技术领域

本发明涉及化合物晶体， 更具体地涉及卡前列素氨丁三醇的晶体及其制 法和用途。 背景技术

卡前列素氨丁三醇为前列腺素类化合物， 即 2-氨基 -2- (羟甲基）丙烷 - 1， 3-二醇（5Z)- 7- [(1R， 2R, 3R, 5S)- 3， 5-二羟基 -2- [ (IE, 3S)- 3-羟基- 3-甲 基 -1

卡前列素氨丁三醇的作用主要是适用于妊娠期 为 13周至 20周的流产以 及难治性产后子宫出血， 对于治疗常规处理方法无效的子宫收缩迟缓引 起的 产后出血现象， 效果比较明显。

由于用非晶形化合物生产药物过程中不利于达 到药品管理机构所要求 的纯度水平和均匀性， 而且在稳定性方面也远不如结晶形的化合物， 因此， 本领域迫切需要开发出适用于制药用途的卡前 列素氨丁三醇晶体。 发明内容

本发明旨在提供卡前列素氨丁三醇的晶体。

本发明的另一个目的是提供上述晶体的制备方 法。

本发明的再一个目的是提供上述晶体的用途。 在本发明的第一方面， 提供了一种如式 I所示的卡前列素氨丁三醇的晶 体， 所述晶体在 X 射线衍射图谱中的下述 2 Θ 角有特征峰： 6.6±0.2°、 9· 9±0· 2°、 18.5

在另一优选例中， 所述晶体在 X射线衍射图谱中的下述 2 Θ 角还有特征 峰： 19.3±0.2°、 19.5±0.2°、 19.9±0.2°和 21.6±0.2°。

在另一优选例中， 所述晶体在 X射线衍射图谱中的下述 2 Θ 角还有特征 峰： 13· 3±0· 2°、15· 8±0· 2°、16· 7±0· 2。、 17· 7±0· 2°、 18· 1±0· 2。、 20· 8±0· 2 21· 1±0· 2°、 26·9±0· 2°、 27· 6±0· 2°、 33.8±0· 2°和 40.8±0· 2°。

所述的卡前列素氨丁三醇的晶体差示扫描量热 图 （DSC) 显示在 103.97 ±5°C有最大峰值。

所述的卡前列素氨丁三醇的晶体有如图 3所示的红外光谱。 在本发明的第二方面， 提供了一种如上所述的本发明提供的卡前列素 氨 丁三醇晶体的制备方法， 所述的方法包括步骤：

a.将如式 II所示的卡前列素酸溶解在溶剂 （i) 中， 获得溶液 1;

b.将如式 III所示的氨基丁三醇的水溶液滴加到溶液 1 中， 得到如上所 述的本发明提供的卡前 三醇晶体；

所述方法的步骤 a 中所述的溶剂 （i) 选自下述中的至少一种： 乙腈， 丙酮， 乙醚， C1-4直链或支链的醇； 步骤 a中的溶解温度为 0°C至 10CTC; 步骤 a中溶剂 （i) 的用量为 1000: 1至 1: 1 (ml溶剂 /g卡前列素酸） 。

所述方法的步骤步骤 b中所述滴加氨基丁三醇的水溶液到溶液 1 中时， 温度为 20°C至 10CTC; 步骤 b 中所加氨基丁三醇和卡前列素酸的摩尔比为 0.8: 1至 1.2: 1； 步骤 b中加入的水量为 0.01: 1至 10: 1 (ml水 /g卡前 列素酸） 。

在另一优选例中， 步骤 b中氨基丁三醇的水溶液滴加到溶液 1 中后， 搅 拌回流 10 分钟， 缓慢冷却， 析出如上所述的本发明提供的卡前列素氨丁三 醇晶体。 在另一优选例中， 所述的方法包括步骤：

a.将如式 II所示的卡前列素酸溶解在溶剂 （i) 中， 获得溶液 1;

b.将如式 III所示的氨基丁三醇的水溶液滴加到溶液 1 中， 得到卡前列 素氨丁三醇晶体；

c.将得到的晶体溶解在水中， 得到溶液 2; 和

d.将丙酮滴加到溶液 2中， 得到如上所述的本发明提供的卡前列素氨丁 三醇晶体。

在另一优选例中， 步骤 c和 d的操作温度在 -30°C至 30°C。

在另一优选例中， 步骤 c 中所加水的量为 0. 1: 1至 10: 1 (ml水 /g卡 前列素氨丁三醇） 。

在另一优选例中， 其中步骤 d中所加丙酮的量为 1: 1至 100: 1 (ml丙 酮 /g卡前列素氨丁三醇） 。 在本发明的第三方面， 提供了一种药物组合物， 所述的药物组合物中含 有如上所述的本发明提供的卡前列素氨丁三醇 晶体和药学上可接受的载体。 在本发明的第四方面， 提供了如上所述的本发明提供的卡前列素氨丁 三 醇晶体的用途， 用于制备预防和治疗产后出血和早期、 中期妊娠流产及人工 流产药物。 据此， 本发明提供了适用于制药用途的卡前列素氨丁 三醇晶体。 附图说明

图 1是本发明的卡前列素氨丁三醇晶体的 X射线粉末衍射图， 所述纵坐 标显示以 cps表示的 X射线强度， 所述横坐标显示以 2Θ表示的衍射角。

图 2 是本发明的卡前列素氨丁三醇晶体的差示扫描 量热图 （DSC) 。 图 3 是本发明的卡前列素氨丁三醇晶体的红外图谱 。 具体实施方式

本发明人经过研究意外发现， 一种卡前列素氨丁三醇晶体不仅易于达到 药品管理机构所要求的纯度水平和均匀性， 而且其稳定性出乎意料地好， 因 此特别适合用作制备药物。 在此基础上完成了本发明。

如本文所用， 术语 "晶体" 是指分子或原子复合物呈特定排列形式的固 体。

X射线多晶衍射又称为 X射线粉末衍射， 当 X光透过晶体可以产生一系 列的衍射， 在实验室中使用 X射线衍射仪即可获得 X射线衍射图谱， 在图谱 中， 不同的衍射线以及各衍射线的强度是由一定结 构的原子团所决定的， 不 同结构的晶体所产生的衍射图谱各不相同， 因此可以使用 X射线衍射图谱来 确定晶体的构造， 即晶型。

测定晶体的 X-射线衍射图谱所采用的方法是本领域已知的� �� 例如使用 RIGAKU D/max 2550VB/PC型号的 X-射线粉末衍射仪， 测定时以 2° 每分钟的 扫描速度获得图谱。 使用铜辐射靶。

本发明的卡前列素氨丁三醇晶体具有特定的晶 体形态。 这种晶体的 X- 射线衍射图具有特定的特征峰。具体地， 本发明的卡前列素氨丁三醇的晶体， 在 X-射线粉末衍射图谱中在下述 2 Θ 角有特征吸收峰：6.6±0.2°、9.9±0.2 13.3±0.2°、 15.8±0.2°、 16.7±0.2°、 17.7±0.2°、 18.1±0.2°、 18.5±0.2°、 19.3±0.2°、 19.5±0.2°、 19.9±0.2°、 20.1±0.2°、 20.8 ±0.2°、 21.1±0.2 21· 6±0· 2。、 26.9±0.2°、 27· 6±0· 2。、 33.8±0.2°和 40.8±0.2°。 。 更佳地， 所述的晶体具有与附图 1基本上一致的 X射线衍射图谱。

"示差扫描量热分析" ， 又称 "差示量热扫描分析" （DSC)是在加热过 程中，测量被测物质与参比物之间的能量差与 温度之间关系的一种技术。 DSC 图谱上的峰位置、 形状和峰数目与物质的性质有关， 故可以定性地用来鉴定 物质。 本领域常用该方法来检测物质的相变温度、 玻璃化转变温度、 反应热 等多种参数。

DSC测定方法在本领域中是已知的。 例如可使用 DSC Q20示差扫描量 热分析仪， 以 10°C每分钟的升温速率， 从 25°C升温至 300°C， 获得晶体的 DSC扫描图谱。

在本发明的一个实施方式中， 采用 DSC 测得用本发明方法获得的卡前 列素氨丁三醇晶体在 103.97±5°C具有最大峰值，优选本发明的卡前列 素氨丁 三醇晶体具有与图 2基本一致的 DSC图谱，更优选在 103.97°C具有最大峰值。

也可采用红外图谱法 (IR)来确定晶体结构， 其测定方法在本领域中是已 知的。 例如可采用 PE Spectrum One B， 以 KBr:样品 =200:1 压片， 并在 400〜4000cm 范围扫描。 本发明的卡前列素氨丁三醇晶体在以下波数有 特征 峰： 3168.37 cm— ¹ , 2933.88 cm— ¹ , 2104.26 cm— ¹ , 1628.17 cm— 1557.51 cm— 1425.92 cm— ¹ , 1375.63 cm— 1347.84 cm— 1126.11 cm— 1079.88 cm— ¹ , 1060.06 cm ^-1 , 977.47 cm— 918.14 cm— 723.89 cm" ¹ , 600.48 cm— 483.26cm— 优选具有与图 3基本一致的红外图谱。 本发明提供的一种制备所述晶体的方法， 通常该制备方法包括以下步 骤：

a.将卡前列素酸溶解在溶剂 （i) 中， 获得溶液 1;

b.将氨基丁三醇的水溶液滴加到溶液 1 中， 缓慢冷却得到卡前列素氨丁 三醇晶体。

其中， 步骤 a中所述的溶剂 （i) 选自下述中的至少一种： 乙腈， 丙酮， 乙醚， C1-4直链或支链的醇。

其中， 步骤 a中将卡前列素酸在 0°C至 10CTC溶解在溶剂 （i) 中， 优选 30°C至 60°C。

其中， 步骤 a中溶剂 （i) 的加入量为 1000: 1至 1: 1 (ml溶剂 /g卡前 列素酸） ， 优选 200: 1至 100: 1 (ml溶剂 /g卡前列素酸） 。

其中， 步骤 b中所述滴加氨基丁三醇的水溶液到溶液 1 中时， 温度在 20 °C至 100°C， 优选 35°C至 65°C。

其中， 步骤 b 中所述所加氨基丁三醇和卡前列素酸的摩尔比 为 0.8: 1 至 1.2: 1， 优选 1: 1 (摩尔比） 。

其中，步骤 b中所加纯水的量为 0.01: 1至 10: Kml水 /g卡前列素酸）， 优选 0.5: 1至 1: 1 (ml水 /g卡前列素酸） 。

其中， 步骤 b 中所述氨基丁三醇的水溶液中纯水量为 0.5: 1 至 10: 1 (ml水 /g氨基丁三醇） ， 优选 1.0: 1至 5: 1 (ml水 /g氨基丁三醇） 。

较佳地， 步骤 b是将氨基丁三醇的水溶液滴加到溶液 1 中， 升温至回流 后缓慢冷却得到卡前列素氨丁三醇晶体。

在本发明的另一实施例中， 所述的制备方法在上述步骤 a和 b之后还包 括以下步骤：

c.将步骤 a和 b所制备的晶体溶解在水中， 得到溶液 2; 和

d.将丙酮滴加到溶液 2中， 得到本发明提供的卡前列素氨丁三醇晶体。 其中， 步骤 c和 d 中操作的温度在 -30 °C至 30 °C， 优选的温度是 0 °C至

15 °C

其中， 步骤 c 中所加水的量为 0. 1 : 1至 10 : 1 ( ml水 /g卡前列素氨丁 三醇） ， 优选 0. 5 : 1至 0. 7 : 1 ( ml水 /g卡前列素氨丁三醇） 。

其中， 步骤 d中所加丙酮的量为 1 : 1至 100 : 1 ( ml丙酮 /g卡前列素氨 丁三醇） ， 优选 20 : 1至 25 : 1 ( ml丙酮 /g卡前列素氨丁三醇） 。

本发明同时也涉及包含有结晶状卡前列素氨丁 三醇的药物组合物或药 物制剂， 它们可以被制成例如适于口服或注射的各种形 式， 以用于治疗妊娠 期为 13周至 20周的流产以及难治性产后子宫出血。 优选的药用制剂剂型是 注射剂。 本发明所涉及的药物制剂配方中， 除了卡前列素氨丁三醇以外还包 括药学上可接受的载体、 赋型剂和 /或稀释剂。 代表性的例子包括 （但并不 限于） ： 一种或多种填充剂， 如微晶纤维素、 乳糖、 蔗糖、 淀粉、 改性淀粉、 甘露糖、 葡聚糖、 碳酸钙、 磷酸盐、 硫酸盐； 一种或多种粘结剂， 如微晶纤 维素、 乳糖、 蔗糖、 淀粉、 改性淀粉、 聚醚多元醇、 葡聚糖、 羟甲基纤维素、 甲基纤维素、 明胶、 聚乙烯吡咯烷酮、 硅酸铝镁； 一种或多种崩解剂， 如交 联聚乙烯吡咯烷酮、 交联羧甲基淀粉、 淀粉等。 此外， 如果有需要， 药物组 合物的配方中还可以包括表面活性剂和色素。 本发明提到的上述特征， 或实施例提到的特征可以任意组合。 本案说明书 所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用， 说明书中所揭示的各个特征， 可 以任何可提供相同、 均等或相似目的的替代性特征取代。 因此除有特别说明， 所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例 子。 本发明的主要优点在于：

1、 本发明首次提供的晶体制备采用特定的结晶法 ， 得到卡前列素氨丁 三醇。

2、 本发明方法得到的晶体具有较好的晶型， 更高的纯度以及更好的化 学和物理稳定性。 下面结合具体实施例， 进一步阐述本发明。 应理解， 这些实施例仅用于 说明本发明而不用于限制本发明的范围。 下列实施例中未注明具体条件的实 验方法， 通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条 件。 除非另外说明， 否则所有的百分数、 比率、 比例、 或份数按重量计。

本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域 技术人员所熟知的， 例如 是指在 100毫升的溶液中溶质的重量。

除非另行定义， 文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟 练人员所熟 悉的意义相同。 此外， 任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆 可应用于 本发明方法中。 文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用 。 下述实施例中用于测定制备得到的卡前列素氨 丁三醇晶体纯度的高效 液相色谱 （HPLC) 检测方法为（欧洲药典方法检测）：

固定相： 粒径 5-μίΊ的硅胶

流动相： 乙腈： 磷酸二氢钠水溶液（PH=2.5)=23:77 (V/V)

流速： l.Oml/min

柱温： 35 °C

检测： 200nm

柱长： 15cm 实施例 1

卡前列素氨丁三醇晶体的制备 1

将 lg 卡前列素酸在 60°C溶于 100ml 乙腈中， 升温至 65°C时缓慢滴加

0.32g氨基丁三醇和 0.5ml纯水的溶液， 滴毕升温至回流 10分钟后缓慢降至 室温， 析出白色粉末状固体。 抽滤， 得到的固体置真空干燥箱中干燥， 得卡 前列素氨丁三醇的白色晶体 1.20g。 其 X-射线粉末衍射图同图 1 ， 差示扫描 量热图 （DSC) 同图 2， 红外图谱同图 3。 实施例 2

卡前列素氨丁三醇晶体的制备 2

将 lg 卡前列素酸在 60°C溶于 100ml 乙腈中， 升温至 65°C时缓慢滴加 0.32g氨基丁三醇和 0.5ml纯水的溶液， 滴毕升温至回流 10分钟后缓慢降至 室温， 析出白色粉末状固体 1.2g。 得到的固体在 15°C溶解在 0.6ml纯水中， 滴加 24ml丙酮， 搅拌半个小时后卡前列素氨丁三醇晶体析出， 冷至 0°C搅拌 2 个小时， 然后过滤收集晶体， 置真空干燥箱中干燥， 得卡前列素氨丁三醇 的白色晶体 1.14g。 其 X-射线粉末衍射图同图 1 ， 差示扫描量热图 （DSC) 同图 2， 红外图谱同图 3。 实施例 3

卡前列素氨丁三醇晶体的制备 3

将 10g卡前列素酸在 30°C溶于 2000ml丙酮中， 升温至 40°C时缓慢滴加 3.2g氨基丁三醇和 10ml纯水的溶液， 滴毕升温至回流 10分钟后缓慢降至室 温， 析出白色粉末状固体。 抽滤， 得到的固体置真空干燥箱中干燥， 得卡前 列素氨丁三醇的白色晶体 12.4g。 其 X-射线粉末衍射图同图 1， 差示扫描量 热图 （DSC) 同图 2， 红外图谱同图 3。 实施例 4

卡前列素氨丁三醇晶体的制备 4

将 10g卡前列素酸在 30°C溶于 2000ml丙酮中， 升温至 40°C时缓慢滴加

3.2g氨基丁三醇和 10ml纯水的溶液， 滴毕升温至回流 10分钟后缓慢降至室 温， 析出白色粉末状固体 12.4g。 得到的固体在 0°C溶解在 6.2ml 纯水中， 滴加 248ml丙酮， 搅拌半个小时后卡前列素氨丁三醇晶体析出， 冷至 0°C搅 拌 2个小时， 然后过滤收集晶体， 置真空干燥箱中干燥， 得卡前列素氨丁三 醇的白色晶体 11.6g。 其 X-射线粉末衍射图同图 1 ， 差示扫描量热图 （DSC) 同图 2， 红外图谱同图 3。 实施例 5

卡前列素氨丁三醇晶体的制备 5

将 lg 卡前列素酸在 40°C溶于 150ml 乙醇中， 升温至 50°C时缓慢滴加

0.32g氨基丁三醇和 0.8ml纯水的溶液， 滴毕升温至回流 10分钟后缓慢降至 室温， 析出白色粉末状固体。 抽滤， 得到的固体置真空干燥箱中干燥， 得卡 前列素氨丁三醇的白色晶体 1.22g。 其 X-射线粉末衍射图同图 1 ， 差示扫描 量热图 （DSC) 同图 2， 红外图谱同图 3。 实施例 6

卡前列素氨丁三醇晶体的制备 6

将 l g 卡前列素酸在 40 °C溶于 150ml 乙醇中， 升温至 50 °C时缓慢滴加 0. 32g氨基丁三醇和 0. 8ml纯水的溶液， 滴毕升温至回流 10分钟后缓慢降至 室温， 析出白色粉末状固体 1. 22g。抽滤， 得到的固体在 10 °C时溶解在 0. 7ml 纯水中， 滴加 30ml 丙酮， 搅拌半个小时后卡前列素氨丁三醇晶体析出， 冷 至 0 °C搅拌 2个小时， 然后过滤收集晶体， 置真空干燥箱中干燥， 得卡前列 素氨丁三醇的白色晶体 1. 12g。 其 X-射线粉末衍射图同图 1 ， 差示扫描量热 图 （DSC ) 同图 2， 红外图谱同图 3。 实施例 7

卡前列素氨丁三醇晶体的制备 7

将 5g卡前列素酸在 30 °C溶于 800ml乙醚中，升温至 35 °C时缓慢滴加 1. 6g 氨基丁三醇和 5ml 纯水的溶液， 滴毕升温至回流 10分钟后缓慢降至室温， 析出白色粉末状固体。 抽滤， 得到的固体置真空干燥箱中干燥， 得卡前列素 氨丁三醇的白色晶体 5. 8g。 其 X-射线粉末衍射图同图 1 ， 差示扫描量热图 ( DSC ) 同图 2， 红外图谱同图 3。 实施例 8

卡前列素氨丁三醇晶体的制备 8

将 5g卡前列素酸在 30 °C溶于 800ml乙醚中，升温至 35 °C时缓慢滴加 1. 6g 氨基丁三醇和 5ml 纯水的溶液， 滴毕升温至回流 10分钟后缓慢降至室温， 析出白色粉末状固体 5. 8g。 抽滤， 得到的固体在 10 °C溶解在 3. 2ml纯水中， 滴加 128ml丙酮， 搅拌半个小时后卡前列素氨丁三醇晶体析出， 冷至 0 °C搅 拌 2个小时， 然后过滤收集晶体， 置真空干燥箱中干燥， 得卡前列素氨丁三 醇的白色晶体 5. 3g。 其 X-射线粉末衍射图同图 1 ， 差示扫描量热图 （DSC ) 同图 2， 红外图谱同图 3。 比较例 1

无定型态卡前列素氨丁三醇的制备

将 l g 卡前列素酸在 60 °C溶于 100ml 乙腈中， 升温至 65 °C时缓慢滴加 0. 32g氨基丁三醇和 0. 5ml纯水的溶液， 滴毕升温至回流 10分钟， 之后用冰 水迅速冷却得到粘稠状固体 1. 2g。 实施例 9

纯度和稳定性测试

在本实施例中， 对比较例和实施例所得样品的纯度和稳定性进 行比较， 方法如下：

分别取比较例 1、 实施例 2和实施例 4的样品， 密闭置于 25 °C保温放置 7天， 然后分析样品的杂质含量。

结果见下表：

由表中数据可见， 卡前列素氨丁三醇晶体具有更高的纯度， 而且长时间 放置的情况下具有优异的稳定性。 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已， 并非用以限定本发明的实质技 术内容范围， 本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的 权利要求范围 中， 任何他人完成的技术实体或方法， 若是与申请的权利要求范围所定义的 完全相同， 也或是一种等效的变更， 均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。