Koronare Herzerkrankungen stellen noch immer die häufigste Todesursache in den westlichen Industrienationen dar. Obwohl zahlreiche Medikamente wie organische Nitrate, Beta-Blocker, Calciumkanal-Blocker und Kaliumkanal-Öffner zur Behand- lung eingesetzt werden, ist die Effektivität dieser Therapien gering. So kann nur eine leichte Verbesserung der Ausdauerleistung des Herzens erzielt werden, die zudem nach Absetzen der Medikamente wieder verschwindet.

Die Wahrscheinlichkeit, dass Kaliumkanäle in der Zellmembran geöffnet sind, be- stimmt die Höhe des Ruhemembranpotentials. Mit steigender Wahrscheinlichkeit, dass Kaliumkanäle in der Zellmembran geöffnet sind, wird das Ruhemembran- potential in Richtung des Kalium-Gleichgewichtspotentials verschoben, die Membran wird also hyperpolarisiert. Als Folge hiervon sinkt der Calcium-Einstrom durch spannungsabhängige Calcium-Kanäle (funktioneller Calcium-Antagonismus).

Diese Wirkung ist besonders ausgeprägt in der glatten Muskulatur arterieller Blutgefäße, wo die mit der Hyperpolarisation verbundene Verringerung des intra- zellulären Calciums zur Vasorelaxation führt.

Der in den kleinen Widerstandsgefäßen exprimierte spannungsabhängige und Calcium-aktivierbare Kaliumkanal großer Leitfähigkeit (Synonyme : BigK, BK, MaxiK, slowpoke) ist unter Ruhebedingungen überwiegend geschlossen. Kommt es jedoch durch eine hohe Aktionspotentialfrequenz zu einem deutlichen Absinken des Membranpotentials und/oder zu einem starken Anstieg der intrazellulären Calcium- konzentration, so öffnet der Kanal und der massive Kaliumausstrom aus der

(Muskel)-Zelle bewirkt ein kompensatorisches Schließen der spannungsabhängigen Calciumkanäle. Ein selektiver BigK-Modulator kann daher sowohl zur Behandlung von Angina Pectoris als auch von arteriellen Hypertonie dienen (siehe Brenner et. al., Nature 407,2000,870-876).

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist nunmehr die Bereitstellung neuer Substan- zen zur Prävention und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, Er- krankungen des Urogenitaltraktes und cerebrovaskulären Erkrankungen.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I) worin M eine Gruppe-N (-R')- oder ein Sauerstoffatom-O-bedeutet, A eine Gruppe-C (=O)-oder-CH2-oder eine chemische Bindung bedeutet, D 5-oder 6-gliedriges Heteroarylen mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder Phenylen bedeutet, die jeweils bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cl-C6)-Alkyl, (Cl-C6)-Alkoxy, (Cl-C6)- Alkoxycarbonyl oder Mono-oder Di-(Cl-C6)-alkylamino substituiert sein können, Rl Wasserstoff, Benzyl, (C2-C6)-Alkenyl, (CI-C6)-Alkyl, gegebenenfalls benzokondensiertes (C3-C8)-Cycloalkyl,

wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Hydroxy, Amino, (Cl-C6)-Alkoxy, Phenyl, 5-oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, (C3-C8)-Cycloalkyl oder Mono-oder Di- (Cl-C6)- alkylamino substituiert sein können, (C6-Clo)-Aryl, 5-bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Hetero- atomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5-oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, wobei Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ihrerseits bis zu dreifach, un- abhängig voneinander, durch Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (Ci-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, N-Acetyl, N-methylamino oder Mono-oder Di-(C1-C6)-alkylamino substituiert sein können, R2 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig von- einander, durch Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Mono-oder Di-(Cl-C6)- alkylamino, gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl oder (Ci-C6)- Alkoxy substitiuiertes Phenyl, Biphenyl, Naphtyl, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes 5-oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Hetero- atomen aus der Reihe N, O und/oder S oder gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes 5-bis 10-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein können, (C6-C1o)-Aryl, 5-bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5-oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Phenyl, Benzyl, Morpholinyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (Cl-

C6)-Alkoxy, (Cl-C6)-Alkoxycarbonyl oder Mono-oder Di-(C1-C6)-alkyl- amino substituiert sein können, oder einen Rest der Formel-C (=O)-R4 oder-S02-R4 bedeutet, worin R4 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Phenyl, (C6-C10)-Aryloxy, (Cl- C6)-Alkanoyloxy oder (Cl-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, (C6-C1)-Aryl, 5-bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Hetero- atomen aus der Reihe N, O und/oder S, 5-bis 10-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, worin Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ihrerseits bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes (Cl-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (Cl-C6)- Alkoxycarbonyl, Phenyl oder Cyano substituiert sein können, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder einen Rest der Formel-NR5R6 oder-OR7 bedeutet, worin R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C6-C10)-Aryl, Adamantyl, (C1-C8)-Alkyl, dessen Kette durch ein oder zwei Sauerstoffatome unter- brochen sein kann und das bis zu dreifach durch Hydroxy, Phenyl, Trifluormethyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Mono-oder Ci-(C1-C6)-alkylamino, 5-oder 6-gliedriges Hete- rocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder durch 5-bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis

zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann, (C3-C8)-Cycloalkyl, das bis zu dreifach durch (Cl-C4)-Alkyl, Hydroxy oder Oxo substituiert sein kann, oder 5-oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Hetero- atomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei N durch Wasserstoff oder (Cl-C4)-Alkyl substituiert ist, bedeuten, oder R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, in dem bis zu zwei Ringkohlenstoffatome durch Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S ersetzt sind und der durch Hydroxy, Oxo, Aminocarbonyl, (C1-C6)-Alkyl oder (Cl-C6)- Alkoxy-(Cl-C6)-alkyl substituiert sein kann, und R7 5-oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch (Cl-C6)- Alkyl, (C1-C6)-Alkylthio oder Oxo substituiert sein kann, (C6-C10)-Aryl, das bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch gegebenenfalls durch (CI-C6)-Alkoxycarbonyl oder Carboxyl substituiertes (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Di-(C1-C6)- alkylaminocarbonyl, Mono-oder Di- (CI-C6)-alkylamino substituiert sein kann, Adamantyl, Tetrahydronaphtyl, (C1-C8)-Alkyl,

dessen Kette durch ein oder zwei Sauerstoffatome unter- brochen sein kann und das bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Hydroxy, Phenyl, Trifluormethyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Mono-oder Di- (Cl-C6)-alkyl- amino, 5-oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder durch 5-bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann, (C3-C8)-Cycloalkyl, das bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch (Cl-C4)- Alkyl, Hydroxy oder Oxo substituiert sein kann, oder 5-bis 10-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Hetero- atomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei N durch Wasserstoff oder (Cl-C4)-Alkyl substituiert ist, bedeutet, oder R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-bis 10-gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit bis zu zwei weiteren Hetero- atomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeuten, der gegebenenfalls bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Benzyl oder (C6-Clo)-Aryl, das seinerseits durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cl-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (Cl-C6)-Alkoxycarbonyl oder Mono-oder Di-(Cl-C6)-alkylamino substituiert sein kann, substituiert ist, R3 eine Gruppe bedeutet, worin R8 fiir eine Gruppe der Formel

für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (CI-C8)-Alkyl, (C6-CIo)-Aryl, 5-bis 1 0-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5-bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann, wobei Aryl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (Cl-C6)-Alkoxy, Amino, Mono-oder Di-(C1-C6)-alkylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder Carboxyl substituiert sein können, oder für eine Methylgruppe steht, die bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Wasserstoff, Trifluormethyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (Cl-C8)-Alkyl, dessen Kette durch ein Schwefelatom oder eine S (O)-oder SO2-Gruppe unter- brochen sein kann und das bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono-oder Di-(C1-C6)- alkylamino, 5-oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder Carboxamid substituiert sein kann,

(C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C6-Clo)-Aryl, Benzyl, 5-bis 10-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5-bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann, wobei Aryl, Benzyl, Heterocyclyl und Heteroaryl bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes (Cl-C6)- Alkyl, (C3-Cs)-Cycloalkyl, (Cl-C6)-Alkoxy, Amino, Mono-oder Di- (Cl-C6)-alkylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, (C1-C6)- Alkylcarbonylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylaminocrbonyl, das seinerseits durch (Cl- C6)-Alkoxy substituiert sein kann, Amidosulfon, Mono- oder Di-(C1- C6)-alkylamidosulfon, das seinerseits durch (Ci-C6)-Alkoxy substi- tuiert sein kann, substituiert sein können, R9 Wasserstoff, (Cl-C6)-Alkoxy, durch (Cl-C6)-Alkyl und/oder Phenyl substituiertes Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Hydroxy oder Mono-oder Di-(C1-C6)-alkylamino substituiert sein können, (C6-Clo)-Aryl, 5-bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5-oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, wobei Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder Mono-oder Di- (Cl-C6)-alkylamino substituiert sein können, oder

R8 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-bis 10-gliedrigen, gegebenenfalls bicyclischen Heterocyclus bilden, in dem bis zu zwei Ringkohlenstoffatome durch Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S ersetzt sind und der bis zu vierfach, un- abhängig voneinander, durch Hydroxy, (Cl-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkoxy, Hydroxy-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Oxo, Amino oder Mono-oder Di- (CI-C6)-alkylamino substituiert sein kann, Rl° Wasserstoff, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits, unabhängig voneinander, bis zu dreifach durch Hydroxy oder Mono-oder Di-(C1-C6)-alkylamino substituiert sein können, (C6-Clo)-Aryl, 5-bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5-oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, wobei Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ihrerseits, unabhängig voneinander, bis zu dreifach durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cl-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder Mono-oder Di-(C-C6)-aLkylamino substituiert sein können, Rll einen Rest der Formel-C (=O)-R12 oder-SO2-R12 bedeutet, worin Rl2 Wasserstoff, (Cl-C6)-Alkyl, das seinerseits durch Hydroxy oder (CI-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, worin Aryl und Heteroaryl ihrer-

seits, unabhängig voneinander, durch Halogen substituiert sein können, (C3-C8)-Cycloalkyl oder einen Rest der Formel -NR13R14 oder -OR15 bedeutet, worin R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C6-Clo)- Aryl, Adamantyl, (C1-C8)-Alkyl, dessen Kette durch ein oder zwei Sauerstoffatome unterbrochen sein kann und das bis zu dreifach durch Hydroxy, gegebenenfalls durch Halogen, (Cl-C6)- Alkoxy oder Amino substituiertes Phenyl, Trifluormethyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (CI-C6)-Alkoxy, Mono-oder Di-(C1-C6)-alkylamino, 5-oder 6- gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder durch 5-bis 10- gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann, (C3-C8)-Cycloalkyl, das bis zu dreifach durch (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy oder Oxo substituiert sein kann, oder 5-oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei N durch Wasserstoff oder (Cl-C4)-Alkyl substituiert ist, bedeuten, oder Rl3 und R14 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Hetero-

atome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann und gegebenenfalls durch Hydroxy, Oxo, (Cl-C6)-Alkyl oder (Cl-C6)-Alkoxy- (Cl-C6)-alkyl substituiert ist (C6-C10)-Aryl, Adamantyl, (Ci-C8)-Alkyl, dessen Kette durch ein oder zwei Sauerstoffatome unterbrochen sein kann und das bis zu dreifach, unab- hängig voneinander, durch Hydroxy, Phenyl, Tri- fluormethyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (CI-C6)-Alkoxy, Mono-oder Di- (Cl-C6)-alkylamino, 5-oder 6-gliedri- ges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder durch 5-bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann, (C3-C8)-Cycloalkyl, das bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch (CI-C4)-Alkyl, Hydroxy oder Oxo substituiert sein kann, oder 5-oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei N durch Wasserstoff oder (Cl-C4)-Alkyl substituiert ist, bedeutet, und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.

Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren.

Besonders bevorzugt sind z. B. Salze von Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff- säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluol- sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.

Salze können ebenso physiologisch unbedenkliche Metall-oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Magnesium-oder Calcium- salze), sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di-bzw. Triethylamin, Di-bzw. Triethanol- amin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitu- tionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereo- meren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.

Außerdem umfasst die Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbin- dungen. Als Prodrugs werden erfindungsgemäß solche Formen der Verbindungen der Formel (I) bezeichnet, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch unter physiologischen Bedingungen in die entsprechende biologisch aktive Form überflihrt werden können (beispielsweise metabolisch oder solvolytisch).

Als"Hydrate"bzw."Solvate"werden erfindungsgemäß solche Formen der Verbin- dungen der Formel (I) bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Hydratation mit Wasser oder Koordination mit Lösungsmittelmolekülen eine Molekül-Verbindung bzw. einen Komplex bilden. Beispiele für Hydrate sind Sesquihydrate, Monohydrate, Dihydrate oder Trihydrate. Gleichermaßen kommen auch die Hydrate bzw. Solvate von Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen in Betracht.

Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.

(Cl-C8)-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt : Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopro- pyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl und n-Octyl. Aus dieser Defini- tion leiten sich analog die entsprechenden Alkylgruppen mit weniger Kohlenstoff- atomen wie z. B. (Cl-C6)-Alkyl, (Cl-C4)-Alkyl und (Cl-C3)-Alkyl ab. Im allgemeinen gilt, dass (Cl-C3)-Alkyl bevorzugt ist.

Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z. B. bei Mono-oder Di-Alkylamino, Hydroxyalkyl, Alkylcarbonylamino, Alkylaminocarbonyl, Alkylamidosulfon, Di- (Cl- C6)-alkylaminocarbonyl oder Alkoxyalkyl.

(C1-CJ-Alkanoyloxy steht für einen Alkylrest, der in der l-Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom und ein einfach gebundenes Sauerstoffatom trägt und über das einfach gebundene Sauerstoffatom der l-Position verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt : Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, i-Butyroxy, Pivaloyloxy und n- Hexanoyloxy.

(CZ-C6-Alkenyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt : Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-1-yl.

(C3-C8)-Cycloalkyl steht für einen cyclischen Alkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen.

Beispielsweise seien genannt : Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entspre- chenden Cycloalkylgruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z. B. (C3-C6)-CyClO- alkyl ab. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.

(Cl-C6)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt : Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Alkoxygruppen mit weniger Koh- lenstoffatomen wie z. B. (Cl-C4)-Alkoxy oder (Cl-C3)-Alkoxy ab. Im allgemeinen gilt, dass (Cl-C3)-Alkoxy bevorzugt ist.

Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z. B. Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylamino oder Alkoxyalkyl.

(C6-Cip)-Aryl steht für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen.

Beispielsweise seien genannt : Phenyl und Naphthyl.

5-bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht für einen mono-oder bicyclischen Heteroaromaten, der über ein Ringkohlen- stoffatom des Heteroaromaten, gegebenenfalls auch über ein Ringstickstoffatom des Heteroaromaten, verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt : Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxdiazolyl, Isoxazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl oder Benzimidazolyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Heterocyclen mit weniger Heteroatomen wie z. B. mit bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S ab. Im allgemeinen gilt, dass 5-oder 6-gliedrige aromatische Heterocyclen mit bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S wie z. B.

Pyridyl, Pyrimidyl, Thiazolyl, Oxazolyl und Imidazolyl bevorzugt sind.

Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z. B. Heteroarylen.

5-bis 10-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten, mono-oder bi-

cyclischen Heterocyclus, der über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoff- atom verknüpft ist. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Heterocyclen mit weniger Ringatomen wie z. B. 5-oder 6-gliedriges Heterocyclyl ab.

Beispielsweise seien genannt : Tetrahydrofuryl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Dihydro- pyridinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Azepinyl. Im allge- meinen gilt, dass 5-oder 6-gliedrige gesättigte Heterocyclen bevorzugt sind, ins- besondere Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Pyrrolidinyl.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin M eine Gruppe-N (-R')- oder ein Sauerstoffatom-O-bedeutet, A eine Gruppe-C (=O)- oder-CH2-oder eine chemische Bindung bedeutet, D 5-oder 6-gliedriges Heteroarylen mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder Phenylen bedeutet, die jeweils bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cl-C6)-Alkyl, (Cl-C6)-Alkoxy, (CI-C6)- Alkoxycarbonyl oder Mono-oder Di-(Cl-C6)-alkylamino substituiert sein können, Ri Wasserstoff, Benzyl, (C2-C6)-Alkenyl, (Cl-C6)-Alkyl, wobei Alkyl seinerseits durch (Cl-C4)-Alkoxy, Phenyl, (C3-Cg)-Cycloalkyl oder Mono-oder Di- (Cl-C4)-alkylamino substituiert sein kann, Phenyl oder 5-oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, wobei Phenyl und Heteroaryl ihrerseits bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cl-C4)-Alkyl,

(Cl-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, N-Acetyl, N-methylamino oder Mono-oder Di- (Cl-C4)-alkylamino substituiert sein können, R2 (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits bis zu zweifach, unabhängig von- einander, durch (C1-C4)-Alkoxy, Mono-oder Di-(C1-C6)-alkylamino, gegebe- nenfalls durch Halogen, Trifluormethyl oder (Cl-C6)-Alkoxy substitiuiertes Phenyl, Biphenyl, Naphtyl oder gegebenenfalls durch Halogen substituiertes 5-oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein können, Phenyl oder 5-oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei Aryl und Heteroaryl ihrerseits bis zu zweifach, unabhängig vonein- ander, durch Phenyl, Benzyl, Morpholinyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (Cl-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl oder Mono-oder Di-(Cz-C6)-alkylamino substituiert sein können, oder einen Rest der Formel-C (=O)-R4 oder-SO2-R4 bedeutet, worin R4 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, die ihrerseits durch Hydroxy, Amino, Phenyl, (C6-Clo)-Aryloxy, (Cl- C6)-Alkanoyloxy oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein können, Phenyl, 5-oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, 5-oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, worin Phenyl, Heteroaryl und Heterocyclyl ihrerseits bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, Phenyl oder Cyano substituiert sein können,

(C3-C8)-Cycloalkyl oder einen Rest der Formel -NR5R6 oder -OR7 bedeutet, worin R5 und R6 unabhängig voneinander Phenyl oder (Ci-C6)-Alkyl be- deuten, dessen Kette durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann und das bis zu zweifach durch Phenyl, Trifluormethyl, (C3-C6)- Cycloalkyl oder (Cl-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, oder R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, in dem ein Ringkohlenstoffatom durch ein Heteroatom aus der Reihe N, O oder S ersetzt ist und der durch Hydroxy, Oxo, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C2)-Alkoxy-(C1-C2)-alkyl substituiert sein kann, und R7 5-oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch (Cl-C6)- Alkyl, (C1-C6)-Alkylthio oder Oxo substituiert sein kann, (C6-C10)-Aryl, das bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch gegebe- nenfalls durch (Cl-C6)-Alkoxy, Di-(C1-C6)-alkylamino- carbonyl, Mono-oder Di-(Cl-C6)-alkylamino substituiert sein kann,

Tetrahydronaphtyl, (Cl-C4)-Alkyl, dessen Kette durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann und das bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Phenyl, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder (Cl-C6)- Alkoxy substituiert sein kann, (C3-C8)-Cycloalkyl, das bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch (Cl-C4)- Alkyl, Hydroxy oder Oxo substituiert sein kann, oder 5-oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Hetero- atomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei N durch Wasserstoff oder (Cl-C4)-Alkyl substituiert ist, bedeutet, oder Rl und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit gegebenenfalls einem weiteren Heteroatom aus der Reihe N, O oder S bedeuten, der gegebenenfalls bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Benzyl oder Phenyl, das seinerseits durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cl-C4)-Alkyl, (Cl-C4)-Alkoxy, (Cl-C4)-Alkoxycarbonyl oder Mono-oder Di-(C1-C6)-methylamino substituiert sein kann, substituiert ist, eine Gruppe bedeutet, worin R8 für eine Gruppe der Formel

für (C3-C5)-Cycloalkyl, das durch Phenyl oder 5-oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann, wobei Phenyl und Heteroaryl ihrerseits bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, (Cl-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (Cl-C6)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di- (Ci-C2)-alkylamino, substituiert sein können, oder für eine Methylgruppe steht, die durch Wasserstoff, durch Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder (Ci-C4)-Alkyl, das seinerseits durch Hydroxy, (CI-C4)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Trifluormethoxy, Amino, Mono-oder Di- (Cl-C4)-alkylamino, 5-oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder Carboxamid substituiert sein kann, und durch (C6-Clo)-Aryl oder 5-bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert ist, wobei Aryl und Heteroaryl ihrerseits bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)- Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-oder Di-(C1-C4)-alkyl- amino, (Cl-C4)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, (Cl-C4)-Alkylcarbonyl- amino, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, Aminocarbonyl, Mono-oder

Di-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl, Amidosulfon, Mono-oder Di- (Cl- C4)-alkylamidosulfon substituiert sein können, R9 Wasserstoff oder durch (C1-C2)-Alkyl und Phenyl substituiertes Amino bedeutet, Rl° Wasserstoff bedeutet, Rl l einen Rest der Formel-C (=O)-R12 bedeutet, worin R12 einen Rest der Formel-NR13R14 bedeutet, worin R13 Wasserstoff bedeutet, R14 für eine Methylgruppe steht, die durch Wasserstoff, Methyl oder Ethyl und durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, (Cl-C4)-Alkoxy oder Amino substituiert sein kann, und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin

M eine Gruppe-N(-R1)- oder ein Sauerstoffatom-O-bedeutet, A eine Gruppe-CH2-oder eine chemische Bindung bedeutet, D 5-oder 6-gliedriges Heteroarylen mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder Phenylen bedeutet, die jeweils bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cl-C4)-Alkyl oder (Cl-C4)-Alkoxy substituiert sein können, Ri Wasserstoff, Phenyl, (C2-C4)-Alkenyl oder (Ci-C4)-Alkyl bedeutet, wobei Alkyl seinerseits durch Methoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl oder Mono-oder Di-methylamino substituiert sein kann, R2 (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits bis zu zweifach, unabhängig von- einander, durch Methoxy, Mono-oder Di-methylamino, gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl oder Methoxy substitiuiertes Phenyl, Biphenyl, Naphtyl oder gegebenenfalls durch Halogen substituiertes 5-oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein können, Phenyl oder 5-oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei Aryl und Heteroaryl ihrerseits bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cl-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy oder Mono-oder Di-methylamino substituiert sein können, oder einen Rest der Formel-C (=O)-R4 bedeutet, worin R4 Methyl,

das seinerseits durch Phenyl, Phenyloxy oder (Cl-C2)-Alkoxy substituiert sein kann, Phenyl, 5-oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, 5-oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, worin Phenyl, Heteroaryl und Heterocyclyl ihrerseits bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Methoxy oder (Cl-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sein können, (C3-C4)-Cycloalkyl oder einen Rest der Formel-oR7 bedeutet, worin R7 5-oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch (Cl-C4)- Alkyl oder Methylthio substituiert sein kann, Phenyl, das bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch gegebe- nenfalls durch (Cl-C4)-Alkoxy, Dimethylaminocarbonyl oder Mono-oder Di-methylamino substituiert sein kann, oder Tetrahydronaphtyl bedeutet, R3 eine Gruppe bedeutet, worin R8 für (C3-C5)-Cycloalkyl, das durch Phenyl oder 5-oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann,

wobei Phenyl und Heteroaryl ihrerseits bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch (Cl-C4)-Alkyl oder (Cl-C4)-Alkoxy, substituiert sein können, oder für eine Methylgruppe steht, die durch Wasserstoff, durch (Cl-C3)-Alkyl, das seinerseits durch Hydroxy, (C1-C2)-Alkoxy, Amino oder Mono-oder Di-(C-C4)-alkylamino substituiert sein kann, und durch Phenyl oder 5-bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert ist, wobei Phenyl und Heteroaryl ihrerseits bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes (C1-C2)-Alkyl, (C3-C6)- Cycloalkyl, (CI-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-oder Di-(C1-C4)-alkyl- amino, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (Cl-C4)-Alkylcarbonylamino, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, Aminocarbonyl, Mono-oder Di- (Cl- C4)-alkylaminocarbonyl, Amidosulfon, Mono-oder Di-(C1-C4)-alkyl- amidosulfon substituiert sein können, R9 Wasserstoff bedeutet, und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.

Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin M eine Gruppe-N (-Rl)- bedeutet,

A eine Gruppe-C (=O)- oder-CH2-oder eine chemische Bindung bedeutet, D 5-oder 6-gliedriges Heteroarylen mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder Phenylen bedeutet, die jeweils bis zu dreifach, un- abhängig voneinander, durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Nitro, Tri- fluormethyl, Trifluormethoxy, (Cl-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (Cl-C6)- Alkoxycarbonyl oder Mono-oder Di- (Cl-C6)-alkylamino substituiert sein können, R1 Wasserstoff, Benzyl, (C2-C6)-Alkenyl, (Cl-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Hydroxy, Phenyl oder Mono-oder Di- (CI-C6)-alkylamino substituiert sein können, (C6-Clo)-Aryl, 5-bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5-oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, wobei Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Ci-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (Cl-C6)- Alkoxycarbonyl oder Mono-oder Di-(Cl-C6)-alkylamino substituiert sein können, R2 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Mono-oder Di- (Cl-C6)- alkylamino, Phenyl, Biphenyl, Naphtyl oder gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes 5-bis 10-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein können,

(C6-C10)-Aryl, 5-bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5-oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Phenyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cl-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl oder Mono-oder Di- (CI-C6)-alkylamino substituiert sein können, oder einen Rest der Formel-C (=O)-R4 oder-SO2-R4 bedeutet, worin R4 Wasserstoff, (Cl-C6)-Alkyl, das seinerseits durch Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, (C6-Clo)-Aryl, 5-bis 10-glie- driges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, worin Aryl und Heteroaryl ihrerseits, unabhängig von- einander, durch Halogen substituiert sein können, (C3-Cs)-Cycloalkyl oder einen Rest der Formel-NR5R6 oder-OR7 bedeutet, worin R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C6-Cio)-Aryl, Adamantyl, (C1-C8)-Alkyl, dessen Kette durch ein oder zwei Sauerstoffatome unterbrochen sein kann und das bis zu drei- fach durch Hydroxy, Phenyl, Trifluormethyl, (C3-C8)-Cyclo- alkyl, (CI-C6)-Alkoxy, Mono-oder Di-(C1-C6)-alkylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder durch 5-bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann,

(C3-C8)-Cycloalkyl, das bis zu dreifach durch (Cl-C4)-Alkyl, Hydroxy oder Oxo substituiert sein kann, oder 5-oder 6- gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei N durch Wasserstoff oder (Cl-C4)-Alkyl substituiert ist, bedeuten, oder R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, in dem bis zu zwei Ringkohlenstoffatome durch Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S ersetzt sind und der durch Hydroxy, Oxo, Aminocarbonyl, (Cl-C6)-Alkyl oder (Ci-Ce)- Alkoxy-(C1-C6)-alkyl substituiert sein kann, und R7 (C6-C10)-Aryl, Adamantyl, (C1-C8)-Alkyl, dessen Kette durch ein oder zwei Sauerstoffatome unter- brochen sein kann und das bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Hydroxy, Phenyl, Trifluormethyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, (Cl-C6)-Alkoxy, Mono-oder Di-(C1-C6)-alkyl- amino, 5-oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder durch 5-bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann, (C3-C8)-Cycloalkyl, das bis zu dreifach, unabhängig von- einander, durch (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy oder Oxo substituiert sein kann, oder 5-oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei N durch Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl substituiert ist, bedeutet,

oder R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-bis 10-gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit bis zu zwei weiteren Hetero- atomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeuten, der gegebenenfalls bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Benzyl oder (C6-Clo)-Aryl, das seinerseits durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Tri- fluormethoxy, (Cl-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder Mono-oder Di-(Cz-C6)-alkylamino substituiert sein kann, substituiert ist, R3 eine Gruppe worin R8 für eine Gruppe der Formel für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (Ci-C8)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl, 5-bis 10-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5-bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann, wobei Aryl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits bis zu dreifach durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)-

Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (Cl-C6)-Alkoxy, Amino, Mono-oder Di- (Cl-C6)-alkylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, substituiert sein können, oder für eine Methylgruppe steht, die bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Wasserstoff, (C3-C8)-Cycloalkyl, (Cl-C8)-Alkyl, dessen Kette durch ein Schwefelatom oder eine S (O)- oder SO2- Gruppe unterbrochen sein kann und das bis zu zweifach durch Hydroxy, (Cl-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono- oder Di-(C1-C6)- alkylamino oder Carboxamid substituiert sein kann, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C6-Clo)-Aryl, Benzyl, 5-bis 10-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5-bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann, wobei Aryl, Benzyl, Heterocyclyl und Heteroaryl bis zu dreifach durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)- Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (Cl-C6)-Alkoxy, Amino, Mono-oder Di- (Cl-C6)-alkylamino, (Cl-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, (Cl-C6)- Alkylcarbonylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl, das seinerseits durch (Cl- C6)-Alkoxy substituiert sein kann, Amidosulfon, Mono-oder Di- (Cl- C6)-alkylamindosulfon, das seinerseits durch (Cl-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, substituiert sein können, R9 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Hydroxy oder Mono-oder Di- (CI-C6)-alkylamino substituiert sein können,

(C6-C10)-Aryl, 5-bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5-oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, wobei Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (Cl-C6)-Alkoxycarbonyl oder Mono-oder Di- (Cl-C6)-alkylamino substituiert sein können, oder R8 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden, in dem bis zu zwei Ringkohlenstoffatome durch Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S ersetzt sind und der bis zu vierfach, unabhängig vonein- ander, durch Hydroxy, (Ci-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Hydroxy- (Cl- C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Oxo, Amino oder Mono- oder Di-(Cl-C6)-alkylamino substituiert sein kann, Rlo Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits, unabhängig voneinander, bis zu dreifach durch Hydroxy oder Mono-oder Di- (CI-C6)-alkylamino substituiert sein können, (C6-C10)-Aryl, 5-bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5-oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, wobei Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ihrerseits, unabhängig voneinander, bis zu dreifach durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cl-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy,

(Cl-C6)-Alkoxycarbonyl oder Mono-oder Di-(Cl-C6)-alkylamino substituiert sein können, Rll einen Rest der Formel-C (=O)-R12 oder-SO2-R12 bedeutet, worin R12 Wasserstoff, (Cl-C6)-Alkyl, das seinerseits durch Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, (C6-Clo)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, worin Aryl und Heteroaryl ihrerseits, unabhängig voneinander, durch Halogen substituiert sein können, (C3-C8)-Cycloalkyl oder einen Rest der Formel -NR13R14 oder-OR15 bedeutet, worin R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C6-Cio)- Aryl, Adamantyl, (C1-C8)-Alkyl, dessen Kette durch ein oder zwei Sauerstoffatome unterbrochen sein kann und das bis zu dreifach durch Hydroxy, Phenyl, Trifluormethyl, (C3-Cg)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Mono-oder Di-(C1-C6)-alkylamino 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Hetero- atomen aus der Reihe N, O und/oder S oder durch 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Hetero- atomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann, (C3-C8)Cycloalkyl, das bis zu dreifach durch (C1-C4)- Alkyl, Hydroxy oder Oxo substituiert sein kann, oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Hetero-

atomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei N durch Wasserstoff oder (Cl-C4)-Alkyl substituiert ist, be- deuten, oder R13 und R14 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Hetero- atome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann und gegebenenfalls durch Hydroxy, Oxo, (Cl-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl substituiert ist R15 (C6-C10)-Aryl, Adamantyl, (Cl-C8)-Alkyl, dessen Kette durch ein oder zwei Sauerstoffatome unterbrochen sein kann und das bis zu dreifach, unab- hängig voneinander, durch Hydroxy, Phenyl, Trifluor- methyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (Cl-C6)-Alkoxy, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino, 5-oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder durch 5-bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann, (C3-C8)-Cycloalkyl, das bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch (Cl-C4)-Alkyl, Hydroxy oder Oxo substituiert sein kann, oder 5-oder 6-gliedriges Hetero- cyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei N durch Wasserstoff oder (Cl-C4)- Alkyl substituiert ist, bedeutet, und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.

Ebenfalls bevorzugt kann in den Verbindungen der Formel (I) der Rest D Phenylen, Thiophendiyl, Pyridindiyl, Thiazoldiyl, Pyrimidindiyl, Imidazoldiyl, Pyrazoldiyl, Isoxazoldiyl oder Oxazoldiyl bedeuten, die jeweils bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Ci-C6)-Alkyl, (Cl-C6)- Alkoxy, (CI-C6)-Alkoxycarbonyl oder Mono-oder Di-(Cl-C6)-alkylaxnino substituiert sein können.

Besonders bevorzugt kann in den Verbindungen der Formel (I) der Rest D 1,3- oder 1,4-Phenylen ; 2,4- oder 2,5-Thiophendiyl oder 2,4- oder 2,5- Pyridindiyl bedeuten, die jeweils bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, (Ci-C6)-Alkyl, (Ci-C6)-Alkoxy, (C-C6)-Alkoxycarbonyl oder Mono-oder Di-(C1-C6)-alkylamino substituiert sein können.

Ganz besonders bevorzugt kann in den Verbindungen der Formel (I) der Rest D 1,3- oder 1,4-Phenylen ; 2,4- oder 2,5-Thiophendiyl oder 2,4- oder 2,5- Pyridindiyl bedeuten, die jeweils bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, (Ci-C6)-Alkyl, (Cl-C6)-Alkoxy, (Cl-C6)-Alkoxyvarbonyl oder Mono-oder Di-(Cl-C6)-alkylamino substituiert sein können.

Insbesondere ganz besonders bevorzugt kann in den Verbindungen der Formel (I) der Rest D 1,4-Phenylen oder 2,5-Pyridindiyl bedeuten, die jeweils bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Nitro,

Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cl-C6)-Alkyl, (Ci-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl oder Mono-oder Di-(C1-C6)-alkylamino substituiert sein können.

Ebenfalls bevorzugt kann in den Verbindungen der Formel (I) der Rest R8 für eine Methylgruppe stehen, die als einen Substituenten (C6-Clo)-Aryl oder 5-bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S trägt, wobei Aryl und Heteroaryl bis zu dreifach durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, (Cl-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (Cl-C6)-Alkoxy, Amino, Mono-oder Di- (Cl-C6)-alkylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, (Cl-C6)-Alkylcarbonylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, Aminocarbonyl, Mono-oder Di-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl, das seinerseits durch (Cl-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, Amidosulfon, Mono-oder Di- (Cl-C6)-alkylamidosulfon, das seinerseits durch (Cl-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, substituiert sein können, und außerdem bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Wasserstoff, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C8)-Alkyl, dessen Kette durch ein Schwefelatom oder eine S (O)- oder S02-Gruppe unterbrochen sein kann und das bis zu zweifach durch Hydroxy, (C1-C6)- Alkoxy, (Cl-C6)-Alkoxycarbonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono-oder Di-(Cl-C6)-alkylamino oder Carboxamid substi- tuiert sein kann, (Cl-C6)-Alkoxycarbonyl, (C6-Cio)-Aryl, Benzyl, 5-bis 10-gliedriges Hetero- cyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann, wobei Aryl, Benzyl, Heterocyclyl und Heteroaryl bis zu dreifach durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Amino, Mono-oder Di-(C1-C6)-alkylamino,

(Cl-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, (Cl-C6)-Alkylcarbonylamino, (C1-C6)- Alkoxycarbonylamino, Aminocarbonyl, Mono-oder Di-(Cl-C6)-alkylamino- carbonyl, das seinerseits durch (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, Amidosulfon, Mono-oder Di-(C1-C6)-alkylamidosulfon, das seinerseits durch (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, substituiert sein können.

Ebenfalls besonders bevorzugt kann in den Verbindungen der Formel (I) der Rest R8 für eine Methylgruppe stehen, die als einen Substituenten Wasserstoff trägt, als einen weiteren Substituenten (C6-Cio)-Aryl oder 5-bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S trägt, wobei Aryl und Heteroaryl bis zu dreifach durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, (Cl-C6)-Alkyl, (C3-Cs)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Amino, Mono-oder Di-(C1-C6)-alkylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, (Cl-C6)-Alkylcarbonylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, Aminocarbonyl, Mono-oder Di- (Cl-C6)-alkylaminocarbonyl, das seinerseits durch (Cl-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, Amidosulfon, Mono-oder Di- (C1-C6)-alkylamindosulfon, das seinerseits durch (Cl-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, substituiert sein können, und außerdem durch Wasserstoff, (C3-Cs)-Cycloalkyl, (C1-C8)-Alkyl, dessen Kette durch ein Schwefelatom oder eine S (O)- oder SO2-Gruppe unterbrochen sein kann und das bis zu zweifach durch Hydroxy, (Cl-C6)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono-oder Di-(Co-C6)-alkylamino oder Carboxamid substi- tuiert sein kann, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl,(C6-C10)-Aryl, Benzyl, 5-bis 10-gliedriges Hetero- cyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert ist, wobei Aryl, Benzyl, Heterocyclyl und Heteroaryl bis zu dreifach durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-

Cycloalkyl, (Cl-C6)-Alkoxy, Amino, Mono-oder Di-(C1-C6)-alkylamino, (Cl-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, (Cl-C6)-Alkylcarbonylamino, (Cl-C6)- Alkoxycarbonylamino, Aminocarbonyl, Mono-oder Di-(C1-C6)-alkylamino carbonyl, das seinerseits durch (Cl-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, Amidosulfon, Mono-oder Di-(C1-C6)-alkylamidosulfon, das seinerseits durch (Cl-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, substituiert sein können.

Ebenfalls ganz besonders bevorzugt kann in den Verbindungen der Formel (I) der Rest R8 für eine Methylgruppe stehen, die als einen Substituenten Wasserstoff trägt, als einen weiteren Substituenten (C6-Clo)-Aryl oder 5-bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S trägt, wobei Aryl und Heteroaryl bis zu dreifach durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (Cl-C6)-Alkoxy, Amino, Mono-oder Di-(C1-C6)-alkylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, (Cl-C6)-Alkylcarbonylamino, (Cl-C6)-Alkoxycarbonylamino, Aminocarbonyl, Mono-oder Di-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl, das seinerseits durch (Cl-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, Amidosulfon, Mono-oder Di- (Cl-C6)-alkylamidosulfon, das seinerseits durch (Cl-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, substituiert sein können, und außerdem durch Wasserstoff, (C3-C8)-Cycloalkyl oder (Cl-C8)-Alkyl, dessen Kette durch ein Schwefelatom oder eine S (O)- oder SO2-Gruppe unterbrochen sein kann und das bis zu zweifach durch Hydroxy, (Cl-C6)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono-oder Di-(Cl-C6)-alkylamino oder Carboxamid substi- tuiert sein kann, substituiert ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können über folgendes Verfahren, das drei unterschiedliche Reaktionsfolgen umfasst, hergestellt werden : In einer möglichen Reaktionsfolge werden Verbindungen der Formel (II)

in welchen A und D die oben angegebenen Bedeutungen haben und T für (Cl-C4)- Alkyl, vorzugsweise für Methyl oder tert.-Butyl, steht, zunächst in Verbindungen der Formel (IV) in welchen A, D, M, R2 und T die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt.

In Abhängigkeit der Bedeutung von A und M sind hierfür verschiedene Wege möglich.

1. Für den Fall, dass A für eine CH2-Gruppe steht, werden die entsprechenden Verbindungen der Formel (IIa)

in welchen D und T die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Verbindungen der Formel (IM) oder (IIId) HNRIR2 (111) HO-RUZ (IIId), in welchen R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, zu Verbindungen der Formel (IV) umgesetzt.

2. Für den Fall, dass A für eine CO-Gruppe und M für eine Gruppe-N (-Rl)- steht, werden die oben beschriebenen Verbindungen der Formel (IIa) zunächst durch Umsetzung mit einem Oxidationsmittel in einem Lösungsmittel in die Verbindungen der Formel (IIb) in welchen D und T die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (IIb) anschließend mit den oben beschriebenen Verbindungen der Formel (III) in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und/oder eines Kon-

densationsmittels, zu den entsprechenden Verbindungen der Formel (IV) umgesetzt.

3. Für den Fall, dass A für eine Bindung und M für eine Gruppe-N (-Rl)- steht, werden die oben beschriebenen Verbindungen der Formel (IIb) zu Ver- bindungen der Formel (IIc) in welchen D und T die oben angegebene Bedeutung haben, in einer üblichen Umlagerungsreaktion wie z. B. nach Curtius oder Hofman umgesetzt und anschließend entweder in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, nacheinander in heliebiger Reihenfolge mit den Verbindungen der Formel (IIIa) und (IIIb) Rl-V (IIIa) R-V (Eb), in welchen Rl und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und V und V'für geeignete Abgangsgruppen wie beispielsweise Mesylat, Tosylat oder Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, stehen, oder

durch reduktive Aminierung in einem Lösungsmittel unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels mit Verbindungen der Formel (inc) R16-CHO (IIIc), in welchen Rl6 Phenyl, (C2-C5)-Alkenyl oder (Cl-C5)-Alkyl, das bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Hydroxy, Phenyl oder Mono-oder Di-(Cz-C6)-alkylamino substituiert sein kann, bedeutet, in Verbindungen der Formel (IVa) in welchen A, D, R16 und T die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt und anschließend in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit Verbindungen der Formel (IIIb) R2-V' (IIIb), in welchen R2 und V'die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu den entsprechenden Verbindungen der Formel (IV) umgesetzt.

Die so hergestellten Verbindungen der Formel (IV) werden dann in einem Lösungs- mittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder Base, in Verbindungen der Formel (V)

in welchen A, D, M und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt.

Für die weitere Einführung des Restes R3 sind zwei Wege möglich.

Entweder werden Verbindungen der Formel (V) mit Verbindungen der Formel (VI) in welchen R8 und R9 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und/oder eines Kondensationsmittels, umgesetzt. In den so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) steht der Rest R3 für-CONR8R9.

Alternativ werden die Verbindungen der Formel (V) in einer üblichen Umlagerungs- reaktion wie z. B. nach Curtius oder Hofman umgesetzt. Die so erhaltenen Verbin- dungen der Formel (VII)

in welchen A, D, M und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, werden abschließend entweder nacheinander in beliebiger Reihenfolge mit den Verbindungen der Formel (Vnia) und (VIIIb) Rl°-W (VEa) Rll-W' (VIIIb), in welchen R10 und Rll die oben angegebenen Bedeutungen haben und W und W'fiir geeignete Abgangsgruppen wie beispielsweise Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, stehen, in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, umgesetzt oder durch reduktive Aminierung in einem Lösungsmittel unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels mit Verbindungen der Formel (VIIIc) Rl7-CHo (VIIIc), in welchen R17 (C1-C5)-Alkyl bedeutet, das bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Hydroxy oder Mono-oder Di-(Cl-C6)-alkylamino substituiert sein kann, in Verbindungen der Formel (Ia)

in welchen A, D, M, R2 und Rl7 die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt und anschließend in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit Verbindungen der Formel (VIIIb) R'l-W' (VIIIb), in welchen Rll und W'die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt. In den so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) steht der Rest R3 für - bzw. -N(CH2-R17)R11.

In einer zweiten möglichen Reaktionsfolge werden die oben beschriebenen Verbindungen der Formel (IIa) zunächst durch Umsetzung mit einem Oxida- tionsmittel in einem Lösungsmittel in die Verbindungen der Formel (IId) in welchen D und T die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt. Anschließend wird in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder Base, zu Verbindungen der Formel (IX)

in welchen D die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt. Die Reaktion in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und/oder eines Kondensationsmittels, mit Verbindungen der Formel (VI) in welchen R8 und R9 die oben angegebenen Bedeutungen haben, liefert dann Verbindungen der Formel (X) in welchen D, Rs und R9 die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Durch reduktive Aminierung von Verbindungen der Formel (X) in einem Lösungs- mittel unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels mit Verbindungen der Formel (XI) (XI) in welchen Rl die oben angegebene Bedeutung hat, werden Verbindungen der Formel (XII) in welchen D, Rl, R8 und R9 die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhalten.

Alternativ können Verbindungen der Formel (XII) hergestellt werden, indem zunächst Verbindungen der Formel (IIa), gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder Base, zu Verbindungen der Formel (XVI) in welchen D die oben angegebene Bedeutung hat,

umgesetzt werden. Die anschließende Reaktion in einem Lösungsmittel, gegebe- nenfalls in Gegenwart einer Base und/oder eines Kondensationsmittels, mit Ver- bindungen der Formel (VI) in welchen R8 und R9 die oben angegebenen Bedeutungen haben, liefert dann Verbindungen der Formel (XVII) in welchen D, R8 und R9 die oben angegebenen Bedeutungen haben, die dann entweder durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel (XI) in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base oder durch nukleophile Substitution des Bromids durch Umsetzung mit Natriumazid und anschließende Reduktion der Azidogruppe zur entsprechenden Aminogruppe in Verbindungen der Formel (XII) überführt werden.

Die Einführung des Restes R2 kann abschließend in verschiedener Weise erfolgen, indem man entweder Verbindungen der Formel (XII) 1. durch Reaktion mit einem Phosgenäquivalent wie beispielsweise Trichlormethylchlorformiat in einem Lösungsmittel und anschließende Umsetzung in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit Verbindungen der Formel (XIII) HNR5R6 (XIII), in welchen R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder 2. durch Reaktion in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit Verbindungen der Formel (XIV) in welchen X für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise das entsprechende symmetrische Anhydrid oder ein Halogen, vorzugsweise Chlor, steht und R4 die oben angegebene Bedeutung mit Ausnahme von NR5R6 hat, oder 3. durch Reaktion in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit Verbindungen der Formel (XV)

in welchen Y für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Halogen, vorzugsweise Chlor, steht und R4 die oben angegebene Bedeutung hat, zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt, in welchen A für eine CH2-Gruppe, M für eine Gruppe-N (-Rl)-, R für einen Rest-CO-R4 oder-SO2-R4 und R3 für einen Rest-CONR8R9 steht.

In einer dritten möglichen Reaktionsfolge werden Verbindungen der Formel (XVIII) in welchen D und T die oben angegebenen Bedeutungen haben, zunächst in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder Base, in Verbindungen der Formel (XIX)

in welchen D die oben angegebenen Bedeutungen hat, überführt, anschließend mit Verbindungen der Formel (VI) in welchen R8 und R9 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und/oder eines Kondensationsmittels, zu Verbindungen der Formel (XX)

in welchen D, R8 und R9 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt. Anschließend wird die Methylschutzgruppe durch Umsetzung mit Bortribromid abgespalten. Durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel (IIIb) Ra-V' (IIIb), in welchen R2 und V'die oben angegebenen Bedeutungen haben,

werden Verbindungen der Formel (I) erhalten, in welchen A für eine chemische Bindung und M für ein Sauerstoffatom-O- steht.

Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) können gegebenenfalls anschließend durch Umsetzung z. B. mit einer Säure in die entsprechenden Salze überführt werden.

Die Herstellung der Verbindungen der entsprechenden diastereomeren und enantio- meren Formen erfolgt entsprechend, und zwar entweder unter Verwendung enantio- meren-oder diastereomerenreiner Ausgangsstoffe oder aber durch nachträgliche Trennung der gebildeten Racemate mit üblichen Methoden (z. B. Racematspaltung, Chromatographie an chiralen Säulen etc.).

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden : Bu O p N-Methylmorpholin- 0 0 N-oxid / 0 OH OR Hui ouzo 0 Ho))) H 0 N, OR HO 2. Bu4NBH4 \ /..,. I 0 "-o 1.CI3COC (O) CI 2. NH2 H N OH O nu H 3. Abspaltung R R steht für eine Sauerstoffschutzgruppe oder ein Festphasenharz

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchge- führt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).

Die Reaktionen erfolgen im allgemeinen in einem Temperaturbereich zwischen -75°C und +150°C, insbesondere zwischen 0°C und +80°C.

Als Lösemittel für das Verfahren eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ether wie Diethyl- ether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkoh- lenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlor- ethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder sonstige Lösungsmittel wie Essig- ester, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, N, N'-Dimethylpropylen- harnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Acetonitril, Aceton, Nitromethan oder deren Mischungen.

Als Basen für das erfindungsgemäße Verfahren können im allgemeinen anorganische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihy- droxide wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihy- droxide wie zum Beispiel Bariumhydroxid, Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Erdalkalicarbonate wie Calciumcarbonat, oder Alkali-oder Erdalkalialkoholate wie Natrium-oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder organische Amine wie Tri- ethylamin, oder Heterocyclen wie 1, 4-Diazabicyclo [2.2.2] octan (DABCO), 1,8-Di- azabicyclo [5.4.0] undec-7-en (DBU), 1,5-Diazabicyclo [4.3.0] non-5-en (DBN), Pyridin, Diaminopyridin, N-Methylpiperidin oder N-Methyl-morpholin. Es ist auch möglich, als Basen Alkalimetalle wie Natrium oder deren Hydride wie Natrium- hydrid einzusetzen.

Als Hilfsstoffe für die Amidbildung werden bevorzugt übliche Kondensationsmittel eingesetzt, wie Carbodiimide z. B. N, N'-Diethyl-, N, N,'-Dipropyl-, N, N'-Diisopro- pyl-, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N- (3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbo- diimid-Hydrochlorid (EDC), oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1, 2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2- Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydrochinolin oder Propanphosphonsäureanhydrid oder Isobutylchloroformat oder Bis- (2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri (dimethylamino) phosphoniumhexafluorophosphat oder O- (Benzotriazol-1-yl)-N, N, N', N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU) oder 0- (Benzotriazol-l-yl)-N, N, N', N'-tetra-methyluronium-tetrafluoroborat (TBTU) oder 2- (2-Oxo-1- (2H)-pyridyl)-1, 1, 3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU) oder 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N, N, N', N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU) oder 1-Hydroxybenztriazol, und als Basen bei der Amidbildung Alkali- carbonate z. B. Natrium-oder Kaliumcarbonat, oder-hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin (NMM), 4-Dimethylaminopyridin (DMAP), N-Methylpiperidin oder Diisopropylethylamin (DIEA) eingesetzt.

Die Umsetzung von Verbindungen (IIa) mit Verbindungen (III) zu Verbindungen (IV) erfolgt bevorzugt in Acetonitril als Lösungsmittel unter Verwendung von Kaliumcarbonat als Base bei einer Reaktionstemperatur zwischen 50°C und 70°C oder in Dimethylformamid als Lösungsmittel unter Verwendung von Natriumhydrid als Base bei Raumtemperatur. Die Umsetzung von Verbindungen (IIa) mit Verbin- dungen (IIId) erfolgt dagegen bevorzugt in Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran als Lösungsmittel unter Verwendung von Natriumhydrid als Base.

Die Oxidation von Verbindungen (IIa) zu Verbindungen (IIb) erfolgt bevorzugt in Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel unter Verwendung von Natriumnitrit/Essigsäure als Oxidationsmittel bei Raumtemperatur.

Die Amidbildung bei der Reaktion von Verbindungen (IIb) mit Verbindungen (III) zu Verbindungen (I erfolgt bevorzugt in Dimethylformamid als Lösungsmittel unter Verwendung von EDC, HOBT und/oder TBTU als Hilfsstoffe und DMAP, DIEA oder NMM als Base bei Raumtemperatur.

Die Umlagerung von Verbindungen (IIb) zu Verbindungen (IIc) erfolgt unter den üb- lichen Reaktionsbedingungen eines Hofman-, Curtius-oder Lossen-Abbaus. Bevor- zugt findet die Reaktion unter Verwendung von Diphenylphosphorylazid (DPPA) in Dioxan als Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder in n-Hexan unter Rückfluss zur Herstellung des intermediär entstehenden Isocyanats statt. Die anschließende Hydrolyse des Isocyanats erfolgt bevorzugt mit Kaliumhydroxid als Base in Aceto- nitril als Lösungsmittel bei Raumtemperatur.

Die Umsetzung von Verbindungen (IIc) mit Verbindungen (ma) und (IIIb) zu Ver- bindungen (IV) kann in beliebiger Reihenfolge erfolgen. Sie erfolgt ebenso wie die Umsetzung von Verbindungen (XX) mit Verbindungen (IIIb) bevorzugt in Acetonitril als Lösungsmittel unter Verwendung von Kaliumcarbonat als Base bei einer Reaktionstemperatur zwischen 50°C und 70°C oder in Dimethylformamid als Lösungsmittel unter Verwendung von Natriumhydrid als Base bei Raumtemperatur.

Der erste Schritt der reduktive Aminierung von Verbindungen (IIc) mit Verbin- dungen (IIIc) zu Verbindungen (IVa) erfolgt bevorzugt in einem Gemisch von Trimethylorthoformiat und Dichlormethan als Lösungsmittel oder in Methanol unter Essigsäurekatalyse bei Raumtemperatur. Die anschließende Reduktion erfolgt be- vorzugt unter Verwendung von Tetrabutylammoniumborhydrid oder Natriumcyano- borhydrid als Reduktionsmittel in Dimethylformamid als Lösungsmittel bei Raum- temperatur.

Die Umsetzung von Verbindungen (IVa) mit Verbindungen (IIIb) zu Verbindungen (IV) erfolgt bevorzugt in Acetonitril als Lösungsmittel unter Verwendung von Kaliumcarbonat als Base bei einer Reaktionstemperatur zwischen 50°C und 70°C

oder in Dimethylformamid als Lösungsmittel unter Verwendung von Natriumhydrid als Base bei Raumtemperatur.

Die Hydrolyse von Verbindungen (IV) zu Verbindungen (V) bzw. von Verbindungen (XVE) zu Verbindungen (XIX) erfolgt bevorzugt in Dichlormethan als Lösungs- mittel unter Verwendung von Trifluoressigsäure als Säure bei Raumtemperatur oder in Dioxan als Lösungsmittel unter Verwendung von Salzsäure bei Raumtemperatur.

Die Amidbildung bei der Reaktion von Verbindungen (V) bzw. Verbindungen (XIX) mit Verbindungen (VI) bzw. Verbindungen (XX) zu Verbindungen (I), in denen der Rest R3 für-CONR8R9 steht, erfolgt bevorzugt in Dimethylformamid als Lösungs- mittel unter Verwendung von EDC, HOBT und/oder TBTU als Hilfsstoffe und DMAP, DIEA oder NMM als Base bei Raumtemperatur.

Die Umlagerung von Verbindungen (V) zu Verbindungen (VII) erfolgt unter den üblichen Reaktionsbedingungen eines Hofman-, Curtius-oder Lossen-Abbaus. Bevorzugt findet die Reaktion unter Verwendung von Diphenylphosphorylazid (DPPA) in Dioxan als Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder in n-Hexan unter Rückfluss zur Herstellung des intermediär entstehenden Isocyanats statt : Die anschließende Hydrolyse des Isocyanats erfolgt bevorzugt mit Kaliumhydroxid als Base in Acetonitril als Lösungsmittel bei Raumtemperatur.

Die Umsetzung von Verbindungen (VII) mit Verbindungen (VIIIa) und (VIIIb) zu Verbindungen (I), in denen Rest R3 für-NRI°Rll steht, kann in beliebiger Reihen- folge erfolgen, bevorzugt in Acetonitril als Lösungsmittel unter Verwendung von Kaliumcarbonat als Base bei einer Reaktionstemperatur zwischen 50°C und 70°C oder in Dimethylformamid als Lösungsmittel unter Verwendung von Natriumhydrid als Base bei Raumtemperatur.

Der erste Schritt der reduktive Aminierung von Verbindungen (VII) mit Verbin- dungen (VIIIc) zu Verbindungen (Ia) erfolgt bevorzugt in einem Gemisch von Tri-

methylorthoformiat und Dichlormethan als Lösungsmittel oder in Methanol unter Essigsäurekatalyse bei Raumtemperatur. Die anschließende Reduktion erfolgt be- vorzugt unter Verwendung von Tetrabutylammoniumborhydrid oder Natriumcyano- borhydrid als Reduktionsmittel in Dimethylformamid als Lösungsmittel bei Raum- temperatur.

Die Umsetzung von Verbindungen (Ia) mit Verbindungen (VIIIb) zu Verbindungen (I) erfolgt bevorzugt in Acetonitril als Lösungsmittel unter Verwendung von Kalium- carbonat als Base bei einer Reaktionstemperatur zwischen 50°C und 70°C oder in Dimethylformamid als Lösungsmittel unter Verwendung von Natriumhydrid als Base bei Raumtemperatur.

Die Oxidation von Verbindungen (IIa) zu Verbindungen (IId) erfolgt bevorzugt unter Verwendung von N-Methylmorpholin-N-oxid als Oxidationsmittel in Acetonitril als Lösungsmittel bei Raumtemperatur.

Die Hydrolyse von Verbindungen (IId) zu Verbindungen (IX) oder von Verbin- dungen (IIa) zu Verbindungen (XVI) erfolgt bevorzugt in Dichlormethan als Lö- sungsmittel unter Verwendung von Trifluoressigsäure als Säure bei Raumtemperatur oder in Dioxan als Lösungsmittel unter Verwendung von Salzsäure bei Raum- temperatur.

Die Amidbildung bei der Reaktion von Verbindungen (IX) bzw. Verbindungen (XVI) mit Verbindungen (VI) bzw. Verbindungen (XVII) zu Verbindungen (X) er- folgt bevorzugt in Dimethylformamid als Lösungsmittel unter Verwendung von EDC, HOBT und/oder TBTU als Hilfsstoffe und DMAP, DIEA oder NMM als Base bei Raumtemperatur.

Der erste Schritt der reduktive Aminierung von Verbindungen (X) mit Verbindungen (XI) zu Verbindungen (XII) erfolgt bevorzugt in einem Gemisch von Trimethyl- orthoformiat und Dichlormethan als Lösungsmittel oder in Methanol unter Essig-

säurekatalyse bei Raumtemperatur. Die anschließende Reduktion erfolgt bevorzugt unter Verwendung von Tetrabutylammoniumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid als Reduktionsmittel in Dimethylformamid als Lösungsmittel bei Raumtemperatur.

Die Umsetzung von Verbindungen (XII) mit Phosgenäquivalenten, vorzugsweise mit Trichlormethylchlorformiat, erfolgt bevorzugt in Dichlormethan als Lösungsmittel bei 0°C. Die anschließende Reaktion mit Aminen der Formel (XIII) erfolgt bevorzugt in Dimethylformamid als Lösungsmittel in Gegenwart von Diisopropylethylamin als Base bei Raumtemperatur.

Die Umsetzung von Verbindungen (XII) mit Verbindungen (XIV) oder Verbin- dungen (XV) erfolgt bevorzugt in Dichlormethan als Lösungsmittel in Gegenwart von Diisopropylethylamin als Base zwischen Raumtemperatur und 50°C.

Die Verbindungen der Formeln (II), (IIa), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (VI), (Villa), (VIIIb), (XI), (XIII), (VIIIc), (XIV), (XV) und (XVIII) sind bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar (vgl. EP-A-0 725 061, EP-A-0 725 064, EP-A- 0 581003, EP-A-0 611767.

Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als Modulatoren, insbesondere als Öffner von"Big K"-Kanälen. Sie können zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prävention und/oder Behandlung des Herzkreislaufsystems wie z. B. von Blut- hochdruck, Herzinsuffizienz sowie ischämiebedingten peripheren und kardiovaskulä- ren Erkrankungen, insbesondere zur akuten und chronischen Behandlung von ischämischen Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems, wie z. B. der koronaren Herzkrankheit, der stabilen und instabilen Angina pectoris, von peripheren und arteriellen Verschlusskrankheiten, von thrombotischen Gefäßverschlüssen, des Myocardinfarkts und von Reperfusionsschäden, verwendet werden.

Außerdem sind sie durch ihr Potential, die Angiogenese zu verstärken, besonders für eine dauerhafte Therapie aller Verschlusskrankheiten geeignet.

Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombi- nation mit anderen Arzneimitteln in oraler oder intravenöser Applikation zur Prävention und/oder Behandlung von cerebrovaskulären Erkrankungen wie cerebraler Ischämie, Hirnschlag, Reperfusionsschäden, Hirntrauma, Ödemen, Krampfen, Epilepsie, Atemstillstand, Herzstillstand, Reye-Syndrom, zerebraler Thrombose, Embolie, Tumoren, Blutungen, Enzephalomyelitis, Hydroenzephalitis, Rückenmarksverletzungen, post-operative Hirnschäden, Verletzungen der Retina oder des optischen Nervs nach Glaukom, Ischämie, Hypoxie, Ödem oder Trauma sowie in der Behandlung von Schizophrenie, Schlafstörungen und akuten und/oder chronischen Schmerzen sowie neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Krebs-induzierten Schmerzen und chronischen neuropathischen Schmerzen, wie zum Beispiel bei diabetischer Neuropathie, posttherpeutischer Neuralgie, peripheren Nervenbeschädigungen, zentralem Schmerz (beispielsweise als Folge von cerebraler Ischämie) und trigeminaler Neuralgie und anderen chronischen Schmerzen, wie zum Beispiel Lumbago, Rückenschmerz (lower back pain) oder rheumatischen Schmerzen, eingesetzt werden.

Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prävention und/oder Behandlung von Erkrankungen des Urogenitaltraktes wie Harninkontinenz, Prostata- hypertrophie, Steinleiden der Niere und der ableitenden Harnwege, erektiler Dys- funktion oder sexueller Dysfunktion geeignet.

A Bewertung der physiologischen Wirksamkeit In vitro-Testmodelle zur Prüfung von BigK-Modulatoren" CHO-Zellen wurden mittels Elektroporation stabil mit der humanen cDNA der alpha-Untereinheit des BigK-Kanals transfiziert. Die Kultivierung der Zellen erfolgte in MEM alpha Medium mit 10 % FCS.

1. Messungen des Rubidiumausstromes Unter physiologischen Bedingungen stellen die meisten Kaliumkanäle sehr selektive Poren für Kalium dar. Diese Kaliumkanäle, so auch BigK, lassen allerdings auch Rubidium in vergleichbarem Ausmaß passieren. Physiologisch ist Rubidium auf- grund seines geringen Vorkommens in diesem Zusammenhang jedoch bedeu- tungslos. Neben der weit verbreiteten Methode des Nachweises von radioaktivem Rubidium, einem sehr starken 0-und-y-Strahler, gibt es auch die Möglichkeit den Rubidiumfluss durch Kaliumkanäle nicht-radioaktiv nachzuweisen und zu quantifizieren (Ionenkanal-Charakterisierung mittels Atomabsorption, vgl. DE-A- 44 33 261). Nach einer Beladung der zu untersuchenden Zellen, bei der das intra- zelluläre Kalium weitestgehend durch Rubidium ersetzt wird, kann der quantitative Nachweis von Rubidium in der extrazellulären Lösung zu verschiedenen Zeitpunkten erfolgen. Zu Beginn des Versuches ist die extrazelluläre Lösung nominell Rubidium- frei aber Kalium-haltig. Aus den beladenen Zellen kann Rubidium durch unspezi- fische Leitfähigkeiten und aktive Transporter wie die Natrium/Kalium-ATPase in den Überstand gelangen und somit zu einem gewissen unspezifischen Hintergrund fuhren. Vor diesem Hintergrund führt die Aktivierung von Kaliumkanälen mit der Zeit jedoch zu einem deutlichen Anstieg der Rubidiumkonzentration. Die vergleichsweise stärkere Zunahme der Rubidiumkonzentration im Zellüberstand zeigt ebenso wie die damit einhergehende Abnahme der intrazellulären Rubidiumkonzentration eine quantifizierbare Aktivierung eines Kaliumkanals an.

Zur Quantifizierung des intrazellulären Rubidiums werden die Zellen mit einem Lysepuffer behandelt. Um BigK-Aktivität unter Hochdurchsatzbedingungen gut

nachweisen zu können, wurde eine CHO Zelle mit sehr geringer Kaliumleitfähigkeit ausgewählt und zur stabilen Expression zahlreicher funktioneller BigK-Kanäle gebracht. Die Rubidiumkonzentration der verschiedenen Lösungen wird routinemäßig mit einem Atomabsorptionsspektrometer (Unicam 939, Offenbach, Germany) gemessen.

2. Patch-clamp Untersuchungen 48 h nach dem Aussäen der Zellen auf Poly-D-Lysin (100 Zg/ml) beschichteten Glasdeckgläschen (30-50 % Konfluenz) erfolgte die Messung der BigK-Kanalströme mittels feuerpolierter Glasmikroelektroden (R = 2 bis 5 MOhm) bei 150 mM intra- zellulärer und 5 mM extrazellulärer Kaliumkonzentration. Die Registrierung des Kaliumstromes erfolgte bei Testpotentialen von-100 mV bis + 80 mV (Pulsdauer 100 ms). Die Aktivierung der BigK-Kanalströme durch die Testsubstanz wurde in einem Konzentrationsbereich von 10-8 bis 10-5 M untersucht.

3. Langendorff-Herz der Ratte Narkotisierten Ratten wird nach Eröffnung des Brustkorbes das Herz schnell ent- nommen und in eine konventionelle Langendorff-Apparatur eingeführt. Die Koronar- arterien werden volumenkonstant (10 ml/min) perfundiert und der dabei auftretende Perfusionsdruck wird über einen entsprechenden Druckaufnehmer registriert. Eine Abnahme des Perfusionsdrucks in dieser Anordnung entspricht einer Relaxation der Koronararterien. Gleichzeitig wird über einen in die linke Herzkammer eingeführten Ballon und einen weiteren Druckaufnehmer der Druck gemessen, der vom Herzen während jeder Kontraktion entwickelt wird. Die Frequenz des isoliert schlagenden Herzens wird rechnerisch aus der Anzahl der Kontraktionen pro Zeiteinheit ermittelt. Tabelle 1 : Biologische Aktivität ausgewählter Verbindungen im Langendorff- Herz der Ratte Bsp. Nr. Abnahme des Perfusionsdruckes ab: 1 1 µM 7 0, 1 µM 21 0,001 µM 40 0, 01 µM 80 1 µM 123 0, 01 µM 168 0,01 µM 177 0, 01 tlM 210 0, 001 µM

In vivo-Testmodelle zur Prüfung von BigK-Modulatoren" 4. Hämodynamische Effekte beim Hund Erwachsene Mischlingshunde (20-30 kg) werden initial mit einer Kombination von Trapanal und Alloferin narkotisiert. Die Narkose wird durch Infusion eines Ge- misches von Fentanyl, Alloferin und Dihydrobenzpyridyl erhalten. Die Tiere werden intubiert mit einem Gemisch aus O2/N20 1 : 5 mit einer Atempumpe mit ca. 16 Atemzügen pro min und einem Volumen von 18-24 ml/kg beatmet. Die Körpertemperatur wird bei 38 °C 0,1 °C gehalten. Der arterielle Blutdruck wird über einen Katheder in der Femoralarterie gemessen. Es wird eine Thorakotomie auf der linken Seite am fünften Intercostalraum durchgeführt. Die Lunge wird zurück- gelegt, fixiert und das Perikard eingeschnitten. Ein proximaler Abschnitt der LAD distal zur ersten diagonalen Verzweigung wird freipräpariert und ein kalibrierter elektromagnetischer Flussmesskopf (z. B. Gould Statham, Modell SP7515) um das Gefäß gelegt und mit einem Flussmessgerät (z. B. Statham, Modell SP-2202) verbunden. Ein mechanischer Occluder wird distal zum Flussmesskopf so angebracht, dass keine Verzweigungen zwischen Flussmesskopf und Occluder liegen.

Blutentnahmen und Substanzgaben werden durch einen Katheder in der Femoralvene durchgeführt. Ein peripheres EKG wird mit subkutan verankerten Nadeln abgeleitet.

Ein Mikrotip-Druckmanometer (z. B. Millarmodell PC-350) wird durch den linken Vorhof geschoben um den linksventrikulären Druck zu messen. Die Messung der Herzfrequenz wird über die R-Zacke des EKGs getriggert. Die hämodynamischen Parameter und der Koronarfluss werden während des gesamten Versuchs über einen Vielfachschreiber aufgezeichnet.

5. Wirkung auf den mittleren Blutdruck von wachen, spontan hypertensi- ven Ratten Kontinuierliche Blutdruckmessungen über 24 Stunden wurden an spontan hyperto- nen 200-250g schweren sich frei bewegenden weiblichen Ratten (MOL : SPRD)

durchgeführt. Dazu waren den Tieren chronisch Druckaufnehmer (Data Sciences Inc., St. Paul, MN, USA) in die absteigende Bauchaorta unterhalb der Nierenarterie implantiert und der damit verbundene Sender in der Bauchhöhle fixiert worden.

Die Tiere wurden einzeln in Typ III Käfigen, die auf den individuellen Empfanger- stationen positioniert waren, gehalten und waren an einem 12-Stunden Hell/Dunkel- Rhythmus angepasst. Wasser und Futter standen frei zur Verfügung.

Zur Datenerfassung wurde der Blutdruck jeder Ratte alle 5 Minuten für 10 Sekunden registriert. Die Messpunkte wurden jeweils für eine Periode von 15 Minuten zusam- mengefasst und der Mittelwert aus diesen Werten berechnet.

Die Prüfverbindungen wurden in einer Mischung aus Transcutol (10%), Cremophor (20%), H20 (70%) gelöst und mittels Schlundsonde in einem Volumen von 2 ml/kg Körpergewicht oral verabreicht. Die Prüfdosen lagen zwischen 0,3-30 mg/kg Kör- pergewicht.

6. Blutdruckmessungen an narkotisierten Ratten Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300-350 g werden mit Thiopental (100 mg/kg i. p.) anästhesiert. Nach Tracheotomie wird in die Femoral- arterie ein Katheter zur Blutdruckmessung eingeführt. Die zu prüfenden Substanzen werden in Transcutol, Cremophor EL, H20 (10%/20%/70%) in einem Volumen von 1 ml/kg oral verabreicht.

Für die Applikation der Verbindungen der Formel (I) kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht, d. h. also oral, parenteral, inhalativ, nasal, buccal, sublingual, rektal oder äußerlich wie z. B. transdermal, insbesondere bevorzugt oral oder parenteral. Bei der parenteralen Applikation sind insbesondere intravenöse, intramuskuläre, subkutane Applikation zu nennen, z. B. als subkutanes Depot. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation.

Hierbei können die Wirkstoffe allein oder in Form von Zubereitungen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich als Zubereitungen u. a. Tabletten, Kapseln, Pellets, Dragees, Pillen, Granulate, feste und flüssige Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Hierbei muss der Wirkstoff in einer solchen Menge vorliegen, dass eine therapeutische Wirkung erzielt wird. Im allge- meinen kann der Wirkstoff in einer Konzentration von 0,1 bis 100 Gew.-%, insbe- sondere 0,5 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-%, vorliegen. Insbesondere sollte die Konzentration des Wirkstoffs 0,5-90 Gew.-% betragen, d. h. der Wirkstoff sollte in Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungsspiel- raum zu erreichen.

Zu diesem Zweck können die Wirkstoffe in an sich bekannter Weise in die üblichen Zubereitungen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter, nicht- toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe, Hilfsstoffe, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel.

Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt : Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie z. B. Paraffine, pflanzliche Öle (z. B. Sesamöl), Alkohole (z. B.

Ethanol, Glycerin), Glykole (z. B. Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe wie natür- liche oder synthetische Gesteinsmehle (z. B. Talkum oder Silikate), Zucker (z. B.

Milchzucker), Emulgiermittel, Dispergiermittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon) und Gleit- mittel (z. B. Magnesiumsulfat).

Im Falle der oralen Applikation können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumcitrat zusammen mit Zuschlagstoffen wie Stärke, Gelatine und derglei- chen enthalten. Wässrige Zubereitungen für die orale Applikation können weiterhin mit Geschmacksaufbesserem oder Farbstoffen versetzt werden.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,1 bis etwa 10.000 glkg, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 1.000 ug/kg, insbesondere etwa 1 p. g/kg bis etwa 100 pglkg Körpergewicht, zur Er-

zielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 5 mg/kg Körper- gewicht.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, indi- viduellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.

Soweit nicht anders angegeben, beziehen sich alle Prozentangaben auf das Gewicht ; bei Lösungsmittelgemischen sind Volumenverhältnisse angeführt.

B Herstellungsbeispiele In den Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet : A = das zuerst eluierende Isomer (Reversed Phase) B = das als zweites eluierende Isomer (Reversed Phase) DIEA = N, N-Diisopropylethylamin DMAP = 4-Dimethylaminopyridin DMF = Dimethylformamid DMSO = Dimethylsulfoxid EDCI = N'- (3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid x HC1 EtOH = Ethanol HOBt = 1-Hydroxy-1H-benzotriazol x H20 HPLC = Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie <BR> <BR> <BR> <BR> PyBOP# = Benzotriazol-l-yl-oxy-tris-pyrrolidino-phosphoniumhexafluoro phosphat rt = Retentionszeit RT = Raumtemperatur TBTU = O-(Benzotriazol-l-yl)-N, N, lV, N5-tetra-methyluronium-tetrafluoroborat TFA = Trifluoressigsäure THF = Tetrahydrofuran Pd-C = Palladium auf Kohle (10% ig) HPLC-Parameter : Methode 1 : Säule : Kromasil C18 ; L-R Temperatur : 30°C ; Fluss = 0.75 mlmin-1; Eluent : A = 0.01 M HC104, B = CH3CN, Gradient : # 0.5 min 98% A, # 4.5 min 10% A, # 6. 5 min 10% A.

Methode 2 : Säule : Kromasil C18 60*2 ; L-R Temperatur : 30°C ; Fluss = 0.75 Amin71 ; Eluent : A = 0.01 M H3PO4, B = CH3CN, Gradient : # 0.5 min 90% A, # 4.5 min 10% A, # 6.5 min 10% A.

Methode 3 : Säule : Kromasil C18 60*2 ; L-R Temperatur : 30°C ; Fluss = 0.75 mlmini Eluent : A = 0.005 M HC104, B = CH3CN, Gradient :-> 0.5 min 98%A, # 4.5 min 10% A,-> 6.5 min 10% A.

Methode 4 : Säule : Symmetry C18, 2.1 mm x 150 mm ; Säulenofen : 50°C ; Fluss = 0.6 mlmin-1 ; Eluent : A = 0.6 g 30% ige HCl/ l Wasser, B = CH3CN, Gradient : 0.0 min 90% A, # 4.0 min 10% A, # 9 min 10% A.

Methode 5 : Säule : Kromasil 100 C18,5 um, 250 mm x 20 mm, Nr. 1011312 ; Temperatur : 40°C ; Fluss = 1. 25 Amin l ; Eluent : 50% CH3CN, 50% Wasser.

Methode 6 : MHZ-2Q, Instrument Micromass Quattro LCZ Säule Symmetry C18,50 mm x 2.1 mm, 3.5 um ; Temperatur : 40°C ; Fluss = 0.5 menin-1 ; Eluent A = CH3CN + 0.1% Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0.1% Ameisensäure, Gradient : 0.0 min 10% A,-* 4 min 90% A, # 6 min 90% A.

Methode 7 : MHZ-2P, Instrument Micromass Platform LCZ Säule : Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 um ; Temperatur : 40°C ; Fluss = 0. 5 mlmin-1 ; Eluent A = CH3CN + 0. 1% Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0. 1% Ameisensäure, Gradient : 0.0 min 10%A, # 4 min 90%A, # 6 min 90% A.

Methode 8 : MHZ-7Q, Instrument Micromass Quattro LCZ Säule : Symmetry C18,50 mm x 2.1 mm, 3.5 um ; Temperatur : 40°C ; Fluss = 0.5 min-1 ; Eluent A = CH3CN + 0.1% Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0. 1% Ameisensäure, Gradient : 0.0 min 5% A,-> 1 min 5% A, # 5 min 90% A, # 6 min 90% A.

Methode 9 : MHZ-1P, Instrument Micromass Platform LCZ Säule : Symmetry C18,150 mm x 2.1 mm, 5 um ; Temperatur : 40°C ; Fluss = 0.5 mlmin-1 ; Eluent A = CH3CN + 0.1% Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0. 1% Ameisensäure, Gradient : 0.0 min 10%A, # 9 min 90% A, # 10 min 90% A.

Methode 10 : Instrument Finnigan MAT 900 Säule : Symmetry C18,150 mm x 2.1 mm, 3.5 um ; Temperatur : 40°C ; Fluss = 0.9 mlmin-1; Eluent A = CH3CN, Eluent B = 0.3g 30% ige HCV 1 Wasser, Gradient : 0.0 min 10% A,-> 3 min 90% A,-> 6 min 90% A.

Methode 11 : MHZ-2T, Instrument Micromass TOF-MUX-Interface 4Fach-Parallel- Einspritzung Säule : Symmetry C18,50 mm x 2.1 mm, 3.5 um ; Temperatur : 24°C ; Fluss = 0.75 min-1 ; Eluent A = CH3CN + 0. 1% Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0. 1% Ameisensäure, Gradient : 0.0 min 10% A, # 0. 5 min 10 % A, # 4. 0 min 90 % A, #5. 5 min 90%A.

Methode 12 : Säule : Stability C30 ; 5 um ; 250* 3.0 mm ; Temperatur : 25°C ; Fluss = 0.60 mlmin-1; Eluent : A = 0.035 M HC104, B = CH3CN, isokratisch 55% A und 45% B (v/v)

Aussanssverbindunsen BeispielI (lS,2S)-2-(4-Brommethylphenyl)-cyclohexan-1-carbonsäure-ter t-butylester

Das Zwischenprodukt wird in Analogie zur Vorschrift : für das Racemat (US-A-5 395 840, Spalte 17) hergestellt. Zur Aufreinigung wird das erhaltene Gemisch mit Diethylether oder Diisopropylether verrührt.

Beispiel II (lS, 2S)-2- (4-Formylphenyl) cyclohexancarbonsäure-tert-butylester

2 g (15, 2S)-2- [4- (Brommethyl) phenyl] cyclohexancarbonsäure-tert-butylester werden mit 1.3 g N-Methylmorpholin-N-oxid und 2 g Molsieb (4A) in 40 ml Acetonitril 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert über Kieselgur und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und die Lösung mit IN wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natrium- chloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungs- mittel im Vakuum entfernt. Man erhält 1.2 g (1S,2S)-2-(4-Formylphenyl)cyclo- hexancarbonsäure-tert-butylester.

IH-NMR (300 MHz, CDCl3) : 1.14 (s, 9H), 1.45 (m, 4H), 1.84 (m, 4H), 2.51 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 9.97 (s, 1H).

BeispielIII (1S,2S)-2-(4-Formylphenyl)cyclohexancarbonsäure 1.1 g (lS, 2S)-2- (4-Formylphenyl) cyclohexancarbonsäure-tert-butylester werden in 20 ml Dichlormethan gelöst und mit 2 ml Trifluoressigsäure versetzt. Man rührt 17 h bei Raumtemperatur und 3 h unter Rückfluss. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Ether verrührt. Man erhält 612 mg (1S, 2S)-2-(4- Formylphenyl) cyclohexancarbonsäure (HPLC Reinheit 81%), die ohne weitere Reinigung umgesetzt werden.

H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 1.43 (m, 4H), 1.88 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 9.96 (s, 1H).

[A] Allgemeine Vorschrift zur Synthese von Verbindungen des Typs : 4.25 mmol (1S, 2S)-2- [4- (Brommethyl) phenyl] cyclohexancarbonsäure-tert-butylester und 4.25 mmol des entsprechenden Harnstoffes werden in 30 ml Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung werden 4.46 mmol Natriumhydrid gegeben. Die Reaktion wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird dann auf 600 ml Wasser

gegossen und mit Diethylether (dreimal mit je 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.

[B] Allgemeine Vorschrift zur Hydrolyse des tert-Butylesters : 200 mg des entsprechenden tert-Butylester-Derivates werden in 10 ml einer 4 M Salzsäure-Lösung in Dioxan vorgelegt. Die Reaktion wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt, dann eingeengt. Der Rückstand wird fünfmal in Diethylether (jeweils 10 ml) aufgenommen und zur Trockene eingeengt.

[C] Allgemeine Vorschrift zur Amidkupplung : [C-1] : 0.23 mmol der entsprechenden Carbonsäure werden unter Argon in 5 ml Dimethylformamid gelöst. 0.34 mmol Amin, 0.25 mmol 1-Hydroxy-benzotriazol, 0.04 mmol 4-Dimethylaminopyridin und 0.26 mmol N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'- ethyl-carbodiimid-hydrochlorid werden zugegeben. Die Lösung wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird direkt über präparative HPLC gereinigt.

[C-2] : Die Cyclohexancarbonsäure, PyBOP (1.5 eq.) und 4-Dimethylaminopyridin (0.1 eq.) werden bei Raumtemperatur in Dimethylformamid (0.1 M) gelöst und mit N, N-Diisopropylethylamin (2 eq.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird für 15 min gerührt, anschließend mit dem Amin (1.5 eq.) versetzt und für 4-24 h bei Raumtemperatur, gegebenenfalls bei 60°C, gerührt. Das gewünschte Produkt wird mittels HPLC-Chromatographie (Acetonitril-Wasser-Gemische) gereinigt.

[D] Allgemeine Vorschrift zur Synthese von tertiären Aminen des Typs :

0.57 mmol (1S,2S)-2-[4-(Brommethyl) phenyl] cyclohexancarbonsäure-tert-butylester und 0.57 mmol des entsprechenden sekundären Amins werden in 5 ml Acetonitril gelöst. Dazu werden 5.7 mmol festes Kaliumcarbonat zugegeben, und die Suspension wird 4 h bei 60°C gerührt. Die Reaktionslösung wird filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt.

In der folgenden Tabelle sind die für die Umsetzung mit Cyclohexancarbonsäuren eingesetzten Amine aufgeführt Betsptel-.. Beispiel-Amin Darstellung nummer OH aus 4-Acetylbenzoesäure nach Chem. Phar. Bull. 1979,27,2735-2742 CH3 CHU ha Umsetzung von 4- (1-Aminoethyl) benzoesäure mit TMS- Vu Diazomethan in Methanol analog J. Am. Chem. Soc.1989,111,3062-3063 HN CH NU) durch Umsetzung von Piperidin mit 2-Brom-1-methylethylamin VI [Russ. J Gen. Chem. 1994,64,1501-1502] oder H, N CH3 947, 1511] OH durch Reduktion von aus 4- (I-Aminoethyl) benzoe-saure VII ,Chem. Pharm. Bull. 1979,27,2735-2742] H2N CH3 aus R- (-)-2-Amino-2-phenylethanol WN N analogAMed. Chem. 1994, 37, 913-923 CHUS CH3 aus 1,4-Dimethylacetophenon analog J. Med. Chefn.1973,16,101-106 H, N CH3 aus 3-Amino-3-phenyl-1-propanol analog Tetrahedron 2000,56,3951-3961 H, Np'CH3 Betspiet-. Beispiel-Amin Darstellung nummer aus R- (-)-2-Amino-2-phenylethanol XI T "t I analog JMed. Chem.1999,42,1053-1065 H2N N, CH3 H3C CH3 s aus 4, 5-Dimethylthiazol [Bull. Soc. Chim. Fr. 1953,702] analog JChem. Soc. PT2 2000,1339-1347 H2N CH3 /=\ N S' aus 2-Acetylthiazol l analognachJChem. Soc. PT2 2000,1339-1347 H2N CH3 Cl aus 1- (4-Chlorphenyl)-l-cyclopropancarbonsäure nach Synth. Commun.1980,10,107 HAN /aus 2, 2,2-Trifluor-l-phenylethanon nachJ. Med. Chem. 1973,16,101-106 H2N CF3 aus Cyclopropylphenylketon XVI nachJ. Med. Chenz.1973,16,101-106 H2N O _ aC0 O XVII 01 wJ aus 3, 4-(Methylendioxy) acetophenon nach J. Med. Chem.1973,16,101-106 H2N CH3 Beispiel-Amin Darstellung nummer O-- 0 aus 3, 4- (Methylendioxy) acetophenon über 1- (1, 3-Benzodioxol-5 yl)-2-bromethylamin nachJ. Med. Chem. 1996,39,253-266 OH H2N on 0 aus 2-Amino-2- (1, 3-benzodioxol-5-yl) ethanol nach Tetrahedron 2000,56,3951-3961 H2N 0_ CH3 aus R- (-)-2-Amino-2-phenylethanol nach Tetrahedron 2000,56,3951-3961 0 CH, 0 aus 4-Methoxyacetophenon nachJChem. Soc. PT2 2000,1339-1347 H2N CH3 NU 2 1 aus N- (Phenylethyl) acetamid nach Hoppe-Seyler's Z PhysioL Chem. 1944,280,35-37 H2N CH3 N XXIII Zh. Obshch. Khim. 1955,25, 2453,2456 ; engl. Ausg. S. 2341 HZN CH3 Betspiel-..-, Beispiel-Amin Darstellung nummer N XXIV X RAm. Chem. Soc. 1944,66,1293 H2N CH3 f XXV \7 RAm. Chem. Soc. 1983,105,7075 H2N CH3 Beispiel XXVI (1S,2R)-2-[4-(Brommethyl)phenyl]-N-[(1S)-1-phenylethyl]cyclo hexancarbox- amid

a) 15 g (42.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel I werden nach der allge- meinen Vorschrift [B] in die entsprechende Säure überführt (Ausbeute : 13.2 g, quant.). b) 2.9 g (24.23 mmol) (S)-l-Phenylethylamin werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 6 g (20.19 mmol) (lS, 2R)-2- [4- (Brommethyl) phenyl] cyclo- hexancarbonsäure, 2.9 g (24.23 mmol) 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid und 0.3 g (2.5 mmol) Dimethylaminopyridin in 4.8 ml Dichlormethan gegeben, und das Reaktionsgemisch wird 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird vom Niederschlag abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Rohprodukt durch Chromatographie (Kieselgel 60, Laufmittel : Cyclohexan-Ethylacetat 8 : 2) gereinigt ; Ausbeute : 3.97 g (49%) der Titelverbindung.

Rf= 0.33 (Cyclohexan-Ethylacetat 7 : 3) ; 1H-NMR (200 MHz, DMSO) : 1.1-1.9 (m, 10H), 2.4-2.9 (m, 2H), 4.6-4.8 (m, 3H), 6.6 (m, 2H), 6.9-7.4 (m, 7H), 8.0 (d, 1H).

Beispiel XXVII (1S,2R)-2-[4-(Aminomethyl)phenyl]-N-[(1S)-1-phenylethyl]cycl ohexancarbox- amid

a) 770 mg (1.83 mmol) (lS, 2R)-2- [4- (Brommethyl) phenyl]-N [ (1S)-l-phenyl- ethyl] cyclohexancarboxamid (Beispiel XXVI) und 131 mg (2.01 mmol) Natriumazid in 60 ml Dimethylformamid werden 16 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, mit Essigsäureethylester versetzt, mit halbgesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man erhält 600 mg (91%) (lS, 2R)-2- [4- (Azidomethyl) phenyl]-N- [(lS)-l-phenylethyl] cyclohexancarboxamid. b) 600 mg (1.66 mol) (lS, 2R)-2- [4- (Azidomethyl) phenyl]-N-[ (1S)-l-phenyl- ethyl] cyclohexancarboxamid und Katalysator (Pd/C, ca. 30 mg) werden 14 h bei Raumtemperatur unter Wasserstoff (1 atm) gerührt. Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt über HPLC gereinigt, Ausbeute : 324 mg (58%) der Titelverbindung.

'H-NMR (200 MHz, DMSO) : 1.2 (d, 3H), 1.25-1.6 (m, 4H), 1.6-1.95 (m, 4H), 2.6 (m, 1H), 4.0 (bs, 2H), 4.65 (m, 1H), 6.6 (m, 2H), 7.0 (m, 3H), 7.15 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.95 (d, 1H).

BeispielXXVIII <BR> <BR> ((lS, 2R)-2-{4-[(Cyclopropylamino) methyl] phenyl} N-[(lS)-l-phenylethyl] cyclo- hexancarboxamid

Darstellung analog der allgemeinen Arbeitsvorschrift [D] aus 500 mg (1.25 mmol) (lS,2R)-2- [4- (Brommethyl) phenyl]-N-[ (lS)-l-phenylethyl] cyclohexancarboxamid und 213.4 mg (3.75 mmol) Cyclopropylamin, Ausbeute : 342 mg (70%).

'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 0.3-0.7 (m, 4H), 1.25 (d, 3H), 1.3-1.6 (m, 3H), 1.7-2.1 (m, 4H), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 3.7 (s, 2H), 4.85 (m, 1H), 5.2 (d, 1H), 6.65 (d, 2H), 7.1 (m, 7H).

Beispiel XXIX (1S,2R)-2-(4-{[Ethyl(phenoxycarbonyl)amino]methyl}phenyl)cyc lohexancarbon- säure a) 400 mg (1.39 mmol) (lS, 2S)-2- (4-Formylphenyl) cyclohexancarbonsäure-tert- butylester (Beispiel II) und 0.05 ml (0.84 mmol) Essigsäure in 8 ml Methanol

werden mit 0.69 ml (1.39 mmol) einer 2 M Lösung von Ethylamin in Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit 105 mg (1. 66 mmol) Natriumcyanoborhydrid versetzt und weitere 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und das Rohprodukt zur nächsten Umsetzung direkt eingesetzt. b) 327 mg (lS, 2R)-2-{4-[(Ethylamino) methyl] phenyl} cyclohexancarbonsäure- tert-butylester (Rohprodukt) in 3 ml Dichlormethan werden mit 0.17 ml (0.136 mmol) Chlorameisensäurephenylester und 0.24 ml (1.36 mmol) N, N Diisopropylethylamin versetzt, und das Reaktionsgemisch wird 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie (Kieselgel 60, Laufmittel : Cyclohexan-Ethylacetat 8 : 2) gereinigt ; Ausbeute : 327 mg (66%). c) Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [B] werden aus 296 mg (0.68 mmol) (1S, 2R)-2- (4- { [Ethyl (phenoxycarbonyl) amino] methyl} phenyl) cyclohexan- carbonsäure-tert-butylester 264 mg (96%) der Titelverbindung dargestellt.

1H-NMR (200 MHz, DMSO) : 1.0-1-2 (m, 4H), 1.3-1.6 (m, 4H), 1.6-1.8 (m, 3H), 2.0 (d, 1H), 2. 55 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 7.0-7.3 (m, 7H), 7.4 (m, 3H), 11.7 (bs, 1H).

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels XXIX werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Ausgangsverbindungen dargestellt. HPLC- Methode*. Masse RetentiOns Beispiel-Struktur zeit nummer /O MS (ESIpos). O ' 'k " 4. 93 mit o r" xxx I Fi s -N4S (DCI) 3 : 0 Methode 4. g min n MS (DCI) |Meth°dO 3 1 VO N I X/Z-429 1 4. 79 min I XXXI o o H M+NH4) + I M (ESIpos) Methode 3= p OH m ! z = 392 4.8 min LJL(M+H) + 0 CH3 ,. p N MS {ESIpos} : Methode 7 : o N |MS (ESIPOS) IMethOdC 7 1 O OH m/z = 382 4. 6 min M+g) + FLIRT /,,,,. xxxm " = - J J HPLC- Beispiel-Methode : Struktur Masse Nummer Retentions- zeit zeit CL, jC'L A/MS c o N (ESIpos) : Methode 7 : XXIV CH3 O OH m/z = 439 4. 7 min (M E (M+H) + o XN 0 oH MS CDCI) : XXXV I m/z = 415 Methode 3 : (M+NH4) + "dX O (10"k N"CH3 ms mu O OH (ESIpos) : Methode 3 : m/z = 385 4.84 min (1\4+NH4) + I H3c 0 N ms O OH (ESIpos) : Methode 3 : xv m/z = 439 4.91 min (M+NH4) + Beispiel XXXVIII (lS,2R)-2-{4-[(Benzyloxy)carbonyl]phenyl}cyclohexancarbonsä ure

a) 4- 2O-2-(tert-Butoxycarbonyl) cyclohexyl] benzoesäure Eine Lösung von (lS, 2R)-2-(4-Formylphenyl) cyclohexancarbonsäure-tert-butylester (35.0 g, 102.0 mmol) in Aceton (500 ml) wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von Kaliumpermanganat (42 g, 265.8 mmol) in Wasser (1 1) versetzt. Das'Reaktions- gemisch wird für 2 h bei 40°C gerührt, mit gesättigter aq. Natriumthiosulfat-Lösung versetzt, die entstehende Suspension filtriert, der Filterkuchen mit Aceton gewaschen, und die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingeengt. Der Rück- stand wird in Ethylacetat-Wasser aufgenommen, und nach Phasentrennung werden die wässrigen Phasen mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das gewünschte Produkt wird mittels Flash-Chromatographie (Cyclohexan-Ethylacetat- Gemische) gereinigt. Ausbeute : 15 g, (48%).

MS (DCI, NH3) : m/z = 322 [M+NH4] ; HPLC (Methode 3) : rt = 4. 75 min. b) 4-[(1R,2S)-2-(tert-Butoxycarbonyl)cyclohexyl]benzoesäureben zylester Eine Lösung von 4- [ (IR, 2S)-2- (tert-Butoxycarbonyl) cyclohexyl] benzoesäure (7.00 g, 23.0 mmol) und Cäsiumcarbonat (8.24 g, 25.3 mmol) in Acetonitril (50 ml) wird bei Raumtemperatur tropfenweise mit Benzylbromid (4.1 ml, 34.5 mmol) versetzt und 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat suspendiert, der Niederschlag abfiltriert und gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingeengt. Das gewünschte Produkt wird mittels Flash- Chromatographie (Cyclohexan-Ethylacetat-Gemische) gereinigt. Ausbeute : 8.63 g, (95%).

MS (DCI, NH3) : m/z = 412 [M+NH4]+; HPLC (Methode 3) : rt = 6.13 min. c) (lS, 2R)-2-{4-[(Benzyloxy) carbonyl] phenyl} cyclohexancarbonsäure Eine Lösung von 4-[(lR, 2S)-2-(tert-Butoxyzarbonyl) cyclohexyl] benzoesäurebenzyl- ester (8. 63 g, 21.8 mmol) in Dichlormethan (140 ml) wird bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (21.1 ml, 273 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum eingeengt, dreimal mit Toluol koevaporiert und getrocknet. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Umsetzung eingesetzt. Ausbeute : 7.5 g (100%).

MS (DCI, NH3) : m/z = 356 [M+NH4] + ; HPLC (Methode 3) : rt = 4.97 min.

[E] Allgemeine Vorschrift zur Umsetzung der (lS, 2R)-2-{4-1 (Benzyloxy) carbonyl] phenyl} cyclohexancarbonsäureamide zu Benzoesäure-Derivaten Eine Lösung des (lS, 2R)-2-{4-[(Benzyloxy) carbonyl] phenyl} cyclohexancarbon- säureamids in Tetrahydrofuran (0.1 M) wird in Gegenwart von Palladium (10% ig auf Kohle) für 6-20 h unter Wasserstoff-Atmosphäre gerührt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das gewünschte Produkt kann mittels Flash-Chromatographie (Cyclohexan-Ethylacetat-Gemische) gereinigt werden.

Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen werden nach der allgemeinen Vorschrift [E] dargestellt : MIMA, O C M5tDO, 11 NH3) : nlz) = X H O H C H3 3++ Methode 3 : \ , 369 4. 17 min [M+NH4] + C H NEZ Methode 6 : H Methode 6 : O N H MS (ESl : m/z 3. 27 i., , 3 = 37 [M+HJ+ ' 3. 58 min fuzz 0 0 H) Methode XLI HQ O N MS (ES : m/z 10 : 2.54 W b =396 [M+H] + min, 2.61 min , CH3 0 XLII H 0 0 N H NIS (ESI) : m/z Methode 7 : == 382 EN4+1-11+ 3. 53 nin [F] Allgemeine Vorschrift zur Umsetzung der Benzoesäure-Derivate zu Amiden

Die Cyclohexancarbonsäure, PyBOP (1.5 eq.) und 4-Dimethylaminopyridin (0.1 eq.) werden bei Raumtemperatur in Dimethylformamid (0.1 M) gelöst und mit N, N- Diisopropylethylamin (2 eq.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird für 15 min gerührt, anschließend mit dem Amin (1.5 eq.) versetzt und für~ 10-16h bei Raumtemperatur gerührt. Das gewünschte Produkt wird mittels HPLC- Chromatographie (Acetonitril-Wasser-Gemische) gereinigt.

In der folgenden Tabelle sind die für die Umsetzung mit Benzoesäurederivaten eingesetzten Amine aufgeführt : Beispiel-Struktur Darstellung nummer F durch Reduktive Aminierung nach J. Am. Chem. Soc. 1953,75,6258 oder durch Nucleophile Substitution nach b Tetrahedron 1995,51,7959-7980 C XLIV H3c nach Synthesis 1995, 1534-1538 3 , H3c NH CH3 , CH3 aus 4-Methoxybenzylamin analog nach NH Synthesis 1993,1089-1091 c HARZ XLVI durch Nucleophile Substitution nach JAm. Chem. Soc. 1949,71,2905 6 CH3 CH3 nach Bull. Soc. Chim. Fr. 1954,1048, XLVII ht RAm. Chem. Soc. 1952, 74, 3867 NH H3C Beispiel-Struktur Darstellung nummer 9 i N analog nach aNH JMed. Chem. 1996,39,3769-3789 'NH A IL nach Tetrahedron Lett. 1984,25,135- _ CH3 1638 oderiChem. Soc. PT2 1994,253-258 HIC TCH, CH3 [H] Allgemeine Vorschrift zur Synthese von Verbindungen des Typs :

4.25 mmol (lS, 2S)-2-f4-(Brommethyl) phenyl] cyclohexancarbonsäure-tert-butylester und 4.25 mmol des entsprechenden Alkohols werden in Dimethylformamid (30 ml) gelöst. Zu dieser Lösung werden bei 0°C 4.46 mmol Natriumhydrid gegeben. Die Reaktion wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird dann auf 300 ml Wasser gegossen und mit Diethylether (3mal mit 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakten werden mit einer gesättigten NaCl Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.

Beispiel L (lS*, 2R*)-2- [3- (Brommethyl) phenyl] cyclohexancarbonsäuremethylester

Das Zwischenprodukt wird in Analogie zur Synthese der Ausgangsverbindung Beispiel I aus m-Methylzimtsäuremethylester und Butadien (Umsetzung analog : US-A-5 395 840 Example I und II) mit nachfolgender Bromierung (analog : US-A-5 395 840 Example IV) dargestellt.

Beispiel LI (1S*, 25*)-2-(4-Hydroxyphenyl)-N-[(lS)-l-phenylethyl] cyclohexancarboxamid

a) (1S*, 2S*)-2- (4-Methoxyphenyl) cyclohexancarbonsäuremethylester Das Zwischenprodukt wird in Analogie zur Synthese der Ausgangsverbindung Beispiel I aus ortho-Methoxyzimtsäuremethylester und Butadien- (Umsetzung analog : US-A-5 395 840 Example I und II) dargestellt. b) (1S*, 2S*)-2- (4-Methoxyphenyl) cyclohexanecarbonsäure Eine Lösung von (lS*, 2S*)-2-(4-Methoxyphenyl)cyclohexancarbonsäurementhylester (1.0 g, 4.0 mmol) und Lithiumhydroxid (145 mg, 6.0 mmol) in Methanol-Wasser (3 : 1,20 ml) wird 2 d bei 60°C gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird Methanol im Vakuum entfernt und der wässrige Rückstand mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gebracht.

Der dabei ausfallende Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute : 734 mg (78%) als Diatereomerengemisch.

MS (ESI) : m/z = 217 [M+H-H2O]+; HPLC (Methode 7) : rt = 3.90 min. c) (1S*, 25*)-2-(4-Methoxyphenyl)-N-[(lS)-l-phenylethyl] cyclohexancarbox- amid (lS*, 2S*)-2-(4-Methoxyphenyl)cyclohexanecarbonsäure (710 mg, 3.04 mmol) wird mit (S)-Phenylethylamin (590 1, 4.56 mmol) nach der allgemeinen Vorschrift [C-2] umgesetzt. Das gewünschte Produkt wird mittels Flash-Chromatographie (Cyclo- hexan-Dichlormethan-Gemische) gereinigt. Ausbeute : 852.1 mg (83%) als Diastereo- merengemisch.

MS (ESI) : m/z = 338 [M+H] + ; HPLC (Methode 3) : rt = 4.69 min, 4.75 min.

d) (1S*, 2S*)-2- (4-Hydroxyphenyl)-N [ (1S)-1-phenylethyl] cyclohexan- carboxamid Eine Lösung von (lS*, 2S*)-2-(4-Methoxyphenyl)-N-[(lS)-l-phenylethyl] cyclo- hexancarboxamid (772 mg, 2.29 mmol) in Dichlormethan (8 ml) wird bei 0°C tropfenweise mit Bortribromid (1 M in Dichlormethan, 2 eq.) versetzt und 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegeben und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert. Die wässrige Phase wird mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird als Diastereomerengemisch ohne weitere Reinigung die der nächsten Reaktion eingesetzt.

MS (ESI) : m/z = 324 [M+H] + ; HPLC (Methode 6) : rt = 3.72 min, 3.83 min.

Synthesebeispiele Beispiel1 N-[4-((1S,2S)-2-{[((1R)-2-Hydroxy-1-phenylethyl)amino]carbon yl}cyclohexyl)- benzyl]-N-phenyl-1-piperidincarboxamid a) (1S, 2O-2-(4-{[Phenyl (1-pyrrolidinylcarbonyl) amino] methyl}- phenyl) cyclohexancarbonsäure-tert-butylester Die Verbindung wird nach der Allgemeinen Vorschrift [A] ausgehend von N-Phenyl- piperidylharnstoff synthetisiert. Der Rückstand wird über Flashchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan-Essigester 10 : 1) gereinigt. Man erhält 1.4 g (68% Ausbeute) der gewünschten Verbindung.

Rf= 0.20 (Petrolether-Essigester 10 : 1) ; 'H-NMR (300 MHz, DMSO) : 1.05 (s, 9H), 1.32 (m, lOH), 1.75 (m, 4H), 2.40 (m, 2H), 3.11 (m, 4H), 4.78 (s, 2H), 7.15 (m, 9H). b) (lS, 2S)-2-(4-{lPhenyl (l-pyrrolidinylcarbonyl) amino] methyl} phenyl)- cyclohexancarbonsäure Die Verbindung wird ausgehend vom entsprechenden tert-Butylester-Derivat nach der Allgemeinen Hydrolysevorschrift [B] synthetisiert. Man erhält 156 mg (HPLC- Reinheit 90%) der gewünschten Verbindung, die ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.

Rf= 0.80 (Dichlormethan-Methanol 10 : 1) ; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) : 1.32 (m, 10H), 1.70 (m, 3H), 1.98 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 3.12 (m, 4H), 4.72 (s, 2H), 7.20 (m, 9H), 11.6 (bs, 1H). c) N-[4-((1S,2S)-2-{[((1R)-2-Hydroxy-1-phenylethyl)amino]carbon yl}cyclo- hexyl) benzyl]-N-phenyl-l-piperidincarboxamid Die Verbindung wird ausgehend von (lS, 2S)-2-(4-{[Phenyl (l-pyrrolidinylcarbonyl)- aminolmethyl} phenyl) cyclohexancarbonsäure und (R)-Phenylglycinol nach der Allgemeinen Synthesevorschrift [C] zur Amidkupplung synthetisiert. Man erhält 110 mg (Ausbeute 92%) der gewünschten Verbindung.

Rf = 0.17 (Toluol-Essigester 1 : 1) ; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) : 1.35 (m, 10H), 1.74 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 2.31 (m, 4H), 2.63 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.79 (m, 3H), 6.76 (m, 2H), 7.05 (m, 10H), 7.26 (m, 2H), 7.88 (d, 1H).

Beispiel 2 N-[4-((1R,2S)-2-{[((1R)-2-Hydroxy-1-phenylethyl) amino] carbonyl} cyclohexyl)- benzyl]-N-phenyl-l-thiomorpholincarboxamid a) (lS, 2S)-2-(4-{[Phenyl (1-thiomorpholinylcarbonyl) amino] methyl}- phenyl) cyclohexancarbonsäure-tert-butylester Die Verbindung wird nach der Allgemeinen Vorschrift [A] ausgehend von N-Phenyl- thiomorpholinylharnstoff synthetisiert. Der Rückstand wird über Flashchromato-

graphie an Kieselgel (Cyclohexan-Essigester 10 : 1) gereinigt. Man erhält 1.6 g (72% Ausbeute) der gewünschten Verbindung.

Rf= 0.18 (Petrolether-Essigester 10 : 1) ; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) : 1.05 (s, 9H), 1.35 (m, 4H), 1.82 (m, 4H), 2.32 (m, 5H), 2.61 (s, 1H), 3.41 (m, 4H), 4.78 (s, 2H), 7.20 (m, 9H). b) (lS, 2S)-2-(4-{[Phenyl (1-thiomorpholinylcarbonyl) amino] methyl} phenyl)- cyclohexancarbonsäure Die Verbindung wird ausgehend vom entsprechenden tert-Butylester-Derivat nach der Allgemeinen Hydrolysevorschrift [B] synthetisiert. Man erhält 160 mg (HPLC Reinheit 92%) der gewünschten Verbindung, die ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.

Rf=0. 82 (Dichlormethan-Methanol 10 : 1) ; IH-NMR (300 MHz, DMSO) : 1.37 (m, 4H), 1.72 (m, 3H), 1.96 (m, 1H), 2.31 (m, 4H), 2.60 (m, 1H), 3. 34 (m, 4H), 4.71 (s, 2H), 7.25 (m, 9H), 11.8 (bs, 1H). c) N-[4-((1R,2S)-2-{[((1R)-2-Hydroxy-1-phenylethyl)amino]carbon yl}cyclo- hexyl) benzyl]-N-phenyl-1-thiomorpholincarboxamid Die Verbindung wird ausgehend von (15, 2S)-2-(4-{[Phenyl (l-thiomorpholinyl- carbonyl) amino] methyl} phenyl) cyclohexancarbonsäure und (R)-Phenylglycinol nach der Allgemeinen Synthesevorschrift [C] zur Amidkupplung synthetisiert. Man erhält 105 mg (Ausbeute 94%) der gewünschten Verbindung.

Rf= 0. 21 (Toluol-Essigester 1 : 1) ; IH-NMR (300 MHz, DMSO) : 1.47 (m, 11H), 2.32 (m, 4H), 2.61 (m, 2H), 3.45 (m, 6H), 4.59 (m, 1H), 4.79 (m, 3H), 6.71 (m, 2H), 7.05 (m, 10H), 7.30 (m, 2H), 7.88 (d, 1H).

Beispiel 3 N-[4-((1S,2S)-2-{[((1R)-2-Hydroxy-1-phenylethyl)amino]carbon yl}cyclohexyl)- benzyl]-N-phenyl-1-N-methylpiperazincarboxamid

a) (1S, 2O-2-(4-{[Phenyl (1-N-methylpiperazinylcarbonyl) amino] methyl- phenyl) cyclohexancarbonsäure-tert-butylester Die Verbindung wird nach der Allgemeinen Vorschrift [A] ausgehend von N-Phenyl- (N methylpiperazyl) harnstoff synthetisiert. Der Rückstand wird über Flashchromato- graphie an Kieselgel (Dichlormethan-Methanol-Triethylamin 10 : 1 : 0.1) gereinigt.

Man erhält 1.5 g (77% Ausbeute) der gewünschten Verbindung.

Rf= 0.14 (Dichlormethan-Methanol 10 : 1) ; H-NMR (300 MHz, DMSO) : 1.10 (s, 9H), 1.41 (m, 4H), 1.85 (m, 3H), 2.70 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 4.11 (d, 2H), 4.67 (s, 2H), 7.25 (m, 9H), 8.48 (s, 1H). b) (lS, 2S)-2-(4-{[Phenyl (l-N-methylpiperazinylcarbonyl) aminolmethyl}- phenyl) cyclohexancarbonsäure Die Verbindung wird ausgehend vom entsprechenden tert-Butylester-Derivat nach der Allgemeinen Hydrolysevorschrift [B] synthetisiert. Man erhält 165 mg (HPLC- Reinheit 94%) der gewünschten Verbindung, die ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.

Rf= 0.10 (Dichlormethan-Methanol 10 : 1) ;

H-NMR (300 MHz, DMSO) : 1.39 (m, 4H), 1.78 (m, 3H), 1.90 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 4.12 (d, 2H), 4.61 (s, 2H), 7.25 (m, 9H), 8. 91 (s, 1H). c) N-[4-((1S,2S)-2-{[((1R)-2-Hydroxy-1-phenylethyl)amino]carbon yl}cyclo- hexyl)benzyl]-N-phenyl-1-N-methylpiperazincarboxamid Die Verbindung wird ausgehend von (lS, 2S)-2- (4- f [Phenyl (l-N-methylpiperazinyl- carbonyl) amino] methyl} phenyl) cyclohexancarbonsäure und (R)-Phenylglycinol nach der Allgemeinen Synthesevorschrift [C] zur Amidkupplung synthetisiert. Man erhält 98 mg (Ausbeute 84%) der gewünschten Verbindung.

Rf = 0. 25 (Dichlormethan-Methanol 10 : 1) ; 'H-NMR (300 MHz, DMSO) : 1.61 (m, 8H), 2.71 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.45 (m, 3H), 4.62 (m, 2H), 4.53 (m, 3H), 6.71 (m, 2H), 7.05 (m, 4H), 7.36 (m, 8H), 8.22 (d, 1H).

Beispiel 4 (lS, 2S)-2-(4-{[Methyl (phenyl) amino]methyl}phenyl)-N-[(1S)-1-phenylethyl]- cyclohexancarboxamid a) (lS, 2S)-2-(4-{[Methyl (phenyl) amino] methyl} phenyl)- cyclohexancarbonsäure-tert-butylester Die Verbindung wird nach der Allgemeinen Vorschrift [D] ausgehend von N- Methylanilin synthetisiert. Man erhält 201 mg (HPLC-Reinheit 94%) der gewünschten Verbindung, die ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.

Rf= 0.20 (Cyclohexan-Essigester 1 : 1) ;

'H-NMR (300 MHz, DMSO) : 1.02 (s, 9H), 1.39 (m, 4H), 1.73 (m, 4H), 2.52 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 6.65 (m, 5H), 7.11 (m, 4H). b) (lS, 2S)-2-(4-{[Methyl (phenyl) amino] methyl} phenyl) cyclohexan- carbonsäure Die Verbindung wird ausgehend vom entsprechenden tert-Butylester-Derivat nach der Allgemeinen Hydrolysevorschrift [B] synthetisiert. Man erhält 170 mg (HPLC- Reinheit 90%) der gewünschten Verbindung, die ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.

Rf = 0.30 (Dichlormethan-Methanol 10 : 1) ; 'H-NMR (300 MHz, DMSO) : 1.41 (m, 4H), 1.71 (m, 4H), 2.48 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 6.70 (m, 5H), 7.15 (m, 4H), 11.5 (bs, 1H). c) (lS, 2S)-2-(4-{[Methyl(phenyl)amino]methyl}phenyl)-N-[(1S)-1-phen yl- ethyl] cyclohexancarboxamid Die Verbindung wird ausgehend von (lS, 2S)-2-(4-{[Methyl (phenyl) amino] methyl}- phenyl) cyclohexancarbonsäure und (S)-Phenylethylamin nach der Allgemeinen Synthesevorschrift [C] zur Amidkupplung synthetisiert. Man erhält 105 mg (Ausbeute 92%) der gewünschten Verbindung.

Rf= 0. 51 (Dichlormethan-Methanol 10 : 1) ; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) : 0.85 (d, 3H), 1.35 (m, 4H), 1.71 (m, 4H), 2.28 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 4.61 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.70 (d, 2H), 7.15 (m, 11H), 7.80 (d, 1H).

Beispiel 5 (lS,2S)-2-(4-{[Allyl(phenyl)amino]methyl}phenyl)-N-[(1S)-1-p henylethyl]cyclo- hexancarboxamid

a) (1S, 2O-2-(4-{[allyl (phenyl) amino] methyl} phenyl) cyclohexancarbon- säure-tert-butylester Die Verbindung wird nach der Allgemeinen Vorschrift [D] ausgehend von N- Allylanilin synthetisiert. Man erhält 220 mg (HPLC Reinheit 96%) der gewünschten Verbindung, die ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.

Rf= 0.17 (Cyclohexan-Essigester 1 : 1) ; 'H-NMR (300 MHz, DMSO) : 1.10 (s, 9H), 1.45 (m, 4H), 1.88 (m, 4H), 2.41 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.99 (d, 2H), 4.50 (s, 2H), 5.18 (m, 2H), 5.91 (m, 1H), 6.70 (m, 4H), 7.11 (m, 5H). b) (lS, 2S)-2-(4-{[Allyl (phenyl) amino] methyllphenyl) cyclohexancarbonsäure Die Verbindung wird ausgehend vom entsprechenden tert-Butylester-Derivat nach der Allgemeinen Hydrolysevorschrift [B] synthetisiert. Man erhält 180 mg (HPLC- Reinheit 92%) der gewünschten Verbindung, die ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.

Rf = 0. 25 (Dichlormethan-Methanol 10 : 1) ; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) : 1.46 (m, 4H), 1.78 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 4.00 (d, 2H), 4.55 (s, 2H), 5.20 (m, 2H), 5.98 (m, 1H), 6.82 (m, 4H), 7.18 (m, 5H), 11.2 (bs, 1H).

c) (1S,2S)-2-(4-{[Allyl(phenyl)amino] methyl} phenyl)-N-[(1S)-1-phenyl- ethyl] cyclohexancarboxamid Die Verbindung wird ausgehend von (1S, 2S)-2-(4-{[Allyl (phenyl) aminomethyl})- cyclohexancarbonsäure und (S)-Phenylethylamin nach der Allgemeinen Synthese- vorschrift [C] zur Amidkupplung synthetisiert. Man erhält 115 mg (Ausbeute 95%) der gewünschten Verbindung.

Rf = 0.53 (Dichlormethan-Methanol 10 : 1) ; H-NMR (300 MHz, DMSO) : 0.87 (d, 3H), 1.37 (m, 4H), 1.69 (m, 4H), 2.25 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 3.99 (d, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.62 (m, 1H), 5.18 (m, 2H), 5.88 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.70 (d, 2H), 7.16 (m, lah), 7.83 (d, 1H).

Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen wurden in analoger Weise hergestellt : Beispiel-HPLC- Struktur Masse Methode : nummer Retentionszeit N O''nu O HH MS (ESn : m/z (%) = Methode 5 : 6 526 (100) 2.87 min . Ç). O N- o H^ MS (ESI) : m/z (%) = Methode 5 : H 510 (100) 3.17 min (0) N o N ,, \ MS (ESI) : m/z (%) = Methode 5 : S26 (100) 2. 95 min N HO HA MS (ESI) : m/z (%) = Methode 4 : 0 N 571 (100) 4.73 min ,,,.. Beispiel-HPLC- Beispiel- Struktur Masse Methode : nummer Retentionszeit F p o p 0 N MS (ESI) : m/z (%) = Methode 1 : ° H 527 (100) 4.88 min CL, / (W i N zu MS (ESI) : m/z (%) = Methode l : 0 H 577 (100) 5.06 min zu N N 12 4\ HN MS (ESI) : m/z (%) = Methode 4 : 12 H 526 (100) 3.64 min s N ho HO MS (ESI) : m/z (%) = Methode 3 : ls N 571 (100) 6.63 min H Beispiel-HPLC- Struktur Masse Methode : nummer Retentionszeit / 0 f N N < 14 N"OH MS (ESI) : m/z (%) = Methode 4 : 14 H 492 (100) 3. 47 min 0 o'I H N'-MS (ESI) : m/z (%) = Methode1 : "t1 1 553 (100) 4.43 min W o i H MS (ESI) : mlz (%) = Methode 1 : 540 (62), 406 (100) 4.89 min o'' /O 17 0 N 0> MS (ESI) : m/z (%) = Methode 1 : 17 554 (100) 4.86 min i HO MS (ESI) : m/z (%) = Methode 1 : 18 o. 18 N 616 (100) 4. 84 min I Beispiel-HPLC- nummer Struktur Masse Methode : Retentionszeit H N N O 19 N H MS (ESI) : m/z (%) = Methode 1 : 535 (56), 581 (100) 3.47 min N N 20 NX otN v MS (ESI) : m/z (%) = Methode l : 504 (100) 3. 65 min OH 21 N 0 NH MS (ESI) : m/z (%) = Methode 4 : 442 (100) 4.20 min zu ou 22 O 0 MS (ESI) : m/z (%) = Methode 4 : 468 (100) 4. 63 min HC- Beispiel-Struktur Masse Methode : nummer nummer Retentionszeit OH 23 N ° NH MS (ESI) : m/z (%) = Methode 4 : 518 (100) 4.87 min "wozu 0 /O NH MS (ESI) : m/z (%) = Methode 4 : ,,, 594 (100) 5. 32 min H 25 CN otNtv MS (ESI) : m/z (%) = Methode 2 : 25 IOH 551 (100) 1.53 in'in 1. 53 min N OH \ \ N/\,, J X N/U g 26 NH MS (ESI) : m/z (%) = Methode 4 : 2. 93 min Beispiel-HPLC- Struktur Masse Methode : Retentionszeit OH OH s MS (ESI) : m/z (%) = Methode l : 27 0 N 526 (100) 3.69 min SOH HO O 28 O 0 N MS (ESI) : m/z (%) = Methode 4 : e< OH 632 (100) 3.24 min I J Beispiel-Struktur Masse HPLC-Methode : nummer Retentionszeit 0 0 Cl, N-'N MS (ESI) : m'm, 4. 95 mili h ! "- M o NI-'N' V O N N^ MS E531 lVlethode 6 : 3.10 115, I 111Z _. N'0 ' N cl Ru"", H I MS (ESI) : 116 N m/z = 545 Methode 13 : 4. 40 116 m/z + 545 0 oh p/ I OH MS (ESI) : 117 SnY Methode 13 : 4.12 [M+H] + min o N'kan N N H MS (ESI) : 0 N Methode 3 : 4. 60 118 m/z = 593 min [M+H] + Beispiel-Struktur Masse HPLC-Methode : nummer Retentionszeit o MS (ESI) : MS (ESI) : 119 m/z = 540 Methode 3 : 4. 61 OH [M+H] + min ors X JS3 MS (DCI, N'o H CH NH3) : m/z H 0 = 538 Methode 3 : 5.18 [M+H] +, min, 5. 25 min 555 [M+NH4] + o N-_N- 121 G O NN Z 511 Methode 7 : 4.53 FM+HL+ min 0 H MS (ESI) : Methode 3 : 4.52 | | A CH, l l N I Beispiel 123 (1S,2S)-2-(4-{[Dimethylbenzyl(methyl)amino]methyl}phenyl)-N- [(1S)-1-phenyl- ethyl] cyclohexancarboxamid

a) (lS, 2s)-2-(4-{[Dimethylbenzyl (methyl) aminolmethyl} phenyl) cyclohe2zan- carbonsaure-tert-butylester Die Verbindung wird nach der allgemeinen Vorschrift [D] ausgehend von N Dimethylbenzyl-N-Methylamin synthetisiert. Man erhält 280 mg (HPLC-Reinheit 98%) der gewünschten Verbindung, die ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.

Rf= 0.22 (Cyclohexan-Essigester 1 : 1) ; lH-NMR (300 MHz, DMSO) : 1.10 (s, 9H), 1.44 (m, 4H), 1.49 (s, 6H), 1.88 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 6.70 (m, 4H), 7.11 (m, 5H). b) (lS, 25)-2-(4 {[Dimethylbenzyl (methyl) amino] methyl} phenyl) cyclohexan- carbonsäure Die Verbindung wird ausgehend vom entsprechenden tert-Butylester-Derivat nach der allgemeinen Hydrolysevorschrift [B] synthetisiert. Man erhält 210 mg (HPLC- Reinheit 95%) der gewünschten Verbindung, die ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.

Rf= 0.31 (Dichlormethan-Methanol 10 : 1) ; lH-NMR (300 MHz, DMSO) : 1.46 (m, 4H), 1.48 (s, 6H), 1.78 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 6.82 (m, 4H), 7.18 (m, 5H), 11.6 (bs, 1H).

c) (lS, 2S)-2-(4-{[Dimethylbenzyl (methyl) amino] methyl} phenyl)-N-[(lS)-l- phenylethyl] cyclohexancarboxamid Die Verbindung wird ausgehend von (1S, 2S)-2- (4- { [Dimethylbenzyl (methyl) amino]- methyl}) cyclohexancarbonsäure und (S)-Phenylethylamin nach der allgemeinen Synthesevorschrift [C] zur Amidkupplung synthetisiert. Man erhält 160 mg (Ausbeute 93%) der gewünschten Verbindung.

Rf= 0.60 (Dichlormethan-Methanol 10 : 1) ; IH-NMR (300 MHz, DMSO) : 1.10 (d, 3H), 1.37 (m, 4H), 1.49 (s, 6H), 1.72 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 4.67 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 7.16 (m, 13H), 7.91 (d, 1H).

Beispiel 124 <BR> <BR> <BR> <BR> (lS, 2S)-2-(4-{[Dimethylbenzyl (methyl) ammoniumhydrochlorid] methyl} phenyl)- N-[(1S)-1-phenylethyl]cyclohexancarboxamid 200 mg (1S, 2S)-2-(4-{[Dimethylbenzyl (methyl) amino] methyl}phenyl)-N-[(1S)-1- phenylethyl] cyclohexancarboxamid werden in 5ml einer 4M HCL-Lösung in Dioxan gelöst und lyophilisiert. Man erhält 210 mg (Ausbeute 100%) des gewünschten Produktes als farblosen Feststoff.

Rf= 0.25 (Dichlormethan-Methanol 10 : 1) ; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) : 1.11 (d, 3H), 1.37 (m, 4H), 1.53 (s, 6H), 1.72 (m, 4H) 2.20 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 4.67 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 7.16 (m, 13H), 7.91 (d, 1H), 11.5 (s, 1H).

Beispiel 125 <BR> <BR> <BR> (lS, 2S)-2-(4-{lDimethylbenzylamino] methyl} phenyl)-N-[(lS)-l-phenylethyl]- cyclohexancarboxamid

a) (lS, 2S)-2-(4-{[Dimethylbenzylamino]methyl}phenyl)cyclohexan- carbonsäure-tert-butylester Die Verbindung wird nach der allgemeinen Vorschrift [D] ausgehend von N- Dimethylbenzylamin synthetisiert. Man erhält 280 mg (HPLC Reinheit 96%) der gewünschten Verbindung, die ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.

Rf = 0.18 (Cyclohexan-Essigester 1 : 1) 1H-NMR (300 MHz, DMSO) : 1.10 (s, 9H), 1.44 (m, 4H), 1.49 (s, 6H), 1.88 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.62 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 6.70 (m, 4H), 7.11 (m, 5H). b) (lS, 2S)-2-(4 {[Dimethylbenzyl (methyl) amino] methyl} phenyl)- cyclohexancarbonsäure Die Verbindung wird ausgehend vom entsprechenden tert-Butylester-Derivat nach der allgemeinen Hydrolysevorschrift [B] synthetisiert. Man erhält 210 mg (HPLC- Reinheit 95%) der gewünschten Verbindung, die ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.

Rf= 0.23 (Dichlormethan-Methanol 10 : 1) 'H-NMR (300 MHz, DMSO) : 1.46 (m, 4H), 1.48 (s, 6H), 1.78 (m, 4H), 2.53 (m, 2H), 2.60 (s, 1H), 3.47 (s, 2H), 6.82 (m, 4H), 7.18 (m, 5H), 11.6 (bs, 1H).

c) (1S, 2S)-2-(4-{[Dimethylbenzylamino]methyl}phenyl)-N-[(1S)-1-phen yl- ethyl] cyclohexancarboxamid Die Verbindung wird ausgehend von (lS, 259-2-(4-{[Dimethylbenzylamino] methyl})- cyclohexancarbonsäure und (S)-Phenylethylamin nach der allgemeinen Synthese- vorschrift [C] zur Amidkupplung synthetisiert. Man erhält 140 mg (Ausbeute 89%) der gewünschten Verbindung.

Rf= 0.60 (Dichlormethan-Methanol 10 : 1) IH-NMR (300 MHz, DMSO) : 1.13 (d, 3H), 1.37 (m, 4H), 1.49 (s, 6H), 1.72 (m, 4H), 2,40 (s, 1H), 2.65 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 4.67 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 7.16 (m, 13H), 7.90 (d, 1H).

Beispiel 126 (lS,2S)-2-(4-{[Dimethylbenzylamino]methyl}phenyl)-N-methyl-N -[(1S)-1- phenylethyl] cyclohexancarboxamid Die Verbindung wird ausgehend von (1S, 2S)-2-(4-{[Dimethylbenzylamino] methyl})- cyclohexancarbonsäure und (S)-N-Methyl-N-phenylethylamin nach der allgemeinen Synthesevorschrift [C] zur Amidkupplung synthetisiert. Man erhält 89 mg (Ausbeute 62%) der gewünschten Verbindung.

Rf= 0.88 (Dichlormethan-Methanol 10 : 1) 'H-NMR (300 MHz, DMSO) : 1.13 (d, 3H), 1.37 (m, 4H), 1.49 (s, 6H), 1.72 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 2.40 (s, 1H), 2.65 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 4.67 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 7.16 (m, 13H), 7.80 (d, 1H). Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen werden in analoger Weise dargestellt : Beispiel-Struktur Masse HPLC-Methode : "Struktur Masse-,.,. nummer Retentionszeit H3C CHa N w 0 127 I N \ ,,, I' 3 MS (ESI) : m/z (%)- ci 3 490 (100) HO O N MS (ESI) : m/z = 500 128 0 [M+H] + Method'e 3 : 3.45 min t H 129 N w O N MS (ESI) : m/z = 470 129 Methode 3 : 4. 38 min [M+H]' i MS (ESI) : m/z = 488 Methode 3 : 3.26 min, 130 "0 H/ O N MS (ESI) : m/z = 486 0 N Methode 3 : 2.63 min "ö Beispiel-Struktur Masse HPLC-Methode : 'Struktur Masse-,,. nummer Retentionszeit C HS MS (ESI) : m/z = 456 132 N O N M+H + Methode 3 : 2. 97 min '""0 I O N MS (ESI) : m/z = 496 Methode 3 : 3. 18 min, 133 N [M+H] + 3. 20 min '"0 134 H_p MS (ESI) : m/z = 524 Methode 3 : 3.29 min, 134 PN CF3 [M+H] + 3. 32 min N 0 ¢ O Nt MS (ESI) : m/z = 504 Methode 10 : 1. 88 O N- 135 T [M+H]"min, 2.00 min cl cri FX HX I I I 136 0 [M+H] + Methode 10 : 2. 14 min , Beispiel-HPLC-Methode : Struktur Masse nummer Retentionszeit o-i 0 H MUS (ESI) : milz = 543 137 o 0 [M+H] + o- '0 138 SN, O NS MS (ESI) : m/z = 499 Methode 3 : 4. 29 min, [M+H] + 4. 34 min F 139 o N MS (ESI) : m/z = 487 Methode 10 : 1.93 [M+H] + min, 2.12 min 9 d mus (ESI) : m/z = 483 140 Methode 3 : 4.52 min ,.., [M+Hl ö o N'MS (ESI) : m/z = 451 141 i oH (M+H] + Methode 3 : 4.01 min Beispiel-Struktur Masse HPLC-Methode : Struktur Masse nummer Retentionszeit /\ H 142 N 0 N NH MS (ESI) : nl/z = 498 Methode 3 : O [M+H] 4. 04 min H MS (DCI, NH3) : m/z Methode 3 : 143 .,"Ho = 497 [M+H] 4.20 min 9 N/<1 MS (ESI) : m ! z = 476 Methode 3 : 144 [M+H] + 4. 02 min, 4.10 min Beispiel 145 3,4-Dimethyl-N-{4-[(1R,2S)-2-({[(1S)-1-phenylethyl]amino}car bonyl)- cyclohexyljbenzyl} benzamid

37 mg (0. 1 mmol) (15, 2R)-2-{4-[(Aminomethyl] phenyl}-N-[(l@-l-phenylethyl]- cyclohexancarboxamid (Beispiel XXVII) und 18. 5 mg (0. 11 mmol) 3,4- Dimethylbenzoylchlorid in 1 ml Dichlormethan werden mit 0.02 ml (0.11 mmol) N, N-Diisopropylethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei Raum- temperatur gerührt und direkt über HPLC gereinigt, Ausbeute 38 mg (81%).

Rf= 0.42 (Cyclohexan-Ethylacetat 1 : 1) ; MS (DCI) : m/z = 486 (M+NH4) + ; 1H-NMR (200 MHz, DMSO) : 1.2 (d, 3H), 1.35-1.9 (m, 8H), 2.25 (s, 6H), 4.4 (d, 2H), 4.7 (m, 1H), 6.6 (d, 2H), 7 (m, 8H), 7.6 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 8. 85 (t, 1H).

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 145 werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen dargestellt. HPLC- Beispiel-Struktur Masse Methode : nummer Retentions- zeit zeit NU N MS (DCI) : Methode 3 : CH3 (M+NH,)'4. 52 min Ha + 4. 52 min (M+NH4) 19 /0..,,, CH3 MS 147 o'r'vH (ESIpos) : Methode 3 : O H <"00 455 (M+H) aOXNH \1 MS 0 LJL JL "o""-NH r) MS 148 < O<oN A U (ESIpos) : Methode 3 : 513 M+H + 4. 70 min CH3 CH. CH3 c3' o o , cH3 MS 149 0 NH (EsIpos) : 4. 69 min 4. 69 mit HPLC Beispiel-s se Methode : Struldur l\1åsse nummer Retentions- zeit 0 o 3 "", rCH w o o MS (SIpos) : Methode 3 : 150 4 471 4.86 nain (bzw o HC I O''N 3 H 151 CF H PIPOS) : Methocle 3 : 507 5. 03 min (M+Na) + 0 cl3 A ! 11 NB (DCI) : H3C SN O NH 152 0 491 Methode 3 : (+) + 4. 72 min i HC w o S O NH 153 0 H 491 Methode 3 : 4.72 mm ) J (M+NH4)

Beispiel 154 (1S,2R)-2-(4-{[Cyclopropyl(phenoxyacetyl)amino]methyl}phenyl )-N-[(1S)-1- phenylethyl] cyclohexancarboxamid Eine Lösung aus 40 mg (0.11 mmol) (1S, 2R)-2-{4-[(Cyclopropylamino) methyl]- phenyl}-N-[(lS)-l-phenylethyl] cyclohexancarboxamid (Beispiel XXVIII) in 2 ml THF wird mit 30 mg (0.15 mmol) Bromacetylbromid und 27.5 mg (0.21 mmol) N, N Diisopropylethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und zu einer Suspension aus 40 mg (0.42 mmol) Phenol und 146.8 mg (1.06 mmol) Kaliumcarbonat in 2 ml THF gegeben. Nach 14 h bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand per HPLC gereinigt, Ausbeute : 41 mg (76%).

Rf= 0.3 (Cyclohexan-Ethylacetat 1 : 1) ; MS (ESIpos) : m/z = 511 (M+H) + ; H-NMR (200 MHz, DMSO) : 0.7-0.9 (m, 4H), 1.2 (d, 3H), 1.35-1.6 (m, 4H), 1.7- 1.95 (m, 4H), 2.5-2.7 (m, 2H), 4.45 (d, 1H), 4.6 (d, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.65 (m, 2H), 6.9-7.15 (m, 10H), 7.3 (t, 2H), 7.95 (d, 1H).

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 154 werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen dargestellt. HPLC- Beispiel-Struktur Masse Methode : nummer Retentions- zeit H 0 0 zeit H. COL \ MS (ESIpos) : Methode 7 : 155- 463 (M+I+ 3. 97 min F/W/9\N F F H 0 N I MS (ESIpos) : Methode 3 : 156 517 (M+IW 4. 77 min

Beispiel 157 5-(Methylsulfanyl)-1, 2, 4-thiadiazol-3-yl-cyclopropyl{4-[(1R,2S)-2-({[(1S)-1- phenylethyl] amino} carbonyl) cyclohexyllbenzyl} carbamat

a) Zu einer Lösung von 300 mg (0.80 mmol) (lS, 2R)-2-{4-[(cyclopropylamino)- methyl] phenyl}-N [ (1)-l-phenylethyl] cyclohexancarboxamid (Beispiel XXVIII) und 120 mg (1.2 mmol) Triethylamin in 3 ml Dichlormethan wird bei 0°C tropfenweise eine Lösung von 102 mg (0.34 mmol) Bis (trichlormethyl) carbonat (Triphosgen) in 1.5 ml Dichlormethan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 3 h bei Raumtemperatur gerührt, die entstandene Lösung mit kalter 10% Salzsäurelösung, kalter gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und kalter gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, Ausbeute 270 mg. b) 90 mg (0.17 mmol) des Rohproduktes in 1 ml Acetonitril werden bei 82°C zu einer Suspension von 44 mg (0.3 mmol) 5-Methylthio [1. 2.4] thiadiazol-3-ol [J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, 961-971] und 370 mg Poly (4-vinylpyridin) und 3 ml Acetonitril gegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 14 h unter Rückfluss erhitzt. Die Suspension wird filtriert, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand per HPLC gereinigt, Ausbeute : 55 mg (33%) der Titelverbindung.

Rf= 0.13 (Cyclohexan-Ethylacetat 1 : 1) ; MS (ESIpos) : m/z = 551 (M+H) + ; 'H-NMR (200 MHz, DMSO) : 0.7-0.9 (m, 4H), 1.2 (d, 3H), 1.3-1.6 (m, 4H), 1. 7-1. 9 (m, 4H), 2.5-2.7 (m, 6H), 4.4-4.6 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 6.65 (m, 2H), 6.9-7.2 (m, 7H), 8.0 (d, 1H).

Beispiel 158 2,3-Dimethylphenyl-4-[(1R,2S)-2-({[(1S)-1-(4-aminophenyl)eth yl]amino}carbo- nyl) cyclohexyl] benzyl (cyclopropyl) carbamat

270 mg (0.47 mmol) 2, 3-Dimethylphenyl-cyclopropyl{4-[(1R,2S)-2-({[(1S)-1-(4- nitrophenyl) ethyl] amino} carbonyl) cyclohexyl] benzyl} carbamate und Pd/C (ca. 20 mg) in 7 mL Essigsäureethylester werden 14 h bei Raumtemperatur unter Wasserstoff (1 atm) gerührt. Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt über HPLC gereinigt, Ausbeute : 170 mg (66%).

Rf= 0.30 (Cyclohexan-Ethylacetat 1 : 1) ; HPLC (Methode 3) : rt = 4. 59 min ; IH-NMR (200 MHz, DMSO) : 0.85 (m, 4H), 1.15 (d, 3H), 1.2-1.6 (m, 4H), 1.7-1.9 (m, 4H), 2.0 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.6-2.8 (m, 2H), 4.5 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.3 (d, 2H), 6.4 (d, 2H) ; 6.9 (m, 1H) ; 7.0-7.2 (m, 6H), 7.65 (d, 2H).

Beispiel 159 <BR> 2, 3-Dimethylphenyl-4-{(lR, 2S)-2-[({(lS)-1-14-(acetylamino) phenyllethyl} amino)- carbonyl] cyclohexyl} benzyl (cyclopropyl) carbamat

Eine Lösung aus 50 mg (0.09 mmol) 2,3-Dimethylphenyl 4- [(1R,2S)-2-({[(1S)-1-(4- aminophenyl) ethyl] amino} carbonyl) cyclohexyl] benzyl (cyclopropyl) carbamat, 8.7mg (0.11 mmol) Acetylchlorid und 14.4 mg (0.11 mmol) Diisopropylethylamin in 2 ml Dichlormethan wird 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand direkt über eine HPLC gereinigt, Ausbeute : 33 mg (61%).

HPLC (Methode 3) : rt = 4.86 min ; IH-NMR (200 MHz, DMSO) : 0.85 (m, 4H), 1.15 (d, 3H), 1.2-1.6 (m, 4H), 1.7-1.9 (m, 4H), 1.95 (s, 3H), 2.05 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.5- 2.6 (m, 2H), 2.6-2.8 (m, 2H), 4.5-4.7 (m, 3H), 6.5 (d, 2H), 6.85 (bs, 1H), 7.0-7.1 (m, 2H), 7.1-7.3 (m, 6H), 7.8 (d, 1H).

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 159 werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen dargestellt. HPLC- nBuispielr Masse Methode : nummer Retentions- zeit zeit I O N . n Methode 3 : !/T7QT Methode3 : 160 CH3 (ESIpos) : 4. 63 min 498 (M+I+ 4. 63 min i / 161 t 6 d 498 (M+H) 161 I, (ESI os : Methode 3 : 0 498 p+ > + 4. 29 min N SO NA C3 A O N MS mu CA °YY 162 CH3 (ESIpos) : Methode 3 : (M 4. 31mm 498 (M+H) A 38 o N A OA, ZN % ZJ MS | (ESIpos) : Methode 3 : 526 4. 72 min kJ +Na) HPLC- Beispiel-Struktur Masse Methode : Struktur Masse-,,. nummer Retentions- zeit 0 H3CNN O''N H3CVON", o\ I Dz MS (ESIpos) : Methode 3 : 164 529 (M+I+ 4. 41 min 3 N"N 0 H3C'v'O''N H3CVO N NH C MS (ESIpos) : Methode 3 : 165 527 (MHz 4.35 min 55 0 \/ O N,,. \,, 166 ACH MS (ESIpos) : Methode 6 : 499 (M+IW 4.13 min

Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen werden nach der allgemeinen Vorschrift [C. 2] aus der entsprechenden (1S, 2R)-2- (4- { [Cyclopropyl (aryloxycarbonyl)-amino] methyl} phenyl) cyclohexancarbonsäure dargestellt : Beispiel-HPLC-Methode : nummer Retentionszeit zizi _O-_N o-N r MS (DCI, NH3) :..... kilao) N H MS (DCI, NH3) : Methode 3 : 5. 24 EM+NH41+ SO N ON/ 168 N MS (ESIpos) : m/z Methode 3 : 5.04 3 f = 527 [M+H] + min SO N I i MS (ESIpos) : m/z Methode 3 : 4.36 W [= 498 [M+H] + min I o ON N % O NO MS (ESI) : m/z = Methode 10 : 3. 36 560 [M+H] + min Zizi Y _ON H N 171 N H N MS (ESI) : m/z= Methode 10 : 3.48 171 560 [M+H] + min Beispiel-HPLC-Methode Struktur Masse nummer Retentionszeit 0 0 N H F 172 MS (ESIpos) : m/z Methode 3 : 4.96 = 626 [M+Na] + min 0 173 0 N SN'F ? 2 MS (ESIpos) : m/z Methode 3 : 4.99 626 [M+Na] + min I ,,.. 0 N ON/NO 174 MS (ESIpos) : m/z Methode 3 : 5.07 õ = 570 [M+H] + min i NHa. H -N MS (ESIpos) : in/z Methode 3 : 4. 59 540 [M+H] + min O H 176 0 N 0 MS (ESIpos) : m/z Methode 3 : 4.86 176 ,, Y = 604 [M+Na] + min Beispiel 177 N-Methyl-1-N-(1-methyl-1-phenylethyl)-4-[(1R,2S)-2-({[(1S)-1 phenylethyl]amino}- carbonyl) cyclohexyl] benzamid

Zu einer Lösung von 4-[(1R,2S)-2-({[(1S)-1-Phenylethyl]amino}carbonyl0 cyclo- hexyl] benzoesäure (70.0 mg, 0.2 mmol), PyBOP (124.4 mg, 0.24 mmol) und 4-Di- methylaminopyridin (2.4 mg, 0.02 mmol) in Dimethylformamid (3 ml) werden bei Raumtemperatur N, N-Diisopropylethylamin (42, ul, 0.24 mmol) und N Methyl-N (1- methyl-l-phenylethyl) amin [Synthesis 1995,1534-1538] (44.6 mg, 0.3 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das gewünschte Produkt wird mittels HPLC-Chromatographie (Acetonitril-Wasser- Gemische) gereinigt.

MS (DCI, NH3) : m/z = 484 [M+H] +, 500 [M+NH4] + ; HPLC (Methode 3) : rt = 4.26 min ; IH-NMR (200 MHz, DMSO) : 7.99 (d, 1H), 7.49-7.10 (m, 9H), 7.02-6.88 (m, 3H), 6.59 (dd, 2H), 4.76-4.58 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.82-2.68 (m, 1H), 2.64-2.52 (m, 1H), 1.90-1.28 (m, 14H), 1.20 (d, 3H).

Analog der allgemeinen Vorschrift [F] werden die folgenden Verbindungen dargestellt : Beispiel-HPLC-Methode nummer Retentionszeit nummerRetentionszeit N-'o- HsCwN MS (ESI) : m/z= Methode 3 : 4.20 178 0 N CH, 441 [M+H] min 6 MS (DCI, NH3) : "Zzz N) t'o, H Met. hode 3 : 4.75 [M+H], 472 min [M+NH4] + F 180 0 H MS (ESI) : m/z = Methode 3 : 5.26 iöU N fi r T 527 [M+H] + min /.... CH3 W MS (DCI, NH3) : 181 N \ H^CH3 m/z = 446 Methode 3 : 4.56 181 [M+H] +, 462 min [M+NH4] + I 5 < o N) 3 MS (ESI) : m/z Methode 3 : 4. 78 Chez CH, 469 [M+H] + min Beispiel-Struktur HPLC-Methode : Struktur Masse-.,. nummer Retentionszeit , CH3 S C MS (ESI) : m/z= Methode 3 : 4.73 183 CH3 + "529 [M+H] + min HC'0 0 H3C MS (DCI, NH3) : 184 NJA O%/H CH3 m/z = 538 Methode 3 : 5.17 [M+H], 554 min [M+NH4] + MS (DCI, NH3) : m/z = 481 Methode 3 : 4.79 O N CH3 185 H H [M+H] +, 498 min [M+NH4] + H 186 \0NJ< ° N) MS (DCI, NH3) : Methode 3 : 4.24 186 1 CH3 m/z = 512 [M+Hl min N H, C CH, Beispiel-Struktur Masse HPLC-Methode : "Struktur Masse . nummer Retentionszeit zu H3C4S C \N o O H^CH MS (ESI) : m/z (%) Methode 3 : 4.66 476 [M+Hl'min H3C Na CH, MS (ESI) : m/z= Methode 3 : 4.38 1gg O N CH3 "564 [M+H] + min /\ H MS (DCI, NH3) : H 189 N \ O N CH Z = 467 Methode 3 : 4.70 I 3 [M+H] +, 484 min [M+NH4] + n C I 0 190 N \ H^H3 MS (ESI) : m/z = Methode 3 : 4.36 OH 485 [M+H] + min OH OH k' Bwwi HPLC-Methode : Beispiel-Struktur Masse nummer Retentionszeit I H, C__CCH MS (DCI, NH3) : 191 CH, M/Z 463 Methode 3 : 4.89 [M+H]', 480 min [M+NH4] + J N'OH MS (ESI) : m/z = Methode 3 : 4.75 192 - 6 F F Q MS (ESI) : m/z = Methode 3 : 5.25 H 193 N + ° N < 557 [M+H] + min CH, Fc S 194 9 c : MS (ESI) m Z = l S7 min l 97 MS (ESI) : m/z = ethode 10 : neo '6'""' 5 9 [M+H] min o- I \ o MU (ESI) : m/z = methode 10 : 195 H, c o ,-9 CH 527 [M+H] + 3. 20 min H, C N CH, Beispiel 196 (1S*,2R*)-2-(3-{[Methyl(1-methyl-1-phenylethyl)amino]methyl} phenyl)-N-[(1S)- 1-phenylethyl] cyclohexancarboxamid

a) 78 mg (0.52 mmol) N-Methyl-2-phenyl-2-propanamin und 200 mg (0.64 mmol) (1S*, 2R*)-2- [3- (Brommethyl) phenyl] cyclohexancarbonsäuremethylester (Beispiel L) werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [D] zum entsprechenden tertiären Amin umgesetzt, Ausbeute 142 mg (72%). b) 130 mg (0.34 mmol) (lS*, 2R*)-2-(3-{[Methyl (l-methyl-l-phenylethyl) amino]- methyl} phenyl) cyclohexancarbonsäuremethylester und 27.4 mg (0.69 mmol) Natriumhydroxid in 2.5 ml Ethanol und 0.25 ml Wasser werden 24 h unter Rückfluss erhitzt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz mit wässriger Salzsäure auf pH 1 gebracht, die Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand über eine HPLC gereinigt ; Ausbeute : 90 mg (72%). c) 73 mg (0.20 mmol) (lS*, 2R*)-2-(3-{[Methyl (l-methyl-l-phenylethyl) amino]- methyl} phenyl) cyclohexancarbonsäure und 36 mg (0.30 mmol) (S)-Phenylethylamin werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [C] zur Titelverbindung umgesetzt, Ausbeute : 54 mg (58%) als Diastereomerengemisch.

Rf= 0.13 (Dichlormethan-Methanol 50 : 1) ; MS (DCI) : m/z = 469 (M+H) + ;

tH-NMR (400 MHz, DMSO) : 0.8 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 1.3-1.6 (m, 14H), 1.6-1.9 (m, 8H), 1.95 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.5 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 4.5-4.7 (m, 2H), 6.5 (d, 2H), 6.9-7.4 (m, 18H), 7.6 (d, 4H), 7.8 (d, 1H), 7.9 (d, 1H).

Die Diastereomere werden mittels präparativer HPLC [Säule : Stability C30 ; 5 llm ; 250* 20 mm ; Temperatur : 40°C ; Fluss = 25 mlmin-1; Eluentenzusammensetzung : A = 0.2% ige Trifluoressigsäure, B = Acetonitril ; isokratisch 55% A und 45% B (v/v)] isoliert : Diastereomer A, Ausbeute 18 mg (43%) ; HPLC-Retentionszeit (Methode 12) : 11.83 min.

Diastereomer B, Ausbeute 20 mg (47%) ; HPLC-Retentionszeit (Methode 12) : 14.61 min.

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 196 werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen dargestellt. HPLC- Beispiel-.. Methode : . Beispiel-Struktur Masse Methode : Diastereomer nummer Retentions- zeit i ( mus I w MS 197 J (ESIpos) : Methode 3 : B 197 B 5 4.52 min (MHz Mus i °H (ESIpos) : Methode 3 : 198 (ESIpos) : A (MHz (M+H) 1 N ! 1 fj ! ! t MS (ESIpos) : Methode 3 : 407 4.14 min (MHz MUS I O Cl , CH3 MS CH, CN (ESIpos) : Methode 3 : A 200 407 4. 09 min A '"40/4.09mm (M+H) HPLC- Beispid-c i.-n Methode : Struktur Masse. Diastereomer nummer Retentions- zeit I a I N I 'MS . O H n (ESIpos) : a<<N\<> CH3 MS H3C CH3 KJ (13SIpos) : MeCode 3 : 201 489 4.56 min, A + B +4. 63 min o OM/NX X CH3 MS Methode 3 : (ESIpos) : Methode 3 : 202 QoJ 526 4. 74 min, A + B "0 J2Ö 4.81 min H 0 N O N I/,,, CH3 MS (ESIpos) : Methode 3 : Ab 203 () 524 5.22 min, \/+H) 5. 28 min (M+H) Beispiel 204 Phenylcyclopropyl (4- {(1S,2S)-2-[({[(1S)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)amino]- cyclohexyl} benzyl) carbamat

a) Zu einer Lösung von 200 mg (0.51 mmol) (lS, 2R)-2- (4-f [Cyclopropyl- (phenoxycarbonyl) amino] methyl} phenyl) cyclohexancarbonsäure, 61.7 mg (0.61 mmol) Triethylamin in 3 ml Aceton wird bei-10°C eine Lösung von 90 mg (0.66 mmol) Chlorameisensäureisobutylester in 1 ml Aceton zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird weitere 1 h bei-10°C gerührt, anschließend mit einer Lösung von 49.6 mg (0.76 mmol) Natriumazid in 0.5 ml Wasser versetzt und weitere 2 h bei -10°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegeben und die wässrige Phase mit Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und bei niedriger Temperatur (<30°C) eingeengt. Der Rückstand wird bei 110°C in 2 ml Toluol getropft und das Reaktionsgemisch weitere 2.5 h unter Rückfluss erhitzt. b) 1 ml der Toluolösung wird mit 31 mg (0.26)) (S)-Phenylethylamin versetzt und 14h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und per HPLC gereinigt, Ausbeute 36 mg (28%).

Rf= 0.13 (57 (Cyclohexan-Ethylacetat 7 : 3) ; MS (ESIpos) = 512 (M+H) + ; 'H-NMR (200 MHz, DMSO) : 0.7 (m, 4H), 1. 1 (d, 3H), 1. 1-1. 6 (m, 4H), 1.6-1.95 (m, 4H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 4.4-4.6 (m, 3H), 5.5 (d, 1H), 5. 95 (d, 1H), 7.0-7.3 (m, 12H), 7.4-7.5 (m, 2H).

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 204 wird folgende Verbindung dargestellt :

HPLC- Beispiel-Methode : . Struktur Masse nummer Retentions- zeit . OLA o 0 ms HN''NH (ESIpos) : Methode 3 : W b H 528 4.84 min (mew Umsetzung von (lS, 2R)-2-{4-[(Benzyloxy)carbonyl]phenyl}cyclohexancarbon- sauren zu Amiden Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen werden nach der allgemeinen Vorschrift [C-2] aus den entsprechenden (1S, 2R)-2-{4-[(Benzyloxy)- carbonyl] phenyl} cyclohexancarbonsäuren dargestellt. HPLC- Beispiel-Struktur Masse Methode : Struktur Masse ... nummer Retentions- zeit 0 0 NI. ICH3 MS (ESI) : 0 H Methode 3 : [M+H] + 5. 08 min Hua' N\ _CH3 O H". S O H S ~°jX MS (ESI) : Methode 3 : 207 m/z = 477 4.66 min [M+H] 0 /\ o o N-MS (DCI, cH3 NH3) : m/z) Methode 3 : 208-4g6 4. 93 min, [M+H] +, 503 4.99 min [M+NH4] + MHz N H O N H MS (ESI) : 209 m/z = 472 Methode 3 : 209 m/z = 472 4. 90 min [M+H] Beispiel 210 (lS,2S)-2-(4-[Phenoxymethyl]phenyl)-N-[(1S)-1-phenylethyl]cy clohexan- carboxamid

a) (1S, 2S)-2- (4- [Phenoxymethyl] phenyl) cyclohexancarbonsäure-tert- butylester Die Verbindung wird nach der allgemeinen Vorschrift [H] ausgehend von Phenol synthetisiert. Der Rückstand wird über Flashchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan-EtOAc 7 : 1) gereinigt. Man erhält 1.1 g (88% Ausbeute) der gewünschten Verbindung.

Rf = 0.20 (Petrolether-Ethylacetat 7 : H-NMR (300MHz, DMSO) : 1.08 (s, 9H), 1.42 (m, 4H), 1.78 (m, 4H), 2.62 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.15 (m, 14H). b) (lS, 2S)-2- (4- [Phenoxymethyl] phenyl) cyclohexancarbonsäure Die Verbindung wird ausgehend vom entsprechenden tert-Butylester-Derivat nach der allgemeinen Hydrolysevorschrift [B] synthetisiert. Man erhält 0.8 g (HPLC Reinheit : 97% Ausbeute) der gewünschten Verbindung, die ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.

Rf= 0.23 (Petrolether-Ethylacetat 1 : 1) ; IH-NMR (300MHz, DMSO) : 1.43 (m, 4H), 1.76 (m, 4H), 2.64 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 7.15 (m, 14H), 8.80 (s, 1H).

c) (lS, 2S)-2- (4- [Phenoxymethyl] phenyl)-N-[ (1S)-l-phenylethyllcyclohexan- carboxamid.

Die Verbindung wird ausgehend von (1S, 2S)-2- (4- [Phenoxymethyl] phenyl) cyclo- hexancarbonsäure und (S)-Phenylethylamin nach der allgemeinen Synthesevorschrift [C] zur Amidkupplung synthetisiert. Man erhält 130 mg (Ausbeute 89%) der gewünschten Verbindung.

Rf = 0.72 (Dichlormethan-Methanol 10 : 1); 1H-NMR (300MHz, DMSO) : 1.20 (d, 3H), 1.37 (m, 4H), 1.76 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 7.15 (m, 14H), 8.00 (d, 1H).

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 210 werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen dargestellt. HPLC- Beispiel-Methode : nummer Verbindung Masse Retentions- zeit F F F / PO I-' MS (ESn : Methode 3 : 211 H Cit m/z = 496 4. 85 min W O CH3 Jll y. NH Nu o MS (ESI) : 212 ot rn/z = 496 Methode 3 : 4. 8 min F F 0 /I/ 0 = MS (ESn : 213 F N CH m/z = 432 4. 82 min ou 0 MS (ESI) : N O MS (ESI) : 214 N---\ m/z = 429 Methode 3 : 4. 13 min ,,, HPLC- Beispiel-Verbindung Masse Methode : * Verbmdung Masse ,.. nummer Retentions- zeit s S//o--MS (ESI) : 215/ mlz = 436 -"" .//f + 4. 20mm CI/I OCH3 i v0 o ^ MS (ESI) : 216 0 CH3 m/z = 479 Methcfde 3 : 4. 62 min cl ce o ; o N MS (ESI) : 217 H CH3 m/z = 449 Methode 3 : [M+H] + N MS (ESI) : 2 0 CH3 m/z =,, Methode 3 : , e,, [M+Hin Beispiel 219 <BR> <BR> (lS*, 2R*)-2- [3- (Phenoxymethyl) phenyl]-N [ (lS)-l-phenylethyl] cyclohexan- carboxamid

a) 66. 5 mg (0.71 mmol) Phenol und 200 mg (0.64 mmol) (1S*, 2R*)-2- [3- (Brommethyl) phenyl] cyclohexancarbonsäuremethylester werden nach der allgemei- nen Arbeitsvorschrift [D] zum entsprechenden Ether umgesetzt, Ausbeute 104 mg (78%). b) 135 mg (0.42 mmol) (lS*, 2R*)-2- [3- (Phenoxymethyl) phenyl] cyclohexancarbon- säuremethylester und 33 mg (0.83 mmol) Natriumhydroxid in 2.5 ml Ethanol und 0.25 ml Wasser werden 24 h unter Rückfluss erhitzt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz mit wässriger Salzsäure auf pH 1 gebracht, die Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand über eine HPLC gereinigt, Ausbeute ; 125 mg (97%). c) 100 mg (0.32 mmol) (lS*, 2R*)-2- [3- (Phenoxymethyl) phenyl] cyclohexancarbon- säure und 58 mg (0.48 mmol) (S)-Phenylethylamin werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [C] zur Titelverbindung umgesetzt, Ausbeute : 104 mg (79%) als Diastereomerengemisch.

Rf= 0.57 (Cyclohexan-Ethylacetat 1 : 1).

MS (DCI) : m/z = 431 [M+NH4]+ 'H-NMR (400 MHz, DMSO) : 0.9 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 1.3-1-55 (m, 8H), 1.7-1.9 (m, 8H), 2.5-2.65 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 4.6 (g, 1H), 4.65 (g, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.95 (d,

1H), 5. 0 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 6.6 (m, 2H), 6.9-7.1 (m, 7H), 7.1-7.2 (m, 5H), 7.2-7.3 (m, 12H), 7.85 (d, 1H, 7.95 (d, 1H).

Die Diastereomere werden mittels präparativer HPLC [Säule : Stability C30 ; 5 um ; 250* 20 mm ; Temperatur : 40°C ; Fluss = 25 mlmin-1; Eluentenzusammensetzung : A = 0.2% ige Trifluoressigsäure, B = Acetonitril ; isokratisch 55% A und 45% B (v/v)] isoliert : Diastereomer A, Ausbeute 18 mg (43%) ; HPLC-Retentionszeit : (Methode 12) : 6.67 min.

Diastereomer B, Ausbeute 20 mg (47%), HPLC-Retentionszeit (Methode 12) : 7.53 min.

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 219 werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen dargestellt. HPLC- Beispiel-Struktur Masse Methode : Diaste- Struktur Masse nummer Retentions-reomer zeit i i MS DCI : F 0 cFt MS (DCI) : Methode 3 : 220 F F 513 5.35 min, A + B [M+NH4]+ 5. 39 min H XJ F MUS (DCI) : 221 F S 13 Methode 3 : A + B [M+NH4] + 5. 35 min F fi 0 w MS (DCI) : 222 ethode 3 : A + B + 5.35 mm [M+NH4] + FF F CI I O N mus 223 os) : Methode 3 : + B + 5.53mm 516 [M+H] + 5. 53 min HPLC- Beispiel-Verbindung Masse Methode : BAY- Verbindung Måsse nummer Retentions-No. zeit F F zeit \ o 224 UU 534 ode3 : BAY 5. 61 min 659521 + ¢> O N : 225 0 OH 465 Methode 3 : A+B BAY 225 465 F p + 5 43 rnUR 659527 FF r CI I O N,,,, I ° Methode 3 : BAY °"SI os : 5. 12 rrrin A 659534 off F o Mus 226 I ms Methode 3 : BAY 532 \r+Eq FX H X k. + 5. 19mm 648985 532UvIE] Beispiel 228 (1S*,2R*)-2-[4-(Benzyloxy)phenyl]-N-[(1S)-1phenylethyl]cyclo hexancarboxamid

Eine Suspension von Natriumhydrid (60% ig in Mineralöl, 8.4 mg, 0.22 mmol) und (1S, 2R)-2-(4-Hydroxyphenyl)-N-[(15)-l-phenylethyl] cyclohexancarboxamid (65.4mg, 0.18 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) wird bei Raumtemperatur mit Benzylbromid (25.7 µl, 0.22 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 h gerührt und mit Wasser und Dichlormethan versetzt. Nach Phasentrennung wird die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt.

Das gewünschte Produkt wird mittels HPLC-Chromatographie (Acetonitril-Wasser- Gemische) gereinigt. Ausbeute : 51% als Diastereomerengemisch.

MS (ESI) : m/z = 414 [M+H] + ; HPLC (Methode 3) : rt = 5.04 min ; 1H-NMR (200 MHz, DMSO) : 7.87 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.50-6.98 (m, 22H), 6.91-6.84 (m, 4H), 6.65-6.60 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.75-4.56 (m, 2H), 2.70-2.59 (m, 2H), 2.47-2.39 (m, 2H), 1.86-1.67 (m, 8H), 1.59-1.28 (m, 8H), 1.22 (d, 3H), 0.90 (d, 3H).

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 228 werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen dargestellt. SPLC- HPLC- Struktur Masse nummer Retentions- zeit CH3 MS (DC1, /I O O N ,,, NH3) : m/z = 338 Methode 3 : 229 I CH3 + 4. 69 min, 4. 75 min EM+NH4] + H 0 0 N O O N,,,. \ I CH3 MS (ESID : Metliode 3 : 230 F F F ni/z = 482 5.18 min, [M+H] + 5. 22 min / M n n M L J MS (DCI, NH3 : T1/Z 1 f ! ! NH3) : m/z 91 CH3 = 458 Metliode 3 : 231 tj. 5. 28mm, 474 5. 32min [M+NH4]'' XI N O O N, I\ C 0 N) Methode 6 : f ! J o L cH, MS (ESI) : 232 m/z = 485 4. 76 min HPLC Beispiel-Struktur Methode : Struktur Masse.. nummer Retentions- zeit / 0 0 N NIS (DCI, NH3) : m/z + Methode 3 : 233 Fia I 1 418 [M+H1, 5. 15 un, 435 5.20 min [1\4+NI-L] + O O N, \ I Wo k St 1 Æ s Methode 10 : 234 2. 33 Amin N S'v 1 Methode 6 : 235 m/z = 421 235) t CH3 m/Sz (=E4sl2) l Methode 6 : 4. 21 Amin H s 0 NB (DCI, NH3> : mrz = + Methode 3 : 236 458 [M+H] ci 5. 29 rnin [M+Nfl4l + Allgemeine Methode zur Herstellung von substituierten Cyclohexanderivaten der Formel A durch festphasenunterstützte Synthese :

A Anbindung von (R)-Fmoc-Phenylglycinol an Chlortritylpolystyrolharz I HNPo ! O''O Harz 1

Chlortritylpolystyrol (5.00 g, 4.90 mmol, Rapp Polymere) und (R)-Fmoc-Phenyl- glycinol (2.6 g, 7.3 mmol) werden in Toluol/Pyridin (4 : 1) suspendiert und drei Stunden bei 50°C gerührt. Methanol (5 ml) wird zugegeben und weitere drei Stunden bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das erhaltene Harz 1 wird wiederholt mit Methanol, Dichlormethan und Diethylether gewaschen und getrocknet. Zur Bestimmung der Beladung wird eine Harzprobe mit Trifluor- essigsäure/Dichlormethan abgespalten. Durch quantitative HPLC wird eine Be- ladung von 0,98 mm/g (R)-Fmoc-Phenylglycinol bestimmt.

Spaltung der Fmoc-Schutzgruppe

Harz 2 Harz 1 (100 mg) wird in Piperidin/Dimethylformamid (1 : 4,1 ml) 20 Minuten bei Raumtemperatur geschüttelt. Das erhaltene Harz 2 wird filtriert und wiederholt mit Methanol, Dichlormethan und Diethylether gewaschen und getrocknet.

Amidbildung Harz 3 [lS, 2S]-2- (4-Formylphenyl) cyclohexancarbonsäure (8.88 g, 38.2 mmol), Ethyldiiso- propylamin (19.8 g, 153 mmol) und TBTU (24.5 g, 76.4 mmol) werden in 250 ml Dichlormethan 10 Minuten gerührt. Diese Lösung wird im Eisbad gekühlt und mit Harz 2 (26.0 g) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Dimethylacetamid (100 ml) versetzt, auf Raumtemperatur erwärmt und 3 Stunden geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das erhaltenen Harz3 wird wiederholt mit Dimethylformamid, Methanol, Dichlormethan und Diethylether gewaschen und getrocknet. Herstellung einer Bibliothek von substituierten Cyclohexanderivaten der Formel A

0 R I\ HO o i I 1. R-NH ( Pol// 2. Bu4NBH4 Harz Pol Haro 3 -, 1. R""-SOZCI R _-NH 2. ta 3. tuf HN N I ,. zu OH 0 oH,. A., 2.N OH H /1-Ph-NCO/R/1-R-COCI R 2. TFA 2. TFA 2. TFA R,.. I 2. TFA Han N 0 0 0 OH N OH i o i OU OH H

Die Bibliothek wurde in MiniKans (IRORI) nach der Mix-und Split Methode" hergestellt [K. C. Nicolaou, X.-Y. Xiao, Z. Parandoosh, A. Senyei, M. P. Nova, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1995), 35,2289-2290].

Harz 3 wird als Suspension in Dichlormethan/Dimethylformamid (2 : 1) in IRORI- MiniKans eingeschlämmt (jeweils etwa 120 mg/Kan) und wiederholt mit Dichlormethan und Diethylether gewaschen und getrocknet.

Reduktive Aminierung Das so kompartimentierte Harz wird in getrennten Reaktionsgefäßen in Dichlormethan/Trimethylorthoformiat (1 : 1) suspendiert, mit jeweils einem Amin (5 eq,"R-NH2") bei Raumtemperatur versetzt und 18 Stunden geschüttelt. Das Harz wird in den getrennten Reaktionsgefäßen zweimal mit Dimethylformamid gewaschen, in Dimethylformamid suspendiert und bei Raumtemperatur mit Tetrabutylammoniumborhydrid (2 eq) versetzt. Nach 10 Minuten Schütteln bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf-40°C gekühlt, mit Eisessig (100 eq) versetzt und wieder auf Raumtemperatur erwärmt. Das Harz wird wiederholt mit Wasser, Methanol, Dichlormethan/10 % Diisopropylethylamin, Methanol, Dichlor- methan und Diethylether gewaschen und getrocknet.

Synthese von Harnstoffen Methode 1 : Das wiederum kompartimentierte Harz wird in getrennten Reaktionsgefäßen in Dichlormethan suspendiert, mit Diisopropylethylamin (15 eq) versetzt und im Eis- bad gekühlt. Trichlormethylchlorformiat (5 eq) wird zugegeben und 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wird dekantiert, das Harz wird einmal mit Dichlor- methan gewaschen, anschließend wird eine Lösung von primären oder sekundären Aminen (jeweils 10 eq,"R"-NH2") und Ethyldiisopropylamin (10 eq) in Dimethyl- formamid zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt.

Methode 2 : Das wiederum kompartimentierte Harz wird in Dioxan suspendiert, mit Phenylisocyanat (10 eq) und Dimethylaminopyridin (0,5 eq) versetzt und bei 50°C über Nacht geschüttelt.

Synthese von Sulfonsäureamiden, Carbamaten und Säureamiden Das wiederum kompartimentierte Harz wird in getrennten Reaktionsgefäßen in Dichlormethan suspendiert, mit Ethyldiisopropylamin (15 eq) versetzt und zwischen 0°C und Raumtemperatur werden Säurechloride, Chlorameisensäureester oder Sulfonsäurechloride (jeweils 5 eq) zugegeben und über Nacht bei 50°C geschüttelt.

Die so erhaltenen Harzintermediate werden abschließend wiederholt mit Methanol, Dimethylformamid, Wasser, Dimethylformamid, Methanol, Dichlomethan und Diethylether gewaschen und getrocknet. Die Produkte werden anschließend mit Trifluoressigsäure/Dichlomethan (1 : 1) von der festen Phase gespalten, das Harz wird abfiltriert und die Reaktionslösungen werden eingedampft.

Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle aufge- führt : Beispiel Struktur Masse Retentionszeit Oli -o 29 \ /525, 3 3,98 OH 0 OH 0 0 30 503, 31 4,01 OH N //\-N \ /> > OH 0 32 491, 31 3,92 Beispiel Struktur Masse Retentionszeit I X I 33 u C° 554,33 2,79 v o i OH N OU 34 HN 0 505,29 3,21 OU OU 35 0 @ ; 4 W HNX 511, 28 4,07 ZON H 0 OH N 36 HN o I W 496,27 3,97 Beispiel Struktur Masse Retentionszeit oh N 37 ho 434,26 3,48 OH N ZOU 0 38 0 488, 3 4, 18 o OH ZON zu 39 Xo) to 492,3 4,43 CX 40 Lj/'-. {512, 27 4,3 Beispiel Struktur Masse Retentionszeit 41/s S 532,24 4,23 Nô oV J 2 t 539,31 4,15 o--0 /\/N w 0 I I, I I 43 604,34 3,11 u' 13 44 561, 3 4,31 . X HO X w w Beispiel Struktur Masse Retentionszeit 45 1 0 546, 29 4,28 0 ho 0 CL N 0 46 484, 27 3, 83 7 A X'538, 32 4,46 0 Ho 0 48 . NH 542, 31 4, 75 o zu HO Beispiel Struktur Masse Retentionszeit / 49 N 1 o r 562,28 4,64 N 0 HO 0 c-n N 0s 0 0 NH 4 O ON 0 0 oi f e 52 I 557, 33 4,24 0 N 0 NH HO rN Beispiel Struktur Masse Retentionszeit \t\Nt tNX 4 53 W fA0 620, 34 3,04 0 HN H04N\tA 54 N"571, 3 3,47 HO nu 55 WX 0WNH 577,29 4,25 N 0 H HO Beispiel Struktur Masse Retentionszeit /o/ 57/ Ha 0 0 oh S7 N \ \NH S0'27 374 HO 0 58 558, 31 4, 47 N ho lu zu 59 NH 578, 28 4, 38 N HO Beispiel Struktur Masse Retentionszeit o -o 1 i b HO Ho o 61 nu 525, 3 4,1 HO OH i o I au I oN N 62"N I 527,31 4,32 V Beispiel Struktur Masse Retentionszeit ; O I N 63 k ° 590, 33 3, 07 It ", HO N HO i 65 CIN EJ NH 568,3 3,5 \"° NO Nui/ OH N OU 66/ U CZ 547,28 4,26 H W Beispiel Struktur Masse Retentionszeit / 67 532, 27 4, 18 N HO XI 0 N 68 HN S 470, 26 3, 75 0 69 NH 524, 3 4,47 NO N Ho I OH 0 zu Beispiel Struktur Masse Retentionszeit OH A X 71 H /° 548,27 4,41 C 0 72 a X tH 568, 24 4,31 N N,,"o Flo 73/I p N w o""543, 31 3, 88 HO 0 L\ oH o \ HN 0 \ NN N 52, 34 2,7 po Beispiel Struktur Masse Retentionszeit 7v X t 523,3 3,12 0 *.. N N\/ fttl 76 H 0 H 529,29 4,03 0 ho 0 77 NH 514, 28 3, 76 o Hou-//-- HA 0 oh N 0 OH : : 0 w 78 H 452, 27 3, 29 0 Beispiel Struktur Masse Retentionszeit Cj/Q 79 'O NH 510,31 4,2 N N HA 0 .,,,,, . o N pNH 530, 28 4,12 HO oy \ 0 81 NH 550,25 4,09 o HO s 0 0 NH 82 NX iNH 604,34 4,05 0 NH Ha \N Beispiel Struktur Masse Retentionszeit 9 ° I \N /N 0 84-f 0 NH 568, 34 3, 43 N \N ho \N wons w 85 oyNX oXNH 570,36 3,61 cNowNH HA Beispiel Struktur Masse Retentionszeit N''N NJ XA 86 633, 37 2, 67 CH han W--CNY0 H 87 N 0 584, 34 2,87 Zon nifs in Nit, 88 H 611, 35 2, 9 t HO N Beispiel Struktur Masse Retentionszeit "90" 0 NH s Y Ti NH 590, 33 4,22 v N ( : N 0 90 575, 31 4, 06 il 0 91 aN 0 NH 513, 3 3,55 N \ 92 0 567, 35 4, 42 N a Beispiel Struktur Masse Retentionszeit ß 93 o I 57134 419 0. 7/0 H 9. o Y ('i 94 0N 0 ? d 591, 31 4,22 v N N 95 0 Np 611,28 4,27 HO Beispiel Struktur Masse Retentionszeit "D' 96 0 NH 563,34 3,73 oe. H HO HA s oi 97 nu 583, 3 3,69 ho "ou HAN HO HN han 9S 0E 3 603>2S 3,71 %/ho . s \ Nfi 553, 33 4,37 / 0 Beispiel Struktur Masse Retentionszeit 100 I \ o NH 538, 32 4, 41 N NO () Y 0 OH 0 \ N 101 I 476, 3 3,86 o q 102 XJ o-NH 530, 35 4,57 HO cl 0 0 103 NH 534,35 4,91 C (N HO HO Beispiel Struktur Masse Retentionszeit 0 104 ° o 554, 31 4, 75 ho N HO 105 0 NH 574, 29 4, 62 HO D U nu XX 106 NH 568, 34. 2,73 o HA HA \ HN NN S \,, H X X 554. 33 2,72 N ex 0 N H Beispiel Struktur Masse Retentionszeit 108 0NH 53931 2,61 N HO OH NU ou 109 HN A I \ N 477,3 2,24 o 110 X OANH 531, 35 2,71 HO nu 0 111"1 ') NH 535, 34 2, 84 w ou 0 PO N Beispiel Struktur Masse Retentionszeit 112 NH HOo 555,31 2,79 N H H 113 a X OANH 575, 28 2,79 0 N,,"o HO su

Die in der vorstehenden Tabelle aufgeführten Verbindungen wurden wie folgt charakterisiert : Analysenparameter Alle Produkte wurden mittels LC-MS charakterisiert. Dazu wurde standardmäßig folgendes Trennsystem verwendet : HP 1100 mit UV-Detektor (208-400 nm), 40°C Ofentemperatur, Waters-Symmetry C18 Säule (50mm x 2.1 mm, 3, 5 µm), Lauf- mittel A : 99.9 % Acetonitril/0.1 % Ameisensäure, Laufmittel B : 99.9 % Wasser/ 0,1 % Ameisensäure ; Gradient : Zeit [min] A:% B:% Fluss [ml/min] 0, 00 10, 0 90, 0 0, 50 4, 00 90, 0 10, 0 0, 50 6, 00 90, 0 10, 0 0, 50 6, 10 10, 0 90, 0 1, 00 7, 50 10, 0 90, 0 0, 50

Der Nachweis der Substanzen erfolgte mittels eines Micromass Quattro LCZ MS, Ionisierung : ESI positiv/negativ. Die Retentionszeit ist in Minuten angegeben.

Weiterhin wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen in analoger Weise hergestellt : Beispiel Struktur Masse LC-Retentions- Methode zeit [min] CH3 oq 237 N HO-/,-Q 512,3 Methode 6 4, 28 o" CH 238 o N I p NH 528,3 Methode 6 4, 72 fizz w I Ho i I I i 239 o NX H 576,3 Methode 6 4, 76 Ha HO /\ 240 HN A 526, 3 Methode 64, 54 <_° 0NU u o 241 X HO 578, 3 Methode 6 4, 45 s 1 Ho H3C .. LC-Retenüons- Beispiel Struktur Masse LC-Retentions- Methode zeit [min] X C H 242 o= (X N 528,3 Methode 6 3, 92 HARZ H CH2 ? ivoyn 243 i N HO NH 512,3 Methode 6 4, 41 0 ho i 244 619, 3 Methode 63, 93 p NH HO C, H3 0 CL\ N 245 O NJAJ H 585,3 Methode6 2, 89 NO N HO woo 0--roHX HoR3 1 246 HNo¢O fX 556, 3 Methode 6 4, 28 -...-, , LC-RetentMns- Beispiel Struktur Masse LC-Retentions- Methode zeit [min] CH 1 3 247 H3Co 558, 3 Methode 6 4, 34 IN Ha i HO 0 NH 248 0-if 0H 529, 3 Methode 6 2, 88 fini H H O 249 0 0 526, 3 Methode 6 4, 56 N HO HA chez o-1 O 250 o N . oNH 544,2 Methode 64, 22 /I II HO/ Y H 0 o r'v 251 Y o NH 530, 23 Methode 6 4, 33 HO CL -,.., ,,, LC-Retentions- Beispiel Struktur Masse lu Methode zeit [min] O N 252 ! 0 510, 29 Methode 6 4, 19 Po 0'CH3 3 ) CH Hic 253 0 0 544, 29 Methode 63, 72 Ho HO-/,-Q 0'cl3 3 O f 254 Cl ANd 3 548,24 Methode 6 3, 99 Ha O. Q , cl3 0'CH3 CH 255 Fs N ° a3 532, 27 Methode 6 3, 79 0 OH 0 N 256 H \ \L (478, 28 Methode 6 3, 52 0 Harz n i Tr LC-Retentions- LC-Retentions- Methode zeit [min] o OH Ouzo 257 HN fut 504, 26 Methode 6 3, 58 0 HARZ 3 OH 0 S/ 258 W, o 520,24 Methode 6 3, 74 0 Hic , cl3 0'CH, / 259 H o N" 570,35 Methode 6 4, 51 HOU 0 , cl3 HARZ . CH, ) H C °, _f X N Ho J-Q 544,29 Methode 6 3, 7 0 o m ° OH JtL'CH, HN 0 261 508, 33 Methode 64, 05 , o Hic w o'CH3 OH N CH CH3 N 480, 3 Methode 63, 61 262 H Harz Beispiel Struktur Masse LC-Retentions- Methode zeit [min] 0'cl3 N 263 0-, N0 H 544, 29 Methode 6 4,15 ho o OH O/CHa Oh 264 510, 27 Methode 6 3, 7 zu HC OH N/w/CH3 265 HN 0 H 410, 26 Methode 6 2, 11 o ars o C 266 R° oCH NH 558, 31 Methode 6 4,37 0 O-CH3 CH3 0-cl3 O NH 573, 32 Methode 6 3, 97 HA i H3c N, CH3 LC-Retentions- Beispiel Struktur Masse I'C-Retentions Methode zeit [min] 0 CH3 OH N'/CN3 268 "f JL '494, 31 Methode 6 3,85 0 Hic / zon yN 269 0 0 NH 620, 29 Methode 6 4,29 HOBT Hac v/_ Hic 270 0 HO, NH 542,28 Methode 6 4,21 ao, CH3 N0 I (r-" Methode 271 572, 3 Methode 4, 38 HO V 0 Ha HA . = N H Methode U N O LC-Retentions- Beispiel Struktur Masse Methode zeit [min] HO Ho I 273 r '"f' un O Ho- ho cl3. Méthode 274 538, 32 4, 37 HO A CH3 d , HO 275 0 0 554, 31 Methode 4 2 11' N 0 Ho 0,) HO) HaC 276 \N524, 3 Me iode 4 18 0 O LC-Retentions- Beispiel Struktur Masse Methode zeit [min] zozo 'OH 277'"r CH, 604,29 Methode 44 0 Ho 0 ho 4 HO Methode 278 525, 3 11 2, 87 0 HA HA \ 279 CX ANAo 566, 31 Methode 4 67 0 u O ouzo O 280 H \ 518 31 Methode 4 5 0 H° ? 4 HO , 21 H o 0 556, 26 Me lode q. 712 N4 ou o Beispiel Struktur Masse I'C-Retentions- Methode zeit [min] 0 H ZEHN Methode 282 513, 26 Methode 3,08 N 11 ° ; N 0 : 283 X O e HOx 592, 29 Metlhlode 3,96 Ho , CH3 CH3 N N Methode / ) 0 Ha o N-AA0 O t o t 584,29 4,07 H 11 0, HA" HA -....., LC-RetentioNs- LC-Retentions- Methode zeit [min] CH3 I Ho 286 H 0 570, 27 Me lode 418 a HO0 HO ho Methode <1 H, C-N NEZ u CH3 H3C-N 0 0 288 \/\\//\\ 583, 3 3, 72 H NI 0 Hou Patentansprüche 1. Verbindungen der Formel (I),

worin M eine Gruppe-N (-R')- oder ein Sauerstoffatom-O-bedeutet, A eine Gruppe-C (=O)- oder-CH2-oder eine chemische Bindung be- deutet, D 5-oder 6-gliedriges Heteroarylen mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder Phenylen bedeutet, die jeweils bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cl-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (Cl-C6)-Alkoxycarbonyl oder Mono-oder Di- (Ci- C6)-alkylamino substituiert sein können, R1 Wasserstoff, Benzyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkyl, gegebenenfalls benzokondensiertes (C3-Cs)-Cycloalkyl, wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Hydroxy, Amino, (C1-C6)-Alkoxy, Phenyl, 5-oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, (C3-C8)-Cycloalkyl oder Mono-oder Di- (Cl-C6)- alkylamino substituiert sein können,