技术领域

[0001] 本发明涉及一种手性伯胺的制备方法， 以简单酮、 铵盐为原料， 具体涉及用钌 -双膦催化剂催化的简单酮的不对称还原胺化� �备手性伯胺。

背景技术

[0002] 手性胺结构广泛存在于自然界的生物体中， 应用于手性药物的合成， 天然产物 的全合成， 手性胺的合成通过手性醇或者手性南代物转化 而来， 手性醇和手性 卤代物的获得也不容易， 而酮化合物非常容易获得。 通过酮制备手性胺的方法 分为直接法和间接法， 间接法就是酮先和胺反应制备亚胺， 再通过不对称氢化 得到手性胺； 另外一种方法是酮和胺原位生成亚胺并被不对 称氢化制得手性胺 ， 即不对称还原胺化反应。 还原胺化的好处是不用分离出对水敏感的亚胺 中间 体， 挑战在于选择性还原亚胺而不还原酮。

[0003] 日本高砂公司于 2005年专利保护了（3-酮酯的不对称还原胺化反 应 R 利用乙酸 铵作为氨源， 氢气作为还原剂， 较高对映选择性和收率得到（3 -手性氨基酸衍生物 。 后期报道的利用氢气作氢源的还原胺化反应大 都集中在配体的修饰和带有特 殊官能团底物的基础上， 如 ClMeOBIPHEP H SegPhos H的应用， 以及有用的药 物中间体的合成上， 如西他列汀 w、 （S）-3 -氨基 -4 -甲氧基 -1-丁醇 H

[0004] 另外， 申请人前期研究得到了以下的技术方案 L ⁶ 」：

[]

[0005] 该技术方案在制备手性伯胺时， 根据申请人掌握的技术常识， 认为不会存在其 他可以转化为目标产物的中间体， 故除 （3al） 和 （3bl） 外的物质均被当作杂质 分离去除。 本发明在前述工艺上改进， 意外的发现， 在反应中加入了酸 HX对酰 胺进行水解得到产物， 一锅法制备， 使得反应的收率进一步的提高。 进一步探 究原因， 发现因为生成了 （3a2） 和 （3b2） 等中间体产物。

[0006] [1] Matsumura, K.; Saito, T. PCT Patent Appl. WO 2005/028419 A3, 2005

[0007] [2] Bunlaksananusorn, T.; Rampf, F. Synlett2005, 2682-2684

[0008] [3] Shimizu, H.; Nagasaki, I.; Matsumura, K.; Sayo, N.; Saito, T. Acc.Chem. Res.

2007, 40, 1385-1393

[0009] [4] Steinhuebel, D.; Sun, Y.; Matsumura, K.; Sayo, N.; Saito, T. J.Am. Chem. Soc.

2009, 131, 11316-11317

[0010] [5] Mattei, P.; Moine, G.; Pu ntener, K.; Schmid, R. Org. Process Res. Dev.2011, 75,

353-359

[0011] [6]Xuefeng Tan, et al, / _· Am. Chem. Soc. 2018, 140, 2024-2027

发明概述

技术问题

[0012] 本发明所要解决的技术问题是利用简单酮进行 还原胺化反应获得手性伯胺， 以 简单酮、 铵盐为原料， 用钌-双膦配合物做催化剂， 在酸的作用下一锅法合成手 性伯胺。

[0013] 5见有的技术在后处理过程中忽略了生成的酰� �类产物， 直接将其用有机溶剂萃 取扔掉， 本发明发现在反应体系中会有部分酰基化产物 生成， 后处理加入酸经 加热水解， 即可将酰胺产物转化成胺的产物， 因此产率更高。

[0014] 本发明提供的手性伯胺制备方法如下述通式所 示， 将简单酮 （1） 在铵盐 （2） 和氢气加催化剂作用下转化成中间体 （3） ， 再经过加酸 HX加热水解生成胺盐 （

4)

[]

[0015] 上述通式 （1） 代表简单酮， R ¹ ， R ² 代表不同的取代基， 为烷基、 环烷基、 芳 基、 芳焼基、 焼氧基、 环焼氧基、 芳氧基、 芳焼氧基、 杂环基； 另外， 上述焼 基、 环焼基、 芳基、 芳焼基、 焼氧基、 环焼氧基、 芳氧基、 芳焼氧基、 杂环基 也具有取代基。 Y代表不同的连接基团将 R ⁱ 、 R ² 连接起来组成不同的环状酮。

[0016] 上述通式 （2） 代表羧酸铵盐； R ³ 代表不同的取代基， 为烷基、 环烷基、 芳基 、 芳焼基、 焼氧基、 环焼氧基、 芳氧基、 芳焼氧基、 杂环基； 另外， 上述焼基 、 环烷基、 芳基、 芳烷基、 烷氧基、 环烷氧基、 芳氧基、 芳烷氧基、 杂环基也 具有取代基。

[0017] 上述通式中 H ₂ 代表氢气。

[0018] 上述通式中 HX代表质子酸， X为卤素负离子、 羧酸负离子、 磺酰氧基负离子、 硫酸根、 硫酸氢根、 磷酸二氢根、 磷酸一氢根、 亚磷酸根、 硝酸根等。

[0019] 上述反应通式中所述的还原胺化反应所用的催 化剂如通式 （5） 所示：

[0020] RUX ₂ L（5）

[0021] 通式 （5） 中 Ru代表金属钌。

[0022] 通式 （5） 中 X为配阴离子， 为所述的卤素负离子、 羧酸负离子、 磺酰氧基负离 子、 硫酸根、 硫酸氢根、 磷酸二氢根、 磷酸一氢根、 亚磷酸根、 硝酸根等。 L为 手性双膦配体， 如通式 （6） 所示： n

[0023] 上述通式 （6） 中， linker代表各种手性和非手性的连接基团； R ³ ~R ⁶ 代表相同 或不同的取代基， 为烷基、 环烷基、 芳基、 芳烷基、 烷氧基、 环烷氧基、 芳氧 基、 芳烷氧基、 杂环基； 上述 R ¹ 与 R ² 之间成环； 另外， 上述烷基、 环烷基、 芳 基、 芳烷基、 烷氧基、 环烷氧基、 芳氧基、 芳烷氧基、 杂环基也具有取代基。

[0024] 上述还原胺化反应所需的还原剂为 H ₂ , 压力为 HMOO atm; 所需的反应溶剂， 为甲醇、 乙醇、 异丙醇、 丁醇、 叔丁醇、 二氟乙醇、 三氟乙醇、 六氟异丙醇、 四氢呋喃、 甲苯、 二氯甲烷、 1,2 -二氯乙焼； 反应温度为 20-150°C， 反应时间为 0 .5-240 h； 后处理先用酸加热， 通过简单的萃取、 中和等操作即得到相应的手性 胺。

[0025] 作为本发明的一种优选技术方案， 上述通式 （1） 代表简单酮， R ¹ ， R ² 代表不 同的取代基， 为焼基、 环焼基、 芳基、 芳焼基、 焼氧基、 环焼氧基、 芳氧基、 芳焼氧基、 杂环基； 另外， 上述焼基、 环焼基、 芳基、 芳焼基、 焼氧基、 环焼 氧基、 芳氧基、 芳烷氧基、 杂环基也具有取代基。 Y代表不同的连接基团将 R ⁱ 、 R ² 连接起来组成不同的环状酮。

[0026] 对通式 （1） 中的 R ¹ ， R ² 进行说明

[0027] 作为本发明的一种优选技术方案， 作为烷基， 列举碳数 1~50、 优选碳数 1~20、 更优选碳数 1~10的直链或支链烷基， 例如， 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正 丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 正己基、 正辛基等； 作为环烷基， 列举碳数 ₃ ~ ₃₀ 、 优选碳数 3~20、 更优选碳数 3~10的单环式、 多环式或稠环式环 烷基， 例如， 环丙基、 环戊基、 环己基等； 作为芳烷基， 列举前述烷基中至少 一个氢原子被前述芳基取代的基团， 例如优选碳数 7~15的芳烷基， 具体为苄基 、 1-苯乙基、 2 -苯乙基、 1-苯丙基、 3 -萘丙基等。

[0028] 作为本发明的一种优选技术方案， 作为芳基， 列举碳数 6~36、 优选碳数 6~18、 更优选碳数 6~14的单环式、 多环式或稠环式芳基， 例如， 苯基、 萘基、 蒽基、 菲基联苯基等。 作为杂芳环基， 列举具有 2~15个碳原子的、 5元或 6元的单环芳 杂环基、 多环式或稠环式芳杂环基， 这些基团含有至少 1个、 优选 1~3个例如氮 原子、 氧原子和 /或硫原子等杂原子。 例如呋喃基、 噻吩基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哒嗪基、 吡唑基、 咪唑基、 嘆唑基、 噻唑基、 苯并呋喃基、 苯并噻吩 基、 喹啉基、 异喹啉基、 喹喔啉基、 酚嗪基、 喹唑啉基、 萘啶基、 苯并咪唑基 、 苯并嘆唑基、 苯并噻唑基和吖啶基等。

[0029] 作为本发明的一种优选技术方案， 作为烷氧基， 列举碳数 1~20、 优选碳数 1~15 、 更优选碳数 1~10的直链或直链烷基形成的烷氧基， 例如， 甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基、 叔丁氧基、 正戊氧基 等； 作为环烷氧基， 列举由碳数 3~20、 优选碳数 3~15、 更优选碳数 3~10的多环 式或稠环式环烷基形成的环烷氧基， 例如， 环丙氧基、 环戊氧基、 环己氧基等 。 作为芳烷氧基， 列举前述烷氧基中的烷基或环烷基中至少一个 氢原子被前述 芳基取代的基团， 例如优选碳数 7~15的芳烷氧基， 例如， 苄氧基、 1-苯乙氧基、

2 -苯乙氧基、 1-苯丙氧基、 2 -苯丙氧基、 3 -苯丙氧基、 4 -苯丁氧基、 1-萘甲氧基 、 2 -萘甲氧基等。

[0030] 作为本发明的一种优选技术方案， 作为芳氧基， 列举碳数 6~36优选碳数 6~18、 更优选碳数 6~14的单环式、 多环式或稠环式芳基形成的芳氧基， 例如， 苯氧基 、 甲苯氧基、 二甲苯氧基、 萘氧基等。

[0031] 作为本发明的一种优选技术方案， 作为取代氨基， 列举氨基的 2个氢原子被相 同或不同的前述烷基、 环烷基、 芳基、 芳烷基或杂环基取代的基团， 具体为 N,N -二乙胺基、 N,N-二异丙氨基等二烷氨基； N,N-二环己氨基等二环烷氨基； N,N- 二苯氨基、 N-萘基 -N-苯基氨基等二芳氨基； N,N-二苄氨基等二芳烷氨基。 而且 ， 上述取代氨基的烷基、 环烷基、 芳基、 芳烷基及杂环基也进一步具有取代基

[0032] 作为本发明的一种优选技术方案， 作为上述烷基、 芳基、 烷氧基、 芳氧基、 氨 基上能具有取代基， 取代基列举为对前述 R ¹ 和 R ² 说明时所列举的烷基、 芳基、 烷氧基、 芳氧基及氨基、 南素原子、 甲硅烷基以及任选被保护的羟基。

[0033] 作为本发明的一种优选技术方案， 作为前述 R ¹ 和 R ² 取代基的卤素原子列举氟 原子、 氯原子、 溴原子及碘原子。

[0034] 作为本发明的一种优选技术方案， 作为前述 R ¹ 和 R ² 取代基的甲硅烷基， 列举 甲硅烷基中的 3个氢原子被前述烷基、 芳基取代的基团。 例如三甲基甲硅烷基、 三乙基甲硅烷基、 叔丁基二甲基甲硅烷基、 叔丁基二苯基甲硅烷基、 三苯基甲 桂焼基等。

[0035] 作为本发明的一种优选技术方案， 作为前述 R ¹ 和 R ² 取代基的任选被保护的羟 基， 列举无保护的羟基； 或者例如三甲基甲硅烷基、 三乙基甲硅烷基、 叔丁基 二甲基甲硅烷基、 叔丁基二苯基甲硅烷基等保护基团保护的羟基 ； 或者是被常 规羟基保护基所保护的羟基， 例如苄基和甲氧甲基等。

[0036] 作为本发明的一种优选技术方案， 对上述通式 （2） 所示的氨源进行说明。

^[] 趣❹幽, 腾

[0037] 上述通式 （2） 代表羧酸铵盐， 所需当量为底物 （1） 的 1-100倍； R ³ 代表不同 的取代基， 为焼基、 环焼基、 芳基、 芳焼基、 焼氧基、 环焼氧基、 芳氧基、 芳 焼氧基、 杂环基； 另外， 上述焼基、 环焼基、 芳基、 芳焼基、 焼氧基、 环焼氧 基、 芳氧基、 芳烷氧基、 杂环基也具有取代基。

[0038] 作为本发明的一种优选技术方案， 作为所述烷基和芳基， 列举为如在对前述通 式 ⑴ 中 R ⁱ 和 R ² 进行说明时所列举的烷基及芳基； 优选甲基、 乙基、 丙基、 叔 丁基、 三氟甲基、 苯基等。

[0039] 作为本发明的一种优选技术方案， 对上述通式中所使用的酸 HX进行说明， HX 代表质子酸， X为卤素负离子、 羧酸负离子、 磺酰氧基负离子、 硫酸根、 硫酸氢 根、 磷酸二氢根、 磷酸一氢根、 亚磷酸根、 硝酸根等。 优选盐酸、 氢溴酸、 硫 酸、 甲磺酸、 对甲苯磺酸。

[0040] 作为本发明的一种优选技术方案， 对本发明中的反应中所使用的催化剂通式（5� � 进行说明。

[0041] RUX ₂ L（5）

[0042] 式中 Ru为金属钌。

[0043] 式中 X为配阴离子， 为通式 （2） 所述的卤素负离子、 羧酸负离子、 磺酰氧基负 离子、 硫酸根、 硫酸氢根、 磷酸二氢根、 磷酸一氢根、 亚磷酸根、 硝酸根等。 [0044] 式中 L为手性双膦配体， L的结构如通式 （6） 所示

[0045] 为本发明的一种优选技术方案， 上述通式 （6） 中， linker代表各种手性和非手 性的连接基团； R ³ ~R ⁶ 代表相同或不同的取代基， 为烷基、 环烷基、 芳基、 芳烷 基、 烷氧基、 环烷氧基、 芳氧基、 芳烷氧基、 杂环基； 上述 R 3与 R 4之间、 R ₅ 与 R ⁶ 之间成环； 另外， 上述烷基、 环烷基、 芳基、 芳烷基、 烷氧基、 环烷氧基 、 芳氧基、 芳烷氧基、 杂环基也具有取代基。

[0046] 作为本发明的一种优选技术方案， 对手性和非手性连接基团 linker歹 ij举为含有 碳中心手性、 轴手性、 面手性以及螺手性连接基团， 优选如下结构的手性双膦 配体。

[]

[0047] 上述结构中， R、 R ^R ⁵ 为通式 ⑴ 中的 R ¹ 和 R ² 所代表基团。

[0048] 作为本发明的一种优选技术方案， 本发明所述的手性胺的制备方法， 使用单一 溶剂或混合溶剂。 具体列举为甲醇、 乙醇、 异丙醇、 正丁醇、 2 -丁醇、 叔丁醇、 三氟乙醇、 六氟异丙醇等醇类； 甲苯、 二甲苯等芳香烃， 己烷、 庚烷等脂肪烃 ; 二氯甲烷、 氯苯等卤代烃类； 乙醚、 四氢呋喃、 甲基叔丁基醚、 甲基环戊醚 等醚类。 其中， 醇类， 特别优选三氟乙醇、 六氟异丙醇。 所述溶剂的使用量根 据反应条件等进行适当选择。

[0049] 作为本发明的一种优选技术方案， 本发明使用的氢气压力使用 10-200 atm的压 力， 其中， 优选 30-70 atm的氢气压力。

[0050] 作为本发明的一种优选技术方案， 本发明所使用的反应温度选择 20-160 °C， 其 中， 优选 70- 140 °C。

[0051] 作为本发明的一种优选技术方案， 催化剂的使用量根据氢化底物、 反应条件及 催化剂的种类而定， 催化剂与底物的摩尔比范围为 0.001 mol% - lOmol% , 优选 0.01 mol% ~ 1 mol%。

[0052] 作为本发明的一种优选技术方案， 反应时间一般为 0.5 ~ 240h， 优 16 ~ 32h。

问题的解决方案

发明的有益效果

实施该发明的最佳实施例

本发明的最佳实施方式

[0053] 下面通过实施例对本发明加以说明， 但本发明并不仅限于实施例。

[0054] 实施例 1

[0055] 在氩气氛围中， 将苯乙酮 ( 1 mmol, 120 mg) 、 RuX ₂ L、 NH ₄ X (2 mmol) 力口 入到一个 5 mL的安剖瓶中， 加入相应的溶剂 (2 mL) ， 将反应瓶置于高压釜中 ， 冲换氢气三次， 每次充 10 atm氢气， 最后一次冲入所需要的氢气压力， 将该高 压釜置于提前预热至相应温度的油浴中， 加热搅拌 24小时， 冷却至室温， 缓慢 释放掉氢气， 拿出反应瓶， 加入 6 M的氯化氢溶液 3 mL， 80 °C加热 6小时， 冷却 ， 乙醚洗涤两次， 用 4 M的氢氧化钠溶液中和至 pH为 10, 用乙醚萃取三次， 合并 有机相， 无水硫酸钠干燥， 真空干燥， 得到纯的 1-苯乙胺， 产物的对映选择性测 定需要先将产物乙酰化， 相应的产率和对映选择性如表 1所示。

[0059] 在氩气氛围中， 将苯乙酮 ( 1 mmol, 120 mg) _^ Ru(OAc) ₂ L _t

(O. lmol%) 、 NH ₄ OAC (2 mmol, 154 mg) 和三氟乙醇 (2 mL) 加入到一个 5 mL的安剖瓶中， 将反应瓶置于高压藎中， 冲换氢气三次， 每次充 10 atm氢气， 最后一次冲入 50 atm, 将该高压釜置于提前预热至相应温度的油浴中 ， 加热至 120°C搅拌 24小时， 冷却至室温， 缓慢释放掉氢气， 拿出反应瓶， 冷却， 乙醚洗涤两次， 用 4 M的氢 氧化钠溶液中和至 pH为 10, 用乙醚萃取三次， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 真空干燥， 得到纯的 ( /?)-l-phenylethan-l-amine， 97 mg, 81% yield, 82% ee。

[0060] 实施例 3

[0061] 在氩气氛围中， 将 4 -甲基苯乙酮 ( 1 mmol, 134 mg) _^ Ru(OAc) ₂ L _s (0.5 mol%) 、 NH ₄ OAC (2 mmol, 154 mg) 和三氟乙醇 (2 mL) 加入到一个 5 mL的 安剖瓶中， 将反应瓶置于高压藎中， 冲换氢气三次， 每次充 10 atm氢气， 最后一 次冲入 50 atm， 将该高压釜置于提前预热至相应温度的油浴中 ， 加热 20搅拌小时 ， 冷却至室温， 缓慢释放掉氢气， 拿出反应瓶， 加入 6 M的氯化氢溶液 3 mL， 80 °C加热 6小时， 冷却， 乙醚洗涤两次， 用 4 M的氢氧化钠溶液中和至 pH为 10， 用 乙醚萃取三次， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 真空干燥， 得到纯的 ( /?

)-1 -(p-tolyl)ethan- 1 -amine , 117 mg, 87% yield, 96% ee。

[0062] 实施例 4

[0063] 在氩气氛围中， 将 3 -甲基苯乙酮 ( 1 mmol, 134 mg) _^ Ru(OAc) ₂ L _s (0.5 mol%) 、 NH ₄ OAC (2 mmol, 154 mg) 和三氟乙醇 (2 mL) 加入到一个 5 mL的 安剖瓶中， 将反应瓶置于高压藎中， 冲换氢气三次， 每次充 10 atm氢气， 最后一 次冲入 50 atm， 将该高压釜置于提前预热至相应温度的油浴中 ， 加热 20搅拌小时 ， 冷却至室温， 缓慢释放掉氢气， 拿出反应瓶， 加入 6 M的氯化氢溶液 3 mL， 80 °C加热 6小时， 冷却， 乙醚洗涤两次， 用 4 M的氢氧化钠溶液中和至 pH为 10， 用 乙醚萃取三次， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 真空干燥， 得到纯的 ( /? )-1 -(m-tolyl)ethan- 1 -amine , 120 mg, 89% yield, 91% ee。

[0064] 实施例 5

[0065] 在氩气氛围中， 将 4 -叔丁基苯乙酮 ( 1 mmol, 176 mg) 、 Ru(OAc) ₂ L _s (0.5 mol%) 、 NH ₄ OAC (2 mmol, 154 mg) 和三氟乙醇 (2 mL) 加入到一个 5 mL的 安剖瓶中， 将反应瓶置于高压藎中， 冲换氢气三次， 每次充 10 atm氢气， 最后一 次冲入 50 atm， 将该高压釜置于提前预热至相应温度的油浴中 ， 加热 20搅拌小时 ， 冷却至室温， 缓慢释放掉氢气， 拿出反应瓶， 加入 6 M的氯化氢溶液 3 mL， 80 °C加热 6小时， 冷却， 乙醚洗涤两次， 用 4 M的氢氧化钠溶液中和至 pH为 10， 用 乙醚萃取三次， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 真空干燥， 得到纯的

[0066] ( /?)- l-(4-(tert-butyl)phenyl)ethan- 1 -amine , 134 mg, 76% yield, 87% ee

[0067] 实施例 6

[0068] 在氩气氛围中， 将 ⁴ -甲氧基苯乙酮 ( 1 mmol, 150 mg) 、 Ru(OAc) ₂ L _s (0.5 mol%) 、 NH ₄ OAC (2 mmol, 154 mg) 和三氟乙醇 (2 mL) 加入到一个 5 mL的 安剖瓶中， 将反应瓶置于高压藎中， 冲换氢气三次， 每次充 10 atm氢气， 最后一 次冲入 50 atm， 将该高压釜置于提前预热至相应温度的油浴中 ， 加热 20搅拌小时 ， 冷却至室温， 缓慢释放掉氢气， 拿出反应瓶， 加入 6 M的氯化氢溶液 3 mL， 80

°C加热 6小时， 冷却， 乙醚洗涤两次， 用 4 M的氢氧化钠溶液中和至 pH为 10， 用 乙醚萃取三次， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 真空干燥， 得到纯的 ( /?

)- l-(4-methoxyphenyl)ethan- 1 -amine , 143.5 mg, 95% yield, 89% ee

[0069] 实施例 7

[0070] 在氩气氛围中， 将 3 -甲氧基苯乙酮 ( 1 mmol, 150 mg) 、 Ru(OAc) ₂ L _s (0.2 mol%) 、 NH ₄ OAC (2 mmol, 154 mg) 和三氟乙醇 (2 mL) 加入到一个 5 mL的 安剖瓶中， 将反应瓶置于高压藎中， 冲换氢气三次， 每次充 10 atm氢气， 最后一 次冲入 50 atm， 将该高压釜置于提前预热至相应温度的油浴中 ， 加热 20搅拌小时 ， 冷却至室温， 缓慢释放掉氢气， 拿出反应瓶， 加入 6 M的氯化氢溶液 3 mL， 80 °C加热 6小时， 冷却， 乙醚洗涤两次， 用 4 M的氢氧化钠溶液中和至 pH为 10， 用 乙醚萃取三次， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 真空干燥， 得到纯的 ( /?

)- l-(3-methoxyphenyl)ethan- 1 -amine , 138 mg, 91% yield, 94% ee。

[0071] 实施例 8

[0072] 在氩气氛围中， 将 4 -氟苯乙酮 ( 1 mmol, 138 mg) 、 Ru(OAc) ₂ L _s (0.2 mol%

) 、 NH ₄ OAC (2 mmol, 154 mg) 和三氟乙醇 (2 mL) 加入到一个 5 mL的安剖瓶 中， 将反应瓶置于高压釜中， 冲换氢气三次， 每次充 10

atm氢气， 最后一次冲入 50 atm， 将该高压釜置于提前预热至相应温度的油浴中 ， 加热 20搅拌小时， 冷却至室温， 缓慢释放掉氢气， 拿出反应瓶， 加入 6 M的氯 化氢溶液 3 mL， 80 °C加热 6小时， 冷却， 乙醚洗涤两次， 用 4 M的氢氧化钠溶液 中和至 pH为 10, 用乙醚萃取三次， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 真空干燥， 得到纯的 (R)-l-(4-fluorophenyl)ethan-l-amine, 127 mg, 91% yield, 95% ee。

[0073] 实施例 9

[0074] 在氩气氛围中， 将 3 -氟苯乙酮 ( 1 mmol, 138 mg) 、 Ru(OAc) ₂ L _s (0.2 mol%

) 、 NH ₄ OAC (2 mmol, 154 mg) 和三氟乙醇 (2 mL) 加入到一个 5 mL的安剖瓶 中， 将反应瓶置于高压釜中， 冲换氢气三次， 每次充 10

atm氢气， 最后一次冲入 50 atm， 将该高压釜置于提前预热至相应温度的油浴中 ， 加热 20搅拌小时， 冷却至室温， 缓慢释放掉氢气， 拿出反应瓶， 加入 6 M的氯 化氢溶液 3 mL， 80 °C加热 6小时， 冷却， 乙醚洗涤两次， 用 4 M的氢氧化钠溶液 中和至 pH为 10, 用乙醚萃取三次， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 真空干燥， 得到纯的 (R)-l-(3-fluorophenyl)ethan-l-amine, 127 mg, 91% yield, 95% ee。

[0075] 实施例 10

[0076] 在氩气氛围中， 将 4 -氯苯乙酮 ( 1 mmol, 154 mg) 、 Ru(OAc) ₂ L _s (0.5mol%)

、 NH ₄ OAC (2 mmol, 154 mg) 和三氟乙醇 (2 mL) 加入到一个 5 mL的安剖瓶中 ， 将反应瓶置于高压藎中， 冲换氢气三次， 每次充 10 atm氢气， 最后一次冲入 50 atm, 将该高压釜置于提前预热至相应温度的油浴中 ， 加热 20搅拌小时， 冷却至 室温， 缓慢释放掉氢气， 拿出反应瓶， 加入 6 M的氯化氢溶液 3 mL， 80 °C加热 6 小时， 冷却， 乙醚洗涤两次， 用 4 M的氢氧化钠溶液中和至 pH为 10， 用乙醚萃取 三次， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 真空干燥， 得到纯的 (R)-l-(4-chlorophenyl )ethan-l -amine, 120 mg, 77% yield, 96% ee。

[0077] 实施例 11

[0078] 在氩气氛围中， 将 3 -氯苯乙酮 ( 1 mmol, 154 mg) 、 Ru(OAc) ₂ L _s (0.5mol%)

、 NH ₄ OAC (2 mmol, 154 mg) 和三氟乙醇 (2 mL) 加入到一个 5 mL的安剖瓶中 ， 将反应瓶置于高压藎中， 冲换氢气三次， 每次充 10 atm氢气， 最后一次冲入 50 atm, 将该高压釜置于提前预热至相应温度的油浴中 ， 加热 20搅拌小时， 冷却至 室温， 缓慢释放掉氢气， 拿出反应瓶， 加入 6 M的氯化氢溶液 3 mL， 80 °C加热 6 小时， 冷却， 乙醚洗涤两次， 用 4 M的氢氧化钠溶液中和至 pH为 10， 用乙醚萃取 三次， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 真空干燥， 得到纯的 (R)-l-(4-chlorophenyl )ethan-l -amine, 121 mg, 81% yield, 94% ee。

[0079] 实施例 12

[0080] 在氩气氛围中， 将 4 -三氟甲基苯乙酮 ( 1 mmol, 188 mg) 、 Ru(OAc) ₂ L _s

(0.5mol%) 、 NH ₄ OAC (2 mmol, 154 mg) 和三氟乙醇 (2 mL) 加入到一个 5 mL的安剖瓶中， 将反应瓶置于高压藎中， 冲换氢气三次， 每次充 10 atm氢气， 最后一次冲入 50 atm， 将该高压釜置于提前预热至相应温度的油浴中 ， 加热 20搅 拌小时， 冷却至室温， 缓慢释放掉氢气， 拿出反应瓶， 加入 6 M的氯化氢溶液 3 mL, 80 °C加热 6小时， 冷却， 乙醚洗涤两次， 用 4

M的氢氧化钠溶液中和至 pH为 10， 用乙醚萃取三次， 合并有机相， 无水硫酸钠 干燥， 真空干燥， 得到纯的 (R)-l-( ⁴ _bromophenyl)ethan-l-amine， 198 mg, 75% yield, 96% ee。

[0081] 实施例 13

[0082] 在氩气氛围中， 将 3, 5 -二氯苯乙酮 ( 1 mmol, 189 mg) 、 Ru(OAc) ₂ L _s (0.5 mol%) 、 NH ₄ OAC (2 mmol, 154 mg) 和三氟乙醇 (2 mL) 加入到一个 5 mL的 安剖瓶中， 将反应瓶置于高压藎中， 冲换氢气三次， 每次充 10 atm氢气， 最后一 次冲入 50 atm， 将该高压釜置于提前预热至相应温度的油浴中 ， 加热 20搅拌小时 ， 冷却至室温， 缓慢释放掉氢气， 拿出反应瓶， 加入 6 M的氯化氢溶液 3 mL， 80 °C加热 6小时， 冷却， 乙醚洗涤两次， 用 4 M的氢氧化钠溶液中和至 pH为 10， 用 乙醚萃取三次， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 真空干燥， 得到纯的 (R)-l-(4-br omophenyl)ethan- 1 -amine , 115 mg, 89% yield, 90% ee。

[0083] 实施例 14

[]

[0084] 在氩气氛围中， 将 2 -萘乙酮 ( 1 mmol, 170 mg) 、 Ru(OAc) ₂ L _s (0.5 mol%)

、 NH ₄ OAC (2 mmol, 154 mg) 和三氟乙醇 (2 mL) 加入到一个 5 mL的安剖瓶中 ， 将反应瓶置于高压藎中， 冲换氢气三次， 每次充 10 atm氢气， 最后一次冲入 50 atm, 将该高压釜置于提前预热至相应温度的油浴中 ， 加热 20搅拌小时， 冷却至 室温， 缓慢释放掉氢气， 拿出反应瓶， 加入 6 M的氯化氢溶液 3 mL， 80 °C加热 6 小时， 冷却， 乙醚洗涤两次， 用 4 M的氢氧化钠溶液中和至 pH为 10， 用乙醚萃取 三次， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 真空干燥， 得到纯的 (R)-l-(naphthalen-2-y l)ethan- 1 -amine , 148 mg, 89% yield, 94% ee。

[0085] 实施例 15

[]

[0086] 在氩气氛围中， 将 1-苯丙酮 ( 1 mmol， 134 mg) 、 Ru(OAc) ₂ L _s (0.5 mol%)

、 NH ₄ OAC (2 mmol, 154 mg) 和三氟乙醇 (2 mL) 加入到一个 5 mL的安剖瓶中

， 将反应瓶置于高压藎中， 冲换氢气三次， 每次充 10 atm氢气， 最后一次冲入 50 atm, 将该高压釜置于提前预热至相应温度的油浴中 ， 加热 20搅拌小时， 冷却至 室温， 缓慢释放掉氢气， 拿出反应瓶， 加入 6 M的氯化氢溶液 3 mL， 80 °C加热 6 小时， 冷却， 乙醚洗涤两次， 用 4 M的氢氧化钠溶液中和至 pH为 10， 用乙醚萃取 三次， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 真空干燥， 得到纯的 (FO-l-phenylpmpan-l

-amine, 109 mg, 84% yield, 97% ee。 [0087] 实施例 16

[0088] 在氩气氛围中， 将 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulen-5-one ( 1 mmol, 160 mg) 、 Ru(OAc) ₂ L _! (0.5 mol%) 、 NH ₄ OAc (2 mmol, 154 mg) 和三氟乙醇 (2 mL) 加入到一个 5 mL的安剖瓶中， 将反应瓶置于高压釜中， 冲换氢气三次， 每 次充 10 atm氢气， 最后一次冲入 50 atm， 将该高压釜置于提前预热至相应温度的 油浴中， 加热 20搅拌小时， 冷却至室温， 缓慢释放掉氢气， 拿出反应瓶， 加入 6 M的氯化氢溶液 3 mL， 80 °C加热 6小时， 冷却， 乙醚洗涤两次， 用 4 M的氢氧化 钠溶液中和至 pH为 10, 用乙醚萃取三次， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 真空 干燥， 得到纯的 (R)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulen-5-amine， 91% yield,

84% ee。

[0089] 实施例 17

[]

[0090] 在氩气氛围中， 将 1-萘乙酮 (5mmol, 850 mg) 、 Ru(OAc) ₂ L _t

(O.lmol%) 、 NH ₄ OAC (2 mmol, 154 mg) 和三氟乙醇 (2 mL) 加入到一个 5 mL的安剖瓶中， 将反应瓶置于高压藎中， 冲换氢气三次， 每次充 10 atm氢气， 最后一次冲入 50 atm， 将该高压釜置于提前预热至相应温度的油浴中 ， 加热 20搅 拌小时， 冷却至室温， 缓慢释放掉氢气， 拿出反应瓶， 加入 6 M的氯化氢溶液 3 mL, 80 °C加热 6小时， 冷却， 乙醚洗涤两次， 用 4

M的氢氧化钠溶液中和至 pH为 10， 用乙醚萃取三次， 合并有机相， 无水硫酸钠 干燥， 真空干燥， 得到纯的 (R)-l-(naphthalen-l-yl)ethan-l-amine， 774mg, 89% yield, 97% ee。

[0091] 实施例 18

[0092] 在氩气氛围中， 将 3-acetylphenyl ethyl(methyl)carbamate (l mmol, 221

mg) 、 Ru(OAc) ₂ L _! (0.2 mol%) 、 NH ₄ OAc (2 mmol, 154 mg) 和三氟乙醇 (2 mL) 加入到一个 5 mL的安剖瓶中， 将反应瓶置于高压釜中， 冲换氢气三次， 每 次充 10 atm氢气， 最后一次冲入 50 atm， 将该高压釜置于提前预热至相应温度的 油浴中， 加热 20搅拌小时， 冷却至室温， 缓慢释放掉氢气， 拿出反应瓶， 加入 6 M的氯化氢溶液 3 mL， 80 °C加热 6小时， 冷却， 乙醚洗涤两次， 用 4 M的氢氧化 钠溶液中和至 pH为 10, 用乙醚萃取三次， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 真空 干燥， 得到纯的 (R)-3-(l-aminoethyl)phenyl ethyl(methyl)carbamate， 186 mg, 84% yield, 94% ee。

[0093] 上述实施例为本发明较佳的实施方式， 但本发明的实施方式并不受上述实施例 的限制， 其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下 所作的改变、 修饰、 替 代、 组合、 简化， 均应为等效的置换方式， 都包含在本发明的保护范围之内。