本発明は,基本的には,トレハロース又は,� ��の薬学的に許容される溶媒和物を有効成分� ��して有効量含有する口腔粘膜保護剤に関す� ��。「口腔粘膜保護剤」とは,特に,乾燥刺激� �ら口腔内の粘膜を保護する剤を意味する。� �発明の口腔粘膜保護剤は,例えば有効成分と� ��てトレハロースを用いるので,味覚に優れた 口腔粘膜保護剤を提供することができる。

 「トレハロース」は,2分子のグルコース� �1,1結合した非還元性の二糖を意味する。ト� �ハロースとして,含水結晶トレハロース,無水 結晶トレハロース,トレハロース含有糖,α,α-� ��レハロース(狭義のトレハロース),α,β-トレ� ��ロース(ネオトレハロース),β,β-トレハロー� ��(イソトレハロース)などいずれのトレハロ� �スを用いることもできる。これらの中では,� �,α-トレハロース(α-D-グルコピラノシルα-Dグ リコピラノシド)の含水結晶トレハロース又� �無水結晶トレハロースが好ましい。トレハ� �ースは,公知であって,例えば,特許第3,515,456� �公報に記載される「含水物に無水結晶トレ� �ロース及び/又は非晶質無水トレハロースを� ��有せしめトレハロース含有含水物を調製す� ��工程,及び,調製されたトレハロース含有含� �物を乾燥する工程とを含むことを特徴とす� �トレハロース含有粉末組成物の製造方法」� �よって製造することができる。

 「その薬学的に許容される溶媒和物」と� ��,トレハロースの溶媒和物を意味する。トレ ハロースの溶媒和物として,トレハロースの� �水和物があげられる。本発明においては,乾� ��刺激などから組織を保護することが期待さ� ��るところ,トレハロースの二水和物を用いた 剤は,好ましい組織保護能を有するために好� �しい。溶媒和物として,水和物があげられる� ��また,本発明の化合物は,大気中に放置して� �いたり,再結晶することにより,水分を吸収し ,吸着水が付いたり,水和物となる場合がある� ��そのような溶媒和物を形成する場合も,“そ の溶媒和物”に含む。

 「有効成分」とは,乾燥刺激などから口腔 内の粘膜を保護する機能を有する成分を意味 する。そして,本発明においては,トレハロー� ��が,有効成分である。もっとも,トレハロー� �以外の有効成分が適宜含まれていてもよい� �

 「有効量」とは,粘膜組織などを乾燥刺激 などから保護するために有効なトレハロース の量を意味する。トレハロースは一般に甘味 を有する添加剤,安定化剤,食感改善剤などと� ��て,主に固体のものが食品に含有されている 。また,トレハロースは,医薬においても,安定 化剤などとして添加されることがある。本発 明の口腔粘膜保護剤においては,トレハロー� �を組織の乾燥を防止するための液剤などに� �いるので,医薬において安定化剤などとして� ��加する場合に比べて,多くのトレハロースを 添加することが好ましい。口腔粘膜保護剤に 含有されるトレハロースの重量は,用途に応� �て適宜調整すればよい。口腔粘膜保護剤に� �けるトレハロースの含有量として,0.5重量%~25 重量%があげられ,3重量%~15重量%が好ましい。� ��方,トレハロースの含有量が多くなりすぎる と,口腔粘膜保護剤が極端に甘く感じられる� �のの,乾燥刺激を効果的に防止するため,口腔 粘膜保護剤に含まれるトレハロースの含有量 として,20重量%~80重量%でもよく,25重量%~50重量 %でもよい。ただし,口腔粘膜保護剤として,使 用に際して溶媒で薄めて用いるものの場合は ,薄め具合に応じて適宜濃度を調整すればよ� �。

 本発明の口腔粘膜保護剤の好ましい態様� ��,口腔乾燥症の治療剤若しくは予防剤,又は� �ライマウスの治療剤若しくは予防剤である� �記いずれかに記載の口腔粘膜保護剤に関す� �。すなわち,本発明の口腔粘膜保護剤によれ� ��,口腔内が乾燥する事態を効果的に防止でき るので,口腔乾燥症若しくはドライマウスに� �患することを効果的に防止でき,また口腔乾� ��症又はドライマウスに罹患した患者の口腔� ��に潤いを与え,口腔乾燥症又はドライマウス の治療に有効である。

 本発明のトレハロースを,上記治療剤又は 予防剤として使用する場合には,それ自体を� �与しても良いし,薬理学的に許容される担体� ��どと混合して投与してもよい。このような� ��は,公知の方法により製造できる。本発明の 化合物を用いた剤として,スプレー剤,噴霧投� ��用の液剤,気化投与用の液剤,洗口液,含嗽剤, 泡状エアゾール剤,潅流液,又は輸液パックが� ��げられる。ここで,スプレー剤とは,スプレ� �容器に収容され,スプレー状に投与される剤� ��ある。噴霧投与用の液剤とは,噴霧投与装置 と物理的に離れた位置に存在する容器内に収 容され,必要に応じて噴霧部で噴霧に適した� �態とされた後に噴霧される剤である。気化� �与用の液剤とは,気化投与部と物理的に離れ� ��位置に存在する容器内に収容され,必要に応 じて気化され,気化投与部から投与される剤� �ある。洗口液とは,うがい剤などを意味する� ��,本発明の洗口液は,口腔内を洗浄したのち� �き出すものであっても良いし,口腔内の乾燥� ��防止するか又は口腔内を湿潤させた後,飲み 込むものであっても良い。一般に洗浄剤は,� �腔内を洗浄した後吐き出すものであるので,� ��飲した場合に,心理的にも好ましくない。一 方,本発明の洗浄剤は,基本的には,生体適合性 の高い化合物のみを含むので,もともと飲み� �んでも問題ない。よって,心理的にも優れた� ��浄剤を提供できることとなる。含嗽剤は,口 に含んですすいだ後に吐き出す液剤である。 口腔乾燥症又はドライマウスの予防剤又は治 療剤として,有効量のトレハロースを含有す� �液剤,特に液剤,スプレー剤が好ましい。

 本発明の剤は,増粘剤,湿潤剤,pH調整剤など� �適宜含んでもよい。すなわち,本発明の口腔� ��膜保護剤の好ましい態様は,増粘剤を含有す る上記に記載の口腔粘膜保護剤である。増粘 剤として,薬学的に許容される公知の増粘剤� �適宜用いることができる。増粘剤として,“� ��ルラン,グァーガム,ラムダカラギナン,トラ� ��ントガム,ペクチン,マンナンなどの増粘多� �類,メチルセルロース,メチルヒドロキシプロ ピルセルロース,エチルセルロース(EC),ヒドロ キシプロピルセルロース(HPC),ヒドロキシプロ ピルメチルセルロース(HPMC),カルボキシメチ� �セルロース,カルボキシメチルエチルセルロ� ��ス又はそれらの塩類,結晶セルロース,酢酸� �ルロース,酢酸フタル酸セルロース,ヒドロキ シエチルセルロース,ヒドロキシプロピルセ� �ロース,ヒドロキシプロピルメチルセルロー� ��,ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ レート,粉末セルロース,などのセルロース系� ��導体,アラビアゴム,ガラクタン,寒天,クイン スシード,小麦澱粉,米澱粉,トウモロコシ澱粉 ,馬鈴薯澱粉,カードラン,キサンタンガム,サ� �シノグルカン,デキストラン,ヒアルロン酸,� �ルブミン,カゼイン,コラーゲン,ゼラチン,フ� ��ブロイン,カルボキシメチルスターチ及びそ の塩類,クロスカルメロース及びその塩類,ア� ��ファー化澱粉,部分アルファー化澱粉,カル� �キシメチル澱粉,デキストリン,メチル澱粉,� �ルギン酸ナトリウム,アルギン酸プロピレン� ��リコールエステル,コンドロイチン硫酸ナト リウム,ヒアルロン酸ナトリウム,カルボキシ� ��ニルポリマー,ポリアクリル酸ナトリウム,� �リビニルアセタールジエチルアミノアセテ� �ト,ポリビニルアルコール,ポリビニルピロリ ドン,メタアクリル酸-アクリル酸エチルコポ� ��マー,メタアクリル酸-メタアクリル酸エチ� �コポリマー,メタアクリル酸エチル・メタア� ��リル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル� ��ポリマー,メタアクリル酸ジメチルアミノエ チル・メタアクリル酸メチルコポリマー,含� �二酸化ケイ素,軽質無水ケイ酸,コロイダルア ルミナ,ベントナイト及びラポナイト”から� �る群より選ばれる少なくとも1種又は2種以上 の化合物があげられる。すなわち,増粘剤を� �有するので,有効成分であるトレハロースの� ��腔粘膜への付着性を増大させ,粘膜に滞留す るトレハロースの濃度を高めるとともに,ト� �ハロースが粘膜に滞留する時間を長くする� �とができる。上記の化合物の中では,プルラ� ��が好ましい。プルランは,後述する実施例に より実証されたとおり,上記の作用を有する� �か,トレハロースとの相性がよく,しかもトレ ハロースの乾燥刺激保護効果を飛躍的に高め るという作用をも有するからである。プルラ ンは,例えば,平均分子量10万のプルラン粉末(� ��品名『プルラン
PF-10』)と平均分子量20万のプルラン粉末(商品 名『プルラン PF-20』『プルラン PI-20』)が市 販されている。これらのいずれを用いてもよ い。すなわち,プルランの数平均分子量とし� �,5万~40万(5万以上40万以下,以下同様)があげら れ,好ましくは15万~25万である。

 増粘剤の含有量は,トレハロースを100重量 部とした場合に,5重量部~100重量部があげられ ,10重量部~80重量部でもよく,20重量部~50重量部 であればより好ましい。なお,口腔粘膜保護� �を液剤,又はスプレー剤として用いる場合,適 度な粘度を確保し,粘膜組織への良好な付着� �を得る観点及びゲル形成,ゼリー状化による� ��射性の低下を防止する観点から,液状組成物 中の含有量を決定すればよい。

 湿潤剤とは,組織に湿り気と潤いを与える ために加えられる化合物である。湿潤剤とし て,ムチン,グリセリン,プロピレングリコール ,ソルビトール,ポリエチレングリコールなど� ��あげることができる。湿潤剤として,生体親 和性に優れるものが望まれる。そして,ムチ� �は,唾液に含まれる湿潤剤,保湿剤であるので ,生理的に望ましいといえる。また,グリセリ� ��は,味面,安全性面において,好ましい。湿潤� ��の含量は,トレハロースを100重量部とした場 合に,5重量部~100重量部があげられ,10重量部~80 重量部でもよく,20重量部~60重量部であればよ り好ましい。

 酸化防止剤とは,空気中酸素によって組織 粘膜が酸化することを防止するための化合物 である。本発明の口腔粘膜保護剤として,酸� �刺激を低減できるものが好ましい。そこで,� ��腔粘膜保護剤が酸化防止剤を含有すること� ��,酸化刺激を低減することができるとともに ,液剤自体が酸化し劣化する事態を効果的に� �止できることとなる。本発明の口腔粘膜保� �剤における酸化防止剤として,アスコルビン� ��誘導体があげられる。このような酸化防止� ��として,安定性と低刺激性に優れるものが望 ましい。そのような観点からは,特にアスコ� �ビン酸グリコシドが好ましい。酸化防止剤� �,口腔粘膜保護剤中に,一般的に液剤に含まれ る程度の量が含まれていればよい。

 抗菌剤とは,抗菌作用のある化合物などを意 味する。口腔内には,組織1グラム中におよそ1 ×10 ¹¹ 程度の細菌が存在している。そして,それら� �細菌の中には病原菌も無数に含まれており,� ��れらの病原菌が生体内に進入すると生体が� ��メージを被ることとなる。一方,唾液には,� �菌作用を持つ物質である,ラクトフェリンや� ��ゾチームなどが含まれており,それらにより 細菌の増加が阻害される。よって,抗菌剤と� �て,唾液に含まれ,生体親和性に優れたラクト フェリン又はリゾチームなどが好ましい。な お,ラクトフェリンは,口腔内の第二鉄イオン� ��結合する働きがある。そして,第二鉄イオン は,細菌が成長するために必要な成分である� �め,ラクトフェリンを含有する口腔粘膜保護� ��は,口腔内での第二鉄イオンの欠乏状態を惹 起し,それにより細胞の増殖を阻害できると� �えられる。一方,リゾチームは細菌の細胞壁� ��作用して,細胞壁を分解させる働きがある。 そして,細胞壁が分解されると,細胞は溶解し� ��め,結果として細菌を死滅する。そこで,リ� �チームを含有する口腔粘膜保護剤は,細胞の� ��胞壁を分解し,細菌を死滅させることができ るので,好ましい。抗菌剤として,公知の殺菌� ��を含んでもよく,具体的には,イソプロビル� �チルフェノールやショウジ油,チモール,塩酸 クロルヘキシジン又は塩化セチルピリジニウ ム等があげられる。これら抗菌剤は,抗菌作� �を発揮するために有効な量を含有されるこ� �が好ましい。

 本発明の口腔粘膜保護剤の好ましい態様� ��,口腔粘膜保護剤が液剤であり,前記液剤のpH が5.7~8.5である上記いずれかに記載の口腔粘� �保護剤である。トレハロース水溶液(30%水溶� ��)のpHは,4.5~6.5である。そして,pHが5.5以下の� �態では,一般に,歯の表面を保護しているエナ メル質が溶け,う蝕の原因となる。トレハロ� �スは,口腔内での酸産生が少なく,また虫歯の 一因である不溶性グルカンの生成が認められ ない。また,トレハロースは,砂糖由来の不溶� ��グルカンの付着を約60%抑制する。よって,ト レハロースにより,う蝕が進行するおそれは� �しいが,本発明の剤は,投与後特に水などで口 腔内をゆすぐことなく用いられることも意図 されているため,口腔内においてう蝕が進行� �る事態を防止するため,上記のような酸性度� ��することが好ましい。pHを調整するために� �,アルカリ性のpH調整剤又は酸性のpH調整剤を 適宜添加すればよい。アルカリ剤として,「� �酸水素ナトリウム,炭酸ナトリウム,炭酸水素 カリウム,炭酸カリウム,炭酸カルシウム,乳酸 カルシウム,コハク酸二ナトリウム,リンゴ酸� ��トリウム,リン酸水素二ナトリウム,リン酸� �素二カリウム,リン酸三ナトリウム」からな� ��群から選ばれる1種又は2種以上の化合物が� �げられる。酸性剤として,「酢酸,クエン酸,� �石酸,プロピオン酸,塩酸,フマル酸,アジピン� ��,安息香酸,リンゴ酸,リン酸,乳酸,グルコン� �」からなる群から選ばれる1種又は2種以上の 化合物があげられる。 

 薬理学的に許容される担体として,滅菌水 ,精製水,蒸留水,滅菌有機溶媒,水性デンプン,� ��工唾液,生理食塩水,アルコール,オイル,又は でんぷんなどがあげられる。

 口腔粘膜保護剤は,保存剤及び矯味矯臭剤 から適宜選択されるものを含有してもよい。 本発明の口腔粘膜保護剤の好ましい態様は,� �メントール,アネトール,ペパーミント油,ス� �アミント油,メチルサリシレート,オイゲノー ル,ユーカリプトール,リモネン塩化セチルピ� ��ジニウム,グルコン酸クロルヘキシジン,ト� �クロサン,イソプロピルメチルフェノール,グ リチルリチン酸ジカリウム,アズレンスルホ� �酸ナトリウム,塩化デカリニウム,塩化リゾチ ーム,ヒノキチオール,ラウロイルサルコシン� ��トリウム,ラクトフェリン,及びパラベン”� �らなる群から選択される1種又は2種以上の化 合物を含有する上記いずれかに記載の口腔粘 膜保護剤である。すなわち,本発明の口腔粘� �保護剤は,芳香成分,殺菌剤,唾液成分(酵素,糖 蛋白),抗炎症剤又は防黴剤などを適宜含有し� ��,芳香性などを調整したものが好ましい。

 保存剤として,例えば,メチルパラベン,プ� ��ピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸� ��ステル類,クロロブタノール,ベンジルアル� �ール,フェニルエチルアルコールのようなア� ��コール類,塩化ベンザルコニウム,フェノー� �,クレゾールのようなフェノール類,チメロサ ール,デヒドロ酢酸,及び,ソルビン酸があげら れる。矯味矯臭剤として,例えば,甘味料,酸味 料,及び香料などがあげられる。希釈剤とし� �,滅菌水,滅菌有機溶媒,水性デンプン,人工唾� ��又は生理食塩水などがあげられる。

 本発明の剤は,本発明の化合物又は本発明の 医薬組成物を用い,公知の方法に従って製造� �きる。液剤は,本発明の化合物又は本発明の� ��薬組成物を用い,滅菌水,滅菌有機溶媒,水性� ��ンプン,人工唾液又は生理食塩水などと混合 することにより得ることができる。
ガム状の口腔粘膜保護剤は,公知のガムの製� �方法に従って製造できる。

 本発明の化合物の使用量は,症状,年齢,性� ��,投与方法などに応じて適宜調整すればよい 。インプラント埋入などの口腔内手術の場合 は,本発明の5ml~100mlの口腔粘膜保護剤で口を� �すがせた後に,手術を行ってもよい。また,液 状又はスプレー状とした口腔粘膜保護剤を適 宜患部や周辺粘膜に投与してもよい。口腔乾 燥症又はドライマウスの予防剤又は治療剤と して,1ml~100mlの液状の口腔粘膜保護剤で口を� �すぐようにすればよい。投与回数は,例えば, 1日当り1回~数回を症状に応じて投与すればよ い。

 なお,本発明は,治療対象に,トレハロース, 又はその薬学的に許容される溶媒和物を有効 成分として含有する口腔内の粘膜を保護する ための口腔粘膜保護剤を投与する口腔乾燥症 又はドライマウスの治療方法をも提供する。 なお,この治療方法において,口腔粘膜保護剤� ��これまで説明した様々なパターンのものを� ��宜用いることができる。

 また,本発明は,口腔乾燥症又はドライマ� �スの予防剤又は治療剤を製造するための,ト� ��ハロース,又はその薬学的に許容される溶媒 和物の使用(特に主成分としての使用)をも提� ��する。