DERIVES DE PIPERAZINE ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DE RECAPTURE DE LA SEROTONINE OU COMME ANTAGONISTES DE NEUROKININE

La présente invention concerne des dérivés de pipérazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent, ainsi que leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de recapture de la sérotonine.

A ce titre, ils sont utiles dans le traitement des états dépressifs (Goodnick and Goldstein, J

5 Psychopharmacol 1998, 12 (Suppl B):S55-S87; Cheer and Goa, Drugs 2001, 61:81-110;

MacQueen et al, CNS Drug Rev 2001, 7:1-24; Wagstaff et al, Drugs 2002, 62:655-703), des états anxieux tels que l'anxiété généralisée, les attaques de paniques et les phobies

(Feighner, J Clin Psychiatry 1999, 60 (Suppl 22): 18-22; Bakker et al, Int clin

Psychopharmacol 2000, 15 _. (Suppl 2):S25-S30; Davidson, Int Clin Psychopharmacol 2000, 0 15 (suppl 1):S13-S17; Schneier, J Clin Psychiatry 2001, 62 (Suppl l):43-48), l'impact néfaste du stress tantôt psychologique (Marona-Lewicka and Nichols, Stress 1997, 2:91-

100; Mar et al, Pharmacol Biochem Behav 2002, 73:703-712; WiIl et al, Mol Psychiatry

2003, 8:925-932; Ballenger, J Clin Psychiatry 2004, 65:1696-1707), tantôt neurotoxique (Malberg and Duman, Neuropsychopharmacology 2003, 28:1562-1571; Santarelli et al, 5 Science 2003, 301:805-809; Czeh et al, Neuropsychopharmacology 2005, 30:67-79; Malberg and Schechter, Curr Pharm Des 2005, ϋ: 145-155), des états impulsifs tels que les "TOC", ou troubles de comportement obsessionnel-compulsif (Njung'e and Handley, Br J Pharmacol 1991, 104:105-112; Ichimaru et al, Jpn J Pharmacol 1995, 68:65-70; Pigott and Seay, J Clin Psychiatry 1999, 60:101-106; Vythilingum et al, Int Clin 0 Psychopharmacol 2000, 15 (Suppl 2)S7-S13), des états agressifs (Knutson et al, Am J Psychiatry 1998, 155:373-379; Lanctot et al, Neuropsychopharmacology 2002, 27:646- 654; New et al, Psychopharmacology 2004, 176:451-458), de l'obésité et des troubles de l'appétit tels que la boulimie (Proietto et al, Expert Opin Investig Drugs 2000, 9:1317- 1326; Ljung et al, J Intern Med 2001, 250:219-224; Appolinario et al, CNS Drugs 2004, 5 18:629-651; Appolinario and McElroy, Curr Drug Targets 2004, 5:301-307), des états douloureux (Aragona et al, Eur J Pain 2005, 9:33-38; Millan et al, Neuropharmacology 2002, 42:677-684; Duman et al, J Pharmacol Sd 2004, 94:161-165; Otsuka et al, JAnesth

2004, 15:154-158); en rapport avec ces éléments, des troubles de comportements et de

dégénération neuronale liées à la démence et d'autres maladies du vieillissement (Lyketos et al, Am JPsychiatry 2000, 157:1686-1689; Lanctot et al, J Neuropsyhiatry Clin Neurosci 2001, 13:5-21; Lanctot et al, Neuropsychopharmacology 2002, 27:646-654; Pollock et al, Am JPsychiatrγ 2002, 159:460-465).

De plus, la plupart des composés de la présente invention sont également actifs comme antagonistes de neurokinine NK ₁ .

A ce titre, ils sont également utiles dans le traitement des états dépressifs (Rupniak et al, Behav Pharmacol 2001, 12:497-508; Rupniak et al, Neuropharmacology 2003, 44:516- 523; Kramer et al, Neuropsychopharmacology 2004, 29:385-392; Dableh et al, Eur J Pharmacol 2005, 507:99-105), des états anxieux tels que l'anxiété généralisée, les attaques de paniques et les phobies (Rupniak et al, Behav Pharmacol 2001, 12:497-508; Santarelli et al, Proc Natl Acad Sd USA 2001, 98:1912-1927; Varty et al, Neuropsychopharmacology 2002, 27:371-379; Rupniak and Kramer, Neuropsychopharmacology 2002, 13:169-177), de l'impact néfaste du stress, tantôt psychologique (Ballard et al, Eur J Pharmacol 2001, 412:255-264; Rupniak and Kramer, Neuropsychopharmacology 2002, 13_:169-177; Spooren et al, Eur J Pharmacol 2002, 435:161-170; Steinberg et al, J Pharmacol Exp Ther 2002, 303:1180-1188), tantôt neurotoxique (Van der Hart et al, Mol Psychiatry 2002, 7:933-941; Morcuende et al, Eur J Neurosci 2003, 18:1828-1836; Guest et al, Brain Res 2004, 1002:1-10; Czeh et al, Neuropsychopharmacology 2005, 30:67-79), des états impulsifs tels que les troubles du comportement obsessionnel-compulsif (Culman et al, Br J Pharmacol 1995, 114:1310- 1316; Tschôpe et ai, Br J Pharmacol 1992, 107:750-755; Rupniak et al, Behav Pharmacol 2001, 12:497-508; Millan et al, Neuropharmacology 2002, 42:677-684), des états agressifs (Siegel and Schubert, Rev Neurosci 1995, 6:47-61; De Felipe et al, Nature 1998, 392:394-397; Rupniak et al, Behav Pharmacol 2001, 12:497-508), mais aussi de l'abus de drogue (Murtra et al, Nature 2000, 405:180-183; Ripley et al, Neuropharmacology 2002, 43:1258-1268; Gadd et al, J Neurosci 2003, 23:8271-8280), des états psychotiques (Zachrisson et al, Eur Neuropsychopharmacol 2000, 10:355-363) et de l'induction des effets moteurs extrapyramidaux par les antipsychotiques (Anderson et al, J Pharmacol Exp Ther 1995, 274:928-936, Steinberg et al, J Pharmacol Exp Tïier 2002, 303:1180-1188), des dysfonctions sexuelles (Priest et al, Brain Res Mol Brain Res 1995,

28:61-71; Daniels et al, Neurosci Lett 2003, 338:111-114; Kramer et al, Science 1998, 281 :1640-1644; Kramer et al, Neuropsychopharmacology 2004, 29:385-392), des perturbations des rythmes chronobiologiques tels que les rythmes circadiens (Shibata et al Brain Res 1992, 597:257-263; Challet et al, Brain Res 1998, 800:32-39; Challet et al Neuropharmacology 2001, 40:408-415; Gannon et al, Neuropharmacology, in press), de la douleur (Seguin et al, Pain 1995, £1:325-343; De Felipe et al, Nature 1998, 392:394- 397; Sanger, Br J Pharmacol 2004, 141:1303-1312) et/ou l'inflammation (Seabrook et al, Ewr J Pharmacol 1996, 317:129-135; Holzer, Digestion 1998, 59:269-283; Joos and Pauwels, Curr Opin Pharmacol 2001, 1:235-241; Sanger, Br J Pharmacol 2004, 141:1303-1312)., de la nausée et d'autres troubles gastro-intestinaux (McAllister and Pratt EMr J Pharmacol 1998, 353:141-148; Gardner et al, Regulatory Peptides 1996, 65:45-53; Patel and Lindley, Expert Opin. Pharmacother 2003, 4:2279-2296; Sanger, Br J Pharmacol 2004, 141:1303-1312): et en rapport avec ces éléments, des troubles de comportements et de dégénération neuronale liés à la démence et d'autres maladies du vieillissement (Raffa, Neurosci Biobehav Rev 1998, 22:789-813).

Les composés actifs à la fois sur les récepteurs NK ₁ et sur les sites de recapture de la sérotonine (5-HT) posséderaient des mécanismes complémentaires et synergiques pour contrôler les états impulsifs, agressifs, douloureux et surtout dépressifs. De plus, il a été montré qu'un blocage des récepteurs NK ₁ potentialise l'influence des inhibiteurs de recapture de la 5-HT sur la transmission sérotoninergique : de ce fait, de tels composés devraient induire des effets antidépresseurs plus rapides et plus robustes (Guiard et al, J Neurochem 2004, 89:54-63; Froger et al, J Neurosci 2001, 21:8188-8197). Par ailleurs, les effets anxiolytiques rapides des antagonistes NK ₁ seraient complémentaires des effets anxiolytiques des inhibiteurs de recapture de la 5-HT qui s'expriment après un traitement à long terme. Quant aux effets anxiogènes provoqués par la 5-HT en début de traitement (Bagdy et al, Int J Neuropsychopharmacol 2001, 4:399-408), ils devraient être prévenus par les propriétés antagonistes NK ₁ (Ballard et al, EMr J Pharmacol 2001, 412:255-264; Rupniak et al, Neuropharmacology 2003, 44:516-523). En ce qui concerne les autres effets indésirables liés au blocage de recapture de la 5-HT, comme les effets émétisants (Goldstein and Goodnick, J Psychopharmacol 1998, 12 (Suppl B):S55-S87; Edwards and Anderson, Drugs 1999, 57:507-533; Waugh and Goa, CNS Drugs 2003, 17:343-362) et

l'induction de dysfonctions sexuelles (Goldstein and Goodnick, J Psychopharmacol 1998, U (Suppl B):S55-S87; Montgomery et al, J Affect disord 2002, 69:119-140; Hirschfeld, J Clin Psychiatry 2003, 64 (Suppl 18):20-24), les antagonistes NK ₁ pourraient également s'y opposer.

Par conséquent, les composés à la fois antagonistes NK ₁ et inhibiteurs de recapture de la sérotonine devraient présenter des avantages thérapeutiques par rapport aux composés n'interagissant qu'avec l'une ou l'autre de ces deux cibles.

Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I)

dans laquelle :

R ₁ , R ₂ , R ₃ et R ₄ , identiques ou différents, représentent chacun un atome ou groupement choisi parmi H, halogène, alkyle C ₁ -C ₆ linéaire ou ramifié, alkoxy C ₁ - C ₆ linéaire ou ramifié, phényle et cyano,

X représente une liaison, un atome d'oxygène ou un groupement choisi parmi -(CH ₂ ) _m -, -OCH ₂ - et -NR ₅ -, m représente 1 ou 2,

R ₅ représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi alkyle

C ₁ -C ₆ linéaire ou ramifié, COR ₆ et CO ₂ R ₆ ,

R ₆ représente un groupement alkyle C ₁ -C ₆ linéaire ou ramifié,

- Y représente un atome d'oxygène ou un groupement choisi parmi NR ₇ et CHR ₈ ,

R ₇ représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi COR ₉ et alkyle C ₁ -C ₆ linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement

5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-3-yle ou 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2- yle,

Rg représente un groupement choisi parmi alkyle C ₁ -C ₆ linéaire ou ramifié, aryle et hétéroaryle, R ₈ représente un atome d'hydrogène ou un groupement amino éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle C ₁ -C ₆ linéaire ou ramifié,

- Z représente un atome d'azote ou un groupement CH,

n représente 1 ou 2,

Ak représente une chaîne alkylène C ₁ -C ₆ linéaire ou ramifiée,

- Ar représente un groupement aryle ou hétéroaryle,

leurs isomères optiques, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.

Par isomères optiques, on entend les énantiomères et diastéréoisomères.

Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, camphorique, dibenzoyltartrique.

Par groupement aryle, on entend phényle, biphénylyle ou naphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle C ₁ -C ₆ linéaire ou ramifié, alkoxy C ₁ -C ₆ linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, trihalogénoalkyle C ₁ -C ₆ linéaire ou ramifié et trihalogénoalkoxy C ₁ -C ₆ linéaire ou ramifié.

Par groupement hétéroaryle, on entend un groupement aromatique mono- ou bicyclique de

5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre, étant entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle C ₁ -C ₆ linéaire ou ramifié, alkoxy C ₁ -C ₆ linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano et trihalogénoalkyle C ₁ -C ₆ linéaire ou ramifié.

X représente préférentiellement une liaison, un atome d'oxygène ou un groupement-OCH ₂ - ou-(CH ₂ ) _m - où m représente 1 ou 2.

Y représente préférentiellement NH.

Z représente préférentiellement un atome d'azote.

n représente préférentiellement 1.

Ar représente préférentiellement un groupement aryle.

Les composés préférés selon l'invention sont :

- la trans-l-{2-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-2,3-dihydro-lH-indén-l- yl}pipérazine, ses énantiomères, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, - la trans-l-{3-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-3,4-dihydro-2H-chromén- 4-yl}pipérazine, ses énantiomères, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable,

- la trans-1- {6-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzo[7]a nnulén-5- yl}pipérazine, ses énantiomères, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, - la trans-l-{2-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-l,2,3,4-tétrahydro-naph thalén-l-yl}pipérazme, ses énantiomères, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable,

- le trans-l-{2-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-l,2,3,4-tétrahydro-naph thalén-l-yl}-l,4- diazépane, ses énantiomères, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable,

- la ^{(^^^^-[(S _j S-dibromobenzy^oxyJ^^-dihydro-lH-mdén-l-ylIpipérazin e, ses isomères optiques, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable,

- la l-[(lS,2R)-2-[(3,5-Difluorobenzyl)-oxy]-2,3-dihydro-lH-indé n-l-yl]-pipérazine, ses isomères optiques, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable,

- la l-[(lS,2R)-2-[(3,5-Diméthylbenzyl)-oxy]-2,3-dihydro-lH ^' -mdén-l-yl]-pipérazine, ses isomères optiques, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable,

- la trans-l-{3-[(3,5-dichlorobenzyl)oxy]-3,4-dihydro-2H-chromén -4-yl}pipérazine, ses énantiomères, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable,

- la trans-l-{3-[3-fluoro-5-(trifluorométhyl)benzyloxy]-3,4-dihy dro-2H-chromén-4- yljpipérazine, ses énantiomères, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable,

- et la trans-l-{3-(3-chloro-5-fluorobenzyloxy)-3,4-dihydro-2Η-chro mén-4- yl}pipérazine, ses énantiomères, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.

L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) à partir du composé de formule (Va), de configuration relative trans :

dans laquelle R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , X, n et Z sont tels que définis précédemment, et Y ¹ représente un atome d'oxygène ou un groupement choisi parmi NP ₁ et CHR' ₈ , où R' ₈ représente un atome d'hydrogène ou un groupement NHP ₁ , et P ₁ représente un groupement protecteur de

la fonction aminé,

- composé de formule (Va) qui est mis en réaction, lorsque l'on souhaite accéder aux composés de formule (I) de configuration relative trans, avec un composé de formule (VI) :

G-M-Ar (VI)

dans laquelle Ak et Ar sont tels que définis dans la formule (I), et G représente un groupement partant tel que, par exemple, un atome d'halogène ou un groupement p-toluènesulfonate, trifluorométhanesulfonate ou méthanesulfonate,

pour conduire au composé de formule (VIIa), de configuration relative trans :

dans laquelle R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , X, n, Y', Z, Ak et Ar sont tels que définis précédemment,

que l'on déprotège, lorsque Y' comporte un groupement protecteur P ₁ tel que défini précédemment, puis que l'on alkyle, lorsqu'on souhaite accéder à des composés pour lesquels Y représente un groupement NR ₇ dans lequel R ₇ est autre qu'un atome d'hydrogène,

pour conduire aux composés de formule (Ia), cas particulier des composés de formule (I) qui sont de configuration relative trans :

dans laquelle R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , X, n, Y, Z, Ak et Ar sont tels que définis dans la formule (I),

- ou bien composé de formule (Va) qui est oxydé, lorsque l'on souhaite accéder aux composés de formule (I) de configuration relative cis,

pour conduire au composé racémique de formule (VIII) :

dans laquelle R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , X, Z, n et Y' sont tels que définis précédemment,

qui est réduit en alcool correspondant, dont les diastéréoisomères sont séparés et l'isomère de formule (Vb), de configuration relative cis, isolé :

dans laquelle R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , X, Y', Z et n sont tels que définis précédemment,

que l'on met en réaction avec un composé de formule (VI) tel que défini précédemment, pour conduire au composé de formule (VIIb), de configuration relative cis :

dans laquelle R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , X, n, Y', Z, Ak et Ar sont tels que définis précédemment,

que l'on déprotège, lorsque Y' comporte un groupement protecteur P ₁ tel que défini précédemment, puis que l'on alkyle, lorsqu'on souhaite accéder à des composés pour lesquels Y représente un groupement NR ₇ dans lequel R ₇ est autre qu'un atome d'hydrogène,

pour conduire aux composés de formule (Ib), cas particulier des composés de formule (I) qui sont de configuration relative cis :

dans laquelle R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , X, Y, Z, n, Ak et Ar sont tels que définis dans la formule (I),

composés de formule (Ia) et (Ib) que l'on purifie, lorsqu'on le souhaite, selon une technique classique de purification, dont on sépare, lorsqu'on le souhaite, les isomères optiques, et que l'on transforme, lorsqu'on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.

Les composés de formule (Ic), cas particulier des composés de formule (I) pour lesquels Ak représente un groupement -CH(CH ₃ )- :

dans laquelle R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , X, n, Y, Z et Ar sont tels que définis dans la formule (I),

peuvent également être préparés par condensation de l'alcool de formule (Va) ou (Vb) avec un acide de formule (IX) :

HO ₂ C-Ar (IX)

dans laquelle Ar est tel que défini dans la formule (I),

pour conduire à l'ester de formule (X) :

dans laquelle R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , X, n, Y', Z et Ar sont tels que définis précédemment,

que l'on met en réaction avec du bis(cyclopentadiényl)diméthyl titane, pour conduire au composé de formule (XI) :

dans laquelle R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , X, n, Y', Z et Ar sont tels que définis précédemment,

que l'on hydrogène, pour conduire au composé de formule (XII) :

dans laquelle R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , X, n, Y', Z et Ar sont tels que définis précédemment,

dont on sépare les isomères, puis que l'on déprotège, lorsque Y' comporte un groupement protecteur P ₁ tel que défini précédemment, et que l'on alkyle, lorsqu'on souhaite accéder à des composés pour lesquels Y représente un groupement NR ₇ dans lequel R ₇ est autre qu'un atome d'hydrogène, pour conduire aux composés de formule (Ic).

Les composés de formule (Va ₁ ), cas particulier des composés de formule (Va) pour lesquels Z représente un atome d'azote, peuvent être préparés à partir du composé de formule (II) :

dans laquelle R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ et X sont tels que définis dans la formule (I),

que l'on oxyde en composé de formule (III) :

dans laquelle R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ et X sont tels que définis précédemment,

que l'on met en réaction avec le composé de formule (IV) :

dans laquelle n est tel que défini dans la formule (I), et Y' est tel que défini précédemment,

pour conduire au composé de formule (Va ₁ )

dans laquelle R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , X ₃ Y' et n sont tels que définis précédemment,

Les composés de formule (Va ₂ ), cas particulier des composés de formule (Va) pour lesquels Z représente un groupement CH, n représente 1, et Y ¹ représente un groupement NP ₁ , peuvent être préparés à partir du composé de formule (XIII) :

dans laquelle R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ et X sont tels que définis précédemment,

que l'on met en réaction avec du 4-pyridinyllithium, pour conduire au composé de formule

(XIV) :

dans laquelle R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ et X sont tels que définis précédemment,

que l'on déshydrate, pour conduire au composé de formule (XV)

dans laquelle R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ et X sont tels que définis précédemment,

que l'on met en réaction avec de l'Oxone ^® , pour conduire au composé de formule (XVI)

dans laquelle R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ et X sont tels que définis précédemment,

que l'on met en réaction avec un agent réducteur, pour conduire au composé de formule (XVII) :

(XVII)

dans laquelle R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ et X sont tels que définis précédemment,

que l'on soumet à une réaction d'hydrogénation catalytique, pour conduire au composé de formule (XVIII) :

(XVIII)

dans laquelle R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ et X sont tels que définis précédemment,

dont on sépare les isomères cis et trans puis protège la fonction aminé de l'isomère trans, pour conduire au composé de formule (Va ₂ ), de configuration relative trans :

dans laquelle R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ et X sont tels que définis précédemment.

Les composés de la présente invention sont des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, et la plupart d'entre eux sont également des antagonistes NK ₁ . Ils sont utiles, en tant que médicament, pour le traitement des états dépressifs, des états anxieux, des troubles impulsifs, des comportements agressifs, de l'abus de drogue, de l'obésité et des troubles de l'appétit, de la douleur et l'inflammation, des démences, des états psychotiques, des perturbations des rythmes chronobiologiques, de la nausée et des troubles gastro-

intestinaux.

La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule (I), ou son sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.

Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), per ou transcutanée, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire, et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les capsules, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables ou buvables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales.

La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature et la sévérité de l'affection, et la prise de traitements éventuels associés et s'échelonne de 0,5 mg à 500 mg en une ou plusieurs prises par jour.

Les exemples suivants illustrent l'invention. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les différentes préparations conduisent à des intermédiaires de synthèse utiles pour la préparation des composés de l'invention.

Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, résonance magnétique nucléaire, spectrométrie de masse).

Les points de fusion ont été déterminés, soit au banc de Kofler (BK), soit à la platine chauffante sous microscope (MK).

PREPARATION A : 6-Bromo-l,2-dihydronaphthalène

Stade A : 7-Bromo-l,2,3,4-tétrahydronaphthalèn-l-ol

A 9,5g de 7-bromo-3,4-dihydronaphthalèn-l(2H)-one (42 mmoles), préparée selon la méthode décrite dans Synth. Comm. 1994, 2777, en solution dans 100 ml d'éthanol, sont ajoutés à 0°C et en deux fois 0,8 g de borohydrure de sodium (21 mmoles). On laisse ensuite remonter le milieu réactionnel à température ambiante en 30 minutes, puis évapore

Féthanol. Le résidu est repris par 100 ml de toluène et 100 ml d'eau. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 50 ml de toluène. Les phases toluéniques sont réunies, lavées par une solution saturée de chlorure de sodium aqueux, puis évaporées pour conduire au 7- bromo- 1 ,2,3 ,4-tétrahydronaphthalèn- 1 -ol sous forme d'huile.

Stade B : 6-Bromo-l ,2-dihydronaphthalène

On porte à 100°C une solution de 8,6 g du composé obtenu au stade précédent (37,9 mmoles) dans 200 ml de toluène. A cette température, on ajoute goutte à goutte, en une heure, une solution de 0,3 g d'acide paratoluènesulfonique (1,2 mmole) en solution dans 400 ml de toluène. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à 25 °C, puis hydrolyse avec 100 ml d'eau. La phase organique est extraite puis séchée, filtrée et évaporée, pour conduire au 6-bromo-l,2-dihydronaphthalène sous forme d'huile.

PREPARATION B : 7-Bromo-2,3-dihydro-l-benzoxépine

Stade A : 4-[5-Bromo-2-(but-3-én-l-yloxy)phényl]-4-hydroxybutan-2-on e

A 300 ml d'acétone sont ajoutés 10 g de 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (49,7 mmoles), 13,7 g de carbonate de potassium (99,5 mmoles) et 10,1 ml de 4-bromo-but-l-ène (99,5 mmoles), puis le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 36 heures avant d'être refroidi, filtré et évaporé à sec, pour conduire à la 4-[5-bromo-2-(but-3-én-l- yloxy)phényl]-4-hydroxybutan-2-one sous forme d'huile.

Stade B : 4-Bromo-l-(but-3-én-l-yloxy)-2-vinylbenzène

A 90 ml de tétrahydrofurane anliydre, sont ajoutés 1,6 g d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile (39,8 mmoles), puis, à O ⁰ C et en une fois, 10,67g de bromure de méthyl(triphényl)phosphonium (29,9 mmoles).

On laisse remonter à température ambiante et on agite 30 minutes à 25 ⁰ C. Puis on verse goutte à goutte sur ce milieu réactionnel, à température ambiante, une solution de 8g du composé obtenu au stade précédent (24,9 mmoles) dans 30 ml de tétrahydrofurane anhydre. On observe une exothermie de 25°C à 35°C en 45 minutes. On laisse encore agiter 2 heures à température ambiante, puis on filtre le milieu réactionnel, et le filtrat est versé sur un mélange de 100 ml d'acétate d'éthyle, 200 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et 50 g de glace. Après extraction par l'acétate d'éthyle, les phases organiques réunies sont lavées à l'eau, séchées, filtrées et évaporées à sec. Le résidu obtenu est purifié par filtration sur 100g de silice (éluant : toluène 100%), pour conduire au 4-bromo-l-(but-3-én-l-yloxy)-2-vinylbenzène sous forme d'huile.

Stade C : 7-Bromo-2,3-dihydro-l-benzoxépine

5g du composé obtenu au stade précédent (19,8 mmoles) sont solubilisés dans 500 ml de toluène, puis la solution est dégazée à l'azote pendant 30 minutes. On ajoute 335 mg de [l,3-bis-(2,4,6-triméthylphényl)-2-imidazolidinylidène)di chloro(phényhnéthylène)-(tricy- clohexyl-phosphine)ruthénium], ou catalyseur de Grubb's II (0,39mmoles). Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 50°C pendant 30 minutes, puis le toluène est évaporé et le résidu obtenu est purifié sur une colonne de 70g de silice (éluant : cyclohexane-toluène : 95-5), pour conduire à la 7-bromo-2,3-dihydro-l-benzoxépine.

EXEMPLE 1 : Trans-l-{2-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-2,3-dihydro-l#-indén-l- yl}pipérazine, dichlorhydrate

Stade A : Trans-4-(2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-indén-l-yl)pipérazine-l- carboxylate de tert-butyle

On solubilise dans 30 ml d'acétonitrile 11,6 g de pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (62 mmoles) et 8,2 g d'oxyde d'indène (62 mmoles). Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 60°C pendant une nuit, puis évaporé à sec. Le résidu obtenu est purifié par flash- chromatographie sur 1 kg de silice ( éluant : dichlorométhane/éthanol 95/5), pour conduire

au trans-4-(2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-indén-l-yl)pipérazine-l- carboxylate de tert-butyle sous forme de meringue blanche.

Stade B : Trans-4-{2-[(3, 5-dibromobenzyl)oxy]-2, 3-dihydro-lH-indén-l -yljpipérazine- 1-carboxylate de tert-butyle

A 3 g du composé obtenu au stade précédent (9,42 mmoles) dans 30 ml de diméthylformamide anhydre sont ajoutés 452 mg d'hydrure de sodium en suspension à 60% dans l'huile (11,3 mmoles, 1,2 équivalents). Après 30 minutes d'agitation à température ambiante sont ajoutés 3,1 g de bromure de 3,5-dibromobenzyle (9,42 mmoles). On observe une légère exothermie. Le milieu réactionnel est ensuite agité pendant une nuit à température ambiante, puis la diméthylformamide est évaporée. Le résidu obtenu est repris au dichlorométhane. Après lavage à l'eau, séchage, filtration et évaporation, on obtient 6g d'un résidu qui est purifié par flash-chromatographie sur 500g de silice (éluant : dichlorométhane / acétate d'éthyle 90/10), pour conduire au trans-4-{2- [(3,5-dibromobenzyl)oxy]-2,3-dihydro-lH-indén-l-yl}pipéraz ine -1- carboxylate de tert- butyle sous forme de meringue.

Stade C : Trans l-{2-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-2,3-dihydro-lH-indén-l-yl}pip érazine, dichlorhydrate

On solubilise 3,5 g du composé obtenu au stade précédent (6,18 mmoles) dans 250 ml d'acétate d'éthyle, puis on fait buller au travers de la solution de l'acide chlorhydrique gazeux. On laisse la température monter jusqu'à 45°C, puis on laisse agiter 2 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors concentré aux deux tiers, puis 50 ml d'éther sont ajoutés. Le précipité obtenu est filtré, puis séché, pour conduire au

dichlorhydrate de la trans-l-{2-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-2,3-dihydro-lH-indén-l- yl}pipérazine sous la forme d'un solide beige. Point de fusion (MK) : 154-167°C.

EXEMPLE 2 : Isomère (-) de Ia trans-l-{2-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-2,3-dihydro- UZ-indén-1-ylJpipérazine, dichlorhydrate

Après retour base, le composé racémique de l'Exemple 1 est séparé par chromatographie ΗPLC préparative crurale (éluant : isopropanol/ acétonitrile/ diéthylamine 100/900/1) sur phase Chiralpak AD. Le premier des isomères ainsi séparé est salifié par l'acide chlorhydrique, pour conduire au dichlorhydrate de l'isomère (-) de la trans-l-{2-[(3,5- dibromobenzyl)oxy]-2,3-dihydro-lH-indén-l -yl}pipérazine. Point de fusion (MK) : 117-125 ⁰ C. Pouvoir rotatoire : [α] _D = - 27,86 (c=l%, MeOH, 20°C, 589nm).

EXEMPLE 3 : Isomère (+) de Ia trans-l-{2-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-2,3-dihydro- lH-indén-1-ylJpipérazine, dichlorhydrate

Le deuxième des isomères séparés à l'Exemple 2 est salifié par l'acide chlorhydrique, pour conduire au dichlorhydrate de l'isomère (+) de la trans-l-{2-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]- 2,3-dihydro-lH-indén-l-yl}pipérazine. Point de fusion (MK) : 115-121°C Pouvoir rotatoire : [α] _D = + 27,29 (c=l%, MeOH, 20°C, 589nm)

EXEMPLE 4 : Trans-l-{3-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-3,4-dihydro-2iï-chromé n-4- yl}pipérazine, dichlorhydrate

Stade A : Trans-3-bromochroman-4-ol

A 15 g de 2H-chromène (0,113 mole) en solution dans 330 ml d'un mélange tétrahydrofurane / eau 50/50 sont ajoutés 22,1g de N-bromosuccinimide (0,124 mole, 1,1 équivalent), puis le mélange est agité pendant une heure à température ambiante. Le milieu

réactionnel est ensuite dilué à l'eau, puis extrait 2 fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau, séchées, filtrées et évaporées à sec, pour conduire au trans-3-bromochroman-4-ol sous forme d'un solide jaune pâle.

Point de fusion (BK) : 96-98°C.

Stade B : la, 7b-Dihydro-2H-oxiréno[c]chromène

A 10g du composé obtenu au stade précédent (43,6 mmoles) en solution dans 170 ml de tétrahydrofurane et 85 ml d'eau sont ajoutés à température ambiante 4,4g de potasse en pastille (78,5 mmoles). Après agitation pendant 2 heures à 25 ⁰ C, le milieu réactionnel est dilué à l'eau et extrait 2 fois à l'éther. Les phases organiques sont réunies et lavées à l'eau, séchées, filtrées et évaporées à sec pour conduire au la, 7b-dihydro-2H- oxiréno[c]chromène sous forme d'huile jaune pâle.

Stade C : Trans-4-(3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromén-4-yl)pipérazine- l-carboxylate de tert-butyle

4,9 g du composé obtenu au stade précédent (33 mmoles) sont traités par 6,1 g de pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (33 mmoles) selon la méthode décrite dans le stade A de l'Exemple 1. L'huile obtenue est purifiée par flash-chromatographie sur 500g de silice (éluant : dichlorométhane / éthanol 95/5), pour conduire au produit attendu sous forme d'huile.

Stade D : Trans-4-{3-[(3, 5-dibromobenzyl)oxy]-3, 4-dihydro-2H-chromén~4-yl} pipérazine-1- carboxylate de tert-butyle

3 g du composé obtenu au stade précédent (8,9 mmoles) sont traités selon la méthode décrite dans le stade B de l'Exemple 1. L'huile obtenue est purifiée par flash- chromatographie sur 300g de silice pour conduire au produit attendu sous forme de meringue blanche.

Stade E : Tram- 1 -{3- [(3, 5-dibromobenzyl)oxy]-3, 4-dihydro-2H-chromén-4- yljpipérazine, dichlorhydrate

2,9 g du composé obtenu au stade précédent (4,97 mmoles) sont traités selon la méthode décrite dans le stade C de l'Exemple 1. Le produit obtenu est cristallisé dans Péther, filtré et séché pour conduire au produit attendu sous forme de cristaux blanc. Point de fusion (MK) : 130-135°C.

EXEMPLE 5 : Isomère (-) de la trans-l-{3-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-3,4-dihydro- 2]ï-chromén-4-yI}pipérazme, dichlorhydrate

Après retour base, le composé racémique de l'Exemple 4 est séparé par chromatographie HPLC préparative chirale (éluant : éthanol/ diéthylamine 1000/1) sur phase Chiralpak AD.

Le premier des isomères ainsi séparé est salifié par l'acide chlorhydrique, pour conduire au dichlorhydrate de l'isomère (-) de la trans-l-{3-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-3,4-dihydro-2H- chromén-4-yl}pipérazine.

Point de fusion (MK) : 128-132°C. Pouvoir rotatoire : [α] _D = - 40,36 (c=l%, MeOH, 20°C, 589nm).

EXEMPLE 6 : Isomère (+) de la trans-l-{3-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-3,4-dihydro- 213-chromén-4-yl}pipérazine, dichlorhydrate

Le deuxième des isomères séparés à l'Exemple 5 est salifié par l'acide chlorhydrique, pour conduire au dichlorhydrate de l'isomère (+) de la trans-l-{3-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]- 3,4-dihydro-2H-chromén-4-yl}pipérazine. Point de fusion (MK) : 126-13O ⁰ C. Pouvoir rotatoire : [α] _D = + 40,92 (c=l%, MeOH, 20°C, 589nm).

EXEMPLE 7 : Trans-l-{6-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-6,7,8,9-tétrahydro-5iï - benzo [7] annulén-5-yl}pipérazine, dichlorhydrate

Stade A : Trans-4-(6-hydroxy-6, 7,8,9-tétrahydro-5H-benzo[7]annulén-5-yl)pipérazine-l- carboxylate de tert-butyle

Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit aux stades A, B et C de l'Exemple 4, en remplaçant le 2H-chromène par le 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulène.

Stade B : Trans~l-{6-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-6, 7,8,9-tétrahydro-5H-benzo[7]annulén- 5-yl}pipérazine, dichlorhydrate

Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit aux stades B et C de l'Exemple 1, à partir du composé obtenu au stade précédent. Point de fusion (MK) : 126-131°C.

EXEMPLE 8 : Trans-l-{4-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-2,3,4,5-tétrahydro-l- benzoxépin-5-yl}pipérazine, dichlorhydrate

Stade A : la,2,3,8b-Tétrahydrooxiréno[d] [ljbenzoxépine

A 0,5g de 2,3-dihydro-l-benzoxépine (3,42 mmoles), préparée selon la méthode décrite dans J. Org. Chem., 1969, 34 (1), 207, en solution dans 30 ml d'un mélange acétate d'éthyle/ eau 50/50, sont ajoutés 1,44g d'hydrogénocarbonate de sodium (17,1 mmoles), puis, en 1 heure, une solution de 2,1g d'Oxone ^® (3,42 mmoles) dans 15 ml d'eau. On laisse agiter 1 heure supplémentaire après la fin d'addition, puis on décante la phase organique. La phase aqueuse est de nouveau extraite avec 10 ml d'acétate d'éthyle, les phases organiques réunies sont lavées à l'eau, séchées, filtrées et évaporées à sec, pour conduire au produit attendu sous forme d'huile.

Stade B : Trans-4-(4-hydroxy-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxépin-5-yl)pi pérazine-l- carboxylate de tert-butyle

Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade A de l'Exemple 1, à partir du composé obtenu au stade précédent.

Stade C : Trans-l-{4-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-2,3,4,5-tétrahydro-l-be nzoxépin-5- yljpipérazine, dichlorhydrate

Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit aux stades B et C de l'Exemple 1, à partir du composé obtenu au stade précédent. Point de fusion (MK) : 132-139 ⁰ C.

EXEMPLE 9 : Trans-l-{3-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-3,4-dihydro-2iï-chromé n-4- yl}pipéridin-4-amine, dichlorhydrate

Stade A : Trans-[l-(3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromén-4-yl)pipéridin- 4-yl] carbamate de tert-butyle

A 3g du composé obtenu au stade B de l'Exemple 4 en solution dans 45 ml d'acétonitrile sont ajoutés 4g de pipéridin-4-ylcarbamate de tert-butyle (20,2 mmoles). Le mélange est ensuite chauffé à reflux pendant 12 heures, puis évaporé à sec. On obtient une huile jaune qui est purifiée par flash-chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane/ éthanol 95/5), pour conduire au produit attendu sous forme de meringue jaune pâle.

Stade B: Trans-l-{3-[(3, 5-dibromobenzyl)oxy] -3, 4-dïhydro-2H-chromén-4-yl}-4- pipéridinylcarbamate de tert-butyle

Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'Exemple 1, à partir du composé obtenu au stade précédent.

Stade C: Trans-l-{3-[(3, 5-dibromobenzyl)oxy] -3, 4-dihydro-2H-chromén-4-yl}pipéridin- 4-amine, dichlorhydrate

Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade C de l'Exemple 1, à partir du composé obtenu au stade précédent. Point de fusion (MK) : 160-165 ⁰ C.

EXEMPLE 10 : Trans-4-{2-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-l,2,3,4-tétrahydro-naph thalén- l-yl}morpholine, chlorhydrate

Stade A : la,2,3, 7b-Tétrahydronaphtho[l,2-b]oxirène

36,5g de 1,2-dihydronaphthalène (280,3 mmoles) sont traités par l'Oxone ^® selon la méthode décrite dans le stade A de l'Exemple 8, pour conduire au produit attendu sous forme d'huile.

Stade B : Trans 1 -morpholin-4-yl-l ,2,3,4-tétrahydronaphthalén-2-ol

A 3,95g du composé obtenu au stade précédent (27,02 mmoles) en solution dans 65 ml d'acétonitrile sont ajoutés 2,35ml de morpholme (27,02 mmoles), puis 185mg de ZnCl ₂ (1,35 mmole). Après 12h de chauffage à reflux, le milieu est évaporé à sec et le résidu obtenu purifié par flash-chromatographie sur silice (dichlorométhane/ éthanol 95/5) pour conduire au produit attendu sous forme d'un solide marron clair. Point de fusion (BK) : 88-90°C.

Stade C : Trans-4-{2-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-l,2,3,4-tétrahydro-naph thalén-l- yljmorpholine

3 g du composé obtenu au stade précédent (12,85 mmoles) sont traités selon la méthode décrite dans le stade B de l'Exemple 1. On obtient une huile qui est purifiée par flash- chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane) pour conduire au produit attendu sous forme d'huile.

Stade D : Trans-4-{2-[(3,5-dibromobenzyl)oxy] '-1,2,3, 4-tétrahydro-naphthalén-l- yljmorpholine, chlorhydrate

A 1,9 g du composé obtenu au stade précédent (3,95 mmoles) en solution dans 40 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés 2,96 ml d'une solution 2 M d'éther chlorhydrique (5,92 mmoles). Après filtration et séchage des cristaux, on obtient le produit attendu. Point de fusion : (MK) = 175-180°C.

EXEMPIJ _L ll : Trans-l-{2-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-5-inéthoxy-2,3-dihydro- liï- indén-1-yl} pipérazine

Stade A : 4-Méthoxy-6,6a-dihydro-laH-indéno[l,2-b]oxiι~ène

Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit aux stades A et B de l'Exemple 4, à partir de 6-méthoxy-lH-indène.

Stade B : Trans-4-{2-[(3, 5-dibromobenzyl)oxy]-5-méthoxy-2, 3-dihydro-lH-indén-l- yl}pipérazine-l-carboxylate de tert-butyle

Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit aux stades A et B de l'Exemple 1, à partir du composé obtenu au stade précédent.

Stade C : Tram- 1 -{2- [(3, 5-dibromobenzyl)oxy]-5-méthoxy-2, 3-dihydro-lH-indén-l-yl} pipérazine

1,3 g du composé obtenu au stade précédent (2,17 mmoles) sont traités selon la méthode décrite dans le stade C de l'Exemple 1. Après évaporation à sec, le produit obtenu est repris à l'eau, la phase aqueuse est amenée à pH 8 par ajout de soude (1 N) et extraite à l'éther. La phase organique est lavée à l'eau, séchée, filtrée et évaporée à sec. Le résidu obtenu est cristallisé dans l'éther isopropylique. Les cristaux sont filtrés et séchés pour conduire au produit attendu.

Point de fusion (MK) : 101-104 ⁰ C.

EXEMPLE 12 : Trans-l-{2-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-7-méthoxy-l,2,3,4- tétrahydronaphthalén-l-yl}pipérazine, dichlorhydrate

Stade A : 2-Brojno-7-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydronaphthalén-l-ol

20 g de 6-méthoxy-l,2-dihydronaphthalène (126 mmoles) sont traités selon la méthode décrite dans le stade A de l'Exemple 4, pour conduire au produit attendu.

Stade B : Trans-4-(2-hydroxy-7~méthoxy-l,2,3,4-tétrahydronaphthalén -l-yl)pipérazine-l- carboxylate de tert-butyle

A 2 g du composé obtenu au stade précédent (7,78 mmoles) en solution dans 30 ml de tétrahydrofurane sont ajoutés 1,24 g d'hydrure de sodium en suspension à 60% dans l'huile

(31,1 mmoles) et on agite 4 heures à température ambiante. On filtre le milieu réactionnel.

Le filtrat qui contient le 6-mémoxy-la,2,3,7b-tétrahydronaphtho[l,2-ô]oxirène en solution est alors mis en réaction avec 1,5 g de pipérazine-1 -carboxylate de tert-butyle (7,78 mmoles) et 5 ml de diméthylformamide. On distille le tétrahydrofurane du milieu réactionnel puis on porte à 110°C pendant 24 heures. On refroidit, verse sur de l'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée, puis filtrée et évaporée à sec.

Le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane/ éthanol : 98/2), pour conduire au produit attendu.

Stade C : Trans-l-{2~[(3,5-dibromobenzyl)oxy] -7-méthoxy-l ,2,3,4- tétrahydronaphthaïén-1-yljpipérazine, dichlorhydrate

Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit aux stades B et C de l'Exemple 1, à partir du composé obtenu au stade précédent. Point de fusion (MK) : 175-182°C.

EXEMPLE 13 : Trans-l-{2-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-6-méthoxy-l,2,3,4- tétrahydronaphthalén-l-yl}pipérazine, dichlorhydrate

Stade A : 2-Bromo-6-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydronaphthalén-l-ol

10,8 g de 7-méthoxy-l,2-dihydronaphthalene (67,4 mmoles) sont traités selon la méthode décrite dans le stade A de l'Exemple 4, pour conduire au produit attendu .

Stade B : Trans-4-(2-hydroxy-6-méthoxy-l, 2, 3, 4-tétrahydronaphthalén-l-yl)pipérazine- 1-carboxylate de tert-butyle

A 9,7 g du composé obtenu au stade précédent (37,8 mmoles) en solution dans 150 ml de tétrahydrofurane sont ajoutés 3 g d'hydrure de sodium en suspension à 60% dans l'huile (75,6 mmoles, 2 équivalents), puis le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à température ambiante. Après filtration, le filtrat, qui contient le 5-méthoxy-la,2,3,7b- tétrahydronaphtho[l,2-ô]oxirène en solution, est mis en réaction avec 8,4 g de pipérazine- 1-carboxylate de tert-butyle (45,3 mmoles) dans 20 ml de diméthylformamide. Le tétrahydrofurane est ensuite distillé, puis le milieu réactionnel est porté à 110°C pendant 1 heure. On refroidit alors le mélange réactionnel avant de le verser sur de l'eau et de l'extraire au dichlorométhane. La phase organique est ensuite séchée, filtrée et évaporée à sec pour conduire à un résidu qui est purifié par flash-chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane/ éthanol : 98/2), pour conduire au produit attendu.

Stade C : Trans-1 -{2-[(3,5-dibromobenzyî)oxyJ -6-méthoxy-l ,2,3,4-tétrahydronaphthalén- l-yl}pipérazine, dichlorhydrate

Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit aux stades B et C de l'Exemple 1, à partir du composé obtenu au stade précédent. Point de fusion (MK) : 137-150°C.

EXEMPLE 14 : Trans-l-{2-[(3,5-dibromoben^l)oxy]-5-phényl-2,3-dihydro-li� �- indén-l-yl}pipérazine, dichlorhydrate

Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir de 6-phényl-lH- indène. Point de fusion (MK) : 145-153 ⁰ C.

EXEMPLE 15 : Trans-l-{2-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-l,2,3,4-tétrahydro-naph thalén- l-yl}pipérazine, dichlorhydrate

Stade A : Trans-2-bromo-l,2,3,4-tétrahydronaphthalén-l-ol

Sur 13,0g (100 mmoles) de dihydronaphtalène en solution dans un mélange de 100 ml d'eau et 400 ml de tétrahydrofurane, à température ambiante, on ajoute d'un trait 19,6g

(110 mmoles) de N-bromosuccinimide et agite pendant 3h. On ajoute alors 200 ml d'eau glacée et 200 ml d'éther, agite et sépare les phases. La phase aqueuse est extraite par

200 ml d'éther, puis les phases organiques jointes sont lavées par 200 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchées puis évaporées, pour conduire au composé attendu.

Stade B : 1 a,2,3, 7b-Tétrahydronaphtho[l ,2-b] oxirène

A 27,5g du composé obtenu au stade précédent en solution dans 180 ml de tétrahydrofurane, est ajoutée goutte à goutte en 5 minutes, à température ambiante, une solution de 10g (180 mmoles) de potasse dans 10 ml d'eau. Après 5 jours d'agitation à température ambiante, on ajoute 200 ml d'eau et extrait par de l'éther éthylique. Les phases organiques jointes sont lavées puis séchées. Après évaporation, le produit obtenu est distillé sous vide (0,1 mm Hg environ) au Kugelrohr. Le produit attendu distille vers 80°C.

Stade C : 4-[Trans-2-hydroxy-l,2,3,4-tétrahydronaphthalén-l-yl]pipé razine-l-carboxylate de tert-butyle

A température ambiante, on mélange 4,4g (30 mmoles) du composé obtenu au stade précédent et 5,6g (30 mmoles) de N-ter/-butyloxycarbonyl pipérazine dans 60 ml d'acétonitrile, puis on porte à reflux pendant 4Oh. Après évaporation et flash chromatographie sur 500g de silice (éluant : dichlorométhane/éthanol 98/2), on recueille le composé attendu.

Stade D : 4-{trans-2-[(3,5-dibromobenzyl)oxy] -1,2,3, 4-tétrahydronaphthalén-l- yl}pipérazine-l-carboxylate de tert-butyle

A température ambiante, sur 0,44g (11 mmoles) d'hydrure de sodium en suspension dans 20 ml de tétrahydrofurane, on ajoute en quelques minutes 3,3g (10 mmol) du composé ob-

tenu au stade précédent en solution dans 20 ml de tétrahydrofurane. On porte 2h à 50°C, puis ajoute d'un trait 3,3g (10 mmoles) de bromure de 3,5-dibromobenzyle, puis 3,7g (10 mmoles) d'iodure de tétra-n-butyl ammonium, et on chauffe pendant la nuit à 70°C. On verse alors dans 100 ml d'eau et extrait 2 fois par 100 ml d'éther éthylique. Les phases organiques jointes sont lavées et séchées. Après évaporation et flash chromatographie sur 300g de silice (éluant : dichlorométhane 100%, puis dichlorométhane/acétate d'éthyle 90/10), on recueille le composé attendu.

Stade E : Trans-l-{2~[(3, 5-dibromobenzyl)oxy] -1 , 2, 3, 4-tétrahydro-naphthalén-l - yljpipérazine, dichlorhydrate

Sur 5,8g (10 mmoles) du composé précédent en solution dans 400 ml d'acétate d'éthyle, à température ambiante, on fait buller doucement pendant quelques minutes de l'acide chlorhydrique gazeux. On maintient pendant 3h sous agitation à température ambiante, puis on concentre de moitié (apparition de précipité) et ajoute 100 ml d'éther, puis maintient la nuit sous agitation à température ambiante. Après filtration, rinçage et séchage du précipité, on recueille le composé attendu sous forme de racémique. Point de fusion (M.K.) : 110-125 ⁰ C.

EXEMPLE 16 : Isomère (-) de la trans-l-{2-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-l,2,3,4- tétrahydro-naphthalén-l-yl}pipérazine, dichlorhydrate

Après retour base, le composé racémique obtenu à l'Exemple 15 est séparé par chromatographie HPLC chirale préparative sur colonne CHIRALPAK AD (éluant : acétonitrile/isopropanol/diéthylamine 900/100/1). Le premier des isomères ainsi séparés est salifié par chlorhydratation par l'éthanol chlorhydrique, puis précipitation dans l'éther. Après filtration, rinçage et séchage, on obtient l'énantiomère (-) avec un excès énantiomérique supérieur à 98%. Point de fusion TMJEC) : 113-126°C. Pouvoir rotatoire : [α] = - 14,5 (c=l%, MeOH, 2O ⁰ C, λ=589nm)

EXEMPLE 17 : Isomère (+) de la trans-l-{2-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-l,2,3,4- tétrahydro-naphthalén-l-yl}pipérazine, dichlorhydrate

Le deuxième des isomères séparés à l' Exemple 16 est transformé en chlorhydrate, pour conduire au produit attendu. Point de fusion (M.KΛ : 118-126°C.

Pouvoir rotatoire : [α] = +14,4 (c=l%, MeOH, 20 ⁰ C, λ=589nm)

EXEMPLE 18 : Trans-l-{2-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-l,2,3,4-tétrahydro-naph thalén- l-yl}-l ,4-diazépane, dichlorhydrate

Stade A : Trans-4-[2-hydroxy-l ,2,3,4-tétrahydronaphthalén-l-yl] -1 ,4-diazépane-l- carboxylate de tert-butyle

A température ambiante, on mélange 3,0g (20,5 mmoles) du composé obtenu au stade B de l'Exemple 15 et 4,1g (20,5 mmoles) de N-tert-butyloxycarbonyl homopipérazine dans 41 ml d'acétonitrile, puis on porte à reflux pendant 48h. Après évaporation et flash chromatographie sur 300g de silice (éluant : dichlorométhane/éthanol 98/2), on recueille le composé attendu.

Stade B : Trans-4-{2-[(3, 5-dibromobenzyl)oxy]-l, 2, 3, 4-tétrahydronaphthalén-l-yl}-l, 4- diazépane-1-carboxylate de tert-butyle

A température ambiante, sur 0,76g (19 mmoles) d'hydrure de sodium en suspension dans

20 ml de tétrahydrofurane, on ajoute en quelques minutes 6,0g (17,3 mmoles) du composé obtenu au stade précédent en solution dans 50 ml de tétrahydrorurane. On porte 2h à 50°C, puis ajoute d'un trait 5,7g (17,3 mmoles) de bromure de 3,5-dibromobenzyle, puis 6,4g

(17,3 mmoles) d'iodure de tétra-n-butyl ammonium, et on porte la nuit à 70°C. On verse alors dans 200 ml d'eau et extrait par de l'éther éthylique. Les phases organiques jointes sont lavées et séchées. Après évaporation et flash chromatographie sur 500g de silice (élu- ant : dichlorométhane 100%, puis dichlorométhane/acétate d'éthyle 95/5, puis dichlorométhane/éthanol 95/5), on recueille le composé attendu.

Stade C : Trans-l-{2-[(3,5-dibromobenzyl)oxy] -1 ,2,3,4-tétrahydro-naphthalén-l-yl}-l ,4- diazépane, dichlorhydrate

Sur 4,9g (8,2 mmoles) du composé obtenu au stade précédent en solution dans 250 ml d'acétate d'éthyle, à température ambiante, on fait buller doucement pendant quelques minutes de l'acide chlorhydrique gazeux. On maintient la nuit sous agitation à température ambiante, puis on concentre de moitié (apparition de précipité) et laisse agiter encore 2h.

Après filtration, rinçage et séchage du précipité, on recueille le composé attendu sous forme de racémique. Point de fusion (M.K.) : 112-118°C.

EXEMPLE 19 : Isomère (-) du trans-l-{2-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-l,2,3,4- tétrahydro-naphthalén-l-yl}-l,4-diazépane, dichlorhydrate

Après retour base, le composé racémique obtenu à l'Exemple 18 est séparé par chromatographie HPLC chirale préparative sur colonne CHIRALPAK AD (éluant : méthanol/diéthylamine 1000/1). Le premier des isomères ainsi séparés est salifié par

chlorhydratation par l'éthanol chlorhydrique. Après fîltration, rinçage et séchage, on obtient l'énantiomère (-) avec un excès énantiomérique supérieur à 98%. Point de fusion (M.K.) : 122-126°C.

EXEMPLE 20 : Isomère (+) du trans-l-{2-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-l,2,3,4- tétrahydro-naphthalén-l-yl}-l,4-diazépane, dichlorhydrate

Le deuxième des isomères séparés à l' Exemple 19 est transformé en chlorhydrate, pour conduire au produit attendu.

Point de fusion (M.KΛ : 119-14O ⁰ C.

EXEMPLE 21 : l-{(lS,2R)-2-[(3,5-Dibromobenzyl)oxy]-2,3-dihydro-lH ^r -indén-l- yl}pipérazine, dichlorhydrate

Stade A : (lS,2R)-l-{4-[(4-méthylphényl)sulfonyl]pipérazin-l-yl}ind an-2-ol

A 8 g de (l£,2i?)-l-aminoindan-2-ol (53,6 mmoles) en solution dans 80 ml de diméthylformamide sont ajoutés 15 ml de triéthylamine (107,2 mmoles) et 15,8 g de N ₅ N- bis(2-chloroéthyl)-p-toluènesulfonamide (53,6 mmoles). On chauffe à 80 ⁰ C pendant 24 heures, puis on évapore la diméthylformamide. Le résidu est repris au dichlorométhane, lavé, séché, filtré et évaporé. L'huile obtenue est purifiée par flash-chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane / acétate d'éthyle 95/5) pour conduire au produit attendu sous forme de meringue.

Stade B : l-{(lS,2R)-2-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-2,3-dihydro-lH-indén- l-yl}-4-[(4- méthylphényl)sulfonyl]pipérazine

Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'Exemple 1, à partir du composé obtenu au stade précédent.

Stade C : l-{(lS,2R)-2-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-2,3-dihydro-lH-indén- l-yl}pipérazine

1,1 g du composé obtenu au stade précédent (1,77 mmole) sont chauffés 2 heures à 90°C en présence de 10 ml d'une solution de HBr/ acide acétique (33%) et de 808 mg d'acide 4- hydroxybenzoïque (5,85 mmoles). On refroidit, on ajoute NaOH (20%) jusqu'à pH = 10 puis on extrait au dichlorométhane, sèche, filtre et évapore. L'huile obtenue est purifiée par flash-chromatographie sur 100 g de silice (éluant : dichlorométhane / éthanol/ ammoniaque 90/10/1) pour conduire au produit attendu sous forme d'huile incolore.

Stade D : l-{(lS,2R)-2-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-2,3-dihydro-lH-indén- l-yl}pipérazine, dichlorhydrate

A 1,2 g du composé obtenu au stade précédent (2,57 mmoles) en solution dans l'acétate d'éthyle. On ajoute à température ambiante une solution 2M d'acide chlorhydrique dans l'éther. On agite 30 minutes puis évapore à sec. Le résidu est cristallisé dans l'acétate d'éthyle, filtré et séché pour conduire au produit attendu (composé cis) sous forme de cristaux blancs.

Point de fusion (MK) : 162-176°C Pouvoir rotatoire [α] = - 2,9 (c=l%, MeOH, 20°C, λ=589nm)

EXEMPLE 22 : l-{(lR,2S)-2-[(3,5-Dibromobenzyl)oxy]-2,3-dihydro-12î-indé n-l- yl}pipérazine, dichlorhydrate

Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 21, à partir de (l#,25)-l-aminoindan-2-ol . Point de fusion (MK) : 142-150°C.

Pouvoir rotatoire : [α] = + 5,8 (c=l%, MeOH, 20°C, λ=589nm)

EXEMPLE 23 : Cis-l-{4-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-2,3,4,5-tétrahydro-l-benz oxépin- 5-yl}pipérazine, dichlorhydrate

Stade A : 4-(4-Oxo-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxépin-5-yl)pipérazine- l-carboxylate de tert- butyle

A - 78°C, on coule 0,88 ml de chlorure d'oxalyle (10 mmoles ) sur 25 ml de dichlorométane, puis, à la même température, on additionne lentement 1,02 ml de diméthylsulfoxyde (14,3 mmoles) . On laisse agiter 10 minutes à -78°C. Sur ce milieu réactionnel, on coule 2,5 g (7,17 mmoles) du composé obtenu au stade B de l'Exemple 8 en solution dans 15 ml de dichlorométane. On agite 15 minutes à -78°C puis on ajoute 5 ml (35,9 mmoles) de triéthylamine en 20 minutes. On laisse ensuite remonter le mélange à 0°C, puis on verse le milieu réactionnel sur 100 ml d'eau glacée. On extrait au dichlorométhane, sèche, filtre et évapore à sec pour conduire au produit attendu sous forme d'huile.

Stade B : Cis-4-(4-hydroxy-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxepin-5-yl)pipé razine-l- carboxylate de tert-butyle

A 2,4 g (6,93 mmoles) du composé obtenu au stade précédent en solution dans 50 ml de méthanol sont ajoutés, à 0 ⁰ C et par portions, 130 mg de NaBH ₄ (3,5 mmoles, 0,5 équivalents). On agite 1 heure à 0°C puis évapore le méthanol. Le résidu obtenu est repris au toluène, lavé, séché, filtré et évaporé. Le résidu obtenu est purifié par flash- chromatographie sur silice (éluant : toluène/ éthanol 95/5) pour conduire au produit attendu sous forme d'huile.

Stade C : Cis-l-{4-[(3, 5-dibromobenzyl)oxy] -2, 3, 4, 5-tétrahydro-l-benzoxépin-5- yljpipérazine, dichlorhydrate

Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit aux stades B et C de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade précédent. Point de fusion (MK) : 166-191 ⁰ C.

EXEMPLE 24 : Cis-l-[2-((3,5-dibromobenzyloxy)-l,2,3,4-tétrahydronaphthal ène-l- yl}pipérazine, dichlorkydrate

Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit à l'Exemple 23, à partir du composé obtenu au stade C de l'Exemple 15. Point de fusion (MK) :155-159°C.

EXEMPLE 25 : Cis-l-{6-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-6,7,8,9-tétrahydro-5jy- benzo [7] annulén-5~yl}pipérazine, dichlorhydrate

Stade A : 4-(6-Oxo-6, 7,8,9-tétrahydro-5H-benzo[7]annulén-5~yl)pipérazine-l-car boxylate de tert-butyle

A 4,4 g (12,6 mmoles) du composé obtenu au stade A de l'Exemple 7 en solution dans 44 ml de diméthylsulfoxyde sont ajoués, à température ambiante, 8,8g de forme stabilisée d' acide 2-iodoxybenzoïque (SIBX) (56,3 mmoles, 4,4 équivalents). On laisse agiter 2 heures à 25°C, puis on verse sur l'eau. L' insoluble obtenu est filtré. Le filtrat est extrait à l'acétate d'éthyle, séché, filtré et évaporé à sec. Le résidu obtenu est purifié par flash- chromato graphie sur silice (éluant : dichlorométhane / acétate d'éthyle 95/5) pour conduire au produit attendu. Point de fusion (BK) : 85-95°C.

Stade B : 4-(6-Hydroxy-6, 7,8,9-tétrahydro-5H-benzo[7]annulén-5-yl)pipérazine-l- carboxylate de tert-butyle

1,5 g (4,3 mmoles) du composé obtenu au stade précédent sont traités selon la méthode décrite dans le stade B de l'Exemple 23. L'huile jaune obtenue est purifiée par flash- chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane / acétate d'éthyle 95/5) pour conduire au produit attendu sous forme de mélange cis/trans (rapport cis/trans = 80/20).

Stade C : Cis-4-{6-[(3, 5-dibromobenzyl)oxy]-6, 7, 8, 9-tétrahydro-5H-benzo[7]annulén-5- yl}pipérazine-l-carboxylate de tert-butyle

650 mg du composé obtenu au stade précédent (cis/trans = 80/20) (1,87 mmole) sont traités selon la méthode décrite dans le stade B de l'Exemple 1, pour conduire à une huile qui est purifiée par flash-chromatographie sur silice (éluant : cyclohexane/ acétate d'éthyle 95/5) pour conduire au produit attendu.

Stade D : Cis-l-{6-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-6, 7 ,8,9-tétrahydro-5H-benzo[7] annulén-5- yljpipérazine, dichlorhydrate

350 mg du composé obtenu au stade précédent (0,58 mmole) sont traités selon la méthode décrite dans le stade C de l'Exemple 1, puis le produit obtenu est cristallisé dans l'éther isopropylique pour conduire au produit attendu sous forme de cristaux blancs.

Point de fusion (MK) : 149-158 ⁰ C.

EXEMPLE 26 : Trans-3-[(3,5~dibromobenzyl)oxy]-4-pipérazm-l-ylchromane-6- carbonitrile, dichlorhydrate

Stade A : 6-Bromo-la, 7b-dihydro-2H-oxiréno[c]chromène

8.5 g de 6-bromo-2H-chromène (40,3 mmoles) préparés selon la synthèse décrite dans J. Org. Chem.,1998, 63 , 864 sont traités selon la méthode décrite dans le stade A de l'Exemple 8, pour conduire au produit attendu sous forme d'huile.

Stade B : Trans-4-(6-bromo-3-hydroxy-3, 4-dihydro~2H-chromén-4-yl)pipérazine-l - carboxylate de tert-butyle

7.6 g du composé obtenu au stade précédent (33,5 mmoles) sont traités selon la méthode décrite dans le stade A de l'Exemple 1. Le résidu obtenu est purifié par flash-

chromatographie sur silice (éluant : toluène/ éthanol 95/5) pour conduire au produit attendu sous forme d'huile.

Stade C : Trans-4-(6-cyano-3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromén-4-yl)pip� �razine-l- carboxylate de tert-butyle

1 g du composé obtenu au stade précédent (2,4 mmoles) sont mis en solution dans 10 ml de diméthylformamide. La solution est dégazée à l'argon puis on ajoute 112 mg de palladium (0) tétrakis triphénylphosphine (0,09 mmole) et 170 mg de cyanure de zinc (1,4 mmole). On chauffe à 80°C pendant 3 jours. Puis le milieu réactionnel est refroidi et versé sur l'eau. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, filtre et évapore à sec. Le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane/ acétate d'éthyle 90/10) pour conduire au produit attendu sous forme d'huile.

Stade D : Trans-3-[(3, 5-dibromobenzyl)oxy]-4-piperazin-l-ylchrornane-6-carbonitril e, dichlorhydrate

Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit aux stades B et C de l'Exemple 1, à partir du composé obtenu au stade précédent. Point de fusion (MK) : 185-200°C.

EXEMPLE 27 : Trans-7-[(3,5-dibromoben2yl)oxy]-8-pipérazin-l-yl-5,6,7,8- tétrahydronaphthalène-2-carbonitrile, dichlorhydrate

Stade A : 6-Bromo-la,2,3,7b-tétrahydronaphtho[l ,2-b] oxirène

7,4 g du composé de la Préparation A (35 mmoles) sont traités par l'Oxone selon la méthode décrite dans le stade A de l'exemple 8, pour conduire au produit attendu sous forme d'huile.

Stade B : Trans-4-(7-bromo-2-hydroxy-l,2,3,4-tétrahydronaphthalén-l- yl)-pipérazine-l- carboxylate de tert-butyle

On solubilise 6,5 g de pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (35 mmoles) et 7,9 g du composé obtenu au stade précédent (35 mmoles) dans 45 ml de diméthylformamide, puis on chauffe le mélange réactionnel à 110°C pendant 24 heures. Après évaporation à sec, on obtient un résidu qui est purifié par flash-chromatographie sur silice (éluant : toluène/ éthanol 98/2), pour conduire au produit attendu sous forme d'huile.

Stade C : Trans-4-(7-cyano-2-hydroxy-l,2, 3, 4-tétrahydronaphthalén-l-yl)-pipérazme-l- carboxylate de tert-butyle

4 g du composé obtenu au stade précédent (9,7 mmoles) sont traités selon la méthode décrite dans le stade C de l'Exemple 26. On chauffe à 8O ⁰ C pendant 2 heures. Puis le milieu réactionnel est refroidi et versé sur l'eau. On extrait au dichlorométhane, lave à l'eau, sèche, filtre et évapore à sec. Le résidu obtenu est purifié par flash- chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane/ éthanol 98/2) pour conduire au produit attendu sous forme d'huile.

Stade D : Trans-7-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-8-pipérazin-l-yl-5,6, 7,8- tétrahydronaphthalène-2-carbonitrile, dichlorhydrate

Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit aux stades B et C de l'Exemple 1, à partir du composé obtenu au stade précédent. Point de fusion (MK) : 169-191°C.

EXEMPLE 28 : Trans-4-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-5-pipérazin-l-yl-2,3,4,5- tétrahydro-l-benzoxépine-7-carbonitrile, dichlorhydrate

Stade A : 7-Bromo-la,2,3,8b-tétrahydrooxireno[d][l]benzoxépine

4 g du composé de la Préparation B sont traités par l'Oxone ^® selon la méthode décrite dans le stade A de l'Exemple 8, pour conduire au produit attendu sous forme d'huile.

Stade B : Trans-4-(7-bromo-4-hydroxy-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxépin -5-yl)pipérazine- 1-carboxylate de tert-butyle

3,9 g du composé obtenu au stade précédent (16,2 mmoles) sont traités selon la méthode décrite dans le stade A de l'Exemple 1. Le chauffage est prolongé 3 jours. On obtient ainsi un résidu qui est purifié par flash-chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane/ éthanol 98/2) pour conduire au produit attendu sous forme d'huile.

Stade C : Trans-4-(7-cyano-4-hydroxy-2, 3, 4, 5-tétrahydro-l-benzoxépin-5-yl)pipérazine-l- carboxylate de tert-butyle

5,8 g du composé obtenu au stade précédent (13,6 mmoles) sont traités selon la méthode décrite dans le stade C de l'Exemple 26. On chauffe à 80°C pendant 2Oh. Puis le milieu réactionnel est refroidi et versé sur l'eau. On extrait au dichlorométhane, lave à l'eau, sèche, filtre et évapore à sec. Le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie sur silice (éluant : toluène/ éthanol 95/5) pour conduire au produit attendu sous forme d'huile.

Stade D : Trans-4-[(3,5-dibromobenzyl)oxy] -5-pipérazin-l -yl-2,3,4,5-tétrahydro-l - benzoxépine-7-carbonitrile, dichlorhydrate

Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit aux stades B et C de l'Exemple 1, à partir du composé obtenu au stade précédent. Point de fusion (MK) : 163-195 ⁰ C.

EXEMPLE 29 ; Trans-5-[(4-{2-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-2,3-dihydro-lH-indé n-l- yl}pipérazin-l-yl)méthyl]-2,4-dihydro-3Jï-l,2,4-triazol-3 -one, dichlorhydrate

Stade A : Trans-5-[(4-{2-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-2,3-dihydro-lH-indé n-l-yl}pipérazin- l-yl)méthyl]-2, 4-dihydro-3H-l, 2, 4-triazol-3-one

Après retour base, le composé obtenu au stade C de l'Exemple 1 (2,14 mmoles), est solubilisé dans 30 ml de diméthylformamide. On ajoute 0,75 ml (4,28 mmoles) de diisopropyléthylamine et 314 mg (2,35 mmoles) de 5-(chlorométhyl)-2,4-dihydro-3H- l,2,4-triazol-3-one préparée selon la méthode décrite dans Tetrahedron Letters, 2000, 4I ₁ 8661. On agite 12 heures à température ambiante, puis on évapore à sec. Le résidu obtenu est repris par du dichlorométhane, lavé, séché, filtré et évaporé. L'huile obtenue est purifiée par flash-chromatographie sur silice pour conduire au produit attendu.

Stade B : Trans-5-[(4-{2-[(3, 5-dibromobenzyl)oxy] -2, 3-dihydro-lH-indén-l-yl}pipérazin- l-yl)méthyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-one, dichlorhydrate

800 mg du composé obtenu au stade précédent (1,42 mmole) sont mis en solution dans 50 ml d'acétate d'éthyle. Puis on ajoute 2,8 ml (5,68 mmoles) d'une solution 2M d'acide chlorhydrique dans l'éther. Après agitation 30 minutes à température ambiante, le mélange est évaporé à sec et le résidu cristallisé dans l'acétonitrile, pour conduire au produit attendu. Point de fusion (MK) : 198-202°C.

EXEMPLE 30 : Trans-l-{2-[(3,5-dibromobenzyI)oxy]-2,3-dihydro-l#-indén4-y l}-4~ [(2S)-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-ylméthyl]pipérazme, dichlorhydrate

Stade A : 4-[(2R)-2,3~dihydro-l,4-benzodioxin-2-ylcarbonyl]pipérazine -l-carboxylate de tert-butyle

5 g d'acide (2i?)-2,3-dihydro-l,4-benzodioxine-2-carboxylique (27,8 mmoles) sont mis en solution dans 300 ml d'acétonitrile. On ajoute 6 g de NN'-dicyclohexylcarbodiimide (29,1 mmole) puis 4,1 g de 1-hydroxybenzotriazole (30,6 mmoles). Enfin, on additionne 6,2 g de pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (33,4 mmoles) et on agite 12 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite filtré, puis le filtrat évaporé à sec.

L'huile ainsi obtenue est purifiée par flash-chromatographie sur silice (éluant : toluène/ acétate d'éthyle 80/20) pour conduire au produit attendu sous forme d'huile.

Stade B : 4-[(2S)-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-ylméthyl]pipérazitι e-l-carboxylate de tert-butyle

500 mg du composé obtenu au stade précédent (1,44 mmole) sont mis en solution dans 5 ml de tétrahydrofurane anhydre. On ajoute, goutte à goutte, à température ambiante, 4,4 ml (4,3 mmoles) d'une solution 1 M de borane dans le tétrahydrofurane. On chauffe au reflux 2 heures. On refroidit et on hydrolyse lentement avec 5 ml d'éthanol. On évapore à sec. Le résidu obtenu est cristallisé dans l'eau, filtré et séché, pour conduire au produit attendu.

Point de fusion (BK) = 97-99°C.

Stade C : l-[(2S)-2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-2-ylméthyl]pipérazine, dichlorhydrate

7,5 g du composé obtenu au stade précédent (22,4 mmoles) sont agités 2 jours, à température ambiante, en présence de 100 ml d'une solution 2,6 N d'acide chlorhydrique dans l'éthanol. Les cristaux formés sont filtrés et séchés, pour conduire au produit attendu sous forme d'un solide blanc. Point de fusion (BK) = 166-172°C.

Stade D : Trans l-{4-[(2S)-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-ylméthyl]pipérazi n-l- yl}indan-2-ol

A 1,6 g (6,8 mmoles) de l-[(26)-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yhnéthyl]pipérazine, obtenue par retour base du composé du stade précédent, en solution dans 10 ml d'acétonitrile sont ajoutés 1,08 g d'indène oxyde (8,16 mmoles). Le mélange réactionnel est chauffé à 80°C pendant 30 heures, puis évaporé à sec. L'huile ainsi obtenue est purifiée par flash-chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane/ éthanol/ ammoniaque 90/10/1) pour conduire au composé attendu sous forme de meringue.

Stade E: Trans-l-{2-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-2,3-dihydro-lH-indén-l- yl}-4-[(2S)-2,3- dihydro-l,4-benzodioxin-2-ylméthyl]pipérazine

Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade B de l'Exemple 1, à partir du composé obtenu au stade précédent.

Stade F : Trans-l-{2-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-2,3-dihydro-lH-indén-l- yl}-4-[(2S)-2,3- dihydro-l,4-benzodioxin-2-ylméthyl]pipérazine, dichlorhydrate

A 210 mg du composé obtenu au stade précédent (0,34 mmole) en solution dans 20 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés à température ambiante 0,5 ml (1 mmole) d'une solution 2M d'acide chlorhydrique dans l'éther. Après 30 minutes d'agitation, le mélange réactionnel est évaporé à sec. Le résidu obtenu est cristallisé dans l'acétate d'éthyle, filtré et séché pour conduire au produit attendu sous forme de cristaux blancs. Point de fusion (Mg) : 137-145°C.

EXEMPLE 31 : (+) Cis-l-{(lS,2R)-2-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-2,3-dihydro-l£r-i ndén- l-yl}-4-(pyridin-2-ylcarbonyI)pipérazine, dichlorhydrate

Stade A : Cis l-{(lS,2R)-2-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-2,3-dihydro-lH-indén- l-yl}-4- (pyridin-2-ylcarbonyl)pipérazine

A 263 mg d'acide pyridine-2-carboxylique (2,14 mmole) en solution dans 10 ml de tétrahydrofurane. sont ajoutés 382 mg de carbonyldiimidazole (2,35 mmole, 1,1 équivalent), puis, après 3 heures d'agitation à température ambiante, une solution de 1 g (2,14 mmole) du composé obtenu au stade C de l'Exemple 21, dans 20 ml de tétrahydrofurane. On agite 12 heures à 25°C, puis on ajoute de l'eau, extrait au dichlorométhane, sèche, filtre et évapore à sec. L'huile obtenue est purifiée par flash- chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane/ éthanol 95/5) pour conduire au produit attendu sous forme d'huile.

Stade B : Cis-l-{(lS,2R)-2-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-2,3-dihydro-lH-ind én-l-yl}-4- (pyήdin-2-yîcarboiiyl)pipérazine, dichlorhydrate

900 mg du composé obtenu au stade précédent (1,57 mmole) sont traités selon la méthode décrite au stade F de l'Exemple 30. Le solide obtenu est filtré et séché, pour conduire au produit attendu sous forme de cristaux blanc. Point de fusion (MK) : 108-122°C. Pouvoir rotatoire : [α] = + 27,3 (c=l%, méthanol, 20°C, λ=589nm)

EXEMPLE 32 : l-(Trans-2-{l-[3,5-bis(trifluorométhyl)phényl]éthoxy}-l,2 ,3,4- tétrahydro-naphthalén-l-yl)pipérazine dichlorhydrate, diastéréoisomère 1

Stade A : 4-(Trans-2-{[3, 5-bis(trifluorométhyl)benzoyl] oxy}-l , 2, 3, 4-tétrahydronaphthaïén- l-yl)pipérazine-l-carboxylate de tert-butyle

A 11,7g (35,2 mmoles) du composé obtenu au stade C de l'Exemple 15 et 5,9 ml (42,2 mmoles) de triéthylamine en solution dans 300 ml de dichlorométhane, sont ajoutés à température ambiante 7,05 ml (38,7mmoles) de chlorure de bis(trifluorométhyl)benzoyle dans 50 ml de dichlorométhane, goutte à goutte en IhI 0, puis 0,5g de diméthylaminopyridine. Le mélange réactionnel est ensuite porté à reflux pendant 5 jours, puis 1,3 ml supplémentaires du chlorure d'acide sont ajoutés, et le reflux est poursuivi pendant 2Oh. Après évaporation du milieu, le résidu obtenu est filtré sur 200g de silice (éluant : dichlorométhane), pour conduire au produit attendu.

Stade B : 4-[Trans-2-({l-[3, 5-bis(trtfluorométhyl)phényl]vinyl}oxy)-l,2, 3, 4- tétrahydronaphthalén-l-yl]pipérazine-l-carboxylate de tert-butyle

A 13,2g (23 mmoles) du composé obtenu au stade précédent dans 92 ml de tétrahydrofurane sont ajoutés à température ambiante 46 ml d'une solution molaire de dicyclopentadiényl diméthyl titane dans le toluène, puis le mélange réactionnel est porté à

85°C pendant 2Oh. On ajoute alors 23 ml supplémentaires de la solution molaire de dicyclopentadiényl diméthyl titane dans le toluène, goutte à goutte en 10 mn à 85 ⁰ C, puis poursuit à cette température pendant encore 24h. On laisse refroidir, ajoute 500 ml de pentane, filtre sur célite et rince au pentane jusqu'à décoloration du filtrat. Après évaporation de tous les filtrats joints et flash chromatographie sur 800g de silice (éluant : dichlorométhane, puis dichlorométhane/acétate d'éthyle 98/2), on obtient le produit attendu.

Stade C : 4-(Trans-2-{l -β, 5-bis(trifluorométhyl)phényl]éthoxy}-l, 2, 3, 4-tétrahydro- naphthalén-l-yl)pipérazine-l~carboxylate de tert-butyle

8,34g (14,6 mmoles) du composé obtenu au stade précédent en solution dans 150 ml d'éthanol sont hydrogénés à température ambiante et pression atmosphérique pendant 7h en présence de Ig de palladium à 5% sur charbon. Après filtration sur célite, rinçage à l'éthanol et évaporation, on obtient le produit attendu sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères non quantifiables et non séparables.

Stade D : l-(Trans-2-{l-[3,5-bis(trifluorométhyl)phényl]éthoxy}-l,2 ,3,4-tétrahydro- naphthalén-l-yl)pipérazine dichlorhydrate, diastéréoisomère 1

Sur 8,4g (14,6 mmoles) du composé obtenu au stade précédent en solution dans 500 ml d'acétate d'éthyle, on fait buller doucement à température ambiante pendant quelques minutes de l'acide chlorhydrique gazeux. On maintient la nuit sous agitation à température ambiante, puis évapore à sec. Le résidu est solubilisé dans 100 ml d'eau et, sous agitation énergique, on basifie par 8g de carbonate de sodium. La pâte qui relargue est extraite par 2 fois 100 ml de dichlorométhane. Les phases organiques jointes sont séchées et concentrées, et le résidu obtenu est chromatographie sur 700g de silice (éluant : dichlorométhane/éthanol/ammoniaque 95/5/0,5) pour conduire au premier diastéréoisomère qui est transformé en son dichlorhydrate par action de l'éther chlorhydrique. Après cristallisation dans le pentane, on obtient le produit attendu. Point de fusion (M.K.) : 98-102°C.

EXEMPLE 33 : l-(Trans-2-{l-[3,5-bis(trifluorométhyl)phényl]éthoxy}-l,2 ,3,4- tétrahydro-naphthalén-l-yl)pipérazine dichlorhydrate, diastéréoisomère 2

Le second produit élue au stade D de l' Exemple 32 conduit au second diastéréoisomère, qui est transformé en son dichlorhydrate. Point de fusion (M.KΛ : 98-101 ⁰ C.

EXEMPLE 34 : l-[(lS,2R)-2-Benzyloxy-2,3-dihydro-l _J H-indén-l-yl]-pipérazine, dichlorhydrate

Le produit attendu (composé cis) est obtenu selon le procédé de l'Exemple 21, en remplaçant au stade B le bromure de 3,5-dibromobenzyle par le bromure de benzyle. Point de fusion : 104-125°C.

EXEMPLE 35 : Trans-l-{2-[(3,5-diméthylbenzyl)oxy]~2,3-dihydro-lJÏ-iiid� �n-l- yl}pipérazine, dichlorhydrate

Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit aux stades D et E de l'Exemple 15, à partir du composé obtenu au stade A de l'Exemple 1 et de bromure de 3,5- diméthylbenzyle. Point de fusion : 161-70°C.

EXEMPLE 36 : l-[(lS,2R)-2-[(3,5-Difluorobenzyl)-oxy]-2,3-dihydro-l _J H-indén-l-yl]- pipérazine, dichlorhydrate

Le produit attendu (composé cis) est obtenu selon le procédé de l'Exemple 21, en remplaçant au stade B le bromure de 3,5-dibromobenzyle par le bromure de 3,5- difluorobenzyle. Point de fusion : 160-190°C.

EXEMPLE 37 : l-[(lS,2R)-2-Benzyloxy-2,3-dihydro-l#-mdén-l-yl]-4-méthyl- pipérazine, dichlorhydrate

Le produit attendu est obtenu par N-méthylation du composé de l'Exemple 34. Point de fusion : 182-189°C.

EXEMPLE 38 : l-[(lS,2R)-2-[(3,5-Diméthylbenzyl)-oxy]-2,3-dihydro-lH-ind� �n-l-yl]- pipérazine, dichlorhydrate

Stade A : l-{(lS,2R)-2-[(3,5-Diméthylbenzyl)oxy]-2,3-dihydro-lH-indé n-l-yl}-4-[(4- méthylphényl) sulfonyl] pipérazine

Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit aux stades A et B de l'Exemple 21, en remplaçant au stade B le bromure de 3,5-dibromobenzyle par le bromure de 3,5- diméthylbenzyle.

Stade B : l-{(lS,2R)-2-[(3,5-Diméthylbenzyl)oxy]-2,3-dihydro-lH-indé n-l-yl}-pipérazine

A une solution de 3,6 g de naphthalène (28 mmoles) dans 30 ml de 1,2-diméthoxyéthane, sont ajoutés 3 g de sodium (130 mmoles). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures pour former la solution de sodium/naphthalène/1,2- diméthoxyéthane. 14,8 ml (64 mmoles) de cette solution sont ajoutés à une température de -70°C à une solution de 3g (6,1 mmoles) du composé obtenu au stade précédent dans 55 ml de 1,2-diméthoxyéthane. La couleur de la solution passe du blanc au bleu. On agite 30 minutes à -70°C, puis on hydrolyse par ajout de 100 ml d'eau. On extrait alors à l'acétate d'éthyle, sèche, filtre et évapore à sec. Le résidu obtenu est purifié par flash- chromatographie sur 200g de silice (éluant : dichlorométhane/ éthanol/ ammoniaque 90/10/1) pour conduire au produit attendu sous forme d'huile.

Stade C : l-{(lS,2R)-2-[(3,5-Diméthylbenzyl)oxy]-2,3-dihydro-lH-indé n-l-yl}-pipérazine, dichlorhydrate

A 1,2 g (3,58 mmoles) du composé obtenu au stade précédent dans 50 ml d'acétonitrile sont ajoutés 3,6 ml (7,16 mmoles, 2 équivalents) d'une solution d'éther chlorhydrique 2M. On amorce la cristallisation en grattant, puis on laisse agiter 15 minutes à température ambiante. Les cristaux blanc obtenus sont séchés, pour conduire au produit attendu. Point de fusion : 170-193 ⁰ C.

EXEMPLE 39 : Trans-l-{2-[(3,5-dinuorobenzyI)oxy]-2,3-dihydro-l#-indén-l- yl}pipérazine, dichlorhydrate

Le produit attendu est obtenu selon le procédé l'Exemple 1, en remplaçant au stade B le bromure de 3,5-dibromobenzyle par le bromure de 3,5-difluorobenzyle. Point de fusion : 185-198 ⁰ C.

EXEMPLE 40 : Trans-l-(2-{[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyI]oxy}-2,3-dihydr o-lH- indén-l-yl)pipérazine, dichlorhydrate

Le produit attendu est obtenu selon le procédé l'Exemple 1, en remplaçant au stade B le bromure de 3,5-dibromobenzyle par le bromure de 3,5-bis(trifluorométhyl)benzyle. Point de fusion : 140-160 ⁰ C.

EXEMPLE 41 : Trans-l-{2-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-6-méthoxy-2,3-dihydro-l JÏ- indén-l-yl}pipérazine, dichlorhydrate

Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, en remplaçant au stade A le 2H-chromène par le 5-méthoxy-lH-indène. Point de fusion : 184-195°C.

EXEMPLE 42 : Trans-l-{2-[(3,5-dichlorobenzyI)oxy]-6-méthoxy-2,3-dihydro- li3- indén-1 -yl} pipér azine, dichlorhy dr ate

Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, à partir de 5-méthoxy-lH- indène et de bromure de 3,5-dichlorobenzyle. Point de fusion : 169-176°C.

EXEMPLE 43 : Trans-l-{2-[(3,5-dichlorobenzyl)oxy]-2,3-dihydro-liï-mdén- l- yl}pipérazine, dichlorhydrate

Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 1, en remplaçant au stade B le bromure de 3,5-dibromobenzyle par le bromure de 3,5-dichlorobenzyle. Point de fusion : 115-127°C.

EXEMPLE 44 : Trans-l-{3-[(3,5-dichlorobenzyl)oxy]-3,4-dihydro-2H-chromén - 4-yl}pipérazine, dichlorhydrate

Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, en remplaçant au stade D le bromure de 3,5-dibromobenzyle par le bromure de 3,5-dichlorobenzyle. Point de fusion : 110-118°C.

EXEMPLE 45 : Trans-l-{2-[(3,5-bis(trifluorométhyl)benzyI)oxy]-l,2,3,4-t� �trahydro- naphthalén-l-yl}pipérazine, dichlorhydrate

Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 15, en remplaçant au stade D le bromure de 3,5-dibromobenzyle par le bromure de 3,5-bis(trifluorométhyl)benzyle. Point de fusion (MK) : 98-101°C.

EXEMPLE 46 ; Trans-l-iS-IS-fluoro-S-CtrifluorométhyObenzyloxyl-S^-dihydr o^iï- chromén-4-yl}pipérazine, dichlorhydrate

Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, en remplaçant au stade D le bromure de 3,5-dibromobenzyle par le bromure de 3-fluoro-5-(trifluorométhyl)benzyle. Point de fusion : 102-113 ⁰ C.

EXEMPLE 47 : Trans-l-{3-(3-chloro-5-fluorobenzyloxy)-3,4-dihydro-2H-chrom én-4- yl}pipérazine, dichlorhydrate

Stade A : Trans-4-{3-[(3-chloro-5-fluorobenzyl)oxy]-3, 4-dihydro-2H-chromén~4-yl} pipérazine-1- carboxylate de tert-butyle

Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit aux stades A à D de l'Exemple 4, en remplaçant au stade D le bromure de 3,5-dibromobenzyle par le bromure de 3-chloro-5- fluorobenzyle.

Stade B : Trans-l-{3-(3-chloro-5-fluorobenzyloxy)-3, 4-dihydro~2H-chromén-4- yljpipérazine, dichlorhydrate

Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade C de l'Exemple 1, à partir du composé obtenu au stade précédent. Point de fusion : 90-95°C.

EXEMPLE 47 bis : Trans-l-{3-(3-chloro-5-fluorobenzyloxy)-3,4-dihydro-2H- chromén-4-yl}pipérazine, diméthanesulfonate

Le produit attendu est obtenu par réaction du composé de l'Exemple 47 avec la soude, suivie de la salification du produit ainsi obtenu par l'acide méthanesulfonique. Point de fusion : 161-171°C.

EXEMPLE 48 : Cis-4-[2-(3,5-dibromobenzyloxy)-l,2,3,4-tétrahydronaphtalé n-l- yl]morpholine, chlorhydrate

Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 23, en remplaçant au stade A le composé obtenu au stade B de l'Exemple 8, par le composé obtenu au stade B de l'Exemple 10.

Point de fusion : 195-198°C.

EXEMPLE 49 : Trans-4434(3,5-dibromobenzvDoxvl-3,4-dihydro-2Jy-chromén-4- yl}morpholine, chlorhydrate

Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit aux stades B à D de l'Exemple 10, à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 4. Point de fusion : 143-148°C.

EXEMPLE 50 : Trans-4-{2-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-l,2,3,4-tétrahydro-l- naphthalényl}pipéridine, chlorhydrate

Stade A. l-(4-Pyridinyl)-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphthalénol

Sur une solution de 20g de 4-bromopyridine dans 73 mL d'éther, refroidie à -78 ⁰ C, on coule goutte à goutte 85ml d'une solution 1,5M dans l'hexane de n-butyllithium. On agite 30 minutes à cette température, puis coule une solution de 1-tétralone dans 73ml d'éther et laisse remonter à température ambiante à la fin de l'addition. Après une nuit sous agitation, on coule une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. On décante, extrait à l'éther. On réunit les phases éthérées, les extrait à l'acide chlorhydrique IN. Les phases acides réunies sont amenées à pH=8 par de la soude à 20%, extraites au dichlorométhane. Après séchage, on isole le produit attendu qui est purifié par chromatographie rapide sur silice (éluant : dichlorométhane/ méthanol 95/5) pour conduire au produit attendu. Point de fusion (B.K.) = 160-162°C.

Stade B: 4-(3, 4-Dihydro-l-naphthalényl)pyridine

On mélange 2g du composé obtenu au stade précédent, 10ml d'eau et 10ml d'acide sulfurique à 95%, chauffe 30 minutes à 80°C, refroidit à 0°C et amène à pH=10 par de la soude à 20%. On extrait au dichlorométhane, lave à l'eau, sèche et évapore pour conduire au produit attendu.

Stade C : 4-(2,3-Dihydronaphto[l ,2-b] oxiren-7b(laH)-yl) pyridine 1-oxyde

A une température comprise entre 20 et 25°C, on coule une solution composée de 5,4g du produit obtenu au stade précédent, 20g de bicarbonate de soude, 35ml d'acétone, 20 ml d'eau et 200ml d'acétate d'éthyle sur une solution de 29,3 g d'Oxone® dans 200ml d'eau. On agite une nuit à température ambiante, dilue à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. Après traitement habituel, on isole le produit attendu.

Stade D : 1 -(I -Oxydo-4-pyridinyl)-l ,2,3,4-tétrahydro-2-naphthalénol

Sur une solution de 450 mg du produit obtenu au stade précédent dans 10 ml de tétrahydrofurane anhydre, en présence d'une trace de vert de bromocrésol, on ajoute en une fois et à température ambiante, 289 mg de cyanoborohydrure de sodium. On additionne de l'éthérate de trifluorure de bore jusqu'à ce que l'indicateur coloré vire au jaune et autant de fois qu'il le faut au cours de la réaction pour maintenir le pH à 4-5. A la fin de la réaction, on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH=l et on agite 30 minutes à température ambiante. On amène ensuite à pH=8 par de la soude, extrait à l'acétate d'éthyle et après traitement on isole le produit attendu (80% trans, 20% cis).

Stade E : l-(4-Pipéridinyl)-l,2,3,4-tétrahydro-2-naphthalénol

On mélange dans un réacteur 1,78 g du produit obtenu au stade précédent, Ig d'oxyde de platine, 0,75 ml d'acide chlorhydrique concentré, 75ml d'éthanol et hydrogène sous une pression de 1 bar. Après 6 h de réaction à température ambiante, on filtre, ajoute 8ml de

soude, évapore l'éthanol, solubilise dans le minimum d'eau et ajuste le pH à 10. Après extraction et traitement habituel, on isole le produit attendu (80% trans, 20% cis).

Stade F: 4-(2-Hydroxy-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphthalényl)-l-pipérid iιιecarboxylate de tert-butyle

Une solution de 2,1 g de dicarbonate de di-(tert-butyle) dans 50 ml de dichlorométhane est ajoutée sur 2,06g du produit obtenu au stade précédent en solution dans 50 ml de dichlorométhane. On laisse deux heures sous agitation à température ambiante puis évapore à sec. Après purification sur silice (éluant : dichlorométhane/ méthanol 95/5), on isole le produit attendu (80% trans, 20% cis).

Stade G : 4-{2-[(3,5-Dibromobenzyl)oxy]-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphthal ényl}-l- pipéridinecarboxylate de tert-butyle

On introduit 241 mg d'hydrure de sodium, à 60% dans l'huile, sur une solution de 1,9 g du composé obtenu au stade précédent dans 20 ml de tétrahydrofurane anhydre, refroidie à 0°C. On agite 15 minutes, puis on ajoute, toujours à cette température, 20 mg d'iodure de tétrabutylammonium et enfin 1,9g de bromure de 3,5-dibromobenzyle. On laisse remonter à température ambiante et agite 24h. On évapore à sec, reprend à l'eau et au dichlorométhane et après traitement habituel et chromatographie sur silice (éluant dichlorométhane), on isole le produit attendu sous forme d'une meringue blanche (80% trans, 20% cis).

Stade H : Trans-4-{2-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-l,2,3,4-tétrahydro-l-na phthalényl}- pipéridine, chlorhydrate

2 g du composé obtenu au stade précédent, dans 20 ml d'éthanol est traité par 19 ml d'une solution 3,6 N d'éthanol chlorhydrique. Après 24h, on filtre le précipité formé, le rince et le sèche pour conduire au produit attendu sous forme de chlorhydrate. (Le composé cis se trouve dans le filtrat).

Point de fusion : 152-167 ⁰ C.

EXEMPLE 51 : Cis-l-acétvl-3-F(3,5-dibromobenzvl)oxv1-4-(l-pipérazinvl)- l,2,3,4- tétrahydroquinoléine, dichlorhydrate

Stade A : 1-Acétyl-l ,2-dihydroquhιoléine

Dans une solution de 20g de quinoléine dans 200ml d'acide acétique et 77,5ml d'anhydride acétique, refroidie à 0°C, on introduit par portions 23,43g de borohydrure de sodium. On chauffe ensuite 2h à 6O ⁰ C puis laisse agiter la nuit à température ambiante. On concentre, dilue à l'eau, et amène à pH = 10 avec de la soude, extrait à l'éther. Les phases éthérées réunies sont lavées avec de l'acide chlorhydrique IN, puis à pH neutre et après traitement habituel, on isole le produit attendu.

Stade B : 3-Acétyl-la,2,3, 7b-tétrahydrooxiréno[2,3-c] quinoléine

Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade A de l'Exemple 8, à partir du composé obtenu au stade précédent.

Stade C : Trans-4-[l-acétyl-3-hydroxy-l,2,3,4-tétrahydro-4-quinoléi nyl]-l- pipérazinecarboxylate de tert-butyle

Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade A de l'Exemple 1, à partir du composé obtenu au stade précédent.

Stade D : Cis-l-acétyl-3-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-4-(l-pipérazinyl)- l, 2,3,4- tétrahydroquinoléine, dichlorhydrate

Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 23, à partir du composé obtenu au stade précédent. Point de fusion : 164-167 ⁰ C.

EXEMPLE 52 : Trans-l-{3-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-3,4-dihydro-2#-chromén- 4-yl}- N-méthyl-4-pipéridinamine, dichlorhydrate

Stade A: Trans-l-{3-[(3, 5-dibromobenzyl)oxy]-3, 4-dihydro-2H-chromén-4-yl}-N-méthyl- 4-pipéridinylcarbamate de tert-butyle

On ajoute 0,2 g d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile) à Ig du composé obtenu au stade B de l'Exemple 9 et 0,42 ml d'iodure de méthyle dans 10 ml de tétrahydrofurane, en maintenant la température du milieu réactionnel à 0°C. Après 15 minutes à cette température, on laisse sous agitation pendant 48h à température ambiante, dilue à l'eau et extrait par de l'acétate d'éthyle. Après traitement habituel on isole le produit attendu.

Stade B: Trans-l-{3-[(3, 5-dibromobenzyl)oxy] -3, 4-dihydro-2H-chromén-4-yl}-N-méthyl- 4-pipéridinamine, dichlorhydrate

Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade C de l'Exemple 1, à partir du composé obtenu au stade précédent. Point de fusion : 192-195°C.

EXEMPLE 53 : Trans-l-{3-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-3,4-dihydro-2H-chroméii -4-yl}-

N,N-diméthyl-4-pipéridinamine, dichlorhydrate

Stade A: Trans-l-{3-[(3, 5-dibromobenzyl)oxy]-3, 4-dihydro-2H-chromén-4-yl}-N-méthyl-4- pipéridinamine

Le produit attendu est obtenu par retour base du composé de l'Exemple 52.

Stade B: Trans-l-{3-[(3, 5-dibromobenzyl)oxy]-3, 4-dihydro-2H-chromén-4-yl}-N,N-diméthyl-4- pipéridinamine

Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade A de l'Exemple 52, à partir du composé obtenu au stade précédent.

Stade C: Trans-l-{3-[(3,5-dibromobenzyl)oxy]-3,4-dihydro-2H-chromén- 4-yl}-N,N-diméthyl-4- pipéridinamine, dichlorhydrate

Le produit attendu est obtenu par salification à l'aide d'acide chlorhydrique du composé obtenu au stade précédent. Point de fusion : 187-19O ⁰ C.

EXEMPLE 54 ; Trans-l-{3-[(3,5-diméthoxybenzyl)oxy]-3,4-dihydro-2H ^r -chromén-4- yl}pipérazine, dichlorhydrate

Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, en remplaçant au stade D le bromure de 3,5-dibromobenzyle par le bromure de 3,5-diméthoxybenzyle. Point de fusion : 108-115°C.

EXEMPLE 55 : Trans-H3-benzyloxy-3,4-dihydro-2JÏ-chromén-4-yl}pipérazii ie, dichlorhydrate

Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, en remplaçant au stade D le bromure de 3,5-dibromobenzyle par le bromure de benzyle. Point de fusion : 66-8O ⁰ C.

EXEMPLE 56 : Trans-l-{3-[(3-fluorobenzyl)oxy]-3,4-dihydro-2JÏ-chromén-4 - yl}pipérazine, dichlorhydrate

Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, en remplaçant au stade D le bromure de 3,5-dibromobenzyle par le bromure de 3-fluorobenzyle. Point de fusion : 180-184 ⁰ C.

EXEMPLE 57 : Trans-l-{3-[(3-chlorobenzyl)oxy]-3,4-dihydro-2H-chromén-4- yl}pipérazine, dichlorhydrate

Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, en remplaçant au stade D le bromure de 3,5-dibromobenzyle par le bromure de 3-chlorobenzyle. Point de fusion : 97-107°C.

EXEMPLE 58 : Trans-l-{3-[(3,4-dichlorobenzyl)oxy]-3,4-dihydro-2Jï-chrom� �n-4- yl}pipérazine, dichlorhydrate

Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, en remplaçant au stade D le bromure de 3,5-dibromobenzyle par le bromure de 3,4-dichlorobenzyle. Point de fusion : 114-121 ⁰ C.

EXEMPLE 59 : Trans-l-{2-[(3-chloro-5-fluorobenzyl)oxy]-2,3-dihydro-l#-ind én-l- yl}pipérazine, diméthanesulfonate

Stade A: Tran$-l-{2-[(3-chloro-5-fluorobenzyl)oxy]-2,3~dihydro-lH-ind én-l-yl}pipérazine, dichlorhydrate

Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit aux stades B et C de l'Exemple 1, en remplaçant au stade B le bromure de 3,5-dibromobenzyle par le bromure de 3-chloro-5- fluorobenzyle.

Stade B: Trans-l-{2-[(3-chloro-5-fluorobenzyl)oxy]-2,3-dihydro-lH-ind én-l- yl}pipérazine, diméthanesulfonate

Le produit attendu est obtenu par retour base du composé obtenu au stade précédent, suivi d'une salification à l'aide d'acide méthanesulfonique. Point de fusion : 175-182°C.

EXEMPLE 60 : Trans-l-{3-[(3-(triπuorométhyl)-benzyl)oxy]-3,4-dihydro-2H - chromén-4-yl}pipérazine, diméthanesulfonate

Stade A: Trans-l-{3-[(3-(trifluorométhyl)-benzyl)oxy]-3,4-dihydro-2H -chromén-4- yl}pipérazine, dichlorhydrate

Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, en remplaçant au stade D le bromure de 3,5-dibromobenzyle par le bromure de 3-(trifluorométhyl)-benzyle.

Stade B: Trans-l-{3-[(3-(trifluorométhyl)-benzyl)oxy]-3,4-dihydro-2H -chromén-4- yljpipérazine, diméthanesulfonate

Le produit attendu est obtenu par retour base du composé obtenu au stade précédent, suivi d'une salification à l'aide d'acide méthanesulfonique. Point de fusion : 123-127°C.

EXEMPLE 61 : Trans-l-{3-[(3-cyanobenzyl)oxy]-3,4-dihydro-2#-chromén-4- yl}pipérazine, diméthanesulfonate

Stade A: Trans-l-{3-[(3-cyanobenzyl)oxy]-3,4-dihydro-2H-chromén-4-yl }pipérazine, dichlorhydrate

Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, en remplaçant au stade D le bromure de 3,5-dibromobenzyle par le bromure de 3-cyanobenzyle.

Stade B: Trans-l-{3-[(3-cyanobenzyl)oxy]-3,4-dihydro-2H-chromén-4-yl }pipérazine, diméthanesulfonate

Le produit attendu est obtenu par retour base du composé obtenu au stade précédent, suivi d'une salification à l'aide d'acide méthanesulfonique. Point de fusion : 118-121 ⁰ C.

EXEMPLE 62 : Isomère (+) de la trans-l-{3-(3-chloro-5-fluorobenzyloxy)-3,4- dihydro-2H-chromén-4-yl}pipérazine, dibenzoyltartrate (+)

Stade A : Isomère (+) du trans-4-{3-[(3-chloro-5-fluorobenzyl)oxy]-3,4-dihydro-2H- chromén-4-yl} pipérazine-1- carboxylate de tert-butyle

Le composé attendu est obtenu par séparation par chromatographie HPLC préparative chirale du mélange racémique obtenu au stade A de l'Exemple 47.

Stade B : Isomère (+) de la trans-l-{3-(3-chloro-5-fluorobenzyloxy)-3,4-dihydro-2H- chromén-4-yl}pipérazine, dichlorhydrate

Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade C de l'Exemple 1, à partir du composé obtenu au stade précédent.

Stade C : Isomère (+) de la trans-l-{3-(3-chloro-5-fluorobenzyloxy)-3,4-dihydro~2H- chromén-4-yl}pipérazine, dibenzoyltartrate (+)

Le produit attendu est obtenu par retour base du composé obtenu au stade précédent, suivi d'une salifîcation par l'acide dibenzoyltatrique (+). Point de fusion : 100-107°C.

EXEMPLE 63 : Isomère (-) de la trans-l-{3-(3-chloro-5-fluorobenzyloxy)-3,4- dihydro-2H-chromén-4-yl}pipérazine, dibenzoyltartrate (-)

Stade A : Isomère (-) du trans-4-{3-[(3-chloro-5-fluorobenzyl)oxy]-3,4-dihydro-2H- chromén-4-yl} pipérazine-1- carboxylate de tert-butyle

Le composé attendu est le deuxième des énantiomères séparés au stade A de l'Exemple 62.

Stade B : Isomère (-) de la trans-l-{3-(3-chloro-5-fluorobenzyloxy)-3,4-dihydro-2H- chromén-4-yl}pipérazine, dichlorhydrate

Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade C de l'Exemple 1, à partir du composé obtenu au stade précédent.

Stade C : Isomère (-) de la trans-l-{3-(3-chloro-5-fluorobenzyloxy)-3,4-dihydro-2H- chromén-4-yl}pipérazine, dibenzoyltartrate (-)

Le produit attendu est obtenu par retour base du composé obtenu au stade précédent, suivi d'une salifîcation par l'acide dibenzoyltatrique (-). Point de fusion : 100-107°C.

EXEMPLE 64 : Trans-l-{3-[(3,5-difluorobenzyl)oxy]-3,4-dihydro-2H-chromén -4- yljpipérazine, diméthanesulfonate

Stade A: Trans-l-{3-[(3, 5-difluorobenzyl)oxy]-3, 4-dihydro-2H-chromén-4-yl}pipérazine, dichlorhydrate

Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, en remplaçant au stade D le bromure de 3,5-dibromobenzyle par le bromure de 3,5-difluorobenzyle.

Stade B: Trans-l-{3-[(3-difluorobenzyl)oxy]-3,4-dihydro-2H-chromén-4 -yl}pipérazine, diméthanesulfonate

Le produit attendu est obtenu par retour base du composé obtenu au stade précédent, suivi d'une salifîcation à l'aide d'acide méthanesulfonique. Point de fusion : 178-182°C.

EXEMPLE 65 : Trans^-IS-ICS^-dibromobenzy^oxyl-S^-dihydro-liï-chromén^- yl}pipéridine, chlorhydrate

Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 50, en remplaçant au stade A la 1-tétralone par la 2,3-dihydro-4H-chromén-4-one.

Point de fusion : 148-167°C.

EXEMPLE 66 : Trans-l-{3-r(3-(trifluorométhoxv)-benzyl)oxyl-3,4-dihydro-2 H- chromén-4-yl}pipérazine, diméthanesulfonate

Stade A: Trans-l-{3-[(3-(trifluorométhoxy)-benzyl)oxy]-3,4-dihydro-2 H-chromén-4- yljpipérazine, dichlorhydrate

Le produit attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 4, en remplaçant au stade D le bromure de 3,5-dibromobenzyle par le bromure de 3-(trifluorométhoxy)-benzyle.

Stade B: Trans-l-{3-[(3-(trifluorométhoxy)-benzyl)oxy]-3,4-dihydro-2 H-chromén-4- yljpipérazine, diméthanesulfonate

Le produit attendu est obtenu par retour base du composé obtenu au stade précédent, suivi d'une salification à l'aide d'acide méthanesulfonique. Point de fusion : 132-135 ⁰ C.

ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION

EXEMPLE 67 : Détermination de l'affinité pour les sites de recapture de Ia sérotonine chez le rat.

L'affinité des composés pour le site de recapture de la sérotonine (5-HTT) est évaluée par des expériences de compétition avec le [ ³ H]-citalopram sur membranes de cortex frontal de rat. Les cortex sont homogénéisés au Polytron dans 40 volumes (poids/volume) de tampon d'incubation Tris-HCl (50 mM, pH 7,4) froid contenant 120 mM de NaCl et 5 mM de KCl puis centrifugés une première fois. Le culot est re-suspendu dans le même tampon et incubé 10 min à 37°C puis re-centrifugé. Les membranes sont lavées encore deux fois puis le culot est re-suspendu dans un volume approprié de tampon d'incubation. Les membranes sont ensuite incubées pendant 2 heures à 25°C avec le composé étudié en

présence de 0.7 nM de [ ³ H]-citalopram. La liaison non spécifique est déterminée avec 10 μM de fluoxétine. A la fin de la période d'incubation, les échantillons sont filtrés au travers de filtres de type Unifilter GF/B pré-traités au PEI (0.05%) et lavés plusieurs fois avec le tampon d'incubation. La radioactivité retenue sur les filtres est comptée après adjonction de liquide scintillant à l'aide d'un compteur à scintillation. Les isothermes obtenus sont analysés par régression non linéaire afin de déterminer des valeurs d'IC ₅₀ qui sont converties en K, par l'équation de Cheng-Prussof :

Ki = IC ₅₀ /(l + L/k _D )

dans laquelle L représente la concentration en radioligand et le ko est la constante de dissociation du [ ³ H]-citalopram sur le site de recapture de la sérotonine (0.7 nM). Les résultats sont exprimés en pK; = -log Kj.

Les résultats obtenus pour les composés représentatifs de l'invention sont rassemblés dans le tableau suivant :

EXEMPLE 68 : Binding hNKi.

L'affinité des composés de l'invention a été déterminée par des expériences de compétition en présence de [ ³ H]-Substance P (Sar-9, MetO2-ll,2-propyl-3,4-3H). Les cellules de lymphoblastes humains IM9 exprimant les récepteurs ISIK ₁ de manière endogène sont centrifugées et reprises dans le tampon d'incubation contenant 5OmM de TRIS, 15OmM de NaCl, 4mM de CaCl ₂ , des inhibiteurs de protéases au 1/100 ^e (Cocktail SIGMA P8340) et 0,2% de BSA. Le volume de tampon d'incubation est déterminé de manière à obtenir une concentration de 5.10 ⁶ cellules / ml. Cette préparation cellulaire est ensuite incubée avec 1.5 nM de [ ³ H] -Substance P et le composé étudié, pendant 90 min à température ambiante. La liaison non spécifique est déterminée en présence de 1 μM de GR 205171. A la fin de la période d'incubation, les échantillons sont filtrés au travers de filtres de type Unifilter GF/B pré-traités au PEI (0.1%) et lavés plusieurs fois avec le tampon de filtration (5OmM de TRIS, 15OmM de NaCl, 4mM de CaCl ₂ ). La radioactivité retenue sur les filtres est mesurée par comptage après adjonction, sur les filtres, de liquide scintillant. Les comptages sont analysés par régression non-linéaire permettant de tracer les isothermes et de déterminer les valeurs d'ICso qui sont ensuite converties en constante d'inhibition (Kj) par l'intermédiaire de l'équation de Cheng-Prusoff :

Ki = IC ₅₀ / (l + L / K _D ) dans laquelle L est la concentration de [ ³ H]-Substance P et K _D est la constante de dissociation de [ ³ H] -Substance P pour les récepteurs NK ₁ humains (0,53 nM). Les résultats sont exprimés en pKj (-log Ki).

Les résultats obtenus pour les composés représentatifs de l'invention sont rassemblés dans le tableau suivant :

EXEMPLE 69 : Composition pharmaceutique.

Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg :

Composé de l'exemple 1 10 g

Hydroxypropylcellulose 2 g

Amidon de blé 10 g

Lactose 100 g

Stéarate de magnésium 3 g

Talc 3 g