L'invention a pour objet de nouveaux de nouveaux dérivés activés stables d'acide carbamique, notamment de nouveaux carbamates activés stables, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation d'urée.

La synthèse et les applications des urées substituées connaissent depuis quelques années un essor important. Ces composées sont présents dans un certain nombre de principes actifs actuellement en développement dans l'industrie pharmaceutique comme des inhibiteurs de la protéase du VIH, des antagonistes du récepteur CCK-B, ou bien des antagonistes de l'endothéline.'Par ailleurs les oligourées ont été introduits <BR> <BR> <BR> comme « scaffolds » pour la création de feuillets J. i 2 ou bien comme mimes du squelette peptidique3. Les méthodes de formation d'urées substituées reposent sur la réaction d'amines avec des agents de carbonylation4, avec des isocyanates5 ou bien des carbamates6.

Dans le cadre de recherches visant à développer de nouveaux composés à activité immunomodulatrice, on a besoin d'une méthode simple, ne nécessitant pas l'utilisation du phosgène ou d'un de ses dérivés pour accéder facilement à des analogues peptidiques contenant des urées ou bien des oligomères d'urées. En 1995, le groupe de Burgess a décrit pour la première fois la synthèse en phase solide d'oligourées. Celle-ci était basée sur l'utilisation de synthons isocyanates dérivés de diamines mono-phtalimide N-protégées. Cette stratégie nécessite la préparation des précurseurs diamines mono-phtalimide protégées et utilise le triphosgène comme agent de carbonylation pour obtenir l'isocyanate correspondant. 3a 3b Dans une approche similaire le groupe de Schultz a utilisé des azido 4-nitrophényle carbamates comme synthons préactivés. "Plus récemment, les carbamates de 4-nitrophényle obtenus par réaction d'éthylènediamines N-substituées Boc-protégées avec du chloroformate de 4-nitrophényle ont été décrits comme synthons pour la synthèse d'urée-peptoides par le groupe de Liskamp. 3'En résumé, il n'existe pas à l'heure actuelle de voie de synthèse facile de monomères activés obtenus à partir d'acides

aminés protégées indifféremment par un groupement Fmoc, Boc ou Z évitant l'utilisation du phosgène (ou de ses dérivés) et permettant la synthèse d'oligomères d'urées ainsi que l'incorporation facile de motifs urée dans des peptides. Les carbamates activés sont généralement préparés par réaction d'amines avec des carbonates'ou des chloroformates3e, bb, ou bien par réaction des isocyanates avec des alcools"'.

L'un des aspects de l'invention est de proposer de nouveaux dérivés activés stables d'acide carbamique, en particulier de nouveaux carbamates activés stables.

L'un des autres aspects de l'invention est de proposer de nouveaux isocyanates.

L'un des autres aspects de l'invention est de proposer un nouveau procédé de préparation d'urée cycliques ou non.

L'un des autres aspects de l'invention est de proposer de nouvelles urées, cycliques ou non.

Dans sa généralité, l'invention a pour objet l'utilisation d'isocyanates obtenus à partir de dérivés d'acides aminés pour la préparation et éventuellement l'isolation de dérivés activés stables d'acide carbamique ou de carbamates activés stables.

Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne l'utilisation d'isocyanates, de dérivés activés stables d'acide carbamique, ou de carbamates activés stables définis ci-dessus, pour la préparation d'urées substituées, cycliques ou non, notamment d'oligomères d'urées, cycliques ou non, ou pour la préparation de peptides ou de pseudopeptides contenant des motifs urées, cycliques ou non.

Par"dérivé d'acides aminés", on désigne des acides aminés (alpha-, beta-, gamma-, delta-aminé, ou autre) dont la fonction amine primaire ou secondaire peut tre protégée par un groupement choisi pour donner une fonction amine tertiaire, uréthane, amide, urée, nitro ou phtalimide.

Dans le cadre de l'invention, le terme"dérivé d'acides aminés"doit s'interpréter au sens large, tel que compris par l'homme du métier, et désigne notamment un dérivé de peptide, de polypeptide, de protéine, de pseudopeptide ou d'oligourée.

Par"carbamate activé"ou"dérivé activé d'acide carbamique", on désigne un carbamate ou un dérivé d'acide carbamique capable de réagir avec des amines primaires ou secondaires ou des alcools en présence ou non d'une base dans un solvant organique et généralement à température ambiante.

Par"carbamate stable"ou"dérivé d'acide carbamique stable", on désigne un carbamate stable ou un dérivé d'acide carbamique stable puisqu'il est isolable, purifiable et peut-tre stocké (de préférence à 4°C) pour une période d'au moins 3 mois sans dégradation notable. La stabilité peut tre mesurée par exemple par le test suivant : HPLC ou chromatographie sur couche mince.

Par"isolation", on entend le processus de séparation du produit désiré de 1'ensemble des impuretés présentes dans le mélange réactionnel (celles ci pouvant tre par exemple : un excès d'un des réactifs utilisés pour faire la réaction, urée symétrique, l'amine obtenue par réarrangement de l'isocyanate en présence d'eau) et la récupération du produit ainsi purifié sous une forme lui permettant d'tre stocké (à 4°C de préférence) pour une longue période (plusieurs mois, au moins 3 mois) sans conduire à une décomposition notable.

L'expression"oligomères d'urée"désigne un enchaînement successif de motifs reliés entre eux par des liaisons urée (au moins deux) Par exemple : NH2-CHR,-CHR'l-NH-CO-NH-CHR2-CHR'2-NH-CO-NH-CHR3- CHR'3-CONH2 L'invention a notamment pour objet un procédé de préparation de dérivés activés stables d'acide carbamique, à partir d'un dérivé d'acide aminé dans lequel le groupe aminé est protégé, comprenant : a) une étape de transformation du groupe-COOH du dérivé d'acide aminé en groupe-CON3 pour obtenir un acyl azide, b) une étape de transformation du groupe-CON3 de l'acyl azide en groupe -NCO pour obtenir un isocyanate, c) une étape de traitement de l'isocyanate pour obtenir le susdit dérivé stable de l'acide carbamique.

Selon un mode de réalisation avantageux du procédé de l'invention, l'étape a) de transformation du groupe-COOH en groupe-CON3 est effectuée par traitement, avec l'anion azoture, d'un dérivé activé de l'acide aminé dans lequel le groupe aminé est protégé.

A titre d'exemple, l'anion azoture pourra tre utilisé sous la forme d'azide de sodium.

Ainsi, l'étape a) de transformation du groupe-COOH en groupe-CON3 peut- tre effectuée par traitement de l'anhydride mixte (formé à partir du dérivé d'acide aminé) avec de l'azide de sodium.

De façon générale, toute méthode connue de l'homme de l'art permettant d'obtenir un azide à partir d'un acide peut-tre utilisée, et notamment celles décrites dans l'encyclopédie de Houben-Weyl, « Methoden der organischen Chemie N.

Selon un autre mode de réalisation avantageux du procédé de l'invention, l'étape a) de transformation du groupe-COOH en groupe-CON3 est effectuée par traitement, avec l'hydrazine, d'un dérivé activé de l'acide aminé dans lequel le groupe aminé est protégé, pour obtenir un hydrazide, lequel est ensuite soumis à une nitrosation.

Par"dérivé activé de l'acide aminé", on désigne par exemple un ester d'acide, ou un halogénure d'acide, tel qu'un chlorure d'acide.

A titre d'exemple, l'acide carboxylique est d'abord converti en un dérivé actif (ester, chlorure etc...) que l'action d'hydrazine transforme en hydrazide, lequel est ensuite transformé en acyl azide recherché, par l'action de l'acide nitreux.

Selon un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, la transformation du groupe-COOH en groupe-NCO peut tre effectuée par la méthode utilisant la diméthylhydrazine non symétriquement disubstituée ( « UDMH), selon le schéma de synthèse indiqué ci-dessous à titre illustratif : L'invention a encore pour objet les composés répondant à la formule (I) : dans laquelle

- « n » est un nombre entier supérieur ou égal à 1, de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10, - « i » est un nombre entier variant de 2 à n+1, - ai et a'i, représentées par un trait pointillé, sont des liaisons covalentes qui peuvent tre simples (s), ou doubles (d), « bj et bi, », représentées par un trait pointillé, sont des liaisons covalentes qui peuvent tre simples (s), double (d) ou triples (t), sous réserve que : *bl et b, +, sont toujours des liaisons simples (s), *si b ; = d alors, a, et aj+, = s ; a' ; et a'i+1 = # ; bi-1 et bi+1 = s *si b ; = t alors, a ; et a, +j = 0 ; a', et a'i+1 = # ; bi+1 et bj+l = s *si a, = d alors, b ; _1 et b ; = s, certaines de ces liaisons ai, a'i, bi-1 pouvant également faire partie de noyaux aromatiques, -GP est un groupe protecteur choisi parmi.

*oxycarbonyle (GP = ROCO), de préférence Boc (R = C (CH3) 3), Fmoc (fluorénylmétoxycarbonyl), benzyloxycarbonyl (R = CH2Ph), allyloxycarbonyl (R =-CH2CH=CH), *acyle (GP = RCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH (CH3) 2, C (CH3) 3, phényl, benzyl, allyl, aryl, *alkyle (GP = R), de préférence R = trityl, CH3, CH2CH3, CH (CH3) 2, C (CH3) 3, benzyl, allyl, *aryl, notamment phényl, *urée (GP = RNHCO), de préférence R = H, CH3, CH2CH3, CH (CH3) 21 C (CH3) 3, phényl, benzyl, allyl, *phtalimide (R1 = 0)

* °2 (correspond à un groupement nitro comme forme masquée de l'amine),<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> R1 = -les groupes Rl, Rj, R'j et R peuvent représenter chacun et indépendamment les uns des autres : un hydrogène, un halogène, la chaîne latérale d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés naturels ou non naturels, un groupe alkyle (C1-C20), non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants parmi lesquels : 1/-COORa 2/-CON, 3/-COOH 4/-OH 5/-ORa 6/-NHR 7/-NH2 8/-NH (CO) Ra 9/aryle, dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone 10/halogène 11/carbonyle, de 1 à 10 atomes de carbone, 12/nitrile 13/guanidine 14/nitro un groupement aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone un groupement alkoxy ORa un groupement NH2 un groupement OH -COORa -CONHRa -CONH2

-CH2COORa<BR> -CH2CONHRa<BR> -CH2CONH2 Ra représentant un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone, -le groupe X représente un groupe conférant au composé de formule I une structure de carbamate activé, lequel groupe X étant issu d'un composé choisi notamment parmi les phénols, éventuellement substitués par au moins un nitro ou au moins un halogène, ou les dérivés d'hydroxylamine, et plus particulièrement choisi parmi les composés suivants : -N-hydroxysuccinimide -phénol -pentafluorophénol -pentachlorophénol -p-nitrophénol -2,4-dinitrophénol -2,4,5-trichlorophénol -2,4-dichloro-6-nitrophénol -hydroxy-1,2,3-benzotriazole -l-oxo-2-hydroxydihydrobenzotriazine (HODhbt) -7-aza-l-hydroxybenzotriazole (HOAt) -4-aza-1-hydroxybenzotriazole (4-HOAt) -tétrazole -imidazole le composé de formule (I) possédant la propriété suivante : -si un ou plusieurs carbones asymétriques sont présents dans la formules (I), alors leur configuration peut tre et de façon indépendante soit R (rectus) soit S (sinister), -les groupes R', R', R"peuvent tre également définis sur la base de cyclisations intramoléculaires qui sont les suivantes :

1/cyclisation entre R'et R" 2/cyclisation entre R'ou R'et R'+k (ou kc est un entier positif, de préférence compris de 1 à 3) 3/cyclisation entre R'et R'ou R"avec de préférence i=2,3 ou 4. sous réserve que le composé de formule (I) soit différent des composés suivants dans lesquels : -n=2, GP=Boc, R, = isobutyle, R2=R'2=R3=R'3=H, X = 4-nitrophénol -n=2, GP=Boc, R, = benzyle, R2=R'2=R3=R'3=H, X = 4-nitrophénol -n=2, GP=Boc, R, = CH2-p-C6H4Ot-Bu, R2=R'2=R3=R'3=H, X = 4- nitrophénol -n=2, GP=Boc, R, = H, R2=R'2=R3=R'3=H, X = 4-nitrophénol.

La première liaison bl et la dernière bn+1 liées chacune à un atome d'azote sont toujours des liaisons simples : *b, et bn+l sont toujours des liaisons simples (s).

Si une liaison bi est double, cela implique que les liaisons adjacente bi-1, bi+1, ai et ai + 1 sont des liaisons simples et que les liaisons a'i et a'i+1 n'existent pas : *si b ; = d alors, a ; et aj+, = s ; a'j et a'i+1 = 0 ; bj, et b*+, = s Si une liaison bi est triple, cela implique que les liaisons adjacente bi-1, bi+1 sont des liaisons simples et que les liaisons ai, a'i, ai+1 et a'i+1 n'existent pas : *si bi = t alors, a, et a, +j = 0 ; a'i et a' ; +, = 0 ; b ; _, et bj+, = s Si une liaison ai est double, cela implique que les liaisons adjacentes bi-1 et bi sont des liaisons simples et que la liaison a'i n'existe pas.

*si a, = d alors, b ; _, et b ; = s.

Le symbole # correspond à l'inexistence de la liaison à laquelle il se rapporte.

L'expression"certaines des liaisons pourront également faire partie de noyaux aromatiques, substitués ou non"peut tre expliquée de la façon suivante. Trois cas peuvent se présenter : n> 2 : les liaisons aj, aj+"et bj appartiennent au cycle aromatique ; la liaison b ; +, est en position orto par rapport à la liaison h,. !. n > 3 : les liaisons aj, aj+2 bj et b ; +, appartiennent au cycle aromatique ; la liaison bi+2 est en position méta par rapport à la liaison b,. t.

n > 4 : les liaisons aj, aj+3 bj, bj+, et bi+2 appartiennent au cycle aromatique ; la liaison b ; +3 est en position orto par rapport à la liaison bi-1.

S'agissant des cyclisations entre R', R'et R", elles peuvent tre illustrées de la façon suivante : 1/cyclisation entre R'et R" : à titre d'illustration les trois molécules suivantes pour lesquelles n=2, contiennent une cyclisation entre R2 et R'2 2/cyclisation entre R' (ou R') et R'+k (ou k peut tre un entier positif compris entre let 3) : à titre d'illustration les trois molécules suivantes pour lesquelles n=2, contiennent une cyclisation entre R2 et R3 (dans ce cas k est égal ai) 3/cyclisation entre R'et R' (ou R'i) avec de préférence i=2,3 ou 4 : à titre d'illustration les trois molécules suivantes pour lesquelles n=2, contiennent une cyclisation entre R'et R2 (ou R1 et R3)

Dans l'ensemble des formules indiquées ci-dessus et ci-après, lorsque GP = RCO ou ROCO, R représente avantageusement une chaîne hydrocarbonée.

Dans l'ensemble des formules indiquées ci-dessus et ci-après, lorsque GP = ROCO, GP forme avec l'atome d'azote auquel il est contigu un groupe uréthane.

Dans l'ensemble des formules indiquées ci-après, lorsque A = ROCO, A forme avec l'atome d'azote auquel il est contigu un groupe uréthane.

L'invention concerne également les composés de formule (III) dans laquelle - « n » est un nombre entier supérieur ou égal à 1, de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10, - « i » est un nombre entier variant de 2 à n+ 1, -a, et a',, représentées par un trait pointillé, sont des liaisons covalentes qui peuvent tre simples (s), ou doubles (d), « bj et bj, », représentées par un trait pointillé, sont des liaisons covalentes qui peuvent tre simples (s), double (d) ou triples (t) sous réserve que : *b, et b.,,, sont toujours des liaisons simples (s), *si bi = d alors, a, et ai+1 = s ; a'i et a'i+1 = # ; bi-1 et bi+1 = s *si bi = t alors, ai et a, et a', +j = 0 ; b,., et bi+1 = s, *si a ; = d alors, b ; _, et bj = s, certaines de ces liaisons ai, a'i, bi-1 pouvant également faire partie de noyaux aromatiques, -les groupes R1, Ri, R'j peuvent représenter chacun et indépendamment les uns des autres :

un hydrogène, la chaîne latérale d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés naturels ou non un groupe alkyle (C1-C20) non substitué ou bien substitué par un ou plusieurs substituants parmi lesquels : 1/-COORa 2/-CONHRa 3/-COOH 4/-OH 5/-ORa 6/-NHRa 7/-NH2 8/-NH (CO) Ra 9/aryle, dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone 10/halogène 11/carbonyl 12/nitrile 13/guanidine 14/nitro un groupement aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone un groupement ORa un groupement NH2 un groupement OH -COORa -CONHRa <BR> <BR> . CONH2<BR> <BR> <BR> -CH2COORa<BR> <BR> -CH2CONHRa -CH2CONH2 Ra représentant un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,

-les groupes Y et Y'pouvant tre ou contenir : 1/un pseudopeptide (peptide contenant une ou plusieurs liaisons pseudopeptidique) <BR> <BR> <BR> <BR> A-N (Z,)-C(Z)(Z''1)-#1[*]-...-#k-1[*]-C(Z'k)(Z"k)-#k[*]-...#p-1[ *]C(Z'p)(Z"p)-#p[*]-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - « p » est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, et notamment de 1 à 10, - « k » est un nombre entier variant de 1 à p, -A est un groupe choisi parmi : * hydrogène *oxycarbonyle (ROCO), de préférence Boc (R = C (CH3) 3), Fmoc (fluorenylmetoxycarbonyl), benzyloxycarbonyl (R = CH2Ph), allyloxycarbonyl (R =-CH2CH=CH2), *acyle (RCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH (CH3) 2, C (CH3) 3, phényl, benzyl, allyl, aryl, *alkyle (R), de préférence R = trityl, CH3, CH2CH3, CH (CH3) 2, C (CH3) 3, benzyl, allyl, *phényl, notamment aryl, *urée (RNHCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH (CH3) 2, C (CH3) 3, phényl, benzyl, allyl, *phtalimide (RI =0) *biotine <BR> <BR> -Zks Z'k, et Z"k peuvent représenter chacun et indépendamment l'un de l'autre unhydrogène,

la chaîne latérale d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et nonprotéinogéniques un groupement alkyle (Cl-C20) non substitué ou bien substitué par un ou plusieurs substituants parmi lesquels : <BR> <BR> <BR> <BR> 1/-COOR<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2/-CONHRb 3/-COOH 4/-OH, ORb <BR> <BR> <BR> <BR> 5/-NHRb<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 6/-NH2 7/-NH (CO) Rb 8/-aryl dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone 9/halogène 10/carbonyle de 1 à 10 atomes de carbone 11/nitrile 12/guanidine un groupement aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone un halogène -ORb -COORb -CONHRb -CONH2 <BR> <BR> <BR> <BR> -CH2COORb<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -CH2CONHRb<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -CH2CONH2 Rb représentant un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone.

--k [*]-sont indépendamment soit des liaisons peptidiques CO-NH soit des liaisons de nature chimique différentes choisies notamment dans la liste ci-dessous celle ci n'étant pas limitative :

vk [*]-=-CH2CH2 ;-CH (F k) = CH (F k')-;-CH2NH-;-NHCO- ;-NHCONH-; -COCH2- ;-CH (OH) CH2- ;-CH (OH) CH2NH-;-CH2-;-CH (Fk)-;-CH2O-;-CH2- NHCONH- ; CH (Fk) NHCON Fk'- ; CH2-CONH- ; CH (Fk) CONH- ;- CH (Fk) CH (Fk') CONH- Fk, et Fk'représentant, indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène, un halogène, un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone.

2/un résidu d'amino acides ou un enchaînement d'amino acides : A-N(Z1)-C(Z'1)(Z"1)-CO-N(Z2)-...-CO-N(Zk)-C(Z'k)(Z"k)-CO-N(Z k+1)-...CO-N(ZJ- C (Zs) (Z"J-CO- - « m » est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10, - « k » est un nombre entier variant de 1 à m, -A défini comme ci-dessus 3/un oligomère d'urée répondant à la formule suivante : - « u » est un nombre entier supérieur ou égal à 1, de préférence de 1 à 50, et notamment de 1 à 10, - « q » est un nombre entier supérieur ou égal à 1, de préférence de 1 à 50, et notamment de 1 à 10, - « j N est un paramètre entier supérieur ou égal à 2 défini de la façon suivante : j prend toutes les valeurs entières comprises de 2 à u+ 1, -ou « est un est entier supérieur entier égal à ou prenant toutes les valeurs comprises de 1 à q,

- « arj et a'rj », représentés par un trait pointillé, sont des liaisons covalentes qui peuvent tre simples (s), ou doubles (d), « bru et brj-'», représentés par un trait pointillé, sont des liaisons covalentes qui peuvent tre simples (s), double (d) ou triples (t) sous réserve que : *bq'et bq°+'sont toujours des liaisons simples (s) *si brui = d alors, arj et arj+1 = s ; a'rj et a'rj+1 = # ; brj-1 et brj+1 = s *si brj = t alors, arj et arj+1 = # ; a'rj et a'rj+1 = # ; brj-1 et brj+1 = s *si arj = d alors, b i-let bs certaines de ces liaisons pouvant également faire partie de noyaux aromatiques, -A défini comme ci-dessus -Zr, Z, Z'rj sont définis de façon indépendante comme précédemment pour R', <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Ri, R'i, -le groupe X représente un groupe conférant au composé de formule I une structure de carbamate activé, lequel groupe X étant issu d'un composé choisi notamment parmi les phénols, éventuellement substitués par au moins un nitro ou au moins un halogène, ou les dérivés d'hydroxylamine, et plus particulièrement choisi parmi les composés suivants : -N-hydroxysuccinimide -phénol -pentafluorophénol -pentachlorophénol -p-nitrophénol -2,4-dinitrophénol -2,4,5-trichlorophénol -2,4-dichloro-6-nitrophénol -hydroxy-1,2,3-benzotriazole -1-oxo-2-hydroxydihydrobenzotriazine (HODhbt) -7-aza-1-hydroxybenzotriazole (HOAt) -4-aza-1-hydroxybenzotriazole (4-HOAt) -imidazole

-tétrazole le composé de formule (III) possédant la propriété suivante : -si un ou plusieurs carbones asymétriques sont présents dans la formule (III), alors leur configuration peuvent tre et de façon indépendante soit R (rectus) soit S (sinister), -les groupes Ri, R', R"pouvant tre également définis sur la base de cyclisations intramoléculaires qui sont les suivantes : 1/cyclisation entre R'et R" 2/cyclisation entre R' (ou R') et Ri+kC (ou kc est un entier positif, de préférence compris de 1 à 3) 3/cyclisation entre Rl et R' (ou R i) avec de préférence i=2,3 ou 4.

Comme exemple de pseudopeptide entrant dans la définition de Y, on peut citer : Boc-Ala-Ala-Gly-Ile-Gly- [CH2NH]-Ile- (pseudo-hexapeptide contenant une liaison de type réduit entre Gly et Ile) L'invention a également pour objet les composés de formule (III bis) dans laquelle - « n » est un nombre entier supérieur ou égal à 1, de préférence de 1 à 10, de préférence de 1 à 4, - « i » est un nombre entier variant de 2 à n+1, -le groupe Y pouvant tre ou contenir : 1/un pseudopeptide (peptide contenant une ou plusieurs liaisons pseudopeptidique)

A-N (zl)-c(Z'1)(Z"1)-#1[*]-C(Z'2)(Z"2)-#2[*]-...-#k-1[*]-C(Z'k)( Z"k)-#k [*]-...<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>#p-1[*]C(Z'p)(Z"p)-#p[*]-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - « p » est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, et notamment de 1 à 10, -k est un nombre entier variant de 1 à p, -A est un groupe choisi parmi : * hydrogène *oxycarbonyle (ROCO), de préférence Boc (R = C (CH3) 3), Fmoc (fluorenylmetoxycarbonyl), benzyloxycarbonyl (R = CH2Ph), allyloxycarbonyl (R =-CH2CH=CH2), *acyle (RCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH (CH3) 2, C (CH3) 3, phényl, benzyl, allyl, aryl, *alkyle (R), de préférence R = trityl, CH3, CH2CH3, CH (CH3) 2, C (CH3) 3, benzyl, allyl, *phényl, notamment aryl, *urée (RNHCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH (CH3) 2, C (CH3) 3, phényl, benzyl, allyl, *phtalimide (Rl=) *biotine * le groupe A peut former avec l'atome d'azote N auquel il est contigu une entité <BR> <BR> <BR> « NH2+ »<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -Zk, Z'k, et Z"k peuvent représenter chacun et indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et nonprotéinogéniques,

un groupement alkyle (Cl-C20) non substitué ou bien substitué par un ou plusieurs substituants parmi lesquels : 1/-COORb 2/-CONHRb 3/-COOH 4/-OH, ORb 5/-NHRb 6/-NH2 7/-NH (CO) Rb 8/-aryl dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone 9/halogène 10/carbonyle de 1 à 10 atomes de carbone 11/nitrile 12/guanidine un groupement aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone un halogène -ORb -COORb -CONHRb -CONH2 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -CH2COORb<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -CH2CONHRb<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -CH2CONH2 Rb représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone, --k [*]-sont indépendamment soit des liaisons peptidiques CO-NH, soit des liaisons de nature chimique différentes choisies notamment dans la liste ci-dessous, celle ci n'étant pas limitative : vk [*]- =-CH (Fk)- ;-CO- ;-N (Fk) CO- ;-CH (Fk) CO- ;-CH (Fk) NHCO- -N (Fk)- ;-CON (Fk)- ;-CH2CH2 ;-CH (F k) =CH (F k')-;-CH2NH-;-NHCO-;

-NHCONH- ;-N (Fk) CON (Fk')-;-COCH2-;-CH (OH) CH2- ;-CH (OH) CH2NH- ; -CH20- ;-CH2-NHCONH- ; CH (Fk) NHCON (Fk')- ; -CH2-CONH- ; CH (Fk) CONH- ;-CH (Fk) CH (Fk') CONH- Fk et Fk'représentant, indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et les acides aminés non protéinogéniques, un halogène, un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone, 2/un résidu d'amino acides ou un enchaînement d'amino acides : <BR> <BR> <BR> A-N (Zi)-C (Z'z) (Z"I)-CO-N (Z2)-...-CO-N (Zk)-C (Z'k) (Z"k)-CO-N (Zi)-... CO-N (Z)-<BR> <BR> <BR> <BR> C (Z) (Z)-CO-<BR> <BR> <BR> <BR> - « m » est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10, - « k » est un nombre entier variant de 1 à m, -A défini comme ci-dessus 3/un groupe GP pouvant tre : -un groupe protecteur choisi parmi *hydrogène *oxycarbonyle (GP = ROCO), de préférence Boc (R = C (CH3) 3), Fmoc (fluorénylmetoxycarbonyl), benzyloxycarbonyl (R = CH2Ph), allyloxycarbonyl (R =-CH2CH=CH2), *acyle (GP = RCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH (CH3) 2, C (CH3) 3, phényl, benzyl, allyl, aryl, *alkyle (R), de préférence R = trityl, CH3, CH2CH3, CH (CH3) 2, C (CH3) 3, benzyl, allyl, *phényl, notamment aryl, *urée (RNHCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH (CH3) 2, C (CH3) 3, phényl, benzyl, allyl, *phtalimide (R1 = 0)

*biotine <BR> <BR> <BR> <BR> *02 (correspond à un groupement nitro comme forme masquée de l'amine),<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Ru=0, -le groupe GP pouvant également tre tel que l'entité « GP-N » forme une entité « NH2 » s -les groupes Rl, R'et R peuvent représenter chacun et indépendamment les uns des autres : un hydrogène, un halogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés naturels ou non un groupe alkyle (C1-C20) non substitué ou bien substitué par un ou plusieurs substituants parmi lesquels : 1/-COORa 2/-CONHRa 3/-COOH 4/-OH <BR> <BR> <BR> <BR> 5/-ORa<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 6/-NHRa 7/-NH2 8/-NH (CO) Ra 9/aryle, dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone 10/halogène 11/carbonyl 12/nitrile 13/guanidine 14/nitro

un groupement aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone un groupement ORa un groupement NH2 un groupement OH <BR> <BR> <BR> <BR> -COORa<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -CH2COORa -CH2CONHRa -CH2CONH2 Ra représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone, -le groupe X représente un groupe conférant au composé de formule III bis une structure de dérivé activé d'acide carbamique, lequel groupe X étant issu d'un composé choisi notamment parmi les phénols, éventuellement substitués par au moins un nitro ou au moins un halogène, ou les dérivés d'hydroxylamine, et plus particulièrement choisi parmi les composés suivants : -N-hydroxysuccinimide -phénol -pentafluorophénol -pentachlorophénol -p-nitrophénol -2,4-dinitrophénol -2,4,5-trichlorophénol -2,4-dichloro-6-nitrophénol -hydroxy-1,2,3-benzotriazole -1-oxo-2-hydroxydihydrobenzotriazine (HODhbt) -7-aza-l-hydroxybenzotriazole (HOAt) -4-aza-l-hydroxybenzotriazole (4-HOAt) -imidazole -tétrazole

le composé de formule (III bis) possédant la propriété suivante : -si un ou plusieurs carbones asymétriques sont présents dans la formule (III bis), alors leur configuration peuvent tre et de façon indépendante soit R (rectus) soit S (sinister), -les groupes Rl et R'pouvant tre également définis sur la base de cyclisations intramoléculaires qui sont les suivantes : 1/cyclisation entre Ri et Ri+kC (ou kc est un entier positif, de préférence compris de l à3) 2/cyclisation entre R'et R'avec de préférence i= 2,3 ou 4, sous réserve que le composé de formule (III bis) soit différent des composés suivants dans lesquels : -n=2, GP=Boc, Ri = isobutyle, R2=R'2=R3=R'3=H, X = 4-nitrophénol -n=2, GP=Boc, R1 = benzyle, R2=R'2=R3=R'3=H, X = 4-nitrophénol -n=2, GP=Boc, Ri = CH2-p-C6H40t-Bu, R2=R'2=R3=R'3=H, X = 4-nitrophénol -n=2, GP=Boc, Ri = H, R2=R'2=R3=R'3=H, X = 4-nitrophénol.

L'invention a également pour objet les composés de formule (I bis) dans laquelle n, i, GP, X, Rl et R'ont les significations mentionnées ci-dessus, à propos de la formule (III bis).

Un groupe avantageux de composés de formule (III bis) est constitué par ceux dans lesquels l< n <4, X est tel que défini ci-dessus à propos de la formule (IIIbis) et est notamment issu de p-nitrophénol, N-hydroxysuccinimide, pentafluorophénol, hydroxy- 1,2,3-benzotriazole ou imidazole, A est un groupement oxycarbonyle ou acyle tel que défini ci-dessus à propos de la formule (III bis), et notamment les composés pour lesquels q et m sont compris de 1 à 10, et de préférence égal à 1 ou 2, et plus particulièrement ceux dans lesquels A= Boc et Fmoc, et en particulier les composés répondant aux formules suivantes :

n_i Z, k R1 H Ztk I H zk o R2 0 m zi Ri I H I N N A./ A. N N/ AN N' (. H ! O R2 O.. Z O m=1 m=1 m =1/\ j Z, 0 R 0 m M N N X A. N-- v A'I I 0 R ziO m=1 m=1 Z'i 0 F 0 0 R2 0 Z, 0 Z1 F1 R n=2 m =1 m =1 JE A. NJN1 H X Zi F1 R n=2 O R2 H Z Ri R3 0 A. N N N NNN X A. NNNNC Z1 Fk O ZP _H Ri R3 0, Zi F1 0 R2 H p-2 p=1 k variant de 2 à p-1 Z'R1 R3 0 AsN4Nf FNj X Z1 O R2 et plus particulièrement les composés de formules suivantes :

n=1 Zk R1 H NYNON z o R2 0 o m 1 AN) H PQSY N-N N 0 AN-A N II Y II N A I2 II N 11 Zi m =1 m =1 m =1 m m ) H 0 Z'1- O N-<. N N o A.N-<, A 0 R O'"H0 m =1 m =1 1 O Z1 O ; N N C° A NXH ° H \O m =1 m =1 ' 0 R2 p 0 A. NNNO. N-\\ Zi F1 R1 H O n=2 Zk I JAZZ N Xi y Fk 0 Zp R13 AN N N. N t 0 FJ F O R2 Zi Fi p R2 H k variant de 2p-1 Psi A N II NNO. N \\ p R2 H R H b

Un groupe avantageux de composés de formule (I bis) est constitué par ceux dans lesquels 1 < n <4, X est tel que défini ci-dessus à propos de la formule (IIIbis) et est notamment issu de p-nitrophénol, N-hydroxysuccinimide, pentafluorophénol, hydroxy- 1,2,3-benzotriazole ou imidazole, GP est un groupement oxycarbonyle ou acyle tel que défini ci-dessus à propos de la formule (III bis), et notamment ceux dans lesquels GP est avantageusement Boc, Fmoc, et en particulier les composés répondant aux formules suivantes : et plus particulièrement les composés de formules suivantes :

Les composés de formules (III) et (III bis) sont des carbamates activés analogues des composés de formules (I) et (I bis) pour lesquels le groupement protecteur est remplacé par exemple par un enchaînement d'acides aminés, un pseudopeptide, ou un oligomère d'urée. Ils peuvent tre obtenus à partir des isocyanates correspondants de formule (IV) définie ci-après.

Les composés de formules (I) et (I bis) sont des carbamates activés dérivés d'acides aminés N-protégés de formule (IX) définie ci-après et qui peuvent tre obtenus à partir des isocyanates de formule (II) définie ci-après.

L'invention concerne également les composés de formule (IV)

dans laquelle - « n » est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 10, de préférence de 1 à 4, - « i » est un nombre entier variant de 2 à n+1, -le groupement Y pouvant tre ou contenir : 1/un pseudopeptide (peptide contenant une ou plusieurs liaisons pseudopeptidique) <BR> <BR> <BR> <BR> A-N(Z1)-C(Z'1)(Z"1)-#1[*]-C(Z'2)(Z"2)-#2 [*]-...-#k-1[*]-C(Z'k)(Z"k)-#k [*]-...<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>#p-1[*]C(Z'p)(Z"p)-#p[*]-<BR> - « p)) est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10, - « k » est un nombre entier variant de 1 à p, -ou A est un groupe choisi parmi u- * hydrogène * oxycarbonyle (ROCO), de préférence Boc (R = C (CH3) 3), Fmoc (fluorenylmetoxycarbonyl), benzyloxycarbonyl (R = CH2Ph), allyloxycarbonyl (R =-CH2CH=CH2), *acyle (RCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH (CH3) 2, C (CH3) 3, phényl, benzyl, allyl, aryl, *alkyle (R), de préférence R = trityl, CH3, CH2CH3, CH (CH3) 2, C (CH3) 3, benzyl, allyl, * phényl, notamment aryl, *urée (RNHCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH (CH3) 2, C (CH3) 3, phényl, benzyl, allyl, *phtalimide (Rl=)

*biotine * le groupe A peut former avec l'atome d'azote N auquel il est contigu une entité <BR> <BR> <BR> « NH2+ »<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -Zk, Z'k, et Z"k peuvent représenter chacun et indépendamment : un hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et non protéinogéniques, un groupement alkyle (C1-C20), non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants parmi lesquels : 1/-COORb 2/-CONHRb 3/-COOH 4/-OH, ORb 5/-NHRb 6/-NH2 7/-NH (CO) Rb 8/-aryl, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone 9/halogène 10/carbonyle de 1 à 10 atomes de carbone 11/nitrile 12/guanidine un groupement aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes un halogène -ORb -COORb -CONHRb -CONH2 <BR> <BR> <BR> <BR> -CH2COORb<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -CH2CONHRb<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -CH2CONH2 Rb représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,

--Tk [*]-sont indépendamment soit des liaisons peptidiques CO-NH, soit des liaisons de nature chimique différentes choisies notamment dans la liste ci-dessous : Wk [*]- =-CH (Fk)- ;-CO- ;-N (Fk) CO- ;-CH (Fk) CO--CH (Fk) NHCO- ; -N (Fk)- ;-CON (Fk)- ;-CH2CH2 ;-CH (F k) =CH (F k')-;-CH2NH-;-NHCO-; -NHCONH- ;-N (Fk) CON (Fk')- ;-COCH2- ;-CH (OH) CH2- ;-CH (OH) CH2NH- ; -CH20- ;-CH2-NHCONH- ; CH (Fk) NHCON (Fk')- ; -CH2-CONH- ; CH (Fk) CONH- ;-CH (Fk) CH (Fk') CONH- Fk et Fk'représentant, indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et les acides aminés non protéinogéniques, un halogène, un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone, 2/un résidu d'amino acides ou un enchaînement d'amino acides : A-N (Zi)-C (Z'z) (Z"I)-CO-N (Z2)-...-CO-N (Zk)-C (Z'k) (Z"k)-CO-N (Zk+i)-... CO- <BR> <BR> <BR> <BR> N (Zm)-C (Zsm) (Z"m)-CO-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - « m » est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10, - « k » est un nombre entier variant de 1 à m, -A défini comme ci-dessus, 3/un groupe GP pouvant tre : -un groupe protecteur choisi parmi : *hydrogène *oxycarbonyle (GP = ROCO), de préférence Boc (R = C (CH3) 3), Fmoc (fluorenylmetoxycarbonyl), benzyloxycarbonyl (R = CH2Ph), allyloxycarbonyl (R =-CH2CH=CH2) *acyle (GP = RCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH (CH3) 2, C (CH3) 3, phényl, benzyl, allyl, aryl, -alkyle (R), de préférence R = trityl, CH3, CH2CH3, CH (CH3) 2, C (CH3) 3, benzyl, allyl,

*phényl, notamment aryl, *urée (RNHCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH (CH3) 2, C (CH3) 3, phényl, benzyl, allyl, *phtalimide (Rl = 0) *biotine * O2 (correspond à un groupement nitro comme forme masquée de l'amine), <BR> <BR> <BR> <BR> R1 =<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -le groupe GP pouvant également tre tel que l'entité « GP-N » forme une entité<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> « NH2+ » -les groupes Ri, Ri et R peuvent représenter chacun et indépendamment l'un de l'autre : un hydrogène un halogène la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés naturels ou non un groupe alkyle (C1-C20) non substitué ou substitué avec un ou plusieurs substituants parmi lesquels : <BR> <BR> <BR> <BR> 1/-COOR<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2/-CONHRa 3/-COOH 4/-OH <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 5/-ORa<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 6/-NHRa 7/-NH2 8/-NH (CO) Ra 9/aryle, dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone 10/halogène

11/carbonyl de 1 à 10 atomes de carbone 12/nitrile 13/guanidine 14/nitro un groupement aryle, dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone un groupement ORa un groupement NH2 un groupement OH <BR> <BR> <BR> <BR> -COORa<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -CONHRa<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -CONH2<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -CH2COORa<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -CH2CONHRa<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -CH2CONH2 Ra représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone, le composé de formule (IV) possédant la propriété suivante : -si un ou plusieurs carbones asymétriques sont présents dans la formule (IV), alors leur configuration peut tre et de façon indépendante soit R (rectus) soit S (sinister), -les groupes R'et R'peuvent tre également définis sur la base de cyclisations intramoléculaires qui sont les suivantes : 1/cyclisation entre Ri et Ri+kC (ou kc est un entier positif, de préférence compris de 1 à3) 2/cyclisation entre R'et R'avec de préférence i=2,3 ou 4.

-sous réserve que le composé de formule (IV) soit différent des composés dans lesquels : -n=l, GP=Boc ou benzyloxycarbonyl, Rl = 0 -n=2, GP=phtalimide, R, = 0, R3=benzyle, R'2=R2=R'3=H

-n=2, GP=phtalimide, Rl = 0, R3=methyle, R'2=R2=R'3=H -n=2, GP=phtalimide, Ri = 0, R3=H, R'2=R2=R'3=H -n=2, GP=phtalimide, Ri = 0, R3=CH2i-Pr, R'2=R2=R'3=H -n=2, GP=phtalimide, Ri = 0, R3=CH2COOt-Bu, R'2=R2=R'3=H -n=2, GP=phtalimide, Ri = 0, R3=CH2 CH2 CH2 CH2NHBoc, R'2=R2=R'3=H -n=2, GP=phtalimide, Ri = 0, R3= CH2 CH2 CH2NHCNH (N-Mtr), R'2=R2=R'3=H, (Mtr =4-méthoxy-2,3,6-triméthyl-benzènesulphonyl) -n=2, GP=Boc, Ri = benzyle, R2=R'2=R3=R'3=H -n=2, GP=Boc, Ri = i-Bu, R2=R'2=R3=R'3=H -n=2, GP=Boc, Rl = H, R2=R'2=R3=R'3=H L'invention a encore pour objet les composés de formule (II) dans laquelle n, i, GP, R'et R'ont les significations mentionnées ci-dessus à propos de la formule (IV).

Un groupe de composés avantageux de formule (IV) sont ceux pour lesquels 1 < n < 4, A est un groupement oxycarbonyle ou acyle tel que défini ci-dessus à propos de la formule (IV), et notamment les composés suivants pour lesquels p et m sont compris de 1 à 10 et Dréférentiellement égal à 1 ou 2, et notamment ceux pour lesquels A= Boc et Fmoc, A différent de Boc (tertbutoxycarbonyle) et de benzyloxywarbonyle

R'li I N NCO A I) Y AN N NCO ? Nr 0"xi 0 m =1 m =1 Nu R -NCO O R2 ANN NCO Z1 m=1 m=1 Z'i m Ru n=2 Zi F1 R1 n=2 F'2 zi k HFI'k Fp 0 R2 zi R'R3 N A. N N N NCO Z F O Z R R 1 k P Z1 F1 R y nô k variant de 2 à p-1 p=1 Zt R1 R3 AN (Nf NCO Z, 0 R2 Un groupe de composés avantageux de formule (II) sont ceux pour lesquels 1 < n < GP est est groupement oxycarbonyle oxycarbonyle acyle acyle que que défini ci-dessus à propos de la formule (IV), et notamment les composés suivants, en particulier ceux pour lesquels GP= Boc et Fmoc,

Les isocyanates de formule (IV) peuvent tre utilisés comme précurseurs pour la synthèse des composés de formule (III) et (III bis) et peuvent tre obtenus à partir des composés de formule (X) définie ci-après.

Les isocyanates de formule (II) sont les précurseurs utilisés dans la synthèse des composés de formule (I) et (I bis) et peuvent tre obtenus à partir des dérivés d'acides aminés N-protégés de formule (IX) définie ci-après.

L'invention concerne également des composés de formule (V)

dans laquelle - « n » est un nombre entier supérieur ou égal à 1, allant notamment de 1 à 4 et de préférence de 1 à 2, - « d » est un nombre entier compris de 0 à 4 de préférence valant 0 ou 1, - « i » est un nombre variant de 2 à n+1, -le groupe Y pouvant tre ou contenir : 1/un pseudopeptide (peptide contenant une ou plusieurs liaisons pseudopeptidique) <BR> <BR> <BR> <BR> A-N(Z1)-C(Z'1)(Z"1)-#1[*]-...-#k-1[*]-C(Z'k)(Z"k)-#k [*]-...#p-1[*]C(Z'p)(Z"p)-#p[*]-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - « p » est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10, - « k> est un nombre entier variant de 1 à m -A est un groupe choisi parmi : * hydrogène * oxycarbonyle (ROCO), de préférence Boc (R = C (CH3) 3), Fmoc (fluorenylmetoxycarbonyl), bensyloxycarbonyl (R = CH2Ph), allyloxycarbonyl (R =-CH2CH=CH2), *acyle (RCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH (CH3) 2, C (CH3) 3, phényl, benzyl, allyl, aryl, *alkyle (R), de préférence R = trityl, CH3, CH2CH3, CH (CH3) 2, C (CH3) 3, benzyl, allyl, *phényl, notamment aryl, *urée (RNHCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH (CH3) 2, C (CH3) 3, phényl, benzyl, allyl, *phtalimide (Rl=)

*biotine * le groupe A peut former avec l'atome d'azote N auquel il est contigu une entité « NH2 », -Zk, Z'k, et Z"k peuvent représenter chacun et indépendamment l'un de l'autre : un hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et non protéinogéniques, un groupement alkyle (C1-C20), non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants parmi lesquels : <BR> <BR> <BR> <BR> l/-COORb<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2/-CONERb 3/-COOH 4/-OH, ORb 5/-NHRb 6/-NH2 7/-NH (CO) Rb 8/-aryle, dont la structure contient de 5 à 20 atomes de carbone 9/halogène 10/carbonyle de 1 à 10 atomes de carbone 11/nitrile 12/guanidine un groupement aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone un halogène -ORb -COORb -CONHRb <BR> <BR> <BR> -CONH2<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -CH2COORb<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -CH2CONHRb<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -CH2CONH2

Rb représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone, --Tk [*]-sont indépendamment soit des liaisons peptidiques CO-NH soit des liaisons de nature chimique différentes choisies notamment dans la liste ci-dessous : y, [*]- =-CH (Fk)- ;-CO- ;-N (Fk) CO- ;-CH (Fk) CO- ;-CH (Fk) NHCO- ; -N (Fk)-;-CON (Fk)-;-CH2CH2 ;-CH (F k) =CH (F k')-;-CH2NH-;-NHCO-; -NHCONH- ;-N (Fk) CON (Fk')- ;-COCH2- ;-CH (OH) CH2- ;-CH (OH) CH2NH- ; -CH2O-;-CH2-NHCONH-;;-CH2-NHCONH-; CH (Fk) NHCON (Fk')- ; -CH2-CONH- ; CH (Fk) CONH- ;-CH (Fk) CH (Fk') CONH- Fk et Fk'représentant, indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et les acides aminés non protéinogéniques, un halogène, un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone, 2/un résidu d'amino acides ou bien un enchaînement d'amino acides : A-N (Zt)-C (Z'i) (Z",)-CO-N (Z2)-...-CO-N (Zk)-C (Z'k) (Z"k)-CO-N (Zk+l)-... CO- N (Zm)-C (Zsm) (Z"@-CO- - « m » est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10, - « k, > est un nombre entier variant de 1 à m -A défini comme ci-dessus, -les groupes Rl, R'et R peuvent représenter chacun et indépendamment l'un de l'autre : un hydrogène, un halogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés naturels ou non naturels,

un groupement alkyle (Cl-C20), non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants parmi lesquels : <BR> <BR> <BR> <BR> 1/-COORa<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2/-CONHRa 3/-COOH 4/-OH <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 5/-ORa<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 6/-NHRa 7/-NH2 8/-NH (CO) Ra 9/aryle 10/halogène 11/carbonyl de 1 à 10 atomes de carbone 12/nitrile 13/guanidine 14/nitro un groupement aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone un groupement ORa un groupement NH2 un groupement OH <BR> <BR> <BR> <BR> -COORa<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -CONHRa -CONH2 <BR> <BR> <BR> <BR> -CH2COORa<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -CH2CONHRa<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -CH2CONH2 Ra représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone, -le groupement G pouvant tre ou contenir : A/un résidu d'amino acides ou un enchaînement de résidus d'amino acides :

-N (SI) C (S'i) (S"i)-CO-N (S2)-...-CO-N (Sk)-C (S'k) (S"k)-CO-N (Sk+l)-... CO- N (SV)-C (S'v) (S",)-CO-D - « v » est un nombre entier supérieur ou égal à 1, de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10 avec de préférence v>3 et v>5, -D peut tre : <BR> <BR> <BR> <BR> -NHCORc<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -NHRC -NRcRd' -N (R.) CON (Rd) -OH -OR.

Rc et Rd représentant indépendamment l'un de l'autre un groupe allyl, benzyl, t- butyl, fluorényhnéthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone, -Sk, S'k, et S"k peuvent représenter chacun et indépendamment : un hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et non protéinogéniques, un groupement alkyle (C1-C20), non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants parmi lesquels : <BR> <BR> <BR> <BR> 1/-COOR.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P> 2/-CONHRe 3/-COOH 4/-OH, ORe 5/-NHRe 6/-NH2 7/-NH (CO) Re 8/-aryle, dont la structure contient de 5 à 20 atomes de carbone 9/halogène 10/carbonyle

11/nitrile 12/guanidine un groupement aryle dont la structure contient de 5 à 20 atomes de carbone un groupe ORe un groupe NH2 un groupe OH un halogène Re représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone.

B/un radical choisi parmi : <BR> <BR> <BR> <BR> * NH2<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> * O-benzyle 0-allyle <BR> <BR> <BR> <BR> * O-méthyle<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> * O-éthyle<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> * O-terbutyle -le groupe X représente un groupe conférant au composé de formule V une structure de molécule activée susceptible de réagir avec des alcools ou des amines pour former des dérivés d'acides carbamiques ou des urées, et est notamment issu d'un composé choisi parmi des phénols, éventuellement substitués par un nitro ou un halogène ou des dérivés d'hydroxylamine et plus particulièrement choisi parmi : -N-hydroxysuccinimide -phénol <BR> <BR> <BR> <BR> -pentafluorophénol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -pentachlorophénol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -p-nitrophénol -2,4-dinitrophenylphénol -2,4,5-trichlorophénol -2,4-dichloro-6-nitrophénol -hydroxy-1,2,3-benzotriazole -l-oxo-2-hydroxydihydrobenzotriazine (HODhbt)

-7-aza-1-hydroxybenzotriazole (HOAt) -4-aza-l-hydroxybenzotriazole (4-HOAt) -imidazole -tétrazole les composes de formule (V) possédant la propriété suivante : -si un ou plusieurs carbones asymétriques sont présents dans la formule (V), alors leur configuration peut tre et de façon indépendante soit R (rectus) soit S (sinister), -les groupements R'et R'peuvent tre également définis sur la base de cyclisations intramoléculaires qui sont les suivantes : 1/cyclisation entre Ri et Ri+kC (ou kc est un entier positif, de préférence compris de 1 à 3) 2/cyclisation entre R'et R'avec de préférence i=2,3 ou 4, et plus particulièrement les composés répondant à la formule (V) pour lesquels 1 < n < 4, d= 0 ou 1, X= N-hydroxysuccinimide, A est un groupement oxycarbonyle ou acyle, et notamment les composés dans lesquels p, m et v sont compris de 1 à 10 et de préférence égal à 1 ou 2, et de préférence ceux pour lesquels A= Boc et Fmoc, et notamment les composés de formule suivante :

Les composés de formule (V) sont des carbamates activés analogues des composés de formule (I) et (I bis) pour lesquels le carbamate activé est introduit sur la chaîne latérale d'un acide aminé protégé ou bien d'un peptide, d'un pseudopeptide ou encore d'un oligomère d'urée.

L'invention concerne également des composés de formule (Vbis) dans laquelle - « n » est un nombre entier supérieur ou égal à 1, compris notamment de 1 à 4, et de préférence de 1 à 2, - « d » est un nombre entier compris de 0 à 4, de préférence valant 0 ou 1, - « i » est un paramètre entier supérieur ou égal à 2 défini de la façon suivante : i prend toutes les valeurs entières comprises de 2 à n+1, -le groupe Y pouvant tre ou contenir :

1/un pseudopeptide (peptide contenant une ou plusieurs liaisons pseudopeptidique) <BR> <BR> <BR> <BR> A-N(Z1)-C(Z'1)(Z"1)-#1[*]-...-#k-1[*]-C(Z'k)(Z"k)-#k[*]-...# p-1[*]C (Z p) (Z p)-tp []-<BR> - « p » est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10, - « est un nombre entier variant de 1 à p, -A est un groupe choisi parmi : * hydrogène * oxycarbonyle (ROCO), de préférence Boc (R = C (CH3) 3), Fmoc (fluorenylmetoxycarbonyl), benzyloxycarbonyl (R = CH2Ph), allyloxycarbonyl (R =-CH2CH=CH2), *acyle (RCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH (CH3) 2, C (CH3) 3, phényl, benzyl, allyl, aryl, *alkyle (R), de préférence R = trityl, CH3, CH2CH3, CH (CH3) 2, C (CH3) 3, benzyl, allyl, *phényl, notamment aryl, *urée (RNHCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH (CH3) 2, C (CH3) 3, phényl, benzyl, allyl, *phtalimide (R1=) *biotine * le groupe A peut former avec l'atome d'azote N auquel il est contigu une entité « NH2+ », -OU Zk, Z'k, et Z"k peuvent représenter chacun et indépendamment l'un de l'autre : un hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et non protéinogéniques,

un groupement alkyle (C1-C20), non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants parmi lesquels : 1/-COORb 2/-CONHRb 3/-COOH 4/-OH, ORb 5/-NHRb 6/-NH2 7/-NH (CO) Rb 8/-aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone 9/halogène 10/carbonyle 11/nitrile 12/guanidine un groupement aryle dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone un halogène -ORb -COORb -CONHRb -CONH2 <BR> <BR> <BR> <BR> -CH2COORb<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -CH2CONHRb -CH2CONH2 Rb représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorenylinethyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone, --Tk [*]-sont indépendamment soit des liaisons peptidiques CO-NH soit des liaisons de nature chimique différentes choisies notamment dans la liste ci-dessous : Yk [*]- =-CH (Fo- ;-CO- ;-N (Fk) CO-;-CH (Fk) CO-;-CH (Fk) NHCO-; -N (Fk)-;-CON (Fk)-;-CH2CH2 ;-CH (Fk) =CH (F k')- ;-CH2NH- ;-NHCO- ; -NHCONH- ;-N (Fk) CON (Fk')- ;-COCH2- ;-CH (OH) CH2- ;-CH (OH) CHZNH- ;

-CH20- ;-CH2-NHCONH- ; CH (Fk) NHCON (Fk')- ; -CH2-CONH- ; CH (Fk) CONH- ;-CH (Fk) CH (Fk') CONH- Fk et Fk'représentant, indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et les acides aminés non protéinogéniques, un halogène, un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone, 2/un résidu d'amino acides ou un enchaînement d'amino acides : A-N (Zi)-C (Z'I) (z"I)-CO-N (Z2)-...-CO-N (Zk)-C (Z'k) (Z"k)-CO-N (Zk+l)-... CO- N (Z)-C (Z) (Z)-CO- - « m » est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10, - « k » est un nombre entier variant de 1 à m, -A défini comme ci-dessus -les groupements RI, R'et R peuvent représenter chacun et indépendamment l'un de l'autre : un hydrogène, un halogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés naturels ou non naturels, un groupement alkyle (Cl-C20) non substitué ou bien substitué avec un ou plusieurs substituants parmi lesquels : 1/ -COORa 2/-CONHRa 3/-COOH 4/-OH 5/-ORa 6/ -NHRa 7/-NH2 8/-NH (CO) Ra 9/aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone

10/halogène 11/carbonyl de 1 à 10 atomes de carbone, 12/nitrile 13/guanidine 14/nitro un groupement aryle dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone un groupement ORa un groupement NH2 un groupement OH -COORa -CONHRa -CONH2<BR> -CH2COORa<BR> -CH2CONHRa<BR> -CH2CONH2 Ra représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone, -le groupe G pouvant tre ou contenir A/un résidu d'amino acide ou un enchaînement de résidus d'amino acides : -N(S1)C(S'1)(S"1)-CO-N(S2)-...-CO-N(Sk)-C (S'k) (S"k)-CO-N (Sk+l)-... CO- N(Sv)-C (S'y) (S"y)-CO-D - « v » est un nombre entier supérieur ou égal à 1, de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10 avec de préférence v>3 et v>5, - « k » est un nombre entier variant de 1 à v, de préférence de 1 à 50, -D peut tre : -NH2 -NHCOR

-N@Q) CONQ) -OH -OR.

Re et Rd représentant indépendamment l'un de l'autre un groupe allyl, benzyl, t- butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone, -Sk, S'k, et S"k peuvent représenter chacun et indépendamment l'un de l'autre : un hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et non protéinogéniques, un groupement alkyle (C1-C20) non substitué ou substitué avec un ou plusieurs substituants parmi lesquels : I/-COOR,<BR> 2/-CONHRe 3/-COOH 4/-OH 5/-NHR.

6/-NH2 7/-NH (CO) Re 8/-aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone 9/halogène 10/carbonyle 11/nitrile 12/guanidine un groupement aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone un groupement ORe un groupement NH2 un groupement OH un halogène

Re représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone, B/un radical choisi parmi : <BR> <BR> <BR> <BR> * NH2<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> * O-benzyle 0-allyle * 0-méthyle * 0-éthyle * O-terbutyle les composés de formule (Vbis) possédant la propriété suivante : -si un ou plusieurs carbone asymétriques sont présents dans la formule (V), alors leur configuration peuvent tre et de façon indépendante soit R (rectus) soit S (sinister), -les groupes Rl et Ri peuvent tre également définis sur la base de cyclisations intramoléculaires qui sont les suivantes : 1/cyclisation entre R'et R'+x° (ou kc est un entier positif, de préférence compris de l à3) 2/cyclisation entre Rl et R'avec de préférence i = 2,3 ou 4, et plus particulièrement les composés répondant à la formule (Vbis) pour lesquels 1 < n < 4, d= 0 ou 1, X= N-hydroxysuccinimide, A est un groupement oxycarbonyle ou acyle, et notamment les composés dans lesquels p, m et v sont compris de 1 à 10 et de préférence égal à 1 ou 2, et de préférence ceux pour lesquels A= Boc et Fmoc.

Les isocyanates de formule (Vbis) peuvent tre utilisés comme précurseurs pour la synthèse des composés de formule (V) et peuvent tre obtenus à partir des composés (XI).

L'invention concerne également les composés de formule (VII)

dans laquelle - « n » est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10, - « i » est un nombre entier variant de 2 à n+1, -le groupement Y pouvant tre ou contenir : 1/un pseudopeptide (peptide contenant une ou plusieurs liaisons pseudopeptidique) <BR> <BR> <BR> <BR> A-N (Z)-C(Z'1)(Z"1)-#1[*]-C(Z'2)(Z"2)-#2[*]-...-#k-1[*]-C(Z"k)(Z "k)-#k[*]-...<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>#p-1[*]C(Z'p)(Z"p)-#p[*]-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - « p » est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10, - « k » est un nombre entier variant de 1 à p, -ou A est un groupe choisi parmi : * hydrogène * oxycarbonyle (ROCO), de préférence Boc (R = C (CH3) 3), Fmoc (fluorénylmétoxycarbonyl), benzyloxycarbonyl (R = CH2Ph), allyloxycarbonyl (R =-CH2CH=CH2), *acyle (RCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH (CH3) 2, C (CH3) 3, phényl, benzyl, allyl, aryl, *alkyle (R), de préférence R = trityl, CH3, CH2CH3, CH (CH3) 2, C (CH3) 3, benzyl, allyl, * phényl, notamment aryl, *urée (RNHCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH (CH3) 2, C (CH3) 3, phényl, benzyl, allyl, *phtalimide (R1=QJ)

*biotine * le groupe A peut former avec l'atome d'azote N auquel il est contigu une entité « NH2 » -Zk, Z'k, et Z"k peuvent représenter chacun et indépendamment : un hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et non protéinogéniques, un groupement alkyle (Cl-C20), non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants parmi lesquels : l/-COORb 2/-CONHRb 3/-COOH 4/-OH, ORb 5/-NHRb 6/-NH2 7/-NH (CO) Rb 8/-aryl, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone 9/halogène 10/carbonyle de 1 à 10 atomes de carbone 11/nitrile 12/guanidine un groupement aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes un halogène -ORb -COORb -CONHRb -CONH2 <BR> <BR> <BR> -CH2COORb<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -CH2CONHRb<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -CH2CONH2

Rb représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone, --Sfk [*]-sont indépendamment soit des liaisons peptidiques CO-NH, soit des liaisons de nature chimique différentes choisies notamment dans la liste ci-dessous : Wk [*]- =-CH (Fk)- ;-CO- ;-N (Fk) CO- ;-CH (Fk) CO- ;-CH (Fk) NHCO- ; -N (Fk)- ;-CON (Fk)- ;-CH2CH2 ;-CH (Fk) =CH (Fk')- ;-CH2NH- ;-NHCO -NHCONH- ;-N (Fk) CON (Fk')- ;-COCH2- ;-CH (OH)CH2- ; -CH(OH) CH2NH- ; -CH20- ;-CH2-NHCONH- ; CH (Fk) NHCON (Fk')- ; -CH2-CONH- ; CH (Fk) CONH- ;-CH (Fk) CH (Fk') CONH- Fk et Fk'représentant, indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et les acides aminés non protéinogéniques, un halogène, un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone, 2/un résidu d'amino acides ou un enchaînement d'amino acides : A-N (Zi)-C (Z',) (Z''I)-CO-N (Z2)-...-CO-N (Zk)-C (Z'k) (Z"k)-CO-N (Zk+i)-... CO- N (Z-C (Z) (Z')-CO- - « m » est un nombre entier supérieur ou égal à 1, de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10, - « k » est un nombre entier variant de 1 à m, -A défini comme ci-dessus, 3/un groupe GP pouvant tre : -un groupe protecteur choisi parmi : * oxycarbonyle (GP = ROCO), de préférence Boc (R = C (CH3) 3), Fmoc (fluorenylmetoxycarbonyl), benzyloxycarbonyl (R = CH2Ph), allyloxycarbonyl (R =-CH2CH=CH2)

*acyle (GP = RCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH (CH3) 2, C (CH3) 3, phényl, benzyl, allyl, aryl, *alkyle (R), de préférence R = trityl, CH3, CH2CH3, CH (CH3) 2, C (CH3) 3, benzyl, allyl, *phényl, notamment aryl, *urée (RNHCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH (CH3) 2, C (CH3) 3, phényl, benzyl, allyl, *phtalimide (Ri = 0) *biotine -02 (correspond à un groupement nitro comme forme masquée de l'amine),<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> RI =0<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -le groupe GP pouvant également tre tel que l'entité « GP-N » forme une entité<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> « NH2 » -les groupes R', R'et R peuvent représenter chacun et indépendamment les uns des autres : un hydrogène, un halogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés naturels et non naturels, un groupement alkyle (C1-C20), non substitué ou bien substitué par un ou plusieurs substituants parmi lesquels : 1/-COORa 2/-CONHRa 3/-COOH 4/-OH <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 5/~ORa<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 6/-NHRa 7/-NH2

8/-NH (CO) Ra 9/aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone 10/halogène 11/carbonyl 12/nitrile 13/guanidine 14/nitro un groupement aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone un groupement ORa un groupement NH2 un groupement OH -COORa -CONS -CONH2 <BR> <BR> <BR> <BR> -CH2COOR,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -CH2CONHR<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -CH2CONH2 Ra représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone, -le groupe B pouvant tre soit N-W'soit O, -les groupes W et W'pouvant tre ou contenir : A/un hydrogène, B/un groupement alkyle (Cl-C20), non substitué ou bien substitué par un ou plusieurs substituants parmi lesquels : 1/-COORh 2/-CONHRh 3/-COOH 4/-OH 5/-ORh 6/-NHR

7/-NH2 8/-NH (CO) Rh 9/-aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone 10/halogène 11/carbonyl de 1 à 10 atome de carbone, 12/nitrile 13/guanidine Rh représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone, C/un groupement aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone, D/une chaîne latérale protégée ou non d'acides aminés choisis parmi les acides aminés protéinogéniques et non protéinogéniques et dans le cas de la proline, W=W'=- CH2-CH2-CH2-CH (COOR)-) E/un pseudopeptide (peptide contenant une ou plusieurs liaisons pseudopeptidique) <BR> <BR> <BR> <BR> -C(S'1)(S"1)-#1[*]-...-#k-1[*]-C(S'k)(S"k)-#k[*]-...h-1[*]C( S'h)(S"h)-D<BR> - « h » est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10, - « k » est un nombre entier variant de 1 à h, -D peut tre : un hydrogène, -COOH -COORc -CONH2 <BR> <BR> <BR> <BR> CH2COORc<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -NHCOK -NH(Rc) <BR> <BR> <BR> -CONTRE<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -Nk) CON@Q)

-OH -OR, -CN -C (O) Rc Rc et Rd représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorenylinethyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone, -Sk, S'k, et S"k peuvent représenter chacun et indépendamment l'un de l'autre : un hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et non protéinogéniques, un groupement alkyle (Cl-C20), non substitué ou bien substitué par un ou plusieurs substituants parmi lesquels : 1/-COORe 2/-CONHRe 3/-COOH 4/-OH 5/-NR 6/-NH2 7/-NH (CO) Re 8/-aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone 9/halogène 10/carbonyle 11/nitrile 12/guanidine un groupement aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone un groupement ORe un groupement NH2 un groupement OH un halogène

Re représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorényl méthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone, --Tk [*]-sont indépendamment soit des liaisons peptidiques CO-NH soit des <BR> <BR> <BR> <BR> liaisons de nature chimique différentes choisies notamment dans la liste ci-dessous :<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> vk [*]-=-CH (Fk)-;-CO-;-N (Fk) CO-;-CH (Fk) CO-;-CH (Fk) NHCO-; -N (Fk)- ;-CON (Fk)- ;-CH2CH2 ;-CH (F k) =CH (F k')--CH2NH- ;-NHCO -NHCONH- ;-N (Fk) CON (Fk')- ;-COCH2- ;-CH (OH) CH2- ;-CH (OH) CH2NH- ; -CH20- ;-CH2-NHCONH- ; CH (Fk) NHCON (Fk')- ; -CH2-CONH- ; CH (Fk) CONH- ;-CH (Fk) CH (Fk') CONH- Fk et Fk'représentant, indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et les acides aminés non protéinogéniques, un halogène, un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone, F/un résidu d'amino acides ou un enchaînement de résidus d'amino acides : -C (S l) (S l)-CO-N (S2)-...-CO-N (Sk)-C (S'k) (S"k)-CO-N (Sk+i)-... CO-N (Sv)- C (S'V) (S"v)-D _D - « v » est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10 avec de préférence v>3 et v>5, - « k » est un nombre entier variant de 1 à v, -D, Sk, S'k et S"k sont définis de façon indépendante comme ci-dessus, les composés de formule (VII) présentant en outre la propriété suivante : -si un ou plusieurs carbones asymétriques sont présents dans la formules (VII), alors leur configuration peut tre et de façon indépendante soit R (rectus) soit S (sinister), -les groupes Rl et R'peuvent tre également définis sur la base de cyclisations intramoléculaires qui sont les suivantes : 1/cyclisation entre Ri et Ri+kC (ou kc est un entier positif, de préférence compris delà3) 2/cyclisation entre R'et R'avec de préférence i=2,3 ou 4,

sous réserve que le composé de formule (VII) soit différent des analogues du peptide Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH, contenant un ou plusieurs dérivés comme défini ci- dessous mimant la chaîne latérale des acides aminés présents dans le peptide et permettant l'introduction d'une ou plusieurs liaisons urée, c'est-à-dire que le composé de formule (VII) soit différent des composés suivants :

dans lesquels R représente un hydroxybenzyle, un atome d'hydrogène, un groupe benzyle, ou un groupe isobutyle, et sous réserve que le composé de formule (VII) soit différent de : Dans la formule (VII), lorsque B représente N-W', N correspond à l'atome d'azote, et lorsque B représente O, O correspond à l'atome d'oxygène.

Les composés de type (VII) sont les produits de réaction des composés de type (III) et (III bis) ou éventuellement (IV) avec des dérivés contenant une amine primaire ou secondaire ou un alcool.

L'invention concerne également les composés de formule (VI) dans laquelle n, i, GP, Rl, R', B et W ont les significations mentionnées ci-dessus à propos de la formule (VII).

Les composés de type (VI) sont les produits de réaction des composés de type (I) et (I bis) ou éventuellement (II) avec des dérivés contenant une amine primaire ou secondaire ou un alcool.

Un groupe avantageux de composés de formule (VII) est constitué par ceux dans lesquels 1 < n < 4, et notamment les composés suivants pour lesquels v, h, m et p sont compris de 1 à 10 et de préférence de 1 à 5 et plus particulièrement les composés suivants : k variant de 1 à m k variant de 1 à v-1 K variant de 1 à m k variant de 1 à v-1 Z k H Fl F R2 H H Fk 0 S'h A, N NN N'NN NN D Zi Fk ° Z'p R R ° S k F'k h-1 1 k P h-1 -2 p 2 k variant de 1 à h-1 L Jo- k variant de 2 à p-1 k variant de 1 à m k variant de 1 à v-1 k variant de 1 à m k variant de 1 à v-1

Un groupe de composés avantageux est constitué par ceux de formule (VI) dans laquelle 1< n < 4, GP est un groupement oxycarbonyle ou acyle tel que défini ci-dessus à propos des composés de formule (VI), et tout particulièrement les composés suivants pour lesquels v et h sont compris entre 1 et 10, et préférentiellement égal à 1 ou 2, et notamment ceux pour lesquels GP= Boc et Fmoc : k variant de 1 a v-1 n=2 R'"R2 H H Fk ° N S'h Gap., eN D GPsNN) (N eH l D II I II I, Ri R3 Sk Sk 1 -v-l h-1 k variant de 1 à v-1 k variant de 1 à h-1 n=4 variant de 1 à v-1<BR> <BR> H H H Sv ) >N Nk Fji R3 R5 O Sk Sk 1 xi variant de 1 à v-1 L'invention concerne également les composés de formule (VIII)

dans laquelle : le nombre total d'atomes formant le cycle est supérieur à sept, les groupes Ri, R'i, Y', W', B ont les significations déjà indiquées ci-dessus, le groupe Y dans ce nouveau cas pouvant tre ou contenir : I/un groupement alkyle (Cl-C20), non substitué ou bien substitué par un ou plusieurs substituants parmi lesquels : <BR> <BR> <BR> 1/-COOR.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P> 2/-CONHRe 3/-COOH 4/-OH 5/-OR 6/-NHRe 7/-NH2 8/-NH (CO) Re 9/-aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone, 10/halogène 11/carbonyl de 1 à 10 atomes de carbone, 12/nitrile 13/guanidine Re représentant un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone, II/un groupement aryle

III/un pseudopeptide (peptide contenant une ou plusieurs liaisons pseudopeptidique) (sur B)-C (Z',) (Z",)-#1[*]-...#k-1[*](Zk)-C(Z'k)(Z"k)-#k[*]-...#p-i[*]C (Z p) (Z p)-CO-(< sur NY') - « p N est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10, -Zkl Z'k, et Z"k peuvent représenter chacun et indépendamment l'un de l'autre : un hydrogène, la chaîne latérale d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et non protéinogéniques, un groupement alkyle (C1-C20), non substitué ou bien substitué par un ou plusieurs substituants parmi lesquels : 1/-COOR 2/-CONHK 3/-COOH 4/-OH, ORb 5/-NHh 6/-NH2 7/-NH (CO)Rb 8/-aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone 9/halogène 10/carbonyle de 1 à 10 atomes de carbone, 11/ nitrile 12/guanidine un groupement aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone un halogène -COOL -CONHR), -CONH2 -CH2COORb -CH2CONHRb

-CH2CONH2 Rb représentant un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone, --Wk [*]-sont indépendamment soit des liaisons peptidiques CO-NH soit des liaisons de nature chimique différentes choisies notamment dans la liste ci-dessous : -yrk [*]-=-CH2CH2 ;-CH (Fk) = CH (Fk')-;-CH2NH-;-NHCO-;-NHCONH-; -COCH2- ;-CH (OH) CH2- ;-CH (OH) CH2NH-;-CH2-;-CH (Fk)-;-CH2O-;-CH2- NHCONH- ; CH (Fk) NHCONFk'- ; CH2-CONH- ; CH (Fk) CONH- ; CH (Fk) CH (F'k) CONH- Fk et F'k représentant, indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène, un halogène, un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone, IV/un résidu d'amino acides ou un enchaînement de résidus d'amino acides : (sur B<-)-C(Z'1)(Z"1)-CO-N(Z2)-...-CO-N(Zk)-C(Z'k)(Z"k)-CO-N(Z k+1)-...CO- N (ZJ-C (Z'J (Z"J-CO- ( sur NY') - « m N est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10, -Zk, Z'k, et Z"k sont définis comme précédemment.

V/un oligomère d'urée défini de la façon suivante : - « u » est un nombre entier supérieur ou égal à 1, de préférence de 1 à 50, et de préférence de 1 à 10,

- « q » est un nombre entier supérieur ou égal à 1, de préférence de 1 à 50, et de préférence de 1 à 10, - « j » est un paramètre entier supérieur compris de 2 à u + 1, - « r » est un paramètre entier supérieur ou égal à 1 prenant toutes les valeurs comprises de 1 à q-1.

- « a et a'I », représentés par un trait pointillé, sont des liaisons covalentes qui peuvent tre simples (s), ou doubles (d), « bri et brj-'», représentés par un trait pointillé, sont des liaisons covalentes qui peuvent tre simples (s), double (d) ou triples (t) sont réserve que : *bql et bqU+I sont toujours des liaisons simples (s) *si brui = d alors, a/et a/ = s ; a'rj et a'rj+1 = # ; brj-1 et brj+1 = s *si bri = t alors, arj et arj+1 = #; a'rj et a'rj+1 = # brj-1 et brj+1 = s *si art = d alors, bri-let bri s certaines de ces liaisons pouvant également faire partie de noyaux aromatiques, ) Zr, Z, Z'/ont les significations indiquées à propos de R', R', R"tels que définis ci-dessus.

Un groupe avantageux de composés de formule (VIII) est constitué par ceux dans lesquels 1 < n < 4, et notamment les composés suivants pour lesquels h, v, t, p, m, et q sont compris de 1 à 10 et de préférence de 1 à 5, et plus particulièrement les composés suivants :

dans lesquelles R'et R2 ont les significations indiquées ci-dessus et dans lesquelles Zll, Z12, Z', Z22, Z3'et Z32 ont les significations indiquées à propos de Zri- L'invention a également pour objet les composés cycliques de formule (Vin bis) dans laquelle : le nombre total d'atomes formant le cycle est supérieur à six, et de préférence supérieur ou égal à 7, - « n » est un nombre entier supérieur ou égal à 1, de préférence de 1 à 10, de préférence de 1 à 4, - « i » est un nombre entier variant de 2 à n+1, -les groupes Rl, R'et R"+2 peuvent représenter chacun et indépendamment l'un de l'autre : un hydrogène un halogène la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés naturels ou non un groupe alkyle (Cl-C20) non substitué ou substitué avec un ou plusieurs substituants parmi lesquels :

1/-COORa 2/-CONHRa 3/-COOH 4/-OH <BR> <BR> <BR> <BR> 5/-ORa<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 6/-NHRa<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 7/-NH2 8/-NH (CO) Ra 9/aryle, dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone 10/halogène 11/carbonyl de 1 à 10 atomes de carbone 12/nitrile 13/guanidine 14/nitro un groupement aryle, dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone un groupement ORa un groupement NH2 un groupement OH <BR> <BR> <BR> <BR> -COORa<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -CONTRA<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -CONH2<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -CH2COORa<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -CH2CONHRa -CH2CONH2 Ra représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone, les groupes Rl et R'peuvent tre également définis sur la base de cyclisations intramoléculaires qui sont les suivantes :

1/cyclisation entre Ri et Ri+kC (ou kc est un entier positif, de préférence compris delà3) 2/cyclisation entre R'et R'avec de préférence i = 2,3 ou 4, -le groupe Y pouvant tre ou contenir : I/un groupement alkyle (C1-C20), non substitué ou bien substitué par un ou plusieurs substituants parmi lesquels : <BR> <BR> <BR> 1/-COORe<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2/-CONHRe 3/-COOH 4/-OH 5/-OR 6/-NHRe 7/-NH2 8/-NH (CO) Re 9/-aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone, 10/halogène 11/carbonyl de 1 à 10 atomes de carbone, 12/nitrile 13/guanidine Re représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone, II/un groupement aryle III/un pseudopeptide (peptide contenant une ou plusieurs liaisons pseudopeptidique) <BR> <BR> <BR> (sur B<-)-C(Z'1)(Z''1)-#1[*]-...-#k-1[*]-C(Z'k)(Z"k)-#k[*]-... #p-1[*]C(Z'p)(Z''p)-#p[*]-(-> sur NR¹)<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - « p » est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de<BR> préférence de 1 à 10,

-Zk, Z'k, et Z"k peuvent représenter chacun et indépendamment l'un de l'autre : un hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogeniques et non protéinogéniques, un groupement alkyle (Cl-C20), non substitué ou bien substitué par un ou plusieurs substituants parmi lesquels : <BR> <BR> <BR> 1/-COORb<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2/-CONHRb 3/-COOH 4/-OH, ORb 5/-NHRb 6/-NH2 7/-NH (CO) Rb 8/-aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone 9/halogène 10/carbonyle de 1 à 10 atomes de carbone, 11/nitrile 12/guanidine un groupement aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone un halogène -COORb -CONR <BR> <BR> <BR> <BR> -CONH2<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -CH2COORb<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -CH2CONHRb<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -CH2CONH2 Rb représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone, --k [*]-sont indépendamment soit des liaisons peptidiques CO-NH soit des liaisons de nature chimique différentes choisies notamment dans la liste ci-dessous :

vk [*]- =-CH (Fk)- ;-CO- ;-N (Fk) CO- ;-CH (Fk) CO- ;-CH (Fk) NHCO- ; -N (Fk)- ;-CON (Fk)- ;-CH2CH2 ;-CH (F k) =CH (F k')-;-CH2NH-;-NHCO-; -NHCONH- ;-N (Fk) CON (Fk')-;-COCH2-;-CH (OH)CH2- ; -CH(OH) CH2NH- ; -CH20- ;-CH2-NHCONH- ; CH (Fk) NHCON (Fk')- ; -CH2-CONH- ; CH (Fk) CONH- ;-CH (Fk) CH (Fk') CONH- Fk et Fk'représentant, indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et les acides aminés non protéinogéniques, un halogène, un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone, IV/un résidu d'amino acides ou un enchainement de résidus d'amino acides : (sur B<-)-C(Z'1)(Z"1)-CO-N(Z2)-...-CO-N(Zk)-C (Z'k) (Z"k)-CO-N (Zk+l)-... CO- N (Z-C (Z' (Z"nJ-CO- (- surNR') - « m » est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10, -Zk, Z'k, et Z"k sont définis comme précédemment, -le groupe B pouvant tre soit N-W'soit O, -le groupe W'pouvant tre ou contenir : A/un hydrogène, B/un groupement alkyle (C1-C20), non substitué ou bien substitué par un ou plusieurs substituants parmi lesquels : 1/-COORh 2/-CONHRh 3/-COOH 4/-OH 5/-ORh 6/-NHR 7/-NH2

8/-NH (CO) Rh 9/-aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone 10/halogène 11/carbonyl de 1 à 10 atome de carbone, 12/nitrile 13/guanidine Rh représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone, C/un groupement aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone, D/une chaîne latérale protégée ou non d'acide aminés choisis parmi les acides aminés protéinogéniques et non protéinogéniques et dans le cas de la proline, W=W'=- CH2-CH2-CH2-CH (COOR)-) E/un pseudopeptide (peptide contenant une ou plusieurs liaisons pseudopeptidique) <BR> <BR> <BR> <BR> -C(S'1)(S"1)-#1[*]-...-#k-1[*]-C(S'k)(S"k)-#k[*]-...#h-1[*]C (S'h)(S"h)-D<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - « h » est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10, - « k » est un nombre entier variant de 1 à h, -D peut tre : un hydrogène, -COOH -COORc -CONH2 CH2COORc -NHCORc -CONRcRd -N (Rc) CON (Rd) -OH

-ORc -CN Rc et Rd représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone, -Sk, S'k, et S"k peuvent représenter chacun et indépendamment l'un de l'autre : un hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et non protéinogéniques, un groupement alkyle (Cl-C20), non substitué ou bien substitué par un ou plusieurs substituants parmi lesquels : <BR> <BR> <BR> 1/-COORe<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2/-CONHRe 3/-COOH 4/-OH <BR> <BR> <BR> <BR> 5/-NHR.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P> 6/-NH2 7/-NH (CO) Re 8/-aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone 9/halogène 10/carbonyle 11/nitrile 12/guanidine un groupement aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone un groupement ORe un groupement NH2 un groupement OH un halogène Re représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorényl méthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,

--Tk [*]-sont indépendamment soit des liaisons peptidiques CO-NH soit des<BR> <BR> <BR> <BR> liaisons de nature chimique différentes choisies notamment dans la liste ci-dessous : ]-=-CH (Fk)- ;-CO- ;-N (Fk) CO- ;-CH (Fk) CO- ;-CH (Fk) NHCO- ; -N (Fk)- ;-CON (Fk)- ;-CH2CH2 ;-CH (F k) =CH (F k')-;-CH2NH-;-NHCO-; -NHCONH- ;-N (Fk) CON (Fk')- ;-COCH2- ;-CH (OH) CH2- ;-CH (OH) CH2NH- ; -CH20- ;-CH2-NHCONH- ; CH (Fk) NHCON (Fk')- ; -CH2-CONH- ; CH (Fk) CONH- ;-CH (Fk) CH (Fk') CONH- Fk et Fk'représentant, indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et les acides aminés non protéinogéniques, un halogène, un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone, F/un résidu d'amino acides ou un enchaînement de résidus d'amino acides : -C (S'i) (S"t)-CO-N (S2)-...-CO-N (Sk)-C (S k) (S k)-CO-N (Sk+s)-... CO-N (Sv)- C (S'v) (S"v)-D _D - « v » est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10 avec de préférence v>3 et v>5, - « k » est un nombre entier variant de 1 à v, -D, Sk, S'k et S"k sont définis de façon indépendante comme ci-dessus, et plus particulièrement les composés répondant à la formule (VIII bis) pour lesquels 1 < n < h, v, v, et et sont compris compris 1 à 10 et de préférence de 1 à 5.

Les composés de type (VIII) et (VIII bis) sont des composés cycliques obtenus à partir des composés de type (III) et (m bis) ou (IV) et par réaction intra moléculaire avec une amine libérée après élimination d'une protection temporaire.

Les composés de type (VIII) et (VIII bis) sont des composés cycliques obtenus à partir des composés de type (III) et (III bis) ou (IV) et par réaction intra moléculaire avec une amine libérée après élimination d'une protection temporaire.

Dans les composés de formule (I), (I bis), (III), (III bis), (IV), (V), (Vbis), (VI) et (VII), le groupe aryle est avantageusement choisi parmi : 1/phényle 2/naphtyle <BR> <BR> <BR> 3/indényle<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4/thiophényle<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 5/benzothiophényle 6/furanyle 7/benzofuranyle 8/pyridyl 9/indolyle 10/pyrollyle ou le groupe aryle peut-tre substitué avec 1 à 6 substituants choisi notamment parmi : 1/alkyle de 1 à 10 atomes de carbone 2/halogène 3/alkoxy de 1 à 10 atomes de carbone 4/hydroxyle 5/amine de 1 à 10 atomes de carbone 6/ester de 1 à 10 atomes de carbone 7/nitrile 8/aryle, dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone 9/nitro 10/urée de 1 à 10 atomes de carbone 11/amide de 1 à 10 atomes de carbone 12/guanidine 13/acide carboxylique de 1 à 10 atomes de carbone.

Selon un mode de réalisation avantageux du procédé de l'invention, la préparation des composés de formule (I bis) (II), (III bis), (IV), (V) ou (Vbis) peut tre effectuée à partir respectivement : -des composés de formule (IX) (pour les composés de formule (I bis) et (II))

-des composés de formule (X) (pour les composés de formule (III bis) et (IV)) -des composés de formule (XI) (pour les composés de formule (V) et (Vbis)) et comprend a) une étape de transformation de l'acide (IX) ou (X) ou (XI) en acyl azide correspondant (XII) ou (XIII) ou (XIV) respectivement,

par un traitement approprié, (b) une étape de transformation de l'acyl azide (XII) ou (XIII) ou (XIV) par réarrangement de Curtius en isocyanate correspondant (II) ou (IV) ou (Vbis) respectivement, (c) une étape de traitement de l'isocyanate (II), (IV) ou (V bis), de préférence non isolé, dans des conditions permettant d'obtenir un dérivé de l'acide carbamique de formule (I bis), (III bis) ou (V).

Selon un mode de réalisation avantageux du procédé de préparation de l'invention : -l'étape a) de transformation de l'acide (IX) ou (X) ou (XI) en acyl azide correspondant (XII) ou (XIII) ou (XIV) respectivement est effectuée par exemple, par traitement de l'anhydride mixte (formé par réaction de l'acide (IX), (X) ou (XI) avec du chloroformiate d'éthyle ou d'isobutyle en présence d'une amine tertiaire telle que la NMM (N-méthylmorpholine), la DIEA (di-isopropyléthylamine), ou encore Et3N dans le THF (tétrahydrofurane)) avec une solution d'azide de sodium, -l'étape b) de transformation de l'acyl azide (XII) ou (XIII) ou (XIV) en isocyanate correspondant (II) ou (IV) ou (Vbis) respectivement, est effectuée par exemple en chauffant une solution de l'acyl azide dans un solvant approprié, notamment le toluène ou xylène, la formation de l'isocyanate pouvant tre suivie par observation du dégagement gazeux dans le ballon, la fin du dégagement gazeux signifiant la complétion du réarrangement de Curtius,

-l'étape c) de traitement de l'isocyanate correspondant (II) ou (IV) ou (Vbis) est effectuée, lorsque l'isocyanate se retrouve en solution, par exemple dans le toluène chaud, avec l'un des dérivés de la liste suivante : -N-hydroxysuccinimide -phénol -pentafluorophénol -pentachlorophénol -p-nitrophénol -2,4-dinitrophénol -2,4,5-trichlorophénol -2,4-dichloro-6-nitrophénol -hydroxy-1,2,3-benzotriazole -1-oxo-2-hydroxydihydrobenzotriazine (HODhbt) -7-aza-1-hydroxybenzotriazole (HOAt) -4-aza-1-hydroxybenzotriazole (4-HOAt) -imidazole -tétrazole (permettant d'obtenir un synthon pré-activé) et éventuellement une base telle que la pyridine, pour obtenir un dérivé d'acide carbamique de formule (I bis), (III bis) ou (V), lequel est ensuite avantageusement isolé, de préférence par cristallisation ou par purification, notamment sur colonne de silice, ou par HPLC ou par lavage aqueux, acide ou basique après dissolution dans un solvant organique.

A titre d'exemple, dans l'étape a) ci-dessus décrite, l'anhydride mixte est formé par réaction de l'acide (IX), (X) ou (XI) avec du chloroformiate d'éthyle ou d'isobutyle en présence d'une amine tertiaire telle que la NMM (N- méthylmorpholine), la DIEA (di-isopropyléthylamine), ou encore Et3N dans le THF (tétrahydrofurane) à une température de-15°C.

A titre d'exemple, dans l'étape b) ci-dessus décrite, la solution de l'acyl azide est chauffée dans le solvant approprié (notamment le toluène ou xylène), à une température de 65°C.

A titre d'exemple, dans l'étape c) ci-dessus décrite, le traitement de l'isocyanate est effectué, lorsqu'il se retrouve en solution, par exemple dans le toluène chaud, à une température de 65°C.

Selon un autre mode de réalisation de l'invention, le procédé de préparation des composés de formule (VI) ou (VII) comprend la réaction de composés contenant des amines primaires ou secondaires ou des alcools avec l'un des produits de formule (I bis), (II), (III bis), (IV), (V) ou (Vbis) définis ci-dessus, par exemple dans un solvant tel que le DMF, H20/acétone, le THF, le dichlorométhane ou l'acétonitrile avec ou sans l'adjonction d'une base telle qu'une amine tertiaire (par exemple Et3N, DIEA, NMM, collidine, lutidine) ou tel que le carbonate de sodium (Na2CO3) ou l'hydrogénocarbonate de sodium (NaHCO3).

Selon un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, le procédé de préparation des composés de formule (VIII bis) comprend la cyclisation intramoléculaire des produits de formule (III bis) ou des composés de formule (VII), par exemple dans un solvant tel que le DMF, H20/acétone, le THF, le dichlorométhane ou l'acétonitrile avec ou sans l'adjonction d'une base telle qu'une amine tertiaire (par exemple Et3N, DIEA, NMM, collidine, lutidine) ou tel que le carbonate de sodium (Na2CO3).

Figure 1 : La figure 1 correspond à la structure aux rayons X du carbamate (Ig) répondant à la formule suivante : L'invention est illustrée ci-après par les exemples I à III, qui n'ont aucune valeur limitative.

Dans l'exemple I, la réaction des dérivés O-succinimidyl-2-(tert- butoxycarbonylamino)-éthylcarbamate avec des amines primaires aliphatiques ou aromatiques, des amines secondaires, ou bien des dérivés d'acides a-ou ß-aminés,

conduit rapidement aux dérivés d'urée ou aux oligomères d'urée attendus avec de bons rendements.

Dans l'exemple II, les dérivés O-succinimidyl-2-[(9H-fluoren-9- ylmethoxy) carbonylamino]-éthylcarbamate utilisés de manière répétitive en phase solide permettent d'obtenir les pseudopeptides urée et les oligomères d'urée souhaités avec de bons rendements.

EXEMPLE I Une synthèse efficace des dérivés O-succinimidyl-2-(tert-Butoxycarbonylamino)- <BR> <BR> <BR> <BR> éthylcarbamate (I) et (Ibis) est décrite ainsi que leur utilisation comme monomères activés dans la synthèse d'urées di-et tri-substituées et d'oligomères d'urée. Les <BR> <BR> <BR> <BR> acides ßaminés N-Boc-protégés ax) sont d'abord transformés en dérivés acyl azides (XII) correspondant. L'isocyanate formé par réarrangement de Curtius des composés (XII) est immédiatement traité avec du N-hydroxysuccinimide en présence de pyridine <BR> <BR> <BR> <BR> pour donner les carbamates (I) et (Ibis) (voir formule du schéma 1) correspondant (50-64%). Ces carbamates sont des composés stables et cristallins qui réagissent spontanément avec des amines primaires et secondaires à température ambiante pour donner les urées (VIe) (79-87%). A titre d'exemple, la synthèse du dérivé tri-urée N- Boc-protégé (VIg) a également été réalisée par élongation pas à pas en utilisant le carbamate (Ib).

Les acides 3-amines N-Boc-protégés an sont d'abord transformés en acyl azides correspondant (XII) par réaction de leur anhydride mixte (préparé avec EtOCOCl/N-méthylmorpholine) avec NaN3. Les isocyanates (II), générés in-situ par chauffage de l'acyl azide (XII) dans le toluène à 65° sont traités immédiatement avec du N-hydroxysuccinimide (1 équiv.) en présence de pyridine (1 équiv) pour donner le <BR> <BR> <BR> <BR> carbamate (I) et (I bis). Cette séquence de réaction à partir de (IX) est généralement complète en moins d'une heure (Schéma 1).

Schéma 1 Réactifs : (a) i-BuOCOCI, NMM, THF,-20°C ; (b) NaN3, H20 ; (c) Toluène, 65°C ; (d) N-hydroxysuccinimide, pyridine.

Les O-succinimidyl carbamates (I) et (Ibis) cristallisent dans la plupart des cas directement de la solution de toluène à température ambiante et sont obtenus simplement par filtration dans des rendements satisfaisants. Une recristallisation dans le toluène ou un autre solvant approprié permet d'obtenir les échantillons purs pour analyse. Il est intéressant de remarquer que les conditions douces employées sont compatibles avec l'utilisation de chaînes latérales fonctionnalisées (Tableau 1).

Tableau 1. Conversion des ßamino acides (IX) en O-succinimidyl carbamates (I) et (Ibis) R = Produits Rendement (%) a Pf (°C) HPLC tR (min) b (I) et (I bis) H Ia 55 132-134 6. 95 Me Ib 60 153-155 8.00 i-Pr Ic 51 125-127 10.80 Bn Id 55 163-164 12.79 CH2CO2 (Bzl) Ie 58 115-117 13.47 CH (Me) OBzl If 64 109-110 14.59 a Rendements de (I) et (I bis) après recristallisation. b gradient linéaire de A (0.1% CF3COOH in H2O) et B (MeCN contenant 0.08% CF3COOH), 20-80% B, 20

mm. Le composé de formule (I) et (I bis) est celui indiqué dans le schéma 1 ci- dessus.

En partant de l'acide 2-nitrobenzoïque 8, le O-succinimidyl carbamate (Ig) correspondant a pu tre isolé avec 71% de rendement après recristallisation dans l'acétate d'éthyle. La structure aux rayons X du carbamate (Ig) (Figure 1) montre que la molécule possède une conformation étendue avec une liaison hydrogène intra <BR> <BR> <BR> <BR> moléculaire entre les groupement nitro et carbamate adjacents (nu 2.62 A). Le cycle succinimidyl est tourné d'environ 77° par rapport au plan du cycle phényle.

Les carbamates (I), (I bis) et (Ig) sont des solides cristallins, stables qui peuvent tre conservés pendant des mois à 4°C sans dégradation. Afin d'étudier les possibilités et les limites des monomères activés de l'invention pour la préparation d'urées symétriques substituées, différentes amines et acides aminés ont été traités avec les carbamates a) et (I bis). Les résultats sont montrés dans le Tableau 2.

Tableau 2 Formation des urées substituées (VI) à l'aide des carbamates (I) et (I bis) Entrée Carbamate Amine Temps (mi. n) a Urée VI Rendement (%) ° H H 1 Ia H2N 20 Boc. NNN 78 CO2Me 0 C02Me Via 2 Ib H2N/Vlb 85 H Vibo Vu !) oh 3 Id H2N VlcO 93 87 N y H / 1 30 Boc, JFN 4 Id HN n, CONH2 Vld° CONH2 a Conditions de réaction : carbamate (3 mmol), amine (3-4 mmol), base de Hunig (3 mmol), DMF (5 ml), ta b rendement après purification.

On a trouvé que les carbamates (I) et (I bis) réagissent avec les amines primaires ou des acides aminés en présence de la base de Hunig à température ambiante pour donner les dérivés urée correspondants (VI) avec de bons rendements (tableau 1, entrée 1,2). La réaction est très rapide et tout le produit de départ est généralement consommé en vingt minutes. Le N-hydroxysuccinimide est le seul produit secondaire formé pendant la réaction et est facilement éliminé par un lavage aqueux. Dans les mme conditions, les amines aromatiques comme l'aniline (entrée 3) et une amine secondaire (entrée 4) réagissent également rapidement avec le carbamate ad) pour donner les urées (VIc) et (VId) respectivement.

La formation répétitive d'urée en utilisant les carbamates (I) et (I bis) comme monomères activés permet d'obtenir des oligomères d'urée comme le démontre la synthèse de Boc-AUCH2-AUCH2-i-Pr (VIe) et Boc-AUCH2-AUCH2-AuCH2-i-Pr (VIf).

(schéma 2). 9 Schéma 2 Réactifs (a) TFA ; (b) (Ib), base de Hunig, DMF.

En conclusion, les O-succinimidyl-ß (tert-butoxycarbonylamino)-carbamates (I) et (Ibis) sont préparés facilement à partir des acides famines et réagissent proprement et avec de bons rendements avec les amines primaires et secondaires pour former des dérivés urée. Les conditions douces employées pour la préparation des carbamates (I) et (Ibis) sont compatibles avec la plupart des chaînes latérales des acides aminés naturels et ces intermédiaires stables représentent des synthons attractifs pour la synthèse en phase solide de peptides urée et d'oligomères d'urée.

Section Expérimentale Généralités.

Les dérivés d'acide aminés ont été acheté chez Neosystem ou Novabiochem.

THF est distillé avec Na/benzophénone sous argon avant utilisation. Le toluène est distillé sur P205 et conservé sur tamis moléculaire 4A. L'aniline a été passée sur colonne d'alumine avant utilisation. Les Boc-o-acides aminés ont été préparés selon les procédures de la littératurel° par homologation de Arndt-Eistert des acides aminés protégés commerciaux. Les réactions ont été conduites sous pression d'argon.

L'analyse HPLC a été réalisé sur colonne Nucleosil Cl8 (5 m, 3.9 x 150 mm) en utilisant un gradient linéaire de A (0.1 % CF3COOH dans H20) et B (MeCN) à un débit de 1.2 ml/min avec détection LTV à 214 nm.

Procédure générale pour la préparation des O-succinimidyl carbamates (I) et (Ibis).

Le « acide aminé N-protégé (10 mmol) est dissout dans le THF (30 ml) sous Argon et refroidi à-20°. Après addition de i-BuOCOCI (11 mmol) et de NMM (11 mmol, 1.1 équiv.), le mélange réactionnel est agité à-20° pendant 20 min. La suspension blanche résultante est réchauffée jusqu'à-5°, et est traitée avec une solution (5 ml) de NaN3 (25 mmol). Le mélange est ensuite agité pendant 5 min, dilué avec EtOAc, lavé avec NaCl saturé, séché sur MgS04 et concentré sous pression réduite pour donner l'acyl azide (XI) qui est utilisé sans purification ultérieure. Le toluène est ensuite ajouté sous argon et la solution résultante est chauffé à 65°C sous agitation. Une fois que le dégagement gazeux a cessé (ca 10 min), le N- hydroxysuccinimide (10 mmol) et la pyridine (10 mmol) sont ajoutés. Le mélange est

agité pendant 5 min à 65°C et refroidi à température ambiante. Dans la plupart des cas, le produit désiré cristallise dans la solution de toluène et est collecté par filtration.

Une recristallisation dans le toluène permet d'obtenir le O-succinimidyl carbamate pur. Sinon le solvant est évaporé sous vide et le résidu est purifié par recristallisation dans le solvant approprié.

O-succinimidyl-2-(tert-Butoxycarbonylamino)-éthylcarbamate aa).

L'acide 3- (tert-Butoxycarbonylamino)-propanoïque (3.78 g, 20 mmol) est transformé en suivant la procédure générale. Une recristallisation dans le toluène donne le composé (la) (3.3g, 50%), constitué par des cristaux incolores ; pf. 132- 134°C ; HPLC tR 6.95 min (gradient linéaire, 20-80% B, 20 min) ;'H-NMR (200 MHz, DMSO-D6) : 1.38 (s, 9H), 2.76 (s, 4H),. 3.00-3.11 (m, 4H), 3.78-3.93 (m, 1H), 6.87 (br t, 1H) ; 8.27 (t, J = 5.1 Hz, 1H). C-NMR (50 MHz, CD3CN) : 171.7, 157.5,153.1,79.7,42.7,40.6,28.6,26.3. MS (MALDI-TOF) (Spectroscopie de masse : matrix assisted laser desorption ionization-time of flight) m/z 340 [M + K] +, 324 [M + Na] +. Analyse calculée pour CHNO : C, 47.84 ; H, 6.36 ; N, 13.95. Trouvée : C, 48.09 ; H, 6.65 ; N, 14.00. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P> (S)-O-succinimidyl-2- (tert-Butoxycarbonylamino)-propylcarbamate (Ib).<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P> Boc-ß3-HAla-OH (3.25 g, 16 mmol) est transformé en suivant la procédure générale. Une recristallisation dans le toluène donne le composé (la) (3.05 g, 60% qui est un solide blanc ; pf. 153-155°C ; laID 14.4 (c 1.03, MeCN) ; HPLC tR 8.00 min (gradient linéaire, 20-80% B, 20 min) ; 'H-NMR (200 MHz, CD3CN) : 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 2.73 (s, 4H), 3.14-3.20 (m, 2H), 3.62-3.72 (m, 1H), 5.25 (br d, 1H),. 6.54 (br t, 1H). C-NMR (50 MHz, CD3CN) : 171.7,156.7,153.3, 79.6,47.7,47.4,28.7,26.3,18.4. Analyse calculée pour C, 3H2, N306 : C, 49.52 ; H, 6.71 ; N, 13.33. Trouvée : C, 49.45 ; H, 6.57 ; N, 13.18. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P> (S)-O-succmimidyl-2-(tert-butoxycarbonylaminoJ-aI)-méthyl-b utylcarbamate<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> de).<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P> Boc-ß3-HVal-OH (1.27g, 5.5 mmol) est transformé en suivant la procédure générale. Une recristallisation dans le toluène donne (le) (956 mg, 51%) qui est un

solide blanc ; pf. 125-127°C ; [e'-41.2 (c = 1.15, THF, CHC13) ; HPLC tR 10.80 min (gradient linéaire, 20-80% B, 20 min) ; 'H-NMR (200 MHz, CD3CN) : 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.42 (s, 9H), 1.65-1.78 (m, 1H), 2.73 (s, 4H), 3.11-3.52 (m, 3H), 5.18 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.46 (br t, 1H). C-NMR (50 MHz, CD3CN) : 171.7, 157.7,153.5,79.3,56.7,44.8,31.0,28.7,26.3,19.8,18.3. MS (MALDI-TOF) m/z 383 [M + K] +, 367 [M + Na] +. Analyse calculée pour C, 5H2^N306 : C, 52.47 ; H, 7.34 ; N, 12.24. Trouvée : C, 52.26 ; H, 7.13 ; N, 11.92. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P> (S)-O-succinimidyl-2-(tert-butoxycarbonylamino)-4-phényl-pr opylcarbamate<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> ad).<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P> Boc-pa-HPhe-OH (8.27g, 29.5 mmol) est transformé en suivant la procédure générale. Une recristallisation dans le toluène donne ad) (6.6g, 57%) qui est un solide blanc ; pf. 163-164°C ; [ez] D'-15 (c 1.17, MeCN) ; HPLC tR 12.79 min (gradient linéaire, 20-80% B, 20 min) ; H-NMR (200 MHz, CD3CN) : 1.33 (s, 9H), 2.68-2.90 (m, 6H), 3.16-3.37 (m, 2H), 3.78-3.93 (m, 1H), 5.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H),. 6.54 (br t, 1H) ; 7.16-7.34 (m, SH). C-NMR (50 MHz, CD3CN) : 171.7,157.3,153.3,139.4, 130.3,129.4,127.4,79.6,53.2,46.3,39.0,28.6,26.3. MS (MALDI-TOF) m/z 430 <BR> <BR> <BR> [M + K] +, 414 [M + Na] +. Analyse calculée pour ClgH2sN3o6 C, 58.30 ; H, 6.44 ; N, 10.74. Trouvée : C, 58.17 ; H, 6.38 ; N, 10.69.

(S)-O-succinimidyl-3- (benzyloxycarbonyl)-2- (tert-butoxycarbonylamino)- propylcarbamate (le).

Le Boc-, ß8-HAsp (Bzl)-OH (2.53g, 7.5 mmol) est transformé en suivant la procédure générale. Une recristallisation dans le toluène donne (Id) (1.94g, 58%) qui est un solide blanc ; pf. 115-117°C ; aD'-16.3 (c 1.3, THF) ; HPLC tR 13.47 min (gradient linéaire, 20-80% B, 20 min) ; 'H-NMR (200 MHz, CD3CN) : 1.46 (s, 9H), 2.47-2.58 (m, 2H) ; 2.73 (s, 4H), 3.29 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.96-4.08 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.45 (br d, J = 6.2 Hz, 1H) ; 6.54 (br t, 1H) ; 7.29-7.41 (m, 5H). C-NMR (50 MHz, CD3CN) : 26.3,28.7,37.6,45.8,48.9,67.2,80.0,118.3,129.1,129.6, 137.3,153.4,156.5,171.6,171.7. MS (MALDI-TOF) m/z 488 [M + K] +, 472 [M

+ Na] +. Analyse calculée pour C2, H27N308 : C, 56.12 ; H, 6.05 ; N, 9.35. Trouvée : C, 55.89 ; H, 6.01 ; N, 9.32.

(S)-O-succinimidyl-3- (benzyloxy)-2- (tert-butoxycarbonylamino)- propylcarbamate (If).

Le Boc--HThr (Bzl)-OH (2.31g, 7.14 mmol) est transformé en suivant la procédure générale. Une recristallisation dans AcOet/hexane donne ad) (2.0g, 64%) <BR> <BR> <BR> qui est un solide blanc ; pf. 109-110°C ; [a] + 8.6 (c 1.07, CH3CN) ; HPLC tR 14.59 min (gradient linéaire, 20-80% B, 20 min) ; 'H-NMR (200 MHz, CD3CN) : 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 2.73 (s, 4H), 3.21-3.44 (m, 2H), 3.61-3.76 (m, 2H), 4.51 (Abq, J = 11.5 Hz, 2H), 5.21 (br d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.49 (br t, 1H), 7.25-7.39 (m, 5H). C-NMR (50 MHz, CD3CN) : 16.4,26.3,28.6,44.1,55.3, 71.5,75.1,128.5,128.8,129.3. MS (MALDI-TOF) m/z 475 [M + K] +, 459 [M + Na] +. Analyse calculée pour C2lH29N307 : C, 57.92 ; H, 6.71 ; N, 9.65. Trouvée : C, 58.02 ; H, 6.67 ; N, 9.81.

O-succixiimidyl-(2-nitrophenyl) carbamate (Ig)(2-nitrophenyl) carbamate (Ig) (voir figure 1).

L'acide 2-nitrobenzoique (1.17g, 7 mmol est transformé en suivant la procédure générale. Une recristallisation dans 1'AcOEt donne (Ig) (1.39g, 71 %) qui se présente sous forme de cristaux jaune clairs ; pf. 166-167°C ; HPLC tR 9.45 min (gradient linéaire, 20-80% B, 20 min) ; H-NMR (200 MHz, CDC13) : 2.89 (s, 4H), 7.26 (dt, 1H), 7.69 (dt, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.40 (dd, 1H), 10.40 (br s). C-NMR (50 MHz, CDC13) : 25.6,120.8,124.1,126.2,133.1,136.2,148.5,169.2. MS (MALDI-TOF) <BR> <BR> <BR> m/z 318 [M + K] +, 302 [M + Na] +. Analyse calculée pourCl2HION206 : C, 47.32 ; H, 3.25 ; N, 15.05. Trouvée : C, 47.45 ; H, 3.26 ; N, 15.07.

Formation des urés : procédure générale.

Le O-succinimidyl carbamates (I) et (I bis) (1 mmol) et la base de Hunig (1 mmol) sont ajoutés à une solution de l'amine (1.3 mmol) dans 5 ml DMF. Après 10- 30 min., le mélange réactionnel est dilué avec NaHC03 saturé, et extrait avec AcOEt. <BR> <BR> <BR> <P>La phase organique est lavée avec 1 N KHS04, NaCl saturé, NaHCO3, NaCl saturé,

séchée (MgSO4) et évaporée. Une chromatographie et/ou une recristallisation donne l'urée (VI) pure.

Méthyl (2S, 3R)-2-{[2-(tert-Butoxycarbonylamino) ethyl]-uréido}-3-méthyl- pentanoate aSoc-GUCH2-Leu-OMe, (VIa).

Le carbamate (Ia) (602 mg, 2 mmol) est traité avec HCl H-Leu-OMe (436 mg, 2.4 mmol) suivant la procédure générale. Une recristallisation dans EtOAc/diisopropyléther donne (VIa) (520 mg, 78%) qui se présente sous forme d'aiguilles incolores ; fp. 86-89°C ; [a] D-10.8 (c 1.02, MeOH) ; HPLC tR 11.39 min (gradient linéaire, 20-80% B, 20 min) ; 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.45-1.75 (m, 3H), 3.16- 3.32 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 4.36-4.47 (m, 1H), 5.34 (br t, J = 5.2,1H), 6.14 (d, J = 8.2,1H), 6.76 (br t, J = 5.0,1H). C-NMR (50 MHz, CDC13) : 21.9,22.9,24.8, 28.4,40.3,41.3,41.8,51.7,52.1,79.4,156.7,158.5,175.3. MS (MALDI-TOF) m/z 370 [M + K] +, 354 [M + Na] +, 332 [M + 1] +. Analyse calculée pour Cl5H29N305 : H2O : C, 52.94 ; H, 8.82 ; N, 12.35. Trouvée : C, 52.92 ; H, 8.68 ; N, 12.27.

(2S)-1- [2- (tert-Butoxycarbonylamino)-propyl]-3- (l-méthyl-éthyl)-urea (Boc- AUCH2-i-Pr, (VIb)).

Le carbamate (Ib) (901 mg, 2.86 mmol) est traité avec i-PrNH2 (511 1,6 mmol) suivant la procédure générale pour donner (VIb) (701 mg, 95%) qui est un solide blanc ; fp. 101°C; [α]Dr.t. - 7.4 (c 0.89, MeOH) ; HPLC tR 8.71 min (gradient linéaire, 20-80% B, 20 min) ; 1H-NMR (200 MHz, CD3CN) : 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.40 (s, 9H), 3.02-3.08 (m, 2H),. 3.47-3.60 (m, 1H), 3.65-3.81 (m, 1H), 4.92 (br d, 1H) ; 5.1 (br t, 1H), 5.66 (br, 1H) ; C-NMR (50 MHz, CD3CN) : 158.4,156.4,79.4,47.7,46.2,42.2,28.5,23.4,23.3,18.6. MS (MALDI-TOF) m/z 298 [M + K] +, 282 [M + Na] +. Analyse calculée pour Cl2H25N303 : C, 55.57 ; H, 9.72 ; N, 16.20. Trouvée : C, 55.56 ; H, 9.82 ; N, 16.16.

(2S)-1-[2-(tet-Butoxycarbonylamino)-3-phényl-propyl]-3-phé nyl-urea (Boc-<BR> <BR> <BR> <BR> F"CH2-Ph, (VIc)).

Le carbamate (Id) (500 mg, 1.28 mmol) est traité avec PhNH2 (119 mg, 1.28 mmol) suivant la procédure générale. Une recristallisation dans CH2Cl2/hexane donne <BR> <BR> <BR> (VIc) (412 mg, 87%) qui est un solide blanc. fp. 154 °C ; [at-+ 10.3 (c 1.03, MeOH) ; HPLC tR 15.23 min (gradient linéaire, 20-80% B, 20 min) ; H-NMR (400 MHz, CD30D) : 1.35 (s, 9H), 2.70 (dd, J = 8.0,13.7 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 7.8, 13.7 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 8.6,13.6 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 4.6,17.1 Hz, 1H), 3.81-3.85 (m, 1H), 7.16-7.34 (m, 10H). C-NMR (400 MHz, CD30D) : 158.8, 158.6,141.3,140.1,130.8,130.2,129.8,127.7,123.9,120.7,80.4,5 4.6,44.8, 40.3,29.1,28.8. MS (MALDI-TOF) m/z 408 [M + K] +, 392 [M + Na] +, 370 [M + 1] +. Analyse calculée pour C2lH27N303 : C, 68.27 ; H, 7.37 ; N, 11.37. Trouvée : C, 68.19 ; H, 7.32 ; N, 11.47.

Boc-F"CH2-Pro-NH2, (VId).

Le carbamate (Id) (1.16g, 3 mmol) est traité avec HCl H-Pro-NH2 (540 mg, 3.6 mmol) suivant la procédure générale. Une chromatographie (CHCl3/MeOH 10 : 1) <BR> <BR> <BR> donne (VId) (1.16g, 88%) qui est un solide blanc ; pf. 96-98 °C ; ['-20.4 (c 1.02, MeOH) ; HPLC tR 10.02 min (gradient linéaire, 20-80% B, 20 min) ; H-NMR (200 MHz, CD30D) : 1.36 (s, 9H), 1.88-2.17 (m, 4H), 2.59-2.83 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 9.4,13.6 Hz, 1H), 3.21-3.50 (m, 3H), 3.89-3.99 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 3.2,8.1 Hz, 1H), 7.11-7.29 (m, 5H). C-NMR (200 MHz, CDC13) : 24.7,28.4,28.8,39.0, 45.7,46.3,51.6,60.1,79.6,126.6,128.6,129.2,137.4,156.6,157.8 ,175.4. MS (MALDI-TOF) m/z 429 [M + K] +, 413 [M + Na] +, 391 [M + 1] +. Analyse calculée pour CH3oN4O4 : C, 61.52 ; H, 7.74. Trouvée : C, 61.78 H, 7.77.

Boc-AUCH2-AUCH2-i-Pr, (VIe).

Le produit (VIb) (650 mg, 2.5 mmol) est dissout dans CF3COOH (0.25M) à 0°.

Après agitation à température ambiante pendant 30 min et concentration sous pression réduite, le sel de trifluoroacétate est séché sous vide sous KOH et utilisé sans autre purification.

Le carbamate (Ib) est traité avec une solution du sel de trifluoroacétate suivant la procédure générale. Une recristallisation dans EtOH/hexane donne (VIe) (630 mg, <BR> <BR> <BR> 70%) qui est un solide blanc. fp. 184-185°C, ['+ 9. 3 (c 0.88, MeOH) ; HPLC tR 8.52 min (gradient linéaire, 20-80% B, 20 min) ; 1H-NMR (200 MHz, CD30D) : 1.05- 1.12 (m, 12H), 1.42 (s, 9H), 2.92-3.24 (m, 4H),. 3.56-3.84 (m, 2H) ; C-NMR (100 MHz, CD30D) : 160.9,160.7,158.2,80.0,48.2,47.8,46.8,46.4,42.9,28.5,23.6, 23.5,19.1,18.6. Analyse calculée pour C, 6H33N504 : C, 53.46 ; H, 9.25 ; N, 19.48.

Trouvée : C, 53.62 ; H, 9.29 ; N, 19.43.

Boc-AUCH2-AUCH2-AuCH2-i-Pr, (VIf).

Le produit (VIe) (440 mg, 1.22 mmol) est dissout dans CF3COOH (0.25M) à 0°. Après agitation à température ambiante et concentration sous pression réduite le sel de trifluoroacétate qui précipite par adjonction d'Et20 est collecté par filtration, séché sous vide sur KOH est utilisé sans purification ultérieure.

A une solution de ce sel dans le DMF sont ajouté successivement (Ib) et de la base de Hunig (637 1,3.66 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant 20 min et du NaHCO3 saturé est ajouté. Le précipité qui se forme est filtré, lavé avec NaHC03 sat. eau, et Et20 et est séché sous vide sur P205 pour donner (Vif) (350 mg, 62%) qui <BR> <BR> <BR> est un solide blanc. fp. 210-211°C, ['63. 6 (c 1.00, MeOH) ; HPLC tR 8.53 min (gradient linéaire, 20-80% B, 20 min) ; 'H-NMR (200 MHz, CD30D) : 1.03-1.12 (m, 15H), 1.44 (s, 9H), 2.55-2.85 (m, 3H),. 3.21-3.39 (m, 3H), 3.61-3.95 (m, 4H) ; C- NMR (100 MHz, CD30D) : 161.2,161.1,160.9,158.7,80.3,48.2,47.6,47.5,47.2, 47.1,46.8,43.0,29.0,23.8,23.7,19.5,19.0,18.7. MS (MALDI-TOF) m/z 499 [M <BR> <BR> <BR> <BR> + K] +, 483 [M + Na] +, 461 [M + 1] +. Analyse calculée pour CJLjN : C, 52.27 ; H, 8.99 ; N, 21.33. Trouvée : C, 52.23 ; H, 9.00 ; N, 20.93.

Exemple II : Préparation de dérivés 0-succinimidyl-2- [ (9H-fluoren-9- ylmethoxy) carbonylamino]-éthylcarbamate à partir d'acides laminés et application à la synthèse en phase solide d'oligourées et de pseudopeptide urée : 1) Préparation des carbamates de O-succinimidyle (I) et (I bis).

Schéma 1. Réactifs et conditions : (a) EtOCOCI, NMM, THF,-15 °C, 15 min ; (b) NaN3, H2O, 5 min (c) Toluène, 65 °C ; (d) N-hydroxysuccinimide, pyridine, 65°C, 5 min.

En accord avec le schéma 1, les acides fi-amines N-Fmoc-protégés (IX) comportant les chaînes latérales des acides aminés naturels Ala, Val, Leu, Phe, Tyr, et Lys sont convertis en acyl azides correspondant (XII) par réaction de leur anhydride mixte (formé avec EtOCOCl/N-methyl morpholine (NMM)) avec une solution aqueuse de NaN3 (2.5 equiv). Les isocyanates intermédiaires (II) obtenus par réarrangement de Curtius sur (XII) (toluène, 65°C, 5 à 15 min) sont immédiatement traités avec du N-hydroxysuccinimide (1 equiv) en présence ou non de pyridine (1 equiv) pour donner les carbamates (I) et (Ibis) comme produits cristallins (voir rendements dans le Tableau 1). Comme dans le cas des dérivés Boc (voir exemple I), cette séquence de réaction est généralement complète en 1 heure. Comme cela a été montré sur les dérivés Boc-protégés, les carbamates (I) et (I bis) précipitent ou recristallisent directement de la solution de toluène et sont simplement collectés par filtration. Dans le cas de ces dérivés Fmoc protégés, les rendements obtenus (51-86%) sont meilleurs qu'avec les dérivés Boc correspondants.

De mme ces carbamates (I) et (I bis) peuvent tre stockés à température ambiante ou à 4°C sans dégradation notable.

Le tableau 1 représente la conversion des acides famines (IX) en carbamates de O-succinimidyl correspondants (I) et (I bis).

Rendements de (I) et (I bis) après recristallisationdans le toluène. gradient linéaire de A (0.1 % TFA dans20) et B (MeCN contenant 0.08% TFA), 30-100% B, 20 min.

R = Carbamates Rendement Pf (°C) [a] 25D HPLC tR (I) et (Ibis) (%) a (c, DMF) (min) b Me Ih 86 161-163-3.6 (c = 1.08) 10.44 iPr Ii 69 109-111 + 5.9 (c = 1.18) 11.84 iBu Ij 51 134-137-10.8 (c = 1. 01) 12.63 Bn Ik 66 175-177-26.1 (c= 1.13) 12.48 Bn (OtBu) Il 78 138-140-22.9 (c = 1.12) 13.87 (CH2) 4NH (Boc) Im 79 122-124-4.7 (c= 1.16) 12.67 Procédure d'obtention des carbamates O-succinimidyl (I) et (I bis).

Le ?-acide aminé N-protégé (10 mmol) est dissout dans le THF (30 ml) sous Ar et refroidit à-20°. Après addition de i-BuOCOCI (11 mmol) et de NMM (11 mmol, 1.1 equiv.), le mélange réactionnel est agité à-20° pendant 20 min. La suspension blanche résultante est réchauffée jusqu'à-5°, et est traitée avec une solution (5 ml) de NaN3 (25 mmol). Le mélange est ensuite agité pendant 5 min, dilué avec EtOAc, lavé avec NaCI saturé, séché sur MgS04 et concentré sous pression réduite pour donner l'acyl azide qui est utilisé sans purification ultérieure. Le toluène est ensuite ajouté sous argon et la solution résultante est chauffée à 65°C sous agitation. Une fois que le <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> dégagement gazeux a cessé (ca 10 min), le N-hydroxysuccinimide (10 mmol) et la pyridine (10 mmol) sont ajoutés. Le mélange est agité pendant 5 min à 65°C et refroidit à température ambiante. Dans la plupart des cas, le produit désiré cristallise dans la solution de toluène et est collecté par filtration. Une recristallisation dans le toluène permet d'obtenir le O-succinimidyl carbamate pur. Sinon le solvant est évaporé sous vide et le résidu est purifié par recristallisation dans le solvant approprié.

2) Application à la synthèse sur support solide Avec les monomères (Ih)- (Im), le but était la préparation de l'uréidopeptide (VIIa) et des oligourés (VIIb)-(VIId) contenant de six à neuf liaisons urée.

H-ß³-HTyru-ß³-HLysu-ß³-HLeuu-ß³-HValu-ß³-HPheu-ß ³-HLysu-ß³-HAlau-ß³-HValu-ß³HTyru-NH2 Veld (Les abréviations utilisées pour le dérivé (VIId) sont définies dans la référence 9).

Incorporation d'un motif urée dans un peptide.

La séquence peptidique choisie à titre d'exemple est celle de l'antigène tumoral MART (27-35) de séquence : H-Ala-Ala-Gly-Ile-Gly-Ile-Leu-Thr-Val-OH. L'utilisation du carbamate (Ih) a permis l'introduction d'un motif urée entre Ala28 et Gly29.

La synthèse en phase solide du peptide jusqu'à la Gly29 est réalisée en chimie Fmoc (Fluorényl méthoxycarbonyle) sur une échelle de 100 mol en démarrant d'une résine Wang (p-benzyloxybenzyl alcool) substituée par la valine selon les méthodes classiques de synthèse en phase solide de peptides (Références : Methods in Enzymology, Vol. 89, Solid Phase peptide Synthesis, Ed. : G. B. Fields, Academic Press, NY, USA). Après déprotection du groupement Fmoc de la Gly29 avec 20% piperidine dans DMF, le carbamate (Ih) (5 équivalents) dissous dans du DMF suivi par de la diisopropyléthylamine (5 équivalents) sont ajoutés à la résine, et la réaction

est laissée pendant 45 minutes. Cette opération peut éventuellement tre reconduite une fois. Après lavage et rinçage de la résine, le groupement Fmoc est déprotégé comme précédemment, et Fmoc-Ala-OH est couplé sur la résine en utilisant les méthodes décrites dans la littérature (références : Methods in Enzymology, Vol. 89, Solid Phase peptide Synthesis, Ed. : G. B. Fields, Academic Press, NY, USA). couplages peptidiques standards Fmoc-Val Wang H-Gly-Ile-Gly-Leu-Thr-Val Wang 1/Ih (5 equiv.), Et (i-Pr) 2N, DMF,2x45 min 2/20%piperidine in DMF H N N Gly-Ile-Giy-Ile-Leu-Thr-Val Wang O 4 Boc-Ala-OH couplage standard H-Ala, N N G1y-lle-Giy-Ile-Leu-Thr-Val Wang H y Vola Après clivage de la résine par les protocoles classiques utilisés en synthèse peptidique en phase solide (références : Methods in Enzymology, Vol. 89, Solid Phase peptide Synthesis, Ed. : G. B. Fields, Academic Press, NY, USA), le produit désiré brut (VIIa) est obtenu après lyophilisation avec une pureté de 73 % (par HPLC) (voir tableau 2 ci-dessous). Après purification par HPLC et lyophilisation, le produit est

obtenu avec une pureté de 99,2%. Le produit pur est caractérisé par spectrométrie de masse (MALDI-MS) et par HPLC.

Synthèse d'oligomères d'urées à partir des carbamates de O-succinimidyl de formule (I) et (I Bis).

Le schéma général de synthèse des oligourées (VIIb)- (VIId) est représenté Schéma 2. Les produits (VIIb)-(VIId) ont été synthétisés en phase solide à partir d'une résine Rink amide (4-(2', 4'-diméthoxyphényl-Fmoc- aminométhyl) phénoxyacétamido-4-méthylbenzhydrylamine résine) commerciale (0.60 méquiv/g) sur une échelle de 100 mole. 1. Ih-im, tertiary base, DMF, 2 x 90 min 2.20%pipéridine-in DMF R H H Replat 0 n Schéma 2. Procédure générale de synthèse en phase solide des oligourées en utilisant les carbamates de O-succinimidyl (I) et (I bis).

Les carbamates (Ih) à (Im) (5 équiv.) dans 2ml de DMF sont ajoutés à une suspension de la résine dans du DMF (2ml) suivi par de la diisopropyléthylamine (5 équiv.). La réaction est laissée 90 min et recommencée, après filtration de la résine.

Le groupement Fmoc est ensuite clivé par traitement avec 20% de pipéridine dans du DMF. Les techniques de lavage et de filtration de la résine ainsi que de déprotection du groupement Fmoc sont celles couramment utilisées en synthèse peptidique en phase solide. L'ensemble de l'opération (couplage et déprotection du Fmoc) est recommencée plusieurs fois avec les carbamates (Ih) et (Im) en alternance pour donner, après clivage de la résine (clivage standard utilisé en synthèse peptidique en phase solide en stratégie Fmoc,) les produits (VIIb) à (VIId) bruts avec de bons rendements.

La pureté des produits bruts est donnée dans le tableau 2 ci-dessous. La purification HPLC sur une colonne C18, suivie d'une lyophilisation donne les produits (VIIb)- (VIId) purs avec un rendement global compris entre 20 et 50% (Entrées 1-4 du tableau 2). <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>EntréeProduitBasePureté HPLCRendementHPLCMALDI-TOF MS du brut (%) global (%) a tR (min) b 7VIIaDIEA735012. 57'842.9 [M+H] + 2 VIIb DIEA 63 42 10.86d 846.8 [M+H] + 3 Vile DIEA 51 38 14.58C 1051.5 [M+H] + 4 VIId DIEA 35 20 15.14c 1393.0 [M+H] + 5 VIIc NMM 66 57 14.70C 1073.2 [M+Na] + 6 VIIc-61 55 14.59C 1072.8 [M+Na] + Tableau 2. Caractérisation de l'uréidopeptide (VIIa) et des oligourées (VIIb)- (VIId)."après purification et lyophilisation. gradient linéaire de A (0.1% TFA in H2O) et B (MeCN containing 0.08 % TFA). 5-65 % B, 20 min. d20-80% B, 20 min.

La quantité d'impuretés présente dans le brut de synthèse augmente avec la taille de l'oligomère. L'analyse par MALDI-TOF-MS révèle que les impuretés majeures isolées par HPLC sur colonne C18 proviennent soit de délétions (produits de masses inférieures pouvant résulter de couplages incomplets ou bien de déprotection incomplète du groupement Fmoc dans les dernières étapes de la synthèse), soit de façon plus surprenante de double insertion de monomères. Une étude de la stabilité des carbamates (Ih)- (Im) dans des solutions de DMF contenant 5 % de diisopropylethylamine (DIEA) a révélé une dégradation notable ainsi qu'un clivage partiel du groupement Fmoc. Sur la base de ces résultats, des conditions de réaction plus douces de réaction ont été évaluées. D'une part, l'utilisation d'une base tertiaire plus faible comme la N-méthyl morpholine (NMM) donne de meilleurs résultats (entrée 5 du tableau 2). D'autre part, il a été trouvé que l'utilisation d'une base

tertiaire n'était pas obligatoire puisque de bons résultats sont obtenus en l'absence de base en utilisant des temps de réactions identiques (voir entrée 6 du tableau 2).

En conclusion, il a été décrit une méthode efficace de préparation des dérivés O-succinimidyl-(9H-fluoren-9-ylméthoxyzarbonylamino)-éthyl carbamate(9H-fluoren-9-ylméthoxyzarbonylamino)-éthyl carbamate optiquement actifs (Ih)- (Im) et leur utilisation comme monomères activés dans la synthèse en phase solide d'oligourées.

Exemple III Préparation de dérivés carbamates de O-succinimidyle (III) et (III bis) à partir de dipeptides N-protégés et application à la synthèse d'uréido peptide et d'hybride peptide/oligourées.

1) Préparation des carbamates de O-succinimidyle (III) et (III bis) PG-Xaa-Xbb-OH 2 .R 1) EtOGOCtr-NMM, H 9 ? PGNv NH THF,-2o°C PG, NH/N3 T H"2 NaN, H O Ri 0 R1 0) 3 2 XIII O R2 YOSu, H O R2 0 toluène ; 65°CNj ridine -PG w./N NCO =1 H H l H R -III PG-Xaa-gXbb-COOSu Schéma 1 : Synthèse des dérivés O-succinimidyl (III) et (III bis) à partir de dipeptides N-protégés.

En accord avec le schéma 1, les dipeptides N-Boc ou N-Fmoc-protégés (X) comportant les chaînes latérales des acides aminés naturels Ala, Val, Leu, Phe, Tyr, et Lys, sont convertis en acyl azides correspondant (XIII) par réaction de leur anhydride mixte (formé avec EtOCOCI/N-methyl morpholine (NMM)) avec une solution aqueuse de NaN3 (2.5 équiv). Les isocyanates intermédiaires (IV) obtenus par

réarrangement de Curtius sur (XIII) (toluène, 65°C, 5 à 15 min) sont immédiatement traités avec du N-hydroxysuccinimide (1 équiv) en présence ou non de pyridine (1 équiv) pour donner les carbamates (III) et (III bis) comme produits cristallins (voir rendements dans le Tableau 1). Comme dans les exemples I et II, cette séquence de réaction est généralement complète en 1 heure. Comme cela a été montré sur les dérivés de (3-acides aminés Boc-protégés, les carbamates (III) et (III bis) précipitent ou recristallisent directement de la solution de toluène et sont simplement collectés par filtration. Dans le cas de ces dérivés dipeptidiques, les rendements obtenus (52-93%) sont bons à excellent.

De mme ces carbamates (III) et (III bis) peuvent tre stockés à température ambiante ou à 4°C sans dégradation notable.

Dipeptides de Carbamates Rendement HPLC tR MALDI-TOF MS Départ (III) et (%) a (min) b (III bis) Boc-Gly-Ile-OH IIIa 87 9.13C Boc-Pro-Val-OH IIIb 72 11. 79e Boc-Phe-Leu-OH me 82 14.01C 513.46 [M+Na] + Boc-Ile-Val-OH nid 62 13.46e Boc-Lys-Val-OH IIIe 69 14.98C Boc-Pro-Leu-OH IIIf 76 12.73e <BR> <BR> <BR> <BR> Boc-Phe-Pro-OH mg 80<BR> <BR> <BR> <BR> Fmoc-Ile-Leu-OH IIIh 93 12.85d 601.29 [M+Na] + Fmoc-Phe-Ala-OH IIIi 86 11.45d 593.32 [M+Na] + Fmoc-Ile-Gly-OH IIIj 52 10.94d 545.05 [M+Na] + Tableau 1. Conversion des dipeptides (X) en carbamates de O-succinimidyl correspondants (III) et (III bis). a rendements de (III) et (III bis) après recristallisation dans le toluène. b gradient linéaire de A (0.1 % TFA dans H 20) et B (MeCN contenant 0.08% TFA), C20-80% B, 20 min, d30-100% B, 20 min, e0-100% B, 20 min.

Procédure d'obtention des carbamates O-succinimidyl (III) et (111 bis).

Le dipeptide N-protégé (10 mmol) est dissout dans le THF (30 ml) sous Ar et refroidit à-20°. Après addition de i-BuOCOCI (11 mmol) et de NMM (11 mmol, 1.1 equiv.), le mélange réactionnel est agité à-20° pendant 20 min. La suspension blanche résultante est réchauffée jusqu'à-5°, et est traitée avec une solution (5 ml) de NaN3 (25 mmol). Le mélange est ensuite agité pendant 5 min, dilué avec EtOAc, lavé avec NaCl saturé, séché sur MgS04 et concentré sous pression réduite pour donner l'acyl azide qui est utilisé sans purification ultérieure. Le toluène est ensuite ajouté sous argon et la solution résultante est chauffée à 65°C sous agitation. Une fois que le <BR> <BR> <BR> dégagement gazeux a cessé (ca 10 min), le N-hydroxysuccinimide (10 mmol) et la pyridine (10 mmol) sont ajoutés. Le mélange est agité pendant 5 min à 65 °C et refroidit à température ambiante. Dans la plupart des cas, le produit désiré cristallise dans la solution de toluène et est collecté par filtration. Une recristallisation dans le toluène permet d'obtenir le O-succinimidyl carbamate pure. Sinon le solvant est évaporé sous vide et le résidu est purifié par recristallisation dans le solvant approprié.

Partie expérimentale Remarques générales : Les analyses HPLC ont été réalisées sur une colonne Cl8 (5 pm, 3.9 x 150 mm en utilisant un gradient de A (0.1% TFA dans H2O) et B (0.08% TFA dans MeCN) à un débit de 1.2 ml/min avec une détection UV à 214 nm.

Boc-Gly-gIle-COOSu (IIIa) : Rendement 87% solide blanc ; HPLC tr 9.13 (gradient linéaire, 20-80% B, 20 <BR> <BR> <BR> min)-'H RMN ( DMSO, 200 MHz) : 8 = 0.79-0. 95 (m, 6H, CH3-CH-CH2-CH3), 0.98-1.14 (m, 2H, CH3-CH-CH2-CH3), 1.38 (s, 9H, C (CH3) 3), 1.60-1.78 (m, 1H, CH3- CH-CH2-CH3), 2.77 (s, 4H, CH2-CH2), 3.50-3.68 (m, 2H, NHCH2CO), 5.00-5.20 (m, 1H, NH-CH-NH), 6.90-7.00 (m, 1H, NHC02C (CH3) 3), 7.99 (d, I = 8.6 Hz, 1H, NHCO2Su), 8.54 (d, J= 8.0 Hz, 1H, NHCOCH).-13C RMN ([D6] DMSO, 50 MHz) : 8 = 170.7 (CO), 168.7 (CO), 155.7 (CO), 150.8 (CO), 78.0 (C), 61.4 (CH), 43.0 (CH2), 38.1 (CH), 28.0 (CH3), 25.2 (CH2), 24.3 (CH2), 14.2 (CH3), 10.7 (CH3).

Boc-Phe-gLeu-COOSu (IIIc) : Rendement 82% solide blanc ; HPLC t, 14.01 (gradient linéaire, 20-80% B, 20 <BR> <BR> <BR> min)-'H RMN ([D6] DMSO, 200 MHz) : 8 = 0.87 (d, J= 5.4 Hz, 3H, CH3), 0.88 (d, J = 5.4 Hz, 3H, CH3), 1.29 (s, 9H, C (CH3) 3), 1.50-1.73 (m, 3H, CH-CH2-CH-(CH3) 2), 2.64-2.98 (m, 2H, CH2-C6H5), 2.76 (s, 4H, CH2-CH2), 4.04-4.21 (m, 1H, CHCO), 5.32 (m, 1H, NHCHNH), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H, NHC02C (CH3) 3), 7.10-7.30 (m, 5H, C6H5), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H, NHC02Su), 8.65 (d, J = 7.5,1H, NHCOCH).-13C <BR> <BR> <BR> <BR> RMN ( [D6] DMSO, 50 MHz) : 8 = 171.0 (C), 170.7 (C), 155.2 (C), 150.2 (C), 138.1 (C), 129.2 (CH), 127.9 (CH), 126.1 (CH), 77.9 (C), 56.4 (CH), 55.5 (CH), 42.9 (CH2), 37.1 (CH2), 28.0 (CH3), 25.2 (CH2), 23.8 (CH), 22.2 (CH3), 21.9 (CH3).

Boc-Lys (2CIZ)-gVal-COOSu (IIIe) Rendement 69% solide blanc ; HPLC tr 14.98 (gradient linéaire, 20-80% B, 20 <BR> <BR> <BR> min)-'H RMN ([D6] DMSO) : 8 = 0.84 (d, J = 6.2 Hz, 3H, Me), 0.87 (d, J = 5.4 Hz,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3H, Me), 1.15-1.57 (m, 6H, CHCH2CH2CH2), 1.34 (s, 9H, t-Bu), 1.72-1.98 (m, 1H, Me2CH), 2.72 (s, 4H, CH2CO), 2.85-3.08 (m, 2H, CH2NH), 3.78-3.92 (m, 1H, NHCHCO), 4.87-4.99 (m, 1H, NHCHNH), 5.06 (s, 2H, OCH2), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H, NHC02 (t-Bu)), 7.24-7.50 (m, 5H, H arom.), 7.93 (d, J= 8.7 Hz, 1H, NHC02Su), <BR> <BR> <BR> 8.54 (d, J=7.9 Hz, 1H, CHCONHCH).-13C RMN ( [D6] DMSO, 50 MHz) : 8 = 171.6, 170.6,150.9,150.8,134.5,132.0 (C), 129.6,129.2,127.2 (CH), 77.9 (C), 62.8 (CH), 62.4 (CH2), 54.1 (CH), 40.0 (CH2), 31.8 (CH), 31.2,29.0 (CH2), 28.1 (CH3), 25.2,22.7 (CH2), 18.2,18.0 (CH3).

Fmoc-Phe-gAla-COOSu (IIIi) Rendement 86% solide blanc ; HPLC t, 11.45 (gradient linéaire, 30-100% B, 20 <BR> <BR> <BR> <BR> min)-'H RMN ([D6] DMSO, 200 MHz) : 8 = 1.31 (d, J = 6.5 Hz, Me), 2.65-2.77 (m, 5H, CH2CO, NCHCH2), 2.75 (br dd, 1H, NCHCH2), 4.04-4.25 (m, 4H, CHCH20, CHCO), 5.31 (m, 1H, NHCHNH), 7.13-7.41 (m, 9 arom. H), 7.47-7.63 (m, 3H, arom.

H, NHC002Fm), 7.84 (d, J = 7.3 Hz, 2 arom. H), 8.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H, NHC02Su), 8.72 (d, J = 7.0 Hz, 1H, CHCONHCH). _ 13C RMN ( [D6] DMSO, 50 MHz) : 8 = 170.7,

155.7,150.3,143.7,140.6,138.2 (C), 129.1,127.9,127.5,127.0,126.1,125.2,120.0 (CH), 65.5 (CH2), 55.8,54.5,46.5 (CH), 37.3,25.2 (CH2), 20.5 (CH3).

Fmoc-Ile-gGly-COOSu (IIIj) Rendement 52% solide blanc ; HPLC tr 10.94 (gradient linéaire, 30-100% B, 20 <BR> <BR> <BR> <BR> min)-'H RMN ([D6] DMSO, 200 MHz) : 8 = 0.80 (t, J = 7.0 Hz, 3H, Me), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 3H, Me), 1.01-1.23 (m, 1H, CH2Me), 1.34-1.50 (m, 1H, CH2Me), 1.59-1.82 (m, 1H, CHMe), 2.76 (s, 4H, CH2CO), 3.91 (t, J = 8.0 Hz, 1H, CHCH20), 4.22-4.30 (m, 3H, CHCH20, NHCH), 4.35-4.55 (m, 2H, NHCH2), 7.28-7.46 (m, 4H, arom. H, NHCO2Fm), 7.75 (d, J = 6.9 Hz, 2 arom. H), 7.89 (d, J = 7.0 Hz, 2 arom. H), 8.69 (br. t, J = 5.6 Hz, 1H, NHCOzSu), 9.00 (br. t, J = 8.0 Hz, 1H, CHCONHCH2).-13C RMN <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> ([D6] DMSO, 50 MHz) : 5 = 171.7,170.6,155.8,151.9,143.7,140.6 (C), 127.5,126.9, 125.3,120.0 (CH), 65.6 (CH2), 58.8,46.6 (CH), 45.6 (CH2), 36.3 (CH), 25.2,24.3 (CH2), 15.2,10.7 (CH3).

Boc-Pro-gLeu-COOSu (IIIf) Rendement 76% solide blanc ; HPLC t, 10.59 (gradient linéaire, 20-80% B, 20 <BR> <BR> <BR> <BR> min)-'H RMN ([D6] DMSO, 200 MHz) : 8 = 0.83 (d, J = 6.0 Hz, 6H, CH-(CH3) 2), (s, 9H, C (CH3) 3), 1.45-1.52 (m, 3H, CH-CH2-CH- (CH3) 2), 1.59-2.05 (m, 4H, CH2-CH2-CH2-CH), 2.72 (s, 4H, CH2-CH2), 3.14-3.36 (m, 2H, N-CH2-CH2), 4.02-4.05 (m, 1H, NCHCO), 5.17-5.27 (m, 1H, NHCHNH), 8.19 (d, J= 8.0 Hz, 1H, NHCO2Su), <BR> <BR> <BR> <BR> 8.57 (d, J= 7.3,1H, NHCOCH).-13C RMN ( [D6] DMSO, 50 MHz) : 8 = 171.73 (C), 171.69 (C), 153.18 (C), 150.45 (C), 78.26 (C), 59.14 (CH), 56.35 (CH), 46.40 (CH2), 42.78 (CH2), 30.88 (CH2), 27.91 (CH3), 25.20 (CH2), 23.82 (CH), 22.85 (CH2), 22.27 (CH3), 21.87 (CH3).

Boc-Pro-gVal-COOSu (IIIb) Rendement 72% solide blanc ; HPLC 8.98 (gradient linéaire, 20-80% B, 20 <BR> <BR> <BR> <BR> min)-'H RMN ([D6] DMSO, 200 MHz) : 8 = 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 6H, CH- (CH3) 2), (s, 9H, C (CH3) 3), 1.74-2.07 (m, 5H, CH-CH- (CH3) 2, CH-CH2-CH2-CH2), 2.74 (s, 4H, CH2-CH2), 3.17-3.32 (m, 2H, N-CH2-CH2), 4.10-4.13 (m, 1H, NCHCO), 4.88-5.04 (m, 1H, NHCHNH), 8.08 (d, J= 8.5 Hz, 1H, NHCO2Su), 8.49 (d, J= 7.8 Hz, <BR> <BR> <BR> <BR> 1H, NHCOCH).-13C RMN ([D6] DMSO, 50 MHz) : 6 = 171.84 (C), 170.66 (C),

153.28 (C), 150.80 (C), 78.31 (C), 62.91 (CH), 59.19 (CH), 46.42 (CH2), 31.61 (CH), 30.97 (CH2), 27.98 (CH3), 25.16 (CH2), 22.81 (CH2), 18.23 (CH3).

Boc-Ile-gVal-COOSu (IIId) Rendement 62% solide blanc ; HPLC tr 11.67 (gradient linéaire, 20-80% B, 20 min)-'H RMN ( [DeJDMSO, 200 MHz) : 8 = 0.64-0.91 (m, 12H, CH-(CH3) 2, CH3-CH- CH2-CH3), 0.97-1.05 (m, 1H, CH3-CH-CH2-CH3) 1.27-1.37 (s, 10H, C (CH3) 3, CH3-CH- CH2-CH3), (m, 1H, CH3-CH-CH2-CH3), 1.80-1.94 (m, 1H, CH-CH-(CH3) 2), 2.70 (s, 4H, CH2-CH2), 3.71-3.79 (m, 1H, NH-CH-CO), 4.87-4.99 (m, 1H, NHCHNH), 6.66 (d, J = 8.9Hz, 1H, NHBoc), 7.98 (d, J= 8.7 Hz, 1H, NHCO2Su), 8.53 (d, J= 8.1 <BR> <BR> <BR> Hz, 1H, NHCOCH).-13C RMN ([D6] DMSO, 50 MHz) : 8 = 170.97 (C), 170.60 (C), 155.27 (C), 150.82 (C), 77.89 (C), 62.73 (CH), 58.64 (CH), 36.07 (CH), 31.67 (CH), 28.07 (CH3), 25.18 (CH2), 24.31 (CH2), 18.34 (CH3), 18.13 (CH3), 15.24 (CH3), 10.73 (CH3).

Fmoc-Ile-gLeu-COOSu (IIIh) Rendement % solide blanc ; HPLC tr 12.85 (gradient linéaire, 30-100% B, 20 min)-'H RMN ( [D6] DMSO, 200 MHz) : 8= (m, 12H, CH- (CH3) 2, CH3-CH-CH2-CH3), (m, 1H, CH3-CH-CH2-CH3) (s, 10H, C (CH3) 3, CH3-CH-CH2-CH3), 1.56-1.63 (m, 1H, CH3-CH-CH2-CH3), 1.80-1.94 (m, 1H, CH-CH- (CH3) 2), 2.70 (s, 4H, CH2-CH2), 3.71- 3.79 (m, 1H, NH-CH CO), (m, 1H, NHCHNH), 6.66 (d, J = 8.9Hz, 1H, NHBoc), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H, NHC02Su), 8.53 (d, J= 8.1 Hz, 1H, NHCOCH).- <BR> <BR> <BR> '3C RMN ([D6] DMSO, 50 MHz) : 8 = 170.97 (C), 170.60 (C), 155.27 (C), 150.82 (C), 77.89 (C), 62.73 (CH), 58.64 (CH), 36.07 (CH), 31.67 (CH), 28.07 (CH3), 25.18 (CH2), 24.31 (CH2), 18.34 (CH3), 18.13 (CH3), 15.24 (CH3), 10.73 (CH3).

2) Réactivité des carbamates (III) et (III bis) sur des amines et acides aminés pour donner des dipeptides urée ou bien des uréidopeptides.

On a mis en évidence que les carbamates (III) et (IIIbis) réagissent avec les amines primaires ou des acides aminés en présence ou en l'absence d'une base tertiaire (DIEA, NMM, Et3N) à température ambiante pour donner des dérivés urée correspondant (VI) (Schéma 2) avec de bons rendements (tableau 2). La réaction est

rapide et tout le produit de départ est généralement consommé en quelques heures. Le N-hydroxysuccinimide est le seul produit secondaire formé pendant la réaction et est facilement éliminé par un lavage aqueux.

Schéma 2 : Synthèse des urées (VI) à partir des carbamates (III) et (Ibis).

Tableau 2 : Réactivité des carbamates (III) et (III bis) pour donner les urées (VI). a rendements de (VI). b gradient linéaire de A (0.1% TFA dans ILO) et B (MeCN contenant 0.08% TFA), C20-80% B, 20 min, d30-100% B, 20 min, e0-100% B, 20 min.

Carbamate amine Urée Rendement HPLC tR MALDI- (III) et M (min) b MS (III bis) IIIf HN (Me) 2 Boc-Pro-gLeu-CON (Me) 2 c IIIf HNMe Boc-Pro-gLeu-CONHMee IIIf H-Phe-OMe Boc-Pro-gLeu-CO-Phe-OMe 92 15.1e <BR> <BR> IIIe H2N (i-Pr) Boc-Lys (2-Cl-Z)-gVal-70 15.60e 593.06 CONH (i-Pr) [M + Na] + <BR> <BR> me HN (Bn) 2 Boc-Lys (2-CI-Z)-gVal- 74 18.25e 731.68 CON (Bn) 2 [M + <BR> <BR> Na] +<BR> <BR> <BR> <BR> IIId H-Pro-Me Boc-Ile-gVal-CO-Pro-OMe 93 13 ge La formation répétitive d'urée en utilisant les carbamates (III) et (III bis) comme monomères activés permet d'obtenir des hybrides oligourée/peptide.

EXEMPLE IV Exemples de composés cycliques répondant à la formule (VIII bis) :

Le composé (VIII bis/1) peut par exemple tre synthétisé par cyclisation intramoléculaire du précurseur linéaire ci-dessous répondant à la formule (VII/1) (lmmol) par traitement avec du carbonyldiimidazole (1 mmol) dans l'acétonitrile (200 ml) et en présence d'un excès de DIEA (2.5 mmol) pendant 12 heures.

Après ce temps, le solvant est évaporé et le résidu est purifié par chromatographie liquide en phase inverse (colonne C18) en utilisant un gradient linéaireeau/acétonotrile.

Le précurseur linéaire (VII/1) peut-tre préparé selon le schéma 1 ci-dessous.

La réaction d'un premier carbamate activé dérivé d'un acide beta aminé N-méthylé sur une diamine monoprotégée conduit à l'obtention d'une monourée trisubstituée. La déprotection du groupement Boc et la réaction à nouveau du carbamate de O- succinimidyle précédemment utilisé conduit à l'obtention d'une di-urée. La déprotection successive des groupements protecteurs Boc et Z donne le dérivé (VII/1).

Schéma 1 : Synthèse du précurseur linéaire (VII-1) utilisé dans la synthèse du composé (VIII bis/1) (DMF = diméthylformamide, DIEA = diisoproppyléthylamine, TFA = acide trifluoroacétique) J_, H O HNNZ... I'l H II. N, z N J. N Bac'N NN.'7 7oa/0 0 ''0 0 0 p Boc'N t Boe"N Nlo, N TFA TFA. HN N ru V ru DMF, DIEA 70% Soc, N N N, 100% B>1oYsf NHtKZ 100%N H y ru O « 11-1) 0'' (V ! M} Nn. 1 f

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(8) Il est intéressant de constater que dans la synthèse d'oligoanthranilamides, le groupe d'Hamilton utilise du 2-nitrobenzoic acide à la place du N- benzoylanthranillic acide. Dans ce cas, le groupement nitro comme forme masquée de l'amine est nécessaire pour éviter la formation d'azlactone : Hamuro, Y. ; Geib, S. J. ; Hamilton, A. D. J. Am. Chem. Soc. 1996 118,7529.

(9) Nous avons utilisé le code à une lettre proposé par Burgess pour les oligomères d'urée. comme alternative, nous proposons l'abréviation suivante qui permet l'utilisation du code à une lettre pour les acides aminés : Boc (-/-HAla")-Pr (VIe) et Boc (-ß8-HAlaU) 3-i-Pr (VIf). Selon la nomenclature de Spatolall pour les pseudopeptides, nous pouvons également écrire : Boc (-ßa-HAla- [NHCONH]) 2-i-Pr ( (VI) e) et Boc (-pa-HAla- [NHCONH]) 3-i-Pr ( (vif) (10) (a) Podlech, J. ; Seebach, D. Liebigs Ann. 1995,1217. (b) Seebach, D. ; Overhand, M. ; Kühnle, F. N. M. ; Martinoni, B. ; Oberer, L. ; Hommel, U. ; Widmer, H. Helv. Chim. Acta 1996 79,913.

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