Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-(Phenylimino)-3-alkyl-1,3- thiazolidin-4-onen der allgemeinen Formel (I).

2-(Phenylimino)-3-alkyl-1,3-thiazolidin-4-one und entsprechende Derivate sind in der pharmazeutischen und agrochemischen Industrie von großer Bedeutung als Zwischenstufen zur Herstellung von beispielsweise chiralen Sulfoxiden. Solche Sulfoxide finden beispielsweise Anwendung im Pflanzen- schutz als akarizide Mittel (siehe zum Beispiel W02013/092350 oder WO2015/150348).

Die chemische Synthese von 2-(Phenylimino)-3-alkyl-1,3-thiazolidin-4-onen ist bekannt. Sie kann beispielsweise so durchgeführt werden, dass man einen entsprechend N,N'-disubstituierten Thioharnstoff der allgemeinen Formel (II) mit einem Essigsäurederivat der allgemeinen Formel (III) umsetzt (siehe zum Beispiel WO2013/092350] EP 985670] Advances in Heterocycl. Chem. 25, (1979) 85)). Für die Herstellung des N,N'-disubstituierten Thioharnstoff der allgemeinen Formel (II) gibt es prinzipiell mehrere Methoden. Eine einfache und effektive Methode besteht darin, ein entsprechend substituiertes Anilin der allgemeinen Formel (IV) mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel (V) umzusetzen (W02014/202510). Umgekehrt ist es auch möglich, ein Arylisothiocyanat der allgemeinen Formel (VI) mit einem Amin der allgemeinen Formel (VII) umzusetzen und auf diese Weise den N,N'-disubstituierten Thioharnstoff der allgemeinen Formel (II) zu erhalten (JP2011/042611).

Ein bekannt gewordenes Verfahren zur Herstellung von 2-(Phenylimino)-3-alkyl-1,3-thiazolidin-4-onen der allgemeinen Formel (I) ist demnach dadurch charakterisiert, dass man in einem ersten Schritt ein Anilin der allgemeinen Formel (IV) mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel (V) umsetzt, oder ein Arylisothiocyanat der allgemeinen Formel (VI) mit einem Amin der allgemeinen Formel (VII) umsetzt und anschließend den so gebildeten N,N'-disubstituierten Thioharnstoff der allgemeinen Formel (II) isoliert, beispielsweise durch Filtration. In einem zweiten Schritt des bekannten Verfahrens wird dann der N,N'-disubstituierten Thioharnstoff der allgemeinen Formel (II) mit einem Essigsäurederivat der allgemeinen Formel (III) in Gegenwart einer Base zum 2-(Phenylimino)-3-alkyl-1,3-thiazolidin-4-on der allgemeinen Formel (I) umgesetzt.

Nachteilig an diesen Verfahren ist die Verwendung von Isothiocyanaten, nämlich entweder dem Alkylisothiocyanat der allgemeinen Formel (V) oder dem Arylisothiocyanat der allgemeinen Formel (VI). Isothiocyanate lassen sich häufig nur mit aufwendigen Methoden unter Verwendung gefährlicher Chemikalien herstellen. So ist beispielsweise bekannt geworden, Isothiocyanate der allgemeinen Formeln (V) und (VI) dadurch herzustellen, dass man ein Amin der allgemeinen Formel (VII) bzw. ein Anilin der allgemeinen Formel (IV) mit Thiophosgen umsetzt ( Rapid Communications in Mass Spectrometry 8 (1994) 737). Sehr nachteilig hierbei ist die Verwendung von Thiophosgen. Thiophosgen weist eine hohe Giftigkeit auf; wirkt sehr korrosiv; hat einen üblen Geruch; und ist generell schlecht und nur zu hohen Kosten verfügbar. Eine weitere bekannt gewordene Methode zur Herstellung von Isothiocyanaten der allgemeinen Formeln (V) und (VI) besteht darin, ein Amin der allgemeinen Formel (VII) bzw. ein Anilin der allgemeinen Formel (IV) in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Triethylamin mit Schwefelkohlenstoff zu den Dithiocarbamaten der allgemeinen Formel (VIII) umzusetzen und diese abschließend mit Reagenzien wie beispielsweise Chlorameisensäureestern (J. Org. Chem. 29 (1964) 3098), Tosylchlorid ( WO2012/129338 ), Phosgen (Chem. Zentralblatt 101 (1930) Buch 1(3), 3431),

Natriumhypochlorid (Liebigs Ann. Chem. 585 (1954) 230), Natriumchlorit (DE 960276) oder Wasser- stoffperoxid (J.Org. Chem. 62 (1997) 4539) umzusetzen. Diese Verfahren haben verschiedene Nachteile, wie beispielsweise die Verwendung von leichtsiedendem und hochentzündlichem Schwefelkohlenstoff oder die Benutzung von hochgiftigem Phosgen. Zudem sind die Ausbeuten für einen technischen Prozess nicht immer hoch genug. Die ebenfalls bekannte Umsetzung eines Alkylhalogenides mit einem Rhodanid zum Thiocyanat und nachfolgende Isomerisierung zum Isothiocyanat gelingt nicht in jeden Fall.

Das nach dem Stand der Technik bekannte Verfahren (A) zur Herstellung von 2-(Phenylimino)-3-alkyl- 1,3-thiazoIidin-4-onen ist in Schema (1) dargesteht, wobei X, Y ¹ , Y ² , W, R ¹ , R ² und R ³ die unten angegebenen Bedeutungen haben. Schema (1)

Im Hinblick auf die vorstehend geschilderten Nachteile besteht demnach ein dringender Bedarf für ein vereinfachtes, technisch und ökonomisch durchführbares Verfahren zur Herstellung von 2-(PhenyIimino)- 3-aIkyI- 1,3-thiazoIidin-4-onen der allgemeinen Formel (I). Die mit diesem angestrebten Verfahren erhältlichen 2-(PhenyIimino)-3-aIkyI- 1 ,3-thiazoIidin-4-one sollen dabei vorzugsweise mit hoher Ausbeute und hoher Reinheit erhalten werden.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass sich 2-(PhenyIimino)-3-aIkyI-1,3-thiazoIidin-4-one der allgemeinen Formel (I) herstellen lassen, indem man ein 2-(PhenyIimino)-3H-1,3-thiazoIidin-4-on der allgemeinen Formel (VIII) mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel (IX) umsetzt. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren (B-1) zur Herstellung von 2- (Phenylimino)-3-alkyl-1,3-thiazolidin-4-onen der allgemeinen Formel (I) in welcher Y ¹ und Y ² unabhängig voneinander für Fluor, Chlor oder Wasserstoff stehen,

R ¹ und R ² unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C ₁ -C ₁₂ )Alkyl, (C ₁ -C ₁₂ )Halogenalkyl, Cyano,Halogen oder Nitro stehen, und

R ³ für gegebenenfalls substituiertes (C ₆ -C ₁₀ )Aryl, (C ₁ -C ₁₂ )Alkyl oder (C ₁ -C ₁₂ )Halogenalkyl steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, (C ₁ -C ₆ )Alkyl, (C3-C ₁₀ )Cycloalkyl, Cyano, Nitro, Flydroxy, (C ₁ -C ₆ )Alkoxy, (C ₁ -C ₆ )Halogenalkyl und (C ₁ -C ₆ )Halogenalkoxy, insbesondere aus Fluor, Chlor, (C ₁ -C ₃ )Alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl, Cyclopropyl, Cyano, (C ₁ -C ₃ )Alkoxy, (C ₁ -C ₃ )Halogenalkyl und (C ₁ -C ₃ )Halogenalkoxy steht, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 2-(Phenylimino)-3H-1,3-thiazolidin-4-on der allgemeinen Formel (VIII): in welcher Y ¹ , Y ² , R ¹ und R ² die vorstehend genannten Bedeutungen haben, mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel (IX): in welcher

R ³ die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Z für OSO ₂ F steht, in Gegenwart einer Base und eines Lösungsmittels umsetzt.

Die 2-(Phenylimino)-3-alkyl-1,3-thiazolidin-4-onen der allgemeinen Formel (I) lassen sich mit dem erfindungsgemäßen Verfahren mit guten Ausbeuten und in hoher Reinheit hersteilen.

Die Verbindungen der Formel (I) können als E- oder Z-Isomere oder in einer Mischung dieser Isomere vorliegen. Dies wird durch die überkreuzte Doppelbindung in Formel (I) veranschaulicht. In einer individuellen Ausgestaltung der Erfindung liegt jeweils das E-Isomer vor. In einer weiteren individuellen Ausgestaltung der Erfindung liegt jeweils das Z-Isomer vor. In einer weiteren individuellen Ausgestaltung der Erfindung liegt eine Mischung von E- und Z-Isomer vor. In einer bevorzugten individuellen Ausgestaltung der Erfindung liegt jeweils das Z-Isomer oder eine Mischung von E- und Z-Isomer vor, in welcher der Anteil des Z-Isomers größer als 50% und zunehmend bevorzugt größer als 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ist, bezogen auf die Gesamtmenge von E- und Z-Isomer in der Mischung.

Da das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (VIII) auch aus einer tautomeren Form der allgemeinen Formel (VI II') in welcher Y ¹ , Y ² , R ¹ und R ² die vorstehend genannten Bedeutungen haben, reagieren kann, können im erfindungsgemäßen Verfahren auch die zu den Verbindungen der Formel (I) isomeren Produkte der allgemeinen Formel (X) (2-[{2-Phenyl}(alkyl)amino]-1,3-thiazol-4(5H)-one),

in welcher Y ¹ , Y ² , R ¹ , R ² und R ³ die vorstehend genannten Bedeutungen haben, erhalten werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist auch dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in hoher Selektivität, d.h. in deutlich höheren Anteilen als die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) erhalten werden.

Bevorzugte, besonders bevorzugte und ganz besonders bevorzugte Bedeutungen der in den vorstehend erwähnten Formeln (I), (VIII), (VIII'), (IX) und (X) aufgeführten Reste Y ¹ , Y ² , Z, R ¹ , R ² und R ³ werden im Folgenden erläutert. Bevorzugt stehen

Y ¹ und Y ² unabhängig voneinander für Fluor, Chlor oder Wasserstoff,

R ¹ und R ² unabhängig voneinander für Fluor, Chlor, (C ₁ -C ₃ )Alkyl oder Wasserstoff,

R ³ für (C ₁ -C ₆ ) Alkyl oder (C ₁ -C ₆ )HaIogenaIkyI, und Z für OSO ₂ F. Besonders bevorzugt stehen

Y ¹ und Y ² unabhängig voneinander für Fluor oder Wasserstoff,

R ¹ und R ² unabhängig voneinander für Fluor, Chlor, Wasserstoff oder Methyl,

R ³ für (C ₁ -C ₆ )HaIogenaIkyI, und Z für OSO ₂ F. Ganz besonders bevorzugt stehen

Y ¹ und Y ² für Fluor, R ¹ und R ² unabhängig voneinander für Fluor, Wasserstoff oder Methyl,

R ³ für (C ₁ -C ₆ )Fluoralkyl, und Z für OSO ₂ F.

Herausgehoben stehen Y ¹ und Y ² für Fluor,

R ¹ für Methyl,

R ² für Fluor,

R ³ für CH ₂ CF ₃ , und Z für OSO ₂ F. Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist eine Ausführungsform (B-2) des erfindungsgemäßen Verfahrens, welche dadurch gekennzeichnet ist, dass die Verbindung (IX) mit Z gleich OSO ₂ F nicht als solche eingesetzt, sondern in situ durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI) in welcher

R ³ eine der vorstehend angegebenen Bedeutungen hat, mit SO ₂ F ₂ oder SO ₂ C1F hergestellt wird.

Bevorzugt verwendet man diesbezüglich SO ₂ F ₂ . Da die Umsetzung von Verbindung (XI) mit SO ₂ F ₂ oder SO ₂ C1F zur Verbindung (IX) in situ erfolgt, findet diese Umsetzung ebenfalls in Gegenwart von einer Base und einem Lösungsmittel statt.

Diese Ausführungsform (B-2) des erfindungsgemäßen Verfahrens ist bevorzugt. Sie ist in nachfolgendem Schema (2) dargestellt.

Schema (2)

Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) in welcher Y ¹ , Y ² , R ¹ und R ² die vorstehend genannten Bedeutungen haben. Bevorzugt stehen in der allgemeinen Formel (VIII) demnach

Y ¹ und Y ² unabhängig voneinander für Fluor, Chlor oder Wasserstoff, und R ¹ und R ² unabhängig voneinander für Fluor, Chlor (C ₁ -C ₃ )Alkyl oder Wasserstoff. Besonders bevorzugt stehen demnach

Y ¹ und Y ² unabhängig voneinander für Fluor oder Wasserstoff, und R ¹ und R ² unabhängig voneinander für Fluor, Chlor, Wasserstoff oder Methyl.

Ganz besonders bevorzugt stehen demnach

Y ¹ und Y ² für Fluor, und

R ¹ und R ² unabhängig voneinander für Fluor, Wasserstoff oder Methyl. Herausgehoben stehen demnach

Y ¹ und Y ² für Fluor,

R ¹ für Methyl, und R ² für Fluor. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) können beispielsweise aus den entsprechenden Monoaryl-thioharnstoffen der allgemeinen Formel (XII), in welcher Y ¹ , Y ² , R ¹ und R ² die vorstehend genannten Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), in welcher X für Brom, Chlor, OSO ₂ Me, OSO ₂ Ph, OSO ₂ (4-Me-Ph) oder OSO ₂ CF ₃ steht und W für OH oder einen Rest O(C ₁ -C ₆ - Alkyl) steht, hergestellt werden (Schema (3)). Den erfindungsgemäßen Verfahren, insbesondere den Ausführungsformen B-1 und B-2, kann daher dieser Verfahrensschritt zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) vorgelagert werden. Dieses stellt folglich eine weitere gesonderte Ausgestaltung von erfindungsgemäßen Verfahren dar (Ausführungsformen B-1.1 bzw. B-2.1).

Schema (3)

Bevorzugt stehen X für Brom oder Chlor und W für einen Rest O(C ₁ -C ₆ - Alkyl). Ganz besonders bevorzugt stehen X für Brom oder Chlor und W für einen Rest OCH ₃ oder OC ₂ H ₅ . Herausgehoben stehen X für Brom oder Chlor und W für einen Rest OCH ₃ .

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind daher Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) in welcher Y ¹ , Y ² , R ¹ und R ² die vorstehend genannten Bedeutungen haben.

Bevorzugt stehen in der allgemeinen Formel (XII) demnach Y ¹ und Y ² unabhängig voneinander für Fluor, Chlor oder Wasserstoff, und R ¹ und R ² unabhängig voneinander für Fluor, Chlor (C ₁ -C ₃ )Alkyl oder Wasserstoff.

Besonders bevorzugt stehen demnach

Y ¹ und Y ² unabhängig voneinander für Fluor oder Wasserstoff, und

R ¹ und R ² unabhängig voneinander für Fluor, Chlor, Wasserstoff oder Methyl.

Ganz besonders bevorzugt stehen demnach Y ¹ und Y ² für Fluor, und

R ¹ und R ² unabhängig voneinander für Fluor, Wasserstoff oder Methyl.

Flerausgehoben stehen demnach Y ¹ und Y ² für Fluor,

R ¹ für Methyl, und R ² für Fluor.

Monoaryl-thioharnstoffe der allgemeinen Formel (XII) lassen sich nach verschiedenen Methoden, herstellen. Eine bevorzugte Methode besteht darin, dass man ein Anilin der allgemeinen Formel (IV) in welcher Y ¹ , Y ² , R ¹ und R ² die vorstehend genannten Bedeutungen haben, mit einem Alkoxycarbonyl-isothiocyanat der allgemeinen Formel (XIII) in welcher R ⁴ für Methyl, Ethyl oder Isopropyl steht, zu einem Alkyl-(phenyl-carbamothioyl)carbamat der allgemeinen Formel (XIV) in welcher Y ¹ , Y ² , R ¹ , R ² und R ⁴ die vorstehend genannten Bedeutungen haben, umsetzt, und anschließend die Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) unter sauren oder alkalischen Bedingungen zum Monoaryl-thioharnstoff der allgemeinen Formel (XII) verseift und decarboxyliert (Schema (4)). Verseifung und Decarboxylierung sind dem Fachmann diesbezüglich hinlänglich bekannt und im Stand der Technik mannigfaltig beschrieben.

Den erfindungsgemäßen Verfahren, insbesondere den Ausführungsformen B-1.1 und B-2.1, kann daher dieser Verfahrensschritt zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) vorgelagert werden. Dieses stellt folglich eine weitere gesonderte Ausgestaltung von erfindungsgemäßen Verfahren dar (Ausführungsformen B-1.1.1 bzw. B-2.1.1). Schema (4)

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind dementsprechend auch Alkyl-(phenyl- carbamothioyl)carbamate der allgemeinen Formel (XIV): in welcher Y ¹ , Y ² , R ¹ , R ² und R ⁴ die vorstehend genannten Bedeutungen haben.

Bevorzugt stehen in der allgemeinen Formel (XIV) demnach

Y ¹ und Y ² unabhängig voneinander für Fluor, Chlor oder Wasserstoff,

R ¹ und R ² unabhängig voneinander für Fluor, Chlor, (C ₁ -C ₃ )Alkyl oder Wasserstoff, und R ⁴ für Methyl, Ethyl oder Isopropyl.

Besonders bevorzugt stehen demnach

Y ¹ und Y ² unabhängig voneinander für Fluor oder Wasserstoff,

R ¹ und R ² unabhängig voneinander für Fluor, Chlor, Wasserstoff oder Methyl, und R ⁴ für Methyl oder Ethyl. Ganz besonders bevorzugt stehen demnach

Y ¹ und Y ² für Fluor, R ¹ und R ² unabhängig voneinander für Fluor, Wasserstoff oder Methyl, und

R ⁴ für Methyl oder Ethyl.

Herausgehoben stehen demnach Y ¹ und Y ² für Fluor, R ¹ für Methyl,

R ² für Fluor, und R ⁴ für Methyl oder Ethyl.

Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) besteht in der Umsetzung von 2-Halogen-N-(phenyl)acetamiden der allgemeinen Formel (XV) in welcher Y ¹ , Y ² , R ¹ und R ² die vorstehend genannten Bedeutungen haben und

Hal für Chlor oder Brom steht, mit einem Alkali- oder Ammoniumrhodanid der allgemeinen Formel (XVI): MSCN (XVI), in welcher M für Li, Na, Ka oder NH ₄ steht.

Diese Reaktion ist in Schema 5 dargestellt. Den erfindungsgemäßen Verfahren, insbesondere den Ausführungsformen B-1 und B-2, kann daher auch dieser Verfahrensschritt zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) vorgelagert werden. Dieses stellt folglich eine weitere gesonderte Ausgestaltung von erfindungsgemäßen Verfahren dar (Ausführungsformen B-1.2 bzw. B-2.2). Schema (5)

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind dementsprechend auch 2-Halogen-N-(phenyl)acetamide der allgemeinen Formel (XV) in welcher Y ¹ , Y ² , R ¹ , R ² und Hal die vorstehend genannten Bedeutungen haben.

Bevorzugt stehen in der allgemeinen Formel (XV) demnach

Y ¹ und Y ² unabhängig voneinander für Fluor, Chlor oder Wasserstoff,

R ¹ und R ² unabhängig voneinander für Fluor, Chlor, (C ₁ -C ₃ )Alkyl oder Wasserstoff, und Hal für Brom oder Chlor.

Besonders bevorzugt stehen demnach

Y ¹ und Y ² unabhängig voneinander für Fluor oder Wasserstoff,

R ¹ und R ² unabhängig voneinander für Fluor, Chlor, Wasserstoff oder Methyl, und Hal für Brom oder Chlor. Ganz besonders bevorzugt stehen demnach

Y ¹ und Y ² für Fluor, R ¹ und R ² unabhängig voneinander für Fluor, Wasserstoff oder Methyl, und Hal für Chlor.

Herausgehoben stehen demnach Y ¹ und Y ² für Fluor, R ¹ für Methyl,

R ² für Fluor, und Hal für Chlor.

Die 2-Halogen-N-(phenyl)acetamide der allgemeinen Formel (XV) lassen sich durch Umsetzung von Anilinen der allgemeinen Formel (IV) (wie vorstehend angegeben) mit einem Halogenessigsäurehalogenid der allgemeinen Formel (XVII) in welcher Hal und Hal' unabhängig voneinander für Chlor oder Brom, ganz besonders bevorzugt für Chlor, stehen, erhalten. Den erfindungsgemäßen Verfahren, insbesondere den Ausführungsformen B-1.2 und B-2.2, kann daher dieser Verfahrensschritt zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (XV) vorgelagert werden. Dieses stellt folglich eine weitere gesonderte Ausgestaltung von erfindungsgemäßen Verfahren dar (Ausführungsformen B-1.2.1 bzw. B-2.2.1).

Erfindungsgemäße Verfahren sind in Schema 6 in ihrer Gesamtheit dargestellt. Schema (6)

Alle Ausführungsformen erfindungsgemäßer Verfahren ermöglichen es, die 2-(Phenylimino)-3-alkyl-1,3- thiazolidin-4-onen der allgemeinen Formel (I) mit guten Ausbeuten und in hoher Reinheit hersteilen. Allgemeine Definitionen

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Halogene (Hal), soweit an der jeweiligen Stelle nicht anders definiert, solche Elemente, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom und Iod, wobei Fluor, Chlor und Brom bevorzugt und Fluor und Chlor besonders bevorzugt verwendet werden. Gegebenenfalls substituierte Gruppen können einfach oder mehrfach substituiert sein, wobei bei Mehrfachsubstitutionen die Substituenten gleich oder verschieden sein können. Sofern an der jeweiligen Stelle nicht anders angegeben sind die Substituenten ausgewählt aus Halogen, (C ₁ C ₆ )Alkyl, (C ₃ - C ₁₀ )Cycloalkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, (C ₁ C ₆ )Alkoxy, (C ₁ -C ₆ ) Halogenalkyl und (C ₁ -

C ₆ )Halogenalkoxy, insbesondere aus Fluor, Chlor, (C ₁ -C ₃ )AlkyI, (C ₃ -C ₆ )CycIoaIkyI, Cyclopropyl, Cyano, (C ₁ -C ₃ )AIkoxy, (C ₁ -C ₃ )HaIogenaIkyI und (C ₁ -C ₃ )HaIogenaIkoxy. Mit einem oder mehreren Halogenatomen (-Hal) substituierte Alkyl-Gruppen sind beispielsweise ausgewählt aus Trifluormethyl (CF ₃ ), Difluormethyl (CHF ₂ ), CF ₃ CH ₂ , C1CH ₂ , CF ₃ CCI ₂ .

Alkyl-Gruppen sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, soweit nicht abweichend definiert, lineare, verzweigte oder ringförmige gesättigte Kohlenwasserstoff-Gruppen.

Die Definition C ₁ -C ₁₂ -Alkyl umfasst den größten hierin definierten Bereich für eine Alkyl-Gruppe. Im Einzelnen umfasst diese Definition beispielsweise die Bedeutungen Methyl, Ethyl, n-, iso-Propyl, n-, iso- , sec- und t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 1,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, n-Heptyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl.

Aryl-Gruppen sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, soweit nicht abweichend definiert, aromatische Kohlenwasserstoff-Gruppen, die ein, zwei oder mehrere Heteroatome (ausgewählt aus O, N, P und S) aufweisen können.

Im Einzelnen umfasst diese Definition beispielsweise die Bedeutungen Cyclopentadienyl, Phenyl, Cyclo- heptatrienyl, Cyclooctatetraenyl, Naphthyl und Anthracenyl; 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2- Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5- Isothiazolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Thiazolyl, 4- Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1,2,4-Oxadiazol-5-yl, 1,2,4- Thiadiazol-3-yl, 1,2,4-Thiadiazol-5-yl, 1,2,4-Triazol-3-yl, 1,3,4-Oxadiazol-2-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl und 1,3,4-Triazol-2-yl; 1-Pyrrolyl, 1-Pyrazolyl, 1,2,4-Triazol-l-yl, 1-Imidazolyl, 1,2,3-Triazol-1-yl, 1,3,4-Triazol-1-yl; 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 2- Pyrazinyl, 1,3,5-Triazin-2-yl und 1,2,4-Triazin-3-yl.

Die Umsetzung des 2-(Phenylimino)-3H-1,3-thiazolidin-4-on der allgemeinen Formel (VIII) zur Verbindung mit der Formel (I) erfolgt erfindungsgemäß in Gegenwart eines Lösungsmittels. Als geeignete Lösungsmittel des erfindungsgemäßen Verfahrens sind insbesondere zu nennen: Dichlormethan, Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Ethylacetat, Butylacetat, Toluol, Chlorbenzol, N,N- Dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidinon, Dimethylsulfoxid und Sulfolan. Es können auch Gemische dieser Lösungsmittel eingesetzt werden.

Bevorzugte Lösungsmittel sind Dichlormethan, Acetonitril, Butyronitril, N,N-Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidinon, Dimethylsulfoxid, Sulfolan oder Gemische dieser Lösungsmittel.

Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Acetonitril, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidinon, Dimethylsulfoxid oder Gemische dieser Lösungsmittel.

Das Alkylierungsmittel R ³ -Z der allgemeinen Formel (IX) wird in der Ausführungsform (B-1) sowie den diese Ausführungsform beinhaltenden weiteren Ausgestaltungen erfindungsgemäßer Verfahren vorzugsweise in einem molaren Mengenverhältnis von 0,9 zu 1 bis 2 zu 1, bezogen auf das 2- (Phenylimino)-3H-1,3-thiazolidin-4-on der allgemeinen Formel (VIII), eingesetzt. Weiter bevorzugt sind Mengenverhältnisse von 0,95 zu 1 bis 2,5 zu 1, wiederum jeweils bezogen auf das 2-(Phenylimino)-3H- 1,3-thiazolidin-4-on der allgemeinen Formel (VIII).

Wird das Alkylierungsmittel R ³ -Z der allgemeinen Formel (IX) in der Ausführungsform (B-2) sowie den diese Ausführungsform beinhaltenden weiteren Ausgestaltungen erfindungsgemäßer Verfahren aus einem Alkohol R ³ -OH der allgemeinen Formel (XI) und SO ₂ F ₂ oder SO ₂ C1F in situ hergestellt, dann wird der Alkohol R ³ -OH vorzugsweise in einem molaren Mengenverhältnis von 1 zu 1 bis 4 zu 1 , bezogen auf das 2-(Phenylimino)-3H-1,3-thiazolidin-4-on der allgemeinen Formel (VIII), eingesetzt.

Das zur Herstellung des Alkylierungsmittels R ³ -Z der allgemeinen Formel (IX) in der Ausführungsform (B-2) sowie den diese Ausführungsform beinhaltenden weiteren Ausgestaltungen erfindungsgemäßer Verfahren benötigte Reagenz SO ₂ F ₂ oder SO ₂ C1F wird vorzugsweise in einem molaren Mengenverhältnis von 1 zu 1 bis 4 zu 1, bevorzugt von 1,1 zu 1 bis 2,5 zu 1, jeweils bezogen auf das 2-(Phenylimino)-3H- 1,3-thiazolidin-4-on der allgemeinen Formel (VIII), eingesetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird in Gegenwart einer Base durchgeführt.

Als Base können im erfindungsgemäßen Verfahren organische und anorganische Basen eingesetzt werden. Als organische Basen seien beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Ethyl- diisopropylamin, Pyridin, 2-Methylpyridin, 2,3-Dimethylpyridin, 2,5-Dimethylpyridin, 2,6-Dimethyl- pyridin, 2-Methyl-5-ethyl-pyridin, Chinolin, Kaliummethylat, Kaliumethylat, Kaliumtertiärbutylat, Natriummethylat, Natriumethylat, Natriumtertiärbutylat, Kaliumacetat und Natriumacetat genannt. Als anorganische Basen seien beispielhaft genannt Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Caesium- carbonat, Calciumcarbonat und Magnesiumcarbonat. Bevorzugt sind Triethylamin, Tributylamin, Ethyl- diisopropylamin, 2-Methyl-5-ethyl-pyridin, Natriummethylat, Kaliumhydrogencarbonat, Natrium- hydrogencarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat. Besonders bevorzugt sind Triethylamin, Tributylamin, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und Natriummethylat.

In der Ausführungsform (B-l) sowie den diese Ausführungsform beinhaltenden weiteren Ausgestaltungen erfindungsgemäßer Verfahren wird die Base vorzugsweise in einem molaren Mengenverhältnis von 0,9 zu 1 bis 4 zu 1, bezogen auf das 2-(Phenylimino)-3H-1,3-thiazolidin-4-on der allgemeinen Formel (VIII), eingesetzt. Weiter bevorzugt sind Mengenverhältnisse von 1 zu 1 bis 2 zu 1, wiederum jeweils bezogen auf das 2-(Phenylimino)-3H-1,3-thiazolidin-4-on der allgemeinen Formel (VIII).

In der Ausführungsform (B-2) sowie den diese Ausführungsform beinhaltenden weiteren Ausgestaltungen erfindungsgemäßer Verfahren wird die Base vorzugsweise in einem molaren Mengenverhältnis von 1 zu 1 bis 4 zu 1, bezogen auf das 2-(Phenylimino)-3H-1,3-thiazolidin-4-on der allgemeinen Formel (VIII), eingesetzt. Weiter bevorzugt sind Mengenverhältnisse von 1 ,5 zu 1 bis 3 zu 1 , wiederum jeweils bezogen auf das 2-(Phenylimino)-3H-1,3-thiazolidin-4-on der allgemeinen Formel (VIII).

Alle Ausführungsformen erfindungsgemäßer Verfahren werden im Allgemeinen bei einer Temperatur zwischen -20°C und 150°C, vorzugsweise zwischen 0°C und 120°C, ganz besonders bevorzugt zwischen 5°C und 80°C durchgeführt.

Die Reaktion wird typischerweise bei Normaldruck durchgeführt, kann aber auch bei erhöhtem bzw. vermindertem Druck durchgeführt werden.

Die Isolierung der gewünschten Verbindungen der Formel (I) kann beispielsweise durch anschließende Filtration oder Extraktion erfolgen. Solche Verfahren sind dem Fachmann hinlänglich bekannt.

Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert, wobei die Beispiele nicht in die Erfindung einschränkender Weise zu interpretieren sind.

Herstellungbeispiele :

Beispiel 1: Synthese von 2-Chlor-N-{2-fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl ]phenyl}acet- amid

Zu einer Lösung von 11,96g [50 mMol] 2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]anilin und 10,12g [100 mMol] Triethylamin in 100ml Methylenchlorid wurden bei 0 - 5°C 6,78g [60 mMol] Chloracetylchlorid getropft. Man rührte 1 Stunde bei 0 - 5°C und dann über Nacht bei 20°C. Das Reaktionsgemisch wurde mit 150ml Wasser verrührt. Man trennte die organische Phase ab, extrahierte die wässrige Phase mit 50ml Methylenchlorid, wusch die vereinigten organischen Phasen zweimal mit 50ml 15%iger Salzsäure und dann mit 50ml Wasser, trocknete über Natriumsulfat und engte im Vakuum ein. Es resultierten 15,2g bräunlicher Feststoff, der nach GC (Gaschromatographie) eine Reinheit von 96,5%(a/a) aufwies, womit sich eine Ausbeute von 92,9% der Theorie ergab.

Schmelzpunkt: 128°C.

GC/MS: m/e = 315 (M ⁺ , 1 CI, 33%), 239 (M ⁺ - 76, 43%), 156 (100%).

'H-NMR (600 MHz, d ₆ -DMSO): δ = 2,44 (s, 3H), 3,87 (q, 2H), 4,4 (s, 2H), 7,32 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 10,17 (s, 1H) ppm. ¹⁹ F-NMR (565 MHz, d ₆ -DMSO): δ = -64,3 (t, 3F), -124,3 (dd, 1F) ppm.

Beispiel 2: Synthese von Methyl-({2-fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]p henyl}- carbamothioyl)carbamat Schritt 1 (Herstellung von Methoxycarbonyl-isothiocvanat): Zu 56,75g [0,7 Mol] Natriumthiocyanat in 300ml Toluol gab man bei 30°C 0,4g Pyridin und 0,9g Wasser. Anschließend wurden innerhalb von 20 Minuten 56,7g [0,6 Mol] Chlorameisensäuremethylester zudosiert. Man rührte 2 Stunden bei 30°C, kühlte auf 20°C ab und filtrierte das Natriumchlorid ab. Das Filtrat wurde in Schritt 2 eingesetzt.

Schritt 2 (Herstellung der Titel Verbindung): Man legte das Filtrat aus Schritt 1 vor und dosierte bei 30°C eine Lösung von 119,6g [0,5 Mol] 2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]anilin in 100ml Toluol zu. Nach Beendigung der Dosierung erhitzte man auf 80°C und rührte 90 Minuten bei dieser Temperatur. Anschließend kühlte man das Reaktionsgemisch auf 0°C, filtrierte den ausgefallenen Feststoff ab, wusch ihn mit 250ml Pentan und trocknete ihn. Man erhielt auf diese Weise 165,5g weißen Feststoff, der lt. quantitativem ¹ H -NMR einen Gehalt von 98,1%(w/w) aufwies. Damit ergab sich eine Ausbeute von 91,1% der Theorie.

Schmelzpunkt: 153-154°C.

¹ H-NMR (600 MHz, d ₆ -DMSO): δ = 2,40 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 3,86 (q, 2H), 7,28 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 11,36 (s, 1H), 11,55 (s, 1H) ppm.

¹⁹ F-NMR (565 MHz, d ₆ -DMSO): δ = -64,4 (t, 3F), -123,3 (dd, 1F) ppm. Beispiel 3: Synthese von Ethyl-({2-fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]ph enyl}carbamo- thioyl)carbamat

Schritt 1 (Herstellung von Ethoxycarbonyl-isothiocyanat): Zu 5,35g [0,066 Mol] Natriumthiocyanat in 50ml Aceton dosierte man innerhalb von 5 Minuten 6,51g [0,06 Mol] Chlorameisensäureethylester. Man rührte 15 Minuten unter Rückfluss, kühlte auf 20°C ab und filtrierte das Natriumchlorid ab. Das Filtrat wurde in Schritt 2 eingesetzt.

Schritt 2 (Herstellung der Titel Verbindung): Man legte das Filtrat aus Schritt 1 vor und dosierte bei 20°C beginnend ohne Kühlung eine Lösung von 11,96g [0,05 Mol] 2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)- sulfanyl ] an i l i n in 20ml Aceton zu. Nach Beendigung der Dosierung erhitzte man für 1 Stunde unter Rückfluss. Anschließend kühlte man das Reaktionsgemisch auf 20°C, dosierte es zu 370ml Wasser, filtrierte den ausgefallenen Feststoff ab und trocknete ihn. Man erhielt auf diese Weise 19,25g weißen Feststoff, der lt. HPLC-Analyse eine Reinheit von 92,6%(a/a) aufwies. Damit ergab sich eine Ausbeute von 96% der Theorie.

Schmelzpunkt: 126°C.

LC/MS: m/e = 371 (MH ⁺ ).

'H-NMR (600 MHz, d ₆ -DMSO): δ = 1,26 (t, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,86 (q, 2H), 4,22 (q, 2H), 7,28 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 11,4 (s, 1H), 11,5 (s, 1H) ppm.

Beispiel 4: Synthese von 1-{2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]phenyl} thioharnstoff

Zu einer in einem 2-Liter Reaktor vorgelegten Mischung aus 893ml 1 N Natronlauge und 530ml Ethanol wurden innerhalb von ca. 10 Minuten 169,6g [0,458 Mol] Ethyl-([2-fluor-4-methyl-5-[(2,2,2- trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}carbamothioyl)carbamat dosiert. Man erwärmte innerhalb von 30 Minuten auf 50°C und rührt 17 Stunden bei dieser Temperatur. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und bei etwa 40°C aus dem Reaktor entleert. Bei 20°C wurde der pH-Wert mit halbkonzentrierter Salzsäure auf 6-8 gestellt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 130,38g der Titelverbindung, die lt. quantitativem ¹⁹ F-NMR einen Gehalt von 94,7%(w/w) aufwies. Damit ergab sich eine Ausbeute von 90,4% der Theorie.

Schmelzpunkt: 120-122°C.

LC/MS: m/e = 299 (MH ⁺ ).

¹ H-NMR (600 MHz, d ₆ -DMSO): δ = 2,37 (s, 3H), 3,85 (q, 2H), 4,22 (q, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 9,38 (s, 1H) ppm.

¹⁹ F-NMR (565 MHz, d ₆ -DMSO): δ = -64,8 (t, 3 F), -123,5 (dd, 1F) ppm. Beispiel 5: Synthese von (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]p henyl}imino)- 1,3-thiazolidin-4-on

In 75ml Acetonitril wurden 14,92g [50 mMoI] 1-{2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)- sulfanyI]phenyI}thioharnstoff und 5,33g [65 mMoI] Natriumacetat vorgelegt. Bei 20 bis 25°C tropfte man 9,18g [55 mMol] Bromessigsäureethylester zu. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden bei 20°C gerührt. Anschließend wurde das Acetonitril weitgehend im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 100ml Wasser versetzt. Das Gemisch wurde mit 100ml Methylenchlorid verrührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Man erhielt auf diese Weise 2,60g Feststoff, der lt. HPLC- Analyse eine Reinheit von 99,3%(a/a) aufwies, woraus sich eine Ausbeute von 15,3% der Theorie ergab. Die Methylenchloridphase wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Man erhielt 12,72g Titel Verbindung einer Reinheit von 97,6%(a/a) aufwies, woraus sich eine Ausbeute von 73,4% der Theorie ergab.

Schmelzpunkt: 128°C.

LC/MS: m/e = 339 (MH ⁺ ).

¹ H-NMR (600 MHz, d ₆ -DMSO): δ = 2,36 (s, 3H), 3,87 (q, 2H), 4,03 (s, 2H), 7,33 (m, 2H), 11,98 (s, 1H) ppm.

Beispiel 6: Synthese von (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]p henyl}imino)- 1,3-thiazolidin-4-on

Eine Mischung aus 3,16g ] 10 mMol] 2-Chlor-N-[2-fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl ]- phenyle acetamid und 1,14g [15 mMol] Ammoniumrhodanid in 25ml Ethanol wurde für 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur mit 50ml Wasser und 50ml Methylenchlorid versetzt. Man trennte die organische Phase ab, extrahierte die wässrige Phase erneut mit 50ml Methylenchlorid, vereinigte die organischen Phasen, wusch sie mit 50ml Wasser, trocknete über Natriumsulfat und engte im Vakuum ein. Es resultierten 3,33g Produkt einer Reinheit von 70,8%(a/a) lt. GC/MS-Analyse (70% der Theorie).

Beispiel 7: Synthese von (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]p henyl}imino)- 3-(2,2,2-trifluorethyl)-1,3-thiazolidin-4-on (Verbindung A) und 2-[{2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2- trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}(2,2,2-trifluorethyl)amino]-1, 3-thiazol-4(5H)-on (Verbindung B)

Eine Mischung aus 9,81g [29 mMol] (2Z)-2-([2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]p henyl}- imino)-1,3-thiazolidin-4-on, 5,8g { 58 mMol] 2,2,2-Trifluorethanol und 15g [116 mMol] Ethyl- diisopropylamin (Hünig-Base) in 200ml N,N-Dimethylacetamid (DMAC) wurde 30 Minuten bei 20°C gerührt. Anschließend wurde bei 20°C 9,7 g [95mMol] Sulfurylfluorid (SO ₂ F ₂ ) eingeleitet und das Gemisch 2 Std nachgerührt, bis laut HPLC-Kontrolle das Ausgangsmaterial nahezu vollständig umgesetzt war. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in tertButyl- methyl-ether (MTBE) aufgenommen, zweimal mit Wasser extrahiert, getrocknet und einrotiert. Man erhielt 12,5g eines dicken Öls. Die Analyse mittels quant. ¹⁹ F-NMR zeigte einen Gehalt von 77,8%(w/w) an (2Z)-2-([2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]p henyl}imino)-3-(2,2,2-trifluorethyl)-1,3- thiazolidin-4-on (entsprechend einer Ausbeute von 79,8% der Theorie) und 12,2%(w/w) an 2-[{2-Fluor- 4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}(2,2,2-trif luor-ethyl)amino]-1,3-thiazol-4(5H)-on (entsprechend einer Ausbeute von 12,5% der Theorie). Das Verhältnis von (2Z)-2-([2-Fluor-4-methyl-5- [(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}imino)-3-(2,2,2-triflu orethyl)-1,3-thiazolidin-4-on zu 2-[{2-Fluor- 4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfan¬yl]phenyl}(2,2,2-tr ifluor-ethyl)amino]-1,3-thiazol-4(5H)-on betrug somit 86,4 zu 13,6.

Beispiel 8: Synthese von (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]p henyl}imino)- 3-(2,2,2-trifluorethyl)-1,3-thiazolidin-4-on in CH ₂ CI ₂ Eine Mischung aus 0,98g [2,9 mMol] (2Z)-2-([2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]- phenyl}imino)-1,3-thiazolidin-4-on, 0,58g [5,8 mMol] 2,2,2-Trifluorethanol und 1,5g [11,6 mMol] Ethyl- diisopropylamin (Hünig-Base) in 20ml Dichlormethan wurde 30 Minuten bei 20°C gerührt. Anschließend wurde bei 20°C 0,8 g [7,8 mMol] Sulfurylfluorid (SO ₂ F ₂ ) binnen 4 Std. eingeleitet und das Gemisch 12 Std. bei RT nachgerührt. HPLC-Kontrolle zeigte das Ausgangsmaterial nahezu vollständig umgesetzt war. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in tertButyl-methyl- ether (MTBE) auf genommen, zweimal mit Wasser extrahiert, getrocknet und einrotiert. Man erhielt 1,2 g eines dicken Öls. Nach quant NMR betrug das Verhältnis von (2Z)-2-([2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2- trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}imino)-3-(2,2,2-trifluorethyl) -1,3-thiazolidin-4-on zu 2-[{2-Fluor-4- methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfan¬yl]phenyl}(2,2,2-trif luor-ethyl)amino]-1,3-thiazol-4(5H)-on 64:27. Ausbeute von (2Z)-2-([2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]p henyl}imino)-3-(2,2,2- trifluorethyl)-1,3-thiazolidin-4-on betrug 58 %. Und 2-[{2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2- trifluorethyl)sulfan¬yl]phenyl}(2,2,2-trifluor-ethyl)amino] -1,3-thiazol-4(5H)-on 22%.

Beispiel 9: Synthese von (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]p henyl}imino)- 3-(2,2,2-trifluorethyl)-1,3-thiazolidin-4-on in DMF .

Eine Mischung aus 10g [29,5 mMol] (2Z)-2-([2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]p henyl}- imino)-1,3-thiazolidin-4-on, 5.9 g [59 mMol] 2,2,2-Trifluorethanol und 11,4g [88,4 mMol] Ethyl- diisopropylamin (Hünig-Base) in 150 ml DMF wurde 30 Minuten bei 20°C gerührt. Anschließend wurde bei 20°C 9 g [88,5 mMol] Sulfurylfluorid (SO ₂ F ₂ ) binnen 4 Std. eingeleitet und das Gemisch 10 Std bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in tertButyl-methyl-ether (MTBE) aufgenommen, zweimal mit Wasser extrahiert, getrocknet und einrotiert. Man erhielt 12,4g eines dicken Öls. Die Analyse mittels quant. ¹⁹ F-NMR zeigte einen Gehalt von 77 %(w/w) an (2Z)-2-([2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]p henyl}imino)-3-(2,2,2- trifluorethyl)-1,3-thiazolidin-4-on (entsprechend einer Ausbeute von 77,0% der Theorie) und 13 %(w/w) an 2-[{2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]phenyl }(2,2,2-trifluor-ethyl)amino]-1,3-thiazol- 4(5H)-on (entsprechend einer Ausbeute von 13% der Theorie).

Beispiel 10: Synthese von (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]p henyl}imino)- 3- (2,2,2-trifluorethyl) - 1 ,3-thiazolidin-4-on

Eine Mischung aus 9,81g [29 mMol] (2Z)-2-([2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]p henyl}- imino)-1,3-thiazolidin-4-on, 5,8g {58 mMol] 2,2,2-Trifluorethanol und 8,7 g [87 mMol] K2CO3, Pottasche, in 200ml N,N-Dimethylacetamid (DMAC) wurde 30 Minuten bei 20°C gerührt. Anschließend wurde bei 20°C 9,7 g [95mMol] Sulfurylfluorid (SO ₂ F ₂ ) eingeleitet und das Gemisch 2 Std nachgerührt, bis laut HPFC-Kontrolle das Ausgangsmaterial nahezu vollständig umgesetzt war. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, mit Wasser versetzt und der Rückstand in tertButyl-methyl- ether (MTBE) aufgenommen, zweimal mit Wasser extrahiert, getrocknet und einrotiert. Man erhielt 12,4g eines dicken Öls. Die Analyse mittels quant. ¹⁹ F-NMR zeigte einen Gehalt von 78 %(w/w) an (2Z)-2-({2- Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}imino )-3-(2,2,2-trifluorethyl)-1,3-thiazolidin-4- on (entsprechend einer Ausbeute von 79,4% der Theorie) und 12%(w/w) an 2-[{2-Fluor-4-methyl-5- [(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}(2,2,2-trifluor-ethyl) amino]-1,3-thiazol-4(5H)-on (entsprechend einer Ausbeute von 12,2% der Theorie).

Beispiel 11: Synthese von (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]p henyl}imino)- 3-(2,2,2-trifluorethyl)-1,3-thiazolidin-4-on in Toluol

Eine Mischung aus 10g [29,5 mMol] (2Z)-2-([2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]p henyl}- imino)-1,3-thiazolidin-4-on, 5.9 g [59 mMol] 2,2,2-Trifluorethanol und 11,4g [88,3 mMol] Ethyl- diisopropylamin (Hünig-Base) in 140 ml Toluol wurde 30 Minuten bei 20°C gerührt. Anschließend wurde bei 20°C 9 g [88,5 mMol] Sulfurylfluorid (SO ₂ F ₂ ) binnen 6 Std. eingeleitet und das Gemisch 20 Std bei 20°C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen und Toluol unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand 12,5 g wurde mittels NMR analysiert.

⁹ F-NMR zeigte einen Gehalt von 31 % (w/w) an (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2- trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}imino)-3-(2,2,2-trifluorethyl) -1,3-thiazolidin-4-on (entsprechend einer Ausbeute von 31,2 % der Theorie) und 58,5% (w/w) an 2-[{2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2- trifluorethyl)sulfanyl]phenyl } (2,2,2-trifluor-ethyl)amino]- 1 ,3-thiazol-4(5H)-on (entsprechend einer Ausbeute von 59 % der Theorie). Das Verhältnis von (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2- trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}imino)-3-(2,2,2-trifluorethyl) -1,3-thiazolidin-4-on zu 2-[{2-Fluor-4- methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfan¬yl]phenyl}(2,2,2-trif luor-ethyl)amino]-1,3-thiazol-4(5H)-on betrug somit 34:66.