ZUBEREITUNG ENTHALTEND EIN KONTRASTMITTEL, UND VERFAHREN ZUM HERSTELLEN

Die Erfindung betrifft eine Zubereitung mit den Merkmalen des Oberbegriffes des unabhängigen Anspruchs 1 und ein Verfahren zum Herstellen der erfindungsgemäßen Zubereitung, die einen Komplex aus einem makrozyklischen Chelat, wie DOTA (1,4,7,10- Tetraazacyclododecan-1, 4, 7, 10-tetraessigsäure) , mit Gadolinium und zusätzlich eine Base, wie L-Lysin oder Meglumin, enthält.

Die erfindungsgemäß herstellbare Zubereitung kann als

Kontrastmittel für die Magnetresonanzabbildung verwendet werden. Derartige Zubereitungen sind bekannt.

Beispielsweise ist eine Zubereitung, die von GUERBET

(Frankreich) unter dem Markennamen „DOTAREM" vermarktet wird, bekannt. DOTAREM enthält als MR-Kontrastmittel einen Komplex aus Gadolinium und DOTA („Gadotersäure" ) sowie freie DOTA.

Bekannt sind auch verschiedene Verfahren zum Herstellen von Zubereitungen enthaltend einen Komplex aus einem Lanthanoid, insbesondere Gadolinium, einem makrocyclischen Chelat, wie DOTA (1, 4, 7, 10-Tetraazacylododecan-N,N N ^{x λ} ,Ν ^{λ λ x} -tetraessigsäure) , freie DOTA und eine Base, wie Meglumin.

Beispielhaft wird auf WO 2009/103744 A2 und WO 2016/015066 AI verwiesen .

Die gemäß WO 2009/103744 A2 erhältliche Zubereitung enthält DOTA als freies makrocyclisches Chelat in einer mol/mol-Menge

zwischen 0,002 und 0,4 %.

Die aus WO 2009/103744 A2 und aus WO 2016/015066 AI bekannten Verfahren setzen das Lanthanoid, wie Gadolinium, und das

makrocyclische Chelat, wie DOTA, nicht in äquimolaren Mengen, sondern entweder mit einem Überschuss an Lanthanoid oder mit einem Überschuss an makrocyclischem Chelat ein. In WO

2009/103744 A2 wird ein Verfahren, bei dem das Lanthanoid und das makrocyclische Chelat in äquimolaren (= stöchiometrischen) Mengen eingesetzt werden, als industriell nicht anwendbar hingestellt (WO 2009/103744 A2, Seite 5) .

Aus DE 10 2015 013 939 AI und aus WO 2017/046694 AI ist ein Verfahren zum Herstellen einer flüssigen pharmazeutischen

Formulierung von Gadotersäure-Meglumin, umfassend die Schritte: a) Mischen einer vorbestimmten Menge von Gadoliniumoxid, DOTA und Meglumin in Wasser, b) Einstellung des pH-Wertes des Gemisches auf einen pH-Wert zwischen 6,5 und 8,0 durch Zugabe von DOTA oder jeder geeigneten Säure, wobei die Menge an freiem DOTA im Bereich von 0,002 % bis 0,5 % liegt und der Gehalt an freiem

Gadolinium weniger als 0,02 % beträgt, bekannt.

Allerdings schließt das aus WO 2017/046694 AI bekannte Verfahren nicht aus, dass bis zu 200 ppm freies Gadolinium vorliegen.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, eine verbesserte Zubereitung der eingangs genannten Gattung zur Verfügung zu stellen .

Diese Aufgabe wird mit einer Zubereitung gelöst, welche die Merkmale des unabhängigen Anspruchs 1 aufweist.

Der Erfindung liegt weiters die Aufgabe zu Grunde, ein einfach und industriell ausführbares Verfahren zum Herstellen der erfindungsgemäßen Zubereitung zur Verfügung zu stellen. Gelöst wird diese Aufgabe mit einem Verfahren, das die im unabhängigen, auf das Verfahren gerichteten Anspruch genannten Schritte umfasst.

Bevorzugte und vorteilhafte Ausführungsformen der

erfindungsgemäßen Zubereitung einerseits und des

erfindungsgemäßen Verfahrens anderseits sind Gegenstände der abhängigen Ansprüche.

Das makrocyclische Chelat, das im Rahmen der vorliegenden

Erfindung verwendbar ist, ist vorteilhafterweise aus den

folgenden Chelaten ausgewählt: DOTA, NOTA, D03A, BT-D03A,

HPD03A, PCTA, DOTAGA und Derivaten davon, und ist ganz besonders DOTA. Die chemischen Formeln dieser Chelate sind dem Fachmann bekannt und beispielsweise in WO 2007/042 504 A auf den Seiten 20 bis 23 und in WO 2003/011 115 A auf den Seiten 8 bis 11 wiedergegeben .

Im Rahmen der Erfindung ist das Lanthanoid Gadolinium in

Betracht gezogen.

Die erfindungsgemäße Zubereitung hat wegen ihres Gehaltes an freiem makrocyclischen Chelat, wie DOTA, den Vorteil, dass auf jeden Fall sichergestellt ist, dass die Zubereitung kein freies, also nicht mit makrocyclischem Chelat komplexiertes Lanthanoid, beispielsweise Gadolinium, enthält.

Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil, dass es ohne großen Aufwand, mit guten Ausbeuten und ohne nachteilige

Nebenprodukte durchgeführt werden kann.

Insbesondere erlaubt es das erfindungsgemäße Verfahren in einer möglichen Ausführungsform, dass es auch mit äquimolaren Mengen an Gadolinium und an makrocyclischem Chelat, wie DOTA, also beim Herstellen von Gadotersäure, mit guten Ausbeuten in

industriellem Maßstab durchgeführt werden kann.

Das Gadolinium wird vorteilhafterweise in Oxidform zugegeben, aber die Erfindung zieht auch andere mögliche Formen von

Gadolinium, insbesondere die dem Fachmann bekannten

Gadoliniumsalze, in Betracht.

Überraschend ist beim Ausführen des erfindungsgemäßen Verfahrens in der Ausführungsform mit im Reaktionsansatz stöchiometrischen (äquimolaren) Mengen an Gadolinium und makrocyclischem Chelat, wie DOTA, dass das Komplexieren (Bilden des Komplexes aus

Gadolinium und makrocyclischem Chelat, wie DOTA) in einem

Schritt vollständig abläuft.

Weiters ist es beim Ausführen des erfindungsgemäßen Verfahrens in der Ausführungsform mit im Reaktionsansatz stöchiometrischen (äquimolaren) Mengen an Gadolinium und makrocyclischem Chelat, wie DOTA, dass das Komplexieren (Bilden des Komplexes aus

Gadolinium und makrocyclischem Chelat, wie DOTA) , auch mit DOTA und Gadoliniumoxid, vorteilhaft, dass das Komplexieren beim einem pH-Wert im sauren Bereich, beispielsweise bei pH 2, gut anläuft. Das Komplexieren erfolgt dann in Gegenwart der Base, wie Meglumin, bei einem pH-Wert in einem weniger sauren Bereich, wie pH 4 bis 6, rasch und vollständig.

Im Gegensatz hierzu erfolgt im Stand der Technik, wenn im

Reaktionsansatz ein Überschuss an DOTA vorliegt, zwar ein rasches Lösen von Gadoliniumoxid, aber eine nur unvollständige Komplexbildung .

Das erfindungsgemäße Verfahren kann in unterschiedlichen

Ausführungsformen durchgeführt werden. Nachstehend werden beispielhaft drei Varianten für das Herstellen einer

erfindungsgemäßen Zubereitung, enthaltend einen Komplex aus z.B. Gadolinium und einem makrocyclischen Chelat (z.B. DOTA) als MR- Kontrastmittel , beschrieben:

Die hier verwendeten Mengenangaben „mol/mol%" und die

Prozentangaben „mol/mol-Menge", wie beispielsweise „mol/mol- Menge zwischen 0,4% und 1,0%", beziehen sich jeweils auf den Gehalt an freiem makrocyclischen Chelat, wie DOTA, bezogen auf die Menge des in der Zubereitung als Wirkstoff enthaltenen

Komplexes aus Gadolinium und einem makrocyclischen Chelat.

Variante 1

( substöchiometrische Menge an makrocyclischem Chelat (z.B.

DOTA) ) :

Herstellen einer flüssigen pharmazeutischen Zubereitung, die den Komplex des makrocyclischen Chelats mit Gadolinium und freies makrocyclisches Chelat enthält, durch Mischen einer Lösung des Chelats und Gadolinium, um so die Komplexierung des Gadoliniums durch das makrocyclische Chelat zu erhalten, wobei die Mengen an Chelat und Gadolinium so gewählt werden, dass nicht das gesamte Gadolinium komplexiert wird. Zur Lösung kann optional zum

Einstellen des pH-Wertes Meglumin zugegeben werden. Anhand der vorliegenden Analysedaten wird zur erhaltenen Formulierung die Menge an makrocyclischem Chelat beigemengt, die notwendig ist, um erstens die Komplexierung des freien Gadoliniums

abzuschließen, und zweitens, um die Zielkonzentration des freien makrocyclischen Chelats in der fertigen, flüssigen,

pharmazeutischen Formulierung zu erreichen. Diese soll höher sein als 0,4 mol/mol%, bevorzugter Weise in dem Bereich zwischen 0,45 mol/mol% und 1,0 mol/mol% gewählt werden.

Falls erforderlich, kann der pH-Wert der pharmazeutischen

Formulierung auf einen pH-Wert zwischen 6,0 und 8,0, bevorzugt auf 7,0 bis 7,5, insbesondere auf 6,9 bis 7,3, eingestellt werden . Variante 2

(stöchiometrische Mengen an Gadolinium und makrocyclischem

Chelat (z.B. DOTA) ) :

Herstellen einer flüssigen pharmazeutischen Zubereitung, die den Komplex des makrocyclischen Chelats mit Gadolinium und freies makrocyclisches Chelat enthält, durch Mischen einer Lösung des Chelats und Gadolinium, um so die Komplexierung des Gadoliniums durch das makrocyclische Chelat zu erhalten, wobei die Mengen an Chelat und Gadolinium so gewählt werden, dass die gesamte Menge an Chelat und Gadolinium komplexiert wird. Zur Lösung kann optional zum Einstellen des pH-Wertes Meglumin zugegeben werden.

Anhand der vorliegenden Analysedaten wird zur erhaltenen

Formulierung die Menge an makrocyclischem Chelat beigemengt, die notwendig ist, um die Zielkonzentration des freien

makrocyclischen Chelats in der fertigen, flüssigen,

pharmazeutischen Formulierung zu erreichen. Diese soll höher sein als 0,4 mol/mol%, bevorzugter weise aber in dem Bereich zwischen 0,45 mol/mol% und 1,0 mol/mol% gewählt werden. Falls erforderlich, kann der pH-Wert der pharmazeutischen Formulierung auf einen pH-Wert zwischen 6,0 und 8,0, bevorzugt auf 7,0 bis 7,5, insbesondere auf 6,9 bis 7,3, eingestellt werden.

Variante 3

( substöchiometrische Menge an Gadolinium) :

Herstellen einer flüssigen pharmazeutischen Zubereitung, die den Komplex des makrocyclischen Chelats mit Gadolinium und freies makrocyclisches Chelat enthält, durch Mischen einer Lösung von Chelat und Gadolinium, um so die Komplexierung des Gadoliniums durch das makrocyclische Chelat zu erhalten, wobei die Mengen an Chelat und Gadolinium so gewählt werden, dass nicht das gesamte Chelat komplexiert wird. Zur Lösung kann optional zur Verschiebung des pH-Wertes Meglumin zugegeben werden.

Anhand der vorliegenden Analysedaten wird zur erhaltenen

Formulierung die Menge an Gadolinium beigemengt, die notwendig ist, um die Zielkonzentration des freien makrocyclischen Chelats in der fertigen, flüssigen, pharmazeutischen Formulierung zu erreichen. Diese soll höher sein als 0,4 mol/mol%, bevorzugter Weise aber in dem Bereich zwischen 0,45 mol/mol% und 1,0 mol/mol% gewählt werden.

Falls erforderlich, kann der pH-Wert der pharmazeutischen

Formulierung auf einen pH-Wert zwischen 6,0 und 8,0, bevorzugt auf 7,0 bis 7,5, insbesondere auf 6,9 bis 7,3, eingestellt werden .

Beschreibung für das Herstellen einer Gadotersäure enthaltenden Gesamtlösung in industriellem Maßstab:

Das Herstellen der Gesamtlösung wird in einem Reinraum der

Klasse C ausgeführt.

Vorbereitungsarbeiten :

Vor dem Beginn des Herstellens der Gesamtlösung werden die

Geräte für die Reaktion wenigstens 30 Minuten bei mehr als 121°C autoklaviert . Für das Herstellen der Verbindung wird die

definierte Menge an Wasser für die Injektion in den

Reaktionskessel eingeführt und eine Temperatur zwischen 70 und 80°C eingestellt.

Zugabe von DOTA:

Eine substöchiometrische Menge, eine stöchiometrische Menge oder eine hyperstöchiometrische Menge von DOTA wird in dem

vorgelegten Wasser für Injektion aufgelöst. Zugabe von Gadoliniumoxid:

Die definierte Menge von Gadoliniumoxid wird vorsichtig und in kleinen Mengen zugegeben.

Zugabe von Meglumin:

Die definierte Menge an Meglumin wird zugesetzt.

Einstellen von freier DOTA und freiem Gadolinium Die

Zielkonzentration von freier DOTA wird zwischen 0,45 mol/mol% und 1,0 mol/mol% gewählt. Der Zielwert für freie DOTA liegt im optimalen Fall zwischen 4600 und 6000 ppm, beträgt bevorzugt 4700 - 5400 ppm, wobei ein Wert um 4900 ppm als

Berechnungsgrundlage herangezogen wird.

Das Bestimmen von freier DOTA wird durch HPLC mit einer mobilen Phase beispielsweise bei pH 4 ausgeführt. Die Zielkonzentration von freiem Gadolinium liegt bei -S 10 ppm.

Das Bestimmen von freiem Gadolinium wird durch Titrieren in einer Pufferlösung mit einem pH-Wert von 6,3 (der pH-Wert der analytischen Lösung liegt zwischen 6,0 und 6,4) ausgeführt.

Abhängig von den Ergebnissen der In-Prozess-Kontrolle kann das Zugeben von DOTA oder von Gadoliniumoxid erforderlich werden.

Kontrollen und Annahmekriterien (nach jeder Zugabe von DOTA oder Gadoliniumoxid) :

Freies Gadolinium: Ziel: -S 10 ppm.

Freie DOTA: Ziel: 4900 ppm, der Wert muss höher als 4700 ppm sein .

Einstellung des pH-Wertes:

Vor dem Einstellen des pH-Wertes durch Zugabe von Meglumin ist es vorteilhaft, wenn die Lösung auf eine Temperatur unter 25°C gekühlt wird. Nach einer informativen pH-Messung wird Meglumin in kleinen Mengen zugegeben, wobei gerührt und der pH-Wert kontinuierlich kontrolliert wird.

Kontrollen und Annahmekriterien:

pH-Wert: 6,9 bis 7,3, wobei ein Wert von 7,00 bis 7,20 bevorzugt ist .

Einstellen des Endvolumens:

Basierend auf der Dichte der Lösung wird der berechnete Gehalt an Wasser für die Injektion zugegeben, um das Endvolumen der Gesamtlösung einzustellen.

Abfüllen der Gesamtlösung:

Die endgültige Gesamtlösung wird in einem Reinraum der Klasse C mit laminarer Strömung in Gebinde (Phiolen) abgefüllt.

Nach dem Vorbereiten der Geräte, jedoch vor dem Abfüllen der Gesamtlösung, wird in dieser freie DOTA und der pH-Wert

überprüft .

Die angeschlossenen Zeichnungen mit Fig. 1 und 2 zeigen

beispielhaft ein Flussdiagramm einer möglichen Durchführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens (Variante 2 mit

stöchiometrischen Mengen) .

In dem Flussdiagramm werden die einzelnen Verfahrensschritte zum Herstellen der pharmazeutischen Formulierung in Form einer

Gadolinium-DOTA Gesamtlösung mit einem Anteil von max . 1, 0 %, bevorzugter Weise 0,45 % bis 1 %, freier DOTA dargestellt. Das jeweils eingesetzte Material, die Prozessschritte, die

kontrollierten Parameter und mögliche In-Prozess Kontrollen (IPK) werden angegeben.

Die In-Prozess Kontrollen genannten Bestimmungen der Gehalte an freiem Gadolinium und an freier DOTA in der pharmazeutischen Lösung können unter anderem bei den folgenden

Einstellungsparametern durchgeführt werden:

- Bestimmen des Gehaltes an freiem Gadolinium in der

Gesamtlösung :

Die Analyse der Lösung erfolgt bevorzugt bei einem pH-Wert von 6,3 durch komplexometrische Titration.

- Bestimmen des Gehaltes an freier DOTA in der Gesamtlösung:

Die Analyse der Lösung erfolgt mittels HPLC, bevorzugte Variante der Durchführung ist die Verwendung einer mobilen Phase mit einem pH-Wert von 4,0, damit das gesamte Messsystem auf diesen pH-Wert konditioniert wird. Die erhaltene Gesamtlösung kann vor der Abfüllung auf kritische Parameter geprüft werden.

Anschließend erfolgt eine Sterilfiltration und das Abfüllen der Lösung .

Das Fertigprodukt wird durch Autoklavieren endsterilisiert.

In einer möglichen Ausführungsform umfasst das erfindungsgemäße Verfahren der oben erwähnten Variante 2 (äquimolare Mengen an DOTA und Gadolinium) zum Herstellen von Gadotersäure

beispielsweise die folgenden, nacheinander auszuführenden

Verfahrensschritte :

Das erfindungsgemäße Verfahren der Variante 2 ist in

industriellem Maßstab sehr vorteilhaft, da durch

stöchiometrische Berechnung der erforderlichen Einwaagen der Ausgangsmaterialien als Ausgangspunkt für die chemische in-situ Reaktion im Produktionskessel dieses Verhältnis optimal ist und die Anzahl der Anpassungsschritte signifikant reduziert werden kann .

Nachstehend werden die Schritte des in den Fig. 1 und 2

wiedergegebenen Beispiels für das Herstellen einer Gadotersäure enthaltenden Gesamtlösung in industriellem Maßstab in mehr Einzelheiten erläutert:

Das Herstellen der Gesamtlösung wird in einem Reinraum der Klasse C ausgeführt.

Vor dem Beginn des Herstellens der Gesamtlösung werden die

Geräte für die Reaktion wenigstens 30 Minuten bei mehr als 121°C autoklaviert . Für das Herstellen der Gesamtlösung wird die definierte Menge an Wasser für die Injektion in einen

Reaktionskessel eingeführt und eine Temperatur zwischen 70°C und 80°C eingestellt.

Zugabe von DOTA:

Die stöchiometrische Menge von DOTA wird in dem vorgelegten Wasser für Injektion aufgelöst.

Zugabe von Gadoliniumoxid:

Die definierte (stöchiometrische) Menge an Gadoliniumoxid wird vorsichtig und in kleinen Mengen zugegeben.

Zugabe von Meglumin:

Die definierte Menge an Meglumin wird zugesetzt.

Einstellen von freier DOTA und freiem Gadolinium:

Die Zielkonzentration von freier DOTA beträgt im Beispiel höchstens 5490 ppm.

Der Zielwert für freie DOTA beträgt bevorzugt 4900 ppm.

Das Bestimmen von freier DOTA wird durch HPLC mit einer mobilen Phase bei pH 4 ausgeführt.

Die Zielkonzentration von freiem Gadolinium liegt bei -S 10 ppm. Das Bestimmen von freiem Gadolinium wird durch Titrieren in einer Pufferlösung mit einem pH-Wert von 6,3 (der pH-Wert der analytischen Lösung liegt zwischen 6,0 und 6,4) ausgeführt.

Abhängig von den Ergebnissen der In-Prozess-Kontrolle kann Zugeben von DOTA oder von Gadoliniumoxid erforderlich werden.

Die Berechnungen der Mengen von DOTA und Gadoliniumoxid, die zuzugeben sind, sind in der nachstehenden Tabelle 1

wiedergegeben .

Tabelle 1: Berechnung von DOTA oder Gadoliniumoxidzugabe

Freies Freie Berechnung

Gadolinium DOTA

> 10 ppm > 200 ppm Keine Berechnung. Weiteres Mischen für 15 Minuten und zusätzliche In- Prozess-Kontrolle.

Im Falle eines erneuten

Ergebnisses ist die Zugabe von DOTA, basierend auf dem Gehalt an freiem Gadolinium erforderlich.

> 10 ppm < 200 ppm Berechnung von DOTA-Zugabe bis zu einer Konzentration von 4900 ppm freie DOTA, basierend auf dem Gehalt an freiem Gadolinium.

< 10 ppm < 4600 ppm Berechnung von DOTA-Zugabe bis zu einer Konzentration von 4900 ppm freie DOTA, basierend auf dem Gehalt an freier DOTA.

< 10 ppm > 5400 ppm Berechnung von

Gadoliniumoxidzugabe bis zu einer Konzentration von 4900 ppm freie

DOTA, basierend auf dem Gehalt an freier DOTA.

Wenn der Gehalt an freiem Gadolinium > 10 ppm liegt und die Menge an freier DOTA > 200 ppm liegt, wird die Lösung für weitere 15 Minuten gerührt und zusätzliche Prüfung auf freie DOTA und freies Gadolinium ausgeführt.

Nach jeder Zugabe von entweder DOTA oder Gadoliniumoxid wird der Gehalt an freier DOTA und an freiem Gadolinium geprüft.

Dieser Schritt kann bis zu fünfmal wiederholt werden, um den gewünschten Gehalt an freier DOTA und an freiem Gadolinium zu erhalten .

Kontrollen und Annahmekriterien (nach jeder Zugabe von DOTA oder Gadoliniumoxid) :

Freies Gadolinium: Ziel: -S 10 ppm.

Freie DOTA: Ziel: 4900 ppm, der Wert muss höher als 4700 ppm sein.

Einstellung des pH-Wertes:

Vor dem Einstellen des pH-Wertes durch Zugabe von Meglumin wird die Lösung auf eine Temperatur unter 25°C gekühlt. Nach einer informativen pH-Messung wird Meglumin in kleinen Mengen

zugegeben, wobei gerührt und der pH-Wert kontinuierlich

kontrolliert wird.

Kontrollen und Annahmekriterien:

pH-Wert: 6,9 bis 7,3, wobei ein Wert von 7,00 bis 7,20 bevorzugt ist . Einstellen des Endvolumens:

Basierend auf der Dichte der Lösung wird der berechnete Gehalt an Wasser für die Injektion zugegeben, um das Endvolumen der Gesamtlösung einzustellen.

Beschreibung des Abfüllens der Gesamtlösung

Die endgültige Gesamtlösung wird in einem Reinraum der Klasse C mit laminarer Strömung abgefüllt.

Nach dem Vorbereiten der Geräte, jedoch vor dem Abfüllen der Gesamtlösung, wird in dieser freie DOTA und der pH-Wert

überprüft .

Kontrollen und Annahmewerte:

Freie DOTA: maximal 5490 ppm,

Ziel: 4900 ppm,

Der Wert muss höher als 4700 ppm sein. pH-Wert: 7,00 bis 7,20, insbesondere 6,9 bis 7,3.

Die endgültige Gesamtlösung wird steril in Phiolen abgefüllt. Unmittelbar nach dem Abfüllen werden die Fläschchen verschlossen und in einem Autoklaven sterilisiert.

In einer möglichen Durchführungsform umfasst das

erfindungsgemäße Verfahren der oben erwähnten Variante 2

(äquimolare Mengen an DOTA und Gadolinium) zum Herstellen von Gadotersäure beispielsweise die folgenden, nacheinander

auszuführenden Schritte:

Schritt 1:

Es wird Wasser für die Injektion vorgelegt. Schritt 2 :

Das Wasser wird auf 70°C bis 80°C erwärmt. Schritt 3:

Die Gesamtmenge an DOTA wird unter Rühren im vorgelegten Wasser gelöst, wobei die zuzugebende Menge an DOTA unter

Berücksichtigen der Reinheit von DOTA berechnet wird.

Schritt 4:

Es wird auf vollständiges Lösen von DOTA überprüft. Schritt 5:

Innerhalb von beispielsweise 10 Minuten wird unter Rühren

Gadoliniumoxid portionsweise in einer Menge (berechnet unter Berücksichtigen der Reinheit des eingesetzten Gadoliniumoxids) zugegeben, die mit der Menge an DOTA äquimolar ist

(stöchiometrische Mengen an DOTA und Gadolinium) , wobei eine Temperatur von 80°C nicht überschritten wird.

Schritt 6:

Die nach Schritt 5 erhaltene Suspension wird 1 Stunde bei 80°C gerührt, wobei eine klare bis leicht trübe Suspension erhalten wird .

Schritt 7:

Unter Rühren und bei 70 °C bis 80 °C wird, um den pH-Wert auf den gewünschten höheren Wert einzustellen, die gesamte Menge an Meglumin rasch zugegeben.

Schritt 8:

Die nach Schritt 7 erhaltene Suspension wird 1 Stunde +/- 10 Minuten gerührt, bis eine klare bis leicht trübe Lösung erhalten wird .

Schritt 9: Das Aussehen der nach Schritt 8 erhaltenen Lösung wird überprüft, wobei eine klare bis leicht trübe Lösung vorliegen soll .

Schritt 10 (fakultativ) :

Von der nach den Schritten 8/9 erhaltenen Lösung wird eine Probe gezogen, an der die Dichte der nach den Schritten 8/9 erhaltenen Lösung bestimmt wird.

Schritt 11:

Von der nach den Schritten 8/9 erhaltenen Lösung wird eine weitere Probe gezogen und der pH-Wert, freies Gadolinium und freie DOTA bestimmt, wobei der Gehalt an freiem Gadolinium unter lOppm und der Gehalt an freier DOTA unter 5490 ppm liegen soll.

Schritt 12:

Falls der Gehalt an freiem Gadolinium > 10 ppm und an freier DOTA > 200 ppm ist, wird weitere 15 Minuten gerührt.

Schritt 13:

Falls diese Werte nicht vorliegen, wird der Gehalt an freiem Gadolinium und an freier DOTA eingestellt, indem der Lösung unter Rühren während 30 Minuten die erforderlichen Mengen an Gadolinium oder DOTA zugegeben werden.

Schritt 14:

An der nach Schritt 13 erhaltenen Lösung wird die Bestimmung gemäß Schritt 11 wiederholt.

Schritt 15:

Gegebenenfalls wird Schritt 13 wiederholt, wenn die in Schritt 12 genannten Gehalte überschritten sind. Schritt 16:

Nach 15 Minuten wird von der Lösung eine Probe für das Bestimmen des pH-Wertes, Soll-Wert 7,00 bis 7,20, gezogen.

Schritt 17:

Wenn erforderlich, wird der pH-Wert durch portionsweises Zugeben von Meglumin bei 25° C unter Rühren auf 7,00 bis 7,20

eingestellt .

Schritt 18:

Die nach den vorgenannten Schritten erhaltene Lösung wird mit Wasser ad inj . auf das Endvolumen eingestellt und steril verfüllt .

Beispiel 1 für das Verfahren nach Variante 2:

In ca. 160 ml Wasser mit einer Temperatur von 75-80 °C wurden 43,44 g DOTA (die Einwaage wurde entsprechend um die Reinheit und den Wassergehalt kalkuliert) suspendiert, bzw. gelöst. Es wurden 18,23 g Gadoliniumoxid (die Einwaage wurde entsprechend um die Reinheit und den Wassergehalt kalkuliert) zugegeben und der Ansatz bei 75-80 °C für mind. 1 Stunde gerührt. Die

entstandene Lösung wurde mit 19,53 g Meglumin versetzt und bei 75-80 °C für weitere 4 Stunde gerührt. Danach wurde der Gehalt an freiem DOTA, freiem Gadolinium bestimmt. Der Wert an freier DOTA lag bei 3882 ppm. Der finale Gehalt an überschüssigem freiem DOTA konnte entsprechend mit einem Justierungsschritt angepasst werden. Die Konzentration an freiem Gadolinium war durchgehend gleich Null und die Konzentration an überschüssigem freiem DOTA wurde auf einen Wert von 5020 ppm, berechnet auf den Komplex, eingestellt. Der Reaktionsansatz wurde auf ein

Gesamtvolumen von 200 ml aufgefüllt und filtriert und

autoklaviert . Beispiel 2 für das Verfahren nach Variante 2:

In ca. 160 ml Wasser mit einer Temperatur von 75-80 °C wurden 44,10 g DOTA (die Einwaage wurde entsprechend um die Reinheit und den Wassergehalt kalkuliert) suspendiert, bzw. gelöst. Es wurden 18,23 g Gadoliniumoxid (die Einwaage wurde entsprechend um die Reinheit und den Wassergehalt kalkuliert) zugegeben und der Ansatz bei 75-80 °C für mind. 1 Stunde gerührt. Die

entstandene Lösung wurde mit 19,52 g Meglumin versetzt und bei 75-80 °C für mind. eine weitere Stunde gerührt. Danach wurde der Gehalt an freiem DOTA, freiem Gadolinium bestimmt. Der Wert an freier DOTA lag bei 15752 ppm. Der finale Gehalt an

überschüssigem freiem DOTA konnte entsprechend mit einem

Justierungsschritt angepasst werden. Die Konzentration an freiem Gadolinium war durchgehend gleich Null und die Konzentration an überschüssigem freiem DOTA wurde auf einen Wert von 5052 ppm, berechnet auf den Komplex, eingestellt. Der Reaktionsansatz wurde auf ein Gesamtvolumen von 200 ml aufgefüllt und filtriert und autoklaviert .

Beispiel 3 für das Verfahren nach Variante 2:

In ca. 160 ml Wasser mit einer Temperatur von 75-80 °C wurden 42,90 g DOTA (die Einwaage wurde entsprechend um die Reinheit und den Wassergehalt kalkuliert) suspendiert, bzw. gelöst. Es wurden 18,23 g Gadoliniumoxid (die Einwaage wurde entsprechend um die Reinheit und den Wassergehalt kalkuliert) zugegeben und der Ansatz bei 75-80 °C für mind. 1 Stunde gerührt. Die

entstandene Lösung wurde mit 19,52 g Meglumin versetzt und bei 75-80 °C für mind. eine weitere Stunde gerührt. Danach wurde der Gehalt an freiem DOTA, freiem Gadolinium bestimmt. Der Wert an freier DOTA lag bei 3047 ppm. Der finale Gehalt an

überschüssigem freiem DOTA konnte entsprechend mit zwei

Justierungsschritten angepasst werden. Die Konzentration an freiem Gadolinium war durchgehend gleich Null und die Konzentration an überschüssigem freiem DOTA wurde auf einen Wert von 4720 ppm, berechnet auf den Komplex, eingestellt. Der

Reaktionsansatz wurde auf ein Gesamtvolumen von 200 ml

aufgefüllt und filtriert und autoklaviert .

Wie in den Beispielen gezeigt, kann beim erfindungsgemäßen

Verfahren der finale Gehalt an überschüssigem DOTA auf ca. 4900 ppm eingestellt werden.

Im Falle von industriellen Mengen ist das Auffüllen auf das Gesamtvolumen ein kritischer Schritt, wobei mit gut definierten Ausgangsmengen das Einstellen des Endvolumens oft nur eine geringe Änderung erfordert, wodurch ein Nachjustieren der freien DOTA-Menge nicht erforderlich sein kann. Im Labormaßstab wurde eine entsprechende Justierung, falls erforderlich war, vor dem Autoklavieren durchgeführt.

Zusammenfassend kann ein Ausführungsbeispiel der Erfindung wie folgt beschrieben werden:

Eine wässerige pharmazeutische Zubereitung enthält einen Komplex aus Gadolinium und einem makrocyclischen Chelat, insbesondere DOTA, als Kontrastmittel für die Magnetresonanzbildgebung.

Weiters sind vorteilhafte Verfahren zum Herstellen der das Kontrastmittel enthaltenden Zubereitung beschrieben.