Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины.

В клинической практике значительную часть заболеваний составляют функциональные заболевания желудочно-кишечного тракта. Функциональные расстройства кишечника (ФРК) включают группу гетерогенных клинических состояний, которые проявляются симптомами со стороны среднего и нижнего отделов желудочно-кишечного тракта и не сопровождаются какими-либо структурными, системными либо метаболическими изменениями. Несмотря на отсутствие органической основы, функциональные заболевания снижают качество жизни пациентов и наносят большой экономический ущерб обществу как по прямым показателям затрат на медицинское обслуживание и лечение, так и по непрямым показателям, включающим компенсацию временной нетрудоспособности.

В первую очередь к таким заболеваниям относят синдром раздраженной толстой кишки. По данным эпидемиологических исследований 15-20% населения страдает синдромом раздраженной кишки. Выделяют несколько форм этой болезни: по варианту диареи, по варианту запоров, смешанную форму. Менее часто встречаются другие функциональные заболевания кишечника, такие как: функциональная диарея, функциональный запор, идиопатическая абдоминальная боль и др.

Во многих странах, начиная с 1969 года, для лечения функциональных расстройств кишечника, в основном при синдроме раздраженной кишки

(СРК) применяется тримебутин. В России, в конце 2007г, он был зарегистрирован под торговым названием Тримедат®. Эффективность тримебутина в снижении абдоминальной боли была продемонстрирована в различных клинических исследованиях. Длительное время полагали, что влияние тримебутина связано с его спазмолитической активностью и считали, что этот препарат действует наподобие миотропного спазмолитика мебеверина. Однако позднее были обнаружены новые данные, касающиеся механизма действия тримебутина, нехарактерные для спазмолитических препаратов. В экспериментальных и клинических исследованиях было показано модулирующее влияние тримебутина на моторную функцию желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которое проявлялось в его нормализующих эффектах на гипо- и гиперкинетические нарушения моторики ЖКТ при терапевтической и хирургической патологии. Тримебутин оказывает значительное обезболивающее действие. При проведении экспериментальных исследований выяснилось, что тримебутин является агонистом опиатных рецепторов и его модулирующее влияние на моторику ЖКТ и обезболивающий эффект определяются благодаря неспецифическому действию этого препарата на все классы периферических опиатных рецепторов - μ, к и δ.

В основном тримебутин назначают перорально в виде различных твердых лекарственных форм, в том числе в виде таблеток, как быстрораспадающихся, так и с замедленным действием. Поскольку тримебутин плохо растворим в воде, для повышения его биодоступности в была получена и введена в клиническую практику его растворимая соль- малеат.

В частности известен патент RU 2418576, касающийся фармацевтической композиции в виде твердой пероральной лекарственной формы для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта. Фармацевтическая композиция содержит следующие ингредиенты: тримебутина малеат, лактозу, кремния диоксид коллоидный, тальк, кукурузный крахмал, стеарат магния.

Выпускаются таблетки MODULON® 200 мг, Aptalis Pharma Canada, содержащие тримебутина малеат, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, диоксид кремния, натрия крахмала гликолят, повидон, стеарат

Inc. (http://www.aptalispharma.com/pdf/modulon.pdf). Таблетки не обладают ретардирующим действием.

Заявка CN 101584677 А касается таблеток замедленного высвобождения, которые содержат тримебутина малеат, гидроксипропилметилцеллюлозу, янтарную кислоту, диоксид кремния, стеарат магния, этиловый эфир целлюлозы. Наличие кислоты нежелательно при ряде состояний, при которых показано введение препарата.

Известны таблетки тримебутина малеата, содержащие a-D- галактозидазу, гидроксипропилцеллюлозу, безводную лактозу, натрия крахмала гликолят, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу-целлюлозу, тальк, коллоидный диоксид кремния, магния стеарат (ЕР2641968 А2).

Известны покрытые пленочной оболочкой таблетки с отсроченным высвобождением, содержащие ядро, включающее, по массе, от 30 до 60% от тримебутина малеата, и, как наполнители, от 15 до 45% одного или более разбавителей, от 2,5 до 25% одного или нескольких связующих веществ, от 0,5 до 25% одного или более подкисляющих агентов, выбранных из лимонной кислоты и винной кислоты, необязательно от 1 до 5% одного или нескольких разрыхлителей и адъюванов, в частности от 0,5 до 5% вещества, улучшающего скольжение и от 0,25 до 2,5% смазывающего, и водорастворимое пленочное покрытие, в количестве от 1 до 5% от веса матрицы, содержащего один или более водорастворимых пленкообразующих агентов, необязательно, один или более пластификаторов (ЕА001506 (В1)— 2001-04-23). Данное решение может быть указано как ближайший аналог- прототип. Однако данные таблетки не пригодны для использования любых состояний, при которых показано применение тримебутина. Например, они могут вызвать нежелательные реакции при панкреатите.

Задачей предлагаемого изобретения является создание фармацевтической композиции, содержащей тримебутин малеат, в виде таблеток-ретард (с пролонгированным (периодическим) высвобождением лекарственного вещества), экономичных в технологии изготовления, поддерживающих необходимую концентрацию активного вещества при использовании для лечения различных заболеваний при которых показано назначение тримебутина и тем самым способствующих предотвращению приступов.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является стабильность при хранении, высокий клинический эффект.

Поставленная задача решается тем, что заявляемая фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки, покрытой оболочкой, ядро которой содержит активный компонент тримебутина малеат и вспомогательные вещества: микрокристаллическую целлюлозу, повидон, гипромеллозу, стеарат магния, а оболочка представляет собой пленку Опадрай II (серия 85), состоящую из поливинилового спирта частично гидролизованного, макрогола-3350, титана диоксида Е 171 и талька, при следующем соотношении ингредиентов, мг:

Тримебутина малеат 285,0-315,0 мг

целлюлоза микрокристаллическая 43,3- 47,8 мг

повидон 8,0- 8,9 мг

гипромеллоза 228,0-252,0 мг

магния стеарат 5,7-6,3 мг

Оболочка 17,0- 19,0 мг

Способ приготовления таблеток включает смешение просеянных субстанций тримебутина малеата и целлюлозы микрокристаллической, в течение 3-5 минут, увлажнение смеси 8% водным раствором повидона, перемешивание в течение 1-2 минут, влажную грануляцию, сушку гранулята при температуре 55,0±5,0°С в течение 25-30 минут до влажности 1,5±0,5%, сухую грануляцию через отверстия гранулятора диаметром 1 мм, добавление гипромеллозы и перемешивание смеси 7-10 минут, опудривание магния стеаратом при перемешивании в течение 2-3 минут, таблетирование таблеток-ядер, выстаивание при температуре 6-^8°С 20^30 часов, приготовление суспензии для нанесения оболочки из воды очищенной, и смеси Опадрай II (серия 85) при перемешивании в течение 40-50 минут, нанесение покрытия со скоростью 15-20 г/мин, сушку при36-^40°С 10 минут. Полученные таблетки отбраковывают, фасуют, маркируют и упаковывают в блистеры.

Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами:

Пример 1 Состав таблетки

Тримебутина малеат 300,0 мг

целлюлоза микрокристаллическая 45,6 мг

повидон 8,4 мг

гипромеллоза 240,0 мг

магния стеарат 6,0 мг

Оболочка 18,0 мг

Пример 2 Определение фармакокинетических параметров

Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС 42-0003-

04, используя прибор типа «Вращающая корзинка».

Среда растворения - 0, 1 М раствор хлористоводородной кислоты, объем среды растворения - 1000 мл, скорость вращения корзинки - 100 об/мин.

В каждую корзинку помещают 1 таблетку. Через 2 ч, 5 ч и 14 ч после на-чала испытания отбирают по 10 мл раствора, восполняя объем в сосуде сре-дой растворения, и фильтруют через мембранный фильтр типа «PVDF» (фирмы «Миллипор», KaT.Ni SLHV033NB или аналогичный) с диаметром пор 0,45 мкм, отбрасывая первые 2 мл фильтрата (испытуемый раствор).

Объем анализируемого образца - 20 мкл.

Последовательно хроматографируют испытуемый раствор и раствор СО тримебутина малеата.

Количество тримебутина малеата, перешедшего в раствор, в процентах (X) вычисляют по формуле:

через 2 часа

_ * a _Q * 1000 * * 100 _ S * а ₀ * Р * 10

1 ^~ 5 ₀ * 100 * Я * 100 S ₀ * B ' через 5 часов

S ₂ *я ₀ * 1000* * 100 10* Х _х _S ₂ *a ₀ *P*\0 X,

Х ₂ =

S _n * 100* 5*100 1000 S _n *B 100 через 14 часов

S ₃ *α ₀ * 1000* Р* 100 10*( , +Х ₂ ) _ S ₃ *а ₀ *Р*\0 (Х +Х ₂ )

S _n * 100*5*100 1000 ^~ S *B 100 где: So - площадь пика тримебутина на хроматограмме раствора СО тримебутина малеата;

S _\, S _2, S3 - площадь пика тримебутина на хроматограмме испытуемого раствора через 2, 5 и 14 часов, соответственно;

а ₀ - навеска тримебутина малеата, в граммах;

В - декларируемое содержание тримебутина малеата в таблетке, в

граммах;

Р - содержание тримебутина малеата в СО тримебутина малеата,% фактор коррекции концентрации тримебутина малеата, связанный с отбором проб.

Результаты определения:

Количество перешедшего в раствор тримебутина малеата через 2 часа от 15 до 35 %, через 5 часов - от 40 до 65 %, через 14 часов - около 80 %.

Данные относительной био доступности: AUC t =98.96% - 112.00%; AUC infmity= 98.57%-113.12%; С max =90.9%-106.9% .

При определении срока хранения и стабильности методом ускоренного хранения было обнаружено, что состав является стабильным, суммарное содержание примесей не превышает 2,5 % при хранении в течение 2 лет.

Простая и быстрая хроматографии-тандемной масс (LC-MS/MS) был разработан для одновременного определения тримебутин малеат (ТМ) и его двух основных метаболитов N-didemethyltrimebutine (АПБ) и 3, 4, 5- триметоксибензойной кислоты (ТМВА ) в плазме крови человека. Пример 3 Фармакологические исследования

В исследование препарата были включены 32 пациента с наличием болевого абдоминального синдрома билиарного типа, нарушением функции желчного пузыря и синдромом раздраженного кишечника. Всем больным было проведено: эндоскопическое исследование желудка и двенадцатиперстной кишки, клинический анализ крови, мочи, биохимический анализ, ультразвуковое исследование.

Таблетки по примеру 1 назначались 2 раза в сутки до еды в течение 4 недель. При анализе эффективности терапии учитывалась динамика следующих клинических симптомов: болевой абдоминальный синдром билиарного типа; болевой абдоминальный синдром небилиарного типа; диспепсические расстройства, включая отрыжку, срыгивание, горечь во рту, тошноту, метеоризм, запоры, поносы.

К завершению периода наблюдения у больных отмечено существенное снижение частоты болевого абдоминального синдрома, диспепсических нарушений. У 26 пациентов наблюдалось купирование болей билиарного типа. У 30 пациентов нормализовался стул. Полученные данные клинических анализов крови и мочи, биохимических показателей показали отсутствие влияния на функциональное состояние печени и почек. Новые таблетки хорошо переносились пациентами, нежелательных явлений и побочных эффектов в ходе исследования не отмечалось.

Предлагаемые таблетки могут быть использованы при нарушениях моторики ЖКТ при функциональных состояниях и заболеваниях:

гастродуоденальных заболеваниях, которые проявляются диспептическими расстройствами (тошнота, боли в области живота, нарушение пищеварения, рвота);

- послеоперационной непроходимости кишечника паралитической формы;

- при рефлюксной болезни гастроэзофагеального типа; - подготовительном периоде, предшествующем эндоскопическому/ рентгенологическому исследованию ЖКТ;

- синдроме раздраженного кишечника, основными симптомами которого являются колики, болевые ощущения в брюшной полости, метеоризм, запор и/или диарея, спазмы кишечника;

- у детей: расстройствах, носящих диспептический характер, что вызвано нарушениями моторики ЖКТ.