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Patent Searching and Data


Title:
POLYGLYCEROL FATTY ACID ESTER-CONTAINING COMPOSITION
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2022/161558
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to a polyglycerol fatty acid ester-containing composition which has the following three components, namely: first, polyglycerol fatty acid esters that can be obtained by esterifying polyglycerols, which have 2 to 10 glycerol units, with fatty acids with 12 to 22 carbon atoms; second, free polyglycerols, which have 2 to 10 glycerol units; and third, polyglycerol fatty acid monoesters, which have 2 to 10 glycerol units and fatty acid groups with 12 to 22 carbon atoms. The composition is suitable in particular for use in starting materials for a 3D printing method and can be readily combined with cosmetic and/or pharmaceutical active ingredients or other substances. The invention also relates to methods for producing corresponding starting materials for a likewise described 3D printing method and to molded bodies which can be produced using same.

Inventors:
LOCHMANN DIRK (DE)
REYER SEBASTIAN (DE)
SALAR BEHZADI SHARAREH (AT)
STEHR MICHAEL (DE)
Application Number:
PCT/DE2021/000014
Publication Date:
August 04, 2022
Filing Date:
January 29, 2021
Export Citation:
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Assignee:
IOI OLEO GMBH (DE)
International Classes:
A23D9/013; A61K47/44; A61Q1/00; B33Y10/00; B33Y70/00; B33Y80/00
Attorney, Agent or Firm:
KAYSER & COBET (DE)
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Claims:
ANSPRÜCHE

1. Polyglycerolfettsäureesterhaltige Zusammensetzung, gekennzeichnet durch folgende Bestandteile:

Bestandteil 1 , nämlich aus einer Veresterung von 2 bis zu 10 Glyceryleinheiten aufweisenden Polyglycerolen mit 12 bis zu 22 Kohlenstoffatome aufweisenden Fettsäuren erhältliche Polyglycerolfettsäureester,

Bestandteil 2, nämlich freies Polyglycerol mit 2 bis 10 Glyceryleinheiten, und

Bestandteil 3, nämlich Polyglycerolfettsäuremonoester mit 2 bis 10 Glyceryleinheiten und mit 12 bis 22 Kohlenstoffatome aufweisenden Fettsäureresten.

2. Polyglycerolfettsäureesterhaltige Zusammensetzung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der Bestandteil 1 aus der Veresterung von 2 bis zu 6 Glyceryleinheiten aufweisenden Polyglycerolen erhältlich ist und der Bestandteil 2 aus lediglich 3 bis 6 Glyceryleinheiten aufweisendem freiem Polyglycerol besteht.

3. Polyglycerolfettsäureesterhaltige Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Bestandteil 1 eine Hydroxylzahl von 50 mg KOH/g bis 350 mg KOH/g aufweist.

4. Polyglycerolfettsäureesterhaltige Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Bestandteil 1 einen Schmelzpunkt aufweist, der von einem Temperaturbereich von 35°C bis 80°C erfasst ist.

5. Polyglycerolfettsäureesterhaltige Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Bestandteil 1 eine Verseifungszahl aufweist, die von einem Bereich von 100 mg KOH/g bis 250 mg KOH/g erfasst ist. Polyglycerolfettsäureesterhaltige Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Bestandteil 2 eine Hydroxylzahl von 800 mg KOH/g bis 1400 mg KOH/g aufweist. Polyglycerolfettsäureesterhaltige Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Bestandteil 3 eine Hydroxylzahl von 400 mg KOH/g bis 650 mg KOH/g aufweist. Polyglycerolfettsäureesterhaltige Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der prozentuale Gewichtsanteil von Bestandteil 1 wenigstens 50% beträgt, diejenige von Bestandteil 2 wenigstens 5%, derjenige von Bestandteil 3 wenigstens 10% und die Summe der prozentualen Gewichtsanteile der Bestandteile 1 bis 3 wenigstens 98%. Polyglycerolfettsäureesterhaltige Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Bestandteil 1 aus der partiellen Veresterung eines Hexaglycerols mit Palmitinsäure erhältlich ist und in dem Bestandteil 3 der Fettsäurerest 16 Kohlenstoffatome aufweist. Verfahren zur Herstellung einer polyglycerolfettsäureesterhaltigen Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch folgende Schritte: i) Bestandteil 1 , Bestandteil 2 und Bestandteil 3 werden zusammen aufgeschmolzen und gemischt; ii) Erstarren der Mischung bei einer Temperatur von 15°C bis 25°C und einem Druck von 750 hPa bis 1250 hPa. Verfahren zur Herstellung von Ausgangsmaterial für ein 3D-Druckverfahren, gekennzeichnet durch folgende Schritte: i) Schritt i) gemäß Anspruch 10; ii) Schritt ii) gemäß Anspruch 10; iii) Zerkleinerung der erstarrten Mischung; iv) Sieben der zerkleinerten Mischung durch ein Sieb mit einer Porengröße von 800 pm oder kleiner und Aufnahme des gesiebten Pulvers. Verfahren nach Anspruch 11 , gekennzeichnet durch folgenden zusätzlichen Schritt: v) Extrusion des nach Anspruch 11 hergestellten Ausgangsmaterials zu einem Filament durch einen Extruderdüsenkopf bei einer Temperatur, die wenigstens 1°C unterhalb der Schmelztemperatur des Bestandteils 1 der polyglycerolfettsäureesterhaltigen Zusammensetzung des Ausgangsmaterials nach Anspruch 11 liegt. Verfahren nach Anspruch 12, gekennzeichnet durch folgenden zusätzlichen Schritt: vi) Auswahl von Filamenten mit einem durchgängig gleichmäßigen Querschnittsdurchmesser, der in einem Bereich von 1 ,52 mm bis 1 ,96 mm liegt mit Abweichungen der Querschnitte des jeweils betrachteten Filaments bis zu einer Ovalität von 0,06. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 oder 13, gekennzeichnet durch folgenden zusätzlichen Schritt: vii) Aufwickeln des aus dem Extruderdüsenkopf ausgetretenen Filaments auf Spulen mit einem kleinsten Außendurchmesser von 23 mm oder mehr. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt v) das aufgrund der Temperaturverhältnisse in eine weiche Masse überführte gesiebte Pulver dem Extruderdüsenkopf mit einem Durchsatz von bis zu 7 kg/h zugeführt wird. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt ii) den aufgeschmolzenen Bestandteilen eine oder mehrere mikronisierte Feststoffe beigemischt werden, die zusammen nicht mehr als 10 Gewichtsprozent der gesamten Mischung betragen. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Feststoffe der Gruppe der pharmazeutischen oder kosmetischen Wirkstoffe zugeordnet sind. Mittels 3D-Druck erzeugtes Formteil, das einen oder mehrere Kammern und/oder eine oder mehrere Kavitäten aufweist, gekennzeichnet durch eine polyglycerolfettsäureesterhaltige Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10. Formteil nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens eine Kammer oder eine Kavität ein Füllmaterial aufweist. Formteil nach Anspruch 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, dass das Füllmaterial ein pharmazeutischer Wirkstoff ist oder einen solchen aufweist. Formteil nach einem der Ansprüche 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass das Füllmaterial in fester, halbfester oder flüssiger Form vorliegt. Formteil nach einem der Ansprüche 18 bis 21 , gekennzeichnet durch wenigstens zwei voneinander verschiedene Füllmaterialien. Formteil nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass die voneinander verschiedenen Füllmaterialien jeweils unterschiedliche pharmazeutische Wirkstoffe sind oder solche aufweisen. 3D-Druckverfahren, umfassend folgende Schritte: i) Pressen eines nach einem der Ansprüche 11 bis 17 hergestellten Ausgangmaterials durch eine Druckkopfdüse mit Ein- und Auslass; ii) Schichtweiser Aufbau eines vordefinierten dreidimensionalen Formkörpers durch der Vordefinition entsprechende Bewegung des Auslasses der Druckkopfdüse in verschiedenen Ebenen. 3D-Druckverfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass die Druckkopfdüse auf 1 °C bis 4,9°C oberhalb der Schmelztemperatur des Ausgangsmaterials aufgeheizt ist. 3D-Druckverfahren nach einem der Ansprüche 24 oder 25, gekennzeichnet durch folgende Schritte: i) Schritt i) gemäß Anspruch 24 oder 25; ii) Schritt ii) gemäß Anspruch 24 oder 25, aufgeteilt in folgende Teilschritte: ii-a) schichtweiser Aufbau eines Teils des Formteils bis alle für die Befüllung vorgesehenen Kammern oder Kavitäten bereits als befüllbare Teil- oder

Komplettkavitäten erstellt sind; ii-b) Befüllung der dafür vorgesehenen Teil- oder Komplettkavitäten mit dem jeweiligen Füllmaterial; ii-c) Fertigstellung des Formteils. 3D-Druckverfahren nach einem der Ansprüche 24 bis 26, gekennzeichnet durch folgenden zusätzlichen Schritt: iii) Schließen der Öffnung einer Kavität durch Aufsetzen eines zweiten Formteils, das durch ein 3D-Druckverfahren nach einem der Ansprüche 24 bis 26 hergestellt ist. 3D-Druckverfahren nach einem der Ansprüche 24 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass das fertige Formteil wenigstens eine Kammer aufweist, in die Füllmaterial mittels einer Kanüle eingebracht wird. 3D-Druckverfahren nach einem der Ansprüche 24 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass das oder die Füllmaterialien wenigstens einen pharmazeutischen Wirkstoff aus der Gruppe der Glucocorticoide, Mineralocorticoide, Androgene, Estrogene, Gestagene, Azol-Antimykotika, ACE-Inhibitoren oder AT1 -Antagonisten aufweisen.

Description:
Polyglycerolfettsäureesterhaltige Zusammensetzung

[0001] Viele Polyglycerolfettsäureester weisen als Trägermaterialien für Pharmazeutika oder Kosmetika aber auch in Einsatzgebieten wie der Lebensmittelindustrie oder grundsätzlich in allen Bereichen, in denen es auf Lagerungsstabilität ankommt, günstige Eigenschaften auf. Insbesondere weisen einige Polyglycerolfettsäureester im Gegensatz zu vielen anderen lipidbasierten Materialien, wie beispielsweise Triacylglycerolen, keine praxisrelevante Polymorphie auf und unterliegen daher auch bei längerer Lagerung keiner Volumenänderung, insbesondere nicht einer als „blooming" bekannten Volumenzunahme.

[0002] WO 2020/083411 A1 offenbart bereits für ein Hot-Melt-Coating-Verfahren geeignete Polyglycerolfettsäureester oder Mischungen aus diesen. Hot-Melt-Coating bietet gegenüber anderen Beschichtungs- oder Ummantelungsverfahren Vorteile, da das Coatingmaterial frei von Lösungsmitteln eingesetzt werden kann und dadurch unerwünschte, möglicherweise toxische, Lösungsmittelrückstände nicht durch aufwändige Trocknungsschritte aus dem Produkt entfernt werden müssen. Der Einsatz von Polyglycerolfettsäureestern hat hinsichtlich der Bereitstellung von Produkten, die dem menschlichen oder tierischen Körper zugeführt werden sollen, zudem den Vorteil, dass zumindest die Veresterung von Polyglycerolen mit geradzahligen Fettsäuren Polyglycerolfettsäureester ergibt, für die toxische Abbauprodukte in vitro und in vivo weitestgehend ausgeschlossen werden können.

[0003] Zusätzlich zu dem Einsatz von Trägermaterialien, wie den zuvor benannten Polyglycerolfettsäureestern in Hot-Melt-Coating-Verfahren, gibt es den Bedarf, Materialien mit vergleichbaren Eigenschaften auch im Bereich des 3D-Drucks einzusetzen. Dabei gelingt die 1-zu-1 -Übernahme der für Hot-Melt-Coating verwendbaren Materialien jedoch nicht, da für 3D-Druckverfahren Ausgangsmaterialien benötigt werden, die durch Erhitzen so weit erweicht oder verflüssigt werden müssen, dass sie durch eine Druckkopfdüse gepresst werden können, um nach Aufbau eines vordefinierten Formkörpers gut zu einem formstabilen Körper auszuhärten. Insbesondere Polyglycerolfettsäureester, wie in WO 2020/008411 A1 beschrieben, können zwar durch eine 3D-Druckdüse gepresst werden, die Formstabilität der mittels 3D-Druck daraus hergestellten Formkörper ist jedoch nicht ausreichend, um auch während industrieller Verpackungsschritte und bei der Handhabung der Produkte gewährleistet werden zu können. Weiterhin stellt sich das Problem, dass zumindest die Beimischung sehr voluminöser pharmazeutischer oder kosmetischer Wirkstoffe zu dem jeweiligen Trägermaterial die physikalischen Eigenschaften des Ausgangsmaterials für den 3D-Druck so verändern können, dass die Produkte weder Form-

BESTÄTIGUNGSKOPIE noch Lagerstabilität aufweisen oder aufgrund erhöhter Sprödigkeit nicht zu Produkten von einheitlicher Qualität gedruckt werden können.

[0004] EP 3 482 774 B1 offenbart ein mittels 3D-Druck herstellbares System, das in Kontakt mit einer physiologischen hydrophilen Phase in vivo selbstemulgierend ist und eine lipophile Phase, ein Tensid mit einem HLB-Wert größer 8 und optional ein Co-Tensid aufweist, wobei das Tensid aus PEG-Estern, Poloxameren, ethoxylierten Ölen, ethoxyliertem Vitamin E und/oder Zuckerestern aus Fettsäuren besteht. Nachteilig ist bei dieser Zusammensetzung, dass toxische Abbauprodukte nicht sicher ausgeschlossen werden können und die Form- und Lagerstabilität verbesserungswürdig erscheint. Zudem besteht das Problem, dass die Beimischung von pharmazeutischen Wirkstoffen den genannten Beispielen zufolge knapp 7 Gewichtsprozent des Ausgangsmaterials für den 3D-Druck betragen kann, so dass aufgrund des Nachteils der bereits für das beimischungsfreie Ausgangsmaterial bestehenden Anfälligkeit für Entmischungen und Phasentrennungen individuell für jeden pharmazeutischen Wirkstoff, aber auch für jede andere Beimischung, eine erneute Überprüfung der Prozessierbarkeit der beimischungshaltigen Startmischung erfolgen muss. Zusammensetzungen, wie beispielsweise Glycerolmonostearat 50 bis 95 Gew.%, vorzugsweise 85 Gew.%, mit Polyethylenglykol 300 - 6000, bevorzugt PEG 1500, 5 bis 50 Gew.%, vorzugsweise 15 Gew.%, sind zwar in 3D-Druckverfahren trotz ihrer adhäsiven Eigenschaften noch prozessierbar jedoch nicht mit Sicherheit lagerungsstabil. Frische PEGs können Ethylenoxid und Dioxan enthalten. Bei ihrer Alterung kann Formaldehyd entstehen. Zudem weisen sie ein allergenes Potential auf.

[0005] Aufgabe der nachfolgend beschriebenen Erfindung ist es, eine Zusammensetzung bereit zu stellen, die die Vorteile von Polyglycerolfettsäureestern, wie sie bereits für Hot-Melt- Coating-Verfahren bekannt sind, aufweist, insbesondere die Abwesenheit von Polymorphie, sowie eine Verarbeitung dieser Zusammensetzung mittels 3D-Druck zu erlauben, die für praxisübliche Beimischungs- oder Füllstoffanteile auch unabhängig von der konkret eingesetzten Menge zusätzlicher pharmazeutischer und kosmetischer Wirkstoffe oder sonstiger Zusätze erfolgen kann und form- und lagerstabile Produkte liefert.

[0006] Gelöst wird diese Aufgabe mittels einer Zusammensetzung nach Anspruch 1 , einem Verfahren zu dessen Herstellung nach Anspruch 10, einem 3D-Druckverfahren nach Anspruch 24, einem Verfahren nach Anspruch 11 zur Bereitstellung von Ausgangsmaterial für das 3D-Druckverfahren sowie ein mittels 3D-Druck erzeugtes Formteil nach Anspruch 18, wobei sich vorteilhafte Ausführungsformen aus den jeweiligen Unteransprüchen ergeben. [0007] Damit polyglycerolfettsäureesterhaltige Zusammensetzungen in einem 3D- Druckverfahren Verwendung finden können, müssen sie sowohl zu einem Ausgangsmaterial als auch zu einem Endprodukt führen, das weder zu weich noch zu spröde ist. Für Zusammensetzungen, die Polyglycerolfettsäureester aufweisen ist dies nicht trivial. Die Elastizität des, wie in der Praxis üblich, zu Filamenten geformten Ausgangsmaterials für 3D- D ruckverfahren ist bei der Verwendung von Polyglycerolfettsäureestern abhängig von der Anzahl der freien Hydroxy-Gruppen in der Zusammensetzung. Die Anzahl freier Hydroxy- Gruppen kann bis zu einem gewissen Grad durch den Veresterungsgrad eingesetzter Polyglycerolfettsäurepartialester beeinflusst werden, überraschenderweise jedoch zielgenauer und effektiver durch die Beimischung von Polyglycerolfettsäuremonoestern und freien Polyglycerolen. Während starke Bindungen, wie lonenbindungen oder kovalente Bindungen zu härteren und spröderen Zusammensetzungen führen, ergibt sich aus einem erhöhten Anteil an Wasserstoffbrückenbindungen über die freien Hydroxy-Gruppen eine geringere Bindungsstärke und damit eine höhere Elastizität, da die Umorientierung einzelner Moleküle aufgrund höherer Freiheitsgrade erleichtert ist. Hinzu kommt, dass es mit zunehmender Anzahl an Glyceryleinheiten der Polyglycerolfettsäuremonoester und der freien Polyglycerole aufgrund sterischer Effekte und der flexibleren Umorientierung bei innerer Scherung der Zusammensetzung nicht so leicht zu Bindungsbrüchen zwischen kleineren Molekülen kommt, sondern die Dehnbarkeit der Zusammensetzung durch längere Molekülketten erhöht ist. Gute Eigenschaften hinsichtlich der Prozessierbarkeit in 3D- Druckverfahren und der Form- und Lagerstabilität der gedruckten Produkte weisen bei Abwesenheit polymorphiebedingter Volumenänderungen überraschend solche Zusammenseztungen auf, die zumindest drei Bestandteile aufweisen, nämlich erstens sowohl Polyglycerolfettsäureester, die aus der Veresterung von 2 bis 10 Glyceryleinheiten aufweisenden Polyglycerolen mit 12 bis 22 Kohlenstoffatome aufweisenden Fettsäuren erhältlich sind, als auch zweitens freies Polyglycerol mit 2 bis 10 Glyceryleinheiten und drittens zusätzlich Polyglycerolfettsäuremonoester mit 2 bis 10 Glyceryleinheiten und mit 12 bis 22 Kohlenstoffatome aufweisenden Fettsäureresten.

[0008] Die günstigen Eigenschaften hinsichtlich der Prozessierbarkeit der vorgeschlagenen Zusammensetzungen können noch gesteigert werden, indem neben dem zuvor benannten dritten Bestandteil als Bestandteil 1 lediglich aus der Veresterung von 2 bis 6 Glyceryleinheiten aufweisenden Polyglycerolen erhältliche Polyglycerolfettsäureester eingesetzt werden und als Bestandteil 2 Polyglycerole, die lediglich 3 bis 6 Glyceryleinheiten aufweisen. Als vorteilhaft hat es sich auch erwiesen, wenn Bestandteil 1 nicht als Vollester vorliegt sondern als Partialester mit einer Hydroxylzahl von 50 mg KOH/g bis 350 mg KOH/g. Bevorzugt beträgt die Verseifungszahl des ersten Bestandteils 100 mg KOH/g bis 250 mg KOH/g. Ein Schmelzpunkt des Bestandteils 1 , der 35°C oder mehr und maximal 80°C beträgt hat sich ebenfalls als vorteilhaft erwiesen, da niedrige Schmelzpunkte eine niedrige Prozesstemperatur erlauben, was in Hinblick auf thermolabile Wirkstoffe, mit denen die vorgeschlagenen Zusammensetzungen zusammen verarbeitet werden, eine schonend niedrige Temperaturführung im Verfahren erlaubt.

[0009] Auch die Hydroxylzahl des zweiten Bestandteils der Zusammensetzung ist, wie aus den obenstehenden Erläuterungen geschlossen werden kann, von Relevanz für die Elastizität der gesamten Zusammensetzung. Bevorzugt beträgt sie 800 mg KOH/g bis 1400 mg KOH/g, während der dritte Bestandteil, also die Polyglycerolfettsäuremonoester, vorzugsweise eine Hydroxylzahl von 400 mg KOH/g bis 650 mg KOH/g aufweisen sollten.

[0010] Das Mischungsverhältnis der drei Komponenten zueinander beeinflusst ebenfalls die Eigenschaften der Zusammensetzung. Gute Ergebnisse werden erzielt, wenn der prozentuale Gewichtsanteil des ersten Bestandteils wenigstens 50% beträgt, derjenige des zweiten Bestandteils wenigstens 5% und derjenige des dritten Bestandteils wenigstens 10%, wobei die Summe der prozentualen Gewichtsanteile der drei Bestandteile vorzugsweise wenigsten 98% betragen sollte.

[0011] Eine ausgewogene Zusammensetzung, die auch zusammen mit weiteren Feststoffen als Zusatz ausreichende Konstanz der für Ausgangsmaterial eines 3D-Druckverfahrens wünschenswerten Eigenschaften aufweist, enthält aus der partiellen Veresterung eines Hexaglycerols mit Palmitinsäure erhältliche Polyglycerolfettsäureester als Bestandteil 1 und einen Bestandteil 3, der einen Fettsäurerest mit 16 Kohlenstoffatomen aufweist.

[0012] Die Herstellung der vorgestellten Zusammensetzungen erfolgt auf einfache Weise, indem Bestandteil 1 , Bestandteil 2 und Bestandteil 3, beispielsweise bei 80°C, aufgeschmolzen und gemischt werden, wobei die Schmelztemperatur der Einzelbestandteile vorteilhafterweise nicht oder nur geringfügig überschritten wird. Anschließend lässt man die Mischung bei einer Temperatur von 15°C bis 25°C, also in etwa bei Raumtemperatur, und einem Druck von 750 hPa bis 1250 hPa aushärten. Zumeist reicht es aus, die Mischung bis zum Erstarren sich selbst zu überlassen. Die Homogenität der Mischung kann im Einzelfall durch moderates Rühren der Schmelze zusätzlich gefördert werden.

[0013] Soll die Zusammensetzung in einem 3D-Druckverfahren verwendet werden, so hat es sich als vorteilhaft erwiesen, die erstarrte Mischung zunächst zu zerkleinern, um sie dann durch ein Sieb mit einer Porengröße von 800 pm oder kleiner zu sieben und das Siebgut aufzunehmen. Das Siebgut kann, eine entsprechende Anlage mit Schmelzkammer und Pumpe für hochviskose Flüssigkeiten vorausgesetzt, einer 3D-Druckkopfdüse zugeführt und damit in einem 3D-Druckverfahren verwendet werden. Das Ausgangsmaterial sollte, bevor es in einem 3D-Druckverfahren eingesetzt wird, auf seine Bruchfestigkeit überprüft werden. Hierzu wird ein Teil des noch fließfähigen Ausgangsmaterials während der Herstellung zu Platten mit einer Länge von 155 mm, einer Breite von 45 mm und einer Stärke von 15 mm ausgegossen, die nach dem Aushärten einzeln auf zwei Metallwürfeln mit je 30 mm Kantenlänge, die seitenparallel 60 mm voneinander beabstandet sind, die Metallwürfel längs überbrückend platziert werden. Mit einem rechtwinklig zu der Abstandsstrecke zwischen den Metallwürfeln ausgerichteten Druckstempelwerkzeug, das ebenfalls aus Metall gefertigt ist und eine gerundete Druckstempelkante von 69 mm Länge aufweist, wird für die Messung mittig zwischen den Metallwürfeln die auf die Platte einwirkende Kraft solange erhöht, bis die Platte bricht. Für den Bruch einer solchen Platte sollte unter den beschriebenen Bedingungen bevorzugt nicht mehr als 90 N aufgewendet werden müssen.

[0014] Weniger aufwändig in der Verarbeitung mittels 3D-Druck sind Filamente als Ausgangsmaterial, da sie lediglich mittels eines Elektromotors durch die Druckkopfdüse gedrückt werden müssen. Die Zuführung von auf einer Spule aufgewickeltem Filament über ein Doppelschneckengetriebe hat sich hierbei bewährt. Um das bereits als Ausgangsmaterial für ein 3D-Druckverfahren geeignete Siebgut in ein einfacher prozessierbares Filament zu überführen, wird es bevorzugt duch einen Extruderdüsenkopf bei einer Temperatur von wenigstens 1°C unterhalb der Schmelztemperatur des ersten Bestandteils der polyglycerolfettsäureesterhaltigen Zusammensetzung extrudiert. Grundsätzlich wird die Stärke der Filamente durch die Form der Druckkopfdüse bestimmt. Je nach dem, wie die Vorgaben für die Ausgestaltung der zu druckenden Formteile beschaffen ist, kann der Durchmesser der Druckkopfdüse gewählt werden. Größere Düsen haben den Vorteil, mehr Materialdurchsatz zu erlauben und führen so zu einer beschleunigten Produktion. Je filigraner die zu druckenden Formteile sind, desto kleiner sollte der Querschnitt gewählt werden, um eine ausreichende Genauigkeit des Drucks zu gewährleisten. Filamente mit einem durchgängig gleichmäßigen Querschnittsdurchmesser von 1 ,52 mm bis 1 ,96 mm haben sich als vorteilhaft in der Verarbeitung erwiesen, wobei Abweichungen der Querschnitte eines Filaments bis zu einer Ovalität von 0,06 tolerabel sind. Die Ovalität (O) eines Querschnitts des jeweils betrachteten Filaments ist dabei definiert als das Doppelte der Differenz zwischen dessen maximalem Durchmesser (D max ) und dessen minimalem Durchmesser (D min ) dividiert durch deren Summe, also O = 2 x (D max - D min ) / (D max + D m jn). Bevorzugt werden die fertigen Filamente auf Spulen gewickelt, deren kleinster Außendurchmesser 0,23 mm beträgt, aber auch mehr betragen kann. Das bruchfreie Aufwickeln auf Spulen mit kleinem Außendurchmesser kann als Anzeichen für eine ausreichende Elastizität zur Prozessierung im 3D-Druckverfahren gewertet werden. Die Herstellung der Filamente kann aufgrund der polyglycerolfettsäureesterhaltigen Zusammensetzung mit einem Durchsatz des zu extrudierenden Materials am Extruderdüsenkopf von bis 7 kg/h durchgeführt werden, sobald das gesiebte Pulver aufgrund der Temperaturführung in eine weiche Masse überführt ist.

[0015] Grundsätzlich gibt es zwei Möglichkeiten, Wirkstoffe oder sonstige Stoffe in die Produkte eines 3D-Druckverfahrens einzuarbeiten. Entweder werden die Stoffe bereits in das Ausgangsmaterial für den 3D-Druck eingearbeitet und dann mittels des 3D- Druckverf ährens zu vordefinierten Formteilen gedruckt oder das Ausgangsmaterial bleibt frei von Wirkstoffen oder sonstigen Stoffen, die dann erst in Kavitäten oder Kammern des wenigstens zum Teil fertiggestellten Formkörpers eingebracht werden. Die Einarbeitung von mikronisierten Feststoffen in die polyglycerolfettsäureesterhaltige Zusammensetzung zu einem Ausgangsmaterial für ein 3D-Druckverfahren gelingt bevorzugt dadurch, dass ein oder mehrere mikronisierte Feststoffe den aufgeschmolzenen Bestandteilen der polyglycerolfettsäureesterhaltigen Zusammensetzung beigemischt werden, wobei deren gewichtsprozentualer Anteil an der Gesamtmischung zusammen 10% nicht überschreiten sollte, damit die Prozessierbarkeit des so erhaltenen Ausgangsmaterials weiterhin gegeben ist. Dabei spielt es nahezu keine Rolle, welche Stoffe als mikronisierte Feststoffe beigemischt werden. Bevorzugt können die mikroniserten Feststoffe der Gruppe der pharmazeutischen oder kosmetischen Wirkstoffe zugeordnet werden.

[0016] Bei der zuvor beschriebenen zweiten Möglichkeit, Wirkstoffe oder sonstige Stoffe in die Produkte eines 3D-Druckverfahrens zu inkorporieren, kann die polyglycerolfett- säureesterhaltige Zusammensetzung als solche, bevorzugt als Filament, zu Formkörpern mit einer oder mehreren Kavitäten und/oder Kammern gedruckt werden. Auf einfache Weise gelingt dies beispielsweise durch den 3D-Druck eines becherförmigen Formkörpers, in dessen Kavität Wirkstoffe oder sonstige Stoffe, die fest, halbfest oder flüssig sein können, als Füllmaterial eingebracht werden. Die Öffnung des Formkörpers kann dann nachträglich durch einen zur form- und/oder reibschlüssigen Einpassung geeignetes zweites Formteil, beispielsweise in Form eines Deckels, verschlossen werden, der vorzugsweise aus dem gleichen Ausgangsmaterial gedruckt ist. Eleganter gelingt diese Art, Füllmaterial in einen Formkörper zu inkorporieren, indem das Ausdrucken eines Formkörpers zunächst nur bis zu dem Punkt erfolgt, an dem eine für eine Befüllung ausreichende Kavität bereits erstellt ist, um dann das Füllmaterial einzubringen und den 3D-Druck danach zu vollenden, wobei vorzugsweise befüllte Kavitäten zu mit Füllmaterial versehenen Kammern geschlossen werden können. Auf diese Weise können sämtliche Vorteile eines 3D-Druckverfahrens genutzt werden. So ist es möglich, unterschiedliche Stoffe, wie beispielsweise zwei oder mehrere verschiedene pharmazeutische Wirkstoffe in getrennte Kammern desselben Formkörpers einzubringen. Durch unterschiedliche Wandstärken kann dabei die Freisetzung der Wirkstoffe gesteuert werden.

[0017] Auf Grundlage der vorgestellten polyglycerylfettsäureesterhaltigen Zusammensetzung sind also 3D-Druckverfahren möglich, die sowohl eine Einarbeitung von Wirkstoffen oder sonstigen Stoffen in das Ausgangsmaterial für ein 3D-Druckverfahren erlauben als auch eine Inkorporation von festem, halbfestem oder flüssigem Füllmaterial in dafür passend gestaltete Formkörper. Es können auch beide Varianten miteinander kombiniert werden, so dass dem Ausgangsmaterial beigemischte Feststoffe unmittelbar aus dem Material des gedruckten Formkörpers freigesetzt werden und in Kammern oder Kavitäten befindliches Füllmaterial erst nach Auflösung der sie begrenzenden Wandungen oder durch vorzugsweise eng geformte Kanäle aus Kavitäten oder Kammern heraustreten kann.

[0018] Der Druckvorgang wird bei dem angewandten 3D-Druckverfahren vorzugsweise dadurch in Gang gesetzt, dass eine mit Beimischung versehene oder beimischungsfreie polyglycerolfettsäureesterhaltige Zusammensetzung in Form von Pulver oder als Filament durch eine Druckkopfdüse mit Ein- und Auslass gepresst wird. Der schichtweise Aufbau eines vordefinierten dreidimensionalen Formkörpers erfolgt dann durch der Vordefinition entsprechender Bewegung des Auslasses der Druckkopfdüse in verschiedenen Ebenen. Bevorzugt kommt dabei eine temperierbare Druckkopfdüse zum Einsatz, deren Temperatur während des Druckvorgangs 1 °C bis 4,9°C mehr als die Schmelztemperatur des Ausgangsmaterials beträgt.

[0019] Die Einbringung von Füllmaterial kann auf unterschiedliche Weise erfolgen. Weiter oben wurde bereits beschrieben, dass die Öffnung einer befüllten Kavität nachträglich mit einem zweiten Formteil verschlossen werden kann oder dass das Füllmaterial noch vor Fertigstellung des gesamten Formkörpers in bereits dafür geeignete Kavitäten eines Teils des Formkörpers eingebracht werden kann, die danach im Zuge der Fertigstellung des Formkörpers zu Kammern oder weitergebildeten Kavitäten gedruckt werden. Eine dritte Möglichkeit besteht darin, eine Kavität oder eine Kammer eines fertig geformten Formkörpers mittels einer Kanüle mit Füllmaterial zu befüllen, vorzugsweise bevor dieser gänzlich ausgehärtet ist. Selbstverständlich können die genannten Möglichkeiten der Befüllung beliebig miteinander kombiniert werden. [0020] Handelt es sich bei den Füllmaterialien um solche, die einen oder mehrere pharmazeutische Wirkstoffe aufweisen, so handelt es sich bei diesen vorzugsweise um Glucocorticoide, Mineralocorticoide, Androgene, Estrogene, Gestagene, Azol-Antimykotika, ACE-Inhibitoren oder AT1 -Antagonisten. Auch als Beimischung zu der polyglycerylfettsäureesterhaltigen Zusammensetzung sind pharmazeutiscihe Wirkstoffe aus dieser Gruppe geeignet.

[0021] Nachfolgend wird die Erfindung anhand von Abbildungen und zweier Beispiele näher erläutert ohne darauf beschränkt zu sein.

Beispiel 1

[0022] Als Bestandteil 1 werden 80,5 Gewichtsprozent Hexaglycerylpalmitinsäurepartialester mit einer durchschnittlichen Hydroxylzahl von 160 verwendet. Bestandteil 2 sind 8,0 Gewichtsprozent Hexaglycerol und Bestandteil 3 sind 11 ,5 Gewichtsprozent Hexaglycerylmonopalmitat. Die Bestandteile werden miteinander vermengt und aufgeschmolzen. Die Schmelze wird durch Rühren homogenisiert und erstarrt in Ruhe bei einer Raumtemperatur von 20°C und einem Druck von 1005 hPa. Ein Teil der Schmelze wird in fünf gleiche Formen gegeben und so zu Platten von 155 mm x 45 mm x 15 mm geformt, die nach dem Aushärten einem Biegebruchtest, wie weiter oben beschrieben, unterzogen werden. Die für den Bruch einer Platte benötigte Kraft liegt im Schnitt bei 83 N. Die erstarrte Masse wird zerkleinert und durch ein Sieb mit einer Porengröße von 800pm gegeben. Das Siebgut wird bei einer Temperatur von 49°C extrudiert zu Filamentfäden mit einem gleichmäßig durchlaufenden Querschnitt von 1 ,75 mm bei einer maximalen Ovalität von 0,02. Die Filamente werden auf Spulen gewickelt, deren kleinster Durchmesser 23 mm beträgt. Eine Filamentspule wird in einen 3D-Drucker eingesetzt und der 3D-Druck bei einer Druckdüsentemperatur von 50,5°C gestartet. Das gedruckte Formteil hat die Form eines henkellosen Bechers (Fig. 1a, 1b, Maße in mm). In das becherförmige Formteil wird Füllmaterial eingebracht, das aus 10 mg mikronisiertem Prednisolon besteht. Parallel zu dem becherförmigen Formteil (Fig. 1a, 1b, Maße in mm) wird aus gleichem Ausgangsmaterial ein auf die Öffnung des becherförmigen Formteils (Fig 1a, 1 b, Maße in mm) passendes, deckelförmiges Formteil (Fig. 2a, 2b, Maße in mm) gedruckt. Mittels des deckelförmigen Formteils (Fig. 2a, 2b, Maße in mm) wird die Öffnung des becherförmigen Formteils (Fig. 1a, 1b, Maße in mm) verschlossen zum fertigen prednisonlonhaltigen Produkt. Beispiel 2

[0023] Als Bestandteil 1 werden 67,7 Gewichtsprozent Hexaglycerylpalmitinsäurepartialester mit einer durchschnittlichen Hydroxylzahl von 160 verwendet. Bestandteil 2 sind 13,6 Gewichtsprozent Hexaglycerol und Bestandteil 3 sind 9,6 Gewichtsprozent Hexaglycerylmonopalmitat. Hinzugefügt werden 9,1 Gewichtsprozent mikronisiertes Dexamethason. Die Bestandteile werden miteinander vermengt und aufgeschmolzen. Die Schmelze wird durch Rühren homogenisiert und erstarrt in Ruhe bei einer Raumtemperatur von 20°C und einem Druck von 1005 hPa. Die erstarrte Masse wird zerkleinert und durch ein Sieb mit einer Porengröße von 800 pm gegeben. Das Siebgut wird bei einer Temperatur 49°C extrudiert zu Filamentfäden mit einem gleichmäßig durchlaufenden Querschnitt von 1 ,75 mm bei einer maximalen Ovalität von 0,02. Die Filamente werden auf Spulen gewickelt, deren kleinster Durchmesser 23 mm beträgt. Eine Filamentspule wird in einen 3D-Drucker eingesetzt und der 3D-Druck bei einer Druckdüsentemperatur von 50,5°C gestartet. Das gedruckte Formteil hat die Form eines flachen Zylinders und stellt das fertige dexamthasonhaltige Produkt in Form einer Tablette dar.