Verfahren zur Herstellung von substituierten Anilinen

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)

(I), ausgehend von Verbindungen der Formel (II)

(II), worin R ¹ , R ² , R ³ und R ³ die nachfolgend beschriebenen Bedeutungen haben.

Ein mögliches Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Formel (I) oder deren Vorstufen ist beispielsweise in EP1380568 und WO2016/ 174052 beschrieben. Die Herstellung erfolgt durch Perfluoralkylierung in para Stellung von in ortho- und meto-Stellung bereits substituierten Anilinen. Die beschriebenen Verfahren weisen den Nachteil auf, dass die Produkte in Abhängigkeit der Substitution in schwankenden, zum Teil nur moderaten Ausbeuten erhalten werden oder in guten Ausbeuten ausschließlich mittels sehr Abfall-lastiger Fenton-Oxidation erhalten werden können. Zudem müssen die Verbindungen der Formel (I) in mehrstufigen Prozessen hergesteht werden. Weitere mögliche Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) sind ebenfalls in der WO2016/174052 und auch in US2010/0204504, EP2319830 und EP2325165 beschrieben. Dabei werden in einem zweistufigen Verfahren zunächst in para- Stellung perfluoralkylierte Aniline, welche optional auch in ortho Stellung substituiert sein können, hergestellt und isoliert. Diese können dann in einem weiteren Schritt in meta oder in meta- und orf/zo-Stellung zu Verbindungen der Formel (I) halogeniert werden. Nachteilig an den beschriebenen Verfahren ist insbesondere die notwendige Isolierung der perfluoralkylierten Intermediate. Zum Einen macht dies einen aufwändigen, zweistufigen Prozess mit einem höheren Energie-, Zeit und Abfallaufkommen notwendig. Zudem neigen die Intermediate aufgrund ihrer Struktur leicht zur Zersetzung durch Polymerisation und weisen somit nur eine begrenzte Stabilität in konzentrierter Form auf. Alle im Stand der Technik beschriebenen Verfahren weisen zudem den Nachteil auf, dass sie in für großtechnische Verfahren unerwünschten Fösungsmitteln, wie Dimethylformamid, Dichlormethan oder Chloroform, durchgeführt werden. Substituierte Aniline der Formel (I) haben eine große Bedeutung als Baustein zur Synthese neuer agrochemischer Wirkstoffe. Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand daher darin, ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bereitzustellen, das großtechnisch und kostengünstig eingesetzt werden kann und die oben beschriebenen Nachteile umgeht. Auch ist es erstrebenswert, die Verbindungen der Formel (I) mit hoher Ausbeute und hoher Reinheit zu erhalten, so dass die Zielverbindungen vorzugsweise keiner weiteren, eventuell aufwendigen Aufreinigung unterzogen werden müssen.

Diese Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst, durch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)

worin

R ¹ für Chlor oder Brom steht,

R ² für Ci-C ₄ -Halogenalkyl steht und

R ³ für Cyano, Halogen, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci-C ₄ -Alkyl oder für gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C ₄ -Alkoxy steht, ausgehend von Verbindungen der Formel (II),

worin R ^3‘ für Wasserstoff, Cyano, Halogen, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes C ₁ -C ₄ - Alkyl oder für gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C ₄ -Alkoxy steht, umfassend die folgenden Schritte (1) und (2)

(1) Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) mit Verbindungen der Formel R ² -Y,

wobei Y für Iod oder Brom steht, zu Verbindungen der Formel (III), wobei R ² und R ^3‘ die oben genannte Bedeutungen haben und

(2) Chlorierung oder Bromierung von Verbindungen der Formel (III) mit einem Chlorierungs oder Bromierungsmittel zu Verbindungen der Formel (I),

dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formel (III) vor Schritt (2) aus dem Reaktionsgemisch von Schritt (1) nicht isoliert werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren hat gegenüber dem vorab beschriebenen Verfahren den Vorteil, dass die gewünschten Verbindungen der Formel (I) in hohen Ausbeuten und Reinheiten erhalten werden und gleichzeitig die Abfallströme und Prozessschritte verringert und der Gesamtprozess damit einfacher sowie effizienter und somit kostengünstiger betrieben werden kann. Zudem ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren die durchgängige Vermeidung von in großtechnischen Verfahren unerwünschten Lösungsmitteln in allen Schritten.

Die im Folgenden beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen beziehen sich, wenn zutreffend, auf alle hierin beschriebenen Formeln.

Der Begriff Flalogen steht im Rahmen dieser Erfindung bevorzugt für Chlor, Fluor, Brom oder Iod, besonders bevorzugt für Chlor, Fluor oder Brom.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht R ² für mit Fluor substituiertes Ci-C4-Alkyl.

Besonders bevorzugt steht

R ² für Perfluoro- Ci-C ₃ -Alkyl (CF ₃ , C ₂ F ₅ oder C ₃ F ₇ (n- oder iso-Propyl)).

Ganz besonders bevorzugt steht R ² für Fleptafluoro-iso-propyl.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht

R ³ für einen Substituenten ausgewählt aus CI, Br, F, Ci-C3-Alkyl, mit Flalogen substituiertes C1-C3- Alkyl, Ci-C3-Alkoxy oder mit Flalogen substituiertes Ci-C3-Alkoxy. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform steht

R ³ für CI, Br, Ci-C ₃ -Alkyl oder mit Fluor substituiertes Ci-C ₃ -Alkyl, Ci-C ₃ -Alkoxy oder mit Fluor substituiertes Ci-C ₃ -Alkoxy.

Ganz besonders bevorzugt steht R ³ für CI, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy.

In einer besonders vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung stehen R ¹ und R ³ beide für Chlor oder Brom, insbesondere bevorzugt für Chlor.

In einer weiteren besonders vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung steht

R ¹ für Chlor oder Brom,

R ² für Perfluoro- Ci-C ₃ -Alkyl und

R ³ für Halogen, Ci-C ₃ -Alkyl oder mit Fluor substituiertes Ci-C ₃ -Alkyl, Ci-C ₃ -Alkoxy oder mit Fluor substituiertes Ci-C ₃ -Alkoxy.

In einer ganz besonders vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung steht R ¹ für Chlor oder Brom,

R ² für Heptafluor-iso-propyl und

R ³ für CI, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht

R ^3‘ für einen Substituenten ausgewählt aus Wasserstoff, CI, Br, F, Ci-C ₃ -Alkyl, mit Halogen substituiertes Ci-C ₃ -Alkyl, Ci-C ₃ -Alkoxy oder mit Halogen substituiertes Ci-C ₃ -Alkoxy.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform steht R ^3‘ für Wasserstoff, CI, Br, Ci-C3-Alkyl oder mit Fluor substituiertes Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy oder mit Fluor substituiertes Ci-C3-Alkoxy.

Ganz besonders bevorzugt steht

R ^3‘ für Wasserstoff, CI, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy.

Die als Ausgangsprodukte verwendeten Aniline der Formel (II) sind kommerziell erhältlich.

Bevorzugt sind dabei die folgenden Aniline der Formel (II): Anilin,

2-Methylanilin,

2-Chloranilin,

2-Trifluormethylanilin,

2-Trifluormethoxyanilin und

2-Difluormethoxyanilin.

Besonders bevorzugt sind dabei die folgenden Verbindungen: Anilin,

2-Chloranilin,

2-Trifluormethylanilin,

2-Trifluormethoxyanilin und

2-Difluormethoxyanilin.

Aus diesen Verbindungen ergeben sich bevorzugt die folgenden Verbindungen der Formel (I):

2,6-Dichlor-4-(l , 1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)anilin,

2-Chlor-6-methyl-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)anilin,

2-Brom-6-methyl-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)anilin,

2-Chlor-4-(l , 1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)anilin,

2-Chlor-4-(l , 1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)anilin, 2-Chlor-6-(difluormethoxy)-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)anilin,

2-Brom-4-(l , 1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)anilin und

2-Brom-4-(l , 1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)anilin;

Besonders bevorzugt sind

2,6-Dichlor-4-(l , 1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)anilin,

2-Chlor-4-(l , 1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)anilin,

2-Chlor-4-(l , 1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)anilin,

2-Chlor-6-(difluormethoxy)-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)anilin und

2-Brom-4-(l , 1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)anilin.

Sofern nicht an anderer Stelle anders definiert, wird unter dem Begriff „Alkyl“, erfindungsgemäß entweder in Alleinstellung oder aber in Kombination mit weiteren Begriffen, wie beispielsweise Halogenalkyl, im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Rest einer gesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 12, bevorzugt 1 bis 6 und besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, die verzweigt oder unverzweigt sein kann. Beispiele für C1-C12- Alkylreste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1-Ethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, Hexyl, n- Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl und n-Dodecyl.

Unter dem Begriff„Alkoxy“, entweder in Alleinstellung oder aber in Kombination mit weiteren Begriffen, wie beispielsweise Halogenalkoxy, wird vorliegend ein Rest O-Alkyl verstanden, wobei der Begriff „Alkyl“ die obenstehende Bedeutung aufweist.

Sofern nicht an anderer Stelle anders definiert, wird unter dem Begriff „Aryl“ erfindungsgemäß ein aromatischer Rest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Phenyl, Naphthyl, Anthryl oder Phenanthrenyl, besonders bevorzugt Phenyl, verstanden.

Durch Halogen substituierte Reste, z.B. Halogenalkyl (=Haloalkyl), sind einfach oder mehrfach bis zur maximal möglichen Substituentenzahl halogeniert. Bei mehrfacher Halogenierung können die Halogenatome gleich oder verschieden sein. Gegebenenfalls substituierte Reste können, wenn nichts Anderes erwähnt ist, einfach oder mehrfach substituiert sein, wobei bei Mehrfachsubstitutionen die Substituenten gleich oder verschieden sein können. Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen aufgeführten Bereiche gelten für das Gesamtverfahren entsprechend. Diese Definitionen können untereinander, also auch zwischen den jeweiligen Vorzugsbereichen, beliebig kombiniert werden.

Erfindungsgemäß bevorzugt verwendet werden Verfahren, in welchen eine Kombination der vorstehend als bevorzugt aufgeführten Bedeutungen und Bereiche vorliegt.

Erfindungsgemäß besonders bevorzugt verwendet werden Verfahren, in welchen eine Kombination der vorstehend als besonders bevorzugt aufgeführten Bedeutungen und Bereiche vorliegt.

Erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugt verwendet werden Verfahren, in welchen eine Kombination der vorstehend als ganz besonders bevorzugt aufgeführten Bedeutungen und Bereiche vorliegt.

Erfindungsgemäß insbesondere verwendet werden Verfahren, in welchen eine Kombination der vorstehend als insbesondere aufgeführten Bedeutungen und Bereiche vorliegt.

Erfindungsgemäß hervorgehoben verwendet werden Verfahren, in welchen eine Kombination der vorstehend als hervorgehoben aufgeführten Bedeutungen und Bereiche vorliegt.

V erfahrensbeschreibung

Schritt (1):

Die Verbindungen der Formel (II) werden erfindungsgemäß mit Verbindungen der Formel R ² -Y, wobei Y für Iod oder Brom steht, zu Verbindungen der Formel (III),

(III), wobei R ² und R ³ die oben genannten Bedeutungen haben, umgesetzt.

Dabei werden erfindungsgemäß bevorzugt zwischen 0,9 und 2,0 Äquivalente, besonders bevorzugt zwischen 1,0 und 1,8 Äquivalente, ganz besonders bevorzugt zwischen 1,0 und 1,5 Äquivalente, bezogen auf die gesamte eingesetzte Stoffmenge der Verbindungen der Formel (II), der Verbindungen der Formel R ² -Y eingesetzt. Die Verwendung größerer Überschüsse ist zwar chemisch möglich jedoch aus wirtschaftlicher Sicht nicht sinnvoll.

Die Verbindungen der Formel R ² -Y werden dabei bevorzugt in Reinform, oder als Lösung in dem für die Reaktion bevorzugten Lösungsmittel in Konzentrationen von 40-95 Gew.%, besonders bevorzugt in Reinform oder als Lösung in einem bevorzugten organischen Lösungsmittel in Konzentrationen von 60-90 Gew.% und ganz besonders bevorzugt in Reinform oder als Lösung in einem bevorzugten Lösungsmittel in Konzentrationen von 60-85 Gew.% eingesetzt.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht

Y für Iod.

Bevorzugte Verbindungen der Formel R ² -Y sind insbesondere Pentafluoroiodethan, Heptafluoro-1- iodpropan, Heptafluoro-2-iod-propan und Heptafluoro-2-brom-propan, besonders bevorzugt sind Heptafluoro-2-iod-propan und Heptafluoro-2-brom-propan, ganz besonders bevorzugt ist Heptafluoro-2- iod-propan.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel (III) in Schritt (1) kann beispielsweise in Analogie zu den in JP 2012/153635 A und CN 106748807 A beschriebenen Methoden aus den entsprechenden Anilinen erfolgen.

In Schritt (1) wird bevorzugt ein geeignetes organisches Lösungsmittel eingesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise: aromatische oder aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe, insbesondere aromatische oder aliphatische Chlorkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorethan, Dichlorpropan, Dichlormethan, Dichlorbutan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trichlorethan, Trichlorethylen, Pentachlorethan, Difluorbenzol, 1 ,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, Brombenzol, Dichlorbenzol, Chlortoluol und Trichlorbenzol; Ester, insbesondere Methylacetat, Ethylacetat, Propyl (n- und iso-)acetat oder Butylacetat; Ether, insbesondere Tetrahydrofuran (THF), 2-Methyl-THF, Cyclopentylmethylether, tert-Butylmethylether oder Diethylether; gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Pentan, Hexan, Heptan, Oktan, Nonan, Cyclohexan, Methylcy clohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, Toluol, Anisol, Xylol, Mesitylen oder Nitrobenzol; sowie Nitrile, insbesondere Acetonitril oder Propionitril.

Bevorzugte Lösungsmittel sind Acetonitril, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, tert- Butylmethylether, Cyclopentylmethylether, THF und Methyl-THF. Ganz besonders bevorzugt sind Acetonitril, tert-Butylmethylether, Ethylacetat und Isopropylacetat.

Die Lösungsmittel können allein oder in Kombination von zwei oder mehr eingesetzt werden.

Schritt (1) wird bevorzugt in einem zweiphasigen System aus einem der oben genannten erfindungsgemäßen organischen Lösungsmittel und Wasser beispielsweise im Verhältnis von 5: 1 bis 1 :5 (Organisches LösungsmittekWasser), besonders bevorzugt in einem Verhälnis von 5: 1 bis 1 :2, ganz besonders bevorzugt in einem Verhältnis von 2: 1 bis 1:2, durchgeführt. Bevorzugt wird Schritt (1) in Anwesenheit eines Phasentransfer-Katalysators durchgeführt, welcher bevorzugt ausgewählt ist aus quartären Ammoniumsalzen (insbesondere Tetra-n-butylammonium- hydrogensulfat, -chlorid oder -bromid) und Tetraalkyl-phosphoniumsalzen (insbesondere Tri-n- butyl(tetradecyl)butylphosphoniumchlorid oder Trihexyl-tetradecylphosphoniumchlorid). Besonders bevorzugt ist der Phasentransfer- Katalysator ausgewählt aus Tetra-n-butylammonium-hydrogensulfat oder Tri-n-hexyl-tetradecylphosphoniumchlorid.

Bevorzugt wird der Phasentransfer-Katalysator erfindungsgemäß in einem Anteil zwischen 0,005 und 0,06 Äquivalenten, besonders bevorzugt in einem Anteil zwischen 0,01 und 0,05 Äquivalenten, bezogen auf die gesamte eingesetzte Stoffmenge an Verbindung (II), eingesetzt. Der Katalysator wird dabei bevorzugt in Reinform eingesetzt.

Schritt (1) wird bevorzugt in Anwesenheit eines Reduktionsmittels, beispielsweise Natrium- oder Kaliumdithionit, besonders bevorzugt Natriumdithionit, durchgeführt. Dabei werden erfindungsgemäß bevorzugt zwischen 0,9 und 2,0 Äquivalente, besonders bevorzugt zwischen 1,0 und 1,8 Äquivalente, ganz besonders bevorzugt zwischen 1,0 und 1,5 Äquivalente, bezogen auf die gesamte eingesetzte Stoffmenge an Verbindung (II), eingesetzt. Das Reduktionsmittel wird dabei bevorzugt in Reinform eingesetzt.

Schritt (1) wird bevorzugt bei einer Umgebungstemperatur im Bereich von -10 °C bis 80 °C, besonders bevorzugt im Bereich von 0 °C bis 60 °C, ganz besonders bevorzugt im Bereich von -5 °C bis 40 °C durchgeführt.

Bevorzugt wird Schritt (1) im Bereich des Normaldrucks (1013 hPa) durchgeführt, z. B. im Bereich von 300 hPa bis 5000 hPa oder von 500 hPa bis 2000 hPa, bevorzugt wie im Bereich von 1013 hPa ± 200 hPa.

Die Reaktionsdauer der Pefluoroalkylierung in Schritt (1) liegt bevorzugt im Bereich von 3 bis 48 Stunden, besonders bevorzugt zwischen 3 und 24 Stunden, ganz besonders bevorzugt zwischen 6 und 24 Stunden.

Die Zugabe der Verbindungen R ² -Y erfolgt bevorzugt durch kontinuierliche Dosierung über einen Zeitraum von 2 bis 10 Stunden, besonders bevorzugt zwischen 3 bis 6 Stunden.

Schritt (1) wird bevorzugt unter pH-Kontrolle durchgeführt. Der pH-Wert der Reaktionslösung wird dabei bevorzugt in einem pH-Bereich zwischen 3 und 7, besonders bevorzugt in einem pH-Bereich zwischen 4 und 7 gehalten. Die pH-Kontrolle erfolgt bevorzugt sowohl während der Zugabe der Verbindungen R ² -Y, als auch während der nachfolgenden Reaktion über die gesamte Reaktionszeit und durch Zugabe einer dem Fachmann allgemein bekannten, geeigneten Base, beispielsweise als Reinstoff oder wässrige Lösungen von (Erd-)Alkalicarbonaten, (Erd-)Alkalihydrogencarbonaten oder (Erd-)Alkalihydroxiden. Gegebenenfalls kann es vorteilhaft sein, den pH-Wert der Reaktionsmischung vor Beginn der Dosierung der Verbindungen R ² -Y durch Zugabe einer dem Fachmann allgemein bekannten, geeigneten Säure, beispielsweise Carbonsäuren, wie beispielsweise Essigsäure oder Propionsäure, Mineralsäuren, wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, oder Sulfonsäuren, wie beispielweise Methansulfonsäure auf einen bevorzugten pH-Wert, insbesondere einen pH-Wert von 4 bis 5, einzustellen.

Schritt (2), Chlorierung/Bromierung:

Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der Formel (III) mit einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt.

Im Rahmen dieser Beschreibung der Erfindung wird der Begriff Halogenierungsmittel stellvertretend für Chlorierungs- oder Bromierungsmittel verwendet.

Im nachfolgenden Abschnitt der Beschreibung betreffend Schritt (2), steht der Begriff Halogen stellvertretend für Chlor oder Brom.

Geeignete Halogenierungsmittel sind die dem Fachmann allgemein bekannten Halogenierungsmittel, wie z.B. Chlor, Brom, ein anorganisches Chlor- oder Brom- haltiges Salz, oder ein organisches Chlor- oder Brom-haltiges Molekül, in dem die Bindung eines organischen Restes zum Halogen-Atom polarisiert ist, so dass das Chlor oder Brom-Atom Träger einer partiell positiven Fadung ist, wie zum Beispiel V-Halogensuccinimide, l,3-Dihalogen-5-5-dimethylhydantoine oder Halogencyanursäuren (organische halogenierende Verbindungen).

Geeignete Halogenierungsmittel sind dabei bevorzugt Chlor, Brom oder organische Halogenierungsmittel, welche besonders bevorzugt ausgewählt sind aus V-Chlorsuccinimid (NCS), N- Bromsuccinimid (NBS), l,3-Dichlor-5-5-dimethylhydantoin (DCDMH), l,3-Dibrom-5-5- dimethylhydantoin (DBDMH), l,3,5-Trichlor-l,3,5-triazin-2,4,6-trion (TCCA), l,3,5-Tribrom-l,3,5- triazin-2,4,6-trion oder l,3-Dibrom-l,3,5-triazin-2,4,6-trion. Ganz besonders bevorzugt sind die halogenierenden Verbindungen ausgewählt aus Chlor, Brom, l,3-Dichlor-5-5-dimethylhydantoin (DCDMH), l,3-Dibrom-5-5-dimethylhydantoin (DBDMH), l,3,5-Trichlor-l,3,5-triazin-2,4,6-trion,

1.3.5-Tribrom-l,3,5-triazin-2,4,6-trion oder l,3-Dibrom-l,3,5-triazin-2,4,6-trion, insbesondere bevorzugt sind dabei Chlor, Brom, l,3-Dibrom-5-5-dimethylhydantoin (DBDMH) oder l,3,5-Trichlor-l,3,5-triazin-

2.4.6-trion (TCCA).

Die Halogenierungsmittel können alleine oder in Kombination von zwei oder mehr eingesetzt werden, solange die eingesetzten Verbindungen dasselbe Halogen tragen.

Das Halogenierungsmittel kann erfindungsgemäß in einem Anteil zwischen 1,0 und 3,0 Äquivalenten ( Mono-Halogenverbindungen ) bzw. zwischen 0,5 und 1,5 Äquivalenten (Dihalogenverbindungen) bzw. 0,3 und 1,0 Äquivalenten (Trihalogenverbindungen) und bevorzugt zwischen 1,0 und 2,5 Äquivalenten (Monohalogenverbindungen) bzw. zwischen 0,5 und 0,8 Äquivalenten (Dihalogenverbindungen) bzw. zwischen 0,33 und 0,75 Äquivalenten (Trihalogenverbindungen), bezogen auf die gesamte eingesetzte Stoffmenge an Verbindung (III), eingesetzt werden. Gegebenenfalls kann ein Überschuss des Halogenierungsmittels nach mittels HPLC ^a festgestelltem vollständigem Umsatz durch die Zugabe eines dem Fachmann allgemein bekannten Reduktionsmittels, beispielsweise (Erd-)Alkalisulfite, (Erd-)Alkalidithionite oder (Erd-)Alkalithiosulfate neutralisiert werden. Die Reduktionsmittel können dabei bevorzugt als Reinstoff oder als wässrige, beispielsweise als gesättigte wässrige Lösung eingesetzt werden.

Das Halogenierungsmittel kann erfindungsgemäß in Reinform als Feststoff oder als Suspension oder Lösung in einem geeigneten, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere in dem für die Reaktion ausgewählten Lösungsmittel vorliegen, bevorzugt in einer Konzentration von 40-90 Gew.%, besonders bevorzugt in einer Konzentration von 60-95 Gew.%. Geeignete organische Lösungsmittel sind insbesondere die unten für Schritt (2) genannten bevorzugten Lösungsmittel.

Besondere Katalysatoren sind für Schritt (2) nicht nötig. Unter Umständen kann es vorteilhaft sein, Säuren in katalytischen Mengen zur Aktivierung zu nutzen, dies ist jedoch bei den hier beanspruchten Reaktionen nicht zwingend nötig. Insbesondere ist dies vorteilhaft bei der Verwendung von organischen Chlorierungsmitteln wie beispielsweise V-Chlorsuccinimid (NCS) und l,3-Dichlor-5-5- dimethylhydantoin (DCDMH).

Geeignete Säuren könnten dabei bevorzugt ausgewählt sein aus den dem Fachmann geläufigen Mineralsäuren, beispielsweise Schwefelsäure, Salzsäure und Fluorwasserstoffsäure, Sulfonsäuren, beispielsweise Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure und 4-Toluolsulfonsäure, Carbonsäuren, beispielsweise Trifluoressigsäure und Trichloressigsäure und Lewis-Säuren, beispielsweise Eisen(III)- und Scandium(III)trifluormethansulfonat.

Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von -78 bis 200 °C, besonders bevorzugt bei Temperaturen zwischen -20 bis 100 °C und ganz besonders bevorzugt zwischen 0 °C und 50 °C durchgeführt.

Die Reaktion kann unter erhöhtem als auch vermindertem Druck ausgeführt werden. Bevorzugt wird sie aber unter Normaldruck durchgeführt, z.B. im Bereich von 1013 hPa+300 hPa, oder im Bereich von 1013 hPa+100 hPa, oder im Bereich von 1013 hPa±50 hPa. Schritt (2) wird bevorzugt in einem geeigneten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Verdünnungs- bzw. Lösungsmittel zur Durchführung von Schritt (2) kommen grundsätzlich alle unter den spezifischen Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel in Frage.

Als Beispiele sind zu nennen: aromatische oder aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe, insbesondere aromatische oder aliphatische Chlorkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorethan, Dichlorpropan, Dichlormethan, Dichlorbutan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trichlorethan, Trichlorethylen, Pentachlorethan, Difluorbenzol, 1 ,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, Brombenzol, Dichlorbenzol, Chlortoluol oder Trichlorbenzol; Nitrile, insbesondere Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Isobutyronitril, Benzonitril oder m-Chlorbenzonitril; gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Pentan, Hexan, Heptan, Oktan, Nonan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Petrolether, Ligroin oder Nitrobenzol; Ester, insbesondere Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- , Butyl-, Isobutylacetat, Dimethyl-, Dibutyl- oder Ethylencarbonat; Amide, insbesondere N,N-Dimethyl- formamid (DMF), N,N-Dipropyl-formamid, N,N-Dibutyl-formamid (DBF), N,N-Dimethylacetamid (DMAC) oder N-Methyl-pyrrolidin (NMP); aliphatische oder cycloaliphatische Ether, insbesondere 1,2- Dimethoxyethan (DME), Diglyme, Tetrahydrofuran (THF), 2-Methyl-THF, 1,4-Dioxan, tert- Butylmethylether oder Cyclopentylmethylether und Carbonsäuren, insbesondere Essigsäure, n- Propansäure oder /?- Butan säure.

Bevorzugte Verdünnungs- bzw. Lösungsmittel sind aromatische oder aliphatische halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Dichlormethan, Chloroform, 1,2- Dichlorethan oder Tetrachlorkohlenstoff; Ester, insbesondere Ethylacetat, Isopropylacetat und Butylacetat; Amide, insbesondere DMF, DMAC und NMP; Ether, insbesondere Tetrahydrofuran (THF), 2-Methyl-THF, tert-Butylmethylether oder Cyclopentylmethylether; Nitrile, insbesondere Acetonitril oder Propionitril oder Carbonsäuren, insbesondere Essigsäure oder n-Propansäure.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Lösungsmittel ausgewählt aus Ethylacetat, Isopropylacetat, tert-Butylmethylether, Cyclopentylmethylether, THF, 2-Methyl-THF oder Acetonitril. Ganz besonders bevorzugt sind Acetonitril, tert-Butylmethylether, Ethylacetat und Isopropylacetat.

Die Lösungsmittel können allein oder in Kombination von zwei oder mehr eingesetzt werden.

Die Dauer der Halogenierung der Verbindungen der Formel (III) liegt bevorzugt im Bereich von 0,5 h bis 10 h, besonders bevorzugt im Bereich von 0,25 h bis 5 h. Eine längere Reaktionsdauer ist möglich, jedoch aus wirtschaftlicher Sicht nicht sinnvoll.

Das Halogenierungsmittel kann in einer Portion oder durch Dosierung über einen längeren Zeitraum zu den übrigen Reaktanden zugegeben werden. Unter Umständen kann es auch von Vorteil sein, eine Lösung der Verbindung (III) in einem für Schritt (2) genannten Lösungsmittel zu einer Lösung oder Suspension des Halogenierungsmittels in einem für Schritt (2) bevorzugten Lösungsmittel zu dosieren. Die Dauer der Dosierung kann dabei in einem bevorzugten Bereich von 0,5 bis 6 Stunden, besonders bevorzugt von 1 bis 4 Stunden liegen. Längere Dosierzeiten sind aus technischer Sicht auch möglich, sind jedoch aus wirtschaftlicher Sicht nicht sinnvoll.

Die Zugabe oder Dosierung erfolgt bevorzugt in einem Temperaturbereich von -78 bis 200 °C, besonders bevorzugt bei Temperaturen zwischen -20 bis 100 °C und ganz besonders bevorzugt zwischen 0 °C und 50 °C. In einer vorteilhaften Ausgestaltung entspricht die Temperatur, bei der dosiert wird, der Reaktionstemperatur.

In einer besonders vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung wird in Schritt (1) und Schritt (2) dasselbe organische Lösungsmittel eingesetzt.

Im Rahmen dieser Ausgestaltung der Erfindung ist das Lösungsmittel in beiden Schritten bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe der Ester, der Ether oder der Nitrile, besonders bevorzugt ist das Lösungsmittel ausgewählt aus Ethylacetat, Isopropylacetat, tert-Butylmethylether, Cyclopentylmethylether, THF, Methyl-THF und Acetonitril. Ganz besonders bevorzugt sind Acetonitril, tert-Butylmethylether, Ethylacetat und Isopropylacetat.

Die genannten Lösungsmittel können allein oder in Kombination von zwei oder mehr eingesetzt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich dadurch aus, dass die Verbindungen der Formel (III) vor Schritt (2) aus dem Reaktionsgemisch von Schritt (1) nicht isoliert werden.

Der Begriff„Isolieren“ im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet eine vollständige Abtrennung der Verbindungen der Formel (III) aus dem Reaktionsgemisch, also beispiel weise von allen Lösungsmitteln und Salzen durch dem Fachmann allgemein bekannte Trennverfahren. Zudem bedeutet„Isolieren“ im Sinne der vorliegenden Erfindung, dass nach Schritt (1) und vor Schritt (2) nie das gesamte organische Lösungsmittel aus Schritt (1) entfernt wird.

Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (III) aus Schritt (1) direkt als Lösung in dem organischen Lösungsmittel des Schrittes (1) in Schritt (2) eingesetzt.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren können während der Reaktionsfolge Reaktionsvolumina in Form von Feststoffen, Flüssigkeiten oder Suspensionen, z.B. in Form von festen, gelösten oder suspendierten Halogenierungsmittel, oder Lösungsmittel (dasselbe Lösungsmittel wie im ersten Schritt oder ein weiteres Lösungsmittel) zugegeben werden. Insbesondere ist eine Zugabe von Säuren oder Basen, sowie das teilweise oder vollständige Entfernen von wässrigen Bestandteilen der Reaktionsmischung zwischen den Reaktionsschritten (1) und (2) möglich. Erfindungsgemäß ist weiterhin bevorzugt, dass vom organischen Lösungsmittel des Schritt (1) weniger als 30 Vol.% , besonders bevorzugt weniger als 20 Vol.% und ganz besonders bevorzugt weniger als 10 Vol.%, bezogen auf das eingesetzte Volumen an organischen Lösungsmittel, vor Start des Schrittes (2) entfernt wird.

Insbesondere vorteilhaft ist, wenn nach Schritt (1) aktiv kein organisches Lösungsmittel entfernt wird. Als aktives Entfernen des organischen Lösungsmittels wird im Allgemeinen das Entfernen des organischen Lösungsmittels mittels Distillation, gegebenenfalls unter thermischer Einwirkung auf das Reaktionsgemisch, unter Normal- oder vermindertem! Druck verstanden.

In einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung erfolgen Schritt (1) und Schritt (2) in demselben Reaktionsgefäß. In diesem Fall wird der Fachmann von Beginn an ein Reaktionsgefäß wählen, dass alle Volumina für Reaktion (1) und (2) aufnehmen kann.

In anderen Worten, ist es bevorzugt, dass es sich bei der Reaktionsfolge um ineinander geschobene Reaktionen (telescoped reaction) in ein oder mehreren Gefäßen, bevorzugt einem Gefäß, handelt.

Bevorzugt besteht das erfindungsgemäße Verfahren aus den Schritten (1) und (2).

Gegebenenfalls können Schritt (1) und/oder Schritt (2) auch mehrfach, beispielsweise zwei- oder dreimal, in dem gleichen Reaktionsgefäß ohne weitere Aufarbeitung ausgeführt werden. Die Reaktionsmischung aus Schritt (1) kann beispielsweise nach vollständigem Umsatz gemäß HPLC ^a erneut mit der Verbindung der Formel (II) sowie einem erfindungsgemäßen Reduktionsmittel versetzt und durch Dosierung einer Verbindung R ² -Y unter pH-Kontrolle zu einer Verbindungen der Formel (III) umgesetzt werden. Dieser Vorgang kann erneut wiederholt oder die Reaktionsmischung erfindungsgemäß weiter behandelt werden. Die Reaktionsmischung aus Schritt (2) kann analog nach vollständigem Umsatz gemäß HPLC ^a erneut mit Verbindung der Formel (III) versetzt und anschließend durch Zugabe eines erfindungsgemäßen Halogenierungsmittels weiter zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden.

Die Aufarbeitung und Isolation der Verbindungen (I) kann, nach vollständiger Reaktion, erfolgen, z. B. durch die Entfernung des Lösungsmittels, Waschen mit Wasser und Extraktion mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel und Separation der organischen Phase sowie Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck. Der Rückstand kann weiterhin einer Vakuumdestillation bei 0,05-1 mbar mit einer Spaltrohrkolonne sowie einer Kristallisation in einem dem Fachmann allgemein bekannten Lösungsmittel unterzogen werden. Schema 1: Halogenierungs- mittel

Schritt (2)

(II) (III)

Schema 1 gibt eine schematische Gesamtdarstellung des erfindungsgemäßen Verfahrens mit beiden Schritten. Reaktionsbedingungen und Reaktanden werden dabei gemäß den oben beschriebenen erfindungsgemäßen und bevorzugten Ausgestaltungen ausgewählt. Alle Variablen in den Formeln (I), (II), (III) und R ² -Y sind wie oben beschrieben definiert.

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die folgende:

Die Verbindungen der Formel (II) werden in einem Gemisch eines organischen Lösungsmittels und Wasser vorgelegt und nach Zugabe eines erfindungsgemäßen Phasentransferkatalysators, z.B. Tetra-n- butylammoniumhydrogensulfat oder Tri-n-hexyl(tetradecyl)phosphoniumchlorid, sowie eines erfindungsgemäßen Reduktionsmittels, z. B. Natriumdithionit, bei bevorzugt -10 °C bis 80 °C, besonders bevorzugt 0 °C bis 60 °C über 2 h bis 10 h, nachdem gegebenfalls der pH-Wert vor Beginn der Dosierung durch eine geeignete Säure, beispielsweise Essigsäure, auf 4 bis 5 eingestellt wurde, mit einem erfindungsgemäßen Perfluoralkylierungsmittel, z. B. Heptafluoro-2-iod-propan versetzt. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wird dabei während der gesamten Reaktionsdauer bevorzugt durch Zugabe einer geeigneten Base, als Feststoff oder als wässrige Lösung, z.B. 40 Gew.% wässrige Kaliumcarbonat- Lösung, in einem Bereich von 3 bis 7 gehalten. Nach bevorzugt 3 h bis 48 h wird die wässrige Phase abgetrennt, die organische Phase gegebenenfalls mit Wasser oder wässriger Salzsäure, z. B. 5 Gew. % oder 25 Gew.%, gewaschen und die organische Phase, enthaltend Verbindungen der Formel (III) bevorzugt bei -20 °C bis 100 °C, besonders bevorzugt bei 0 °C bis 50 °C, mit einem Halogenierungsmittel, z. B. als Feststoff oder Lösung in einem erfindungsgemäßen organischen Lösungsmittel, über bevorzugt 0,5 h bis 6 h versetzt. Nach vollständigem Umsatz (HPLC ^a ) wird gegebenenfalls vorhandenes überschüssiges Halogenierungsmittel durch die Zugabe eines Reduktionsmittels, beispielsweise als Reinstoff oder wässrige Lösung, neutralisiert und die Verbindungen der Formel (I) werden isoliert. (Schritt (1) und (2))

In einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel (II) in einem Gemisch eines organischen Lösungsmittels und Wasser vorgelegt und nach Zugabe eines erfindungsgemäßen Phasentransferkatalysators, z. B. Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat oder Tri-n- hexyl(tetradecyl)phosphoniumchlorid, sowie eines erfindungsgemäßen Reduktionsmittels, z. B. Natriumdithionit, bei bevorzugt -10 °C bis 80 °C, besonders bevorzugt 0 °C bis 60 °C über 2 h bis 10 h, nachdem gegebenenfalls der pH-Wert vor Beginn der Dosierung durch eine geeignete Säure, beispielsweise Essigsäure, auf 4 bis 5 eingestellt wurde, mit einem erfindungsgemäßen Perfluoralkylierungsmittel, z.B. Heptafluoro-2-iod-propan versetzt. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wird dabei während der gesamten Reaktionsdauer bevorzugt durch Zugabe einer geeigneten Base, als Feststoff oder als wässrige Lösung, z.B. 40 Gew.% wässrige Kaliumcarbonat-Lösung, in einem Bereich von 3 bis 7 gehalten. Nach bevorzugt 3 h bis 48 h wird nach Zugabe einer weiteren Portion der Verbindung der Formel (II) sowie eines erfindungsgemäßen Reduktionsmittels, z. B. Natriumdithionit, bei bevorzugt -10 °C bis 80 °C, besonders bevorzugt 0 °C bis 60 °C über 2 h bis 10 h mit einem erfindungsgemäßen Perfluoralkylierungsmittel, z.B. Heptafluoro-2-iod-propan versetzt. Der pH Wert der Reaktionsmischung wird dabei während der gesamten Reaktionsdauer bevorzugt durch Zugabe einer geeigneten Base, als Feststoff oder als wässrige Lösung, z.B. wässriger Kaliumcarbonat-Lösung, in einem Bereich von 3 bis 7 gehalten. Nach bevorzugt 3 h bis 48 h kann der Prozess gegebenenfalls erneut wiederholt werden oder die wässrige Phase abgetrennt, die organische Phase gegebenenfalls mit Wasser oder wässriger Salzsäure, z.B. 5 Gew.% oder 25 Gew.%, gewaschen und die organische Phase, enthaltend Verbindungen der Formel (III) bevorzugt bei -20 °C bis 100 °C, besonders bevorzugt bei 0 °C bis 50 °C, mit einem Halogenierungsmittel, z. B. als Feststoff oder Lösung in einem erfindungsgemäßen organischen Lösungsmittel, über bevorzugt 0,5 h bis 6 h versetzt werden. Nach vollständigem Umsatz (HPLC ^a ) wird gegebenenfalls vorhandenes überschüssiges Halogenierungsmittel durch die Zugabe eine Reduktionsmittels, beispielsweise als Reinstoff oder wässrige Lösung, neutralisiert und die Verbindungen der Formel (I) werden isoliert. (Schritt (1) (zweifach) und (2))

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die folgende:

Die Verbindungen der Formel (II) werden in einem Gemisch aus Ethylacetat und Wasser vorgelegt und nach Zugabe von Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat sowie Natriumdithionit, bei 0 °C bis 60 °C, nachdem gegebenenfalls der pH-Wert vor Beginn der Dosierung mit Essigsäure auf 4 bis 5 eingestellt wurde, über 3 h bis 6 h mit Heptafluoro-2-iod-propan versetzt. Der pH Wert der Reaktionsmischung wird dabei während der gesamten Dosier- und Reaktionsdauer durch Zugabe einer 40 Gew.%, wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung in einem Bereich von 4 bis 7 gehalten. Nach bevorzugt 3 h bis 24 h wird die wässrige Phase abgetrennt, die organische Phase gegebenenfalls mit Wasser oder wässriger Salzsäure, zB. 5 Gew.% oder 25 Gew.%, gewaschen und die organische Phase, enthaltend Verbindungen der Formel (III) bevorzugt bei 0 °C bis 50 °C, mit Chlor oder l,3,5-Trichlor-l,3,5-triazin-2,4,6-trion (TCCA) (Chlorierung) bzw. Brom oder l,3-Dibrom-5-5-dimethylhydantoin (DBDMH) (Bromierung) über 1 h bis 4 h versetzt. Nach vollständigem Umsatz (HPLC ^a ) wird gegebenenfalls vorhandenes überschüssiges Halogenierungsmittel durch die Zugabe von Natriumsulfit, als Reinstoff oder als wässrige Lösung, neutralisiert und die Verbindungen der Formel (I) werden isoliert. (Schritt (1) und (2)) Beispiele

Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren näher, ohne die Erfindung dabei auf diese einzuschränken.

Methoden:

Die NMR-Daten der Beispiele werden in klassischer Form (d-Werte, Multiplettaufspaltung, Anzahl der H-Atome) aufgeführt.

Das Lösungsmittel und die Frequenz, in welchem das NMR-Spektrum aufgenommen wurde, sind jeweils angegeben. ^a) HPLC (High Performance Liquid Chromatography) an einer Phasenumkehrsäule (C18).Agilent 1100 LC-System; Phenomex Prodigy 100 x 4mm ODS3; Eluent A: Acetonitril (0.25mL/L)l; Eluent B: Wasser (0.25mL TFA/L); linearer Gradient von 5 % Acetonitril bis 95 % Acetonitril in 7,00 min, dann 95% Acetonitril für weitere 1,00 min; Ofentemperatur 40 °C; Fluß:2,0 mL/min.

Schritt 1: Herstellung der Verbindungen der Formel (III)

4-[l,2,2,2-Tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]anilin (III-la)

60.0 g (0.64 mol, 1.0 eq) Anilin wurden in jeweils 450 mL Wasser und Ethylacetat vorgelegt und nacheinander mit 4.5 g (13.0 mmol, 0.02 eq) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 144.0 g (0.70 mol, 1.1 eq, 85 Gew.%) Natriumdithionit versetzt. Über 3 h wurden bei Raumtemperatur 214.0 g (0.70 mol, 1.1 eq) Heptafluoro-2-iod-propan zudosiert und der pH-Wert während der Dosierung durch Zugabe von 40 Gew.% wässrigem K2CO3 auf 6.0-7.0 gehalten. Nach vollständiger Zugabe wurde noch 3 h bei ca. 21 °C bei gleichem pH-Wert gerührt, dann die Phasen getrennt, die organische Phase mit einer Lösung von jeweils 40 mL 20 Gew.% NaCl und 2.5 Gew.% HCl gewaschen. Mittels HPLC ^a) wurde ein Umsatz von 98% zum gewünschten Produkt detektiert. Die organische Phase wurde anschließend ohne weitere Behandlung in Schritt (2) eingesetzt.

Eine analytische Probe der reinen Verbindung wurde nach Isolierung durch destillative Entfernung des Lösungsmittels erhalten.

'H-NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) d (ppm) = 7.35 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.72 (d, / = 7.7 Hz, 2H), 3.91 (br s, 2H). 4-[l,2,2,2-Tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]anilin (III-lb)

7.5 g (79.8 mmol, 1.0 eq) Anilin wurden in jeweils 60 mL Wasser und Ethylacetat vorgelegt und nacheinander mit 0.1 g (0.4 mmol, 0.005 eq) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 17.9 g (87.8 mol, 1.1 eq, 85 Gew.%) Natriumdithionit versetzt. Über 4 h wurden bei 20-22 °C 26.8 g (87.8 mmol, 1.1 eq) Heptafluoro-2-iod-propan, verdünnt mit 8 mL Ethylacetat, zudosiert und der pH-Wert während der Dosierung durch Zugabe von 40 Gew.% wässrigem K2CO3 auf 6.0-7.0 gehalten. Nach vollständiger Zugabe wurde noch weitere 1.5 h bei ca. 20-22 °C bei gleichem pH-Wert gerührt. Mittels HPLC ^a) wurde ein Umsatz von 98% zum gewünschten Produkt detektiert. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase mit 75 mL 10 Gew.% HCl gewaschen. Die organische Phase wurde anschließend ohne weitere Behandlung in Schritt (2) eingesetzt.

Eine analytische Probe der reinen Verbindung wurde nach Isolierung durch destillative Entfernung des Lösungsmittels erhalten.

'H-NMR (CDCI3, 400 MHz) d (ppm) = 7.35 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.72 (d, / = 7.7 Hz, 2H), 3.91 (br s, 2H).

4-[l,2,2,2-Tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]anilin (III-lc)

7.5 g (79.8 mmol, E0 eq) Anilin wurden in jeweils 60 mL Wasser und Ethylacetat vorgelegt und nacheinander mit 1.4 g (1.6 mmol, 0.02 eq) Tri-n-butyl(tetradecyl)phosphoniumchlorid und 17.9 g (87.8 mol, 1.1 eq, 85 Gew.%) Natriumdithionit versetzt. Über 3 h wurden bei 20-22 °C 26.8 g (87.8 mmol, 1.1 eq) Heptafluoro-2-iod-propan, verdünnt mit 8 mL Ethylacetat, zudosiert und der pH-Wert während der Dosierung durch Zugabe von 40 Gew.% wässrigem K2CO3 auf 6.0-7.0 gehalten. Nach vollständiger Zugabe wurde noch weitere 4 h bei ca. 20-22 °C bei gleichem pH-Wert gerührt. Mittels HPLC ^a) wurde ein Umsatz von 96% zum gewünschten Produkt detektiert. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase mit 75 mL 10 Gew.% HCl gewaschen. Die organische Phase wurde anschließend ohne weitere Behandlung in Schritt (2) eingesetzt.

Eine analytische Probe der reinen Verbindung wurde nach Isolierung durch destillative Entfernung des Lösungsmittels erhalten.

'H-NMR (CDCL, 400 MHz) d (ppm) = 7.35 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.72 (d, / = 7.7 Hz, 2H), 3.91 (br s, 2H).

4-[l,2,2,2-Tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]anilin (III-ld)

15.0 g (150.0 mmol, 1.0 eq) Anilin wurden in jeweils 120 mL Wasser und Isopropylacetat vorgelegt und nacheinander mit 3.3 g (9.7 mmol, 0.06 eq) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 35.9 g (170.0 mol, 1.1 eq, 85 Gew.%) Natriumdithionit versetzt. Über 3 h wurden bei 20-22 °C 53.51 g (170.0 mmol, 1.1 eq) Heptafluoro-2-iod-propan zudosiert und der pH-Wert während der Dosierung durch Zugabe von 40 Gew.% wässrigem K2CO3 auf 6.0-7.0 gehalten. Nach vollständiger Zugabe wurde noch weitere 5 h bei ca. 20-22 °C bei gleichem pH-Wert gerührt. Mittels HPLC ^a) wurde ein Umsatz von 94% zum gewünschten Produkt detektiert. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase anschließend ohne weitere Behandlung in Schritt (2) eingesetzt.

Eine analytische Probe der reinen Verbindung wurde nach Isolierung durch destillative Entfernung des Lösungsmittels erhalten.

'H-NMR (CDCI3, 400 MHz) d (ppm) = 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.72 (d, / = 7.7 Hz, 2H), 3.91 (br s, 2H).

4-[l,2,2,2-Tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]anilin (III-le)

30.0 g (0.31 mol, 1.0 eq) Anilin wurden in jeweils 240 mL Wasser und Ethylacetat vorgelegt und nacheinander mit 2.2 g (6.2 mmol, 0.02 eq) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 71.9 g (0.35 mol, E l eq, 85 Gew.%) Natriumdithionit versetzt. Über 3 h wurden bei -5 °C 90.0 g (0.35 mol, 1.1 eq) Heptafluoro-2-brom-propan mittels Gaseinleitungsrohr zudosiert und der pH-Wert während der Dosierung durch Zugabe von 40 Gew.% wässrigem K2CO3 auf 6.0-7.0 gehalten. Nach vollständiger Zugabe wurde noch 3 h bei ca. -5 °C bei gleichem pH-Wert gerührt und anschließend über Nacht auf 20 °C erwärmt. Mittels HPLC ^a) wurde ein Umsatz von 96% zum gewünschten Produkt detektiert. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase mit einer Lösung von jeweils 40 mL 20 Gew.% NaCl und 2.5 Gew.% HCl gewaschen. Die organische Phase wurde anschließend ohne weitere Behandlung in Schritt (2) eingesetzt.

Eine analytische Probe der reinen Verbindung wurde nach Isolierung durch destillative Entfernung des Lösungsmittels erhalten.

'H-NMR (CDCL, 400 MHz) d (ppm) = 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.72 (d, / = 7.7 Hz, 2H), 3.91 (br s, 2H).

2-Chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl] anilin (III-2a)

10.0 g (78.3 mmol, 1.0 eq) 2-Chloranilin wurden in jeweils 100 mL Wasser und Ethylacetat vorgelegt und nacheinander mit 0.5 g (1.6 mmol, 0.02 eq) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 19.3 g (94.0 mmol, 1.2 eq, 85 Gew.%) Natriumdithionit versetzt. Durch Zugabe von 1.25 g (20.8 mmol, 0.3 eq) Essigsäure wurde der pH-Wert auf 5 eingestellt. Über 3 h wurden bei 20-22 °C 26.3 g (86.2 mmol, 1.1 eq) Heptafluoro-2-iod-propan, verdünnt mit 6 mL Ethylacetat, zudosiert und der pH-Wert während der Dosierung durch Zugabe von 40 Gew.% wässrigem K2CO3 auf 4.0-5.0 gehalten. Nach vollständiger Zugabe wurde noch weitere 4 h bei ca. 20-22 °C bei gleichem pH-Wert gerührt. Mittels HPLC ^a) wurde ein Umsatz von 94% zum gewünschten Produkt detektiert. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase mit 75 mL 10 Gew.% HCl gewaschen. Die organische Phase wurde anschließend ohne weitere Behandlung in Schritt (2) eingesetzt.

Eine analytische Probe der reinen Verbindung wurde nach Isolierung durch destillative Entfernung des Lösungsmittels erhalten.

'H-NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) d (ppm) = 7.47 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13 (br s, 2H).

2-Chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl] anilin (III-2b)

40.0 g (0.31 mol, 1.0 eq) 2 -Chloranilin wurden in jeweils 400 mL Wasser und Ethylacetat vorgelegt und nacheinander mit 2.2 g (6.3 mmol, 0.02 eq) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 77.1 g (0.38 mmol, 1.2 eq, 85 Gew.%) Natriumdithionit versetzt. Durch Zugabe von 4.8 g (79.9 mmol, 0.25 eq) Essigsäure wurde der pH-Wert auf 5 eingestellt. Über 3 h wurden bei 20-22 °C 114.8 g (0.38 mol, 1.2 eq) Heptafluoro-2-iod-propan, verdünnt mit 26 mL Ethylacetat, zudosiert und der pH-Wert während der Dosierung durch Zugabe von 40 Gew.% wässrigem K ₂ CO ₃ auf 4.0-5.0 gehalten. Nach vollständiger Zugabe wurde noch weitere 4 h bei ca. 20-22 °C bei gleichem pH-Wert gerührt. Mittels HPLC ^a) wurde ein Umsatz von 99% zum gewünschten Produkt detektiert. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase mit 300 mL 10 Gew.% HCl gewaschen. Die organische Phase wurde anschließend ohne weitere Behandlung in Schritt (2) eingesetzt.

Eine analytische Probe der reinen Verbindung wurde nach Isolierung durch destillative Entfernung des Lösungsmittels erhalten.

'H-NMR (CDCI ₃ , 400 MHz) d (ppm) = 7.47 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13 (br s, 2H).

2-Chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl] anilin (III-2c)

10.0 g (78.3 mmol, 1.0 eq) 2-Chloranilin wurden in jeweils 100 mL Wasser und tert-Butylmethylether vorgelegt und nacheinander mit 0.5 g (1.6 mmol, 0.02 eq) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 19.3 g (94.0 mmol, 1.2 eq, 85 Gew.%) Natriumdithionit versetzt. Durch Zugabe von 1.0 g (16.6 mmol, 0.2 eq) Essigsäure wurde der pH-Wert auf 5 eingestellt. Über 3 h wurden bei 20-22 °C 26.3 g (86.2 mmol, 1.1 eq) Heptafluoro-2-iod-propan, verdünnt mit 6 mL Ethylacetat, zudosiert und der pH-Wert während der Dosierung durch Zugabe von 40 Gew.% wässrigem K ₂ CO ₃ auf 4.0-5.0 gehalten. Nach vollständiger Zugabe wurde noch weitere 4 h bei ca. 20-22 °C bei gleichem pH-Wert gerührt. Mittels HPLC ^a) wurde ein Umsatz von 82% zum gewünschten Produkt detektiert. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase mit 75 mL 10 Gew.% HCl gewaschen. Die organische Phase wurde anschließend ohne weitere Behandlung in Schritt (2) eingesetzt. Eine analytische Probe der reinen Verbindung wurde nach Isolierung durch destillative Entfernung des Lösungsmittels erhalten.

'H-NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) d (ppm) = 7.47 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13 (br s, 2H).

2-Chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl] anilin (III-2d)

15.0 g (0.12 mol, E0 eq) 2-Chloranilin wurden in jeweils 120 mL Wasser und 90 mL Ethylacetat vorgelegt und nacheinander mit 0.8 g (2.4 mmol, 0.02 eq) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 28.9 g (0.14 mmol, 1.2 eq, 85 Gew.%) Natriumdithionit versetzt. Durch Zugabe von 1.9 g (31.6 mmol, 0.3 eq) Essigsäure wurde der pH-Wert auf 5 eingestellt. Über 3 h wurden bei 20-22 °C 40.1 g (0.13 mmol, 1.1 eq) Heptafluoro-2-iod-propan, verdünnt mit 7 mL Ethylacetat, zudosiert und der pH-Wert während der Dosierung durch Zugabe von 40 Gew.% wässrigem K2CO3 auf 4.0-5.0 gehalten. Nach vollständiger Zugabe wurde noch weitere 4 h bei ca. 20-22 °C bei gleichem pH-Wert gerührt. Mittels HPLC ^a) wurde ein Umsatz von 94% zum gewünschten Produkt detektiert. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase mit 75 mL 10 Gew.% HCl gewaschen. Die organische Phase wurde anschließend ohne weitere Behandlung in Schritt (2) eingesetzt.

Eine analytische Probe der reinen Verbindung wurde nach Isolierung durch destillative Entfernung des Lösungsmittels erhalten.

'H-NMR (CDCL, 400 MHz) d (ppm) = 7.47 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13 (br s, 2H).

4-[l,2,2,2-Tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-2-(trifl uoromethoxy)anilin (III-3a)

40.0 g (0.22 mol, 1.0 eq) 2-Trifluormethoxyanilin wurden in 400 mL Wasser und 250 mL Ethylacetat vorgelegt und nacheinander mit 1.55 g (4.4 mmol, 0.02 eq) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 68.0 g (0.33 mol, 1.5 eq) Natriumdithionit versetzt. Über 2.5 h werden bei Raumtemperatur 100.2 g (0.33 mol, 1.5 eq) Heptafluoro-2-iod-propan zudosiert und der pH-Wert während der Dosierung durch Zugabe von 40 Gew.% wässrigem K2CO3 auf 4.0-5.0 gehalten. Nach vollständiger Zugabe wurde noch 1 h bei ca. 21 °C gerührt, dann die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit 100 mL n-Heptan verdünnt, dann jeweils mit 250 mL 20 Gew.% HCl, 250 mL gesättigter NaCl-Lösung und 250 mL Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde anschließend ohne weitere Behandlung in Schritt (2) eingesetzt.

Eine analytische Probe der reinen Verbindung wurde nach Isolierung durch destillative Entfernung des Lösungsmittels erhalten. 'H-NMR (DMSO-d _ö , 400 MHz) d (ppm) = 7.51 (d, / = 9.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.43 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.38 (br s, 2H).

4-[l,2,2,2-Tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-2-(trifl uoromethoxy)anilin (III-3b)

40.0 g (0.22 mol, 1.0 eq) 2-Trifluormethoxyanilin wurden in 600 mL Wasser und 360 mL Ethylacetat vorgelegt und nacheinander mit 4.6 g (13.5 mmol, 0.06 eq) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 59.0 g (0.29 mol, 0.4 eq, 85 Gew.%) Natriumdithionit versetzt. Über 1.5 h wurden bei 25 °C 100.2 g (0.34 mol, 1.5 eq) Heptafluoro-2-iod-propan, gelöst in 20 g Ethylacetat, zu dosiert und der pH-Wert während der Dosierung durch Zugabe von 40 Gew.% wässrigem K2CO3 auf 4.0-4.9 gehalten. Nach vollständiger Zugabe wurde noch 2 h bei ca. 21 °C bei gleichem pH-Wert gerührt. Mittels HPLC ^a) wurde ein Umsatz von > 95% zum gewünschten Produkt detektiert. Anschließend wurden erneut 40.0 g (0.22 mol, 1.0 eq) 2-Trifluormethoxyanilin sowie 59.0 g (0.29 mol, 0.4 eq, 85 Gew.%) Natriumdithionit zugegeben und im Anschluss wurden über 1.5 h bei 25 °C 100.2 g (0.34 mol, 1.5 eq) Heptafluoro-2-iod-propan, gelöst in 20 g Ethylacetat, zudosiert und der pH-Wert während der Dosierung durch Zugabe von 40 Gew.% wässrigem K2CO3 auf 4.0-4.9 gehalten und wiederum 2 h bei ca. 21 °C bei gleichem pH-Wert gerührt. Mittels HPLC ^a) wurde ein Umsatz von > 97% zum gewünschten Produkt detektiert. Der Vorgang wurde ein weiteres Mal mit 40.0 g (0.22 mol, 1.0 eq) 2-Trifluormethoxyanilin, 59.0 g (0.29 mol, 0.4 eq, 85 Gew.%) Natriumdithionit und 100.2 g (0.34 mol, 1.5 eq) Heptafluoro-2-iod-propan, gelöst in 20 g Ethylacetat, über 1.5 h bei einem pH-Wert von 4.0 - 4.9 wiederholt, anschließend bei einem pH-Wert von 4.0 bis 4.9 für 3 h nachgerührt. Mittels HPLC ^a) wurde ein Umsatz von > 97% zum gewünschten Produkt detektiert. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase nach Zusatz von 400 mL n-Heptan je zweimal mit je 300 mL 20 Gew.% HCl sowie einmal mit 300 mL gesättigter, wässriger NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde anschließend ohne weitere Behandlung in Schritt (2) eingesetzt.

Eine analytische Probe der reinen Verbindung wurde nach Isolierung durch destillative Entfernung des Lösungsmittels erhalten.

'H-NMR (DMSO-d _ö , 400 MHz) d (ppm) = 7.51 (d, / = 9.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.43 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.38 (br s, 2H).

Analog zu den Beispielen (III- la) und (III- lb) konnten die folgenden 4-Perfluoralkylaniline der allgemeinen Formel (III) hergestellt werden:

4-[l,2,2,2-Tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-2-(trifl uoromethyl)anilin (III-4)

'H-NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) d (ppm) = 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.38 (br s, 2H). 2-Ethyl-4- [ 1 ,2,2,2- tetrafluoro- 1 -(trifluoromethyl)ethyl] anilin (III-5)

'H-NMR (CDCL, 400 MHz) d (ppm) = 7.63 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.43 (d, / = 8.3 Hz, 1H), 2.92 (q, / = 7.6 Hz, 2H), 1.35 (t, / = 7.6 Hz, 3H).

Schritt (2): Herstellung der Verbindungen der Formel (I)

2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)et hyl]anilin (I-la)

180.0 g (0.64 mol, 1.0 eq) 4-[l,2,2,2-Tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]anilin (III- 1) als Lösung in 450 mL Ethylacetat aus Schritt (1) (Beispiel (III- 1 a)), wurden mit weiteren 150 mL Ethylacetat verdünnt und nach Zugabe von 100 mL Wasser bei 0-5 °C über 5 h mit 96.0 g (128.0 mmol, 2.0 eq) Chlorgas versetzt. Anschließend wurden die Phasen getrennt, die wässrige Phase nacheinander mit einer Mischung von 100 mL Ethylacetat und 50 mL n-Heptan sowie einer Mischung von 50 mL Ethylacetat und 25 mL n- Heptan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit je 100 mL 20 Gew.% NaCl- Lösung gewaschen und das Produkt nach Entfernung des Lösungsmittels als rot-braunes Öl erhalten: Ausbeute 200.0 g (95% d. Theorie).

'H-NMR (CDCL, 400 MHz) d (ppm) = 7.41 (s, 2H), 4.76 (br s, 2H).

2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)et hyl]anilin (I-lb)

41,5 g (0.15 mol, 1.0 eq) 4-[l,2,2,2-Tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]anilin (III- 1) als Lösung in 120 mL Isopropylacetat aus Schritt (1) (Beispiel (III- ld)), wurden bei 0-5 °C über 4 h mit 27.0 g (0.38 mol, 2.5 eq) Chlorgas versetzt. Anschließend wurden 40 mL Eiswasser langsam zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase mit 40 mL Isopropylacatat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit je 40 mL 20 Gew.% NaCl-Lösung gewaschen und das Produkt nach Entfernung des Lösungsmittels als rot-braunes Öl erhalten: Ausbeute 42.5 g (86% d. Theorie).

'H-NMR (CDCL, 400 MHz) d (ppm) = 7.41 (s, 2H), 4.76 (br s, 2H).

2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)et hyl]anilin (I-lc)

20.8 g (79.7 mmol, 1.0 eq) 4-[l,2,2,2-Tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]anilin (III- 1) als Lösung in 50 mL Ethylacetat aus Schritt (1) (Beispiel (III-lc)), wurden über 2 h bei 0-5 °C mit einer Lösung von 13.1 g (55.7 mmol, 0.7 eq) l,3,5-Trichlor-l,3,5-triazin-2,4,6-trion (TCCA) in 40 mL Ethylacetat versetzt. Die Reaktion wurde über 2.5 h auf 20-25 °C erwärmt und bei dieser Temperatur für 1 h gerührt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, die klare Lösung mit 10 mL wässriger, gesättigter Na2S03-Lösung sowie 30 mL Wasser versetzt. Nach Trennung der Phasen, Wäsche der organischen Phase mit je 20 mL Wasser und 20 mL gesättigter NaCl-Lösung, Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Produkt als leicht braun-rotes Öl erhalten, das beim Erkalten erstarrt: Ausbeute 26.1 g (89.9% d. Theorie).

'H-NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) d (ppm) = 7.41 (s, 2H), 4.76 (br s, 2H).

2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)et hyl]anilin (I-ld)

46.3 g (0.16 mol, 1.0 eq) 2-Chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]ani lin (III-2) als Lösung in 100 mL Ethylacetat aus Schritt (1) (Beispiel (III-2a)), wurden über 2 h bei 0-5 °C mit einer Lösung von

12.9 g (54.8 mmol, 0.35 eq) l,3,5-Trichlor-l,3,5-triazin-2,4,6-trion (TCCA) in 50 mL Ethylacetat versetzt. Die Reaktion wurde über 2.5 h auf 20-25 °C erwärmt und bei dieser Temperatur für 1 h gerührt. Der entstandene Leststoff wurde abfiltriert, die klare Lösung mit 40 mL wässriger, gesättigter NaiSCL-Lösung sowie 120 mL Wasser versetzt. Nach Trennung der Phasen, Wäsche der organischen Phase mit je 80 mL Wasser und 80 mL gesättigter NaCl-Lösung, Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Produkt als helles, braun-rotes Öl erhalten, das beim Erkalten erstarrt: Ausbeute 50.7 g (88.6% d. Theorie).

'H-NMR (CDCI3, 400 MHz) d (ppm) = 7.41 (s, 2H), 4.76 (br s, 2H).

2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)et hyl]anilin (I-le)

23.1 g (78.3 mol, 1.0 eq) 2-Chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]ani lin (III-2) als Lösung in 100 mL tert-Butylmethylether aus Schritt (1) (Beispiel (III-2c)), wurden über 2 h bei 0-5 °C zu einer Suspension von 6.4 g (27.4 mmol, 0.35 eq) l,3,5-Trichlor-l,3,5-triazin-2,4,6-trion (TCCA) in 50 mL tert- Butylmethylether dosiert. Die Reaktion wurde über 2.5 h auf 20-25 °C erwärmt und bei dieser Temperatur für 1 h gerührt. Der entstandene Leststoff wurde abfiltriert, die klare Lösung mit 20 mL wässriger, gesättigter NaiSCL-Lösung sowie 60 mL Wasser versetzt. Nach Trennung der Phasen, Wäsche der organischen Phase mit je 40 mL Wasser und 40 mL gesättigter NaCl-Lösung, Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Produkt als rötlich-braunes Öl erhalten: Ausbeute

20.9 g (67.7% d. Theorie).

'H-NMR (CDCI3, 400 MHz) d (ppm) = 7.41 (s, 2H), 4.76 (br s, 2H).

2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)et hyl]anilin (I-lf)

8.8 g (29.9 mmol, 1.0 eq) 2-Chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]ani lin (III-2) als Lösung in 30 mL Ethylacetat aus Schritt (1) (Beispiel (III-2b)), wurden bei 0-5 °C mit 0.15 g (1.5mmol, 0.05 eq) 96 Gew.% H2SO4 und anschließend über 1 h portionsweise mit 3.16 g (15.7 mmol, 0.53 eq) 1,3- Dichloro-5,5-dimethylhydantoin (DCDMH) versetzt. Das Eisbad wurde entfernt und die Reaktion 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die leicht trübe Lösung wurde im Anschluss mit 10 mL wässriger, gesättigter Na2SC>3-Lösung sowie 30 mL Wasser versetzt. Nach Trennung der Phasen, Verdünnen der organischen Phase mit 50 mL Ethylacetat und anschließende Wäsche der organischen Phase mit 30 mL Wasser, und Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Produkt als beige -oranger Feststoff erhalten: Ausbeute 9.7 g (98% d. Theorie).

'H-NMR (CDCL, 400 MHz) d (ppm) = 7.41 (s, 2H), 4.76 (br s, 2H).

2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)et hyl]anilin (I-lg)

20.0 g (33.9 mmol, 1.0 eq) 2-Chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]ani lin (III-2) als Lösung in 40 mL Ethylacetat aus Schritt (1) (Beispiel (III-2a)), wurden bei Raumtemperatur mit 4.86 g (35.6 mmol, 1.05 eq) /V-Chlorosuccinimid (NCS) in einer Portion versetzt. Anschließend wurde auf 50 °C erhitzt und bei dieser Temperatur für 3 h gerührt. Die leicht trübe Lösung wurde im Anschluss mit 10 mL wässriger, gesättigter NaiSCL-Lösung sowie 30 mL Wasser versetzt. Nach Verdünnen der organischen Phase mit 40 mL Ethylacetat, anschließender Trennung der Phasen und Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Produkt als beige-oranger Feststoff erhalten: Ausbeute 10.4 g (93% d. Theorie).

'H-NMR (CDCL, 400 MHz) d (ppm) = 7.41 (s, 2H), 4.76 (br s, 2H).

2-Bromo-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]- 6-(trifluoromethoxy)anilin (1-2)

Eine Lösung von 234.6 g (0.68 mol, 1.0 eq) 4-[l,2,2,2-Tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-2- (trifluoromethoxy)anilin (III-3) als Lösung in 360 mL Ethylacetat und 400 mL n-Heptan aus Schritt (1) (Beispiel (III-3b)), wurde nach Zugabe von 200 mL Wasser über 1 h bei 25-30 °C mit einer Lösung von 119.0 g (0.75 mol, 1.1 eq) Brom in 40 mL Ethylacetat versetzt. Während der gesamten Dosierzeit wurde der pH-Wert durch Zugabe von wässriger, 53 Gew.% K^CCL-Lösung bei 6-8 eingestellt. Mittels HPLC ^a) wurde ein vollständiger Umsatz zum gewünschten Produkt detektiert. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase mit 400mL wässriger, 10 Gew.% Natriumthiosulfat-Lösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 40 °C entfernt. Das Produkt wurde als dunkel -rotes Öl erhalten: Ausbeute 248.0 g (86% d. Theorie).

Ή-NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) d (ppm) = 7.59 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.65 (br s, 2H). 2-Chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6- (trifluoromethyl)anilin (1-3)

4.0 g (12.1 mmol, 1.0 eq) 4-[l,2,2,2-Tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-2-(trifluor omethyl)anilin (III-4) als Lösung in 10 mL Ethylacetat aus Schritt (1), wurden über 2 h bei 0-5 °C mit einer Lösung von 0.99 g (4.3 mmol, 0.35 eq) l,3,5-Trichlor-l,3,5-triazin-2,4,6-trion (TCCA) in 5 mL Ethylacetat versetzt. Die Reaktion wurde über 2.5 h auf 20-25 °C erwärmt und bei dieser Temperatur für 1 h gerührt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, die klare Lösung mit 10 mL wässriger, gesättigter NaiSCL-Lösung sowie 10 mL Wasser versetzt. Nach Trennung der Phasen, Wäsche der organischen Phase mit je 15 mL Wasser und 15 mL gesättigter NaCl-Lösung, Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Produkt als leicht gelbes Öl erhalten: Ausbeute 3.16 g (71% d. Theorie).

'H-NMR (DMSO-d _ö , 400 MHz) d (ppm) = 7.72 (br s, 1H), 7.46 (br s, 1H), 6.56 (br s, 2H).

2-Bromo-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]- 6-(trifluoromethyl)anilin (I-4a)

20.0 g (60.8 mmol, 1.0 eq) 4-[l,2,2,2-Tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-2-(trifluor omethyl)anilin (III-4) als Lösung in 40 mL Ethylacetat aus Schritt (1), wurden über 1 h bei 20-25 °C zu einer Suspension von 9.3 g (31.9 mmol, 0.53 eq) l,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin (DBDMH) und 0.16 g (1.52 mmol, 0.025 eq) 98 Gew.% H2SO4 in 100 mL Ethylacetat dosiert. Die Reaktion rührte 30 min bei dieser Temperatur nach. Nach Zugabe von 25 mL wässriger, gesättigter NaiSCL-Lösung sowie 75 mL Wasser wurden die Phasen getrennt, die organische Phase mit 100 mL n-Heptan verdünnt und erneut mit 100 mL Wasser gewaschen. Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab das Produkt als rötliches Öl: Ausbeute 20.4 g (82% d. Theorie).

'H-NMR (DMSO-d _ö , 400 MHz) d (ppm) = 7.86 (br s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 6.43 (br s, 2H).

2-Bromo-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]- 6-(trifluoromethyl)anilin (I-4b)

4.0 g (12.1 mmol, 1.0 eq) 4-[l,2,2,2-Tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-2-(trifluor omethyl)anilin (III-4) als Lösung in 10 mL Ethylacetat aus Schritt (1), wurden über 1 h bei 20-25 °C zu einer Suspension von 1.9 g (6.4 mmol, 0.53 eq) l,3-Dibromom-5,5-dimethylhydantoin (DBDMH) in 20 mL Ethylacetat dosiert. Die Reaktion rührte 30 min bei dieser Temperatur nach. Nach Zugabe von 5 mL wässriger, gesättigter Na2S03-Lösung, 15 mL Wasser sowie 25 mL n-Heptan wurden die Phasen getrennt, und die organische Phase mit je 15 mL Wasser sowie 15 mL wässriger, gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Entfernen des Lösungsmittels unter vermindeterm Druck ergab das Produkt als orange-farbenes Öl: Ausbeute 4.0 g (80% d. Theorie).

'H-NMR (DMSO-d _ö , 400 MHz) d (ppm) = 7.86 (br s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 6.43 (br s, 2H). 2-Bromo-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6-( trifluoromethyl)anilin (I-4c)

4.0 g (12.1 mmol, 1.0 eq) 4-[l,2,2,2-Tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-2-(trifluor omethyl)anilin (III -4) als Lösung in 10 mL Ethylacetat aus Schritt (1), wurden über 1 h bei 20-25 °C zu einer Suspension von 2.3 g (12.7 mmol, 1.05 eq) N-Bromsuccinimid (NBS) in 20 mL Ethylacetat dosiert. Die Reaktion rührte 60 min bei dieser Temperatur nach. Nach Zugabe von 5 mL wässriger, gesättigter NaiSCL-Lösung, 15 mL Wasser sowie 25 mL n-Heptan wurden die Phasen getrennt, und die organische Phase mit je 15 mL Wasser sowie 15 mL wässriger, gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Entfernen des Lösungsmittels unter vermindeterm Druck ergab das Produkt als orange-farbenes Öl: Ausbeute 4.0 g (81% d. Theorie).

'H-NMR (DMSO-d _ö , 400 MHz) d (ppm) = 7.86 (br s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 6.43 (br s, 2H). Analog zu Beispiel (I-ld) konnten die folgenden 4-Perfluoralkylaniline der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden:

2-Chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl] -6-(trifluoromethoxy)anilin (1-5)

'H-NMR (CDCL, 400 MHz) d (ppm) = 7.45 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.59 (s, 2H). 2-Chloro-6-ethyl-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)e thyl]anilin (1-6) 'H-NMR (CDCL, 400 MHz) d (ppm) = 7.43 s, 1H), 7.17 (s, 1H), 2.54 (q, /= 7.5 Hz, 2H), 1.28 (t, /= 7.5 Hz, 3H).