HAENDLER BERNARD (DE)
TER LAAK ANTONIUS (DE)
FERNANDEZ-MONTALVAN AMAURY ERNESTO (DE)
STÖCKIGT DETLEF (DE)
SCHMEES NORBERT (DE)
WO2014202578A1 | 2014-12-24 | |||
WO2014026997A1 | 2014-02-20 | |||
WO2006051312A1 | 2006-05-18 |
Patentansprüche 1 . Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welcher für eine Grup] steht, worin "*" jeweils den Anknüp fungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, für Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C3-C4-Cycloalkyl- steht, für Cyclopropyl-, Ci-Cs-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino-, Cyclopropylamino- oder Ci-Cs-Alkylamino- steht, unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom, oder für Ci-C6-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkylamino-, Phenylamino-, C l -C6-Alkylcarbonylamino-, Ci-Ce-Alkylaminocarbonyl- oder Ci-Ce-Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-C i-Ce-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, -NH-S( =0):-R" oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die ihrerseits unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit C1-C3- Alkyl-, oder für C3-C 10-Cycloalkyl- oder C4-Cio-Cycloalkenyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydro xy, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, O-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, C 1 -Ce-Alkylamino-C 1 -C6-Alkyl-, Halogen-C i-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, -C(=O)-NR9Ri0, -C(=0)-Rn, -S(=O)2-NR9Ri0, -S(=0)-RH, -S(=0)2-R", -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, oder für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Nitro, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, C 1 -Ce-Alkoxy-C 1 -C -Alkyl -, Hydroxy-O-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, C 1 -Ce-Alkylamino-C 1 -C6-Alkyl-, Halogen-C i-C6-Alkyl-, Halogen-d-Ce-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Rn, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Rn, -S(=0)2-R", -NH-S(=0)2-Rn, C3-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, oder für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, C 1 -Ce-Alkylamino-, Amino-C i-Ce-Alkyl-, C 1 -Ce-Alkylamino-C 1 -Ce-Alkyl- Hydroxy-C 1 -Ce-Alkyl-, Halogen-C 1 -( ,-Alkyl-, Halogen-C ι-Ce-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Rn, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-R", -S(=0)2-R", -NH-S(=0)2-Rn, C3-C 10-Cycloalkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, oder für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Nitro, Carboxy, G -Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, C i -C6-Alkylamino-, Amino-C ι-Ce-Alkyl-, C i -C6-Alkylaminocarbonyl-, C i -C6-Alkylaminosuifonyl-, C i -Ce-Alkylamino-C i -Ce-Alkyl-, Hydroxy-C i -Ce-Alkyl-, Halogen-C i -Cö-Alkyl-, Halogen-C i-G-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Rn, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-R», -S(=0)2-R", C3-C 10-Cycloalkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, für eine Gruppe -SR12, -S(=0)R12, -S(=0)2R'2, -S(=0)(=NR13)R12 oder -P(=0)(R!4)R!5 steht, unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro oder für Ci-C6-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-C i-Cö-Alkyl-, Halogen-C i-G-Alkoxy-, G-Ce-Aikylsulfonyl-, C3-Cio-Cycloalkyi- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkoxy- substituiertes G-G-Alkyl-, oder für Fluor-G-G-Alkyl- stehen, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyano, G-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Cs-Ce-Cycloalkyl-, Cyclopropylmethyl-, C 1 -C3 -Alkylcarbonyl- oder G-C4-Alkoxycarbonyl-, für Hydroxy, G -Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Halogen-C i-C3-Aikyl-, Hydroxy-Ci-Cs-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl- oder Cs-Go-Cycloalkyl- steht, oder für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-, für Ci-Cö-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Ci-C3-Alkoxy-, C i -C3 -Alkylamino-, Phenyl-, Cs-Cs-Cycloalkyl-, oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, Ci-C4-Alkyl-, C2-C4-Alkenyl-, C2-C4-Alkinyi-, Ci-C4-Alkoxy-, Halogen-C 1 -C4-Alkyl- oder Halogen -C 1 -C4-Alkoxy-, und worin C3-Cs-Cycloalkyl- und monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-, oder für Halogen-C i-C4-Alkyl- steht, oder für C3-Cs-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit G-Cs-Alkyl- oder C1-C4- Alkoxycarbonyl-, mit der Maßgabe, dass das monocyclische Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen nicht über ein Stickstoffatom an die Sulfanyl-, Sulfmyl-, Sulfonyl- beziehungsweise Sulfoximino-Gruppe in R" gebunden ist, oder für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, G-C3-Aikyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Rn, -N(R9)C(=0)-R16, -S(=0)2-NR9R10 oder NR 'R10, mit der Maßgabe, dass das monocyclische Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen nicht über ein Stickstoffatom an die Sulfanyl-, Sulfmyl-, Sulfonyl- beziehungsweise Sulfoximino-Gruppe in R" gebunden ist, für Wasserstoff, Cyano, Ci-C6-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl- oder -C(=0)OR: steht, R14 und R15 unabhängig voneinander für Ci-C3-Alkyl-, Phenyl-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder für Phenyl- stehen, worin Phenyl- und das in Phenyl-Ci-C3-Alkyl- enthaltene Phenyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, G-Cs-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-, oder R14 und R15 gemeinsam für C2-Cs-Alkylen stehen, und R16 für Ci-Ce-Alkyl- oder Phenyl-Ci-C3-Alkyl- steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Stereoisomerengemische, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß Anspruch 1, in R1 für eine Gruppe steht, worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, R - für Methyl- steht, R für Cyclopropyl-, Ci-Cs-Alkyl-, Cyclopropylamino- oder C i -C3 -Alkylamino- steht, R4 und R3 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydro xy, Cyano, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom, oder für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkylamino-, Phenylamino-, C i -C6-Alkylcarbonylamino-, C i -C6-Alkylaminocarbonyl- oder C i -C6-Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, C i -C3 -Alkoxy-C i -C3 -Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Aikyl-, -C(=O)-NR9Ri0, -C(=0)-Rn oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die ihrerseits unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-, oder für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Ci-C3 -Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, C i -C3-Alkoxy-C i -C3 -Alkyl-, Hydro xy-C i -C3 -Alkyl-, C i -C3 -Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Aikyl-, Fluor-d-C3-Alkyl-, Fluor-C i-C3 -Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-R" oder mono cy cli s chem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, oder für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, C i -C3-Alkoxy-C i -C3 -Alkyl-, C i -C3 -Alkylamino-, Amino -C i -C3 -Alkyl-, C i -C3 -Alkylamino -C i -C3 -Alkyl-, Hydroxy-C i -C3 -Alkyl-, Fluor-C i -C3-Alkyl-, Fluor-C i -C3 -Alkoxy-, -C(=O)-NR9Ri0, -C(=0)-Rn oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, für eine Gruppe -SR12, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, -S(=0)(=NR13)R12 oder -P(=0)(R14)R15 steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano oder für Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, C i -C3-Alkoxy-C i -C3 -Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-C i -C3 -Alkoxy- oder C i -C3-Alkylsulfonyl- steht, unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Acetyl-, Propionyl- oder für Fluor-Ci-C3-Alkyl- stehen, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, C i -C3 -Alkylcarbonyl- oder G-Czj-Alkoxyearbonyi-, für Hydroxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl steht, oder für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-, für Ci-Ce-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Ci-C3-Alkoxy-, C 1 -C3 -Alkylamino-, Phenyl-, C3-Cs-Cycloalkyl oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3- Alkoxy-, und worin C3-Cs-Cycloalkyi- und monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-, oder für Fluor-Ci-C3-Alkyl- steht, oder für C3-Cs-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit G-C3-Alkyl- oder C 1 -C4-Alkoxy carbonyl-, mit der Maßgabe, dass das monocyclische Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen nicht über ein Stickstoffatom an die Sulfanyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- beziehungsweise Sulfoximino-Gruppe in R' gebunden ist, oder für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Rn, -N(R9)C(=0)-Ri6, -S(=0)2-NR9R10 oder NR 'Ri0, mit der Maßgabe, dass das monocyclische Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen nicht über ein Stickstoffatom an die Sulfanyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- beziehungsweise Sulfoximino-Gruppe in R" gebunden ist, für Wasserstoff, Cyano, Ci-C6-Alkyl-, C3-C8-Cycloaikyl- oder -C(=0)OR16 steht, unabhängig voneinander für Ci-C3-Alkyl-, Phenyl-C i-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-Cs-Alkyl- oder für Phenyl- stehen, worin Phenyl- und das in Phenyl-Ci-C3-Alkyl- enthaltene Phenyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-Cs-Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-, oder gemeinsam für C2-C5-Alkylen stehen, und für Ci-C3-Alkyl- oder Benzyl- steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Stereoisomerengemische, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 und 2, in R1 für eine Gruppe ' jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls R - für Methyl- steht, R3 für Ci-Cs-Alkylamino- steht, R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Fluor, Chlor oder Brom, oder für C i-C3-Alkyl-, G-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkylamino-, oder für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, C i-Cs-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, oder für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Fluor, Oxo, G-Cs-Alkyl-, G-C3-Alkoxy-, C1-C3- Alkylamino- oder -C(=0)-Rn, R6 für eine Gruppe -SR12, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, -S(=0)(=NR!3)R12 oder -P(=0)(R14)R15 steht, R für Wasserstoff, Fluor, G-Cs-Alkoxy- oder C 1 -C3 -Alkylsulfonyl- steht, R9 und Ri0 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl-, Ethyl- oder Acetyl - stehen, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Methyl-, Ethyl-, Cyclopropyl-, Acetyl- oder feri-Butoxycarbonyl-, für Hydroxy, Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C- Alkoxy- steht, für Ci-Cö-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit C i -C3 -Alkylamino-, Phenyl-, oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-, und worin das monocyclische Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-, oder für Trifluormethyl- steht, oder für C3-C6-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Ci-Cs-Alkyi- oder Ci-C4-Alkoxycarbonyl-, mit der Maßgabe, dass das monocyclische Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen nicht über ein Stickstoffatom an die Sulfanyl-, Sulfmyl-, Sulfonyl- beziehungsweise Sulfoximino-Gruppe in R' gebunden ist, oder für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, O-Cs-Alkyi-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Rn, -N(R9)C(=0)-R16, -S(=0)2-NR9R10 oder NR 'R!0, für Wasserstoff, Cyano, Ci-C3-Alkyl- oder -C(=0)OR16 steht, unabhängig voneinander für Ci-Cs-Alkyl-, Ben /vi-, Trifluormethyl- oder für Phenyl- stehen, worin Phenyl- und das in Benzyl- enthaltene Phenyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C2-Alkyl-, C1-C2- Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-, und R16 für d-Cj-Alkyl- steht, sowie deren Polymoφhe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in der R1 für eine Gruppe steht, worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, R - für Methyl- steht, R3 für Methylamino- oder Dimethylamino - steht, R4 für Methoxy- steht, R5 für Methoxy- steht, R' für eine Gruppe -SR12, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, -S(=0)(=NR13)R12 oder -P(=0)(R14)R15 steht, für Wasserstoff, Fluor, Methoxy- oder Methylsulfonyl- steht, unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl- oder Ethyl- stehen, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 5 bis 7 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Oxo, Methyl- oder Ethyl-, für Hydroxy, Methyl-, Ethyl-, Methoxy- oder Ethoxy- steht, für Ci-C3-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Phenyl-, worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethyl-, oder für Trifluormethyl- steht, oder für C3-C6-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Methyl- oder tert-Butoxycarbonyl-, mit der Maßgabe, dass das monocyclische Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen nicht über ein Stickstoffatom an die Sulfanyl-, Sulfmyl-, Sulfonyl- beziehungsweise Sulfoximino-Gruppe in R' gebunden ist, oder für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-R", -N(R9)C(=0)-R16, -S(=0)2-NR9R10 oder NR 'R! U, für Wasserstoff, Cyano, Methyl- oder -C(=0)OR16 steht, unabhängig voneinander für Methyl-, Ethyl- oder für Phenyl- stehen, worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor, Chlor, Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethyl-, und R16 für Methyl- steht, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist. 5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, in der R1 für eine Gruppe steht, worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, für Methyl- steht, für Methylamino- oder Dimethylamino - steht, für Methoxy- steht, für Methoxy- steht, für eine Gruppe -SR12, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, -S(=0)(=NR13)R12 oder -P(=0)(R14)R15 steht, R7 für Wasserstoff, Fluor oder Methylsulfonyl- steht, R! : für Methyl-, Ethyl-, Benzyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Phenyl- oder für eine Gruppe steht, worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, für Wasserstoff oder Methyl- steht, und unabhängig voneinander für Methyl-, Ethyl- oder für Phenyl- stehen, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, in der R1 für eine Gruppe -214- -216- -217- worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, R2 für Methyl- steht, R3 für Methylamino- steht, R4 für Methoxy- steht, und R5 für Methoxy- steht, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist. 7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 6: (4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l -[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4S)-l -[4-(Cyclopropylsulfonyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l -[4-(phenylsulfonyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4S)-l -[4-(Benzylsulfonyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4S)-i -[4-(Ethylsulfonyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4S)-l -{4-[(4-Acetamidophenyl)sulfonyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4S)-1 - {4-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]phenyl} -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4S)-1 - {4-[(3,4-Dichlorphenyl)sulfonyi]phenyl} -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4S)-1 - {4-[(3-Acetamido-4-methoxyphenyl)sulfonyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; 3-({4-[(4S)-7,8-Dimethoxy-4-methyl-3-(methyIcarbamoyl)-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-l-yl]phenyl}sulfonyl)benzoesäure; (±)-1-{3-[(4-Ρ1υοφΚ6^1)8υ1ίο^1]^^ 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[3-(phenylsulfonyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (±)-1-{3-[(3,4-ΟϊοΜο Κε^1)8υ1ίο^ 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (±)-l-[3-(Benzylsulfonyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (±)-l-[3-(Ethylsulfonyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (±)-l-[3-(Cyclopropylsulfonyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimeihyl-l-[3-(methylsulfonyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (±)-l - {3-[(4-Acetamidophenyl)sulfonyl]phenyl} -7,8-dimethoxy -N,4-dimethyl -4,5-difaydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (±)-3-({3-[7,8-Dimethoxy-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-l-yl]phenyl}sulfonyl)benzoesäure; (4S)-l-{3-[(4-Acetamidophenyl)sulfonyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4S)-l -[3-(Benzylsulfonyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (±)-l-[4-Fluor-3-(methylsulfonyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (±)-l-[3,4-Bis(methylsulfonyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H benzodiazepin-3-carboxamid; (4S)-7,8-Dimeihoxy-N,4-dimethyl-l -[4-(phenylsulfanyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; tert-Butyl-4-({4-[(4S)-7,8-dimethoxy-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-l-yl]phenyl}sulfanyl)piperidin-l -carboxylat; (4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l -{4-[(l-methylpiperidin-4-yl)sulfanyl]phenyl}-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4S)-l -[4-(Benzylsulfanyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4S)-1 - {4-[(4-Acetamidophenyl)sulfanyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4S)-l -[4-(Ethylsulfanyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4S)-l -[4-(Cyclopentylsulfanyi)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l -[4-(ietrahydro-2H-pyran-4-ylsulfanyl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[3-(phenylsulfanyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (±)-l-[3-(Benzylsulfanyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyi-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (±)-Ameisensäure-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{3-[(l -methylpiperidin-4- yl)sulfanyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H-2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid; (±)-l-{3-[(4-Acetamidophenyl)sulfanyl]pta 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[3-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylsulfanyl)phenyl]-4 dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (±)-tert-Butyl-4-({3-[7,8-dimethoxy-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)-4,5-dihydro-3H benzodiazepin-l-yl]phenyl}sulfanyl)piperidin-l-carboxylat; (±)-l-[3-(Cyclopentylsulfanyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (±)-l-[3-(Ethylsulfanyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(phenylsulfmyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4S)-l-[4-(Cyclopentylsulfmyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; tert-Butyl-4-( {4-[(4S)-7,8-dimethoxy-4-methyi-3-(methylcarbamoyl)-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-l-yl]phenyl}sulfinyl)piperidin-l-carboxylat; (4S)-1 - {4-[(4-Acetemidophenyl)sulfinyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4S)-l-[4-(Benzylsulfmyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4S)-l-[4-(Ethylsulfmyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(tetrahydro-2H-py]-an-4-ylsulfinyl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4S)-i-[4-(Benzylsulfinyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyi-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid, Diastereomer 1 ; (4S)-l-[4-(Benzylsulfmyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid, Diastereomer 2; (±) -[3-(Cyclopentylsulfmyl)phenyl]-7,8Klimethoxy-N,4 limethyl-4,5 iihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (±)-l-[3-(Benzylsulfinyl)phenyl]-7,8Klimethoxy-N,4Klimethyl-4,5<lihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (±)-l-{3-[(4-Acetamidophenyl)sulfinyl]phenyl}^^ 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (±) -[3-(Ethylsulfinyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4<limethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (d=) ert-Butyl-4-({3-[7,8-dimethoxy-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)-4,5 benzodiazepin-l-yl]phenyl}sulfinyl)piperidin-l-carboxylat; (4S)-l-[4-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H benzodiazepin-3-carboxamid; (4S)-7,8-Dimethoxy-N,4<limethyl-l-[4-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylsulfonyl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; tert-Butyl-4-({4-[(4S)-7,8-dimethoxy-4-me ^^ benzodiazepin- 1 -yljphenyl} sulfonyl)piperidin- 1 -carboxylat; (4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[(l-methylpiperidin-4-yl)sulfonyl]ph dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[(l-^ dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (±)-7,8-Dimethoxy-N,4 iimethyl-l-[3-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylsulfonyl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (±)-i-[3-(Cyclopentylsulfonyi)phenyl]-7,8-dm benzodiazepin-3-carboxamid; (±)-tert-Butyl-4-({3-[7,8-dimethoxy-4-m^ benzodiazepin- 1 -yljphenyl} sulfonyl)piperidin- 1 -carboxylat; (4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(S-phenylsulfonimidoyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid, Diastereomer 1; (4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(S-ph^ 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid), Diastereomer 2; (±)-l-[4-(Dimethylphosphoryl)phen^^ benzodiazepin-3-carboxamid; (±)-l-[4-(Diethylphosphoryl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-^ 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4S)-7,8-Dimethoxy-l-{4-[(2-methoxyphenyl)sulfonyl]phenyl}-N,4-dimethyl-4,5-dihyd 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4S)-7,8-Dimethoxy-l-{4-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]phenyl}-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4S)-l-(4-{[4-(Dimethylsulfamoyi)phenyl]sulfonyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l - {4-[(4-methylphenyl)sulfonyl]phenyl} -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4S)-7,8-Dimethoxy-l-{4-[(2-methoxy-5-methylphenyl)sulfonyl]phenyl}-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{[3-(pyrrolidin-l- ylsulfonyl)phenyl]sulfonyl}phenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{[4-(2-oxopyrrolidin-l- yl)phenyl]sulfonyl}phenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4S)-l-{4-[(4-Chloφhenyl)sulfonyl]phenyϊ}-7,8-dimeΐhoxy-N,4-dimethyl-4,5-dillydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(N-methyl-S-phenylsulfonimidoyl)pheny dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid, und (4S)-7,8-Dimethoxy-N,N,4-trimethyl-l-[4-(N-methyl-S-phenylsulfonimidoyl)phen dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. 8. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Prophylaxe und/oder Therapie von hyperproliferativen Erkrankungen, benignen Hyperplasien, inflammatorischen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Sepsis, viralen Infektionen, HlV-assoziierten Nieren erkrankungen, Gefäßerkrankungen, atheroskl erotischen Erkrankungen, Herzinsuffizienz und neurodegenerativen Erkrankungen. 9. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen. 10. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, in der männlichen Fertilitätskontrolle. 11. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Prophylaxe und/oder Therapie von akuten myeloischen Leukämien, Lymphob lastischen Leukämien, B -Zell-Lymphomen, Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Melanomen oder Rhabdomyosarcomen. 12. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikamentes. 13. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Prophylaxe und/oder Therapie von Erkrankungen des Menschen oder eines anderen Säugetiers. 14. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 in Kombination mit einem weiteren pharmazeutischen Wirkstoff. 15. Pharmazeutische Formulierung enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7. |
Die vorliegende Erfindung betrifft Bromodomänen -proteininhib itoris che , insbesondere BET- proteininhibitorische sowie bevorzugt BRD4-inhibitorische Phosphor- und Schwefei-substituierte Benzodiazepin -Derivate, pharmazeutische Mittel enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyperproliferativen
Erkrankungen, insbesondere bei Krebs- beziehungsweise Tumor erkrankungen . Desweiteren betrifft diese Erfindung die Verwendung von BET -Proteininhibitoren in benignen Hyperplasien, atherosklerotische Erkrankungen, Sepsis, Autoimmun erkrankungen, Gefäßerkrankungen, viralen Infektionen, bei HIV-assoziierten Nierenerkrankungen, in neurodegenerativen Erkrankungen, in inflammatorischen Erkrankungen, in atheroskl erotischen Erkrankungen, bei Herzinsuffizienz, bei Muskeldystrophien wie zum Beispiel die fazioskapulohumerale Muskeldystrophie und in der männlichen Fertilitätskontrolle. Die zu den Bromodomänenproteinen gehörige humane BET-Familie (bromodomain and extra C- terminal domain family) hat vier Mitglieder (BRD2, BRD3, BRD4 und HR DT ), die zwei verwandte Bromodomänen ([BRD4(1)] und [BRD4(2)]) und eine extraterminale Domäne enthalten (Gallenkamp et al., Chem. Med. Chem., 2014, 9:438-464; Filippakopoulos and Knapp, Nature Reviews, 2014, 13 :337-356; Haendler et al, Epigenomics, 2015, 7:487-501). Die Bromodomänen sind Proteinregionen, die ac etyli erte Lysinreste erkennen. Solche acetylierten Lysine findet man oft am N-terminalen Ende von Histonen (z. B. Histon H3 oder Histon H4) und sie sind Merkmale für eine offene Chromatin-Struktur und aktive Gentranskription (Kuo und Allis, Bioessays, 1998, 20:615-626). Die verschiedenen Ac etyli erungsmuster, die durch BET Proteine in Histonen erkannt werden, wurden genau untersucht (Umehara et al., J. Biol. Chem., 2010, 285:7610-761 8;
Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231). Zusätzlich können Bromodomänen weitere acetylierte Proteine erkennen. Zum Beispiel bindet BRD4 an RelA, was zur Stimulierung von NF- B und transkriptioneller Aktivität von inflammatorischen Genen führt ( Huang et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29: 1375-1387; Zhang et al., J . Biol. Chem., 2012, doi/10.1074/jbc.Ml 12.359505). Die extraterminale Domäne von BRD2, BRD3 und BRD4 interagiert mit mehreren Proteinen, die eine Rolle in der Chromatinmodulierung und der Regulation der Genexpression haben (Rahman et al., Mol. Cell. Biol., 2011 , 31 :2641 -2652).
Mechanistisch spielen BET-Proteine eine wichtige Rolle im Zellwachstum und im Zellzyklus. Sie sind mit mitotischen Chromosomen assoziiert, was eine Funktion im epigenetischen Gedächtnis nahelegt (Dey et al., Mol. Biol. Cell, 2009, 20:4899-4909; Yang et al., Mol. Cell. Biol., 2008, 28:967-976). BRD4 ist für die post-mitotische Reaktivierung von Gentranskription wichtig (Zhao et al., Nat. Cell. Biol., 2011, 13: 1295-1304). Es wurde gezeigt, dass BRD4 essentiell ist für die „
Transkriptionselongation und für die Rekrutierung des Elongationskomplexes P-TEFb, der aus CD 9 und Cyclin Tl besteht, was zur Aktivierung der RNA Polymerase 11 führt (Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19:535-545; Schröder et al., J. Bio]. Chem., 2012, 287:1090-1099). Folglich wird die Expression von Genen stimuliert, die in der Zellproliferation involviert sind, wie zum Beispiel c- Myc und Aurora B (You et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29:5094-5103; Zuber et al., Nature, 2011, 478:524-528). BRD2 und BRD3 binden an transkribierte Gene in hyperacetylierten
Chromatinb erei chen und fördern die Transkription durch RNA Polymerase 11 (LeRoy et al., Mol. Cell, 2008, 30:51-60).
Der Knock-down von BRD4 bzw. die Hemmung der Interaktion mit acetylierten Histonen in verschiedenen Zelllinien führen zu einem Gl -Arrest und zum Zelltod durch Apoptose (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011, 108: 16669-16674). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 an Promotorregionen von mehreren Genen, die in der Gl -Phase aktiviert werden, wie zum Beispiel Cyclin Dl und D2, bindet (Mochizuki et al., .1. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048). Zusätzlich wurde eine Hemmung der Expression von c- Myc, ein essentieller Faktor in der Zellproliferation, nach BRD4-Inhibition nachgewiesen
(Dawson et al., Nature, 2011, 478:529-533; Delmore et al., Cell, 2011, 146:1-14; Mertz et al., Proc, Natl. Acad. Sei. USA, 2011, 108: 16669-16674).
BRD2 und BRD4 Knockout-Mäuse sterben früh während der Embryogenese (Gyuris et al., Biochim. Biophys. Acta, 2009, 1789:413-421 ; Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794- 3802). Heterozygote BRD4 Mäuse haben verschiedene Wachstumsdefekte, die auf eine reduzierte Zellproliferation zurückzuführen sind (Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794-3802). BRDT hat eine essentielle Funktion in der Spermatogenese (Berkovits und Wolgemuth, Curr. Top. Dev. Biol., 2013, 102:293-326).
BET-Proteine spielen eine wichtige Rolle in verschiedenen Tumorarten. Die Fusion zwischen den BET-Proteinen BRD3 oder BRD4 und NUT, einem Protein, das normalerweise nur im Hoden exprimiert wird, führt zu einer aggressiven Form des Plattenepithelkarzinoms, genannt NUT midline Carcinoma (French, Cancer Genet. Cytogenet., 2010, 203:16-20). Das Fusionsprotein verhindert Zelldifferenzierung und fördert Proliferation (Yan et al., J. Biol. Chem., 2011, 286:27663-27675). Das Wachstum von davon abgeleiteten in vivo Modellen wird durch einen BRD4-Inhibitor gehemmt (Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468:1067-1073). Ein Screening für therapeutische Targets in einer akuten myeloiden Leukämiezelllinie (AML) zeigte, dass BRD4 eine wichtige Rolle in diesem Tumor spielt (Zuber et al., Nature, 2011, doi:10.1038). Die Reduktion der BRD4-Expression führt zu einem selektiven Arrest des Zellzyklus und zur Apoptose. Die Behandlung mit einem BRD4-Hemmer verhindert die Proliferation eines AML- Xenografts in vivo. Eine Amplifizierung der DNA-Region die das BRD4-Gen enthält wurde in primären Brusttumoren nachgewiesen (Kadota et al., Cancer Res, 2009, 69:7357-7365). Auch für „
BRD2 gibt es Daten bezüglich einer Rolle in Tumoren. Eine transgene Maus, die BRD2 selektiv in B-Zellen hochexprimiert, entwickelt B-Zell Lymphome und Leukämien (Greenwall et al., Blood, 2005, 103: 1475-1484). Die anti-proliferativen Effekten von BET Inhibitoren, die in verschiedenen präklinischen in vitro und in vivo Tumor Modellen eingesetzt wurden, deuten auf eine essentielle 5 Rolle von BET -Proteinen, besonders BRD4, in hematologischen Tumoren wie zum Beispiel AML, multiples Myelom und Lymphomen (Delmore et al., Cell, 201 1, 146:904-917; Zuber et al., Nature, 2011 , 478:524-528; Merz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 201 1 , 108: 16669-16674; Dawson et al., Nature, 201 1, 478:529-533; Chaidos et al., Blood, 2014, 123 :697-705; Ceribelli et al., Proc, Natl. Acad. Sei. USA, 2014, 1 1 1 : 1 1365-1 1370; Emadali et al., EMBO Mol. Med., 2013, 5: 1 180-
10 1195; Trabucco et al., Clin. Cancer Res., 2014, pii: clincanres.3346.2013) und auch in soliden
Tumoren wie zum Beispiel Prostatakrebs (Asangani et al., Nature, 2014, 510:278-282), Brustkrebs (Nagarajan et al., Cell Reports, 2014, 8:460-469; Shi et al., Cancer Cell, 2014, 25:210-225), Lungenkrebs (Shimamura et al., Clin. Cancer Res., 2013, 19:6183-6192; Lockwood et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2012, 109: 19408-19413), Melanom (Gallagher et al., J. Invest. Dermatol.,
1 5 2014, doi: 10.1038/jid.2014.243), Pankreaskrebs (Sahai et al., Mol. Cancer Ther., 2014, 13: 1907- 1917), Glioblastom (Pastori et al., Epigenetics, 9:61 1 -620), Neuroblastom (Wyce et al., PLOS One, 2013, 8:e72967) und Medulloblastom (Henssen et al., Oncotarget, 2013, 4:2080-2095) BET-Proteine sind auch an viralen Infektionen beteiligt. BRD4 bindet an das E2 Protein von verschiedenen Papillomaviren und ist wichtig für das Überleben der Viren in latent infizierten 0 Zellen (Wu et al., Genes Dev., 2006, 20:2383-2396; Vosa et al., J. Viral., 2012, 86:348-357;
McBride und Jang, Viruses, 2013, 30: 1374-1394). Auch das Herpesvirus, das für das Kaposi- Sarkom verantwortlich ist, interagiert mit verschiedenen BET-Proteinen, was für die
Krankheitsbeständigkeit wichtig ist (Viejo-Borbolla et al., J. Viral., 2005, 79: 13618-13629; You et al., J. Viral., 2006, 80:8909-8919). Durch Bindung an P-TEFb spielt BRD4 auch eine wichtige 5 Rolle in der Replikation von H IV (Bisgrove et al., Proc, Natl Acad. Sei. USA, 2007, 104: 13690- 13695). Eine Rolle von BRD4 in der Kontrolle der Latenzzeit von H IV Proviren wurde auch gezeigt (Boehm et al., Cell Cycle, 2013, 1 2 :452-462 ). Auch der humane T-cell leukemia virus 1 (HTLV-1) wird auch durch BRD4 über den NF-KB Pathway kontrolliert (Wu et al., J. Biol.
Chem., 2013, 288:36094-36105).
0 BET-Proteine sind zusätzlich an Inflammationsprozessen beteiligt. BRD2-hypomorphe Mäuse zeigen eine reduzierte Inflammation im Fettgewebe (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71 -83). Auch die Infiltration von Makrophagen in weißem Fettgewebe ist in BRD2-defizienten Mäusen reduziert (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 eine Reihe von Genen reguliert, die in der Inflammation involviert sind. In LPS-stimulierten
5 Makrophagen verhindert ein BRD4 -Inhibitor die Expression von inflammatorischen Genen, wie zum Beispiel I I .- I oder IL -6 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468: 1 1 19-1 123). BET -Proteine regulieren auch die Expression des ApoAl -Gens, das eine wichtige Rolle in Atherosklerose und in inflammatorischen Prozessen spielt (Chung et al., J . Med. Chem, 2011 , 54:3827-3838). Apolipoprotein AI (ApoAl) ist ein Hauptbestandteil von High Density
Lipoproteine (HDL) und erhöhte Expression von ApoAl führt zu erhöhten Blut-Cholesterin Werten (Degoma und Rader, Nat. Rev. Cardiol., 201 1, 8 :266-277). Erhöhte HDL-Werte sind mit einem erniedrigten Risiko für Atherosklerose verbunden (Chapman et al., Eur. Heart J ., 201 1 , 32: 1345-1361). Eine erhöhte Expression von BRD4 wurde während Herzhypertrophie beobachtet und auf die Regulierung der Expression vom atrial natriuretic Faktor zurückgeführt (Spiltoir et al., J. Mol. Cell. Cardiol., 2013, 63: 175-179). Dementsprechend könnte BRD4 auch eine wichtige Rolle in Herzinsuffizienz spielen.
Alle diese Untersuchungen zeigen, dass die BET-Proteine eine essentielle Rolle in verschiedenen Pathologien und auch in der männlichen Fertilität spielen. Es ist deshalb wünschenswert, potente und selektive Inhibitoren zu finden, die die Interaktion zwischen den BET -Proteinen, beispielsweise BRD2, BRD3, BRD4 und BRDT, und acetylierten Proteinen, insbesondere acetylierten Histon-H4-Peptiden, verhindern.
Stand der Technik
Die bei der Betrachtung des strukturellen Standes der Technik angewendete Nomenklatur wird durch die nachfolgende Abbildung verdeutlicht:
l -Phenyl-4,5-dihydro-3//-2,3-benzodiazepine
Als Ergebnis der voranstehend diskutierten intensiven Untersuchungen der Funktionen von Bromodomänen-Proteinen, insbesondere von BET -Proteinen wie zum Beispiel BRD4, in verschiedenen Pathologien, wurden zahlreiche Inhibitoren dieser Proteine aus unterschiedlichen Chemo typen identifiziert. Aktuelle Übersichten dazu finden sich beispielsweise bei B. Haendler et „
al., Epigenomics 2015, 7(3), 487-501, S. G. Smith et al, Chemistry & Biology 2014, 21, 573-582; D. Gallenkamp et al., ChemMedChem 2014, 9 (3): 438-464; J.-M. Garnier et al., Export Opin. Ther. Patents 2014, 24 (2):185-198; S. Müller et al., Selective Inhibition of Acetyl-Lysine Effector Domains of the Bromodomain Family in Oncology, ex Nuclear Signaling Pathways and Targeting Transcription in Cancer, Springer 2014, ISBN 978-1-4614-8038-6, pp. 279-298. l-Aryl-4,5-dihydro-3i7-2,3-benzodiazepine sind schon seit längerer Zeit unter anderem als Modulatoren beziehungsweise Antagonisten exzitatori scher Aminosäure-Rezeptoren, beispielsweise des AMPA-Rezeptors bekannt und sind unter anderem als potentielle Therapeutika für Erkrankungen zentralnervösen Ursprunges beschrieben.
So offenbart WO 2001/098280 (Annovis, Inc.) l-Phenyl-4,5-dihydro-377-2,3-benzodiazepine als Antagonisten des Nicht-NMDA-ionotropischen exzitatorischen Aminosäuren (EAA)-Rezeptors. Von den in dieser Anmeldung offenbarten Beispielverbindungen unterscheiden sich die
Verbindungen der hier vorliegenden Erfindung unter anderem durch die Substitution am mit C-l des B enzodiazepin-Gerüsts verbundenen Phenylring.
US 5,519,019 beziehungsweise EP 0 492 485 (Gyogyszerkutato Intezet) offenbaren N-Acyl-2,3- Benzodiazepine als Antagonisten exzitatorischer Aminosäure-Rezeptoren, die sich von den Verbindungen der hier vorliegenden Erfindung unter anderem durch die obligate Methylendioxy- Gruppe an C-7 und C-8-des B enzodiazepin-Gerüstes unterscheiden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen unterscheiden sich weiterhin unter anderem durch die Substitution am mit C-l des B enzodiazepin-Gerüsts verbundenen Aromaten von anderen bekannten 2,3 -Benzodiazepinen wie den zahlreichen publizierten AMPA-Antagonisten (siehe beispielsweise WO 1997/28135 (Schering AG), US 5,807,851, HU 0097000688, WO
2002/050044 und WO 2007/077469 (Egis Gyogyszergyar)), sowie von Antagonisten des MT2- Rezeptoren und Hemmern des Adenosin-Transporters ( WO 2008/124075, Teva Pharmaceuticals).
WO 1997/034878 sowie US 5,891,871 (CoCensys Inc./ ACEA Pharmaceuticals) offenbaren 2,3- Benzodiazepin-4-one, die sich von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch die Oxo- Substitution an C -4 des Benzodiazepin-Gerüstes unterscheiden, als Antagonisten oder positive Modulatoren des AMPA-Rezeptors.
Liganden des Gastrin- und des Cholecystokinin Rezeptors sind in WO2006/051312 (James Black Foundation) beschrieben. Sie umfassen auch substituierte 3,5-Dihydro-417-2,3-benzodiazepin-4- one, die sich von den erfindungsgemässen Verbindungen hauptsächlich durch die obligatorische Oxogmppe in Position 4 und durch eine obligatorische, eine Carbonylgruppe enthaltende Alkylkette in Position 5 unterscheiden. WO 2008/121877 offenbart cyclische und acyclische Hydrazonderivate als Hemmer des funktionellen Transmembran-Konduktanzregulator-Polypeptides bei zystischer Fibrose (CFTR) unter anderem zur Behandlung von Diarrhoe und der polycystischen Nierenerkrankung (PKD).
WO 2014/026997, WO 2014/128067 und WO 2014/202578 offenbaren 1-Phenyl- sowie 1- Heteroaryl-4,5-dihydro-3i7-2,3-benzodiazepine als Hemmer von ET-Prot einen, insbesondere von BRD4, unter anderem für die Behandlung hyperproliferativer Erkrankungen. Von den in diesen Anmeldungen offenbarten B eispiel Verbindungen unterscheiden sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch die Substitution am mit C-l des Benzodiazepin-Gerüsts verbundenen Phenyl- beziehungsweise Heteroaryl-Ring.
Zum gegenwärtigen Zeitpunkt sind keine Inhibitoren von Bromodomänen-Proteinen als
Arzneimittel zugelassen, noch kann eine derartige Zulassung auf absehbare Zeit verläßlich erwartet werden. Es ist daher wünschenswert, weitere neue Verbindungen zu finden, die prophylaktische und therapeutische Eigenschaften aufweisen, die sie für die Behandlung von Erkrankungen, in welche Bromodomänen-Proteine involviert sind, qualifizieren.
Somit ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen und pharmazeutische Mittel enthaltend diese Verbindungen bereitzustellen, die für eine prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyperproliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Krebs- beziehungsweise Tumorerkrankungen sowie als BET-Proteininhibitoren bei viralen Infektionen, bei HIV- assoziierten Nierenerkrankungen, bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei inflammatorischen Erkrankungen, bei atheroskl erotischen Erkrankungen, bei Herzinsuffizienz, bei Muskeldy strophi en wie zum Beispiel die fazio skapulohumeral e Muskeldystrophie und in der männlichen
Fertilitätskontrolle zur Anwendung kommen.
Ausgehend vom oben beschriebenen Stand der Technik bestand keine Veranlassung, die
Strukturen des Standes der Technik so abzuwandeln, dass Strukturen erhalten werden, die für die Prophylaxe und Therapie von hyperproliferativen Erkrankungen und insbesondere Krebsbeziehungsweise Tumorerkrankungen geeignet sind, sowie bei viralen Infektionen, bei H IV- assoziierten Nierenerkrankungen, bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei inflammatorischen Erkrankungen, bei atheroskl erotischen Erkrankungen, bei Herzinsuffizienz, bei Muskeldy strophi en wie zum Beispiel die fazio skapulohumeral e Muskeldystrophie und bei der männlichen
Fertilitätskontrolle zur Anwendung kommen können. Überraschenderweise hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Interaktion zwischen BET -Proteinen, insbesondere BRD4, und einem acetylierten Histon H4 Peptid. Sie inhibieren insbesondere das Wachstum von Krebs- beziehungsweise Tumorzellen und können auch bei viralen Infektionen, bei HIV-assoziierten Ni er enerkrankungen, bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei inflammatorischen Erkrankungen, bei atheroskl erotischen Erkrankungen, bei Herzinsuffienz, bei Muskeldystrophien wie zum Beispiel die fazioskapulohumerale
Muskeldystrophie und in der männlichen Fertilitätskontrolle zur Anwendung kommen.
Sie stellen somit neue Verbindungen für die Prophylaxe und Therapie von menschlichen und tierischen Erkrankungen, insbesondere von Krebs- beziehungsweise Tumorerkrankungen dar.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R 1 für eine Gruppe
steht, worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet,
R für Ci-C 3 -Alkyl-, Trifluormethyl- oder C 3 -C 4 -Cycloalkyl- steht, R für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, C i-Cs-Alkoxy-, Amino-, Cyclopropylamino- oder
C i -C3 -Alkylamino- steht,
R 4 und R 3 unabhängig voneinander stehen
für Wasserstoff, Hydro xy, Cyano, Nitro, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-C6-Alkyl-, C i-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkylamino-, Phenylamino-,
Ci-Ce-Alkylcarbonylamino-, Ci-Ce-Alkylaminocarbonyl- oder C 1 -C6-Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy,
Carboxy, Ci-C6-Aikyl-, Hydroxy-C i-Ce-Alkyl-, O-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-,
oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen „
oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die ihrerseits unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit G-C3-Alkyl-,
oder
für C3-C 10-Cycloalkyl- oder C4-C 1 o-Cy cloalkenyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen,
Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-C6-Alkyi-, Ci-Ce-Alkoxy-,
C 1 -Ce-Alkoxy -C 1 -Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-Ce-Alkyl-, C 1 -Ce-Alkylamino-C 1 -Ce-Alkyl-, Halogen-C i-Ce-Alkyl-, Halogen-C 1 -Ce-Alkoxy-, -C(=0)-NR 9 R 10 , -C(=O)-R ! ! , -S(=O) 2 -NR 9 R i0 , -S(=0)-R n , -S(=0) 2 -R", -NH-S(=0)2-R" oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkcxy-Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-C i-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-,
Amino-C 1 -Ce-Alkyl-, C 1 -Ce-Alkylamino-C 1 -Ce-Alkyl-, Halogen-C i-Ce-Alkyl-, Halogen-C 1 -Ce-Alkoxy-, -C(=0)-NR 9 R 10 , -C(=0)-R n , -S(=0) 2 -NR 9 R 10 , -S(=0)-R n , -S(=0) 2 -R n , -NH-S(=0) 2 -R", C 3 -Ci 0 -Cycloalkyl- oder
monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Oxo, Carboxy, Ci -Ce-Alkyl-, Ci -Ce-Alkoxy-, C 1 -Ce-Alkoxy -C 1 -Ce-Alkyl-, C 1 -Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-Ce-Alkyl-, C 1 -Ce-Alkylamino-C 1 -Ce-Alkyl-, Hydroxy-C 1 -Ce-Alkyl-, Halogen-C 1 -Ce-Alkyl-,
Halogen-C 1 -Ce-Alkoxy-, -C(=0)-NR 9 R 10 , -C(=0)-R", -S(=0) 2 -NR 9 R 10 , -S(=0)-R n , -S(=0) 2 -R", -NH-S(=0) 2 -R", C 3 -Cio-Cycloalkyl- oder
monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Nitro, Carboxy, Ci -Ce-Alkyl-, Ci -Ce-Alkoxy-, C 1 -Ce-Alkoxy-C 1 -Ce-Alkyl-,
C 1 -Ce-Alkylamino-, Amino-C i-Ce-Alkyl-, C i-Ce-Alkylaminocarbonyl-, C 1 -Ce-Alkylaminosulfonyl-, C i-Ce-Alkylamino-C 1 -Ce-Alkyl-,
Hydroxy-C i-Ce-Alkyl-, Halogen-C 1 -Ce-Alkyl-, Halogen-C 1 -Ce-Alkoxy-,
-C(=0)-NR 9 R 10 , -C(=0)-R n , -S(=0) 2 -NR 9 R 10 , -S(=0)-R", -S(=0) 2 -R", -NH-S( =0);-R " , Cs-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit
4 bis 8 Ringatomen, für eine Gruppe -SR 12 , -S(=0)R 12 , -S(=0) 2 R 12 , -S(=0)(=NR 13 )R 12 oder -P(=0)(R 14 )R 15 steht, unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro oder für Ci-Ce-Alkyl-, G-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-,
Halogen-C i -Ce-Alkyl-, Halogen-C i-Ce-Alkoxy-, C i -Ce-Alkylsulfonyl-, Cs-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Oxo oder G-C 3 -Alkoxy- substituiertes G-C3-Alkyl-, oder für Fluor-G-C3-A!kyl- stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyano, Ci-C 3 -Alkyl-, Fluor-G-C 3 -Alkyl-, Cs-Ce-Cycloalkyl-, Cyclopropylmethyl-, C i -C3 -Alkylcarbonyl- oder C 1 -C4-Alkoxy carbonyl -, für Hydroxy, Ci-C 6 -Alkyl-, Ci-C 6 -Alkoxy-, Halogen-C i-C 3 -Alkyl-,
Hydroxy-Ci-Cs-Alkyl-, Ci-C 3 -Alkoxy-Ci-C 3 -Alkyl- oder C 3 -Go-Cycloalkyl- steht,
oder
für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C 3 -Alkoxy- oder G-C 3 -Alkyl-, für Ci-Ce-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, G-C 3 -Alkoxy-, C 1 -C 3 -Alkylamino-, Phenyl-, C 3 -Cs-Cycloalkyl-, oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, G-C4-Alkyl-, C 2 -C 4 -Alkenyl-, C 2 -C 4 -Alkinyl-, Ci-C 4 -Alkoxy-, Halogen-Ci-C 4 -Alkyl- oder Halogen-C i -C 4 -Alkoxy-, und
worin C3-Cs-Cycloalkyl- und monocyclisches Heterocyclyl- mit
4 bis 8 Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit G-C3-Alkyl-,
oder
für Halogen-C i-C 4 -Alkyl- steht,
oder
für C 3 -Cs-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit G-Cs-Alkyl- oder Ci-C 4 -Alkoxycarbonyl-, mit der Maßgabe, dass das monocyclische Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen nicht über ein Stickstoffatom an die Sulfanyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- beziehungsweise
Sulfoximino-Gruppe in R' gebunden ist,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, Ci-C 3 -Aikyl-, Ci-C 3 -Alkoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, -C(=0)-NR 9 R 10 , -C(=0)-R n , -N(R 9 )C(=0)-R 16 ,
-S(=0) 2 -NR 9 R 10 oder NR'R i 0 , mit der Maßgabe, dass das monocyclische Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen nicht über ein Stickstoffatom an die Sulfanyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- beziehungsweise Sulfoximino-Gruppe in R" gebunden ist, für Wasserstoff, Cyano, Ci-C 6 -Alkyl-, C 3 -C 8 -Cycloalkyl- oder -C(=0)OR !6 steht, unabhängig voneinander für Ci-Cs-Alkyl-, Phenyl-Ci-Cs-Alkyl-,
Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder für Phenyl- stehen,
worin Phenyl- und das in Phenyl -C i -C3-Alkyl- enthaltene Phenyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, Ci-C 3 -Alkyl-, Ci-C 3 -Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-,
oder
gemeinsam für C2-Cs-Alkylen stehen, und für Ci-Ce-Alkyl- oder Phenyl-Ci-C 3 -Alkyl- steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Stereoisomerengemische, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, als Bromodomänen- proteininhibitoren, insbesondere als BET-Proteininhibitoren sowie bevorzugt als BRD4- Inhibitoren, für eine Vielzahl prophylaktischer und therapeutischer Verwendungen geeignet sind, insbesondere bei hyperproliferativen Erkrankungen, bei Krebs- beziehungsweise
Tumorerkrankungen, sowie bei viralen Infektionen, bei HTV -assoziierten Nierenerkrankungen, bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei inflammatorischen Erkrankungen, bei atherosklerotischen Erkrankungen, bei Herzinsuffizienz, bei Muskeldystrophien wie zum Beispiel die
fazioskapulohumerale Muskeldystrophie und in der männlichen Fertilitätskontrolle .
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welcher
R 1 für eine Gruppe
steht, worin *" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, für Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C3-C4-Cycloalkyl- steht, für Cyclopropyl-, O-Cs-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino-, Cyclopropylamino- oder C i -C3 -Alkylamino- steht,
R 4 und W unabhängig voneinander stehen
für Wasserstoff, Hydro xy, Cyano, Nitro, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-C6-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Phenylamino-, Ci-C6-Alkylcarbonylamino-, Ci-C6-Alkylaminocarbonyl- oder
Ci-Ce-Alkylaminosuifonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, O-Ce-Alkyl-, Hydroxy-C i-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-,
Ci -Ce-Alkoxy-C i -Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-Ce-Alkyi-,
-NH-S(=0).-R i ! oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die ihrerseits unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für C3-C 10-Cycloalkyl- oder C4-C 1 o-Cy cloalkenyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-,
C 1 -Ce-Alkoxy-C 1 -Cö-Alkyl-, C 1 -Ce-Alkylamino-, Amino-C i-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-C i-Ce-Alkoxy-,
oder monocy cli s chem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit
Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Nitro, Carboxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, C 1 -Ce-Alkoxy-C 1 -C 6 -Alkyl-, Hydroxy-C i-Ce-Alkyl-, C i-C 6 -Alkylamino-, Amino-C 1 -C 6 -Alkyl-, C 1 -Ce-Alkylamino-C 1 -C 6 -Alkyl-, Halogen-C i-Ce-Alkyl-, Halogen-C i-Ce-Alkoxy-, -C(=O)-NR 9 R i0 , -C(=0)-R n , -S(=0) 2 -NR 9 R 10 ,
-S(=0)-R n , -S(=0) 2 -R", -NH-S(=0) 2 -R 1 ! , C 3 -C 10 -Cycloalkyl- oder
monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Oxo, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-,
Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, C 1 -Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Ce-Alkyl-,
C 1 -Ce-Alkylamino-C 1 -Ce-Alkyl-, Hydroxy-C 1 -Ce-Alkyl-, Halogen-C 1 -Ce-Alkyl-, Halogen-C i-Ce-Alkoxy-, -C(=0)-NR 9 R 10 , -C(=0)-R n , -S(=0) 2 -NR 9 R 10 ,
-S(=0)-R", -S(=0) 2 -R", -NH-S(=0) 2 -R n , C 3 -Cio-Cycloalkyl- oder
monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Nitro, Carboxy, G-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-,
Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylaminocarbonyl-, C i -Ce-Alkylaminosulfonyl-, C i-Ce-Aikylamino-C i -Ce-Alkyl-,
Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-C i -Cö-Alkyl-, Halogen-C i-Ce-Alkoxy-, -C(=0)-NR 9 R 10 , -C(=0)-R n , -S( =O). -NR 'R ! 0 , -S(=0)-R", -S(=0) 2 -R", Cs-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, für eine Gruppe -SR 12 , -S(=0)R 12 , -S(=0) 2 R' 2 , -S(=0)(=NR 13 )R 12 oder -P(=0)(R 14 )R 15 steht, unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro oder für Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-,
Halogen-C i -Ce-Alkyl-, Halogen-C i-C6-Alkoxy-, C i -Ce-Alkylsulfonyl-, C 3 -Cio-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkoxy- substituiertes Ci-C 3 -Alkyl-, oder für Fluor-G-C 3 -Alkyl- stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyano, Ci-C 3 -Alkyl-, Fluor-Ci-C 3 -Aikyl-, Cs-Ce-Cycloalkyl-, Cyclopropylmethyl-, Ci-Cs-Alkylcarbonyl- oder Ci-C4-Alkoxycarbonyl-, für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Halogen-C i-C3-Alkyl-,
Hydroxy-Ci-Cs-Alkyl-, Ci-C 3 -Alkoxy-Ci-C 3 -Alkyl- oder C 3 -Cio-Cycloaikyl- steht,
oder
für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, O-Cs-Alkoxy- oder O-Cs-Alkyl-, für O-Ce-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, G -CVAlkoxy-, C i -C3 -Alkylamino-, Phenyl-, C3-Cs-Cycloalkyl-, oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, Ci-C4-Alkyl-, C 2 -C 4 -Alkenyl-, C 2 -C 4 -Alkinyl-, Ci-C 4 -Alkoxy-, Halogen-Ci-C 4 -Alkyl- oder Halogen-C 1 -C 4 -Alkoxy-, und
worin Cs-Cs-Cycloalkyl- und monocyclisches Heterocyclyl- mit
4 bis 8 Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C 3 -Alkyl-,
oder
für Halogen-C i-C 4 -Aikyl- steht,
oder
für C 3 -Cs-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C 3 -Alkyl- oder Ci-C 4 -Alkoxycarbonyl-, mit der Maßgabe, dass das monocyclische Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen nicht über ein Stickstoffatom an die Sulfanyl-, Sulfmyl-, Sulfonyl- beziehungsweise
Sulfoximino-Gruppe in R 6 gebunden ist,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, Ci-C 3 -Alkyl-, O-Cs-Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-, -C(=O)-NR 9 R i0 , -C(=0)-R ! 1 oder -N(R 9 )C(=0)-R 16 , mit der Maßgabe, dass das monocyclische Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen nicht über ein Stickstoffatom an die Sulfanyl-, Sulfmyl-, Sulfonyl- beziehungsweise Sulfoximino-Gruppe in R" gebunden ist, für Wasserstoff, Cyano, G-C 6 -Alkyl-, C 3 -C 8 -Cycloalkyl- oder -C(=0)OR 16 steht, unabhängig voneinander für Ci-C 3 -Alkyl-, Phenyl-G-C 3 -Alkyl-,
Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder für Phenyl- stehen,
worin Phenyl- und das in Phenyl -C 1 -C3-Alkyl- enthaltene Phenyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, G-C 3 -Alkyl-, G-C 3 -Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Trifiuormethoxy-,
oder
R 1 und R 15 gemeinsam für C2-Cs-Alkylen stehen, und R 16 für G-Ce-Alkyl- oder Phenyl-Ci-C 3 -Alkyl- steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Stereoisomerengemische, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in R ! für eine Gruppe
steht,
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, R - für Methyl- steht,
R 3 für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropylamino- oder
C i -C3 -Alkylamino- steht,
R 4 und R 5 unabhängig voneinander stehen
für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder
Brom,
oder
für Ci-C6-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, C 1 -Cö-Alkylamino-, Phenylamino-, Ci-Ce-Alkylcarbonylamino-, C 1 -C6-Alkylaminocarbonyl- oder C 1 -Ce-Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-C 3 -Alkyl-, Hydroxy-Ci-C 3 -Alkyl-, G-C 3 -Alkoxy-, C1-C3 -Alkoxy-C 1 -C . -Alkyl-, C1-C3 -Alkylamino-, Amino-C 1 -C 3 -Alkyl-, -C(=0)-NR 9 R 10 , -C(=0)-R n oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die ihrerseits unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit C1-C3 -Alkyl-, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Carboxy, C1-C3 -Alkyl-, G-C 3 -Alkoxy-, C 1 -C 3 -Alkoxy-C 1 -C 3 -Alkyl-, Hydroxy-C i-C 3 -Alkyl-, C i-C 3 -Alkylamino-,
Amino-Ci-C 3 -Alkyl-, Fluor-Ci-C 3 -Alkyl-, Fluor-Ci-C 3 -Alkoxy-, -C(=O)-NR 9 R i0 , -C(=0)-R n oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Oxo, Carboxy, G-C 3 -Alkyl-, G-C 3 -Alkoxy-, C 1 -C 3 -Alkoxy-C 1 -C . -Alkyl-, C 1 -C 3 -Alkylamino-, Amino-C 1 -C 3 -Alkyl-,
Ci-C 3 -Alkylamino-Ci-C 3 -Alkyl-, Hydroxy-C 1 -C 3 -Alkyl-, Fiuor-G-C 3 -Alkyl-, Fluor-G-C 3 -Alkoxy-, -C(=0)-NR 9 R 10 , -C(=0)-R n oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, für eine Gruppe -SR 12 , -S(=0)R 12 , -S(=0) 2 R 12 , -S(=0)(=NR 13 )R 12 oder -P(=0)(R 14 )R 15 steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano oder für G-C 3 -Alkyl-, G-C 3 -Alkoxy-, C 1 -C 3 -Alkoxy-C 1 -C 3 -Alkyl-, Fluor-G-C 3 -Alkyl-,
Fluor-G-C 3 -Alkoxy- oder G-C 3 -Alkylsulfonyl- steht, unabhängig voneinander für Wasserstoff, G-C 3 -Alkyl-, Acetyl-, Propionyl- oder für Fluor-C 1 -C 3 -Alkyl- stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Cyano, G-C 3 -Alkyl-, C 3 -C6-Cycloalkyl-, G-C 3 -Alkylcarbonyl- oder C 1 -C4-Alkoxy carbonyl-, für Hydroxy, Ci-C 3 -Alkyl-, Ci-C 4 -Alkoxy-, Fluor-Ci-C 3 -Alkyl-,
Hydroxy-Ci-C 3 -Alkyl-, Ci-C 3 -Alkoxy-Ci-C 3 -Alkyl- oder C 3 -C 7 -Cycloalkyl- steht, oder
für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C 3 -Alkoxy- oder Ci-C 3 -Alkyl-, für Ci-C6-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Ci-C 3 -Alkoxy-, C i -C 3 -Alkylamino-, Phenyl-, C 3 -Cs-Cycloalkyl- oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, Ci-C 3 -Alkyl-, Ci-C 3 -Alkoxy-, Fluor-G-C 3 -Alkyl- oder Fluor-C i -C 3 -Alkoxy-, und worin C 3 -Cs-Cycloalkyl- und monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit G-C 3 -Alkyl-,
oder
für Fluor-C i -C 3 -Alkyl- steht,
oder
für C 3 -C8-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C 3 -Alkyl- oder G-C4-Alkoxycarbonyl-, mit der Maßgabe, dass das monocyclische Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen nicht über ein Stickstoffatom an die Sulfanyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- beziehungsweise
Sulfoximino-Gruppe in R' gebunden ist,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, Ci-C 3 -Alkyl-, Ci-C 3 -Alkoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, -C(=0)-NR 9 R 10 , -C(<))-RVN(R 9 )C(=0)-R 16 , -S(=0) 2 - NR 'R i 0 oder R 'R !0 , mit der Maßgabe, dass das monocyclische Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen nicht über ein Stickstoffatom an die Sulfanyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- beziehungsweise Sulfoximino-Gruppe in R" gebunden ist, für Wasserstoff, Cyano, Ci-C 6 -Alkyl-, C 3 -C 8 -Cycloalkyi- oder -C(=0)OR 16 steht, R 14 und R 15 unabhängig voneinander für Ci-C 3 -Alkyl-, Phenyl-G-Cs-Alkyl-,
Fluor-Ci-C 3 -Alkyl- oder für Phenyl- stehen,
worin Phenyl- und das in Phenyl -C i -C3-Alkyl- enthaltene Phenyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-Cs-Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-,
oder
R 14 und R i5 gemeinsam für C2-Cs-Alkylen stehen, und
R 16 für Ci-C 3 -Alkyl- oder Benzyl- steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Stereoisomerengemische, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Bevorzugt sind weiterhin solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ' R 1 für eine Gruppe
steht,
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls für Methyl- steht, für Cyclopropyl-, G-C3-Alkyl-, Cyclopropylamino- oder
C i -C3 -Alkylamino- steht, unabhängig voneinander stehen
für Wasserstoff, Hvdroxy, Cyano, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder
Brom,
oder für Ci-Cö-Alkyl-, G-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkylamino-, Phenylamino-,
Ci-Ce-Alkylcarbonylamino-, C i -Ce-Alkylaminocarbonyl- oder
Ci-Ce-Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, G-C3-Alkyl-, Hydroxy-C i -C 3 -Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-,
C 1 -C 3 -Alkoxy-C 1 -C 3 -Alkyl-, Ci-C 3 -Alkylamino-, Amino-Ci-Cs-Alkyl-,
-C(=0)-NR 9 R 10 , -C(=0)-R n oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die ihrerseits unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit C1-C 3 -Alkyl-, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Carboxy, C1-C3 -Alkyl-, Ci-Cs-Alkoxy-, C 1 -C 3 -Alkoxy-C 1 -C 3 -Alkyl-, Hydroxy-C i-C 3 -Alkyl-, Ci-C 3 -Alkylamino-, Amino-Ci-C 3 -Alkyl-, Fluor-Ci-C 3 -Alkyl-, Fluor-Ci-C 3 -Aikoxy-, -C(=0)-NR 9 R 10 , -C(=0)-R n oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Oxo, Carboxy, Ci-C 3 -Alkyl-, Ci-C 3 -Alkoxy-, C 1 -C 3 -Alkoxy-C 1 -C 3 -Alkyl-, Ci-C 3 -Alkylamino-, Amino-Ci-C 3 -Alkyl-,
C 1 -C 3 -Alkylamino-C 1 -C 3 -Alkyl-, Hydroxy-C 1 -C 3 -Alkyl-, Fluor-C 1 -C 3 -Alkyl-, Fiuor-Ci-C 3 -Alkoxy-, -C(=0)-NR 9 R 10 , -C(=0)-R" oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, für eine Gruppe -SR' 2 , -S(=0)R 12 , -S(=0) 2 R' 2 , -S(=0)(=NR 13 )R 12 oder
-P(=0)(R 14 )R 15 steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano oder für G-C 3 -Alkyl-, Ci-C 3 -Alkoxy-, C 1 -C 3 -Alkoxy-C 1 -C 3 -Alkyl-, Fluor-Ci-C 3 -Alkyl-,
Fluor-Ci-C 3 -Alkoxy- oder Ci-C 3 -Alkylsulfonyl- steht, unabhängig voneinander für Wasserstoff, G-C 3 -Aikyl-, Acetyl-, Propionyl- oder für Fluor-C 1 -C 3 -Alkyl- stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für _
- 2 1 -
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Cs-Ce-Cycloalkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl- oder C i -C4-Alkoxy carbonyl-, für Hydroxy, Ci-C 3 -Alkyl-, Ci-C 4 -Alkoxy-, Fluor-Ci-C 3 -Alkyl-,
Hydroxy-Ci-Cs-Alkyl-, Ci-C 3 -Alkoxy-Ci-C 3 -Alkyl- oder C 3 -C 7 -Cycloalkyl- steht, oder
für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C 3 -Alkoxy- oder Ci-C 3 -Alkyl-, für Ci-Ce-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Ci-C 3 -Aikoxy-, C i -C 3 -Alkylamino-, Phenyl-, C 3 -Cs-Cycloalkyl- oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, G-C 3 -Alkyl-, Ci-C 3 -Alkoxy-, Fluor-Ci-C 3 -Alkyl- oder Fluor-C i -C 3 -Alkoxy-, und worin C 3 -Cs-Cycloalkyl- und monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit G-C 3 -Alkyl-,
oder
für Fluor-Ci-C 3 -Alkyl- steht,
oder
für C 3 -Cs-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C 3 -Alkyl- oder Ci-C4-Aikoxycarbonyl-, mit der Maßgabe, dass das monocyclische Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen nicht über ein Stickstoffatom an die Sulfanyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- beziehungsweise
Sulfoximino-Gruppe in R' gebunden ist,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, Ci-C 3 -Alkyl-, Ci-C 3 -Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-, -C(=0)-NR 9 R 10 , -C(=0)-R n oder ™ N(R 9 )C(=0)-R 16 , mit der Maßgabe, dass das monocyclische Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen nicht über ein Stickstoffatom an die Sulfanyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- beziehungsweise Sulfoximino-Gruppe in R' gebunden ist, R 13 für Wasserstoff, Cyano, G-Ce-Alkyl-, C 3 -C 8 -Cycloalkyl- oder -C(=0)OR 16 steht,
R 14 und R 15 unabhängig voneinander für G-Cs-Alkyl-, Phenyl-Ci-C3-Alkyl-,
Fluor-Ci-Cs-Aikyl- oder für Phenyl- stehen,
worin Phenyl- und das in Phenyl -C i -C3-Alkyl- enthaltene Phenyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, G-Cs-Alkyl-, G-Cs-Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-,
oder
R 14 und R 15 gemeinsam für C2-Cs-Alkylen stehen, und
R 16 für Ci-C 3 -Alkyl- oder Benzyl- steht, sowie deren Polymo he, Enantiomere, Diastereomere, Stereoisomerengemische, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in IV für eine Gruppe
steht,
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, R - für Methyl- steht,
R ' für Ci-Cs-Alkylamino- steht, R 4 und R 5 unabhängig voneinander stehen
für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder C i -C3 -Alkylamino-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Ci-C 3 -Alkyl- oder G-G-Alkoxy-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Fluor, Oxo, G-G-Alkyl-, Ci-C 3 -Alkoxy-, G-G-Alkylamino- oder -C(=0)-R n , R" für eine Gruppe -SR 12 , -S(=0)R 12 , -S(=0) 2 R 12 , -S(=0)(=NR !3 )R 12 oder
-P(=0)(R 14 )R 15 steht,
R für Wasserstoff, Fluor, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C 3 -Alkylsulfonyl- steht, R 9 und R 10 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl-, Ethyl- oder Acetyl- stehen, oder
R 9 und R 10 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Methyl-, Ethyl-, Cyclopropyl-, Acetyl- oder terf-Butoxycarbonyl-,
R" für Hydroxy, Ci-C 3 -Alkyl- oder Ci-C 4 -Alkoxy- steht,
R 12 für G-G-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit G- C3 -Alkylamino-, Phenyl-, oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 7
Ringatomen,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, G- G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-, und worin das monocyclische Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-, oder
für Trifluormethyl- steht,
oder
für C3- 6-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl- oder
C i -C4-Alkoxy carbonyl-, mit der Maßgabe, dass das monocyclische Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen nicht über ein Stickstoffatom an die Sulfanyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- beziehungsweise Sulfoximino-Gruppe in R 6 gebunden ist, oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, O-Cs-Alkyl-, Ci-C 3 -Alkoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, -C(=0)-NR 9 R 10 ,
-C(=0)-R n , -N(R 9 )C(=0)-R 16 , -S( =0):-NR 'R ] " oder --NR 9 R 10 , R 13 für Wasserstoff, Cyano, Ci-C 3 -Alkyl- oder -C(=0)OR 16 steht,
R 14 und R 15 unabhängig voneinander für Ci-C 3 -Alkyl-, Benzyl-, Trifluormethyl- oder für
Phenyl- stehen,
worin Phenyl- und das in Benzyl- enthaltene Phenyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit
Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C2-Alkyl-, Ci-C2-Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-, und
R 16 für Ci-C 3 -Alkyl- steht, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R 2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R 2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (S)- konfiguriert ist.
Besonders bevorzugt sind weiterhin solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in R 1 für eine Gruppe
steht,
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet,
R 2 für Methyl- steht,
R 3 für Ci-Cs-Alkylamino- steht, R 4 und R 5 unabhängig voneinander stehen
für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder C i -C3 -Alkylamino-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, G-C 3 -Alkyl- oder G-Cs-Alkoxy-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Fluor,
Oxo, Ci-C 3 -Alkyl-, Ci-C 3 -Alkoxy-, G-Cs-Alkylamino- oder -C(=0)-R",
R' für eine Gruppe -SR 12 , -S(=0)R 12 , -S(=0) 2 R 12 , -S(=0)(=NR 13 )R 12 oder
-P(=0)(R 14 )R 15 steht,
R für Wasserstoff, Fluor, G-C 3 -Alkoxy- oder Ci-C 3 -Alkylsulfonyl- steht,
R 9 und R 10 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl-, Ethyl- oder Acetyl- stehen, oder
R 9 und R i0 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Methyl-, Ethyl-, Cyclopropyl-, Acetyl- oder ferf-Butoxycarbonyl-, für Hydroxy, Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C4-Alkoxy- steht, für Ci-Ce-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit G- C3-Alkylamino-, Phenyl-, oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, G- G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-, und worin das monocyclische Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-,
oder
für Trifluormethyl- steht,
oder
für C 3 -C6-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit G-C 3 -Alkyl- oder C i -C4-Alkoxy carbonyl-, mit der Maßgabe, dass das monocyclische Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen nicht über ein Stickstoffatom an die Sulfanyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- beziehungsweise Sulfoximino-Gruppe in R" gebunden ist, oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C 3 -Alkyl-, G-C 3 -Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-, -C(=0)-NR 9 R 10 , -C(=0)-R n oder ~N(R 9 )C(=0)-R 16 , für Wasserstoff, Cyano, Ci-C 3 -Alkyl- oder -C(=0)OR 16 steht, unabhängig voneinander für G-C 3 -Alkyl-, Benzyl-, Trifluormethyl- oder für Phenyl- stehen,
worin Phenyl- und das in Benzyl- enthaltene Phenyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, G-C 2 -Alkyl-, G-C 2 -Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-, und für G-C 3 -Alkyl- steht, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R- gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (5)- konfiguriert ist.
Ganz besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
R 1 für ein ruppe
steht,
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet,
R - für Methyl- steht,
R 3 für Methylamino- oder Dimethylamino- steht,
R 4 für Methoxy- steht,
R 3 für Methoxy- steht, R 6 für eine Gruppe -SR 12 , -S(=0)R 12 , -S(=0) 2 R 12 , -S(=0)(=NR 13 )R 12 oder
~-P(=0)(R 14 )R 15 steht,
R für Wasserstoff, Fluor, Methoxy- oder Methylsulfonyl- steht, R ' und R 10 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl- oder Ethyl- stehen,
oder
R 9 und R 10 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 5 bis 7 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Oxo, Methyl- oder Ethyl-, R" für Hydroxy, Methyl-, Ethyl-, Methoxy- oder Ethoxy- steht,
R 12 für Ci-C3-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit
Phenyl-,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethyl-, oder
für Trifluormethyl- steht,
oder
für C3-C6-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Methyl- oder tert-
Butoxycarbonyl-, mit der Maßgabe, dass das monocyclische Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen nicht über ein Stickstoffatom an die Sulfanyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- beziehungsweise Sulfoximino-Gruppe in R" gebunden ist, oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-R n , -N(R 9 )C(=0)-R 16 , -S(=0) 2 -NR 9 R 10 oder
NR 'R i 0 , R 13 für Wasserstoff, Cyano, Methyl- oder -C(=0)OR 16 steht,
R' 4 und R' 5 unabhängig voneinander für Methyl-, Ethyl- oder für Phenyl- stehen,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor, Chlor, Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethyl-, und
R 16 für Methyl- steht, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R ; gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R : gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (S)- konfiguriert ist.
Ganz besonders bevorzugt sind weiterhin solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in 1 für eine Gruppe
steht,
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet,
R - für Methyl- steht, R ' für Methylamino- steht,
R 4 für Methoxy- steht,
R 5 für Methoxy- steht,
R' für eine Gruppe -SR 12 , -S(=0)R 12 , -S(=0) 2 R 12 , -S(=0)(=NR 13 )R 12 oder
-P(=0)(R 14 )R 15 steht,
R 7 für Wasserstoff, Fluor, Methoxy- oder Methylsulfonyl- steht,
R ' für Wasserstoff, Methyl- oder Ethyl- steht,
R" für Hydroxy, Methyl-, Ethyl-, Methoxy- oder Ethoxy- steht, R 12 für Ci-Cj-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit
Phenyl-,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethyl-, oder
für Trifluormethyl- steht,
oder
für C3-C6-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Methyl- oder tert- Butoxycarbonyl-, mit der Maßgabe, dass das monocyclische Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen nicht über ein Stickstoffatom an die Sulfanyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- beziehungsweise Sulfoximino-Gruppe in R 6 gebunden ist, oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-R" oder -N(R 9 )C(=0)-R !6 , für Wasserstoff, Cyano, Methyl- oder -C(=0)OR 16 steht, unabhängig voneinander für Methyl-, Ethyl- oder für Phenyl- stehen,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor, Chlor, Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethyl-, und
R 16 für Methyl- steht, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R 2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R 2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (S)- konfiguriert ist.
Ganz besonders bevorzugt sind weiterhin solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in R ! für eine Gruppe
steht,
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, R 2 für Methyl- steht,
R 3 für Methylamino- oder Dimethylamino- steht, R 4 für Methoxy- steht,
R 5 für Methoxy- steht, R' für eine Gruppe -SR 12 , -S(=0)R 12 , -S(=0):R 12 , -S(=0)(=NR 13 )R 12 oder
-P(=0)(R 14 )R 15 steht,
R 7 für Wasserstoff, Fluor oder Methylsulfonyl- steht,
R 12 für Methyl-, Ethyl-, Benzyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Phenyl- oder für eine eine Gruppe
_
- 32 -
steht,
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet,
R 13 für Wasserstoff oder Methyl- steht, und
R 14 und R unabhängig voneinander für Methyl-, Ethyl- oder für Phenyl- stehen, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R 2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (5)- konfiguriert ist.
Ganz besonders bevorzugt sind weiterhin solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R 1 für ein ruppe
steht,
worin *" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, R - für Methyl- steht, 3 für Methylamino- steht,
R 4 für Methoxy- steht,
R 5 für Methoxy- steht, R 6 für eine Gruppe -SR 12 , -S(=0)R 12 , -S(=0) 2 R' 2 , -S(=0)(=NR 13 )R 12 oder
-P(=0)(R 14 )R !5 steht,
R für Wasserstoff, Fluor oder Methylsulfonyl- steht, R 12 für Methyl-, Ethyl-, Benzyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Phenyl- oder für eine eine Gruppe
steht,
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet,
R 13 für Wasserstoff oder Methyl- steht, und
R 14 und R' 5 unabhängig voneinander für Methyl-, Ethyl- oder für Phenyl- stehen, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (5)-konflguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R 2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (5)- konfiguriert ist.
Ganz besonders bevorzugt sind weiterhin solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R 1 für eine Gruppe
steht,
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, R 2 für Methyl- steht, R ' für Methylamino- steht,
R 4 für Methoxy- steht, R 5 für Methoxy- steht,
R' für eine Gruppe -SR 12 , -S(=0)R 12 , -S(=0) 2 R 12 , -S(=0)(=NR 13 )R 12 oder
-P(=0)(R 14 )R 15 steht, R 7 für Wasserstoff, Fluor, oder Methylsulfonyl- steht,
R 12 für Methyl-, Ethyl-, Benzyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Phenyl- oder für eine
Gruppe
steht,
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet,
R 13 für Wasserstoff steht, und
R 14 und R 15 unabhängig voneinander für Methyl-, Ethyl- oder für Phenyl- stehen, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R 2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R " gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (S)- konfiguriert ist.
Ganz besonders bevorzugt sind weiterhin solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in R ] für eine Gruppe
steht,
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, für Methyl- steht, für Methylamino- steht, für Methoxy- steht, für Methoxy- steht, für eine Gruppe -SR 12 , -S(=0)R 12 , -S(=0) 2 R' 2 , -S(=0)(=NR 13 )R 12 oder -P(=0)(R l4 )R 15 steht, für Wasserstoff, Fluor, oder Methylsulfonyl- steht, für Methyl-, Ethyl-, Benzyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Phenyl- oder für eine Gruppe
steht,
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet,
R 13 für Wasserstoff steht, und
R 14 und R 15 unabhängig voneinander für Methyl-, Ethyl- oder für Phenyl- stehen, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (S)- konfiguriert ist.
Überaus bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in R 1 für eine Gruppe
oder für eine Gruppe
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, für Methyl- steht, für Methylamino- steht, für Methoxy- steht, und für Methoxy- steht, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R 2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (5)- konfiguriert ist. Überaus bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R ä für eine Gruppe
oder für eine Gru e
oder für eine Gruppe
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, R 2 für Methyl- steht,
R 3 für Methyl amino- steht,
R 4 für Methoxy- steht, und
R 5 für Methoxy- steht, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R 2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (5)- konfiguriert ist. Überaus bevorzugt sind weiterhin solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in R ä für eine Gruppe
oder für eine Gruppe
-51 -
oder für eine Gruppe
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet,
R 2 für Methyl- steht,
R 3 für Methylamino- steht,
R 4 für Methoxy- steht, und
R 5 für Methoxy- steht,
sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R : gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R 2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (S)- konfiguriert ist.
Überaus bevorzugt sind des weiteren solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R 1 für eine Gruppe oder für eine Gruppe
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet,
R 2 für Methyl- steht,
R 3 für Methylamino- steht,
R 4 für Methoxy- steht, und
R 5 für Methoxy- steht,
sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R 2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R 2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (5)- konfiguriert ist.
Überaus bevorzugt sind weiterhin solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in R ä für eine Gruppe
oder für eine Gruppe
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet,
R 2 für Methyl- steht, R 3 für Methylamino- steht,
R 4 für Methoxy- steht, und
R 5 für Methoxy- steht,
sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R 2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R 2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (S)- konfiguriert ist. Überaus bevorzugt sind weiterhin solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in R ä für eine Gru e
oder für eine Gruppe
oder für eine Gruppe
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet,
R - für Methyl- steht, R 3 für Methylamino- steht,
R 4 für Methoxy- steht, und
R 3 für Methoxy- steht,
sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R 2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R 2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (5)- konfiguriert ist.
Außerordentlich bevorzugt sind folgende Verbindungen:
(4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(methylsulfonyl)phen yl]-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4S)-l-[4-(Cyclopropylsulfonyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dim ethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid;
(4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(phenylsulfonyl)phen yl]-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid;
(4S)-l-[4-(Benzylsulfonyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimet hyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid;
(4S)-l-[4-(Ethylsulfonyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimeth yl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin- 3 -carboxamid; (4S)-l-{4-[(4-Acetamidophenyl)sulfonyl]phenyl}-7,8-dimet^^
2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid;
(48) -{4-[(4-Ρ1υο η6ηγ1)8υ1&ηγ1]ρη^
benzodiazepin-3 -carboxamid; (4S) -{4-[(3,4-Dich^henyl)sulfonyl]phe^
benzodiazepin-3 -carboxamid;
(4S)-i-{4-[(3-Acetamido-4-methoxyphenyl)sulfonyl]phenyl}- 7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
3-({4-[(4S)-7,8-Dimethoxy-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)-4, 5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-i- yljphenyl} sulfonyl)benzoesäure;
(±)-l-{3-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]phenyl}-7,8-dimethoxy- N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[3-(phenylsulfonyl)phen yl]-4,5-diliyi -3H-2,3-benzodiazepin- 3 -carboxamid; (±)-l-{3-[(3,4-Dich^henyi)sulfony^
benzodiazepin-3 -carboxamid;
(±)-l-[3-(Benzylsulfonyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimet hyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin- 3 -carboxamid;
(±)-l-[3-{Ethylsulfonyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimeth yl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid;
(±)-l-[3-(Cyclopropylsulfonyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[3-(methylsulfonyl)phen yl]-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepm 3 -carboxamid; (±)-i-{3-[(4-Acetamidophenyi)suifonyl]phenyl}-7,8-dimethoxy -N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid;
(±)-3-({3-[7,8-Dimethoxy-4-methyl-3-(methylcarbamoyi)-4, 5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-l- yljphenyl} sulfonyl)benzoesäure; (4S)-l-{3-[(4-Acetamidophenyl)sulfonyl]phenyl}-7,8-dimethoxy -N,4-dimethyl-4,5
2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid;
(4S)-i-[3-(Benzylsulfonyl)phenyl]-7,8-dimethoxy^
benzodiazepin-3 -carboxamid; (±)-l-[4-Fluor-3-(methylsulfonyl)phenyl]-7,8-dm
benzodiazepin-3 -carboxamid;
(±)-l-[3,4-Bis(methylsulfonyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid;
(4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-i-[4-(phenylsulfanyl)phen yi]-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid; tert-Butyl-4-({4-[(4S)-7,8-dimethoxy-4-methyl-3-(methylcarba moyl)-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-i-yl]phenyl}sulfanyl)piperidin-l-carboxylat;
(4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l - {4-[( 1 -methylpiperidin-4-yi)sulfanyl]phenyl} -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4S)-l-[4-(Benzylsulfanyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl -4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid;
(4S)-l-{4-[(4-Acetamidophenyl)sulfanyl]phenyi}-7,8-dimetl ioxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid;
(4S)-l-[4-(Ethylsulfanyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimeth yl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin- 3 -carboxamid;
(4S)-l-[4-(Cyclopentylsulfanyl)phenyi]-7,8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid;
(4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(tetrahydro-2H-pyran -4-ylsulfanyl)phenyl]-4,5-dihydro-
3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[3-(phenylsulfanyl)phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3- b enzodiazepin-3 -carboxamid;
(±)-l-[3-(Benzylsulfanyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimet hyi-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin- 3 -carboxamid; (±)-Ameisensäure-7,8-dimethoxy-N,4-dimeft^
4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-caxboxamid;
(±)-l-{3-[(4-Acetamidophenyl)sulfanyl]phenyl}-7,8-dimeth oxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- benzodiazepin-3 -carboxamid; (±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[3-(tetrahydxo-2H-pyran-4- ylsulfanyl)phenyl]-4,5-di
2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid;
(±)-tert-Butyl-4-({3-[7,8-dimethoxy-4-methyl-3-(methylca xbamoyl)-4,5-dihydro-3H-2
benzodiazepin-l-yl]phenyl}sulfanyl)piperidin-l-carboxylat ;
(±)-l-[3-(Cyclopentylsulfanyl)phenyl]-7,8
benzodiazepin-3 -carboxamid;
(±)-l-[3-(Ethylsulfanyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimeth yl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid;
(4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(phenylsulfmyl)pheny l]-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid; (4S)-l-[4-(Cyclopentylsulfmyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dime thyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid; iert-Butyl-4-({4-[(4S)-7,8-dimethoxy-4-meihyi-3-(methylcarba moyl)-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-l-yl]phenyl}sulfinyl)piperidin-l-carboxylat;
(4S)-l-{4-[(4-Acetamidophenyl)suliinyl]phenyl}-7,8-dimeth oxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid;
(4S)-l-[4-(Benzylsulfmyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimeth yl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid;
(4S)-l-[4-(Ethylsuliinyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimeth yl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepm 3 -carboxamid; (4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(tetrahydro-2H-pyran-4- ylsulfmyl)phenyl]-4,5-dihy^ 2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid;
(4S)-l-[4-(Benzylsulfinyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimet hyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid, Diastereomer 1 ; (4S) -[4-(Benzylsulfmyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-di hydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid, Diastereomer 2;
(±)-l-[3-{Cyclopentylsulfmyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4&l t;limethyl-4,5Klihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid; (±)-l-[3-(Benzylsulfinyl)phenyI]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl -4,5-dihydro-3H
3 -carboxamid;
(±)-i-{3-[(4-Acetamidophenyl)sulfinyl]phenyl}-7,8^
benzodiazepin-3 -carboxamid;
(±)-l-[3-(Ethylsulfinyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimeth yl-4,5-dihydro-3H-2
carboxamid;
(±)-tert-Butyl-4-({3-[7,8-dimethoxy-4-methyl-3-(methylca rbamoyl)-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-l-yl]phenyl}sulfinyl)piperidin-l-carboxylai;
(4S)-l-[4-(Cyclopeniylsulfonyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid; (4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(tetrahydro-2H-pyran-4- ylsulfonyl)phenyl]-4,5-dih^ 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; tert-Butyl-4-({4-[(4S)-7,8-dimethoxy-4-methyl-3-(methylcarba moyl)-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-1 -yl]phenyl} sulfonyl)piperidin-l -carboxylat;
(4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l - {4-[( 1 -methylpiperidin-4-yl)sulfonyl]phenyi} -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l - {4-[( 1 -metliylpiperidin-4-yl)suliinyl]phenyl} -4,5-dihydro-3H- 2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[3-(tetrahydro-2H-pyran -4-ylsulfonyi)phenyl]-4,5-dihydro 2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid; (±)-i-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dim ethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(±)-tert-Butyl-4-({3-[7,8-dimethoxy-4-methyl-3-(meihylca rbamoyl)-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-1 -yljphenyl} sulfonyl)piperidin-l -carboxylat; (4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(S-phenylsulfonimidoyl) phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid, Diastereomer 1 ;
(4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(S-p^^
benzodiazepin-3 -caxboxamid), Diastereomer 2; (±)-i-[4-(Dimethylphosphoryl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dime thyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid;
(±)-l-[4-(Diethylphosphoryl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-di methyl-4,5-dihydro-3H
benzodiazepin-3 -carboxamid;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[methyl(phenyl)phosp horyl]phenyl}-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid;
(4S)-7,8-Dimethoxy-l-{4-[(2-methoxyphenyl)sulfonyl]phenyl }-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid;
(4S)-7,8-Dimetlioxy-l-{4-[(4-metlioxyphenyl)sulfonyl]phen yl}-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid; (4S)- 1 -(4- { [4-(Dimethylsulfamoyl)phenyl] sulfonyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[(4-methylphenyl)sul fonyl]phenyl}-4,5-dihydi -3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid;
(4S)-7,8-Dimethoxy-l-{4-[(2-methoxy-5-methylphenyl)sulfon yl]phenyi}-N,4-dimethyi-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{[3-(pyriOlidin-i-yl sulfonyl)phenyl]sulfonyl}phenyi)-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{[4-(2-oxopyiTolidin -l-yl)phenyl]sulfonyl}phenyi)-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4S)-l-{4-[(4-Chlorphenyl)sulfonyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4 -dimethyl-4,5-dihydro benzodiazepin-3 -carboxamid;
(4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(N-methyl-S-phenylsu lfonimidoyl)phenyl]-4,5-dihydro-
3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid, und (4S)-7,8-Dimethoxy-N,N,4-trimethyl-l-[4-(N-^
3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
In der allgemeinen Formel (I) steht R 1 bevorzugt für eine Gruppe
worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet. In der allgemeinen Formel (I) steht R 1 besonders bevorzugt für eine Gruppe
worin R für Wasserstoff steht, und worin "*" den Anknüp fungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet. In der allgemeinen Formel (I) steht R ! ganz besonders bevorzugt für eine Gruppe a
- 68 -
worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet.
In der allgemeinen Formel (I) steht R 1 ganz besonders bevorzugt für eine Gruppe
worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet.
In der allgemeinen Formel (I) steht R 1 ganz besonders bevorzugt für eine Gruppe
worin R für Wasserstoff steht, und worin "*" den Anknüp fungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet.
In der allgemeinen Formel (I) steht R ! s bevorzugt für eine Gruppe
worin R für Wasserstoff steht, und worin "*" den Anknüp fungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet.
In der allgemeinen Formel (I) steht R 1 überaus bevorzugt für eine Gruppe
oder für eine Gruppe -73 -
oder für eine Gruppe
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet.
In der allgemeinen Formel (I) steht R 1 überaus bevorzugt für eine Gruppe
-75 -
10 oder für eine Gruppe
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet.
In der allgemeinen Formel (I) steht R 1 überaus bevorzugt für eine Gruppe
-82-
oder für eine Gru e
oder für eine Gruppe
worin """' jeweils den Anknüp fungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet.
In der allgemeinen Formel (I) steht R 1 überaus bevorzugt für eine Gruppe
oder für eine Gru e
oder für eine Gruppe
worin '"""jeweils den Anknüp fungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet. „
- 87 -
In der allgemeinen Formel (I) steht 1 überaus bevorzugt für eine Gruppe
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet.
In der allgemeinen Formel (I) steht R 1 überaus bevorzugt für eine Gruppe oder für eine Gruppe
oder für eine Gru e
worin "*" jeweils den Anknüp fungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet.
In der allgemeinen Formel (I) steht R bevorzugt für Methyl- oder Ethyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R 2 bevorzugt für Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R 3 bevorzugt für Cyclopropyl-, Ci-Cs-Alkyl-, Cyclopropylamino- oder C i -C3 -Alkylamino-. In der allgemeinen Formel (I) steht R 3 besonders bevorzugt für G-C 3 -Alkylamino-. In der allgemeinen Formel (I) steht R 3 besonders bevorzugt für C i-C2-Alkylamino-. In der allgemeinen Formel (I) steht R 3 ganz besonders bevorzugt für Methylamino- oder
Dimethylamino-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R 3 ganz besonders bevorzugt für Methylamino-. In der allgemeinen Formel (I) stehen R 4 und R 5 unabhängig voneinander bevorzugt für
Wasserstoff, Hydro xy, Cyano, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkylamino-, Phenylamino-, Ci-Ce-Alkylcarbonylamino-, C i-Ce-Alkylaminocarbonyl- oder C i-Ce-Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-C 3 -Alkyl-, Hydroxy-Ci-C 3 -Alkyl-, Ci-C 3 -Alkoxy-, C i -C 3 -Alkoxy-C i -C 3 -Alkyl-,
Ci-Cs-Alkylamino-, Amino-Ci-C 3 -Alkyl-, -C(=O)-NR 9 R i0 , -C(=0)-R 1 ! oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die ihrerseits unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Ci-C 3 -Alkyl-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Carboxy, G-C 3 -Alkyl-, C i-C 3 -Alkoxy-, C i-C 3 -Alkoxy-Ci-C 3 -Alkyl-, Hydroxy-G-C 3 -Alkyl-, C i -C 3 -Alkylamino-, Amino-C i -C 3 -Alkyl-, Fluor-C i-C 3 -Alkyl-, Fluor-C i -C 3 -Alkoxy-,
-C(=0)-NR 9 R 10 , -C(=0)-R n oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Oxo, Carboxy, G-C 3 -Alkyl-, G-C 3 -Alkoxy-, C i -C 3 -Alkoxy-C i -C 3 -Alkyl-, C i -C 3 -Alkylamino-, Amino- C i-C 3 -Alkyl-, C i -C 3 -Alkylamino -C i -C 3 -Alkyl-, Hydroxy-C i-C 3 -Alkyl-, Fluor-Ci-C 3 -Alkyl-, Fluor- Ci-C 3 -Alkoxy-, -C(=O)-NR 9 R !0 , -C(=0)-R n oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R 4 und IV unabhängig voneinander besonders bevorzugt für
Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Fluor, Chlor oder Brom,
oder für G-C3-Alkyl-, G-Cs-Alkoxy- oder C 1 -C 3 -Alkylamino-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Fluor, Oxo, Ci-Cs-Alkyl-,
Ci-C 3 -Alkoxy-, Ci-C 3 -Alkylamino- oder -C(=0)-R n . in der allgemeinen Formel (I) steht R 4 besonders bevorzugt für Wasserstoff, Hydro xy, Cyano,
Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder C i -C3 -Alkylamino-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Ci-C 3 -Alkyl- oder Ci-C 3 -Alkoxy-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Fluor, Oxo, Ci-C3-Alkyl-,
Ci-C 3 -Alkoxy-, Ci-C 3 -Alkylamino- oder -C(=0)-R". in der allgemeinen Formel (I) steht R 4 besonders bevorzugt für Ci-C 3 -Alkoxy- und R 5 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-Cs-Alkyl-, G-C3-Alkoxy- oder C 1 -C3 -Alkylamino-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Ci-C 3 -Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Fluor, Oxo, G-C3-Alkyl-,
Ci-C 3 -Alkoxy-, Ci-C 3 -Alkylamino- oder -C(=0)-R n . In der allgemeinen Formel (I) steht R 4 besonders bevorzugt für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für G-C3-Alkyl-, G-C3-Alkoxy- oder C i -C3 -Alkylamino-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, G-Cs-Alkyl- oder C 1 -C 3 - Alkoxy-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Fluor, Oxo, Ci-C 3 -Alkyl-,
Ci-C 3 -Alkoxy-, Ci-C 3 -Alkylamino- oder -C(=0)-R n ,
und IV steht besonders bevorzugt für G-C3-Alkoxy-. In der allgemeinen Formel (I) stehen R 4 und R 5 ferner unabhängig voneinander besonders bevorzugt für G-C3-Alkoxy-. in der allgemeinen Formel (I) stehen R 4 und R 5 ganz besonders bevorzugt j eweils für Methoxy-. In der allgemeinen Formel (I) steht R' bevorzugt für eine Grup e SR 1 " .
In der allgemeinen Formel (I) steht R" bevorzugt für eine Gruppe ~S(=0)R 12 . In der allgemeinen Formel (I) steht R" bevorzugt für eine Gruppe
In der allgemeinen Formel (I) steht R' bevorzugt für eine Gruppe ~-S(=0)(=NR 13 )R 12 .
In der allgemeinen Formel (I) steht R" bevorzugt für eine Gruppe ~P(=0)(R 14 )R 15 . In der allgemeinen Formel (I) steht R bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano oder für G-C 3 -Alkyl-, Ci-C 3 -Alkoxy-, C 1 -C 3 -Alkoxy-C 1 -C 3 -Alkyl-, Fluor-Ci-C 3 -Alkyl-, Fluor-C 1 -C3 -Alkoxy- oder C 1 -Cs-Alkylsulfonyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano oder für Methyl-, Methoxy-, Methoxymethyl-, Methoxyethyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy- oder Methylsulfonyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl-, Methoxy- oder Methylsulfonyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R besonders bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, Ci-C3-Alkoxy- oder C i-Cs-Alkylsulfonyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, Methoxy- oder Methylsulfonyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff, Fluor oder Methylsulfonyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Fluor.
In der allgemeinen Formel (I) steht R ganz besonders bevorzugt für Fluor.
In der allgemeinen Formel (I) steht R ganz besonders bevorzugt für Methylsulfonyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R 9 und R 10 unabhängig voneinander bevorzugt für
Wasserstoff, G-C 3 -Alkyl-, Acetyl-, Propionyl- oder für Fluor-C i -C 3 -Alkyl-,
oder R 9 und R 10 stehen gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Cyano, C 1 -C 3 -Alkyl-, Cs-Ce-Cycloalkyl-, Ci-C 3 -Alkylcarbonyl- oder C 1 -C4-Alkoxycarbonyl-. In der allgemeinen Formel (I) stehen R 9 und R i0 unabhängig voneinander bevorzugt für
Wasserstoff, C 1 -C 3 -Alkyl-, Acetyl-, Propionyl- oder Fluor-G-C 3 -Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R 9 und R 10 bevorzugt gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Cs-Cö-Cycloalkyl-, G-Cs-Alkylcarbonyl- oder G-C4-Alkoxycarbonyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R 9 und R 10 unabhängig voneinander besonders bevorzugt für Wasserstoff, Methyl-, Ethyl- oder Acetyl-,
oder R ' und R 10 stehen gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo. Methyl-, Ethyl-, Cyclopropyl-, Acetyl- oder tert. -Butoxycarbonyl-. In der allgemeinen Formel (I) stehen R 9 und R 10 unabhängig voneinander besonders bevorzugt für Wasserstoff, Methyl-, Ethyl- oder Acetyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R 9 und R 10 besonders bevorzugt gemeinsam mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8
Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Methyl-, Ethyl-, Cyclopropyl-, Acetyl- oder tert. -Butoxycarbonyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R 9 und R 10 unabhängig voneinander ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff, Methyl- oder Ethyl-,
oder R 9 und R 10 stehen gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 5 bis 7 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Oxo, Methyl- oder Ethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R 9 und R 10 unabhängig voneinander ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff, Methyl- oder Ethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R 9 und R 10 besonders bevorzugt gemeinsam mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 5 bis 7
Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Oxo, Methyl- oder Ethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R 9 und R 10 unabhängig voneinander ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl-. In der allgemeinen Formel (I) stehen R 9 und R 10 ganz besonders bevorzugt jeweils für Wasserstoff. In der allgemeinen Formel (I) stehen R ' und R ! " ganz besonders bevorzugt j eweils für Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R 11 bevorzugt für Hydroxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Fluor-Ci-C 3 -Alkyl-, Hydroxy-Ci-C 3 -Alkyl-, Ci-C 3 -Alkoxy-Ci-C 3 -Alkyl- oder C 3 -C7-Cycloalkyl-, oder für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-Cj-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R 11 besonders bevorzugt für Hydroxy, Ci-C3-Alkyl- oder C s -O- Alkoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R ! i ganz besonders bevorzugt für Hydroxy, Methyl-, Ethyl-, Methoxy- oder Ethoxy-. in der allgemeinen Formel (I) steht R 11 ganz besonders bevorzugt für Hydroxy, Methoxy- oder Ethoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R 11 ganz besonders bevorzugt für Methyl- oder Ethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R 11 ganz besonders bevorzugt für Hydroxy, Methyl- oder Methoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R 11 ganz besonders bevorzugt für Hydroxy.
In der allgemeinen Formel (I) steht R i2 bevorzugt für Ci-Ce-Aikyi-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Ci-C 3 -Alkoxy-, C i -C 3 -Alkylamino-, Phenyl-, C 3 -Cs-Cycloalkyl- oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, Ci-C 3 -Alkyl-, G-C 3 -Alkoxy-,
Fluor-C i -C3-Alkyl- oder Fluor-C i -C3 -Alkoxy-, und
worin C3-C8-Cycloalkyl- und monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl- oder für Fluor-Ci-C3-Alkyl-,
oder
für C3-Cs-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-Cs-Alkyl- oder Ci-C4-Alkoxycarbonyl-, mit der Maßgabe, dass das monocyclische
Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen nicht über ein Stickstoffatom an die Sulfanyl-, Sulfinyl-,
Sulfonyl- beziehungsweise Sulfoximino-Gruppe in R 6 gebunden ist,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, Ci-C 3 -Alkyl-, Ci-C 3 -Alkoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, -C(=O)-NR 9 R i0 , -C(=0)-R ! 1 ,
~N(R 9 )C(=0)-R 16 , -S(=O) 2 -NR 9 R !0 oder NR 'R 10 , mit der Maßgabe, dass das monocyclische Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen nicht über ein Stickstoffatom an die Sulfanyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- beziehungsweise Sulfoximino-Gruppe in R" gebunden ist. in der allgemeinen Formel (I) steht R 12 bevorzugt für G-Ce-Alkyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C 3 -Alkyiamino-, Phenyl-, C 3 -Cs-Cycloalkyl- oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, G-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-,
Fluor-C i -C3-Alkyl- oder Fluor-C i -C3 -Alkoxy-, und
worin Cs-Cs-Cycloalkyl- und monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit G-C 3 -Alkyl- oder
für Fluor-Ci-C 3 -Alkyl-,
oder
für C3-Cs-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C 3 -Alkyl- oder C 1 -C4-Alkoxycarbonyl-, mit der Maßgabe, dass das monocyclische
Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen nicht über ein Stickstoffatom an die Sulfanyl-, Sulfinyl-,
Sulfonyl- beziehungsweise Sulfoximino-Gruppe in R" gebunden ist,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, G-C3-Alkyl-, Ci-C 3 -Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-, -C(=O)-NR 9 R !0 , -C(=0)-R ! 1 oder -N(R 9 )C(=0)-R 16 , mit der Maßgabe, dass das monocyclische Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen nicht über ein Stickstoffatom an die Sulfanyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- beziehungsweise Sulfoximino- Gruppe in R" gebunden ist. In der allgemeinen Formel (I) steht R 12 besonders bevorzugt für Ci-Ce-Alkyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkylamino-, Phenyl- oder mit monocyclischem
Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C 3 -Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-, und
worin das monocyclische Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-,
oder
für Trifluormethyl-,
oder
für C 3 -C6-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Ci-Cs-Alkyl- oder C i -C4-Alkoxy carbonyl -, mit der Maßgabe, dass das monocyclische Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen nicht über ein Stickstoffatom an die Sulfanyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- beziehungsweise Sulfoximino-Gruppe in R 6 gebunden ist,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C 3 -Alkyl-, Ci-C 3 -Alkoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-,
-C(=0)-NR 9 R 10 , -C(=0)-R n , -N(R 9 )C(=0)-R 16 , -S(=0) 2 -NR 9 R 10 oder
NR 'R ! ".
In der allgemeinen Formel (I) steht R 12 besonders bevorzugt für Ci-C6-Alkyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C 3 -Alkylamino-, Phenyl- oder mit monocyclischem
Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, O-Cs-Alkyl-, Ci-Cs-Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-, und
worin das monocyclische Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-,
oder
für Trifluormethyl-, oder
für C3-C6-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C4-Alkoxycarbonyl-, mit der Maßgabe, dass das monocyclische Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen nicht über ein Stickstoffatom an die Sulfanyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- beziehungsweise Sulfoximino-Gruppe in R' gebunden ist,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C 3 -Alkyl-, Ci-C 3 -Alkoxy-, Trifluormethyl- oder
Trifluormethoxy-, -C(=O)-NR 9 R i0 , -C(=0)-R ! 1 oder -N(R 9 )C(=0)-R 16 .
In der allgemeinen Formel (I) steht R 12 besonders bevorzugt für Ci-C«-Alkyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkylamino-, Phenyl- oder mit monocyclischem
Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C 3 -Alkyl-, Ci-C 3 -Alkoxy-,
Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-, und
worin das monocyclische Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-,
oder
für Trifluormethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R 12 besonders bevorzugt für Cs-Ce-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Ci-C 3 -Alkyl- oder Ci-C4-Alkoxycarbonyl-, mit der Maßgabe, dass das monocyclische Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen nicht über ein Stickstoffatom an die Sulfanyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- beziehungsweise Sulfoximino-Gruppe in R' gebunden ist.
In der allgemeinen Formel (I) steht R 12 besonders bevorzugt für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano,
Ci-C 3 -Alkyl-, Ci-C 3 -Alkoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, -C(=O)-NR 9 R !0 , -C(=0)-R n , -N(R 9 )C(=0)-R 16 , -S(=O) 2 -NR 9 R i0 oder™NR 9 R 10 .
In der allgemeinen Formel (I) steht R 12 besonders bevorzugt für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano,
Ci-C 3 -Alkyl-, Ci-C 3 -Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-, -C(=O)-NR 9 R i0 , -C(=0)-R n oder ~N(R 9 )C(=0)-R 16 .
In der allgemeinen Formel (I) steht R 12 ganz besonders bevorzugt für Ci-C 3 -Alkyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Phenyl-,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor, Chlor,
Cyano, Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für Trifluormethyl-,
oder
für Cs-Ce-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Methyl- oder teri-Butoxycarbonyl-, mit der Maßgabe, dass das monocyclische Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen nicht über ein
Stickstoffatom an die Sulfanyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- beziehungsweise Sulfoximino-Gruppe in R' gebunden ist,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-R 1 ! ,
-N(R 9 )C(=0)-R !6 , -S(=0) 2 -NR 9 R 10 oder -NR 9 R 10 . In der allgemeinen Formel (I) steht R 12 ganz besonders bevorzugt für Ci-C3-Alkyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Phenyl-,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für Trifluormethyl-,
oder
für C3-C6-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Methyl- oder terf-Butoxycarbonyl-, mit der Maßgabe, dass das monocyclische Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen nicht über ein
Stickstoffatom an die Sulfanyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- beziehungsweise Sulfoximino-Gruppe in R' gebunden ist,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-R n oder
-N(R 9 )C(=0)-R 16 . In der allgemeinen Formel (I) steht R 12 ganz besonders bevorzugt für O-Cs-Alkyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Phenyl-,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor, Chlor,
Cyano, Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für Trifluormethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R i2 ganz besonders bevorzugt für Ci-C3-Alkyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Phenyl-,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor, Chlor,
Cyano, Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R 12 ganz besonders bevorzugt für Cs-Ce-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Methyl- oder feri-Butoxycarbonyl-, mit der Maßgabe, dass das monocyclische Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen nicht über ein Stickstoffatom an die Sulfanyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- beziehungsweise Sulfoximino-Gruppe in R" gebunden ist.
In der allgemeinen Formel (I) steht R i2 ganz besonders bevorzugt für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-R n , -N(R 9 )C(=0)-R 16 , -S(=O) 2 -NR 9 R i0 oder NR 'R i0 .
In der allgemeinen Formel (I) steht R 12 ganz besonders bevorzugt für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-R 1 ! oder -N(R 9 )C(=0)-R 16 .
In der allgemeinen Formel (I) steht R 12 ganz besonders bevorzugt für Ci-C 3 -Aikyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Phenyl-,
oder
für C 3 -C5-Cycloalkyl-, Tetrahydropyranyl- oder Piperidinyl-,
worin C 3 -C5-Cycloalkyl- und Tetrahydropyranyl- unsubstituiert sind, und
worin Piperidinyl- unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl- oder feri-Butoxycarbonyl-, mit der Maßgabe, dass das Piperidinyl- nicht über ein Stickstoffatom an die Sulfanyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- beziehungsweise Sulfoximino-Gruppe in R 6 gebunden ist, oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-R n , -N(R 9 )C(=0)-R 16 , -S(=0) 2 - NR 9 R 10 oder NR 'R 10 .
In der allgemeinen Formel (I) steht R 12 ganz besonders bevorzugt für Ci-C3-Alkyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Phenyl-,
oder
für Cs-Cs-Cycloalkyl-, Tetrahydropyranyl- oder Piperidinyl-,
worin C 3 -C5-Cycloalkyl- und Tetrahydropyranyl- unsubstituiert sind, und
worin Piperidinyl- unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl- oder fert-Butoxycarbonyl-, mit der Maßgabe, dass das Piperidinyl- nicht über ein Stickstoffatom an die Sulfanyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- beziehungsweise Sulfoximino-Gruppe in R' gebunden ist,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-R n oder -N(R 9 )C(=0)-R 16 .
In der allgemeinen Formel (I) steht R 12 ganz besonders bevorzugt für Ci-Cs-Alkyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Phenyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R 12 ganz besonders bevorzugt für für C 3 -Cs-Cycloalkyl-, T etrahydropyranyl- oder Piperidinyl-,
worin Cs-Cs-Cycloalkyl- und Tetrahydropyranyl- unsubstituiert sind, und
worin Piperidinyl- unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-, mit der Maßgabe, dass das Piperidinyl- nicht über ein Stickstoffatom an die Sulfanyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- beziehungsweise Sulfoximino-Gruppe in R' gebunden ist. In der allgemeinen Formel (I) steht R 12 ganz besonders bevorzugt für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-R 11 , -N(R 9 )C(=0)-R 16 , -S(=O) 2 -NR 9 R i0 oder
NR 'R 1 ". In der allgemeinen Formel (I) steht R i2 ganz besonders bevorzugt für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-R n oder -N(R 9 )C(=0)-R 16 .
In der allgemeinen Formel (I) steht R 12 ganz besonders bevorzugt für Methyl-, Ethyl-, Benzyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Phenyl- oder für eine eine Gruppe
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet.
In der allgemeinen Formel (I) steht R 12 ganz besonders bevorzugt für Methyl-, Ethyl-, Benzyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Phenyl- oder für eine eine Gruppe
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet. in der allgemeinen Formel (I) steht R " bevorzugt für Wasserstoff, Cyano, Ci-Ce-Alkyl-,
Cs-Cs-Cycloalkyl- oder -C(=0)OR 16 .
In der allgemeinen Formel (I) steht R 13 besonders bevorzugt für Wasserstoff, Cyano, G-Cs-Alkyl-, oder -C(=0)OR !6 . in der allgemeinen Formel (I) steht R 13 besonders bevorzugt für Wasserstoff oder C i-C3-Alkyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R 13 besonders bevorzugt für Ci-Cs-Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R 13 ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff, Cyano, Methyl-, oder -C(=0)OR 16 .
In der allgemeinen Formel (I) steht R" ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R 13 ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff. In der allgemeinen Formel (I) steht R 13 ganz besonders bevorzugt für Methyl-. In der allgemeinen Formel (I) stehen R 14 und R 15 unabhängig voneinander bevorzugt für
Ci-C 3 -Alkyl-, Phenyl-Ci-C 3 -Alkyl-, Fluor-G-C 3 -Alkyl- oder für Phenyl-, worin Phenyl- und das in Phenyl-Ci-C3-Alkyl- enthaltene Phenyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-,
oder R 14 und R 15 stehen gemeinsam bevorzugt für Ci-Cs-Alkylen.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R 14 und R 15 unabhängig voneinander bevorzugt für
Ci-Cs-Alkyl-, Phenyl-Ci-C 3 -Alkyl-, Fluor-Ci-C 3 -Alkyl- oder für Phenyl-,
worin Phenyl- und das in Phenyl-Ci-C3-Alkyl- enthaltene Phenyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen,
Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-Cs-Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R !4 und R i5 gemeinsam bevorzugt für C2-Cs-Alkylen. In der allgemeinen Formel (I) stehen R 14 und R !5 unabhängig voneinander besonders bevorzugt für Ci-C 3 -Alkyl-, Benzyl-, Trifluormethyl- oder für Phenyl-,
worin Phenyl- und das in Benzyl- enthaltene Phenyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C 2 -Alkyl-, Ci-C2-Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R 14 und R 15 unabhängig voneinander ganz besonders bevorzugt für Methyl-, Ethyl- oder für Phenyl-,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor, Chlor,
Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R 14 und R 15 unabhängig voneinander ganz besonders bevorzugt für Methyl-, Ethyl- oder für Phenyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R i4 und R i5 unabhängig voneinander ganz besonders bevorzugt für Methyl- oder Ethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R 14 und R" ganz besonders bevorzugt j eweils für Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R 14 und R 15 ganz besonders bevorzugt j eweils für Ethyl-, ^
In der allgemeinen Formel (I) steht R 16 bevorzugt für Ci-Cs-Alkyl- oder Benzyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R 16 besonders bevorzugt für Ci-C3-Alkyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R i6 ganz besonders bevorzugt für Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen besonders bevorzugt R 2 für Methyl-, R 3 für Methylamino-, R 4 für Ci-C 3 -Alkoxy- und R 5 für Ci-C 3 -Alkoxy-. In der allgemeinen Formel (I) stehen ganz besonders bevorzugt R 2 für Methyl-, R 3 für
Methylamino-, R 4 für Methoxy- und R 5 für Methoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R gebundene Kohlenstoffatom des
B enzo diazep in -Gerüsts repräsentierte Stereozentrum bevorzugt entweder racemisch oder überwiegend oder vollständig in der (^-Konfiguration vor
In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R 2 gebundene Kohlenstoffatom des
B enzo diazep in -Gerüsts repräsentierte Stereozentrum bevorzugt entweder racemisch oder überwiegend oder zu mindestens 95 % in der (.^-Konfiguration vor.
In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R gebundene Kohlenstoffatom des
Benzodiazepin -Gerüsts repräsentierte Stereozentrum bevorzugt racemisch vor.
In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R gebundene Kohlenstoffatom des
Benzodiazepin-Gerüsts repräsentierte Stereozentrum besonders bevorzugt überwiegend oder vollständig in der (^-Konfiguration vor.
In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R 2 gebundene Kohlenstoffatom des
B enzodiazepin-Gerüsts repräsentierte Stereozentrum besonders bevorzugt überwiegend in der (S)- Konfiguration vor.
In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R 2 gebundene Kohlenstoffatom des
Benzodiazepin -Gerüsts repräsentierte Stereozentrum besonders bevorzugt zu mindestens 5 % in der (.^-Konfiguration vor. In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R 2 gebundene Kohlenstoffatom des Benzodiazepin-Gerüsts repräsentierte Stereozentrum besonders bevorzugt vollständig in der (S)- Konfiguration vor. Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen
Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombination ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Der Erfindung liegen folgende Definitionen zu Grunde: Alkvl
Alkyl- steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Ce-Alkyl-), bevorzugt 1 bis 4 (Ci-CrAlkyl-), und besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Ci-C3-Alk l-).
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, wo-Propyl-, wo-Butyl-, sec-Butyl, feri-Butyl-, zso-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, 1 -Methylbutyl-, 1 -Ethylpropyl-, 1 ,2-Dimethylpropyl, «eo-Pentyl-, 1 , 1 -Dimethylpropyl-, 4-Methylpentyl-, 3 -Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Ethylbutyl-, 1 -Ethylbutyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1 ,1 -Dimethylbutyl-, 2 , 3 -Dimethy lbutyl -, 1,3-Dimethylbutyl- und 1 ,2-Dimethylbutyl-.
Besonders bevorzugt ist ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder ieri-Butylrest. AJkenyl-
Unter C 2 -C4-Alkenyl-, bzw. einer C 2 -C4-Alkenyl-Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, monovalenter Kohlenwasserstoffrest mit einer oder zwei C=C -Doppelbindungen zu verstehen, wie z.B. ein Ethenyl-, (is)-Prop-2-enyl-, (Z)-Prop-2-enyl-, Allyl- (Prop-l -enyl-), Allenyl- Buten- 1-yl-, oder Buta- 1 ,3 -dienyl-Rest. Bevorzugt sind Ethenyl- und Allyl-.
Alkinyl- Unter C2-C4-Alkinyl-, bzw. einer C2-C4-Alkinyl-Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, monovalenter Kohlenwasserstoffrest mit einer C=C -Dreifachbindung zu verstehen, wie z.B. ein Ethinyl-, Propargyl- (Prop-l-inyl-), oder Eutin- 1-yl-Rest. Bevorzugt sind Ethinyl- und Propargyl-. Alkylen
Unter C 2 -Cs-Alkylen, bzw. einer C 2 -C5-Alkylen-Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, gesättigter, bivalenter Kohlenwasserstoffrest zu verstehen, wie z.B. ein Ethylen-, Propylen-, Butylen-,
Pentylen-, z ' so-Propylen-, wo-Butylen-, see-Butylen-, fert-Butylen-, z ' so-Pentylen-, 2- Methylbutylen-, 1 -Methylbutylen-, 1 -Ethylpropylen-, 1 ,2-Dimethylpropylen, neo-Pentylen- oder 1 , 1 -Dimethylpropylen-Rest. Cvcloalkvl-
Cycloalkyl- steht für einen monocyclischen, gesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit in der Regel 3 bis 10 (C3 -C i o-Cycloalkyl-), bevorzugt 3 bis 8 Kohlenstoffatomen
(C3 -C 8-Cy cloalkyl-) oder 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (Cs-Ce -Cycloalkyl-). Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Cycloalkylreste seien genannt:
Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptyl-.
Besonders bevorzugt ist ein Cyclopropyl-, Cylopentyl- oder ein Cyclohexylrest.
Cycloalkenyl- Unter C4-C6-Cycloalkenyl-, C4-C8-Cycloalkenyl-, C4-Cio-Cycloalkenyl-, bzw. Cs-Cs-Cycloalkenyl- ist ein monocyclisches, ausschließlich aus Kohlenstoffatomen aufgebautes, ein- oder mehrfach ungesättigtes, nicht -aromatisches Ringsystem mit 4 bis 6 Atomen, 4 bis 8 Atomen, 4 bis 10 Atomen, beziehungsweise 5 bis 8 Atomen zu verstehen. Beispiele sind Cy clobuten- 1 -yl-,
Cyclopenten-1 -yl-, Cyclohexen-2-yl-, Cyclohexen-l-yl- und Cycloocta-2,5-dienyl-.
Phenylalkyl-
Unter Phenyl-Ci-Cs-Alkyl- ist eine Gruppe zu verstehen, die zusammengesetzt ist aus einem gegebenenfalls substituierten Phenylrest und einer C 1 -C3 -Alkyl-Gruppe, und die über die C1-C3- Alkyl-Gruppe an den Rest des Moleküls gebunden ist. Der Alkylrest hat hierbei die oben unter Alkyl- angegebenen Bedeutungen.
Beispielhaft seien genannt Benzyl-, Phenethyl-, Phenylpropyl-, wobei Benzyl- bevorzugt ist. Alkoxyj:
Alkoxy- steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten Alkyletherrest der Formel -O-Alkyl mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Cö-Alkoxy-), bevorzugt 1 bis 4 (Ci-C4-Alkoxy-), und besonders bevorzugt 1 bis 3 (C 1 -C3 -Alkoxy-) Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methoxy-, Ethoxy-, w-Propoxy-, zso-Propoxy-, feri-Butoxy-, n-Pentyloxy- und ra-Hexyloxy-. Alkoxyalkvl- Alkoxyalkyl- steht für einen mit Alkoxy- substituierten Alkylrest, beispielsweise C 1 -C6-Alkoxy-C 1 - Ce-Alkyl- oder C i-C 3 -Alkoxy-C 1 -C 3 -Alkyl-.
Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Allcyl- bedeutet dabei, dass die Alkoxyalkyl-Gruppe über den Alkyl-Teil an den Rest des Moleküls gebunden ist. Oxo
Unter Oxo, einer Oxogruppe oder einem Oxo-Substituenten ist ein doppelt gebundenes Sauerstoff- Atom =0 zu verstehen. Oxo kann an Atome geeigneter Valenz gebunden sein, beispielsweise an ein gesättigtes Kohlenstoff-Atom oder an Schwefel. Bevorzugt ist die Bindung an Kohlenstoff unter Bildung einer Carbonyl-Gruppe, sowie die
Bindung zweier doppelt gebundener Sauerstoffatome an Schwefel unter Bildung einer Sulfonyl- Gruppe -S(=0) 2 -.
Alkylamino- Alkylamino- steht für einen Aminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Ce-Alkylamino-), bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (C 1 -C 3 - Alkylamino-) .
(Ci-C3)-Alkylamino- steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro
Alkylsubstituent.
Beispielhaft seien genannt:
Methylamino-, Ethylamino-, n-Propylamino-, wo-Propylamino-, ierf-Butylamino-, ra-Pentylamino-, ra-Hexylamino-, N^-Dimethylamino-, AyV-EHethylamino-, N-Ethyl-N-methylamino-, N-Methyl-N-n- propylamino-, N-zso-Propyl-N-n-propylamino-, N-teri-Butyl-N-methylamino-, N-Ethyl-N-w- pentylamino- und N-«-Hexyl-N-methylamino-. Phenylamino-
Phenylamino- steht für einen Rest Ph-NH- oder für einen Rest Ph-N(Ci-C3-Alkyl)-.
Beispielhaft seien genannt:
N-Phenylamino-, N-Methyl-N-phenylamino- und N-Ethyl-N-Phenylamino-. Bevorzugt ist N- Phenylamino-.
Alkylcarbonyl-
Unter einem C i VAlkylcarbonyl-Rest ist eine C i -C3 -Alkyl-C(=0)-Gruppe zu verstehen. Bevorzugt sind Acetyl- oder Propanoyl-.
Alkoxycarbonyl-
Unter einem C 1 -C4-Alkoxycarbonyl-Rest ist eine zu verstehen.
Bevorzugt sind Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, und tert. -Butoxycarbonyl-.
Alkylaminocarbonvl-
Alkylaminocarbonyl- steht für die Gruppe Alkylamino-C(=0)™- mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Ce-Alkylaminocarbonyl-), bevorzugt 1 bis 3 Kohlens to ffatomen (Ci-C3-Alkylaminocarbonyl-).
Alkylcarbonylamino-
Alkylcarbonylamino- steht für die Gruppe Alkyl-C(=0)- H- mit in der Regel 1 bis 6
(Ci-Ce-Alkylcarbonylamino-), bevorzugt 1 bis 4, und besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil.
Alkylsulfonyl-
Unter einem Ci-Ce-Alkylsulfonyl-Rest ist eine Ci-C6-Alkyl-S(=0)2-Gruppe zu verstehen. Bevorzugt ist Ci-C3-Alkylsulfonyl-, besonders bevorzugt sind Methylsulfonyl- und Ethylsulfonyl-. AI k ylam i nosul onyl-
Alkylamino sulfonyl- steht für die Gruppe Alkylamino-S(=0)r- mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Ce-Alkylaminosulfonyl-), bevorzugt 1 bis 3 Kohlens to ffatomen,
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methylaminosulfonyl-, Ethylaminosulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl-, Heteroatome
Unter Heteroatomen sind Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel-Atome zu verstehen. Heteroaryl-
Heteroaryl- bedeutet ein monovalentes, mono- oder bicyclisches, aromatisches Ringsystem mit mindestens einem Heteroatom. Als Heteroatome können Sti cksto ffatome , Sauerstoffatome oder Schwefelatome vorkommen. Die Bindungsvalenz kann sich an einem beliebigen aromatischen Kohlenstoffatom oder an einem Stickstoffatom befinden.
Ein monocyclischer Heteroarylrest gemäß der vorliegenden Erfindung hat 5 oder 6 Ringatome.
Heteroarylreste mit 5 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Thienyl-, Thiazolyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Isoxazolyl-,
Isothiazolyl-, Oxadiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl- und Thiadiazolyl-.
Heteroarylreste mit 6 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- und Triazinyl-. Ein bicyclischer Heteroarylrest hat 9 oder 10 Ringatome.
Heteroarylreste mit 9 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Phthalidyl-, Thiophthalidyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Indazolyl-, Benzo thiazolyl-, Benzofuryl-,
Benzothienyl-, B enzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, Azocinyl-, Indolizinyl-, Purinyl-, Indolinyl-.
Heteroarylreste mit 10 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Isochinolinyl-, Chinolinyl-, Chinolizinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, 1 ,7- und 1 , 8 -Naphthyridinyl-, Pteridinyl-, Chromanyl-. Monocyclisches Heterocyclyl-
Monocyclisches Heterocyclyl- bedeutet ein gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes, aber nicht aromatisches monocyclisches Ringsystem mit mindestens einem Heteroatom. Als
Heteroatome können Sti cksto ffatome, Sauerstoffatome oder Schwefelatome vorkommen.
Ein monocyclischer Heterocyclylring gemäß der vorliegenden Erfindung kann 4 bis 8, bevorzugt 4 bis 7, besonders bevorzugt 5 oder 6 Ringatome aufweisen.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 4 Ringatomen seien genannt: Azetidinyl-, Oxetanyl-. Beispielhaft und bevorzugt für monocychsche Heterocyclylreste mit 5 Ringatomen seien genannt: Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Pyrazolidinyl-, Pyrrolinyl-, Dioxolanyl-, Thiazolidinyl- und Tetrahydrofuryl-.
Beispielhaft und bevorzugt für monocychsche Heterocyclylreste mit 6 Ringatomen seien genannt: Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Dioxanyl-, Tetrahydropyranyl- und Thiomorpholinyl-.
Beispielhaft und bevorzugt für monocychsche Heterocyclylreste mit 7 Ringatomen seien genannt: Azepanyl-, Oxepanyl-, 1,3-Diazepanyl-, 1 ,4-Diazepanyl-.
Beispielhaft und bevorzugt für monocychsche Heterocyclylreste mit 8 Ringatomen seien genannt: Oxocanyl-, Azocanyl-. Unter den monocyclischen Heterocyclyl-Resten bevorzugt sind 4 bis 7-gliedrige, gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S.
Besonders bevorzugt sind Morpholinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, und Pyrrolidinyl-. Halogen
Die Bezeichnung Halogen (oder Halo) umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod. HaloL cnal kyl -:
Halogenalkyl- steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Halogensubstituenten.
Ein Halogen -C i -Ce-Alkylrest ist ein Alkylrest mit 1 -6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Halogensubstituenten. Sind mehrere Halogensubstituenten enthalten, so können diese auch verschieden sein. Bevorzugt sind Fluor-C i-Ce-Alkyl- und Fluor-C l-CvAlkyl-, besonders bevorzugt sind Fluor-C i -C3 -Alkyl-Reste. Beispielhaft und ebenfalls bevorzugt seien genannt:
Trifluormethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Pentafluorethyl-, 4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl- oder
3,3,4,4,5,5,5-Heptafluorpentyl-.
Halogenalkoxy-
Halogenalkoxy- steht für einen Alkoxyrest mit mindestens einem Halogensubstituenten.
Ein Halogen -C 1 -Ce-Alkoxyrest ist ein Alkoxyrest mit 1 -6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Halogensubstituenten. Sind mehrere Halogensubstituenten enthalten, so können diese auch verschieden sein. Bevorzugt sind Fluor-C i-Ce-Alkoxy-, Fluor-C i-C4-Alkoxy-, besonders bevorzugt sind Fluor-C i -C3 -Alkoxy-Reste. Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Trifluormethoxy- oder 2,2,2-Trifluorethoxy-.
Hydroxyalkyl-
Hydroxyalkyl- steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Hydroxysubstituenten.
Ein Hydroxy-C 1 -Cö-Alkylrest ist ein Alkylrest bestehend aus 1-6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Hydroxysubstituenten. Bevorzugt sind Hydroxy-C 1 -C3 -Alkyl-Reste, besonders bevorzugt sind Hydroxymethyl- und 2-Hydroxyethyl-.
Aminoalkyl- Aminoalkyl- steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Aminosubstituenten.
Ein Amino-C i-Cö-Alkylrest ist ein Alkylrest bestehend aus 1 -6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Aminosubstituenten. Bevorzugt sind Amino-C 1 -C 3 -Alkyl -Reste, besonders bevorzugt sind Aminomethyl- und 2-Aminoethyl-. Alkylaminoalkyl-
Alkylaminoalkyl- steht für einen mit Alkylamino wie voranstehend definiert substituierten
Alkylrest, beispielsweise Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl- oder Ci-Cs-Alkylamino-Ci-Cs-Alkyl-.
Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl- bedeutet dabei, dass die Alkylaminoalkyl-Gruppe über den Alkyl-
Teil an den Rest des Moleküls gebunden ist.
Beispiele für Alkylaminoalkyl- sind N, N-Dimethylamino ethyl -, NN-Dimethylaminomethyl-, N,N-
Diethylaminoethyl-, NN-Dimethylaminopropyl-, N-Methylamino ethyl -, N-Methylaminomethyl-.
Der Begriff„Abgangsgruppe" bezeichnet ein Atom oder eine Gruppe von Atomen, das/die in einer chemischen Reaktion als stabile Spezies unter Mitnahme der Bindungselektronen verdrängt wird/werden. Beispiele für Abgangsgruppen gemäß der vorliegenden Erfindungen sind Halogen, insbesondere Fluor, Chlor, Brom oder lod, (Methylsulfonyl)oxy, [(Trifluormethyl)sulfonyl]oxy, [(Nonafluorbutyl)sulfonyl] oxy, (Phenylsulfonyl)oxy, [(4-Methylphenyl)sulfonyl]oxy,
[(4-Bromphenyl)sulfonyl]oxy, [ (4 -Nitropheny l)sulfonyl ] oxy , [(2-Nitrophenyl)sulfonyl]oxy, [(4-Isopropylphenyl)sulfonyl]oxy, [(2,4,6-Triisopropylphenyl)sulfonyl]oxy,
[(2,4,6-|Trimethylphenyl)sulfonyl]oxy, [(4-tert.-Butylphenyl)sulfonyl]oxy und [(4-Methoxyphenyl)sulfonyl]oxy.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten
Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung als erfasst anzusehen ist die Verwendung der Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfin- dungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säure- Additionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäß en Verbindungen umfassen weiterhin Basen- Additionssalze beispielsweise von Alkalimetallen wie Natrium oder Kalium, von Erdalkalimetallen wie Calcium oder Magnesium, oder von Ammoniumsalzen, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, die 1 bis 16 Kohlenstoff-Atome enthalten, wie zum Beispiel Methylamin, Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Procain, Dibenzylamin, N- Methylmorpholin, Ar ginin, Lysin, Ethylenediamin, N-Methylpiperidin, N-Methylglucamin, Dimethylglucamin, Ethylglucamin, 1 ,6-Hexadiamin, Glucosamin, Sarcosin, Serinol,
Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Aminopropanediol, Sovak-Base, oder l-Amino-2,3,4- butantriol. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen Basen- Additionssalze bilden mit quarternären Ammonium-Ionen, welche beispielsweise durch Qarternisierung entsprechender Amine mit Agentien wie niederen Alkylhalogeniden, zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloriden, -bromiden und -iodiden, Dialkylsulfaten wie Dimethyl-, Diethyl- Dibutyl- und Diamylsulfat, langkettigen Halogeniden wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, - bromiden und -iodiden, oder Arylalkylhalogeniden wie Benzylbromid oder Phenethylbromid erhalten werden können. Beispiele derartige quarternärer Ammoniumionen sind
T etramethylammonium, T etraethy lammonium, Tetra(«-propyl)ammonium, Tetra(n- butyl)ammonium, sowie B enzyltrimethylammonium.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen kristallinen und polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei die Polymorphe entweder als einzelne Polymorphe oder als Gemisch mehrerer Polymorphe in allen Konzentrationsbereichen vorliegen können.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur
Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen, enthalten.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit
Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Die erfmdungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in
unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen am Kohlenstoffatom, an welches R gebunden ist (C-4), ein Asymmetriezentrum auf. Sie können daher als reine Enantiomere, Racemate, aber auch als Diastereomere oder deren Gemische vorliegen, wenn einer oder mehrere der in der Formel (I) beschriebenen Substituenten ein weiteres Asymmetrieelement enthält, beispielsweise ein durales Kohlenstoffatom. Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb auch Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus den genannten Mischungen lassen sich die reinen Enantiomere und Diastereomere in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an duraler bzw. achiraler Phase. In der Regel inhibieren die erfindungsgemäßen Stereoisomere unterschiedlich stark das Target und sind unterschiedlich aktiv in den untersuchten Krebszelllinien. Das aktivere Stereoisomere ist bevorzugt, welches oft dasjenige ist, in dem das durch das an R gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Stereoisomerengemische der (45)- konfigurierten erfindungsgemäßen Verbindungen mit ihren (4i?)-Isomeren, insbesondere die entsprechenden Racemate, des weiteren Diastereomeren- sowie Enantiomerengemische, in denen die (45)-Form überwiegt.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungs- gemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkor- poriert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie : H (Deuterium), Ή (Tritium), "C, 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, ls O, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 C1, 82 Br, !23 1, 124 1, 129 I und 131 I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirk- mechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit * H - oder 14 C -Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der j eweiligen Reagentien und/oder
Ausgangsverbindungen eingesetzt werden. Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff„Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und lokal wirken. Zu diesem Zweck kann sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten
Applikationsformen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende
Applikationsformen, die schnell und modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgeben,können, und die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner, amorphisierter oder gelöster Form enthalten können, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen
Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der
Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophilisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver,
Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen. Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Κββθ ίϊοηββοητϊΐΐββ geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und
In fusions Zubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalations arzneiformen (u.a.
Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder
Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überfuhrt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise
Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B.
Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu pharmazeutischen Präparaten erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den oder die Wirkstoffe mit den in der Galenik gebräuchlichen Hilfsstoffen in die gewünschte Applikationsform überführt.
Als Hilfsstoffe können dabei beispielsweise Trägersubstanzen, Füllstoffe, Sprengmittel,
Bindemittel, F euchthaltemittel , Gleitmittel, Ab- und Adsorptionsmittel, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, Cosolventien, Emulgatoren, Lösungsvermittler, Geschmackskorrigentien, Färbemittel, Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer zum Einsatz kommen. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
Die pharmazeuti s chen Formulierungen können
in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Pillen, Suppositorien, Kapseln, transdermale Systeme oder
in halb fester Form , zum Beispiel als Salben, Cremes, Gele, Suppositorien, Emulsionen oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Tinkturen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Hilfsstoffe im Sinne der Erfindung können beispielsweise Salze, Saccharide (Mono-, Di-, Tri-, Oligo-, und/oder Polysaccharide), Proteine, Aminosäuren, Peptide, Fette, Wachse, Öle,
Kohlenwasserstoffe sowie deren Derivate sein, wobei die Hilfsstoffe natürlichen Ursprungs sein können oder synthetisch bzw. partial synthetisch gewonnen werden können. Für die orale oder perorale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
Für die parenterale Applikation kommen insbesondere Suspensionen, Emulsionen und vor allem Lösungen in Frage. Die vorliegende Erfindung betrifft die erfindungsgemäßen Verbindungen.
Sie können für die Prophylaxe und Therapie von menschlichen Erkrankungen eingesetzt werden, insbesondere von Tumorerkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können insbesondere verwendet werden, um die
Zellproliferation und die Zellteilung zu inhibieren oder zu reduzieren und Apoptose zu induzieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich insbesondere zur Prophylaxe und Therapie von hyp er-proli ferati ven Erkrankungen wie beispielsweise
Psoriasis,
- Keloide und andere Hyperplasien, die die Haut betreffen,
gutartige Prostathyperplasien (BPH),
solide Tumore und
hämatologische Tumore. Als solide Tumore sind erfindungsgemäß beispielsweise Tumore behandelbar der Brust, des Respirationstraktes, des Gehirns , der Fortpflanzungsorgane, des Magen-Darmtraktes, des Urogenitaltraktes, des Auges, der Leber, der Haut, des Kopfes und des Halses, der Schilddrüse, der Nebenschilddrüse, der Knochen sowie des Bindegewebes und Metastasen dieser Tumore.
Als hämatologische Tumore sind beispielsweise behandelbar
- multiple Myelome,
Lymphome oder
Leukämien.
Als Brusttumore sind beispielsweise behandelbar:
- Mammakarzinome mit positivem Hormonrezeptorstatus
Mammakarzinome mit negativem Hormonrezeptorstatus
Her-2 positive Mammakarzinome Hormonrezeptor- und Her- 2 negative Mammakarzinome
BRCA -assoziierte Mammakarzinome
entzündliche Mammakarzinome . Als Tumore des Respirationstraktes sind beispielsweise behandelbar
Lungenkarzinome,
nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome, wie zum Beispiel Plattenepithelkarzinom, Adenokarzinom, großzelliges Karzinom und
kleinzellige Bronchialkarzinome.
Als Tumore des Gehirns sind beispielsweise behandelbar
Gliome,
Glioblastome,
Astrozytome,
- Meningiome und
Medulloblastome.
Als Tumore der männlichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar:
Prostatakarzinome, beispielsweise Androgenrezeptor-positive Prostatakarzinome und Androgenrezeptor-negative Prostatakarzinome,
Maligne Nebenhodentumore,
Maligne Hodentumore und
Peniskarzinome. Als Tumore der weiblichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar:
Endometriumkarzinome
Zervixkarzinome
Ovarialkarzinome
Vaginalkarzimome
- Vulvarkarzinome
Chorionkarzinome
Als Tumore des Magen-Darm-Traktes sind beispielsweise behandelbar:
Kolorektale Karzinome
- Analkarzinome
Magenkarzinome
Pankreaskarzinome Ösophagukarzinome
Gallenblasenkarzinome
Dünndarmkarzinome
S ei cheldrüs enkarzinome
- Neuroendokrine Tumore
Gastrointestinale Stromatumore
Als Tumore des Urogenital-Traktes sind beispielsweise behandelbar:
Harnblasenkarzinome beziehungsweise Blas enkarzinome
- Nierenkarzinome, beispielsweise Nierenzellkarzinome
Karzinome des Nierenbeckens und der ableitenden Harnwege
Als Tumore des Auges sind beispielsweise behandelbar:
Retinoblastome
- Intraokulare Melanome
Als Tumore der Leber sind beispielsweise behandelbar:
Hepatozelluläre Karzinome
Cholangiozelluläre Karzinome
Als Tumore der Haut sind beispielsweise behandelbar:
Melanome, beispielsweise Maligne Melanome
Basaliome
Spinaliome
- Kaposi-Sarkome
Merkelzellkarzinome
Als Tumore des Kopfes und Halses sind beispielsweise behandelbar:
Larynxkarzinome
- Karzinome des Pharynx und der Mundhöhle
Karzinome der Mittellinienstrukturen (wie z.B. NMC, CA. French, Annu. Rev. Pathol. 2012,
7:247-265)
Rhabdomyosarcome Als Sarkome sind beispielsweise behandelbar:
Weichteilsarkome
Osteosarkome Als Lymphome sind beispielsweise behandelbax:
B-Zell-Lymphome
Non-Hodgkin-Lymphome
- Hodgkin-Lymphome
Kutane Lymphome
Lymphome des zentralen Nervensystems
AIDS-assoziierte Lymphome Als Leukämien sind beispielsweise behandelbar:
Akute myeloische Leukämien
Chronische myeloische Leukämien
Akute lymphatische Leukämien
Chronische lymphatische Leukämien
- Lymphoblastische Leukämien
Haarzellleukämien
Vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien,
Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen,
Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen
Karzinomen.
Besonders vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.
Vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen ferner verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien und
Lymphoblastischen Leukämien, Lymphomen, insbesondere von B -Zell-Lymphomen,
Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Ovarialkarzinomen, Chorionkarzinomen, Blasenkarzinomen, Nierenkarzinomen, Melanomen, Lungenkarzinomen und Rhabdomyosarcomen.
Besonders vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen ferner verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien und Lymphoblastischen Leukämien, B-Zell-Lymphomen, Androgenrezeptor-positiven
Prostatakarzinomen, Melanomen und Rhabdomyo sar comen .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von benignen hyperproliferativen Krankheiten wie zum Beispiel Endometriose, Leiomyom und benigne Prostatahyperplasie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur F ertilitätskontroll e des Mannes. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und Therapie von systemischen inflammatori s chen Krankheiten, insbesondere LPS-induzierter endotoxischer Schock und/oder Bakterien-induzierte Sepsis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und Therapie von inflammatorischen oder Autoimmunerkrankungen wie zum Beispiel:
Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: chronisch obstruktive Lungenerkrankungen j eglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale; Bronchitis unterschiedlicher Genese; alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis; alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem; Sarkoidosen und Granulomato s en, insbesondere Morbus Boeck
Rheumatische Erkrankungen/ Autoimmunerkrankungen/Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica; reaktive Arthritis; entzündliche Weichteil erkrankungen sonstiger Genese; arthritische Symptome bei degenerativen Gelenkerkankungen
(Arthrosen); traumatische Arthritiden; Kollagenosen j eglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis, Sj ögren-Syndrom, Still-Syndrom, Felty-Syndrom
- Allergien, die mit entzündlichen oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., anaphy lakti s eher Schock, Urtikaria, Kontaktdermatitis
Gefäßentzündugen (Vaskulitiden): Panarterilitis nodosa, Arterilitis temporalis, Erythema nodosum
Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: atopische Dermatitis; Psoriasis; Pityriasis rubra pilaris; erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedliche Noxen, z.B.
Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc.; bullöse Dermatosen; Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises; Pruritus; Seborrhoisches Ekzem; Rosacea; Pemphigus vulgaris; Erythema exsudativum multiforme; Balanitis; Vulvitis; Haarausfall wie Alopecia areata; kutane T-Zell Lymphome
Ni er enerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: nephrotisches Syndrom; alle Nephritiden
L eb er erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: akuter Leberzellzerfall; akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arneimittelinduziert; chronisch aggressive und/oder chronisch intermittierende Hepatitis
Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: regionale Enteritis (Morbus Crohn); Colitis ulcerosa; Gastritis; Refluxoesophagitis; Gastroenteritiden anderer Genese, z.B.
einheimische Sprue
Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: Analekzem; Fissuren; Hämorrhoiden; idiopatische Proktitis Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Keratitis, Uveitis, Iritis; Konjuktivitis; Blepharitis; Neuritis nervi optici; Chlorioditis; Opthalmia sympathica
Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Rhinitis, Heuschnupfen; Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc.; Otitis media
Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem; Multiple Sklerose; akute Encephalomyelitis; Meningitis; verschiedene Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS-Krämpfe
Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: erworbene hämolytische Anämie; idiopathische Thrombozytopenie
Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: akute lymphatische Leukämie; maligne Lymphome; Lymphogranulomatosen; Lymphosarkome; ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma-, Bronchial- und Pro statakarzinom
Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen
Prozessen einhergehen: endokrine Orbitopathie; thyreotoxische Krise; Thyreoditis de
Quervain; Hashimoto Thyreoditis; Morbus Basedow
Organ- und Gewebstransplantationen, Graft-ver sus -Ho st disease
Schwere Schockzuständen, z.B. anaphylaktischer Schock, systemic inflammatory response Syndrome ( SIRS)
- Substitutionstherapie bei: angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom; erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitis, postinfektiös, Tumoren, Metastasen, etc; angebe nie sekundäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopituitarismus; erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizenz, z.B. postinfektiös, Tumoren, etc
- Emesis, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen, z.B. in Kombination mit einem 5 -HT 3 -Antagoni st en bei Zytostatika-bedingten Erbrechen Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von viralen
Erkrankungen, wie zum Beispiel Infektionen die verursacht sind durch Papilloma-Viren, Herpes- Viren, Epstein-Barr- Viren, Hepatitis B- oder C -Viren, und humane Immunschwäche-Viren, einschließlich HIV-assoziierter Nierenerkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von Atherosklerose, Dyslipidemie, Hypercholesterolemie, Hypertriglyceridämie, perifere Gefäßerkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen, Angina, pectoris, Ischemie, Schlaganfall, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, angioplastische Restenose, Bluthochdruck, Thrombose, Adipositas, Endotoxemie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von
Muskeldystrophien wie zum Beispiel der fazioskapulohumeralen Muskeldystrophie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von
neurodegenerativen Krankheiten wie zum Beispiel multiple Sklerose, Alzheimer's Krankheit und Parkinson 's Krankheit.
Diese Erkrankungen sind gut charakterisiert im Menschen, existieren aber auch bei anderen Säugetieren.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von hyperproliferativen Erkrankungen, benignen Hyperplasien, inflammatorischen Erkrankungen, Autoimmun erkrankungen, Sepsis, viralen Infektionen, I I IV- assoziierten Nierenerkrankungen, Gefäßerkrankungen, atheroskl erotischen Erkrankungen, Herzinsuffizienz und neurodegenerativen Erkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Prophylaxe und Therapie von
Tumorerkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien und Lymphoblastischen Leukämien, Lymphomen, insbesondere von B -Zell -Lymphomen, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Ovarialkarzinomen, Chorionkarzinomen, Blasenkarzinomen, Nierenkarzinomen, Melanomen, Lungenkarzinomen und Rhabdomyosarcomen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien und Lymphoblastischen Leukämien, B-Zell-Lymphomen, Androgenrezeptor-positiven
Prostatakarzinomen, Melanomen und Rhabdomyo sar comen . Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen,
Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen
Karzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von hyperproliferativen Erkrankungen, benignen Hyperplasien, inflammatorischen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Sepsis, viralen Infektionen, HIV-assoziierten Ni erenerkrankungen,
Gefäßerkrankungen, atheroskl erotischen Erkrankungen, Herzinsuffizienz und neurodegenerativen Erkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von
Tumorerkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von
Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien und Lymphoblastischen Leukämien, Lymphomen, insbesondere von B -Zell -Lymphomen, Pro statakarzinomen, insbesondere
Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Ovarialkarzinomen, Chorionkarzinomen, Blasenkarzinomen, Nierenkarzinomen, Melanomen, Lungenkarzinomen und Rhabdomyosarcomen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von
Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien und Lymphoblastischen Leukämien, B- Z eil -Lymphomen, Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Melanomen und
Rhabdomyosarcomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von
Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen,
Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere
Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere
Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von hyperproliferativen Erkrankungen, benignen Hyperplasien, inflammatorischen Erkrankungen, Autoimmun erkrankungen, Sepsis, viralen Infektionen, HIV-assoziierten Ni erenerkrankungen, Gefäßerkrankungen, atheroskl erotischen Erkrankungen, Herzinsuffizienz und neurodegenerativen Erkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von Tumorerkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien und Lymphoblastischen Leukämien, Lymphomen, insbesondere von B-Zell- Lymphomen, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Ovarialkarzinomen, Chorionkarzinomen, Blasenkarzinomen, Nierenkarzinomen, Melanomen, Lungenkarzinomen und Rhabdomyosarcomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien und Lymphoblastischen Leukämien, B-Zell-Lymphomen, Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Melanomen und Rhabdomyo sar comen .
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Pro statakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen,
Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen
Karzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/ Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-po s iti ven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von hyp erproli ferativen Erkrankungen, benignen Hyperplasien, inflammatorischen Erkrankungen, Autoimmun erkrankungen, Sepsis, viralen Infektionen, I IIV- assoziierten Nieren erkrankungen, Gefäßerkrankungen, atheroskl erotischen Erkrankungen, Herzinsuffizienz und neurodegenerativen Erkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien und
Lymphoblastischen Leukämien, Lymphomen, insbesondere von B -Zell-Lymphomen,
Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Ovarialkarzinomen, Chorionkarzinomen, Blasenkarzinomen, Nierenkarzinomen, Melanomen, Lungenkarzinomen und Rhabdomyosarcomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien und
Lymphoblastischen Leukämien, B -Zell-Lymphomen, Androgenrezeptor-positiven
Prostatakarzinomen, Melanomen und Rhabdomyo sar comen . Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien,
Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen,
Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Ni er enz ellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen
Karzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien,
Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit proliferativen Prozessen einhergehen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von benignen Hyperplasien, inflammatorischen Erkrankungen, autoimmunen Erkrankungen, Sepsis, viralen Infektionen, Gefäßerkrankungen und
neurodegenerativen Erkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Methode zur Prophylaxe und/oder Therapie von hyperproliferativen Erkrankungen, benignen Hyperplasien, inflammatorischen Erkrankungen, Autoimmun erkrankungen, Sepsis, viralen Infektionen, HIV-assoziierten
Ni er enerkrankungen, Gefäßerkrankungen, atheroskl erotischen Erkrankungen, Herzinsuffizienz und neurodegenerativen Erkrankungen, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer der erfindungsgemäßen Verbindungen an einen an einer der voranstehend genannten
Erkrankungen leidenden Patienten.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Methode zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer der erfindungsgemäßen Verbindungen an einen an einer Tumorerkrankung leidenden Patienten. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Methode zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien und Lymphoblastischen Leukämien, Lymphomen, insbesondere von B -Zell-Lymphomen, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Pro statakarzinomen, Ovarialkarzinomen,
Chorionkarzinomen, B las enkarzinomen, Nierenkarzinomen, Melanomen, Lungenkarzinomen und Rhabdomyosarcomen, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer der erfindungsgemäßen Verbindungen an einen an einer der voranstehend genannten Erkrankungen leidenden Patienten. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Methode zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien und Lymphoblastischen Leukämien, B -Zell-Lymphomen, Androgenrezeptor-positiven Pro statakarzinomen, Melanomen und Rhabdomyosarcomen, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer der erfmdungsgemäßen Verbindungen an einen an einer der voranstehend genannten Erkrankungen leidenden Patienten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Weiterer Gegen- stand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Prophylaxe und Therapie der zuvor genannten Erkrankungen.
Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit bekannten anti-hyper- proliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen Substanzen, die zur Behandlung von
Krebserkrankungen zum Einsatz kommen, kombiniert werden, aber sie können gleichsam auch mit solchen Substanzen kombiniert werden, die eine unterstützende oder aufbauende Eigenschaft aufweisen, oder sie könne auch mit solchen Verbindungen kombiniert werden, die in der
Angiogenese positive Effekte zeigen.
Als geeignete pharmakologisch wirksamen Substanzen die für eine Kombinationin Frage kommen, seien beispielhaft genannt, ohne dass diese Aufzählung abschliessend wäre:
1311-chTNT, abarelix, abiraterone, aclarubicin, aflibercept, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoin, altretamine, aminoglutethimide, amrubicin, amsacrine, anastrozole, arglabin, arsenic trioxide, asparaginase, axitinib, azacitidine, basiliximab, belotecan, bendamustine, bevacizumab, bexarotene, bexarotene, bicalutamide, bisantrene, bleomycin, bortezomib, bosutinib, brentuximab, buserelin, busulfan, cabazitaxel, cabozantinib-s-malat, calcium folinate, calcium levofolinate, capecitabine, carboplatin, carfilzomib, carmofur, carmustine, catumaxomab, celecoxib, celmoleukin, cediranib, cetuximab, chlorambucil, Chlormadinone, chlormethine, cisplatin, cladribine, clodronic acid, clofarabine, copanlisib, crisantaspase, crizotinib, cyclophosphamide, cyproterone, cytarabine, dacarbazine, dactinomycin, darbepoetin alfa, dasatinib, daunorubicin, debrafenib, decitabine, degarelix, denileukin diftitox, denosumab, deslorelin, dexrazoxane hydrochlorit, dibrospidium Chloride, docetaxel, doxifluridine, doxorubicin, doxorubicin + estrone, duvelisib, eculizumab, edrecolomab, elliptinium acetate, eltrombopag, endostatin, enocitabine, enzalutamide, epirubicin, epitiostanol, epoetin alfa, epoetin beta, eptaplatin, eribulin, erlotinib, estradiol, estramustine, etoposide, everolimus, exemestane, fadrozole, filgrastim, fludarabine, fluorouracil, flutamide, formestane, fotemustine, fulves tränt, gallium nitrate, ganirelix, gefitinib, gemcitabine, gemtuzumab, glucarpidase, glutoxim, goserelin, histamine dibydrochloride, histrelin,
hydroxycarbamide, 1- 1 25 seeds, ibandronic acid, ibritumomab tiuxetan, ibrutinib, idarubicin, idelalisib, ifosfamide, imatinib, imiquimod, improsulfan, interferon alfa, interferon beta, interferon gamma, ipilimumab, irinotecan, ixabepilone, lanreotide, lapatinib, lenalidomide, lenograstim, lentinan, letrozole, leuprorelin, leucovorin, levamisole, lisuride, lobaplatin, lomustine, lonidamine, masoprocol, mechlorethamine, medroxyprogesterone, megestrol, melphalan, mepitiostane, mercaptopurine, mesna, methotrexate, methoxsalen, Methyl aminolevulinate, methyltestosterone, mifamurtide, miltefosine, miriplatin, mitobronitol, mitoguazone, mitolactol, mitomycin, mitotane, mitoxantrone, nedaplatin, nelarabine, nilotinib, nilutamide, nimotuzumab, nimustine, nitracrine, nivolumab, obatoclax, obinutuzumab, ofatumumab, omacetaxine mepesuccinate, Omeprazol e, oprelvekin, oxaliplatin, ozogamicin, p53 gene therapy, paclitaxel, palifermin, palladium-103 seed, palonosetron hydrochlorid, pamidronic acid, Pamidronat disodium, panitumumab, pazopanib, pegaspargase, PEG-epoetin beta (methoxy PEG-epoetin beta), pegfilgrastim, peginterferon alfa-2b, pembrolizumab, pemetrexed, pentazocine, pentostatin, peplomycin, perfosfamide, pertuzumab, picibanil, pidilizumab, pirarubicin, plerixafor, plicamycin, poliglusam, polyestradiol phosphate, polysaccharide-K, pomalidomide, pomatinib, porfimer sodium, pralatrexate, prednimustine, Prednisone, procarbazine, quinagolide, radium-223 Chloride, raloxifene, raltitrexed, ramucirumab, rasburicase, ranimustine, razoxane, refametinib, regorafenib, risedronic acid, rituximab, romidepsin, romiplostim, roniciclib, ruxolitinib, sargramostim, selinexor, sipuleucel-T, sizofiran, sobuzoxane, sodium glycididazole, sorafenib, streptozocin, sunitinib, talaporfin, talk, tamibarotene, tamibarotene, Tamoxifen, tasonermin, teceleukin, tegafur, tegafur + gimeracil + oteracil, tazemetostat, temoporfin, temozolomide, temsirolimus, teniposide, testosterone, tetrofosmin, thalidomide, thiotepa, thymalfasin, tioguanine, tocilizumab, topotecan, toremifene, tositumomab, I 131 tositumomab, trametinib, trabectedin, trastuzumab, treosulfan, tretinoin, trilostane, triptorelin, trofosfamide, tryptophan, ubenimex, ublituximab, valrubicin, valatinib, vandetanib, vapreotide, vemurafenib, venetoclax, vinblastine, vincristine, vindesine, vinflunine, vinorelbine, vismodegib, vorinostat, vorozole, yttrium-90 glass microspheres, zinostatin, zinostatin stimalamer, zoledronic acid, zorubicin.
Auch die Kombination der erfindungsgemässen Verbindung mit einem P-TEFb- oder CDK9- Inhibitor ist besonders angezeigt.
In viel versprechender Weise lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch mit rekombi- nanten Proteinen kombinieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit Antihormonen und steroidalen metabolischen Enzyminhibitoren die wegen ihres günstigen Nebenwirkungsprofils besonders geeignet sind, zur Anwendung kommen.
Die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen für die Krebstherapie gebräuchlichen Substanzen oder auch mit der Strahlentherapie ist besonders angezeigt.
Generell können mit der Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen, zytostatisch oder zytotoxisch wirksamen Agentien folgende Ziele verfolgt werden:
• eine verbesserte Wirksamkeit bei der Verlangsamung des Wachstums eines Tumors, bei der Reduktion seiner Größe oder sogar bei seiner völligen Eliminierung im Vergleich zu einer Behandlung mit einem einzelnen Wirkstoff;
• die Möglichkeit, die verwendeten Chemotherapeutika in geringerer Dosierung als bei der Monotherapie einzusetzen;
• die Möglichkeit einer verträglicheren Therapie mit weniger Nebeneffekten im Vergleich zur Einzelgabe;
• die Möglichkeit zur Behandlung eines breiteren Spektrums von Tumorerkrankungen;
• das Erreichen einer höheren Ansprechrate auf die Therapie;
• eine längere Überlebenszeit der Patienten im Vergleich zur heutigen Standardtherapie .
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Verbindung mit einer Strahlentherapie und/oder einer chirurgischen Intervention eingesetzt werden. .„„
Svnthcscroutc zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I )
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch die in Schemata 1 bis 5 dargestellte Syntheseroute hergestellt werden. Darin wird die Herstellung von Verbindungen der Formeln (Ia), (Ib), (Ic), (Id), le), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik), (Im) und (In) beschrieben, die Teilmengen der allgemeinen Formel (I) darstellen.
Zusätzlich zur im oben genannten Schema beschriebenen Synthesesequenz können, entsprechend den allgemeinen Kenntnissen des Fachmannes in der Organischen Chemie, auch weitere
Synthesewege für die Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beschritten werden. Zusätzlich können Umwandlungen von Substituenten wie zum Beispiel R R 4 , R\ R 6 , R und R 8 vor oder nach den gezeigten Synthesestufen durchgeführt werden. Beispiele für solche Umwandlungen sind die Einführung oder Abspaltung von Schutzgruppen, Reduktion oder Oxidation funktioneller Gruppen, reduktive Aminierungen, Halogenierung, Metallierung, metallkatalysierte Kupplungsreaktionen, Substitutionsreaktionen oder weitere dem Fachmann bekannte Umsetzungen. Diese Reaktionen schließen Umsetzungen ein, welche eine funktionelle Gruppe einführen, die weitere Umwandlung von Substituenten ermöglicht. Geeignete
Schutzgruppen sowie Methoden zu ihrer Einführung und Abspaltung sind dem Fachmann bekannt (siehe z.B. T.W. Greene und P.G.M. Wuts in: Protective Croups in Organ ic Synthesis, 4. Auflage, Wiley 2006). Weiterhin ist die Zusammenfassung zweier oder mehrerer Reaktionsschritte ohne zwischenzeitliche Aufarbeitung in einer dem Fachmann bekannten Weise möglich (z.B. in sogenannten "Eintopf "-Reaktionen).
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren nachfolgend beschriebene Vorstufen weisen am Kohlenstoffatom, an welches R- gebunden ist (C-4), ein Asymmetriezentrum auf. Sie können daher als reine Enantiomere oder als Enantiomerengemische, beispielsweise Racemate vorliegen. Ferner können sie aber auch als Diastereomere oder deren Gemische vorliegen, wenn einer oder mehrere der in der Formel (I) beschriebenen Substituenten ein weiteres Asymmetrieelement enthält, beispielsweise ein durales Kohlenstoffatom. Die genannten Enantiomerengemische und Diastereomerengemische lassen sich durch die dem Fachmann geläufigen Trennmethoden, beispielsweise präparativer HPLC an einer chiralen stationären Phase, in die reinen Stereoisomere separieren.
Die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann von B enzodiazepinderivaten der Formel (IIa) beziehungsweise (IIb) ausgehen, in denen R 2 , R\ R ' \ R\ R und R 8 definiert sind wie für die allgemeine Formel (I), und in denen LG für eine Abgangsgruppe, beispielsweise Chlor, Brom, Iod oder Trifluormethylsulfonyloxy-, bevorzugt für Brom steht. Diese können mit den in WO 2014/026997 beschriebenen Methoden hergestellt werden. So können beispielsweise Sulfone der Formeln (Ia) beziehungsweise (Ib), wie in Schema 1 gezeigt, ausgehend von Benzodiazepinderivaten der Formel (IIa) beziehungsweise (IIb), in denen R 2 , R 3 , R 4 , R \ R und R 8 definiert sind wie für die allgemeine Formel (I), und in denen LG für eine Abgangsgruppe, beispielsweise Chlor, Brom, Iod oder Trifluormethylsulfonyloxy-, bevorzugt für Brom steht, durch Umsetzung mit Sulfinat-Salzen der Formel (III) hergestellt werden. In der Formel (III) ist R 12 definiert wie für die allgemeine Formel (I), und M ' steht für ein Alkalimetall- Kation oder ein Ammonium-Ion (R A ^N + , in welchem wiederum die Gruppen R A unabhängig voneinander, gleich oder verschieden, für Wasserstoff oder Ci-C4-Alkyl- stehen. Bevorzugt steht M " in Formel (III) für ein Natriumion Na + . Die genannte Umsetzung von Verbindungen der der Formel (IIa) beziehungsweise (IIb) mit Sulfinat-Salzen der Formel (III) wird in Gegenwart eines 1,2-Diamins, bevorzugt (±)-trans-Cyclohexan- 1 ,2-diamin, sowie eines Kupfer(I)-Salzes, beispielsweise Kupfer(I)chlorid (CuCl), Kupfer(I)bromid (CuBr), Kupfer(I)iodid (Cul) oder Kupfer(I)trifluormethansulfonat (CuOTf) in freier oder komplexierter Form durchgeführt.
Bevorzugt ist die Durchführung der genannten Umsetzung in Gegenwart von
Kupfer(I)trifluormethansulfonat Benzolkomplex (CAS [42152-46-5]). Bevorzugt findet die genannte Umsetzung in Dimethylsulfoxid als Solvens und bei einer Temperatur in einem Bereich von 60°C bis 160 °C, bevorzugt 80°C bis 140 °C, besonders bevorzugt 100°C bis 120 °C statt.
Schema 1: Herstellung von Sulfonen der Formeln (Ia) beziehungsweise (Ib) aus B enzodiazepinderivaten der Formeln (IIa) beziehungsweise (IIb). Des weiteren lassen sich Thioether der Formeln (Ic) beziehungsweise (Id), wie in Schema 2 gezeigt, ausgehend von B enzodiazepinderivaten der Formel (IIa) beziehungsweise (IIb), in denen R\ R ' , R\ R\ R und R 8 definiert sind wie für die allgemeine Formel (I), und in denen LG für eine Abgangsgruppe, beispielsweise Chlor, Brom, lod oder Trifluormethylsulfonyloxy-, bevorzugt für Brom steht, durch Umsetzung mit Thiolen der Formel (IV), in denen R 12 definiert ist wie für die allgemeine Formel (I), herstellen.
Die genannte Umsetzung von Verbindungen der der Formel (IIa) beziehungsweise (IIb) mit Thiolen der Formel (IV) kann in Gegenwart eines Amins durchgeführt werden, beispielsweise eines tertiären aliphatischen Amins, vorzugsweise eines tertiären aliphatischen Amins der Formel (Ci-C3-Alkyl-)3N, als Base, in Gegenwart einer Palladiumspezies, bevorzugt
Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (CAS [53164-51-3], sowie eines Liganden, bevorzugt Xanthphos (CAS [161265-03-8]), in Dioxan als Solvens, bei einer Temperatur im Bereich von 80°C bis 150 °C, bevorzugt 100 °C bis 140 °C, gegebenenfalls unter Verwendung eines
Mikrowellenreaktors .
Schema 2: Herstellung von Thioethern der Formeln (Ic) beziehungsweise (Id) aus B enzodiazepinderivaten der Formeln (IIa) beziehungsweise (IIb).
Die so erhaltenen Thioether der Formeln (Ic) beziehungsweise (Id) können gemäß Schema 3 unter Verwendung bekannter Methoden zu Sulfoxiden der Formeln (Ie) beziehungsweise (If) sowie zu den Sulfonen der Formeln (Ia) beziehungsweise (Ib) oxidiert werden.
Vorzugsweise wird mefa-Chlorperbenzoesäure als Oxidationsmittel verwendet (siehe dazu beispielsweise Synthesis 2013, 45, 2875); die Umsetzung erfolgt in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan, Chloroform oder Methanol, optional unter Zusatz von
Trifluoressigsäure, welche, wie beispielsweise in US 2012/0245144 beschrieben, zum Schutz gegen unerwünschte Bildung von N-Oxiden zugesetzt werden kann.
Je nach Reaktionsbedingungen und nach der verwendeten Menge des Oxidationsmittels werden entweder die Sulfoxide der Formeln(Ie) beziehungsweise (If), die Sulfone der Formeln (Ia) beziehungsweise (Ib) oder als Gemische von Sulfoxid und Sulfon erhalten, die sich unter
Verwendung von bekannten Methoden, beispielsweise Säulenchromatographie oder präparativer I I PIX. separieren lassen. In den Sulfoxiden der Formeln (Ie) beziehungsweise (If) stellt das Schwefelatom ein (weiteres) Asymmetriezentrum dar; die resultierenden Stereoisomere können unter Verwendung von bekannten Methoden, beispielsweise präparativer HPLC, gegebenenfalls an duraler stationärer Phase, voneinander separiert werden.
Schema 3: Herstellung von Sulfoxiden der Formeln (Ie) beziehungsweise (Ii) sowie Sulfonen der Formeln (Ia) beziehungsweise (Ib) aus Thioethern der Formeln (Ic) beziehungsweise (Id).
Die gemäß Schema 3 erhältlichen Sulfoxide der Formeln(Ie) beziehungsweise (If) können gemäß Schema 4 zu Sulfoximin-Derivaten der Formeln (Ig) beziehungsweise (Ih) umgesetzt werden. Dazu ist dem Fachmann eine Reihe von Verfahren geläufig (für eine Übersicht über Sulfoximine siehe beispielsweise U. Lücking, Angew. Chem. 2013, 125, 9570). Bevorzugt ist die Umsetzung von Sulfoxiden der Formeln (Ie) beziehungsweise (If), in denen R , R 3 , R 4 , R\ R . R 8 und R 12 definiert sind wie für die allgemeine Formel (I), mit 2,2,2-Trifluoracetamid und
Diacetoxyiodbenzol (CAS [3240-34-4] in Gegenwart von Magnesiumoxid sowie
Rhodium(II)acetat-Dimer (Rh 2 OAc 4 ; CAS [15956-28-2]), gefolgt durch die Spaltung des intermediär gebildeten N-2,2,2-Trifluoracetylsulfoximins durch Umsetzung mit Kaliumcarbonat in Methanol(C. Bolm et al., Chem. Soc. Rev., 2015, 44, 3378-3390). In den resultierenden
Sulfoximinen der Formeln (Ig) beziehungsweise (Ih) steht R 13 für Wasserstoff; Verbindungen der Formeln (Ij) und (Ik), in denen R' 3 definiert ist wie in der allgemeinen Formel (I), aber verschieden von Wasserstoff ist, lassen sich daraus durch eine Reihe bekannter Methoden erhalten:
- Alkylierung: siehe beispielsweise a) U. Lücking et al, US 2007/0232632; b) CR. Johnson, J. Org. Chem. 1993, 58, 1922; c) C. Bolm et al, Synthesis 2009. 10, 1601.
- Acylierung: siehe beispielsweise a) C. Bolm et al, Chem. Europ. J. 2004, 10, 2942; b) C. Bolm et al, Synthesis 2002. 7, 879; c) C. Bolm et al, Chem. Europ. J. 2001. 7, 1 118.
- Arylierung: siehe beispielsweise a) C. Bolm et al, Tet. Lett. 1998, 39, 5731 ; b) C. Bolm et al., .1. Org. Chem. 2000. 65, 169; c) C. Bolm et al, Synthesis 2000. 7, 91 1 ; d) C. Bolm et al, J. Org. Chem. 2005, 70, 2346; e) U. Lücking et al, WO2007/71455.
- Reaktion mit Isocyanaten: siehe beispielsweise a) V.J. Bauer et al, J. Org. Chem. 1966, 31 , 3440; b) C. R. Johnson et al, .1. Am. Chem. Soc, 1970, 92, 6594; c) S. Allenmark et al, Acta Chem.
Scand. Ser. B 1983, 325; d) U. Lücking et al, US2007/0191393.
- Reaktion mit Sulfonylchloriden: siehe beispielsweise a) DJ. Cram et al, J . Am. Chem. Soc, 1970. 92, 7369; b) CR. Johnson et al, .1. Org. Chem. 1978. 43, 4136; c) A.C. Barnes, .1. Med. Chem. 1979. 22, 418; d) D. Craig et al, Tet. 1995. 51, 6071 ; e) U. Lücking et al, US2007/191393. - Reaktion mit Chlorameisensäure -Estern: siehe beispielsweise a) P.B. Kirby et al, DE2129678; b) DJ. Cram et al, .1. Am. Chem. Soc. 1974. 96, 2183; c) P. Stoss et al, Chem. Ber. 1978. 1 11 , 1453; d) U. Lücking et al, WO2005/37800.
- Reaktion mit Bromcyan: siehe beispielsweise a) D.T. Sauer et al, Inorganic Chemistry 1972. 11 , 238; b) C. Bolm et al, Org. Lett. 2007, 9, 2951 ; c) U. Lücking et al, WO 201 1/29537.
Schema 4: Herstellung von Sulfoximinen der Formeln (Ig), (Ih), (Ij) beziehungsweise (Ik) aus Sulfoxiden der Formeln (Ie) beziehungsweise (Ii).
Pho sphororganis che Verbindungen der Formeln (Im) beziehungsweise (In) können, wie in Schema 5 gezeigt und in Analogie zu in WO 2009/143389 beschriebenen Methoden, ausgehend von B enzodiazepinderivaten der Formel (IIa) beziehungsweise (IIb), in denen R 2 , R\ R ", R\ R und R 8 definiert sind wie für die allgemeine Formel (I), und in denen LG für eine Abgangsgruppe steht, beispielsweise Chlor, Brom, Iod oder Trifluormethylsulfonyloxy-, bevorzugt für Brom, durch Umsetzung mit Phosphinoxiden der Formel (V) hergestellt werden, in denen R 14 und R 15 definiert sind wie in der allgemeinen Formel (I). Die genannte Umsetzung von Verbindungen der der Formel (IIa) beziehungsweise (IIb) mit Phosphinoxiden der Formel (V) wird beispielsweise durchgeführt in Gegenwart eines Alkaliphosphates oder Alkalicarbonates als Base, bevorzugt Kaliumphosphat, sowie in Gegenwart einer Palladiumsp ezie s , bevorzugt Palladium(II)acetat, sowie eines Liganden, bevorzugt Xanthphos (CAS [161265-03-8]), in N,N-Dimethylformamid Solvens, bei einer Temperatur im Bereich von 80°C bis 180 °C, bevorzugt 1 00 °C bis 160 °C, besonders bevorzugt 120 °C bis 140 °C, gegebenenfalls unter Verwendung eines
Mikrowellenreaktors .
Schema 5: Herstellung von phosphororganischen Verbindungen der Formeln beziehungsweise (In) aus B enzodiazepinderivaten der Formeln (IIa) beziehungsweise (IIb).
Abkürzungen:
BPR Backpressureregulator (SFC)
CDCls Deuterochloroform
DC Dünnschichtchromatographie
DMF Dimethylformamid
DM SO Dimethylsulfoxid
d. Th. der Theorie
eq. Äquivalent
ESI El ektrospray -Ionisation (bei MS)
h Stunde
H I Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LCMS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie min Minuten
MS Massensp ektrometri e
MW Molekulargewicht [g/mol]
MWD Multi wavel ength Detector
NMR Kernresonanzspektroskopie
R f Retentionsindex (bei IX )
RP-HPLC Reverse Phase HPLC
RT Raumtemp eratur
SFC supercritical fluid chromatography
(9,9-Dimethyl-9H-xanthene-4,5-diyl)bis(diphenylphosphan)
Xanthphos
Prozentuale Ausbeuteangaben (in % d. Th) sind gegebenenfalls reinheits-adjustiert.
C MS Methoden:
Methode 1 : Instrument: Waters Acquity UPLCMS SingleQuad; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 μπι, 50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1 Vol-% Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; DAD scan: 210-400 nm.
Methode 2: Instrument: Waters Acquity UPLCMS Single Quad; Säule: Kinetex C 18 (Phenomenex) 2.6 μιη, 50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.05 Vol-%> Ameisensäure (99%>), Eluent B: Acetonitril + 0.05% Ameisensäure; Gradient: 0-0.2 min 98% A, 0.2-1.7 min 98-10% A, 1.7-1.9 min 10% A, 1.9-2.0 min 10-98% A, 2.0-2.5 min 98% A; flow 1.3 ml/min; Temperatur: 60 °C; DAD scan: 210-400 nm
Methode 3: Instrument: Agilent 1290 UHPLCMS Tof; Säule: BEH C 18 (Waters) 1.7 μπι, 50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.05 Vol-% Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril + 0.05% Ameisensäure ; Gradient: 0-1.7 min 98-10% A, 1.7-2.0 min 10% A, 2.0-2.5 min 10-98% A, Fluss 1.2 ml/min; Temperatur: 60 °C; DAD scan: 210-400 nm
Methode 4: Instrument: Waters Acquity UPLCMS Single Quad; Säule: BEH C 18 (Waters) 1.7 μπι, 50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.05 Vol-% Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril +
0.05% Ameisensäure ; Gradient: 0-0.2 min 98% A, 0.2-1.7 min 98-10% A, 1.7-1.9 min 10% A, 1.9-2.0 min 10-98% A, 2.0-2.5 min 98% A; fluss 1.3 ml/min; Temperature: 60 °C; DAD scan: 210- 400 nm
Der Begriff "preparative RP-HPLC" bezeichnet eine Reinigung auf handelsüblichen präparativen H PI . ( ' -Anlagen unter Verwendung kommerziell erhältlicher
„reversed phase" - Materialien als stationärer Phase. Als mobile Phase werden Gradienten aus Wasser und Acetonitril, gegebenenfalls unter Zusatz geringer Mengen von Ameisensäure, Trifluoressigsäure oder Ammoniak als Additive, verwendet. Analytische HPLC Methoden:
Methode A: Instrument: Agilent HPLC 1260; Säule: Chiralpak IC 3μ 100x4.6mm; Eluent A: Methanol + 0.1 Vol-% Diethylamin (99%); Eluent B: Ethanol; isokratisch: 50%A+50%B; Fluss 1.4 ml/min; Temperatur: 25 °C; DAD @ 254 nm
Methode B: Instrument: Agilent HPLC 1260; Säule: Chiralpak IC 3μ 100x4.6mm; Eluent A:
Hexan + 0.1 Vol-% Diethylamin (99%); Eluent B: Ethanol; isokratisch: 80%A+20%B; Fluss 1.0 ml/min; Temperatur: 25 °C; DAD @ 254 nm
Methode C: Instrument: Agilent HPLC 1260; Säule: Chiralpak ID 3μ 100x4.6mm; Eluent A: tert.- Butylmethylether + 0.1 Vol-% Diethylamin (99%); Eluent B: Acetonitril; isokratisch:
50%A+50%B; Fluss 1.4 ml/min; Temperatur: 25 °C; DAD @280 nm
Methode D: Instrument: Agilent HPLC 1260; Säule: Chiralpak IB 3μ 100x4.6mm; Eluent A:
Hexan + 0.1 Vol-% Diethylamin (99%); Eluent B: Ethanol; isokratisch: 50%A+50%B; Fluss 1.4 ml/min; Temperatur: 25 °C; DAD @ 325 nm
Methode E: Instrument: Agilent HPLC 1260; Säule: Chiralpak IC 3μ 100x4.6mm; Eluent A: Methanol + 0.1 Vol-% Diethylamin (99%); Eluent B: Ethanol; isokratisch: 50%A+50%B; Fluss 1.4 ml/min; Temperatur: 25 °C; DAD @ 254 nm
Methode F: Instrument: Agilent HPLC 1260; Säule: Chiralpak ID 3μ 100x4.6mm; Eluent A: tert- Butylmethylether + 0.1 Vol-%o Diethylamin (99%>); Eluent B: Acetonitril; isokratisch:
50%A+50%B; Fluss 1.4 ml/min; Temperatur: 25 °C; DAD @280 nm
Methode G: Instrument: Agilent: 1260, Aurora SFC-Modul; Säule: Chiralpak ID 5μιη 100x4.6mm; Eluent A: C02. Eluent B: 2-Propanol; isokratisch: 31%B; Fluß 4.0 ml/min; Temperatur: 37.5°C; BPR: 100bar; MWD @ 254nm
Sake
Wenn bei den im Folgenden beschriebenen Synthese-Intermediaten und Ausführungsbeispielen der Erfindung eine Verbindung in der Form eines Salzes der korrespondierenden Base bzw. Säure aufgeführt ist, so ist die exakte stö chiometr is che Zusammensetzung eines solchen Salzes, wie es nach dem jeweiligen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren erhalten wurde, in der Regel nicht bekannt. Sofern nicht genauer spezifiziert, sind daher Namens- und Strukturformel-Zusätze wie beispielsweise "Hydrochlorid", "Trifluoracetat", "Natrium- Salz" bzw. "x HCl", "x CF 3 COOH", "x Na + " bei solchen Salzen nicht stöchiometrisch zu verstehen, sondern haben allein deskriptiven Charakter bezüglich der enthaltenen salzbildenden Komponenten.
Sinngemäß gleiches gilt für den Fall, dass Synthese-Intermediate oder Ausführungsbeispiele oder Salze hiervon nach den beschriebenen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren in Form von Solvaten, wie beispielsweise Hydraten, erhalten wurden, deren stöchiometrische Zusammensetzung Zusammensetzung (sofern definierter Art) nicht bekannt ist.
' H-NMR-Datcn
Ή-NMR-Signale werden mit ihrer jeweils erkennbaren Multiplizität bzw. deren Kombinationen angegeben. Dabei bedeutet s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, qi = Quintett, sp = Septett, m = Multiplett, br = breites Signal. Signale mit kombinierter Multiplizität werden beispielsweise angegeben als dd = Dublett vom Dublett. Die chemischen Verschiebungen der Signale (δ) sind in ppm (parts per million) angegeben.
Chemische Nomenklatur
Substanznamen von Zwischenverbindngen und Beispielsubstanzen wurden mit der
Programm 'ACD/Name batch version 12.01 ' der Firma A D LABS erzeugt, und bei Bedarf angepasst.
Herstellung der Zwischenverbindungen
Beispiel 1A
(4S)-l-(3-Bromphenyl)-7,8 limetho
caxboxamid
3.38 g von Beispiel 1A wurden ausgehend von 8.1 g (18.17 mmol) racemischem (±)-l-(3- Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-be nzodiazepin-3-carboxamid, dessen Synthese in WO 2014026997 beschrieben ist, durch Enantiomerentrennung durch HPLC an einer chiralen Phase unter den folgenden Bedingungen hergestellt.
Instrument: Labomatic HD3000, AS-3000, Labcol Vario 4000 Plus, Knauer DAD 2600; Säule: Chiralpak IC 5μ 250x50mm Nr.019; Eluent A: Hexan + 0.1 Vol-% Diethylamin (99%); Eluent B: Ethanol; Isokratisch: 80%A+20%B; Fluss 1 10.0 ml/min; UV @ 254 nm. Beispiel 1A: (4S)-l-(3-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro -3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid
HPLC (Methode B): R- = 5.69 min
Drehwert: [a] D 20 = 129.9° +/- 0.24° (c = 1.0; Methanol)
LCMS (Methode 3): R t = 1.25 min; m z = 434 (M+H) +
Unter diesen Trennbedingungen konnten auch 3.58 g des Enantiomers (4R)-i -(3-Bromphenyl)-7,8- dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-ca rboxamid
(Beispiel 2A) isoliert werden. Beispiel 2A: (4R) -(3-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2, 3- benzodiazepin-3 -carboxamid
HPLC (Methode B): R t = 6.69 min
Drehwert: [a] D 20 = -125.4° +/- 0.42° (c = 1.0; Methanol)
LCMS (Methode 3): R, = 1.25 min; m/z = 434 (M+H) +
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne die Erfindung auf diese Beispiele einzuschränken.
Herstellung der erfindungsgemäfien Verbindungen der allgemeinen Formel I
Ausführungsheispiele
Beispiel 1 (4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(methylsulfonyl)phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid
100 mg (229 μπιοΐ) (¥ 1 S)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dih ydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid, welches analog der in WO 2014202578 (Beispiel 29-2A) beschriebenen Vorschrift hergestellt werden kann, wurden 4 ml DMSO vorgelegt und die Lösung mit Argon entgast. Es wurden 37 mg (346 μηιοΐ) Natriummethansulfinat, 10.7 mg (94 μπιοΐ) (±)- trans-Cyclohexan- 1 ,2-diamin (CAS [1121-22-8]) und 12.8 mg (23 μιηοΐ) Kupfer(I) trifluormethan- sulfonat Benzolkomplex (CAS [42152-46-5]) zugegeben. Die Mischung wurde erneut entgast, mit Argon gesättigt und dann 16 Stunden bei 110°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung filtriert und mittels präparativer RP-HPLC gereinigt. Man erhielt 56 mg (56% d. Th.) des gewünschten Produkts als Feststoff.
I.CMS (Methode 3): R, = 0.9 min; m/z = 432 (M+H) +
»H-NMR (400MHz, CDC1 3 ): δ = 0.96 (d, 3H), 2.89-2.97 (m, 4M ). 3.14 (s, 3H), 3.19 (d, IH), 3.67 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.50-5.60 (m, IH), 6. 1 (s, 1H), 6.53-6.62 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.99 (d, 2H).
Drehwert: [a] D 20 = -105.8° +/- 0.27° (c = 1.00; Methanol) Analog Beispiel 1 wurden aus (¥5)-l -(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid und den entsprechenden kommerziell erhältlichen Sulfmaten
folgende Beispielverbindungen hergestellt:
Nr. Struktur Name Analytische Daten
Ή-NMR (400MHz, CDC1 3 ): δ =
0.97 (d, 3H), 1.07-1.14 (m, 2H),
(4S)-l-[4- 1 .39- 1 .45 (m, 2H), 2.50-2.58 (m,
(Cyclopropylsulfonyl)p 1H), 2.92 (dd, 1H), 2.93 (d, 3H), henyl] -7,8 -dimethoxy- 3.19 (dd, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.97 (s,
2 N,4-dimethyl-4,5- 311 ). 5.50-5.59 (m, 1H), 6.52 (s, dihydro-3H-2,3- 1H), 6.54-6.61 (m, 1H), 6.74 (s, benzodiazepin-3 - 1H), 7.67 (d, 2H), 7.94 (d, 2H).
carboxamid
LCMS (Methode 2): R, = 1.02 min; m/z = 458 (M+H) +
min; m/z = 538 (M+H) +
Analog Beispiel 1 wurden aus (±)-l-(3-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro -3H- 2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid und den entsprechenden kommerziell erhältlichen Sulfinaten folgende Beispielverbindungen hergestellt:
=
- (t,
= (m, (s,
(s, (m,
Nr. Struktur Name Analytische Daten
min; m/z = 432 (M+H) +
Ή-NMR (400MHz, CDCI3): δ = 0.95 (d, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.86-
(±)-l-{3-[(4- 2.95 (m, 4H), 3.15 (dd, IH), 3.55 Acetamidophenyl)sulfo (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.48-5.57 (m, nyl]phenyl}-7,8- IH), 6.43 (s, IH), 6.46-6.55 (m,
18 ά, dimethoxy-N,4- IH), 6.74 (s, IH), 7.47 (s, br, IH), dimethyl -4 , 5 -dihydro - 7.56 (t, IH), 7.65-7.75 (m, 3H), 3 H -2,3 -bcnzixi ia/ep i n - 7.91 (d, 2H), 7.95-8.01 (m, 211 ).
3-carboxamid
LCMS (Methode 3): R t = 0.99 min; m/z = 551 (M+H) +
Ή-NMR (400MHz, CDC1 3 ): δ = 0.96 (d, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.92 (dd, IH), 3.17 (dd, I i i ). 3.56 (s,
(±)-3-({3-[7,8- 3H), 3.97 (s, 3H), 5.54 (m, IH), Dimethoxy-4 -methyl -3- 6.43 (s, IH), 6.52 (s, br, IH), 6.74 (methylcarbamoyl)-4,5- (s, IH), 7.59 (t, IH), 7.69 (t, IH),
19 dihydro-3H-2,3- 7.74 (d, IH), 8.03 (d, IH), 8.08 (t, benzodiazepin-1 -
° Xj 0 IH), 8.22 (dt IH), 8.33 (dt, IH), yljphenyl } sulfonyl)- 8.66 (t, IH).
benzoesäure
LCMS (Methode 3): R, = 1.00 min; m/z = 538 (M+H) +
Beispiel 18.1
(4S)-l-{3-[(4-Acetamidophenyl)sulfonyl]phenyl}-7,8-dimethoxy -N,4-dimethyl-4,^
2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid
22 mg von Beispiel 18.1 wurde ausgehend von 4 mg (±)-l -{3-[(4-Acetamidophenyl)- sulfonyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2 ,3-benzodiazepin-3-carboxamid
(Beispiel 18) durch Enantiomerentrennung durch HPLC an einer chiralen Phase unter den folgenden Bedingungen hergestellt.
Instrument: Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241 , Labcol Vario 4000, Säule: Chiralpak IC 5μ 250x30mm; Eluent A: Methanol + 0.1 Vol-% Diethylamin (99%); Eluent B: Ethanol; Isokratisch: 50%A+50%B; Fluss 40.0 ml/min; UV @ 254 nm.
Beispiel 18.1 : (4S)-l -{3-[(4-Acetamidophenyl)sulfonyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-d imethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid
HPLC (Methode A): R, = 2.41 min
Drehwert: [a] D 20 = -85.5° +/- 0.34° (c = 1.0; Methanol)
LCMS (Methode 3): R, = 0.99 min; m/z = 551 (M+H) +
Des weiteren konnten bei der Trennung 22 mg
Beispiel 18.2 : (4R)-1 -{3-[(4-Acetamidophenyl)sulfonyl]phenyl } -7,8 -dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid erhalten werden.
HPLC (Methode A): R t = 3.02 min
Drehwert: [a] D 20 = +82.9° +/- 0.36° (c = 1.0; Methanol)
LCMS (Methode 3): R, = 0.99 min; m/z = 551 (M+H) +
Beispie! 14.1
(4R)-l-[3-(Benzylsulfonyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl -4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid
1 5 mg von Beispiel 14.1 wurde ausgehend von 49 mg (±)-l -[3-(Benzylsulfonyl)phenyl]-7,8- dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-ca rboxamid (Beispiel 14) durch Enantiomerentrennung durch SFC an einer duralen Phase unter den folgenden Bedingungen hergestellt.
Instrument: Sepiatec: Prep SFC100; Säule: Chiralpak ID 5μιη 250x30mm; Eluent A: CCh, Eluent B: 2-Propanol; isokratisch: 31%B; Fluß 100.0 ml/min Temperatur: 40°C; BPR: ISObar; MWD @ 254nm. Beispiel 14.1: (4R) -[3^Benzylsulfonyl)phenyl]-7,8 iimethoxy-N,4KlimethyM,5<lihydro-3H-
2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid: HPLC (Methode G): R, = 2.75 min
Drehwert: [a] D 20 = +10.8° +/- 0.14° (c = 1.0; Methanol)
LCMS (Methode 3): R t = 1.12 min; m/z = 508 (M+H) +
Des weiteren konnten bei der Trennung 15 mg
Beispie! 14.2
(4S)-l-[3-(Benzylsulfonyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl -4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid erhalten werden.
HPLC (Methode G): R t = 3.44 min
Drehwert: [a] D 20 = -51.9° +/- 0.81 ° (c = 1.0; Methanol)
LCMS (Methode 3): R t = 1.12 min; m/z = 508 (M+H) +
Beispiel 20
(±) -[4-Fluor-3 -(methylsulfo^
benzodiazepin-3 -carboxamid
42 mg (89 μιηοΐ) (±)-l -(3-Brom-4-fluo henyl)-7,8-dimethoxy-N,4 iimethyl-4,5-dihydΓO-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid, welches analog zu einer in WO 2014202578 (Beispiel 31A) beschriebenen Vorschrift hergestellt werden kann, wurden 2.1 ml DM SO vorgelegt und die Lösung mit Argon entgast. Es wurden 14.4 mg (134 μιηοί) Natriummethansul finat, 4 mg (36 μηιοΐ) (±)-trans-Cyclohexan- 1 ,2-diamin (CAS [1121-22-8]) und 5 mg (9 μπιοΐ) Kupfer(I) trifluormethansulfonat Benzolkomplex (CAS [42152-46-5]) zugegeben. Die Mischung wurde erneut entgast, mit Argon gesättigt und dann 3 Stunden bei 110°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung filtriert und mittels präparativer RP-HPLC gereinigt. Man erhielt 4 mg (10% d. Th.) des gewünschten Produkts als Feststoff.
LCMS (Methode 2): R, = 0.94 min; m/z = 450 (M+fff »H-NMR (400MHz, CDC1 3 ): δ = 0.96 (d, 3H), 2.91 (dd, IH), 2.93 (d, 3H), 3.15 (dd, I H), 3.29 (s, 3H), 3.68 (s, 3H ). 3.96 (s, 3H), 5.49-5.60 (m, IH), 6.48 (s, IH), 6.44-6.53 (m, IH), 6.74 (s, IH), 7.30 (t, IH), 7.77 (m, I H), 8.12 (dd, I H).
Beispiel 21
(±)-l-[3,4-Bis(methylsulfonyl)phenyl]-7,8-dim^
benzodiazepin-3 -carboxamid
Beispiel 21 wurde analog der Herstellung von Beispiel 20 synthetisiert. Die Reaktionszeit betrug allerdings 16h bei 110°C. Man erhielt so ausgehend von 80 mg (159 μηιοΐ) (±)-l-(3-Brom-4- fluo henyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydl -3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid 50 mg (57% d. Th.) des gewünschten Produkts als Feststoff.
LCMS (Methode 2): R t = 0.96 min; m/z = 510 (M+H) + Ή-NMR (400MHz, CDC1 3 ): δ = 0.95 (d, 3H), 2.94 (d, 3H), 2.96 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.49 (s, 3H ). 3.51 (s, 3H ). 3.70 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.54-5.63 (m, 1H), 6.51 (s, I H), 6.56 (q, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.50 (d, 1H).
Beispiel 22 (4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(phenylsulfanyl)phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid
400 mg (0.92 mmol) (4S)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro -3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid, welches analog der in WO 2014202578 (Beispiel 29-2A) beschriebenen Vorschrift hergestellt werden kann, wurden in 12 ml Dioxan vorgelegt und die Lösung mit Argon entgast. Es wurden 474 mg (3.66 mmol) N,N-Diisopropylethylamin, 42 mg (0.046 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS [51364-51-3]) und 53 mg (0.092 mmol) Xanthphos (CAS [161265-03-8]) und zuletzt 151 mg (1.37 mmol) Benzolthiol zugegeben. Die Mischung wurde erneut entgast, mit Argon gesättigt und dann 1 Stunde bei 120°C in der Mikrowelle erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit wenig Wasser versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurden 70 mg des Rückstandes mittels präparativer RP-HPLC gereinigt. Man erhielt 46 mg (1 1 % d. Th.) des gewünschten Produkts.
LCMS (Methode 3): R t = 1.43 min; m/z = 462 (M+H) +
Ή-NMR (400MHz, CDC1 3 ): δ = 1.03 (d, 3H), 2.83 (dd, 1H), 2.89 (d, 3H), 3.09 (dd, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.39-5.49 (m, 1H), 6.38-6.48 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.34-7.42 (m, 3H), 7.44-7.50 (m, 4H).
Analog Beispiel 22 wurden aus (4S)-l -(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid beziehungsweise dem Enantiomeren (4R)-1 -(4-Bromphenyl)- 7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin- 3-carboxamid (vgl. WO
2014202578, Beispiel 29-1A) und den entsprechenden kommerziell erhältlichen Thiolen
folgende Beispielverbindungen hergestellt: =
3H), (d, 2H), ).
= (dd, ). 3.97 (s, IH),
= 4H), (m,
(d,
min; m/z = 462 (M+H) +
Analog Beispiel 22 wurde aus (±)-l-(3-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro -3H- 2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid und den entsprechenden kommerziell erhältlichen Thiolen folgende Beispielverbindungen hergestellt:
Nr. Struktur Name Analytische Daten
(±)-7,8-Dimethoxy- Ή-NMR (400MHz, CDC1 3 ): δ =
CH N,4-dimethyl-l-[3- 0.97 (d, 3H), 2.84 (dd, 1H), 2.86
(phenylsulfanyl)phenyl (d, 3H), 3.12 (dd, 1H), 3.66 (s,
31
j-4.5-dihydro-3H-2.3- 3H), 3.95 (s, 3H), 5.41 -5.50 (m, benzodiazepin-3 - 1H), 6.34-6.44 (m, 1H), 6.57 (s, carboxamid 1H), 6.71 (s, 1H), 7.29-7.40 (m,
min; m/z = 414 (M+H) +
Beispiel 39
(4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(phenylsulfinyl)phen yl]-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid
700 mg (1.52 mmol) (4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l -[4-(phenylsulfanyl)phenyl]-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 22 ) wurden in 60 ml Chloroform gelöst und auf 0°C abgekühlt. Es wurden 408 mg (1.82 mmol) meia-Chlorperbenzoesäure zugegeben und lh bei 0°C und weitere 16h bei RT gerührt. Die Lösung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogen- carbonat-Lösung und wässriger Natnumthiosulfatlösung versetzt, 30 min. bei RT gerührt und dann dreimal mit Chloroform extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC gereinigt. Man erhielt 288 mg (39% d. Th.) des gewünschten Produkts als Gemisch zweier Diastereomere.
[.CMS (Methode 3): R t = 1.16 min; m/z = 478 (M+fff
Ή-NMR (500MHz, CDC1 3 ): δ = 0.94 (d, 3H), 2.86 (dd, IH), 2.88 (d, 3H), 3.11 (dd, IH), 3.62 (d, 3H ). 3.93 (d, 3H), 5.44-5.52 (m, IH), 6.47 (d, IH), 6.47-6.53 (m, IH), 6.70 (s, IH), 7.46-7.53 (m, 3H), 7.57 (dd, 2H), 7.66-7.72 (m, 4H).
Analog der Herstellung von Beispiel 39 wurde aus den Beispielen 28. 23. 26, 25. 27. 29 und 30 durch Oxidation folgende Beispielverbindungen als Gemisch von Diastereomeren hergestellt:
=
2H),
=
6.74 2H),
= 3.17 IH),
min; m/z = 478 (M+H) +
Beispiel 43.1
(4S)-l-[4-(Benzylsulfinyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl -4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid, Diastereomer 1
27 mg von Beispiel 43.1 wurden ausgehend von 68 mg (4S)- 1 - [4-(B enzylsulfmyl)phenyl] -7,8- dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-ca rboxamid (Beispiel 43) durch Diastereomerentrennung durch HPLC an einer chiralen Phase unter den folgenden Bedingungen hergestellt.
Instrument: Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241 , Labcol Vario 4000, Säule: Chiralpak ID 5μ 250x30mm; Eluent A tert.-Butylmethylether + 0.1 Vol-% Diethylamin (99%); Eluent B: Acetonitril; isokratisch: 50%A+50%B; Fluss 50.0 ml/min; UV @ 280 nm.
Beispiel 43.1: (4S)-l -[4-(Benzylsulfinyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-d ihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid, Diastereomer 1 :
HPLC (Methode F): R, = 2.38 min
Drehwert: [a] D 20 = +129.3° +/- 0.33° (c = 1.0; Methanol)
LCMS (Methode 3): R, = 1.06 min; m/z = 492 (M+Hf Bei der Trennung konnten weiterhin 25 mg von
Beispiei 43.2
(4S)-l-[4-(Benzylsulfinyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl -4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid, Diastereomer 2, erhalten werden.
HPLC (Methode F): R- = 1.96 min
Drehwert: [a] D 20 = -52.3° +/- 5.5° (c = 1.0; Methanol)
LCMS (Methode 3): R t = 1.06 min; m z = 492 (M+H) + .
Analog der Herstellung von Beispiel 39 wurde aus den Beispielen 37, 32. 34, 38 und 36 durch Oxidation folgende B eispielverbindungen als Gemisch von Diastereomeren hergestellt:
min; m/z = 585 (M+fff
Beispiel 52
(4S)-i-[4-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid
60 mg (0.131 mmol) (4S)-l -[4-(Cyclopentylsulfanyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 28) wurden in 4 ml Methanol gelöst und auf 0°C abgekühlt. Es wurden 44 mg (0.196 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure zugegeben und lh gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC gereinigt. Man erhielt 44 mg (68% d. Th.) des gewünschten Produkts. I MS (Methode 3): R s = 0.98 min; m/z = 502 (M+H) +
Ή-NMR (400MHz, CDC1 3 ): δ = 0.96 (d, 3H), 1.57-1.73 (m, 2H ). 1.76-2.00 (m, 4H), 2.07-2.21 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H), 2.94 (d, 3H), 3.19 (dd, 1H), 3.51-3.61 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.50- 5.59 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.58 (q, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.94 (d, 2H).
Analog der Herstellung von Beispiel 52 wurde aus den Beispielen 29, 23, 30 durch Oxidation folgende Sulfone hergestellt:
Beispiel 56
(4 S)-7, 8 -Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - {4-[( 1 -methylpiperidin-4-yl)sulfonyl]phenyl} -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid
125 mg (0.259 mmol) (4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l -{4-[(l -methylpiperidin-4- yl)sulfanyl]phenyl}-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carbo xamid (Beispiel 24 ) wurden in 8 ml Dichlormethan gelöst, auf 0°C abgekühlt und 32 μΐ (0.415 mmol) Trifluoressigsäure zugegeben. Dann wurden 4 mg (0.311 mmol) ffiefa-Chlorperbenzoesäure zugegeben und lh gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC gereinigt. Man erhielt 3.8 mg (3% d. Th.) des gewünschten Produktes (Beispiel 56) neben 29 mg (4S)-7,8- Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - {4-[( 1 -methylpiperidin-4-yl)sulfinyl]phenyl}-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 57). LC MS (Methode 3): R, = 0.67 min; m/z = 515 (M+H) +
Ή-NMR (400MHz, CDC1 3 ): δ = 0.96 (d, 3H ). 1.49-1.90 (m, 3H), 1 .92-2.26 (m, 4H), 2.26-2.44 (m, 3H), 2.92 (dd, 1 H), 2.94 (d, 3H), 2.96-3.13 (s, br, 2H ). 3.19 (dd, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5. 1 -5.61 (m, IH), 6.48 (s, IH), 6.60 (q, IH), 6.74 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.90 (d, 2H). Beispiel 57
(4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l- {4-[( 1 -methylpiperidin-4-yl)sulfinyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H- 2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid
LCMS (Methode 3): Rt = 0.60 min; m/z = 499 (M+H) +
Ή-NMR (400MHz, CDCI3): δ = 0.97 (dd, 3H), 1.57-1.89 (m, 4H ). 1.91-2.09 (m, 2H), 2.295 (s, 3H), 2.64-2.74 (m, IH), 2.90 (dd, IH), 2.93 (dd, 3H ). 2.94-3.05 (m, 2H), 3.17 (d, IH), 3.65 (s, 3H), 3.96 (s, 3H ). 5.48-5.58 (m, IH), 6.52 (d, IH), 6.54-6.63 (m, IH), 6.74 (s, I H), 7.61-7.69 (m, 4H).
Analog der Herstellung von Beispiel 52 wurde aus den Beispielen 35, 37 und 36 durch Oxidation folgende Beispielverbindungen hergestellt:
Nr. Struktur Name Analytische Daten
'H-NMR (400MHz, CDC1 3 ): δ =
(±)-7,8-Dimethoxy- 0.96 (d, 3H), 1.72-1.87 (m, 2H),
N,4-dimethyl-l~[3- 1.89-2.05 (m, 2H), 2.92 (d, 3H), (tetrahydro-2H-pyran- 2.93 (dd, IH), 3.14-3.24 (m, 211 ).
58 4-ylsulfonyl)phenyl] - 3.36 (tt, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.97 (s, 4,5-dihydro-3H-2,3- 3H),4.03-4.13 (m, 2H), 5.50-5.60 benzodiazepin-3 - (m, IH), 6.51 (s, IH), 6.55 (q, IH), carboxamid
6.75 (s, IH), 7.65 (t, IH), 7.85 (dt, Nr. Struktur Name Analytische Daten
1H), 7.91 (dt, 1H), 7.96 (t, 1H).
LCMS (Methode 3): R t = 0.97 min; m/z = 502 (M+H) +
1 I I -NMR (400MHz, CDC1 3 ): δ = 0.96 (d, 3H), 1.57-1.73 (m, 2H), 1.75-2.00 (m, 411).2.02-2.20 (m,
(±)-l-[3- 211).2.87-2.98 (m, 4H).3.18 (d,
CH 3 (Cyclopentylsulfonyl)p
IH), 3.53 (pent, 1H), 3.65 (s, 3H).
H < A i sSN / henyl] -7,8 -dimethoxy- N-CH 3 3.96 (s, 3H).5.49-5.59 (m, 1H),
59 N,4-dimethyl-4,5- 6.51 (s, 1H), 6.51-6.61 (m, 1H), dihydro-3H-2,3- 6.74 (s, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.80 (dt, o O benzodiazepin-3 - 1H), 7.94 (dt, 1H), 8.01 (t, 1H). carboxamid
LCMS (Methode 3): R,= 1.12 min; m/z = 486 (M+H) +
Ή-NMR (400MHz, CDC1.): δ = 0.97 (d, 311).1.45 (s, 9H), 1.57- 1.72 (m, 211), 2.03 (dd, 211), 2.60-
(±)-tert-Butyl-4-({3- 2.77 (m, 211), 2.89-2.98 (m, 411), [7,8 -dimethoxy-4- 3.08(tt, 1H), 3.18 (dd,lH), 3.66 methyl-3- (s, 3H), 3.97 (s, 311).4.1 -4.34 (m, (methylcarbamoyl)-4,5-
60 211).5.50-5.60 (m, 1H), 6.51 (s, dihydro-3H-2,3- 1H), 6.51-6.60 (m, IH), 6.75 (s, benzodiazepin-1 - 1H), 7.65 (t, IH), 7.85 (dt, IH), yl]phenyl} sulfonyl)pip
7.90 (dt, IH), 7.98 (t, IH).
eridin- 1 -carboxylat
LCMS (Methode 3): R s = 1.22 min; m/z = 601 (M+H) + Beispiele 61.1 und 61.2
(4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(S-phenylsulfonimido yl)phenyl]-4,5-d
benzodiazepin-3 -carboxamid (Diastereomere 1 und 2)
418 mg (0.875 mmol) (4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l -[4-(phenylsulfmyl)phenyl]-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 39) wurden in 17 ml Dichlormethan unter Argon vorgelegt und 423 mg (1.313 mmol) Diacetoxyiodbenzol [CAS 3240-34-4], 198 mg (1.75 mmol) 2,2,2-Trifluoacetamid, 39 mg (0.088 mmol) Rhodium(II)-acetat Dimer [CAS 15956-28-2] und 141 mg (3.5 mmol) Magnesiumoxid zugegeben. Es wurde für 16h bei RT gerührt. Das Rohgemisch wurde filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Man erhielt das gewünschten Zwischenproduktes (4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[S-phenyl-N-(trifluorac etyl)sulfonimidoyl]phenyl}-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid als Diastereomerengemisch, welches ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurde. 130 mg (0.221 mmol) (4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l -{4-[S- phenyl-N-(trifluoracetyl)sulfonimidoyl]phenyl}-4,5-dihydro-3 H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid wurden in 5 ml Methanol vorgelegt und 153 mg (1.1 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben. Es wurde für 16h bei RT gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels präp. RP- HPLC gereinigt. Man erhielt 14 mg (12% d. Th.). des Produktes (Beispiel 61.1, Diastereomer 1) und 14 mg (12% d. Th.) des diastereomeren Produktes (Beispiel 61.2, Diastereomer 2).
(4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(S-phenylsulfonimido yl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid (Beispiel 61.1), Diastereomer 1 :
LCMS (Methode 3): R t = 1.1 1 min; m/z = 493 (M+H) +
»H-NMR (500MHz, CDC1 3 ): δ = 0.92 (d, 3H), 2.86 (dd, 1H), 2.87 (dd, 311 ), 3.12 (d, 1H), 3.62 (d, 3H), 3.93 (d, 3H), 5.44-5.52 (m, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.47-6.52 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.49-7.59 (m, 5H), 8.04-8.1 1 (m, 4 H). (4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(S-phenylsulfom
benzodiazepin-3 -caxboxamid (Beispiel 61.2), Diastereomer 2:
LCMS (Methode 4): R t = 1.16 min; m/z = 493 (M+H) +
Ή-NMR (500MHz, CDC1 3 ): δ = 0.94 (d, 3H), 2.86 (dd, 1H), 2.88 (d, 3H), 3.12 (d, 1H), 3.62 (d, 3H), 3.93 (d, 3H), 5.44-5.52 (m, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.47-6.52 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.46-7.53 (m, 3H ). 7.55-7.59 (m, 2H), 7.66-7.72 (m , 4H).
Beispiel 62
(±)-l-[4-(Dimethylphosphoryi)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-d imethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid
200 mg (0.463 mmol) (±)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro -3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid wurden in 4 ml DMF vorgelegt und die Lösung mit Argon entgast. Es wurden 108 mg (0.51 mmol) Kaliumphosphat, 5 mg (0.023 mmol) Palladium(II)acetat, 16 mg (0.028 mmol) (9,9-(Dimethyl-9H-xanthen-4,5-diyl)bis(diphenylphosphin) (CAS [161265-03-8]) und zuletzt 40 mg (0.51 mmol) Dimethylpho sphinoxid zugegeben. Die Mischung wurde erneut entgast, mit Argon gesättigt und dann 20 min bei 130°C in der Mikrowelle erhitzt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer RP-HPLC gereinigt. Man erhielt 90 mg (45% d. Th.) des gewünschten Produkts. LCMS (Methode 3): R s = 0.75 min; m/z = 430 (M+H) +
Ή-NMR (400MHz, CDC1 3 ): δ = 0.98 (d, 3H), 1.82 (dd, 611 ). 2.90 (dd, 1H), 2.92 (d, 311 ). 3.16 (dd, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.96 (s, 3H ). 5.47-5.56 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.53-6.62 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.63 (dd, 2H ). 7.78 (dd, 2H). Analog Beispiel 62 wurde aus (±)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro -3H- 2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid und den entsprechenden kommerziell erhältlichen
Phosphinoxiden
folgende Beispielverbindungen hergestellt:
Analog Beispiel 1 wurden aus (¥5)-l -(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid und den entsprechenden kommerziell erhältlichen Sulfinaten
folgende Beispielverbindungen hergestellt:
=
(m, IH), (m,
= 3.62 (m, (m, 211).
= 3.63 3H), (d,
min; m/z = 528.1 (M+H) +
Beispiel 73 (¥i9-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(N-me
3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid
100 mg (0.203 mmol) (4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l -[4-(S-phenylsulfonimidoyl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-caxboxamid (Beispiel 61.1) wurden in 4 ml DMF gelöst und 12.2 mg (0.31 mmol) Natriumhydrid und dann 43 mg (0.31 mmol) Iodmethan zugegeben. Es wurde für lh bei RT gerührt. Das Rohgemisch wurde auf Eiswasser geschüttet und zweimal mit
Dichlomethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden im Vakuum eingeengt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels präp. RP-HPLC gereinigt. Man erhielt 29 mg (28% d. Th.). des Produktes (Beispiel 73) als Diastereomerengemisch.
LCMS (Methode 3): R- = 1.09 min; m/z = 507.2 (M+Fff
»H-NMR (400MHz, CDC1 3 ): δ = 0.92 (d, 3H), 2.82-2.90 (m, 7H), 3.12 (d, 1H), 3.61 (d, 3H), 3.93 (s, 3H), 5.44-5.52 (m, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.50 (q, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.49-7.60 (m, 5H), 7.95-8.02 (m, 4 H). Desweiteren konnten bei der Reaktion nach Trennung durch prep. RP-HPLC 10 mg (9% d. Th.). des Produktes Beispiel 74 als Diastereomerengemisch isoliert werden. Beispiel 74
(4S)-7,8-Dimethoxy-N,N,4-trimethyl-l-[4-(N-methyl-S-pheny lsulfonimidoyl)phenyl]-4
3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid
IC MS (Methode 3): R t = 1.10 min; m/z = 521.2 (M+H)
»H-NMR (400MHz, CDC1 3 ): ö = 1.15 (d, 3H), 2.60 (dd, 1H), 2.82 (s, 6H), 2.86 (d, 3H).2.96 (dd, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.95-5.05 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.46-7.58 (m, 3H), 7.76 (d, 2H).7.98 (m, 4H).
Bioiogische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
Protein-Protein W chsehvir ku ngsassa : Bindungsassay BRD4 / acetyiiertes Peptid H4
1. Assay-Beschreibung BRD4-Bromodomäne 1 [BRD4(1)]
Zur Beurteilung der BRD4(1)-Bindungsstärke der in dieser Anmeldung beschriebenen Substanzen wurde deren Fähigkeit quantifiziert, die Wechselwirkung zwischen BRD4(i) und acetyliertem Histon H4 dosisabhängig zu hemmen.
Zu diesem Zweck wurde ein zeitaufgelöster Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (TR-FRET) Assay verwendet, der die Bindung zwischen N-terminal His6-getaggtem BRD4(1) (Aminosäuren 67-152) und einem synthetischen acetylierten Histon H4 (Ac-H4) Peptid mit Sequenz
GRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHGSGSK-Biotin misst. Das nach Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231 im Haus produzierte rekombinante BRD4(1) Protein wurde in E. coli exprimiert und mittels (Ni-NTA) Affinitäts- und (Sephadex G-75)
Größenausschlusschromatografie gereinigt. Das Ac-H4 Peptid kann von z.B. Biosyntan (Berlin, Deutschland) gekauft werden.
Im Assay wurden typischerweise 11 verschiedene Konzentrationen von jeder Substanz (0,1 nM, 0,33 nM, 1,1 nM, 3,8 nM, 13 nM, 44 nM, 0,15 μΜ, 0,51 μΜ, 1 ,7 μΜ, 5,9 μΜ und 20 μΜ) als Duplikate auf derselben Mikrotiter-Platte gemessen. Dafür wurden 100-fach konzentrierte Lösungen in DM SO vorbereitet durch serielle Verdünnungen (1 :3,4) einer 2 mM Stammlösung in eine klare, 384-Well Mikrotiter-Platte (Grein er Bio-One, Frickenhausen, Germany). Daraus wurden 50 nl in eine schwarze Testplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany) überfuhrt. Der Test wurde gestartet durch die Zufuhr von 2 μΐ einer 2,5-fach konzentrierten BRD4(1)-Lösung (üblicherweise 10 nM Endkonzentration in den 5 μΐ des Reaktionsvolums) in wässrigem
Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM Natriumchlorid (NaCl), 0,25 mM CT I APS und 0,05% Serumalbumin (BSA)] zu den Substanzen in der Testplatte. Darauf folgte ein 10-minütiger Inkubationsschritt bei 22°C für die Voräquilibrierung von putativen Komplexen zwischen BRD4(i) und den Substanzen. Anschließend wurden 3 μΐ einer 1,67-fach konzentrierten Lösung (im Assaypuffer) bestehend aus Ac-H4 Peptid (83,5 nM) und TR-FRET Detektionsreagenzien [16,7 nM Anti-6His-XL665 und 3,34 nM Streptavidin-Kryptat (beide von Cisbio Bioassays, Codolet, France), sowie 668 mM Kaliumfluorid (KF)] zugegeben. Die Mischung wurde dann im Dunkeln für eine Stunde bei 22°C und anschließend für mindestens 3 Stunden und maximal über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Bildung von BRD4(1) /Ac-H4
Komplexen wurde bestimmt durch die Messung des Resonanzenergietransfers von dem
Streptavidin-Eu-Kryptat zum anti-6His-XL665 Antikörper der sich in der Reaktion befindet. Da ür wurden die Fluoreszenzemission bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 330-350 nm in einem TR-FRET Messgerät, z.B. ein Rubystar oder Pherastar (beide von BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany) oder ein Viewlux (Perkin-Elmer), gemessen. Das Verhältnis der Emission bei 665 nm und bei 622 nm (Ratio) wurde als Indikator für die Menge der gebildeten BRD4(1)/Ac- 114 Komplexe genommen.
Die erhaltenen Daten (Ratio) wurden normalisiert, wobei 0% Inhibition dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte) entsprach, bei denen alle Reagenzien enthalten waren. Dabei wurden anstatt von Testsubstanzen 50 nl DM SO (100%) eingesetzt. Inhibition von 100% entsprach dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte), bei denen alle Reagenzien außer BRD4(1) enthalten waren. Die Bestimmung des IC» Wertes erfolgte durch Regressionsanalyse auf Basis einer 4- Parameter Gleichung (Minimum, Maximum, IC 50 , Hill; Y = Max + (Min - Max) / (1 +
(X/IC 5 o)Hill).
2. Assay-Beschreibung BRD4-Bromodomänc 2 |BRD4(2)|
Zur Beurteilung der BRD4(2)-Bindungsstärke der in dieser Anmeldung beschriebenen Substanzen wurde deren Fähigkeit quantifiziert, die Wechselwirkung zwischen BRD4(2) und acetyliertem Histon H4 dosisabhängig zu hemmen.
Zu diesem Zweck wurde ein zeitaufgelöster Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (TR-FRET) Assay verwendet, der die Bindung zwischen N-terminal His6-getaggtem BRD4(2) (Aminosäuren 357-445 ) und einem synthetischen acetylierten Histon H4 (Ac-H4) Peptid mit Sequenz
SGRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHRKVLRDNGSGSK-Biotin misst. Das nach Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231 im Haus produzierte rekombinante BRD4(2) Protein wurde in E. coli exprimiert und mittels (Ni-NTA) Affinitäts- und (Sephadex G-75) Größenausschlusschromatografie gereinigt. Das Ac-H4 Peptid kann von z.B. Biosyntan (Berlin, Deutschland) gekauft werden.
Im Assay wurden typischerweise 11 verschiedene Konz entrationen von jeder Substanz (0,1 nM, 0,33 ιιΜ, 1,1 iiM, 3,8 nM, 13 nM, 44 nM, 0,15 μΜ, 0,51 μΜ, 1,7 μΜ, 5,9 μΜ und 20 μΜ) als Duplikate auf derselben Mikrotiter-Platte gemessen. Dafür wurden 100-fach konzentrierte Lösungen in DM SO vorbereitet durch serielle Verdünnungen (1 :3,4) einer 2 mM Stammlösung in eine klare, 384-Well Mikrotiter-Platte (Grein er Bio-One, Frickenhausen, Germany). Daraus wurden 50 nl in eine schwarze Testplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany) überführt. Der Test wurde gestartet durch die Zufuhr von 2 μΐ einer 2,5-fach konzentrierten BRD4(2)-Lösung (üblicherweise 100 nM Endkonzentration in den 5 μΐ des Reaktionsvolums) in wässrigem
Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM Natriumchlorid (NaCl); 50 mM Kaliumfluorid (KF); 0,25 m CHAPS und 0,05% Serumalbumin (BSA)] zu den Substanzen in der Testplatte. Darauf folgte ein 10-minütiger Inkubations s chritt bei 22°C für die Voräquilibrierung von putativen
Komplexen zwischen BRD4(2) und den Substanzen. Anschließend wurden 3 μΐ einer 1,67-fach konzentrierten Lösung (im Assaypuffer) bestehend aus Ac-H4 Peptid (83,5 nM) und TR- FR ET Detektionsreagenzien [83,5 nM Anti-6His-XL665 (Cisbio Bioassays, Codolet, France) und 12, 52 nM Streptavidin-Eu) , (Perkin Elmer, # W1024)] im Assaypuffer zugegeben.
Die Mischung wurde dann im Dunkeln für eine Stunde bei 22°C und anschließend für mindestens 3 Stunden und maximal über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Bildung von BRD4(2)/Ac-H4
Komplexe wurde bestimmt durch die Messung des Resonanzenergietransfers von dem
Streptavidin-Eu-Chelat zum anti-6His-XL665 Antikörper der sich in der Reaktion befindet. Dafür wurden die Fluoreszenzemission bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 330-350 nm in einem TR- FR ET Messgerät, z.B. ein Rubystar oder Pherastar (beide von BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany) oder ein Viewlux (Perkin-Elmer), gemessen. Das Verhältnis der Emission bei 665 nm und bei 622 nm (Ratio) wurde als Indikator für die Menge der gebildeten BRD4(2)/Ac- H4 Komplexe genommen.
Die erhaltenen Daten (Ratio) wurden normalisiert, wobei 0% Inhibition dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte) entsprach, bei denen alle Reagenzien enthalten waren. Dabei wurden anstatt von Testsubstanzen 50 nl DM SO (100%) eingesetzt. Inhibition von 100%o entsprach dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte), bei denen alle Reagenzien außer BRD4(2) enthalten waren. Die Bestimmung des IC50 Wertes erfolgte durch Regressionsanalyse auf Basis einer 4- Parameter Gleichung (Minimum, Maximum, IC 50 , Hill; Y = Max + (Min - Max) / (1 +
(X/IC 50 )Hill)). 3. Zeli-Assay Zcllproliferationsassay
In Übereinstimmung mit der Erfindung, wurde die Fähigkeit der Substanzen die Zellproliferation zu hemmen bestimmt. Die Zellviabilität wurde mittels des alamarBlue® Reagenz (In vi trogen) in einem Victor X3 Multilabel Reader (Perkin Elmer) bestimmt. Die Anregungswellenlänge war 530 nm und die Emissionswellenlänge 590 nM.
Die 5637-Zellen (ATCC HTB-9) wurden zu einer Konzentration von 1000 Zellen/Well in 30μ1 Wachstumsmedium ( RPM 1 1 640. 10% FC S, Pen/Strep) auf 384well Microtiterplatten ausgesät. Die C4-2B-Zellen (Chen et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 : 17618-17625 ) wurden zu einer Konzentration von 4000 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium ( RPM 1 1 640 und Glutamin, 10% FCS) auf 96well Microtiterpiatten ausgesät.
Die Caki-2-Zellen (ATCC HTB-47) wurden zu einer Konzentration von 1000 Zellen/Well in 30μ1 Wachstumsmedium (DMEM/Ham ' s F12 und Glutamin, 10% FCS. Pen/Strep) auf 384well Microtiterplatten ausgesät.
Die CCRF-CEM-Zellen (ATCC CCL-1 19) wurden zu einer Konzentration von 16000 Zellen/Well in Ι ΟΟμΙ Wachstumsmedium ( DM EM und Glutamin, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.
Die CH I.- ! -Zellen (ATCC CR 1.-9446 ) wurden zu einer Konzentration von 1000 Zellen/Well in Ι ΟΟμΙ Wachstumsmedium ( DM EM und Glutamin, 10% FCS) auf 96well Microtiterpiatten ausgesät.
Die DU-145-Zellen (ATCC HTB-81) wurden zu einer Konzentration von 1000 Zellen/Well in 30μ1 Wachstumsmedium (DMEM/Ham ' s und Glutamin, 10% FC S, Pen/Strep) auf 384well Microtiterpiatten ausgesät.
Die H B 1.- 1 -Zel len (Nozawa et al., Tohoku .1. Exp. Med., 1988, 156:319-330) wurden zu einer Konzentration von 1000 Zellen/Well in 30μ1 Wachstumsmedium ( RPM I I 640 und Glutamin, 10% FCS. Pen/Strep) auf 96well Microtiterpiatten ausgesät.
Die J82-Zellen (ATCC HTB-1) wurden zu einer Konzentration von 1000 Zellen/Well in 30μ1 Wachstumsmedium ( M EM Earle ' s Medium und Glutamin, 10% FCS. Pen/Strep) auf 384well Microtiterpiatten ausgesät.
Die JEG-3 -Zellen (ATCC HTB-36) wurden zu einer Konzentration von 1000 Zellen/Well in 30μ1 Wachstumsmedium (DMEM/Ham ' s F 1 2 und Glutamin, 10% FCS. Pen/Strep) auf 384well Microtiterpiatten ausgesät.
Die MV4- 1 1 -Zellen (ATCC CRL-9591 ) wurden zu einer Konzentration von 1000 Zellen/Well in 30μ1 Wachstumsmedium (Iscove ' s MDM Medium und Glutamin, 10% FCS. Pen/Strep) auf 384well Microtiterplatten ausgesät.
Die NCI-H292-Zellen (ATCC CRL-1848) wurden zu einer Konzentration von 2000 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640 und Glutamin, 10% FCS) auf 96well Microtiteiplatten ausgesät.
Die NCI-H520-Zellen (ATCC HTB 182) wurden zu einer Konzentration von 2000 Zellen/Well in 30μ1 Wachstumsmedium (RPMI1640,120% FCS) auf 384well Microtiterplatten ausgesät.
Die OVCAR3-Zellen (ATCC HTB-161) wurden zu einer Konzentration von 3000 Zellen/Well in 30μ1 Wachstumsmedium (RPMI1640, 20% FCS, 10 μg/ml Insulin) auf 384well Microtiterplatten ausgesät.
Die RD-Zellen (ATCC CCL-136) wurden zu einer Konzentration von 2000 Zellen/Well in 30μ1 Wachstumsmedium (DMEM und Glutamin, 10% FCS) auf 384well Microtiterplatten ausgesät. Die SK-MEL-3-Zellen (ATCC HTB-69) wurden zu einer Konzentration von 1000 Zellen/Well in 30μ1 Wachstumsmedium (McCoys 5A Medium und Glutamin, 10% FCS) auf 384well
Microtiterplatten ausgesät.
Die TMD-8-Zellen (Tohada et al., Leuk. Res., 2006, 30:1385-1390) wurden zu einer
Konzentration von 2000 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640 und Glutamin, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.
Die VCaP-Zellen (ATCC CRL-2976) wurden zu einer Konzentration von 16000 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (DMEM und Glutamin, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.
Nach einer Übernachtinkubation bei 37°C wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CI Werte). Nach einer Übernachtinkubation bei 37°C wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CI Werte). Dann wurden die Platten mit verschiedenen Substanzverdünnungen behandelt (1E-5 M, 3E-6 M, 1E-6M, 3E-7 M, 1E-7 M, 3E-8 M, 1E-8 M) und während 72 (5637-, Caki-2-, CCRF-CEM-, DU- 145-, HBL-1-, J82-, JEG-3-, NCI-H520-. MV4-I 1-, OVCAR3-, RD-. SK-MEL-3-Zellen), 96 (CHL- I -. NCI-H292-, TMD-8-Zellen) oder 168 C4-2B-, VCaP-Zellen) Stunden bei 37°C inkubiert. Anschließend wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CO Werte). Für die Datenanalyse wurden die CI Werte von den CO Werten abgezogen und die Ergebnisse verglichen zwischen Zellen, die mit verschiedenen Verdünnungen der Substanz oder nur mit Pufferlösung behandelt wurden. Die ICio-Werte ( Substanzkonzentration, die für eine 50%oige Hemmung der Zellproliferation notwendig ist) wurden daraus berechnet. Das voranstehende Protokoll verwendet die Zelllinien der Tabelle 1, die beispielhaft die angegebenen Indikationen vertreten.
Tabelle 1 :
Zelllinie Quelle Indikation
5637 ATCC Blasenkarzinom
Chen et al., J. Biol. Chem., 1998,
C4-2B Prostatakarzinom
273: 17618-17625
Caki-2 ATCC Ni erenkarzinom
CCRF-CEM ATCC Lymphoblastische Leukämie
CHL-1 ATCC Melanom
DU- 145 ATCC Prostatakarzinom
Nozawa et al., Tohoku J. Exp.
HBL-1 B-Zell Lymphom
Med., 1988, 156:319-330
J82 ATCC Blasenkarzinom
JEG-3 ATCC Chorionkarzinom
MV4-11 ATCC Akute myeloische Leukämie
NCI-H292 ATCC Lungenkarzinom
NCI-H520 ATCC Lungenkarzinom
OVCAR3 ATCC Ovarialkarzinom
RD ATCC Rhabdomyosarcom
SK-MEL-3 ATCC Melanom
Tohada et al., Leuk. Res., 2006,
TMD-8 B-Zell Lymphom
30:1385-1390
VCaP ATCC Prostatakarzinom
4. Ergebnisse: 4.1 Bindungsassay
Die Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse aus dem BRD4(1) und BRD4 (2) Bindungsassay.
Tabelle 2:
Beispiel ICso | BRD4( 1 )1 (nmol/1) ICso | BRD4(2)| (nmol/!)
1 90 900
2 30 500
3 10 340
4 90 1760
5 50 640
6 10 40
7 10 170
8 30 200
9 10 70
10 10 130
11 300 141 0
12 340 1 540
13 1 130 421 0
14 1020 3450
14.1 3570 >20000
14.2 350 1050
15 380 1300
16 270 700
17 580 3310
18 240 1600
18.1 110 1 130
18.2 4570 >20000
19 170 1070
20 230 1740 Beispie! ICso | B D4( 1 )| (nmol/l) ICso |BRD4(2)| (nmol/l)
21 320 1710
22 200 540
23 240 90
24 82 270
25 150 300
26 30 190
27 50 270
28 100 520
29 20 90
30 6230 >20000
31 260 1 520
32 340 1460
33 380 321 0
34 130 500
35 240 1230
36 970 3300
37 470 2200
38 60 680
39 40 320
40 30 250
41 50 540
42 10 130
43.1 260 1 240
43.2 280 1340
44 20 140
45 10 230
46 4050 >20000
47 690 2050
48 590 670
49 130 640
50 440 2190 Beispie! ICso | BR 4( 1 )| (nmol/l) ICso |BRD4(2)| (nmol/l)
51 1930 11300
52 10 190
53 20 450
54 70 320
55 1910 17900
56 200 1040
57 330 1 180
58 1320 1950
59 520 780
60 2830 10500
61.1 10 70
61.2 10 90
62 100 600
63 140 980
64 30 330
65 30 280
66 20 160
67 30 100
68 30 300
69 30 300
70 40 260
71 10 40
72 40 240
73 20 270
74 1480 5670 4.2 Proliferationsassay
Die Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse aus Proliferationsassay in CHL-1 -, HBL-1 -, J82-, NCI-H292- und TMD-8-Zellen.
Tabelle 3:
Beispie! ICso [CHL-1] ICso [HBL-1] ICso [J82] ICso [NCI- ICso [TMD-8]
(nmol/l) (nmol/l) (nmol/l) H292] (nmol/l) (nmol/l)
1 1 1 10 1970 >10000 > 10000 1 270
2 640 990 >10000 > 10000 810
3 220 280 6540 >60000 200
4 2020 2380 >7400 > 10000 3240
5 500 890 5760 >6500 590
6 60 30 1280 1640 50
7 1 10 190 1 160 3340 1 40
8 200 140 1 150 3600 280
9 50 80 1830 3040 60
10 > 10000 > 10000 >10000 > 10000 > 10000
11 4620 >6800 >10000 > 10000 6000
12 5250 >6100 >10000 > 10000 6190
13 7170 >6500
14 4330 2300
14.1 > 10000 >5200
14.2 1 130 1080 >7000 >7000 1 750
15 >4000 1570 >10000 > 10000 3420
16 2200 3250 >10000 > 10000 3220
17 3910 6930 >10000 > 10000 5660
18 3800 1600 >10000 > 10000 4260
18.1 2930 2 1 50 >10000 > 10000 4760
18.2 > 10000 > 10000
19 > 10000 > 10000 >10000 > 10000 > 10000
20 2140 3280 >10000 > 10000 3060
21 2320 4440 >10000 > 10000 3 130 Beispiel ICso [CHL-1] ICso [HBL-1] ICso |J82| ICso |NCI- ICso [TMD-8] (nmol/1) (nmol/I) (nmol/!) H292| (nmol/I) (nmol/I)
22 420 520 2440 > 10000 670
23 1 100 1 150 840 1720 770
24 190 380 >6500 >7500 270
25 900 390 >60000 >60000 1 240
26 180 170 1360 4690 330
27 320 370 29 10 > 10000 390
28 300 400 1740 >6000 390
29 100 90 460 1 170 1 10
30 > 10000 > 10000
31 2080 2870 >7000 > 10000 2900
32 3310 2360 8700 >1000 4200
33 1610 >6500 >10000 > 10000 2430
34 640 620 >6000 > 10000 620
35 1850 2950 >10000 > 10000 3290
36 5090 6220 91 50 > 10000 7800
37 4770 2290 >10000 > 10000 5260
38 1 190 1 170 >6500 > 10000 1330
39 220 >3400 5400 > 10000 230
40 360 380 53 10 >6000 550
41 920 1 170 8250 >6500 1 240
42 180 180 >5500 > 10000 1 50
43.1 1000 740 5660 >6000 1490
43.2 1370 920 8240 > 10000 2 1 30
44 270 390 5000 >7000 380
45 780 690 >10000 > 10000 970
46 > 10000 > 10000
47 >6500 5050 >10000 > 10000 4250
48 1520 1680 >10000 > 10000 1730
49 1060 1010 >10000 > 10000 1080
50 3720 2360 >10000 > 10000 4430 Beispiel ICso [CHL-1] ICso [HBL-1] ICso [J82] ICso |NCI- ICso [TMD-8] (nmol/1) (nmol/I) (nmol/I) H2 2| (nmol/I) (nmol/I)
51 > 10000 >7000
52 470 760 5760 5540 690
53 360 490 4750 >6500 600
54 >6500 > 10000 >10000 > 10000 >10000
55 >5500 1990
56 1200 620 >10000 > 10000 1400
57 1510 141 0 >10000 >7000 1290
58 >7000 >6000 >10000 > 10000 7540
59 3490 1 740 >10000 > 10000 5490
60 > 10000 >7000
61.1 210 450 3330 >6500 210
61.2 380 660 55 10 > 10000 360
62 2520 6340
63 1710 1490
64 510 510
65 490
66 160
67 200
72 330
Die Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse aus Proliferationsassay in C4-2B-, MV4-11-, DU- 145- und 5637-Zellen.
Tabelle
Beispie! ICso [C4-2B] ICso 1 MV 4-1 11 ICso [DU-145] ICso [5637]
(nmol/1) (nmol/I) (nmol/I) (nmol/I)
1 2380 780
3 360 90 4860 2200
5 1280 320
6 200 30 >5500 640 Beispiel ICso IC4-2B] ICso [MV4-11] ICso [DU-145] ICso [5637] (nmol/l) (nmol/l) (nmol/l) (nmol/l)
7 1950 1 190
9 240 290 >5500 1000
10 > 10000 > 10000
18 4610 1380
20 > 10000
25 1400 >6500
28 430 150
31 > 10000 >9000
37 9220 1730
38 2510 490
39 400 1 10
45 1860 480
52 900 270
65 5080 1700
66 1750 590
67 1230 720
72 1830 600
Die Tabelle 5 zeigt die Ergebnisse aus Proliferationsassay in Caki-2-, CCRF-CEM-, JEG-3- und
NCI-H520-Zellen.
Tabelle 5:
Beispiel ICso |Caki-2| ICso [CCRF-CEM] ICso [JEG-3] ICso [NCI-H520]
(nmol/l) (nmol/l) (nmol/l) (nmol/i)
3 >6500 770 8510 2380
6 >4000 220 >3900 350
7 45 1 0 530 3330 1060
9 >5500 700 5050 890
10 > 10000 >10000 > 10000 > 10000
31 >6000 4950 > 10000 > 10000
65 >7400 Beispiel ICso [ aki-21 ICso [CCRF-CEM] ICso [JEG-3] ICso [NCI-H520] (nmol/l) (nmol/l) (nmol/l) (nmol/l)
66 2630
67 2820
72 2270
Die Tabelle 6 zeigt die Ergebnisse aus Proliferationsassay in OVCAR3-, RD-, SK-MEL-3- und
VCaP-Zellen.
Tabelle 6:
Beispie! ICso [OVCAR3] ICso [RD] (nmol l) ICso [SK-MEL-3] ICso |V CaP|
(nmol/l) (nmol l) (nmol/l)
1 1050
3 4770 940 1 440 160
5 570
6 2050 190 370 60
7 4750 520 770
9 5310 430 580 70
10 > 10000 8000 8000
18 2940
25 840
28 250
31 > 10000 5440 1 1200
37 3830
38 980
39 180
45 750
52 450
65 1760
66 760
67 810
72 1040