Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Piperazincarbonsäureamiden der allgemeinen Formel

worin R\ die Bedeutung hat von a) gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder b) von -OR4, worin R gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Aryl bedeutet oder c) von

-NR5R5, worin R5 Wasserstoff oder Alkyl und R Alkyl bedeutet und

R2 und R3 gleich oder verschieden sind und die Bedeutung haben von Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Aryl oder für den Rest einer Aminosäure oder eines Aminosäureesters stehen.

Mit dem erfindungsgemässen Verfahren sind sowohl die (R)- oder (S)-Enantiomeren der 2-

Piperazincarbonsäureamide als auch die Mischungen der Enantiomeren z. B. die Racemate zugänglich. Die 2-Piperazincarbonsäureamide sind u.a. wichtige Zwischenprodukte zur

Herstellung von oral aktiven HI-V-1 Protease Inhibitoren. (EP-A 541 168)

In der bisher bekannten Synthese gemäss EP-A 5 1 168 erfolgt gemäss Beispiel 15 die Herstellung des N-(t-Butyl)-4-(t-butoxycarbonyl)-2(S)-piperazincarboxamids der Formel

ausgehend von der 2-(S)-Piperazincarbonsäure durch Überführung in die 1-Z-geschützte und 4-BOC-geschützte 2-(S)-Piperazincarbonsäure, durch Bildung des tert. Butylamids und schliesslich durch katalytische Hydrierung zum Entfernen der Z-Schutzgruppe. Diese Synthese ist sehr aufwendig und eignet sich deshalb lediglich für den Labormassstab. Aus Tetrahedron Letters 1994, 15, 676 ist ausserdem bekannt die Verbindung der Formel Ia in. einer "overaIl"-Ausbeute von 26% ausgehend von 2-Pyrazincarbonsäure, durch Weiterum-

Setzung in das t-Butylamid, Hydrierung zum Piperazincarbonsäureamid, Racemattrennung mit Camphersulfonsäure und schliesslich durch Einführung der BOC-Schutzgruppe herzustellen. Auch diese Synthese ist für eine Übertragung in den technischen Massstab nicht geeignet.

Es bestand daher die Aufgabe eine Synthese zu entwickeln, die erlaubt die Piperazincarbon- säureamide einfach, mit guten Ausbeuten und im technischen Massstab, herzustellen.

Die Aufgabe konnte gelöst werden mit dem erfindungsgemässen Verfahren gemäss Anspruch 1.

Die erste Stufe dieses Verfahrens beinhaltet die Umwandlung einer 2-Piperazincarbonsäure der Formel

oder von einem Salz davon in ein N-Acylderivat der allgemeinen Formel

worin R _j und 4 die genannte Bedeutung haben.

Alkyl steht zweckmässig für eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte

Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen.

Für Alkyl sind beispielhaft Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i- oder t-Butyl, Pentyl und seine

Isomeren oder Hexyl und seine Isomeren genannt.

Geeignete Alkenylgruppen sind Vinyl, 1- oder 2-Propenyl (Allyl), 1-, 2- oder 3-Butenyl,

Pentenyl und seine Isomeren oder Hexenyl und seine Isomeren.

Aryl ist zweckmässig eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe.

ERSAΓZBLÄΠ (REGEL 26)

Als Substituenten der Alkyl- oder Alkenylgruppe sind vorallem Phenyl oder Halogene wie

Chlor oder Brom zu nennen. Bevorzugter Vertreter einer substituierten Alkylgruppe ist

Benzyl.

Als Aiylsubstituenten können Halogene wie Chlor oder Brom oder die genannten Alkylgruppen auftreten.

Bevorzugt hat Rj die Bedeutung von -O ^ worin 4 die genannte Bedeutung hat. R4 hat bevorzugt die Bedeutung von Benzyl, von t-Butyl oder von Allyl.

Die N-Acylierung zu den N-Acylderivaten der allgemeinen Formel III kann mit für die Blockierung von Aminogruppen bekannten Acylierungsreagentien und bei bekannten Bedingungen erfolgen (s. z. B. Houben-Weyl, Methoden der org. Chemie 4. Auflage, Bd. 15/1, Synthese von Peptiden S. 46fϊ).

Für die Herstellung der genannten bevorzugten N-Acylderivate werden als Acylierungsreagen¬ tien z. B. der Chlorameisensäurebenzylester für R4 = Benzyl das Di-t-Butyldicarbonat für R4 = t-Butyl und z. B. der Chlorameisensäureallylester für R4 = Allyl eingesetzt.

In den Fällen wo R nicht -OR4 bedeutet, kann vor dem Acylierungsschritt, entsprechend der weiteren Bedeutungen von Rj und auf bekannte Weise, am N-4-Stickstoff der 2-Piperazin- carbonsäure zunächst eine Alkanoylfünktion wie z. B. Acetyl oder eine Carbonsäureamidfunk- tion eingeführt werden.

Die N-Acylierung verläuft praktisch quantitativ. Das resultierende N-Acylderivat der allgemei¬ nen Formel in wird zweckmässig, ohne es zu isolieren, in Gegenwart von einem Halogenie¬ rungsmittel zu einem Piperazincarbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel

worin R _j die genannte Bedeutung hat, cyclisiert.

Als Halogenierungsmittel werden zweckmässig Thionylchlorid, Phosphorhalogenide wie Phosphor (V)-chlorid, Phosgen oder Phosgenderivate wie Di- und Triphosgen eingesetzt. Vorzugsweise wird Thionylchlorid verwendet.

ERSATZBLÄT (REGEL 26)

Vorteilhaft wird die Cyclisierung in Gegenwart von katalytischen Mengen von 0,1 mol% bis 30 mol% eines N,N-disubstituierten Formamids bezogen auf das Holgenierungsmittel durch¬ geführt

Geeignete N,N-disubstituierte Formamide sind beispielsweise das N,N-Dibenzylformamid, das N.N-Diisopropylformamid, das N,N-Dimethylformamid oder das N,N-Diethylformamid Bevorzugt wird N.N-Dimethylformamid verwendet

Die N,N-disubstituierten Formamide im Uberschuss eingesetzt, können aber auch zusätzlich die Funktion des Losungsmittels einnehmen. Es ist zweifellos möglich auch inerte Losungsmittel wie z B. Tetrahydrofuran oder Acetonitril einzusetzen

Zum Auffangen des entstehenden Halogenwasserstoffs wird zweckmassig ein tertiäres Amin wie z B Pyridin oder Triethylamin zugesetzt

Die Reaktionstemperatur liegt zweckmassig im Bereich zwischen 0° und 100°C

Alternativ ist es möglich entsprechend J. Org. Chem. 1985, 50, 2200 ff. das N-Acylderivat der allgemeinen Formel III mit einem Halogensilan in einen Silylester zu überführen und diesen

Silylester mit einem Halogenierungsmittel zum Anhydrid der allgemeinen Formel IV zu cyclisieren

Die erstgenannte Variante wird allerdings bevorzugt

Das resultierende Piperazincarbonsaureanhydrid der allgemeinen Formel IV kann nach fachmannischer Aufarbeitung, zweckmassig durch Extraktion mit einem geeigneten Losungsmittel, aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden Es ist aber auch möglich ohne Isolierung dieser Zwischenstufe direkt mit der Folgestufe fortzufahren

Das Piperazincarbonsaureanhydrid der genannten Formel IV ist nicht literaturbekannt und als wichtiges Zwischenprodukt der erflndungsgemassen Synthese ebenfalls Bestandteil der Erfindung

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind die Piperazincarbonsaureanhydride mit Rj = t-Butyloxy, R _] = Benzyloxy oder R- = Allyloxy, in Form seiner Enantiomeren oder seiner Enantiomeren ischungen z B der Racemate Besonders bevorzugte Verbindungen sind (R)-l,3-Dioxotetrahydrooxazo[3,4-d]piperazin-7-carbonsaure-t -butylester, (S)-l,3-Dioxotetra- hydrooxazo[3,4-d]pιperazin-7-carbonsaure-t-butylester, (R)-l,3-Dioxotetrahydrooxazo[3,4-d]- piperazin-7-carbonsaurebenzylester, (S)-l,3-Dioxotetrahydrooxazo[3,4-d]piperazin-7-carbon- saurebenzylester, (R)-l,3-Dioxotetrahydrooxazo[3,4-d]piperazin-7-carbonsaureal lylester, (S)-l,3-Dioxotetrahydrooxazo[3,4-d]piperazin-7-carbonsaureal lylester

In der letzten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens wird das Piperazincarbonsaureanhydrid der allgemeinen Formel IV mit einem Amin der allgemeinen Formel

^

HN V

^

worin R2 und R3 die genannte Bedeutung haben zum Endprodukt der allgemeinen Formel

worin R _] , R2 und R3 die genannte Bedeutung haben, umgesetzt.

R2 und R3 als Alkyl-, Alkenyl- oder Arylgruppe haben zweckmässig die vorstehend genannten näheren Bedeutungen.

Bevorzugt steht R2 für gegebenenfalls substituiertes (Cι-C6)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl und

R3 für Wasserstoff.

Insbesondere stehflR ? für t-Butyl, Allyl, Benzyl oder für 1-Phenylethyl. 1-Phenylethyl kann dabei racemisch oder in Form seines 1-(S)- oder l-(R)Enantiomeren auftreten.

R2 oder R3 in der Bedeutung als Rest einer Aminosäure oder eines Aminosäureesters umfassen im Prinzip alle Reste von Aminosäuren, die die Aminogruppe in z. B. α-Stellung, ß-Stellung oder endständig zur Carboxylgruppe bzw. zur Estergruppe enthalten. Für eine Übersicht sei auf Kapitel 1 1 von Houben Weyl, Methoden der org. Chemie 4. Auflage Bd. 15/1, Synthese von Peptiden hingewiesen.

Bevorzugst steht R2 für den Rest einer der 20 essentiellen L-α-Aminosäuren d. h. für Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Prolin, Tryptophan, Phenylalanin, Methionin, Glycin, Serin, Tyrosin, Threonin, Cystein, Asparagin, Glutamin, Aspartat, Glutamat, Lysin, Arginin oder Histidin oder deren (C ι-C4)-Alkylester und R3 für Wasserstoff.

Die Umsetzung in der letzten Stufe verläuft vorteilhaft in Gegenwart eines inerten Lösungs¬ mittels wie z. B. Dichlormethan oder wässrigen alkalischen Lösungen bei einer Temperatur im Bereich von -20°C bis Rückflusstemperatur des Lösungsmittels.

ERSAΓZBLÄΓT (REGEL 26)

Nach relativ kurzer Umsetzungszeit kann das gewünschte 2-Piperazincarbonsäureamid der allgemeinen Formel I in einer "overall" Ausbeute, bezogen auf die eingesetzte 2-Piperzincarbon- säure, von über 60% erhalten werden.

Beispiel 1

al) Herstellun ^g von rSVPiperazin-1.2.4-tricarbonsäure-1.4-di-rt-butvIe.ςtRr)

Zu einer Aufschlämmung von 19,30 g (91,2 mmol) 2-(S)-Piperazincaιbonsäure-dihydrochlorid (96%) in 100 ml Methanol wurden 38,0 ml (273 mmol) Triethylamin zugegeben und eine Lösung von 50,00 g (229 mmol) Di-tert-Butyldicarboπat in 100 ml Methanol innerhalb von 20 min zugetropft. Nach dem Rühren bei 50°C über Nacht wurde bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 250 ml Wasser versetzt. Mit IN Salzsäure wurde die Mischung auf pH = 2 eingestellt und viermal mit 150 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiurnsulfat getrocknet. Das Filtrat wurde auf ca _. 10*0 ml eingeengt und mit 100 ml n-Hexan versetzt. Bei 0°C wurde das Produkt abfiltriert, mit wenig n-Hexan gewaschen und getrocknet. 27,90 g (92%) der Titelverbindung wurde als weisser, kristalliner Feststoff isoliert.

[α] _D 20 = -17 6° (C = 1; Methanol) Fp. = 143,0 - r44,5°C

l-I-NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz): 5 10,70 (s, br, 1 H);

4,78 - 4,50 (m, 2 H) 4, 10 - 3,72 (m, 2 H) 3,29 - 3,06 ( , 2 H) 2,94 - 2,78 (m, 1 H) 1,52 - 1 ,42 ( , 18 H) _.

^a2 ) Herstellun ^g von fRVPiperazin-1.2.4-tricarbonsäure-1.4-di-(t-butylester

Ausgehend von 2-(R)-Piperazincarbonsäure-d_hydrochlorid wurde in einer Ausbeute von 92% die Titelverbindung hergestellt.

[αJD ²⁰ = +18,5° (C = 1; Methanol)

ERSAΓZBLAΓT (REGEL 26)

a3) Herstellung von Piperazin-I^^-tricarbonsäure-l^-diallylester

Zu 5,00 g (24,6 mmol) 2(R,S)-Piperazincarbonsäure-dihydrochlorid in 60 ml Aceton und 30 ml Wasser wurde 10,20 g (73,80 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben und auf 63 °C erhitzt, bei dieser Temperatur wurde 9,50 g (78,8 mmol) Chlorameisensäureallylester zugetropft und 2,5 h bei 63 °C gehalten. Zur Aufarbeitung wurde nach dem Erkalten mit 50 ml Wasser versetzt und mit 5 N Salzsäure auf pH = 2 gestellt und anschließend bis zur Trockne einrotiert. Dreimalige Extraktion mit je 80 ml Essigsäureethylester ergab 5,10 g (70 %) der reinen Titelverbindung als hellgelbes Öl.

!H-NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz): δ 13,20 - 12,90 (m, 1 H),

6,00 - 5,83 (m, 2 H), 5,38 - 5,15 (m, 4 H), 4,64 - 4,48 (m, 5 H), 4,49 - 4,38 (T. 1 H), 3,96 - 3,88 m, 1 H), 3,88 - 3,78 (m, 1 H), 3,30 - 3,01 (m, 2 H), 3,00 - 2,88 (m, 1 H).

¹³ C-NMR (DMSO-d ₆ , 100 MHz): δ 171,30 (s),

171,18 (s),

155,29 (s),

154,99 (s),

154,22 (s),

154, 18 (s),

133,29 - 132,90 (d),

117,22 - 1 16,79 (0,

65,63 - 65,30 (t),

53,98 (d),

53,54 (d),

44,06 (t),

43,87 (t),

43,09 (t),

42,46 (t),

40,69 (t),

40,43 (t).

bl) Herstellung von S)-1.3-Dioxotetrahvdrooxazol[ ^" 3.4-a1piperazin-7-carbonsäure-t-butylester Zu einer Suspension von 10,00 g (30,3 mmol) des Produktes aus Beispiel lal) und 50 ml Tetrahydrofuran wurden 3,60 g (45,5 mmol) Pyridiή, 0,73 g (10 mmol) N,N-Dimethyl- formamid und 4,80 g (40,3 mmol) Thionylchlorid nacheinander zugegeben. Nach 4stün- digem Rühren bei 40°C wurde durch Zugabe von 300 ml Essigsäureethylester und 150 ml Wasser aufgearbeitet, die wässrige Phase wurde noch zweimal mit je 150 ml Essigsäure¬ ethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit 20 ml Diethylether versetzt und bei 0°C gekühlt. Das abfiltrierte Produkt wurde noch zweimal mit je 10 ml Diethylether gewaschen. Nach dem Trocknen wurden 6,30 g (81%) des Titelproduktes als weisser, kristalliner Feststoff isoliert.

[α] _D ²⁰ = -24,2° (C = 1; Dichloπmethan) Fp. = 1 16 - 117°C (Zersetzung)

^l H-NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz): δ 4,65 - 4,50 (s, br, 1 H);

4,23 - 4,19 ("dd", 2 H);

3,98 (dd, J = 3,4, 13,3 Hz, 1 H);

3,12 (dt, J = 3,9, 12,8 Hz, I H);

2,94 - 2,78 (m, 2 H);

1,49 (s, 9 H).

b2) Herstellung von (TlVL3-Dioxotetrahvdrooxazo 3,4-α]piperazin-7-cartonsäure-t-burylester Ausgehend von (R)-Piperazin-l,2,4-tricarbonsäure-l,4-di-(t-butylester) wurde in einer Ausbeute von 85% die Titelverbindung hergestellt.

b3) Herstellung von 1.3-Dioxotetrahvdrooxazolf3,4-a ^" [pyrazin-7-carbonsäureallylester Zu 1,80 g (6,03 mmol) Piperazin-l,2,4-tricarbonsäure-l,4-allylester in 20 ml Dichlormethan wurde 1,07 g (9,00 mmol) Thionylchlorid gegeben und 2,5 h bei 30 °C gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das ^C-NMR vom Rohprodukt zeigt die Titelverbindung und Piperazin-l^^-tricarbonsäure-l^ allylester.

Die charakteristischen Resonanzen von den Carbonylgruppen der Titelverbindung lauten.

¹³ C-NMR (DMSO-d _δ , 100 MHz): δ 167.10 (s), 154,20 (s), 149,95 (s).

ÖSATZBLATT RE

cl) Herstellung von f Sy3-ftert-Butylcarbamoyr)piperaziπ-l -carbonsäure-t-butylester Zu einer Lösung von 1,10 g (15,0 mmol) t-Butylamin in 15 ml Dichlormethan wurden 2,56 g (10,0 mmol) des Produktes aus Beispiel lbl) in 15 ml Dichlormethan getropft. Nach 45 min unter Rückfluss wurde dreimal mit je 10 ml Wasser ausgeschüttelt und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der erhaltene Rückstand mit 20 ml Diethylether versetzt. Nach dem Abziehen von Diethylether wurden 2,34 g (82%) des Titelproduktes als kristalliner Feststoff isoliert. M ²⁵ 365 nm = +102,8° (C = 1; Methanol) Fp. =_105,0 - 105,5°C

-NM (CDC1 ₃ , 400 MHz): δ 6,75 - 6,45 (s, br, 1 H);

4,13 - 4,02 (m, 1 H); 3,90 - 3,70 (s. br, 1 H); 3,20 (dd, J = 3,7, 9,3 Hz, 1 H); 3,05 - 2,80 (m, 3 H); 2,80 - 2,70 (m, 1 H); 2,05 - 1,90 (s, br, 1 H); 1,47 (s, 9 H); 1,35 (s, 9 H).

c2) Herstellung von (TO-3-ftert-Butylcarbamoyl')piperaziπ -1 -carbonsäure-t-butylester

Ausgehend von (R)-l,3-Dioxotetrahydrooxazol[3,4-α]piperazin-7-carbonsäur e-t-butylester wurde in einer Ausbeute von 70% die Titelverbindung hergestellt.

[α] ²⁰ = -98,4° (C = 1; Methanol) Fp. = 103,5 - 105,0°C

Beispiel 2

Herstellung von 3(S - l(S -Phenylethylcarbamoyl]piperazin-l-carbonsäure-t-butylester und 3(Hy[I(SVPhenylethylcarbarnoyl ^~ lpiperazin-l -carbonsäure-t-butylester Zu 5,20 g (42,9 mmol) (S)-l-Phenylethylamin in 50 ml Dichlormethan wurde 3,25 g (20,3 mmol) (R,S)-l,3-Dioxotetrahydrooxazol[3,4a]piperazin-7-carbonsäur e-t-butylester portions¬ weise zugegeben. Nach 1 h bei 40 - 50 °C wurde mit Wasser und 0,1 N Salzsäure ausge¬ schüttelt. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurde einrotiert und die zwei Diastereomeren mittels MPLC (EtOAc / MeOH = 5:1) getrennt und als farblose Öle isoüert.

ERSATZBLATT (RtGEL 26)

3 R.VrKSyPhenylethylcarbamovnpiperazin-l-carbonsäure-t-butyle ster

Rf = 0,74 (EtOAc / MeOH = 5:1)

iH-NM (CDC1 ₃ , 400 MHz): δ 7,35 - 7,21 (m, 5 H),

7,20- 7,12 K1H), 5,15- 5,06 ("quint", 1 H), 4,08- 4,01 ("dd", 1H), 3,85 - 3,65 (m, 1 H), 3,31- 3,25 ("dd", 1H), 3,06 - 2,82 (m, 3 H), 2,76- 2,67 ("t", 1H), 2,04 - 1,90 (m, 1 H), l,48(d,J = 7.7Hz,3H), 1,44 (s, 9 H).

¹³ C-NMR (CDCI3, 100 MHz): δ 169,92 (s),

154,42 (s), 142,96 (s), 128,45 (d), 127,08 (d), 125,83 (d), 79,80 (s), 58,02 (d), 48,13 (d), 46,2 (br, t), 43,86 (t), 43,4 (br, t), 28,15 (q), 21,74 (q).

ERSÄTZBLATT (REGEL 26)

3 S -rUS -Pheπylethylcarbamoyllpiperazin-l-carbonsäure-t-butylester

Rf = 0,56 (EtOAc / MeOH = 5:1)

!H-NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz): δ 7,35 - 7,25 (m, 4 H),

7,25 - 7,17 (m, 2 H), 5,13 - 5,04 ("quint", 1 H), 4,08 - 4,00 ("dd", 1 H), 3,80 - 3,67 (m, 1 H), 3,29 - 3,23 ("dd", 1 H), 3,04 - 2,81 (m, 3 H), 2,73 - 2,63 ("t", 1 H), 2,04 - 1,90 (m, 1 H), l,46 (d, J = 7,7 Hz, 3 H),

1,44 (s, 9 H).

¹³ C-NMR (CDCI3, 100 MHz): δ 169,88 (s),

154,33 (s), 142,92 (s), 128,31 (d), 126,97 (d), 125,80 (d), 79,68 (s), 57,90 (d), 48,09 (d), 47,0 (br, t), 43,72 (t),

43.5 (br, t),

28.06 (q), 21,63 (q).

ERSATZBLAπ (REGEL 26)

Beispiel 3

Herstellung von 3(S - 1 rS)-M .tho yπ rhnnyl-2-methylnrπpvIr.,rbaπ _I g _y π _D i _Derazjn . ₁ . carbonsäure-t-butylaςfp.r

Zu 0,50 g (1,95 mmol) (S)-l,3-Dioxotetrahydrooxazol[3,4a]piperazin-7-carbonsäure- t- butylester und 0,67 g (4,00 mmol) L-Valinmethylester-hydrochlorid in 20 ml Dichlormethan wurde 0,44 g (4,35 mmol) Methylamin unter Rühren zugetropft. Nach 15 min unter Rückfluß ^' wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 1 N Salzsäure auf pH = 2 gestellt und mit 40 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die Wasserphase wurde noch zweimal mit je 30 ml Essigsäure _¬ ethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet Das Rohprodukt (0,63 g, 94 %) wurde zur vollständigen Charakterisierung chromatographisch gerem ⁱ gt (Silicagel, EtOAc / MeOH = 5: 1, R _f = 0,58) und 0,24 g der reinen Titelverbindung als farbloses Öl isoliert.

Η-NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz): δ

³ C-NMR (CDCI3, ¹⁰ ° MHz): δ

43,90 (br, t), 31,11 (d), 28,41 (q),

19,12 (0,

17,86 (q).

Beispiel 4

Herstellung von 3-t-Butylcarbamoylpiperazin-l-carbonsäureallylester Zu 3,00 g (10,0 mmol) Piperazin-l,2,4-tricarbonsäure-l,4-diallylester in 20 ml Methylen¬ chlorid wurde 1,78 g (15,0 mmol) Thionylchlorid bei 22° C zugetropft. Anschliessend wurde 20 Stunden bei 22 °C weitergerührt. Zu dieser Reaktionslösung wurde innert 5 Minuten unter Kühlung 2,92 g (40 mmol) t-Butylamin zugetropft. Die entstandenen Suspension wurde noch 3 Stunden bei 22 °C gehalten und dann mit 50 ml Wasser und 50 ml Methylenchlorid versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die Wasseφhase noch zweimal mit je 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Trocknung der vereinigten organischen Phasen über Magnesiuώsulfat ergab nach dem Eindampfen 2,30 g (85 %) der Titelverbindung als heügelbes Öl. Zur vollständigen Charakterisierung wurde das Rohprodukt chromatographisch gereinigt.

H-NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz): δ 7,30 - 7,20 (m, 1 H),

5,98 - 5,85 (m, 1 H), 5,28 ("d", 1 H), 5, 19 ("d", 1 H),

4.58 - 4,48 (m, 2 H), 3,90 - 3,82 (m, 1 H), 3,70 - 3,62 (m, 1 H), 3,10 - 3,05 ("dd", 1 H), 2,90 - 2,80 (m, 3 H),

2.59 - 2,50 (m, 2 H), 1,25 (s, 9 H).

βSÄTZBLArT (REGEL 26)