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Title:
SUBSTITUTED CYCLOHEXYLMETHYL DERIVATIVES
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2007/079930
Kind Code:
A1
Abstract:
The present invention relates to substituted cyclohexylmethyl derivatives, to processes for preparing them, to pharmaceuticals comprising these compounds, and to the use of substituted cyclohexylmethyl derivatives for producing pharmaceuticals.

Inventors:
OBERBOERSCH STEFAN (DE)
MERLA BEATRIX (DE)
SUNDERMANN BERND (DE)
ENGLBERGER WERNER (DE)
HENNIES HAGEN-HEINRICH (DE)
KLESS ACHIM (DE)
BLOMS-FUNKE PETRA (DE)
KOEGEL BABETTE-YVONNE (DE)
GRAUBAUM HEINZ (DE)
Application Number:
EP2006/012224
Publication Date:
July 19, 2007
Filing Date:
December 19, 2006
Export Citation:
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Assignee:
GRUENENTHAL GMBH (DE)
OBERBOERSCH STEFAN (DE)
MERLA BEATRIX (DE)
SUNDERMANN BERND (DE)
ENGLBERGER WERNER (DE)
HENNIES HAGEN-HEINRICH (DE)
KLESS ACHIM (DE)
BLOMS-FUNKE PETRA (DE)
KOEGEL BABETTE-YVONNE (DE)
GRAUBAUM HEINZ (DE)
International Classes:
C07C211/26; C07C211/29; C07C211/40; C07C233/06; C07C233/13; C07C233/18; C07C233/65; C07C233/66; C07C233/73; C07C251/42; C07C251/44; C07C275/26; C07C303/38; C07C311/20; C07C335/14
Domestic Patent References:
WO2002066432A12002-08-29
WO2004043899A12004-05-27
Foreign References:
EP1043307A22000-10-11
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Claims:
Ansprüche:

1. Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate der allgemeinen Formel I,

worin

R 1 d-β-Alkyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C 3 -io-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; einen über eine Ci- 4 -Alkylkette verknüpften Aryl- oder Heteroarylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; (CH 2 ) m CHN-OH, (CH 2 ) n NR 6 R 7 oder (CH 2 ) n OR 8 bedeutet, wobei n für 0, 1 , 2 oder 3 und m für 0, 1 oder 2 steht; oder über eine C 1-3 - Alkylgruppe, die gesättigt oder ungesättigt sein kann, verknüpftes C(O)OR 9 ; CONR 10 R 11 bedeutet;

R 2 H oder OH bedeutet;

oder R 1 und R 2 gemeinsam für =N-OH stehen;

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R 3 Aryl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder eine über eine Ci -3 -Alkylgruppe verknüpften Arylrest, der unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann, bedeutet;

R 4 und R 5 unabhängig voneinander H; Ci -3 -Alkyl, unsubstituiert, bedeutet, wobei R 4 und R 5 nicht gleichzeitig H bedeuten,

oder die Reste R 4 und R 5 zusammen CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , oder (CH 2 ) 3-6 bedeuten,

R 6 H; d-β-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl, Heteroaryl oder Cs-io-Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder einen über eine Ci -4 - Alkylkette verknüpften Aryl- oder Heteroarylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet;

R 7 H; Ci-β-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl, Heteroaryl oder C 3- i 0 -Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder einen über eine Ci -4 - Alkylkette verknüpften Aryl- oder Heteroarylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C(O)NR 10 R 11 , C(S)NR 10 R 11 , SO 2 R 12 oder C(O)R 13 bedeutet;

R 8 H; Ci-β-Alkyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C 3- i 0 -Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine Ci -4 - Alkylgruppe verknüpften Aryl- oder Heteroarylrest, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet;

R 9 H; Ci_ 8 -Alkyl gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstiuiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet;

R 10 und R 11 unabhängig voneinander H; C 3- io-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder einen über eine Ci -4 -

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Alkylkette verknüpften Aryl- oder Heteroarylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet;

R 12 Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Ci-β-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C 3- i 0 -Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder einen über eine Ci -3 -Alkylkette verknüpften Aryl- oder Heteroarylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; bedeutet;

R 13 Ci-β-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C 3- i 0 -Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder einen über eine Ci -4 - Alkylkette verknüpften Aryl- oder Heteroarylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann; bedeutet;

in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.

2. Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate gemäß Anspruch 1 , worin R 1 C^-Alky!, jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C 3- io-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; einen über eine d- 4 -Alkylkette verknüpften Aryl- oder Heteroarylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert und R 2 OH bedeutet.

3. Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate gemäß Anspruch 1 , worin R 1 (CH 2 ) m CHN- OH, (CH 2 ) n NR 6 R 7 oder (CH 2 ) n OR 8 bedeutet, wobei n für 0, 1 , 2 oder 3 und m für 0, 1 oder 2 steht; oder über eine Ci -3 -Alkylgruppe, die gesättigt oder ungesättigt sein kann, verknüpftes C(O)OR 9 oder CONR 10 R 11 bedeutet, und R 2 H bedeutet.

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4. Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R 1 Ci -8 - Alkyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit Methyl, =0, Phenyl oder CO 2 CH 3 ; Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Phenethyl, 2-Pyridyl oder 2-Thienyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, CH 3 , Cl, tert.-Butyl, Methoxy oder CF 3 ; Cyclohexyl oder Cyclopentyl bedeutet.

5. Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R 1 für 2,4-Difluorphenyl, 4-Fluor-3-methylphenyl, Phenyl, 3-Methoxybenzyl, 4-Chlorphenyl,

Benzyl, 2-Methylphenyl, 4-tert.-Butylphenyl, Cyclopentyl, 4-Fluorphenyl, Phenethyl, 2-Thienyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methoxy phenyl, 3,5-Difluorphenyl, Isopropyl, Butyl, Ethyl, Hexyl, sec-Butyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, Pentyl, Propyl, 3-Fluorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 4-Fluorbenzyl, 4-Chlor-3- trifluormethylphenyl, Cyclohexyl, Isobutyl oder 2,5-Dimethoxyphenyl steht.

6. Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1-3, worin R 3 Phenyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, CN, NO 2 , SH, S-C^-Alkyl, OH, O-d-e-Alkyl, CO 2 H, CO 2 -C 1-6 -Alkyl, CF 3 , C 1-6 -Alkyl; einen über eine Ci -3 -Alkylkette gebundenen Phenylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, CN, NO 2 , SH, S-d-β- Alkyl, OH, O-d-e-Alkyl, CO 2 H, CO 2 -C 1 -β-Alkyl, CF 3 , d-e-Alkyl, bedeutet;

7. Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate gemäß Anspruch 6, worin R 3 Phenyl, unsubstituiert oder einfach substituiert mit Cl oder F; Phenethyl oder Thienyl bedeutet.

8. Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1-3, worin R 4 und R 5 für H oder CH 3 stehen, wobei R 4 und R 5 nicht gleichzeitig H bedeuten.

9. Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1-3, worin R 4 und R 5 zusammen (CH 2 ) 3-6 bedeuten.

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10. Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 oder 3 worin R 6 H; Ci -8 -Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, -CN, SH, SCH 3 , OCH 3 , OH, =0, CO 2 C 2 H 5 oder CO 2 CH 3 ; Aryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, CN, NH 2 , NO 2 , SH, SCH 3 , OH, OCH 3 , CF 3 , Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder te/t-Butyl; oder einen über eine verknüpften Aryl- oder Heteroarylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, CN, NH 2 , NO 2 , SH, SCH 3 , OH, OCH 3 , CF 3 , Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder terr.-Butyl, wobei die Alkylkette verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit CO 2 C 2 H 5 oder CO 2 CH 3 sein kann, bedeutet;

11. Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate gemäß Anspruch 10, worin R 6 2- Indolylethyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl, Benzyl, Phenyl, 4-Phenylbutyl, 1-(1 H-lndol-3- yl)propan-2-yl, 4 2-(3-lndolyl)propionsäuremethylester, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F oder OCH 3 , bedeutet.

12. Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate gemäß gemäß Anspruch 10, worin R 6 H bedeutet.

13. Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate gemäß einem der Ansprüchel oder 3 worin R 7 C(O)R 13 bedeutet.

14. Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 oder 3 worin R 8 H; einen über eine verknüpften Phenylrest, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, CN, NH 2 , NO 2 , SH, SCH 3 , OH, OCH 3 , CF 3 , Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder tert.-Butyl, bedeutet.

15. Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate gemäß Anspruch 14, worin R 8 Benzyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F bedeutet.

16. Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 oder 3, worin R 9 C 1-8 -Alkyl, verzweigt oder unverzweigt.

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17. Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 oder 3, worin R 10 und R 11 unabhängig voneinander H; Phenyl, Naphthyl oder einen über eine Ci- 4 -Alkylkette verknüpften Phenyl- oder Indolylrest, jeweils unsubstituiert oder substituiert mit F, Cl, Br, CN, NH 2 , NO 2 , SH, SCH 3 , OH, OCH 3 , CF 3 , Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder te/t-Butyl.

18. Cyclohexylmethyl-Derivate gemäß Anspruch 17, worin R 10 und R 11 unabhängig voneinander H; Naphthyl, Phenyl oder Benzyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit CF 3 , F, NO 2 oder Br; oder Cyclohexyl, wobei R 10 und R 11 nicht gleichzeitig H bedeuten.

19. Cyclohexylmethyl-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 oder 3, worin R 12 Naphthyl, Phenyl oder Benzyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, CN, NH 2 , NO 2 , SH, SCH 3 , OH, OCH 3 , CF 3 , Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder te/t-Butyl bedeutet.

20. Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 oder 3, worin R 13 H; d-β-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, -CN, NH-d- 6 -Alkyl, Ci- 6 -Alkyl, N(Ci -6 -A^yI) 2 , SH, S-Ci-e-Alkyl, S-Benzyl, O-C 1-6 -Alkyl, OH, =0, O-Benzyl, C(=0)Ci- 6 -Alkyl, CO 2 H, Cθ 2 -Ci. 6 -Alkyl, Phenyl oder Benzyl; C 3- i 0 -Cycloalkyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, -CN, NH-Ci-β-Alkyl, d-e-Alkyl, N(Ci.6-Alkyl) 2 , SH, S-C 1-6 -Alkyl, d-e-Alkyl, S-Benzyl, 0-d.e-Alkyl, OH, =0, O-Benzyl, CO 2 H, CO 2 -C 1-6 -Alkyl, Phenyl oder Benzyl; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, CN, NH 2 , NH-d-e-Alkyl, N(C 1-6 Alkyl) 2 , NO 2 , SH, Pyridyl, S-C 1-6 -Alkyl, S-Phenyl, OH, (CH 2 )o- 3 θ-Ci.6-Alkyl, Ci -3 -Alkyl-C 3-6 -Cycloalkyl, O-d-βAlkyl-OH, O-Phenyl, Phenyl, Benzyl, C(=O)d-6-Alkyl, CO 2 H, CO 2 -Ci- 6 -Alkyl, CF 3 , C^-Alkyl, Dihydrobenzofuran, SO 2 Phenyl oder SO 2 Ci- 6 -Alkyl; oder einen über eine Ci -4 - Alkylkette verknüpften Aryl- oder Heteroarylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, CN, NH 2 , NH-d-e-Alkyl, N(Ci -6 AKyI) 2 , NO 2 , SH, Pyridyl, S-d-e-Alkyl, S-Phenyl, OH, O-C^-Alkyl, O-Ci -6 Alkyl-OH, O-Phenyl, Phenyl, Benzyl, C^OJd-e-Alkyl, CO 2 H, CO 2 -Ci -e-Alkyl, CF 3 , C^-Alkyl, SO 2 Phenyl oder SO 2 Ci-e-Alkyl, wobei die Alkylkette verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert

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oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, -CN, SH, S-d-β-Alkyl, S-Benzyl, O- Ci- 6 -Alkyl, OH, O-d-e-Alkyl-OH, O-Benzyl, CO 2 -Ci -6 -AIKyI, Phenyl oder Benzyl sein kann; bedeutet;

21. Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate gemäß Anspruch 20, worin R 13 Methyl, Ethyl, Phenyl, Benzyl, 3-Pentyl, n-Propyl, Benzothienyl, 1 -(4-Chlorphenyl)- cyclopentyl, 4-Propylphenyl, 3-Cyanophenyl, 3-Chlorphenyl, 5-Chlor-4-methoxy- thiophen-3-yl, 3-Fluor-5-trifluormethylphenyl, 4-Fluor-5-trifluormethylphenyl, 2- Thienyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2,4,5-Trifluorphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Methy I phenyl, 3- Methoxy phenyl, 2,2-Dimethylpropyl, 2-tert-Butyl-5-methyl-pyrazol-3-yl, 2,4- Dimethoxyphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 2-Fluor-5- trifluormethylphenyl, 4-Chlorbenzyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Methylsulfanyl-3-pyridyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 2-Ethylsulfanyl-3-pyridyl, 2-Methyl-5-phenyl-furan-3-yl, 1- Phenoxyethyl, tert.-Butylphenyl, 2-(4-Chlor-phenylsulfanyl)-3-pyridyl, 2-p-Tolyloxy-3- pyridyl, 3-Chlor-4-(sulfonyl-2-propyl)-thiophen-2-yl, 5-Methylisoxazol-3-yl, 5-Brom-3- pyridyl, Naphthyl, 2-Methyl-5-(4-chlor-phenyl)-furan-3-yl, 4-(4-Chlor-phenylsulfonyl)- 3-methyl-thiophen-2-yl, 1-Phenylpropyl, Adamantyl, 2-Phenyl-thiazol-4-yl, 4-Methyl-2- phenyl-thiazol-5-yl, 2-(2,3-Dihydro-benzofuran-5-yl)-thiazol-4-yl, 3-Methy I phenyl, 3- Chlor-4-methylsulfonyl-thiophen-2-yl, Benzyloxymethyl, Methylthienyl, 4-Brom-2- ethyl-5-methyl-pyrazol-3-yl, 2,5-Dimethylfuryl, 5-Pyridin-2-yl-thiophen, 3-Chlor-4- fluorphenyl, Cyclohexyl, 3-Nitrophenyl, 2,5-Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2- Trifluormethyl-5-fluor-phenyl, 4-Chlorphenoxy-methyl, 2-Bromphenyl, Cyclopentyl, Benzothiadiazolyl, Diphenylmethyl, 2-Methylphenyl, 3-Methoxybenzyl, 2,4,6- Trichlorphenyl, 2-Butyl, 2-Chlorphenyl, 3,5-Dinitrophenyl, 4-Cyanophenyl, 2,4- Dichlor-5-fluorphenyl, 2-Chlor-3-pyridyl, 4-Nitrophenyl, 2,3,4,5,6-Pentafluorphenyl oder 3-(2,6-Dichlor-phenyl)-5-methyl-isoxazol-4-yl, 5-Chlor-4-methylthiophen-3-yl, 4- Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Methylphenyl, 3-Bromphenyl, 2,6- Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 4-Cyanophenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,4- Dichlorphenyl, 2,4-Dichlor-5-fluorphenyl, 2-Chlorpyridin-3-yl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 2,3,6-Trifluorphenyl, 2-(4-Chlorphenoxy)-3-pyridyl, 3,4- Difluorphenyl, 2-(2,3-Dihydro-benzofuran-5-yl)-4-methyl-thiazol-5-yl, 3-Methyl- oxadiazolyl, 3-Phenyl-oxadiazolyl, 3-Cyclopropylmethyl-oxadiazolyl, 3- Methoxymethyl-oxadiazolyl oder 2,4-Dimethoxyphenyl bedeutet.

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22. Substituierte Cyclohexylmethylderivate gemäß Anspruch 1 aus der Gruppe

(16) 4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexanon-oxim

(17) 4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylamin

(18) 4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexanon-oxim (19) 4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexylamin

(20) 4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexanon-oxim

(21 ) 4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexylamin

(22) 4-[(4-Chlorphenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexanonoxim

(23) 4-[(4-Chlorphenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexylamin (24) 4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexanonoxim

(25) 4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylamin

(26) 4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexanon oxim

(27) 4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexylamin

(29) 4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexan-carbaldehyd-oxim (30) [(4-Aminomethyl-cyclohexyl)-phenyl-methyl]-dimethylamin

(32) 4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexanecarbaldehydoxim

(33) [(4-Aminomethyl-cyclohexyl)-(4-fIuorphenyl)-methyl]-dimethylamin

(35) 4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexanecarbaldehydoxim

(36) [(4-Aminomethyl-cyclohexyl)-(3-fluorphenyl)-methyl]-dimethylamin (38) 4-[(4-Chlorphenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexanecarbaldehydoxim

(39) [(4-Aminomethyl-cyclohexyl)-(4-chlorphenyl)-methyl]-dimethylamin

(41) 4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexanecarbaldehydoxim

(42) [(4-Aminomethyl-cyclohexyl)-thiophen-2-yl-methyl]-dimethylamin (44) 4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexanecarbaldehydoxim (45) [1 -(4-Aminomethyl-cyclohexyl)-3-phenyl-propyl]-dimethylamin

(47) ^-(Dimethylamino-phenyl-methyO-cyclohexyll-acetaldehyd-oxim

(48) 2-[4-Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethylamin

(50) {4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-acetaldehydoxim

(51) 2-{4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethylamin (53) {4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-acetaldehydoxim

(54) 2-{4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethylamin

(56) {4-[Dimethylamino-(4-chlorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-acetaldehydoxim

(66) 2-{4-[Dimethylamino-(4-chlorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-etrιylamin

(68) 2-(4-((dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)acetaldehydoxim (69) 2-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-ethylamin

(71) ^-(i-Dimethylamino-S-phenyl-propyO-cyclohexyll-acetaldehydeoxim

(72) {1-[4-(2-Amino-ethyl)-cyclohexyl]-3-phenyl-propyl}-dimethylamin

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(111) 4-[Dimethylamino-phenyl-methyl]-cyclohexanol

(112) 4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexanol

(113) 4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexanol

(114) 4-[(4-Chlorphenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexanol (115) 4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexanol

(116) 4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexanol

(117) ^-(Dimethylamino-phenyl-methyO-cyclohexyll-methanol

(118) {4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-methanol

(119) {4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-methanol (120) {4-[(4-Chlorphenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexyl}-methanol

(121) [4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-methanol

(122) [4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexyl]-methanol

(123) ^-(Dimethylamino-phenyl-methylJ-cyclohexylidenl-essigsäure-ethylester

(124) [4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-essigsäure-ethylester (125) 2-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethanol

(126) {4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyliden}-essigsäure-ethylester

(127) {4-[Dimethylamino-(4-fIuorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-essigsäure-ethylester

(128) 2-{4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethanol

(129) {4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyliden}-essigsäure-ethylester (130) {4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-essigsäure-ethylester

(131) 2-{4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethanol

(132) S-^Dimethylamino-phenyl-methyO-cyclohexyll-acrylsäure-ethylester

(133) 3-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-propionsäureethylester

(134) 3-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-propan-1 -ol (135) 3-{4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-acrylsäureethylester

(136) 3-{4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-propionsäureethyl-ester

(137) 3-{4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-propan-1-ol

(138) 3-{4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-acrylsäure-ethylester

(139) 3-{4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-propionsäureethyl-ester (140) 3-{4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-propan-1 -ol

(141) 3-[4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexyl]-acrylsäureethylester

(142) 3-[4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexyl]-propionsäureethylester

(143) 3-[4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexyl]-propan-1-ol

(73) 1-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-3-(naphthalen-1-yl)harnstoff (74) 1 -(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)hamstoff

Hydrochlorid

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(75) 1 -(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-3-(3- (trifluormethyl)phenyl)harnstoff Hydrochlorid

(76) 1-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-3-(2-nitrophenyl)hamstoff Hydrochlorid (77) 1 -(3-Bromphenyl)-3-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)harnstoff

Hydrochlorid

(78) 1 -(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-3-phenylharnstoff Hydrochlorid

(79) 1-Benzyl-3-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)harnstoff

(80) 1-Cyclohexyl-3-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)hamstoff (81) 1-(4-Bromphenyl)-3-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)harnstoff

(82) 1-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-3-(4-methoxyphenyl)hamstoff

(83) N-(2-(1H-lndol-3-yl)ethyl)-4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexanamin hydrochlorid

(84) 4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)-N-phenethylcyclohexanamin Hydrochlorid (85) 4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)-N-(3-phenylpropyl)cyclohexanamin

Dihydrochlorid

(86) N-Benzyl-4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexanamin Hydrochlorid

(87) 4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)-N-(4-phenylbutyl)cyclohexanamin Hydrochlorid (88) N-(1-(1 H-lndol-3-yl)propan-2-yl)-4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)- cyclohexanamin Hydrochlorid

(89) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-4-methoxybenzenamin Hydrochlorid

(90) 4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)-N-(4-methoxybenzyl)cyclohexanamin Dihydrochlorid

(91) 4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)-N-(4-fluorbenzyl)cyclohexanamin Hydrochlorid

(92) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)benzenamin Hydrochlorid

(93) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-ethylbutanamid Hydrochlorid

(94) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)benzamid Hydrochlorid

(95) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-N-(3-phenylpropyl)acetamid Hydrochlorid

(96) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-N-phenylacetamid Hydrochlorid

(97) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-N-(4-phenylbutyl)propionamid Hydrochlorid

GRA3321 PCT.doc

(98) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-N-(4-phenylbutyl)acetamid Hydrochlorid

(99) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-N-(4-methoxyphenyl)acetamid Hydrochlorid (100) N-Benzyl-N-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid

Hydrochlorid

(101) N-Benzyl-N-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-ethylbutanamid Hydrochlorid

(102) N-Benzyl-N-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)butyramid Hydrochlorid

(103) N-Benzyl-N-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-4-fluorbenzamid Hydrochlorid

(104) N-Benzyl-N-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)benzamid Hydrochlorid (105) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-ethyl-N-phenylbutanamid

Hydrochlorid

(106) 4-Chlor-N-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)benzolsulfonamid Hydrochlorid

(107) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-4-methoxybenzolsulfonamid Hydrochlorid

(108) 4-tert-Butyl-N-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)benzolsulfonamid Hydrochlorid

(109) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-nitrobenzolsulfonamid Hydrochlorid (110) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)benzolsulfonamid Hydrochlorid

(144) 4-(benzyloxy)cyclohexyl)-N,N-dimethyl(phenyl)methanamin Hydrochlorid

(145) 4-(4-Fluorbenzyloxy)cyclohexyl)-N,N-dimethyl(phenyl)methanamin Hydrochlorid

(146) trans-N,N-dimethyl(4-phenethylcyclohexyl)(phenyl)methanamin Hydrochlorid

(147) 1-Benzyl-4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexanol Hydrochlorid (148) 4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)-1-(4-fluorbenzyl)cyclohexanol Hydrochlorid

(149) 1-(2,5-Dimethoxyphenyl)-4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexanol

(150) 4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)-1 -(4-fluor-3-methylphenyl)cyclohexanol (151) 4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-1-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-cyclohexanol (152) 1-Benzyl-4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexanol (153) 4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-1-phenethyl-cyclohexanol

(154) 4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-1-pentyl-cyclohexanol

(155) 1-(3,5-Dichlor-phenyl)-4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexanol

GRA3321 PCT.doc

(156) 4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-1-(3-methoxy-benzyl)-cyclohexanol

(157) 1-(4-Chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]- cyclohexanol

(158) 4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-1 -phenyl-cyclohexanol (159) 1-Benzyl-4-[(4-chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexanol

(160) 4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-1-(4-fluor-3-methyl-phenyl)- cyclohexanol

(161) 4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-1-o-tolyl-cyclohexanol

(162) 4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-1-(4-fluor-phenyl)-cyclohexanol (163) 4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-1 -phenethyl-cyclohexanol

(164) 4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexanol

(165) 4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-1-p-tolyl-cyclohexanol

(166) 4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-1-(3,5-difluor-phenyl)-cyclohexanol

(167) i-ButyM-^-chlor-phenylJ-dimethylamino-methylJ-cyclohexanol (168) 4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-1-hexyl-cyclohexanol

(169) 4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-1 -pentyl-cyclohexanol (polareres Diastereomer)

(170) 4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-1 -pentyl-cyclohexanol (unpolareres Diastereomer) (171) 4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-1-(3-fluor-phenyl)-cyclohexanol

(172) 4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-1-(4-fluor-benzyl)-cyclohexanol

(173) 4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-1-(3-methoxy-benzyl)-cyclohexanol

(174) Methyl 2-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3- yl)propanoat (polareres Diastereomer) (175) Methyl 2-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexylamino)-3-(1H-indol-3- yl)propanoat (unpolareres Diastereomer)

(176) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-N-(4-methoxybenzyl)acetamid

(177) N-(1 -(1 H-indol-3-yl)propan-2-yl)-N-(4- (dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (polareres Diastereomer) 178) N-(1-(1 H-indol-3-yl)propan-2-yl)-N-(4-

((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (unpolareres Diastereomer)

(179) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-N-(4-fluorbenzyl)acetamid

(180) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-N-phenylbutyramid (181) N-(2-(1H-indol-3-yl)ethyl)-N-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)- cyclohexyl)butyramid

GRA3321 PCT.dOC

( 182) N-(2-( 1 H-indol-3-yl)ethyl)-N-(4- ((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid

(183) Benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]- amid (184) 1-(4-Chlor-phenyl)-cyclopentancarbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)- cyclohexyl]-amid

(185) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-4-propyl-benzamid

(186) 3-Cyano-N-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-benzamid

(187) 3-Chlor-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-benzamid (188) 5-Chlor-4-methoxy-thiophen-3-carbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)- cyclohexyl]-amid

(189) 3,4-Dichlor-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-benzamid

(190) N-K^Dimethylamino-phenyl-methyO-cyclohexyll-S-fluor-S-trifluormethyl- benzamid (191) 5-Chlor-4-methoxy-thiophen-3-carbonsäure-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)- methyl]-cyclohexyl}-amid

(192) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-4-fluor-3-trifluormethyl- benzamid

(193) Thiophen-2-corbonsäure-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]- amid

(194) 3,5-Dichlor-N-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-benzamid

(195) S-ChloM-methoxy-thiophen-S-carbonsäure-^dimethylamino-thiophen^-yl- methyl)-cyclohexyl]-amid

(196) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-2,4,5-trifluor-benzamid (197) 3-Brom-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-benzamid

(198) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-4-methyl-benzamid

(199) N-^Dimethylamino-thiophen^-yl-methyO-cyclohexylJ-S-methoxy-benzamid

(200) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-3,3-dimethyl-butyramid

(201) 2-tert-Butyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-ccarbonsäure-[4-(dimethylamino-thiophen-2- yl-methyl)-cyclohexyl]-amid

(202) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-2,4-dimethoxy-benzamid

(203) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-3-trifluormethyl-benzamid

(204) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-3 > 5-difluor-benzamid

(205) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-2-fluor-5-trifluormethyl- benzamid

(206) 2-(4-Chlor-phenyl)-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-acetamid

(207) N-^^Dimethylamino-thiophen^-yl-methylJ-cyclohexyll^-methoxy-benzamid

GRA3321 PCT.doc

(208) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-2-methylsulfanyl- nicotinamid

(209) 3,4-Dichlor-N-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-benzamid

(210) N-[4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexyl]-4-fluor-3-trifluormethyl- benzamid (polareres Diastereomer)

(211) 5-Chlor-4-methoxy-thiophen-3-carbonsäure-{4-[dimethylamino-(4-fluor-phenyl)- methyl]-cyclohexyl}-amid

(212) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-3,4,5-trimethoxy- benzamid (213) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-2-ethylsulfanyl- nicotinamid

(214) 2-Methyl-5-phenyl-furan-3-carbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)- cyclohexyl]-amid

(215) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-2-phenoxy- propionamid unpolareres Diastereomer)

(216) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-2,4-dimethoxy-benzamid

(217) 4-tert-Butyl-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-benzamid

(218) 2-(4-Chlor-phenylsulfanyl)-N-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)- cyclohexyl]-nicotinamid (219) 2-(4-Chlor-phenyl)-N-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]- acetamid

(220) N-^Dimethylamino-thiophen^-yl-methyO-cyclohexyll^-p-tolyloxy-nicotinamid

(221) 3-Chlor-4-(propan-2-sulfonyl)-thiophen-2-carbonsäure-[4-(dimethylamino- thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-amid (222) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-2-phenoxy- propionamid (polareres Diastereomer)

(223) 2-tert-Butyl-5-methyl-2H-pyrazol-3--carbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl- methyl)-cyclohexyl]-amid

(224) 5-Methyl-isoxazol-3-carbonsäure-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)- cyclohexyl]-amid

(225) 5-Brom-N-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-nicotinamid

(226) Naphthyl-1-carbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-amid

(227) N-[4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexyl]-4-fluor-3-trifluormethyl- benzamid (unpolareres Diastereomer) (228) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-3,3-dimethyl-butyramid

(polareres Diastereomer)

GRA3321 PCT doc

(229) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-methyl-furan-3-carbonsäure-[4-(dimethylamino-thiophen-2- yl-methyl)-cyclohexyl]-amid

(230) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-2-phenoxy-propionamid

(231) Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]- cyclohexyl}-amid

(232) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-methyl-furan-3-carbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl- methyl)-cyclohexyl]-amid

(233) 4-(4-Chlor-benzenesulfonyl)-3-methyl-thiophen-2--carbonsäure-[4- (dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-amid (234) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-2-phenyl-butyramid

(unpolareres Diastereomer)

(235) 5-Brom-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-nicotinamid

(236) Adamantan-i-carbonsäure-^dimethylamino-phenyl-methyO-cyclohexyπ-amid

(237) 2-Phenyl-thiazol-4— carbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]- amid

(238) 4-Methyl-2-phenyl-thiazol-5-carbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)- cyclohexyl]-amid

(239) 2-(2,3-Dihydro-benzofuran-5-yl)-thiazol-4-carbonsäure-[4-(dimethylamino- thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-amid (240) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-2-phenyl-acetamid

(241) 3-Chlor-N-[4-(1-dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexyl]-benzamid

(242) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-4-methyl-benzamid

(243) S.S-Dichlor-N^-Idimethylamino^S-fluor-phenylJ-methyll-cyclohexy^-benzamid

(244) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-2,3,6-trifluor-benzamid (245) Thiophen-2-carbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-amid

(unpolareres Diastereomer)

(246) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-3,3-dimethyl-butyramid (unpolareres Diastereomer)

(247) 2-tert-Butyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl- methyl)-cyclohexyl]-amid

(248) N-^i-Dimethylamino-S-phenyl-propyO-cyclohexyll-S-methyl-benzamid

(249) Thiophen-2-carbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-amid (polareres Diastereomer)

(250) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-2-phenyl-butyramid (polareres Diastereomer)

(251) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-3,3-dimethyl- butyramid

GRA3321 PCT doc

(252) 3-Chlor-4-methanesulfonyl-thiophen-2-carbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl- methyl)-cyclohexyl]-amid

(253) 4-(4-Chlor-benzenesulfonyl)-3-methyl-thiophen-2-carbonsäure-[4- (dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-amid (254) 2-Benzyloxy-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-acetamid

(255) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-2-thiophen-2-yl-acetamid

(256) 4-Methyl-2-phenyl-thiazol-5-carbonsäure-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)- methyl]-cyclohexyl}-amid

(257) 2-(4-Chlor-phenoxy)-N-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]- nicotinamid

(258) N-[4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexyl]-4-fluor-benzamid

(259) δ-Brom-N-^dimethylamino-phenyl-methyO-cyclohexyll-nicotinamid

(260) 4-Brom-2-ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-ccarbonsäure-[4-(dimethylamino- thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-amid (261 ) 3-Cyano-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-benzamid

(262) N-{4-[Dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-4-fluor-benzamid

(263) 3-Brom-N-{4-[dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-benzamid

(264) 2-Phenyl-thiazol-4-carbonsäure-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]- cyclohexyl}-amid (265) 2,5-Dimethyl-furan-3-carbonsäure-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]- cyclohexyl}-amid

(266) 2-Methyl-5-phenyl-furan-3-carbonsäure-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)- methyl]-cyclohexyl}-amid

(267) 5-Pyridin-2-yl-thiophen-2-carbonsäure-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)- methyl]-cyclohexyl}-amid

(268) 4-Brom-2-ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl- methyl)-cyclohexyl]-amid

(269) 3-Chlor-N-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-4-fluor- benzamid (270) 3,4-Dichlor-N-{4-[dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-benzamid

(271) N-{4-[Dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-2,4,5-trifluor-benzamid

(272) Cyclohexancarbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-amid

(273) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-2-phenyl-butyramid

(274) 2-(4-Chlor-phenyl)-N-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}- acetamid

(275) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-3-nitro-benzamid

(276) N-[4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexyl]-2,5-difluor-benzamid

GRA3321 PCT.doc

(277) 3-Brom-N-[4-(1-dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexyl]-benzamid

(278) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-2,6-difluor-benzamid

(279) 2,5-Dimethyl-furan-3-carbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)- cyclohexyl]-amid (280) 3-Chlor-N-{4-[dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-4-fluor- benzamid

(281) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-5-fluor-2-trifluormethyl- benzamid

(282) 5-Methyl-isoxazol-3-carbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]- amid

(283) 2-(2,3-Dihydro-benzofuran-5-yl)-4-methyl-thiazol-5-carbonsäure-[4- (dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-amid

(284) 2-(4-Chlor-phenoxy)-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-acetamid

(285) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-methyl-furan-3-carbonsäure-{4-[dimethylamino-(3-fluor- phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-amid

(286) 2-Brom-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-benzamid

(287) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-2,6-dimethoxy-benzamid

(288) Cyclopentancarbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-amid

(289) 2-(2,3-Dihydro-benzofuran-5-yl)-thiazol-4-carbonsäure-[4-(dimethylamino- phenyl-methyl)-cyclohexyl]-amid

(290) Benzo[1 ,2,5]thiadiazol-5-carbonsäure-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)- methyl]-cyclohexyl}-amid

(291) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylmethyl]-2-thiophen-2-yl- acetamid (292) Benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)- cyclohexylmethyl]-amid

(293) 5-Chlor-4-methoxy-thiophen-3-carbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)- cyclohexylmethyl]-amid

(294) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-3,4-difluor-benzamid (unpolareres Diastereomer)

(295) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethyl}-3,3-dimethyl- butyramid

(296) 2-Brom-N-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylmethyl]-benzamid

(297) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylmethyl]-2,2-diphenyl- acetamid

(298) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-3,3-dimethyl-butyramid

GRA3321 PCT.doc

(299) N-^^Dimethylamino-phenyl-methyO-cyclohexylmethylJ^-methylsulfanyl- nicotinamid

(300) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylmethyl]-2,6-dimethoxy- benzamid (301 ) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylmethyl]-3,3-dimethyl- butyramid

(302) Benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)- cyclohexylmethyl]-amid

(303) 5-Chlor-4-methoxy-thiophen-3-carbonsäure-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)- methyl]-cyclohexylmethyl}-amid

(304) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylmethyl]-2-phenoxy- propionamid

(305) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylmethyl]-2-methoxy- benzamid (306) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-2-phenyl-acetamid

(307) 3-Brorn-N-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylmethyl]-benzamid

(308) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylmethyl]-3-fluor-5- trifluormethyl-benzamid

(309) N-{4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexylmethyl}-3,3-dimethyl- butyramid

(310) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-2-ethylsulfanyl- nicotinamid

(311 ) 2-(4-Chlor-phenyl)-N-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)- cyclohexylmethyl]-acetamid (312) N^-^-Chlor-phenylJ-dimethylamino-methylJ-cyclohexylmethyl^^-diphenyl- acetamid

(313) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylmethyl]-2,6-difluor- benzamid

(314) Benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]- cyclohexylmethyl}-amid

(315) N^-^-Chlor-phenylJ-dimethylamino-methyll-cyclohexylmethyl^- methylsulfanyl-nicotinamid

(316) N-{4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexylmethyl}-2-thiophen-2- yl-acetamid (317) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-2-methyl-benzamid

(unpolareres Diastereomer)

GRA3321 PCT.doc

(318) 1-(4-Chlor-phenyl)-cyclopentan-carbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)- cyclohexylmethyl]-amid

(319) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethyl}-2-phenyl- acetamid (polareres Diastereomer) (320) N44-[(4-Chlor-phenyl)-dirnethylamino-methyl]-cyclohexylmethyl}-2-(3-rnethoxy- phenyl)-acetamid

(321) N-[4-(Dirnethylamino-phenyl-methyl)-cycloriexylmethyl]-2-phenyl-butyrarnid

(322) N-{4-[Dirnethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethyl}-3,3-dirnethyl- butyramid (323) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-2-phenoxy-propionamid

(324) 2-(4-Chlor-phenyl)-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]- acetamid

(325) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-2-methyl-benzamid (polareres Diastereomer) (326) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-3-trifluormethyl- benzamid (unpolareres Diastereomer)

(327) 1-(4-Chlor-phenyl)-cyclopentan-carbonsäure-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)- methyl]-cyclohexylmethyl}-arnid

(328) Thiophen-2-carbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]- amid

(329) 3,5-Dichlor-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-benzamid

(330) 2-Methyl-5-phenyl-furan-3-carbonsäure-{4-[(4-chlor-phenyl)-dimethylamino- methyl]-cyclohexylmethyl}-amid

(331) 3-Chlor-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-benzamid (332) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethyl}-2-phenoxy- propionamid (polareres Diastereomer)

(333) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-3-trifluormethyl-b enzamid (polareres Diastereomer)

(334) Thiophen-2-carbonsäure-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]- cyclohexylmethyl}-amid (polareres Diastereomer)

(335) 2-Phenyl-thiazol-4-carbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)- cyclohexylmethyl]-amid

(336) Benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-{4-[(4-chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]- cyclohexylmethyl}-amid (unpolareres Diastereomer) (337) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethyl}-2-p-tolyloxy- nicotinamid (338) 2,4,6-Trichlor-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-benzamid

GRA3321 PCT.doc

(339) 1-(4-Chlor-phenyl)-cyclopentan-carbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)- cyclohexylmethyl]-amid

(340) Thiophen-2-carbonsäure-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]- cyclohexylmethyl}-amid (unpolareres Diastereomer) (341 ) N-^-fDimethylamino-ß-fluor^henyO-methyll-cyclohexylmethyl^-phenoxy- propionamid (unpolareres Diastereomer)

(342) N^-IDimethylamino-tS-fluor-phenyO-methylJ-cyclohexylmethyl^-methyl- butyramid (polareres Diastereomer)

(343) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethyl}-2-thiophen-2-yl- acetamid

(344) Benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-{4-[dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]- cyclohexylmethyl}-amid

(345) 2-Methyl-5-phenyl-furan-3-carbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)- cyclohexylmethyl]-amid (346) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethyl}-2-phenoxy- propionamid

(347) 3-Cyano-N-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylmethyl]- benzamid

(348) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethyl}-2-phenyl- acetamid (unpolareres Diastereomer)

(349) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-2-(3-methoxy-phenyl)- acetamid

(350) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethyl}-4-fIuor-3-t rifluormethyl-benzamid (351 ) N-{4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexylmethyl}-2-ethylsulfanyl- nicotinamid

(352) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylmethyl]-2-p-tolyloxy- nicotinamid (polareres Diastereomer)

(353) 2-Methyl-5-phenyl-furan-3-carbonsäure-{4-[dimethylamino-(3-fIuor-phenyl)- methyl]-cyclohexylmethyl}-amid

(354) 2-Chlor-N-{4-[(4-chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexylmethyl}- benzamid

(355) 2-Chlor-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-nicotinamid

(356) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylmethyl]-4-propyl- benzamid

(357) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-3,4-difluor-benzamid (polareres Diastereomer)

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(358) 3-Brom-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-benzamid

(359) N-{4-[Dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethyl}-2-thiophen-2-yl- acetamid

(360) 2-(4-Chlor-phenoxy)-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]- nicotinamid (unpolareres Diastereomer)

(361) 2,4-Dichlor-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-benzamid

(362) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-3-methyl-benzamid

(363) 2-Brom-N-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethyl}- benzamid (364) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethyl}-3-trifluormethyl- benzamid

(365) 2-Phenyl-thiazol-4-carbonsäure-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]- cyclohexylmethyl}-amid

(366) 2-tert-Butyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure-[4-(dimethylamino-thiophen-2- yl-methyl)-cyclohexylmethyl]-amid

(367) 3-Chlor-4-(propan-2-sulfonyl)-thiophen-2-carbonsäure-[4-(dimethylamino- thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylmethyl]-amid

(368) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethyl}-2-methoxy- benzamid (369) N-{4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclo|iexylmethyl}-3- trifluormethyl-benzamid

(370) 1-(4-Chlor-phenyl)-cyclopentan-carbonsäure-{4-[dimethylamino-(4-fluor-phenyl)- methyl]-cyclohexylmethyl}-amid

(371) 3,5-Dichlor-N-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethyl}- benzamid

(372) Benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-{4-[(4-chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]- cyclohexylmethyl}-amid (polarere Diastereomer)

(373) 2-Methyl-5-phenyl-furan-3-carbonsäure {4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)- methyl]-cyclohexylmethyl}-amid (374) 2-(4-Chlor-phenylsulfanyl)-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)- cyclohexylmethyl]-nicotinamid

(375) 4-Brom-2-ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure-[4-(dimethylamino-thiophen- 2-yl-methyl)-cyclohexylmethyl]-amid

(376) 5-Chlor-4-methoxy-thiophen-3-carbonsäure-{4-[dimethylamino-(4-fluor-phenyl)- methyl]-cyclohexylmethyl}-amid

(378) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethyl}-2-methyl- butyramid (unpolareres Diastereomer)

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(379) 5-Methyl-isoxazol-3~carbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)- cyclohexylmethyl]-amid

(380) Benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-[4-(1-dimethylamino-3-phenyl-propyl)- cyclohexylmethyl]-amid (381 ) N-{4-[Dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethyl}-2- methylsulfanyl-nicotinamid

(382) N^-^-Chlor-phenyO-dimethylamino-methylJ-cyclohexylmethyl^-p-tolyloxy- nicotinamid

(383) 2-(4-Chlor-phenoxy)-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]- nicotinamid (polareres Diastereomer)

(384) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethyl}-2-methyl- benzamid

(385) δ-Methyl-isoxazol-S-carbonsäure^-^-chlor-phenylJ-dimethylamino-methyl]- cyclohexylmethyl}-amid (386) 5-Brom-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-nicotinamid

(387) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-rnethyl)-cyclohexylrnethyl]-2-methyl-butyramid

(388) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethyl}-2-ethylsulfanyl- nicotinamid

(389) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylmethyl]-2-p-tolyloxy- nicotinamid (unpolareres Diastereomer)

(390) 4-Brom-2-ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl- methyl)-cyclohexylmethyl]-amid

(391) N-{4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexylmethyl}-2-phenoxy- propionamid (392) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-3,5-dinitro-benzamid

(393) N-{4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexylmethyl}-3-methoxy- benzamid

(394) 2-Brom-N-{4-[(4-chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexylmethyl}- benzamid (395) 2-Brom-N-(2-{4-[(4-chlor-prιenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)- benzamid

(396) 2-Brom-N-(2-{4-[dimethylamino-(3-fIuor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)- benzamid

(397) 3-Chlor-N-{2-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-benzamid (polareres Diastereomer)

(398) 3-Chlor-N-{2-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-benzamid (unpolareres Diastereomer)

GRA3321 PCT.doc

(399) 3-Chlor-N-(2-{4-[(4-chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)- benzamid

(400) 3-Chlor-N-(2-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)- benzamid (unpolareres Diastereomer) (401 ) S-Chlor-N^a^-fdimethylamino^S-fluor-phenyO-methylJ-cyclohexyl^ethyl)- benzamid (polareres Diastereomer)

(402) 2-Chlor-N-{2-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-benzamid

(403) 2-Chlor-N-(2-{4-[(4-chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)- benzamid (404) 2-Chlor-N-(2-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)- benzamid

(405) 4-Chlor-N-{2-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-benzamid

(406) 4-Chlor-N-(2-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)- benzamid (407) N-{2-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-4-fIuor-benzamid

(408) N-(2-{4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)-4-fluor- benzamid

(409) N-(2-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)-4-fluor- benzamid (410) N-{2-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-2-fluor-benzamid

(411 ) N-(2-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2-fluor- benzamid

(412) N-(2-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)-3-methyl- benzamid (413) 2,6-Dichlor-N-{2-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-benzamid

(414) N-{2-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-2-methoxy-benzamid

(415) N-(2-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2-methoxy- benzamid

(416) S^-Dichlor-N^-^dimethylamino-phenyl-methyO-cyclohexyll-ethyl^benzamid (417) N-{2-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-2-methyl-benzamid

(polareres Diastereomer)

(418) N-{2-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-2-methyl-benzamid (unpolareres Diastereomer)

(419) N-(2-{4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2-methyl- benzamid

(420) N-(2-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2-methyl- benzamid

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(421) 4-Cyano-N-{2-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-benzamid

(422) 3-Chlor-N-(2-{4-[dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)- benzamid (polareres Diastzereomer)

(423) 3-Chlor-N-(2-{4-[dimethylamino-(4-fiuor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)- benzamid (unpolareres Diastereomer)

(424) 3-Chlor-N-{2-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}- benzamid

(425) 2-Chlor-N-{2-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}- benzamid (426) N^-^^Dimethylamino-thiophen^-yl-methylJ-cyclohexyll-ethylM-fluor- benzamid

(427) N-(2-{4-[Dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2-fluor- benzamid

(428) N-{2-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-2-fluor- benzamid

(429) N-(2-{4-[Dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-etriyl)-3-methyl- benzamid

(430) N^-^Dimethylamino-thiophen^-yl-methylJ-cyclohexyll-ethyl^S-methyl- benzamid (431 ) 2,6-Dichlor-N-{2-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}- benzamid

(432) N-(2-{4-[Dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2-methoxy- benzamid

(433) N-{2-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-3,5-difluor-benzamid (434) N-(2-{4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)-3,5-difluor- benzamid

(435) N-(2-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)-3,5-difluor- benzamid

(436) N-(2-{4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2,4-difluor- benzamid

(437) 2,4-Dichlor-N-(2-{4-[(4-chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)-5- fluor-benzamid

(438) 2,4-Dichlor-N-(2-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)-5- fluor-benzamid (polareres Diastereomer) (439) 2,4-Dichlor-N-(2-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)-5- fluor-benzamid (unpolareres Diastereomer)

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(440) 2,4-Dichlor-N-{2-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-5- fluor-benzamid

(441) 2-Chlor-N-(2-{4-[(4-chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)- nicotinamid (442) Naphthalen-2-carbonsäure(2-{4-[dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]- cyclohexyl}-ethyl)-amid

(443) N-{2-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-4-propyl- benzamid

(444) N-{2-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-3,4-difIuor-benzamid (445) N-(2-{4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)-3,4-difIuor- benzamid

(446) N-{2-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-3,4-difluor- benzamid

(447) N-(2-{4-[Dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)-3-methoxy- benzamid

(448) N-{2-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-2,2-diphenyl-acetamid

(449) 1-(4-Chlor-phenyl)-cyclopentan-carbonsäure-{2-[4-(dimethylamino-phenyl- methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-amid

(450) 2-Benzyloxy-N-{2-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-acetamid (451 ) N-{2-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-2-phenyl-acetamid

(452) Thiophen-2-carbonsäure-{2-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]- ethyl}-amid

(453) N-(2-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2-(3- methoxy-phenyl)-acetamid (454) N-{2-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-2-(3-methoxy- phenyl)-acetamid

(455) N-(2-{4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2-phenyl- butyramid

(456) N-{2-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-2-phenyl- butyramid

(457) Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-{2-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)- cyclohexyl]-ethyl}-amid

(458) N-{2-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-4-nitro-benzamid

(459) 3-Brom-N-(2-{4-[dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)- benzamid

(460) N^-K^Dimethylamino-phenyl-methyO-cyclohexyll-ethyl^.S^.δ.e-pentafluor- benzamid

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(461) N^-μ-tDimethylamino-phenyl-methyO-cyclohexyll-ethyl^.β-difluor-benzamid

(462) N-(2-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2,6-difluor- benzamid

(463) 2-Phenyl-thiazol-4-carbonsäure-{2-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)- cyclohexyl]-ethyl}-amid

(464) 2-Phenyl-thiazol-4-carbonsäure-(2-{4-[dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]- cyclohexyl}-ethyl)-amid

(465) Benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-{2-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)- cyclohexyl]-ethyl}-amid (466) N-{2-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-2-methylsulfanyl- nicotinamid

(467) 2-Methyl-5-phenyl-furan-3-carbonsäure-{2-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)- cyclohexyl]-ethyl}-amid

(468) 2-(2,3-Dihydro-benzofuran-5-yl)-thiazol-4-carbonsäure-{2-[4-(dimethylamino- phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-amid

(469) 3-(2,6-Dichlor-phenyl)-5-methyl-isoxazol-4— carbonsäure-{2-[4-(dimethylamino- thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-amid

(470) 2-(4-Chlor-phenylsulfanyl)-N-{2-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]- ethyl}-nicotinamid (polareres Diastereomer) (471 ) 2-(4-Chlor-phenylsulfanyl)-N-{2-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]- ethyl}-nicotinamid (unpolareres Diastereomer)

(472) Benzo[1 ,2,3]thiadiazol-5-carbonsäure-{2-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)- cyclohexyl]-ethyl}-amid

(473) 5-Brom-N-{2-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-nicotinamid (474) S-ChloM-methoxy-thiophen-S-carbonsäure^-^-tdimethylamino-phenyl- methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-amid

(475) 5-Chlor-4-methoxy-thiophen-3-carbonsäure-(2-{4-[dimethylamino-(4-fluor- phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)-amid

(476) 5-Chlor-4-methoxy-thiophen-3-carbonsäure-{2-[4-(1-dimethylamino-3-phenyl- propyl)-cyclohexyl]-ethyl}-amid

(477) 3-Cyano-N-{2-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-benzamid

(478) N-{2-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-2,4-dimethoxy- benzamid

(479) 2-Chlor-N-((4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)benzamid (480) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-4-fluorbenzamid

(481) N-(2-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-4-fluorbenzamid

(482) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-fluorbenzamid

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(483) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-3-methylbenzamicl

(484) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-methoxybenzamid

(485) N-(2-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-3,5- dimethoxybenzamid (486) N-((4-((Dimethylamino)(3-fIuoφhenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2,6- dimethoxybenzamid

(487) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2,4-difluorbenzamid

(488) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-3- methoxybenzamid (489) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-3,4,5- tri methoxy benza mid

(490) 4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)-1-(4-fluor-3-methylphenyl)cyclohexanol

(491) N-Cyclohexyl-2-(4-(2-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)cyclohexyl)acetamid

(492) N-(3-Methoxyphenyl)-2-(4-(2-phenyl-1 -(pyrrolidin-1 -yl)ethyl)cyclohexyl)acetamid (493) N-(4-Methoxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl(p-tolyl)methyl)cyclohexyliden)acetamid

(494) N-Phenethyl-2-(4-(piperidin-1-yl(p-tolyl)methyl)cyclohexyliden)acetamid

(495) 2-(4-(2-Phenyl-1 -(pyrrolidin-1 -yl)ethyl)cyclohexyliden)-N-(pyridin-2- ylmethyl)acetamid

(496) N-Benzyl-N-methyl-2-(4-(piperidin-1-yl(p-tolyl)methyl)cyclohexyliden)acetamid (497) 3-Thiophen-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure [4-(dimethylamino-phenyl- methyl)-cyclohexyl]-amid

(498) 3-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {2-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)- cyclohexyl]-ethyl}-amid

(499) 3-Phenyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {4-[dimethylamino-(3-fluoro-phenyl)- methyl]-cyclohexyl}-amid

(500) 3-Cyclopropylmethyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {4-[dimethyIamino-(3- fluoro-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-amid

(501) 3-Methoxymethyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {2-[4-(1-dimethylamino-3- phenyl-propyl)-cyclohexyl]-ethyl}-amid

23. Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Cyclohexylmethyl-Derivates gemäß Anspruch 1, worin R 1 (CH 2 ) n C(O)H bedeutet, wobei Ketone der allgemeinen Formel G

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mit (Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid und einer starken Base, beispielsweise Kalium-tert-butylat, bei einer Temperatur von -20 0 C und +30 0 C zu den entsprechenden Aldehyden H umgesetzt werden, wobei der Reaktionsschritt gegebenenfalls für die Synthese von Aldehyden mit n > 0 wiederholt wird.

H

24. Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Cyclohexylmethyl-Derivates gemäß Anspruch 1 , worin R 1 (CH 2 ) m CHN-OH, =N-OH, (CH 2 ) n NH 2 bedeutet, wobei das Keton G bzw. die Aldehyde H

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durch Umsetzung mit Hydroxylamin Hydrochlorid in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, unter Zugabe einer Base, beispielsweise einem basischen Ionenaustauscher Amberlyst zu Oximen der allgemeinen Formel K umgesetzt werden und die Amine der allgemeinen Formel L durch Umsetzung mit einem Reduktionsmittel, beispielsweise LiAIH 4 erhalten werden.

25. Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Cyclohexylmethyl-Derivates gemäß Anspruch 1 , worin R 1 (CH 2 ) n NHC(O)R 13 oder (CH 2 ) n NHSO 2 R 12 bedeutet, wobei Amine der allgemeinen Formel L

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mit Carbonsäuren oder Sulfonsäuren unter Zugabe von Kupplungsreagenzien oder durch Aktivierung der Säurekomponente, insbesondere durch Herstellung des Säurechlorids, verknüpft werden.

26. Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Cyclohexylmethyl-Derivates gemäß Anspruch 1 , worin R 1 (CH 2 ) n NHC(O)NR 10 R 11 bzw (CH 2 ) n NHC(S)NR 10 R 11 bedeutet, wobei Amine der allgemeinen Formel L

mit geeigneten Isocyanaten der allgemeinen Formel R 10 -N=C=O bzw. Isothiocyanaten der allgemeinen Formel R 10 -N=C=S, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt wird, worin R 1 (CHa) n NHC(O)NR 10 R 11 oder (CH 2 ) n NHC(S)NR 10 R 11 und R 11 H bedeutet und diese Verbindung gegebenenfalls in Gegenwart wenigstens einer Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel LG-R 11 , worin LG für eine Abgangsgruppe steht, und R 11 die vorstehend genannte Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff hat, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt wird, worin R 1

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(CHa) n NHC(O)NR 10 R 11 oder (CH 2 ) n NHC(S)NR 10 R 11 bedeutet, wobei R 11 nicht H bedeutet.

27. Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Cyclohexylmethyl-Derivates gemäß Anspruch 1 , worin R 1 eine über eine Ci -3 -Alkylgruppe, die gesättigt oder ungesättigt sein kann, verknüpftes C(O)OR 9 bedeutet;

oder R 1 und R 2 gemeinsam für stehen, wobei ein

Phosphonoessigsäureester, vorzugsweise Phosphonoessigsäure-trimethylester oder Phosphonoessigsäure-triethylester, zunächst mit einer starken Base, vorzugsweise Kalium-te/tbutylat, Natriumhydrid oder Butyllithium, dann mit einem Keton der allgemeinen Formel G oder einem Aldehyd H

umgesetzt wird und gegebenenfalls die Ester mit einer geeigneten wässrigen, basischen Lösung, bevorzugt mit Kaliumhydroxid- oder Lithiumhydroxid-Lösung, bei RT oder leicht erhöhter Temperatur zu den korrespondierenden Carbonsäuren hydrolysiert werden oder die Doppelbindung reduziert, bevorzugt durch heterogene, katalytische Hydrierung an Palladium- oder Platin-Katalysatoren oder durch homogen katalysierte Hydrierung mit Rhodium-Katalysatoren, jeweils bei Temperaturen zwischen RT und 60°C und unter Wasserstoff-Drücken zwischen 1 bar und 6 bar, besonders bevorzugt bei RT unter einem Wasserstoffdruck zwischen 2 und 3 bar an Palladium auf Kohle. Anschließend wird wie oben beschrieben mit der

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Esterhydrolyse weiterverfahren. Die Ester können mit einem Reduktionsmittel, beispielsweise LiAIH 4 , zu den entsprechenden Alkoholen reduziert werden.

28. Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Cyclohexylmethyl-Derivates gemäß Anspruch 1 , worin R 1 für (CH 2 ) n C(O)NR 10 R 11 steht, wobei Carbonsäuren gemäß Anspruch 27 in Gegenwart wasserentziehender Mittel oder nach überführung in ein Säurechlorid oder einen Aktivester mit einem primären oder sekundären Amin umgesetzt werden.

29. Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Cyclohexylmethyl-Derivates gemäß Anspruch 1 , worin R 1 (CH 2 ) n OR 8 bedeutet, wobei das Keton G bzw. die Aldehyde H

durch Umsetzung mit einem Reduktionsmittel, beispielsweise Natriumborhydrid, zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden, bei denen R 1 (CH 2 ) n OH bedeutet, oder die Ester gemäß Anspruch 27 mit einem Reduktionsmittel, beispielsweise LiAIH 4 , zu den entsprechenden Alkoholen reduziert werden, und diese Alkohole unter Zugabe einer Base, beispielsweise NaH, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R 8 HaI 1 wobei HaI bevorzugt für Cl steht, zu Verbindungen umgesetzt werden, worin R 1 (CH 2 ) n OR 8 bedeutet, wobei hier R 8 nicht H bedeutet.

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30. Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Cyclohexylmethyl-Derivates gemäß Anspruch 1 , worin R 1 (CHa) n NHR 6 bedeutet, wobei das Keton G bzw. die Aldehyde H

in polaren, aprotischen Lösungsmitteln, bespielsweise THF gelöst und mit dem entsprechenden Aminen der allgemeinen Formel NH2R 6 unter Zugabe eines geeigneten Reduktionsmittels, beispielsweise Natriumborhydrid, umgesetzt wird.

31. Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Cyclohexylmethyl-Derivates gemäß Anspruch 1 , worin R 2 OH und R 1 Ci -8 -Alkyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C 3- i 0 -Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; einen über eine verknüpften Aryl- oder Heteroarylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert bedeutet, wobei Ketone der allgemeinen Formel G

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mit metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel R 1a MgHal mit HaI = Cl oder Br bzw. R 1a ü unter Kühlung auf -30 bis +1O 0 C in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Diethylether oder THF, umgesetzt werden

oder

ein Aryliodid in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise THF, bei einer Temperatur zwischen -30 0 C und 0°mit Isopropylmagnesiumchlorid-Lsg. versetzt und nach einer Rührzeit von mindestens 10 min mit dem Keton der allgemeinen Formel G zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I 1 worin R 2 OH und R 1 Aryl bedeutet, umgesetzt wird.

32. Arzneimittel enthaltend wenigstens ein substituiertes Cyclohexylmethyl-Derivat gemäß Anspruch 1 gegebenenfalls in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren, sowie gegebenenfalls enthaltend geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weiterer Wirkstoffe.

33. Verwendung eines substituierten Cyclohexylmethyl-Derivats gemäß Anspruch 1 gegebenenfalls in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz.

34. Verwendung eines substituierten Cyclohexylmethyl-Derivats gemäß Anspruch 1, gegebenenfalls in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Depressionen,

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Harninkontinenz, Diarrhoe, Pruritus, Alkohol- und Drogenmißbrauch, Medikamentenabhängigkeit, Antriebslosigkeit und/oder zur Anxiolyse.

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Description:

Patentanmeldung der Grünenthal GmbH, D-52078 Aachen (eigenes Zeichen GRA 3321)

Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von substituierten Cyclohexylmethyl-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln.

Die Behandlung chronischer und nichtchronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.

Klassische Opioide wie Morphin sind bei der Therapie starker bis stärkster Schmerzen gut wirksam. Ihr Einsatz wird jedoch durch die bekannten Nebenwirkungen z.B. Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation und Toleranzentwicklung limitiert. Außerdem sind sie bei neuropathischen oder inzidentiellen Schmerzen, unter denen insbesondere Tumorpatienten leiden, weniger wirksam.

In WO 0290317 werden Verbindungen offenbart, bei denen zwei substituierte Amine direkt mit dem Cyclohexanring verknüpft sind, wobei eine Aminomethylgruppe nicht beschrieben wird. Diese Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Schmerz.

Eine der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand darin, neue analgetisch wirksame Substanzen zur Verfügung zu stellen, die sich zur Schmerztherapie - insbesondere auch chronischer und neuropathischer Schmerzen - eignen.

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Gegenstand der Erfindung sind daher substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate der allgemeinen Formel I 1

worin

R 1 d-β-Alkyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C 3-10 -Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; einen über eine Ci- 4 -Alkylkette verknüpften Aryl- oder Heteroarylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; (CH 2 ) m CHN-OH, (CH 2 ) n NR 6 R 7 oder (CH 2 ) n OR 8 bedeutet, wobei n für 0, 1 , 2 oder 3 und m für 0, 1 oder 2 steht; oder über eine Ci -3 - Alkylgruppe, die gesättigt oder ungesättigt sein kann, verknüpftes C(O)OR 9 ; CONR 10 R 11 bedeutet;

R 2 H oder OH bedeutet;

oder R 1 und R 2 gemeinsam für oder =N-OH stehen;

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R 3 Aryl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder eine über eine Ci -3 -Alkylgruppe verknüpften Arylrest, der unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann, bedeutet;

R 4 und R 5 unabhängig voneinander H; Ci -3 -Alkyl, unsubstituiert, bedeutet, wobei R 4 und R 5 nicht gleichzeitig H bedeuten,

oder die Reste R 4 und R 5 zusammen CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , oder (CH 2 ) 3-6 bedeuten;

R 6 H; d-β-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl, Heteroaryl oder C 3 -io-Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder einen über eine Ci -4 - Alkylkette verknüpften Aryl- oder Heteroarylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet;

R 7 H; Ci-β-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl, Heteroaryl oder Cs-io-Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder einen über eine Ci -4 - Alkylkette verknüpften Aryl- oder Heteroarylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet; C(O)NR 10 R 11 , C(S)NR 10 R 11 , SO 2 R 12 oder C(O)R 13 bedeutet;

R 8 H; Ci- 8 -Alkyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C 3- i 0 -Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine Ci -4 - Alkylgruppe verknüpften Aryl- oder Heteroarylrest, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet;

R 9 H; Ci-β-Alkyl gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstiuiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet;

R 10 und R 11 unabhängig voneinander H; C 3- i 0 -Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder einen über eine

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Alkylkette verknüpften Aryl- oder Heteroarylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet;

R 12 Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Ci -8 -Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C- 3 -io-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder einen über eine d- 3 -Alkylkette verknüpften Aryl- oder Heteroarylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; bedeutet;

R 13 Ci- 8 -Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C 3 .io-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder einen über eine Ci -4 - Alkylkette verknüpften Aryl- oder Heteroarylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann; bedeutet;

in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.

Die Verbindungen weisen eine Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor auf.

Die Ausdrücke „Ci- 3 -Alkyl", „Ci- 4 -Alkyl" und „d-β-Alkyl" umfassen im Sinne dieser Erfindung acyclische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die verzweigt- oder geradkettig sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, mit 1 bis 3 C-Atomen bzw. 1 bis 4 C-Atomen bzw. 1-8 C-Atomen, d.h. Ci- 3 -Alkanyle, C 2-3 -Alkenyle und C 2-3 -Alkinyle bzw C 2-4 -Alkenyle und C 2 ^-Alkinyle bzw. Ci -8 -Alkanyle, C 2-8 -Alkenyle und C 2-8 -Alkinyle. Dabei weisen Alkenyle mindestens eine C-C-Doppelbindung und Alkinyle mindestens eine C-C- Dreifachbindung auf. Vorteilhaft ist Alkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso- Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, Ethylenyl (Vinyl), Ethinyl, Propenyl (-CH 2 CH=CH 2 , -CH=CH-CH 3 , -C(=CH 2 )-CH 3 ), Propinyl (-CH-C≡CH, -

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C≡C-CHß), Butenyl, Butinyl, Pentenyl, Pentinyl, Hexenyl, Hexinyl, Heptenyl, Heptinyl, Octenyl und Octinyl umfasst. Besonders vorteihaft sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso- Propyl, 2,2-Dimethylpropyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl, 3-Pentyl, n-Pentyl, n-Hexyl, .

Der Ausdruck "Cycloalkyl" oder "Ca-io-Cycloalkyl" bedeutet für die Zwecke dieser Erfindung cyclische Kohlenwasserstoffe mit 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenwasserstoffe gesättigt oder ungesättigt (aber nicht aromatisch), unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Die Ringe können verbrückt wie z. B. in Adamantan oder in Bicyclo[2.2.1]heptan, oder unverbrückt sein. In Bezug auf Cycloalkyl umfasst der Begriff auch gesättigte oder ungesättigte (aber nicht aromatische) Cycloalkyle, in denen ein oder zwei Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom S, N oder O ersetzt sind. Vorteilhaft ist C 3-I0 - Cycloalkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Cyclopropyl, Adamantyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl, aber auch Tetrahydropyranyl, Dioxanyl, Dioxolanyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrazolinonyl und Pyrrolidinyl enthält. Besonders bevorzugt sind Adamantyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.

Der Ausdruck "Aryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung aromatische Kohlenwasserstoffe, u.a. Phenyle und Naphthyle. Die Aryl-Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein, wie beispielsweise im 2,3-Dihydrobenzofuran. Jeder Aryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert vorliegen, wobei die Aryl- Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryls sein können. Vorteilhafterweise ist Aryl aus der Gruppe ausgewählt, die Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, welche jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, enthält.

Der Ausdruch „Heteroaryl" steht für einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen cyclischen aromatischen Rest, der mindestens 1, ggf. auch 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome, enthält, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sind und der Heterocyclus unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein kann; im Falle der Substitution am Heterocyclus können die Substituenten gleich oder verschieden sein und in jeder beliebigen und möglichen Position des Heteroaryls sein. Der

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Heterocyclus kann auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems sein, wobei ein einziges Heteroatom im Ringsystem das System als Heteroaryl definiert. Bevorzugte Heteroatome sind Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Es ist bevorzugt, daß der Heteroaryl-Rest ausgewählt ist aus der Gruppe, die Pyrrolyl, Indolyl, Furyl (Furanyl), Benzofuranyl, Thienyl (Thiophenyl), Benzothienyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Benzodioxolanyl, Benzodioxanyl, Phtalazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazoyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Indazolyl, Purinyl, Indolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Carbazolyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl oder Oxadiazolyl enthält, wobei die Bindung an die Verbindungen der allgemeinen Struktur I über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heteroaryl-Restes erfolgen kann. Besonders bevorzugt sind Pyridyl, Benzothiadiazolyl, Isoxazoyl, Benzothienyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Furyl, Thienyl und Indolyl.

Der Ausdruck "über d -3 -Alkyl gebundenes Aryl oder Heteroaryl" oder „über Ci^-Alkyl gebundenes Aryl oder Heteroaryl" bedeuten für die Zwecke der vorliegenden Erfindung, daß Ci- 3 -Alkyl, Ci- 4 -Alkyl und Aryl bzw. Heteroaryl die oben definierten Bedeutungen haben und der Aryl- bzw. Heteroaryl-Rest über eine Ci -3 -Alkyl-Gruppe oder eine d- 4 -Alkyl-Gruppe an die Verbindung der allgemeinen Struktur I gebunden ist. Besonders vorteilhaft im Sinne dieser Erfindung sind Benzyl, 1-Phenylpropyl,

Diphenylmethyl, Phenethyl, Methylthienyl, 2-lndolylethyl, 1-Methyl-2-indolyl-ethyl und 4-Phenylbutyl.

Im Zusammenhang mit "Alkyl" oder „Cycloalkyl" versteht man unter dem Begriff "substituiert" im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines Wasserstoffrestes durch F, Cl, Br, I 1 -CN, NH 2 , NH-C 1-6 -Alkyl, NH-d-e-Alkyl-OH, d-β-Alkyl, N(Ci -6 - AIlCyI) 2 , N(Ci.6-Alkyl-OH)2, NO 2 , SH, S-Ci-β-Alkyl, S-Benzyl, O-C 1-6 -Alkyl, OH, 0-Ci -6 - Alkyl-OH, =0, O-Benzyl, O-Phenyl, C(=O)Ci-β-Alkyl, CO 2 H, COa-d-e-Alkyl, Phenyl oder Benzyl, wobei unter mehrfach substituierten Resten solche Reste zu verstehen sind, die entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z.B. zwei- oder dreifach, substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder -CH 2 CF 3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von - CH(OH)-CH=CH-CHCI 2 . Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit

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verschiedenen Substituenten erfolgen. Besonders bevorzugt sind Methyl, Phenyl, A- Chlorphenyl und CO 2 CH 3 .

In Bezug auf "Aryl" und „Heteroaryl" versteht man im Sinne dieser Erfindung unter "ein- oder mehrfach substituiert" die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- oder vierfache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems durch F, Cl, Br, I 1 CN, NH 2 , NH-C^-Alkyl, NH-d-e-Alkyl-OH, N(Ci -6 AIKyI) 2 , N(Ci -6 - Alkyl-OH) 2 , NO 2 , SH, Pyridyl, S-d-e-Alkyl, S-Phenyl, OH, O-d-e-Alkyl, O-C 1-6 Alkyl- OH, O-Phenyl, Phenyl, Benzyl, C(=O)Ci -6 -Alkyl, CO 2 H, CO 2 -Ci -6 -AIkVl, CF 3 , Ci -6 - Alkyl, gegebenenfalls auch mit SO 2 Phenyl oder SO 2 Ci-e-Alkyl; an einem oder ggf. verschiedenen Atomen (wobei ein Substituent ggf. seinerseits substituiert sein kann). Die Mehrfachsubstitution erfolgt dabei mit dem gleichen oder mit unterschiedlichen Substituenten. Für "Aryl" und „Heteroaryl" sind dabei bevorzugte Substituenten OCH 3 , CN, Cl, Br, CH 3 , 2,3-Dihydrobenzofuran, S-CH 3 , F, NO 2 , n-Propyl, S-C 2 H 5 , Ethyl, CF 3 , Pyridyl und tert.-Butyl; S-Phenyl, Phenyl und O-Phenyl, wobei die Phenylreste ihrerseits wiederum mit Cl, F 1 OCH 3 CN oder CH 3 substituiert sein können. Besonders bevorzugt sind OCH 3 , CN, Cl, Br, S-(4-Chlorphenyl), CH 3 , 2,6- Dichlorphenyl, 2,3-Dihydrobenzofuran, Phenyl, S-CH 3 , F, NO 2 , n-Propyl, O-(4- Methylphenyl), S-C 2 H 5 , O-(4-Chlorphenyl), Ethyl, CF 3 , 4-Chlorphenyl, Pyridyl, SO 2 -i- Propyl, SO 2 -CH 3 , SO 2 -(4-Chlorphenyl) und te/t-Butyl.

Es ist bevorzugt, dass R 1 d-β-Alkyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C 3-10 -Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; einen über eine Ci- 4 -Alkylkette verknüpften Aryl- oder Heteroarylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert wenn R 2 OH bedeutet.

Es ist außerdem bevorzugt, dass R 1 (CH 2 ) m CHN-OH, (CH 2 J n NR 6 R 7 oder (CH 2 ) n OR 8 bedeutet, wobei n für O, 1 , 2 oder 3 und m für O, 1 oder 2 steht; oder über eine Ci -3 - Alkylgruppe, die gesättigt oder ungesättigt sein kann, verknüpftes C(O)OR 9 ; CONR 10 R 11 bedeutet, wenn R 2 H bedeutet.

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Weiterhin ist es bevorzugt, dass R 1 und R 2 gemeinsam für

oder =N-OH stehen.

Bevorzugt im Sinne dieser Erfindung sind substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate, worin

R 1 d-β-Alkyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, I, -CN, NH 2 , NH- C 1-6 -Alkyl, NH-Ci-e-Alkyl-OH, C 1-6 -Alkyl, N(C 1-6 -Alkyl) 2 , N(Ci -6 -AIkVl-OH) 2 , NO 2 , SH, S- C 1-6 -Alkyl, S-Benzyl, O-Ci-e-Alkyl, OH, O-d-e-Alkyl-OH, =0, O-Benzyl, C(=O)C 1-6 -

Alkyl, CO 2 H, Phenyl oder Benzyl; Aryl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, I, CN, NH 2 , NH-C 1-6 -Alkyl, NH- Ci- 6 -Alkyl-OH, N(Ci- 6 Alkyl) 2 , N(Ci -6 -AIkVl-OH) 2 , NO 2 , SH, Pyridyl, S-d-e-Alkyl, S- Phenyl, OH, O-Ci-e-Alkyl, O-d-eAlkyl-OH, O-Phenyl, Phenyl, Benzyl, C^O)Ci -6 - Alkyl, CO 2 H, CO^d-e-Alky!, CF 3 , d-e-Alkyl; Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, I, -CN, NH 2 , NH- C 1-6 -Alkyl, NH-d-e-Alkyl-OH, Ci-e-Alkyl, N(C 1-6 -Alkyl) 2 , N(C 1-6 -Alkyl-OH) 2 , NO 2 , SH, S- C 1-6 -Alkyl, S-Benzyl, O-d-e-Alkyl, OH, O-Ci-e-Alkyl-OH, =O, O-Benzyl, C(O)Ci -6 - Alkyl, CO 2 H, CO -d-β-Alkyl, Phenyl oder Benzyl; einen über eine d- 4 -Alkylkette verknüpften Aryl- oder Heteroarylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, I, CN 1 NH 2 , NH-d-e-Alkyl, NH-C 1-6 -Alkyl-OH, N(Ci- 6 Alkyl) 2 , N(Ci. 6 -Alkyl-OH) 2 , NO 2 , SH, Pyridyl, S-C^-Alkyl, S-Phenyl, OH, 0-Ci -6 - Alkyl, O-Ci-eAlkyl-OH, O-Phenyl, Phenyl, Benzyl, C(=O)d. 6 -Alkyl, CO 2 H, CO 2 -Ci -6 - Alkyl, CF 3 , d-e-Alkyl;

insbesondere

R 1 d-β-Alkyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit Methyl, =0, Phenyl oder

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CO 2 CH 3 ; Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Phenethyl, 2-Pyridyl oder 2-Thienyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, CH 3 , Cl, terf.-Butyl, Methoxy oder CF 3 ; Cyclohexyl oder Cyclopentyl bedeutet.

Besonders bevorzugt sind substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate, bei denen R 1 für 2,4-Difluorphenyl, 4-Fluor-3-methylphenyl, Phenyl, 3-Methoxybenzyl, 4-Chlorphenyl, Benzyl, 2-Methy I phenyl, 4-tert.-Butylphenyl, Cyclopentyl, 4-Fluorphenyl, Phenethyl, 2-Thienyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3-Methoxy phenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,5-Difluorphenyl, Isopropyl, Butyl, Ethyl, Hexyl, sec-Butyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, Pentyl, Propyl, 3-Fluorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 4-Fluorbenzyl, 4-Chlor-3- trifluormethylphenyl, Cyclohexyl, Isobutyl oder 2,5-Dimethoxyphenyl steht.

Bevorzugt im Sinne dieser Erfindung sind auch substituierte Cyclohexylmethyl- Derivate, worin

R 3 Phenyl, Thienyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, CN, NH-d-e-Alkyl, NH-d-e-Alkyl-OH, N(Ci -6 AIRyI) 2 , N(C 1-6 -Alkyl- OH) 2 , NO 2 , SH, S-C 1-6 -Alkyl, OH, O-C 1-6 -Alkyl, O-C 1-6 Alkyl-OH, C(=O)Ci -6 -Alkyl, CO 2 H, COrC^-Alkyl, CF 3 , C 1-6 -Alkyl; einen über eine Ci -3 -Alkylkette gebundenen Arylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, CN, NH-C 1-6 -Alkyl, NH-d-e-Alkyl-OH, N(C 1-6 Alkyl) 2 , N(C 1-6 -Alkyl-OH) 2 , NO 2 , SH, S-C 1-6 - Alkyl, OH, O-d-e-Alkyl, O-C 1-6 Alkyl-OH, CO 2 H, CO 2 -C 1-6 -Alkyl, CF 3 , d-e-Alkyl, bedeutet;

vorzugsweise

R 3 Phenyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, CN, NO 2 , SH, S-d-e-Alkyl, OH, O-C^-Alkyl, CO 2 H, CO^d-e-Alkyl, CF 3 , Ci- 6 -Alkyl; einen über eine Ci -3 -Alkylkette gebundenen Phenylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, CN, NO 2 , SH, S-Ci -6 - Alkyl, OH, O-C 1-6 -Alkyl, CO 2 H, CO^d-e-Alkyl, CF 3 , d-e-Alkyl, bedeutet;

insbesondere

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R 3 Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, OH 1 OCH 3 , CF 3 oder CH 3 ; Thienyl; oder einen über eine Ci -3 -Alkylkette gebundenen Phenylrest, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, CN, OH, OCH 3 , CF 3 oder CH 3 ; bedeutet.

Ganz besonders bevorzugt sind Cyclohexylmethyl-Derivate, worin R 3 Phenyl, unsubstituiert oder einfach substituiert mit Cl oder F; Phenethyl oder Thienyl bedeutet.

Bevorzugt sind weiterhin Cyclohexylmethyl-Derivate, worin R 4 und R 5 für H oder CH 3 stehen, wobei R 4 und R 5 nicht gleichzeitig H bedeuten.

Bevorzugt sind auch substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate, worin R 4 und R 5 zusammen (CH 2 ) 3-6 bedeuten.

Außerdem bevorzugt sind substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate, worin

R 6 H; d-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, I 1 -CN, NH 2 , NH-C 1-6 -Alkyl, NH- Ci -6 -AKyI-OH, Ci -6 -AKyI, N(Ci -6 -AKyI) 2 , N(Ci -6 -AKyI-OH) 2 , NO 2 , SH, S-d-β-Alkyl, S- Benzyl, O-d-β-Alkyl, OH, 0-Ci -6 -AKyI-OH, =0, O-Benzyl, C(=O)C 1-6 -Alkyl, CO 2 H, Cθ 2 -Ci- 6 -Alkyl, Phenyl oder Benzyl; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, I 1 CN, NH 2 , NH-Ci-e-Alkyl, NH-Ci -6 - Alkyl-OH, N(d-βAlkyl) 2 , N(d-β-Alkyl-OH) 2 , NO 2 , SH, Pyridyl, S-d-β-Alkyl, S-Phenyl, OH, O-Ci-e-Alkyl, O-C 1-6 Alkyl-OH, O-Phenyl, Phenyl, Benzyl, C(=O)d-β-Alkyl, CO 2 H, CO 2 -Ci- 6 -Alkyl, CF 3 , d-e-Alkyl; oder einen über eine d- 4 -Alkylkette verknüpften Aryl- oder Heteroarylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, I 1 CN, NH 2 , NH-d-β-Alkyl, NH-Ci -6 -AKyI-OH, N(Ci -6 AKyI) 2 , N(Ci -6 -AKyI- OH) 2 , NO 2 , SH, Pyridyl, S-d-β-Alkyl, S-Phenyl, OH, O-Ci-s-Alkyl, O-d-eAlkyl-OH, O- Phenyl, Phenyl, Benzyl, C(=O)Ci-e-Alkyl, CO 2 H, CO 2 -Ci-e-Alkyl, CF 3 , Ci-e-Alkyl, wobei die Alkylkette verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, I, -CN, NH 2 , NH-d-β-Alkyl, NH-d-e-Alkyl-OH, d-β-Alkyl, N(Ci -6 -AKyI) 2 , N(Ci -6 -AKyI-OH) 2 , NO 2 , SH, S-Ci -6 -AKyI, S-Benzyl, 0-Ci -6 -AKyI, OH,

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O-Ci- 6 -Alkyl-OH, =0, O-Benzyl, C(=0)Ci. 6 -Alkyl, CO 2 H, CO 2 -Ci -6 -AIKyI, Phenyl oder Benzyl sein kann, bedeutet;

vorzugsweise

R 6 H; Ci-β-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, -CN, SH, SCH 3 , OCH 3 , OH, =0, CO 2 C 2 H 5 oder CO 2 CH 3 ; Aryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, CN, NH 2 , NO 2 , SH, SCH 3 , OH, OCH 3 , CF 3 , Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder te/t-Butyl; oder einen über eine Ci- 4 -Alkylkette verknüpften Aryl- oder

Heteroarylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, CN, NH 2 , NO 2 , SH, SCH 3 , OH, OCH 3 , CF 3 , Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder te/t-Butyl, wobei die Alkylkette verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit CO 2 C 2 H 5 oder CO 2 CH 3 sein kann, bedeutet;

insbesondere

R 6 H; Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, CN, NH 2 , NO 2 , SH, SCH 3 , OH, OCH 3 , CF 3 , Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder fert.-Butyl; oder einen über eine Ci- 4 -Alkylkette verknüpften Phenyl- oder Indolylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, CN, NH 2 , NO 2 , SH, SCH 3 , OH, OCH 3 , CF 3 , Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder tert.-Butyl, wobei die Alkylkette verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit CO 2 C 2 H 5 oder CO 2 CH 3 sein kann, bedeutet.

Ganz besonders bevorzugt sind substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate, worin R 6 2- Indolylethyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl, Benzyl, Phenyl, 4-Phenylbutyl, 1-(1 H-lndol-3- yl)propan-2-yl, 4 2-(3-lndolyl)propionsäuremethylester, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F oder OCH 3 , bedeutet.

Ebenfalls ganz besonders bevorzugt sind substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate, bei denen R 6 H bedeutet.

Bevorzugt sind außerdem substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate, worin

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R 7 C(O)R 13 bedeutet.

Weiterhin bevorzugt sind substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate, worin R 8 H; einen über eine d- 4 -Alkylgruppe verknüpften Aryl- oder Heteroarylrest, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl 1 Br, I 1 CN, NH 2 , NH-C 1-6 -Alkyl, NH-Ci -6 - Alkyl-OH, S-Phenyl, OH, 0-C^-Alkyl, 0-Ci.βAlkyl-OH, O-Phenyl, Phenyl, Benzyl, C(=O)Ci^-Alkyl. CO 2 H, bedeutet;

insbesondere

R 8 H; einen über eine Ci- 4 -Alkylgruppe verknüpften Phenylrest, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, CN, NH 2 , NO 2 , SH, SCH 3 , OH, OCH 3 , CF 3 , Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder terf.-Butyl, bedeutet.

Besonders bevorzugt sind Cyclohexylmethyl-Derivate, worin R 8 Benzyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F bedeutet.

Ebenfalls bevorzugt sind substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate, worin

R 9 d-β-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substiuiert mit F, Cl, -CN, SH, SCH 3 , OCH 3 , OH, =0, CO 2 C 2 H 5 oder CO 2 CH 3 ; bedeutet;

insbesondere

R 9 Ci -8 -Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, bedeutet.

Besonders bevorzugt sind substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate, worin R 9 Ethyl bedeutet.

Bevorzugt sind außerdem substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate, worin

R 10 und R 11 unabhängig voneinander H; C3-10-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl 1 Br, I, -CN 1 NH 2 , NH-

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Ci-6-Alkyl, NH-Ci -6 -AIKyI-OH, d^-Alkyl, N(Ci -6 -AIKyI) 2 , N(Ci -6 -AIKyI-OH) 2 , NO 2 , SH, S- Ci -6 -AIKyI, S-Benzyl, 0-Ci -6 -AlKyI, OH, 0-Ci -6 -AlKyI-OH, =0, O-Benzyl, AIKyI, CO 2 H, CO 2 -Ci -6 -AIKyI, Phenyl oder Benzyl; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, I, CN, NH 2 , NH- Ci -6 -AIKyI, NH-Ci -6 -AIKyI-OH, N(Ci -6 AIKyI) 2 , N(Ci -6 -AIKyI-OH) 2 , NO 2 , SH, Pyridyl, S-C 1- 6 -AIKyI, S-Phenyl, OH, 0-Ci -6 -AlKyI, 0-Ci -6 AlKyI-OH, O-Phenyl, Phenyl, Benzyl, C(=0)Ci -e-AlKyl, CO 2 H, CO 2 -Ci -6 -AIKyI, CF 3 , Ci -6 -AIKyI; oder einen über eine Ci -4 - AlKylKette verKnüpften Aryl- oder Heteroarylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, I, CN, NH 2 , NH-Ci -6 -AIKyI, NH-Ci -6 -AIKyI-OH, N(Ci -6 AIKyI) 2 , N(C 1-6 -AIKyI-OH) 2 , NO 2 , SH, Pyridyl, S-Ci -6 -AIKyI, S-Phenyl, OH, 0-Ci -6 - AIKyI, 0-Ci -6 AIKyI-OH, O-Phenyl, Phenyl, Benzyl, C(=O)Ci -6 -AIKyl, CO 2 H, CO 2 -Ci -6 - AIKyI, CF 3 , Ci -6 -AIKyI, bedeutet;

insbesondere

R 10 und R 11 unabhängig voneinander H; Phenyl, Naphthyl oder einen über eine AlKylKette verKnüpften Phenyl- oder Indolylrest, jeweils unsubstituiert oder substituiert mit F, Cl, Br, CN, NH 2 , NO 2 , SH, SCH 3 , OH, OCH 3 , CF 3 , Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder tert. -Butyl.

Besonders bevorzugt sind substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate, worin R 10 und R 11 unabhängig voneinander H; Naphthyl, Phenyl oder Benzyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit CF 3 , F, NO 2 oder Br; oder Cyclohexyl, wobei R 10 und R 11 nicht gleichzeitig H bedeuten.

Bevorzugt sind auch substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate, worin R 12 Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, I, CN, NH 2 , NH-Ci -6 -AIKyI, NH-Ci -6 -AIKyI-OH, N(Ci -6 AIKyI) 2 , N(Ci -6 -AIKyI-OH) 2 , NO 2 , SH, Pyridyl, S-Ci -6 -AIKyI, S-Phenyl, OH, 0-Ci -6 -AlKyI, 0-Ci -6 AIKyI-OH, O- Phenyl, Phenyl, Benzyl, C^O)Ci -6 -AIKyI, CO 2 H, CO 2 -Ci -6 -AIKyI, CF 3 , Ci -6 -AIKyI; Ci -8 - AIKyI, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl 1 Br, I, -CN, NH 2 , NH-Ci -6 -AIKyI, NH- Ci -6 -AIKyI-OH, Ci -6 -AIKyI, N(Ci -6 -AIKyI) 2 , N(Ci -6 -AIKyI-OH) 2 , NO 2 , SH, S-Ci -6 -AIKyI, S- Benzyl, 0-C 1-6 -AlKyI, OH 1 0-Ci -6 -AlKyI-OH, =0, O-Benzyl, CO 2 H,

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CO 2 -Ci- 6 -Alkyl, Phenyl oder Benzyl; oder einen über eine Ci -3 -Alkylkette verknüpften Aryl- oder Heteroarylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl 1 Br, I, CN, NH 2 , NH-d-β-Alkyl, NH-d-e-Alkyl-OH, N(Ci -6 AIkVl) 2 , NO 2 , SH, Pyridyl, S-d-β-Alkyl, S-Phenyl, OH, O-d-e-Alkyl, 0-Ci- 6 Alkyl-OH, O-Phenyl, Phenyl, Benzyl, C(=O)d-β-Alkyl, CO 2 H, CO∑-d-β-Alkyl, CF 3 , d-e-Alkyl; d -8 -Alkyl; bedeutet;

insbesondere

R 12 Naphthyl, Phenyl oder Benzyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, CN, NH 2 , NO 2 , SH, SCH 3 , OH, OCH 3 , CF 3 , Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder te/t-Butyl bedeutet.

Besonders bevorzugt sind substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate, worin R 12 Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit Cl, OCH 3 , tert.-Butyl oder NO 2 , bedeutet.

Bevorzugt sind auch substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate, worin R 13 d-β-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, I, -CN 1 NH 2 , NH-Ci -6 -A^yI, NH-C 1-6 -Alkyl-OH, d-e-Alkyl, NO 2 , SH 1 S-Ci -6 -Alkyl, S-Benzyl, 0-Ci -6 - Alkyl, OH, 0-Ci.e-Alkyl-OH, =0, O-Benzyl, O-Phenyl, C(=O)Ci -6 -Alkyl, CO 2 H, CO 2 -Ci- 6 -Alkyl, Phenyl oder Benzyl; unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, I, -CN, NH 2 , d-e-Alkyl, NH-d-e-Alkyl, NH-Ci -6 - Alkyl-OH, C 1-6 -Alkyl, NO 2 , SH, S-d-e-Alkyl, S- Benzyl, O-d-e-Alkyl, OH, 0-d.e-Alkyl-OH, =O, O-Benzyl, C(=O)Ci -6 -Alkyl, CO 2 H 1 CO^d-e-Alkyl, Phenyl oder Benzyl; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F 1 Cl, Br, I, CN, NH 2 , NH-Ci-e-Alkyl, NH-Ci -6 - Alkyl-OH, NO 2 , SH, Pyridyl, S-C 1-6 -Alkyl, S-Phenyl, OH, O-Ci-e-Alkyl, O-Ci-eAlkyl-OH, O-Phenyl, Phenyl, Benzyl, C(=O)Ci^-Alkyl, CO 2 H, CO 2 -Ci -e-Alkyl, CF 3 , d-e-Alkyl, Dihydrobenzofuran, SO 2 Phenyl oder oder einen über eine d- 4 -Alkylkette verknüpften Aryl- oder Heteroarylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, I, CN, NH 2 , NH- d-e-Alkyl, NH-d-e-Alkyl-OH, N(Ci -6 -AIkVl-OH) 2 , NO 2 , SH, Pyridyl, S-Ci-

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6 -Alkyl, S-Phenyl, OH, O-d-e-Alkyl, O-C^Alkyl-OH, O-Phenyl, Phenyl, Benzyl, CO 2 H, CF 3 , d-e-Alkyl, SO 2 Phenyl oder SO 2 C 1-6 - Alkyl, wobei die Alkylkette verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, I, -CN, NH 2 , NH-C^-Alkyl, NH-d-e-Alkyl-OH, Ci-e-Alkyl, N(Ci -6 -AIKyI) 2 , N(Ci -6 -Alkyl-OH) 2 , NO 2 , SH, S-d-e-Alkyl, S-Benzyl, 0-Ci -6 - Alkyl, OH, 0-Ci.e-Alkyl-OH, =0, O-Benzyl, C(=O)C 1-6 -Alkyl, CO 2 H, CO 2 -Ci -6 -AIKyI, Phenyl oder Benzyl sein kann; bedeutet;

vorzugsweise

R 13 d-β-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, -CN, NH-d-e-Alkyl, d-e-Alkyl, N(Ci- 6 -Alkyl) 2 , SH, S-C^-Alkyl, S-Benzyl, O-d-e-Alkyl, OH, =O, O-Benzyl, O-Phenyl, C(=O)Ci- 6 -Alkyl, CO 2 H, CO 2 -Ci -6 -Alkyl, Phenyl oder Benzyl; C 3- i 0 -Cycloalkyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, -CN, NH-d-β-Alkyl, d-e-Alkyl, d-e-Alkyl, S-Benzyl, O-d-e-Alkyl, OH, =0, O-Benzyl, C(=O)Ci- 6 -Alkyl, CO 2 H, CO 2 -Ci -6 -AIKyI, Phenyl oder Benzyl; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, CN, NH 2 , NH-d-e-Alkyl, N(d^Alkyl) 2 , NO 2 , SH, Pyridyl, S-C^-Alkyl, S-Phenyl, OH, (CH 2 ) 0-3 O-Ci -6 -Alkyl, d-a-Alkyl-Cs-e-Cycloalkyl, O-d-βAlkyl-OH, O-Phenyl, Phenyl, Benzyl, C(=O)d^-Alkyl, CO 2 H, COa-d-e-Alkyl, CF 3 , Ci-e-Alkyl, Dihydrobenzofuran, SO 2 Phenyl oder SO 2 Ci^-Alkyl; oder einen über eine Ci -4 - Alkylkette verknüpften Aryl- oder Heteroarylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, CN, NH 2 , NH-d-e-Alkyl, N(Ci -6 AIk^) 2 , NO 2 , SH, Pyridyl, S-C^-Alkyl, S-Phenyl, OH, 0-Ci.e-Alkyl, O-C 1-6 Alkyl-OH, O-Phenyl,

Phenyl, Benzyl, C(=O)Ci-6-Alkyl, CO 2 H, COa-Ci-e-Alkyl, CF 3 , d-e-Alkyl, SO 2 Phenyl oder SO 2 d.e-Alkyl, wobei die Alkylkette verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, -CN, SH, S-Ci- θ -Alkyl, S-Benzyl, O- d-e-Alkyl, OH, O-C^-Alkyl-OH, O-Benzyl, CO 2 -Ci .e-Alkyl, Phenyl oder Benzyl sein kann; bedeutet;

insbesondere

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R 13 d-s-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, -CN, Ci -6 -AIkVl, O-Phenyl, O- Benzyl, SH, S-d-e-Alkyl, O-d-e-Alkyl oder OH; Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Adamantyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, -CN, O- Ci- 6 -Alkyl, OH, =0, d-e-Alkyl, CO^d-e-Alkyl; Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl,

Oxadiazolyl, Benzothiophenyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Thiazolyl, Benzofuranyl, Isoxazolyl oder Benzothiadiazolyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, CN, NH 2 , NH-d-e-Alkyl, NO 2 , SH, Pyridyl, S-C 1-6 -Alkyl, S- Phenyl, OH, (CH^o-sO-d-e-Alkyl, Ci.rAlkyl-Ca-e-Cycloalkyl, 0-Ci -6 Al kyl-OH, O- Phenyl, Phenyl, Benzyl, C(=O)d-e-Alkyl, CO 2 H, CO 2 -C ^-Alky I, CF 3 , d-e-Alkyl, Dihydrobenzofuran, SO 2 Phenyl, wobei Phenyl mit Cl substituiert sein kann, oder SO 2 Ci.e-Alkyl; oder einen über eine d- 4 -Alkylkette verknüpften Phenyl- oder Thienylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, CN, NO 2 , SH, S-d-e-Alkyl, OH, 0-Ci.e-Alkyl, CF 3 oder d-e-Alkyl, wobei die Alkylkette verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach substituiert mit Phenyl sein kann; bedeutet.

Besonders bevorzugt sind substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate, worin R 13 Methyl, Ethyl, Phenyl, Benzyl, 3-Pentyl, n-Propyl, Benzothienyl, 1-(4-Chlorphenyl)- cyclopentyl, 4-Propylphenyl, 3-Cyanophenyl, 3-Chlorphenyl, 5-Chlor-4-methoxy- thiophen-3-yl, 3-Fluor-5-trifluormethylphenyl, 4-Fluor-5-trifluormethylphenyl, 2- Thienyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2,4,5-Trifluorphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Methylphenyl, 3- Methoxy phenyl, 2,2-Dimethylpropyl, 2-terf-Butyl-5-methyl-pyrazol-3-yl, 2,4- Dimethoxyphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 2-Fluor-5- trifluormethylphenyl, 4-Chlorbenzyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Methylsulfanyl-3-pyridyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 2-Ethylsulfanyl-3-pyridyl, 2-Methyl-5-phenyl-furan-3-yl, 1- Phenoxyethyl, tert.-Butylphenyl, 2-(4-Chlor-phenylsulfanyl)-3-pyridyl, 2-p-Tolyloxy-3- pyridyl, 3-Chlor-4-(sulfonyl-2-propyl)-thiophen-2-yl, 5-Methylisoxazol-3-yl, 5-Brom-3- pyridyl, Naphthyl, 2-Methyl-5-(4-chlor-phenyl)-furan-3-yl, 4-(4-Chlor-phenylsulfonyl)- 3-methyl-thiophen-2-yl, 1-Phenylpropyl, Adamantyl, 2-Phenyl-thiazol-4-yl, 4-Methyl-2- phenyl-thiazol-5-yl, 2-(2,3-Dihydro-benzofuran-5-yl)-thiazol-4-yl, 3-Methy I phenyl, 3- Chlor-4-methylsulfonyl-thiophen-2-yl, Benzyloxymethyl, Methylthienyl, 4-Brom-2- ethyl-5-methyl-pyrazol-3-yl, 2,5-Dimethylfuryl, 5-Pyridin-2-yl-thiophen, 3-Chlor-4- fluorphenyl, Cyclohexyl, 3-Nitrophenyl, 2,5-Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2-

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TrifIuormethyl-5-fluor-phenyl, 4-Chlorphenoxy-methyl, 2-Bromphenyl, Cyclopentyl, Benzothiadiazolyl, Diphenylmethyl, 2-Methylphenyl, 3-Methoxybenzyl, 2,4,6- Trichlorphenyl, 2-Butyl, 2-Chlorphenyl, 3,5-Dinitrophenyl, 4-Cyanophenyl, 2,4- Dichlor-5-fluorphenyl, 2-Chlor-3-pyridyl, 4-Nitrophenyl, 2,3,4,5,6-Pentafluorphenyl oder 3-(2,6-Dichlor-phenyl)-5-methyl-isoxazol-4-yl, 5-Chlor-4-methylthiophen-3-yl, 4- Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Methylphenyl, 3-Bromphenyl, 2,6- Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 4-Cyanophenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,4- Dichlorphenyl, 2,4-Dichlor-5-fluorphenyl, 2-Chlorpyridin-3-yl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 2,3,6-Trifluorphenyl, 2-(4-Chlorphenoxy)-3-pyridyl, 3,4- Difluorphenyl, 2-(2,3-Dihydro-benzofuran-5-yl)-4-methyl-thiazol-5-yl, 3-Methyl- oxadiazolyl, 3-Phenyl-oxadiazolyl, 3-Cyclopropylmethyl-oxadiazolyl, 3- Methoxymethyl-oxadiazolyl oder 2,4-Dimethoxyphenyl bedeutet.

Weiterhin ist es bevorzugt, dass die Reste R 8 und R 9 nicht H bedeutet.

Es ist darüber hinaus bevorzugt, dass die Reste R 10 und R 11 bzw R 6 und R 7 jeweils nicht gleichzeitig H bedeuten.

Außerdem ist es bevorzugt, dass R 4 und R 5 nicht H bedeuten.

Ganz besonders bevorzugt sind substituierte Cyclohexylmethylderivate (Untergruppe Oxime, primäre Amine, Alkohole, und Ester) aus der Gruppe

(16) 4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexanon-oxim (17) 4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylamin

(18) 4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexanon-oxim

(19) 4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexylamin

(20) 4-[Dimethylamino-(3-fluoφhenyl)-methyl]-cyclohexanon-oxim

(21 ) 4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexylamin (22) 4-[(4-Chlorphenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclorιexanonoxim

(23) 4-[(4-Chlorphenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclorιexylamin

(24) 4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexanonoxim

(25) 4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylamin

(26) 4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexanon oxim (27) 4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexylamin

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(29) 4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexan-carbaldehyd-oxim

(30) [(4-Aminomethyl-cyclohexyl)-phenyl-methyl]-dimethylamin

(32) 4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexanecarbalde hydoxim

(33) [(4-Aminomethyl-cyclohexyl)-(4-fluorphenyl)-methyl]-dimethyl amin (35) 4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexanecarbalde hydoxim

(36) [(4-Aminomethyl-cyclohexyl)-(3-fluorphenyl)-methyl]-dimethyl amin

(38) 4-[(4-Chlorphenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexanecarbalde hydoxim

(39) [(4-Aminomethyl-cyclohexyl)-(4-chlorphenyl)-methyl]-dimethyl amin (41) 4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexanecarbaldehy doxim (42) [(4-Aminomethyl-cyclohexyl)-thiophen-2-yl-methyl]-dimethylam in

(44) 4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexanecarbaldehydox im

(45) [1-(4-Aminomethyl-cyclohexyl)-3-phenyl-propyl]-dimethylamin

(47) ^-(Dimethylamino-phenyl-methylJ-cyclohexylJ-acetaldehyd-oxim

(48) 2-[4-Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethylamin (50) {4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-acetal dehydoxim

(51) 2-{4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethy lamin

(53) {4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-acetal dehydoxim

(54) 2-{4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethy lamin (56) {4-[Dimethylamino-(4-chlorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-acetal dehydoxim (66) 2-{4-[Dimethylamino-(4-chlorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethy lamin

(68) 2-(4-((dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)acetal dehydoxim

(69) 2-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-ethyla min

(71) ^-(i-Dimethylamino-S-phenyl-propyO-cyclohexylJ-acetaldehydeo xim

(72) {1-[4-(2-Amino-ethyl)-cyclohexyl]-3-phenyl-propyl}-dimethyla min (111) 4-[Dimethylamino-phenyl-methyl]-cyclohexanol

(112) 4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexanol

(113) 4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexanol

(114) 4-[(4-Chlorphenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexanol

(115) 4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexanol (116) 4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexanol

(117) [4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-methanol

(118) {4-[Dimethylamino-(4-fIuorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-methan ol

(119) {4-[Dimethylamino-(3-fluorpheny l)-methy l]-cyclohexy l}-methanol

(120) {4-[(4-Chloφhenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexyl}-methan ol (121) [4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-methanol

(122) [4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexyl]-methanol

(123) [4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyliden]-essigsäure -ethylester

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(124) ^-(Dimethylamino-phenyl-methyO-cyclohexyll-essigsäure-ethyl ester

(125) 2-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethanol

(126) {4-[Dimethylamino-(4-fIuorphenyl)-methyl]-cyclohexyliden}-es sigsäure-ethylester

(127) {4-[Dimethylamino-(4-fIuorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-essigs äure-ethylester (128) 2-{4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-etha nol

(129) {4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyliden}-es sigsäure-ethylester

(130) {4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-essigs äure-ethylester

(131) 2-{4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-etha nol

(132) S-^Dimethylamino-phenyl-methylJ-cyclohexyll-acrylsäure-ethy lester (133) 3-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-propionsäure ethylester

(134) 3-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-propan-1-ol

(135) 3-{4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-acry lsäureethylester

(136) S^-IDimethylamino^-fluorphenyO-methyll-cyclohexyl^propionsä ureethyl-ester

(137) 3-{4-[Dimethylamino-(4-fluoφhenyl)-methyl]-cyclohexyl}-prop an-1-ol (138) 3-{4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-acry lsäure-ethylester

(139) 3-{4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-prop ionsäureethyl-ester

(140) 3-{4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-prop an-1-ol

(141) 3-[4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexyl]-acrylsäu reethylester

(142) 3-[4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexyl]-propions ureethylester (143) 3-[4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexyl]-propan-1- ol

Weiterhin ganz besonders bevorzugt sind substituierte Cyclohexylmethylderivate (Untergruppe Amide, sekundäre und tertiäre Amine, Harnstoffe, Grignardprodukte und Ether) aus der Gruppe

(73) 1-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-3-(naphthale n-1-yl)hamstoff

(74) 1-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cy clohexyl)hamstoff Hydrochlorid

(75) 1 -(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-3-(3- (trifluormethyl)phenyl)hamstoff Hydrochlorid

(76) 1-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-3-(2-nitroph enyl)hamstoff Hydrochlorid

(77) 1-(3-Bromphenyl)-3-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohe xyl)harnstoff Hydrochlorid (78) 1-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-3-phenylharn stoff Hydrochlorid

(79) 1-Benzyl-3-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)harn stoff

(80) 1-Cyclohexyl-3-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl) harnstoff

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(81) 1-(4-Bromphenyl)-3-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohe xyl)hamstoff

(82) 1-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-3-(4-methoxy phenyl)hamstoff

(83) N-(2-(1H-lndol-3-yl)ethyl)-4-((dimethylamino)(phenyl)methyl) cyclohexanamin hydrochlorid (84) 4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)-N-phenethylcyclohexanamin Hydrochlorid

(85) 4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)-N-(3-phenylpropyl)cyclohex anamin Dihydrochlorid

(86) N-Benzyl-4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexanamin Hydrochlorid

(87) 4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)-N-(4-phenylbutyl)cyclohexa namin Hydrochlorid

(88) N-(1-(1H-lndol-3-yl)propan-2-yl)-4-((dimethylamino)(phenyl)m ethyl)- cyclohexanamin Hydrochlorid

(89) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-4-methoxyben zenamin Hydrochlorid (90) 4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)-N-(4-methoxybenzyl)cyclohe xanamin

Dihydrochlorid

(91) 4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)-N-(4-fluorbenzyl)cyclohexa namin Hydrochlorid

(92) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)benzenamin Hydrochlorid (93) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-ethylbutan amid

Hydrochlorid

(94) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)benzamid Hydrochlorid

(95) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-N-(3-phenylp ropyl)acetamid Hydrochlorid (96) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-N-phenylacet amid

Hydrochlorid

(97) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-N-(4-phenylb utyl)propionamid Hydrochlorid

(98) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-N-(4-phenylb utyl)acetamid Hydrochlorid

(99) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-N-(4-methoxy phenyl)acetamid Hydrochlorid

(100) N-Benzyl-N-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acet amid Hydrochlorid (101 ) N-Benzyl-N-(4-((dimethylamino)(pheπyl)methyl)cyclohexyl)-2- ethylbutanamid

Hydrochlorid

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(102) N-Benzyl-N-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)buty ramid Hydrochlorid

(103) N-Benzyl-N-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-4-f luorbenzamid Hydrochlorid (104) N-Benzyl-N-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)benz amid

Hydrochlorid

(105) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-ethyl-N-ph enylbutanamid Hydrochlorid

(106) 4-Chlor-N-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)benzo lsulfonamid Hydrochlorid

(107) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-4-methoxyben zolsulfonamid Hydrochlorid

(108) 4-tert-Butyl-N-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl) benzolsulfonamid Hydrochlorid (109) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-nitrobenzo lsulfonamid

Hydrochlorid

(110) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)benzolsulfona mid Hydrochlorid

(144) 4-(benzyloxy)cyclohexyl)-N,N-dimethyl(phenyl)methanamin Hydrochlorid

(145) 4-(4-Fluorbenzyloxy)cyclohexyl)-N,N-dimethyl(phenyl)methanam in Hydrochlorid

(146) trans-N,N-dimethyl(4-phenethylcyclohexyl)(phenyl)methanamin Hydrochlorid

(147) 1-Benzyl-4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexanol Hydrochlorid

(148) 4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)-1-(4-fluorbenzyl)cyclohexa nol Hydrochlorid

(149) 1-(2,5-Dimethoxyphenyl)-4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyc lohexanol

(150) 4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)-1-(4-fluor-3-methylphenyl) cyclohexanol

(151) 4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-1-(4-fluor-3-methyl-phenyl)- cyclohexanol

(152) 1-Benzyl-4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexa nol

(153) 4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-1-phenethyl-cycloh exanol

(154) 4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-1-pentyl-cyclohexa nol

(155) ^(S.S-Dichlor-phenylH-Idimethylamino-tS-fluor-phenylJ-methyl J-cyclohexanol

(156) 4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-1-(3-methoxy-benzy l)-cyclohexanol

(157) 1-(4-Chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-4-[dimethylamino-(3-fluo r-phenyl)-methyl]- cyclohexanol

(158) 4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-1-phenyl-cyclohexa nol

(159) 1-Benzyl-4-[(4-chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexa nol

(160) 4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-1-(4-fluor-3-methy l-phenyl)- cyclohexanol (161) 4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-1-o-tolyl-cyclohex anol

GRA3321 PCT.doc

(162) 4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-1-(4-fluor-phenyl) -cyclohexanol

(163) 4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-1-phenethyl-cycloh exanol

(164) 4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-1-(3-methoxy-pheny l)-cyclohexanol

(165) 4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-1 -p-tolyl-cyclohexanol (166) 4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-1-(3,5-difluor-phe nyl)-cyclohexanol

(167) 1-Butyl-4-[(4-chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexan ol

(168) 4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-1-hexyl-cyclohexan ol

(169) 4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-1-pentyl-cyclohexa nol (polareres Diastereomer) (170) 4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-1-pentyl-cyclohexa nol (unpolareres

Diastereomer)

(171 ) 4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-1-(3-fluor-phenyl) -cyclohexanol

(172) 4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-1-(4-fluor-benzyl) -cyclohexanol

(173) 4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-1-(3-methoxy-benzy l)-cyclohexanol (174) Methyl 2-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3- yl)propanoat (polareres Diastereomer)

( 175) Methyl 2-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3- yl)propanoat (unpolareres Diastereomer)

(176) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-N-(4-methoxy benzyl)acetamid (177) N-(1-(1 H-indol-3-yl)propan-2-yl)-N-(4-

(dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (polareres Diastereomer) 178) N-(1-(1 H-indol-3-yl)propan-2-yl)-N-(4-

((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (unpolareres Diastereomer) (179) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-N-(4-fluorbe nzyl)acetamid

(180) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-N-phenylbuty ramid

(181 ) N-(2-(1 H-indol-3-yl)ethyl)-N-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)- cyclohexyl)butyramid

(182) N-(2-(1 H-indol-3-yl)ethyl)-N-(4- ((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid

(183) Benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl-met hyl)-cyclohexyl]- amid

(184) 1-(4-Chlor-phenyl)-cyclopentancarbonsäure-[4-(dimethylamino -phenyl-methyl)- cyclohexyl]-amid (185) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-4-prop yl-benzamid

(186) 3-Cyano-N-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl ]-benzamid

(187) 3-Chlor-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-benza mid

GRA3321 PCT.doc

(188) 5-Chlor-4-methoxy-thiophen-3-carbonsäure-[4-(dimethylamino- phenyl-methyl)- cyclohexyl]-amid

(189) 3,4-Dichlor-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-b enzamid

(190) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-3-fIuor-5-tri fluormethyl- benzamid

(191) 5-Chlor-4-methoxy-thiophen-3-carbonsäure-{4-[dimethylamino- (3-fluor-phenyl)- methyl]-cyclohexyl}-annid

(192) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-4-fluo r-3-trifluormethyl- benzamid (193) Thiophen-2-corbonsäure-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-meth yl)-cyclohexyl]- amid

(194) 3,5-Dichlor-N-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cycloh exyl]-benzamid

(195) 5-Chlor-4-methoxy-thiophen-3-carbonsäure-[4-(dimethylamino- thiophen-2-yl- methyl)-cyclohexyl]-amid (196) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-2,4,5-trifluo r-benzamid

(197) 3-Brom-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-benzam id

(198) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-4-meth yl-benzamid

(199) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-3-meth oxy-benzamid

(200) N-μ^Dimethylamino-thiophen^-yl-methyO-cyclohexyll-S.S-dimet hyl-butyramid (201 ) 2-tert-Butyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-ccarbonsäure-[4-(dimethy lamino-thiophen-2- yl-methyl)-cyclohexyl]-amid

(202) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-2,4-di methoxy-benzamid

(203) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-3-trifluormet hyl-benzamid

(204) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-3,5 -difIuor-benzamid (205) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-2-fluor-5-tri fiuormethyl- benzamid

(206) 2-(4-Chlor-phenyl)-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cycloh exyl]-acetamid

(207) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-2-meth oxy-benzamid

(208) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-2-meth ylsulfanyl- nicotinamid

(209) 3,4-Dichlor-N-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyc lohexyl}-benzamid

(210) N-[4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexyl]-4-fluor-3 -trifluormethyl- benzamid (polareres Diastereomer)

(211 ) 5-Chlor-4-methoxy-thiophen-3-carbonsäure-{4-[dimethylamino- (4-fluor-phenyl)- methyl]-cyclohexyl}-amid

(212) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-3,4,5- trimethoxy- benzamid

GRA3321 PCT doc

(213) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-2-ethy lsulfanyl- nicotinamid

(214) 2-Methyl-5-phenyl-furan-3-carbonsäure-[4-(dimethylamino-phe nyl-methyi)- cyclohexyl]-amid (215) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-2-p henoxy- propionamid unpolareres Diastereomer)

(216) N-t4-(Dimethylamino-prιenyl-metrιyl)-cyclohexyl]-2,4-dimet hoxy-benzamid

(217) 4-tert-Butyl-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]- benzamid

(218) 2-(4-Chlor-phenylsulfanyl)-N-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl -methyl)- cyclohexylj-nicotinamid

(219) 2-(4-Chlor-phenyl)-N-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl) -cyclohexyl]- acetamid

(220) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-2-p-to lyloxy-nicotinamid

(221) 3-Chlor-4-(propan-2-sulfonyl)-thiophen-2-carbonsäure-[4-(di methylamino- thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-amid

(222) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-2-p henoxy- propionamid (polareres Diastereomer)

(223) 2-tert-Butyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure-[4-(dimethyl amino-phenyl- methyl)-cyclohexyl]-amid

(224) 5-Methyl-isoxazol-3-carbonsäure-[4-(dimethylamino-thiophen- 2-yl-methyl)- cyclohexyl]-amid

(225) 5-Brorn-N-[4-(dirnethylarnino-thiophen-2-yl-rnethyl)-cyclohe xyl]-nicotinamid

(226) Naphthyl-1-carbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyc lohexyl]-amid

(227) N-[4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexyl]-4-fluor-3 -trifIuormethyl- benzamid (unpolareres Diastereomer)

(228) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-3,3-dimethyl- butyramid (polareres Diastereomer)

(229) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-methyl-furan-3-carbonsäure-[4-(dimethy lamino-thiophen-2- yl-methyl)-cyclohexyl]-amid

(230) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-2-phenoxy-pro pionamid

(231) Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-{4-[dimethylamino-(3-fluor-p henyl)-methyl]- cyclohexyl}-amid

(232) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-methyl-furan-3-carbonsäure-[4-(dimethy lamino-phenyl- methyl)-cyclohexyl]-amid

(233) 4-(4-Chlor-benzenesulfonyl)-3-methyl-thiophen-2-carbonsäure -[4- (dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-amid

GRA3321 PCT.doc

(234) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-2-phenyl-buty ramid (unpolareres Diastereomer)

(235) 5-Brom-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-nicoti namid

(236) Adamantan-1-carbonsäure-[4-(dimethylarnino-phenyl-methyl)-c yclohexyl]-amid (237) 2-Phenyl-thiazol-4-carbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl-met hyl)-cyclohexyl]- amid

(238) 4-Methyl-2-phenyl-thiazol-5-carbonsäure-[4-(dimethylamino-p henyl-methyl)- cyclohexyl]-amid

(239) 2-(2,3-Dihydro-benzofuran-5-yl)-thiazol-4-carbonsäure-[4-(d imethylamino- thiophen^-yl-methyO-cyclohexyll-amid

(240) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-2-p henyl-acetamid

(241 ) 3-Chlor-N-[4-(1 -dimethylamino-S-phenyl-propyO-cyclohexyll-benzamid

(242) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-4-methyl-benz amid

(243) 3,5-Dichlor-N-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyc lohexyl}-benzamid (244) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-2,3,6-trifluo r-benzamid

(245) Thiophen^-carbonsäure-^dimethylamino-phenyl-methylJ-cyclohe xyll-amid (unpolareres Diastereomer)

(246) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-3,3-dimethyl- butyramid (unpolareres Diastereomer) (247) 2-tert-Butyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure-[4-(dimethyl amino-phenyl- methyl)-cyclohexyl]-amid

(248) N-[4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexyl]-3-methyl- benzamid

(249) Thiophen-2-carbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyc lohexyl]-amid (polareres Diastereomer) (250) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-2-phenyl-buty ramid (polareres

Diastereomer)

(251) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-3,3 -dimethyl- butyramid

(252) 3-Chlor-4-methanesulfonyl-thiophen-2-carbonsäure-[4-(dimeth ylamino-phenyl- methyl)-cyclohexyl]-amid

(253) 4-(4-Chlor-benzenesulfonyl)-3-methyl-thiophen-2-carbonsäure -[4- (dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-amid

(254) 2-Benzyloxy-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-a cetamid

(255) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-2-thiophen-2- yl-acetamid (256) 4-Methyl-2-phenyl-thiazol-5-carbonsäure-{4-[dimethylamino-( 3-fluor-phenyl)- methyl]-cyclohexyl}-amid

GRA3321 PCT.doc

(257) 2-(4-Chlor-phenoxy)-N-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl )-cyclohexyl]- nicotinamid

(258) N-[4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexyl]-4-fluor-b enzamid

(259) 5-Brom-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-nicoti namid (260) 4-Brom-2-ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-ccarbonsäure-[4-(dimet hylamino- thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-amid

(261) 3-Cyano-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-benza mid

(262) N-{4-[Dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-4-f luor-benzamid

(263) 3-Brom-N-{4-[dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohex yl}-benzamid (264) 2-Phenyl-thiazol-4-carbonsäure-{4-[dimethylamino-(3-fluor-p henyl)-methyl]- cyclohexyl}-amid

(265) 2,5-Dimethyl-furan-3-carbonsäure-{4-[dimethylamino-(3-fluor -phenyl)-methyl]- cyclohexyl}-amid

(266) 2-Methyl-5-phenyl-furan-3-carbonsäure-{4-[dimethylamino-(3- fluor-phenyl)- methyl]-cyclohexyl}-amid

(267) 5-Pyridin-2-yl-thiophen-2-carbonsäure-{4-[dimethylamino-(3- fluor-phenyl)- methyl]-cyclohexyl}-amid

(268) 4-Brom-2-ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure-[4-(dimeth ylamino-phenyl- methyl)-cyclohexyl]-amid (269) S-Chlor-N^-μimethylamino^S-fluor-phenylJ-methyll-cyclohexyl H-fluor- benzamid

(270) 3,4-Dichlor-N-{4-[dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cyc lohexyl}-benzamid

(271) N-{4-[Dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-2,4 ,5-trifluor-benzamid

(272) Cyclohexancarbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cycl ohexyl]-amid (273) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-2-p henyl-butyramid

(274) 2-(4-Chlor-phenyl)-N-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-meth yl]-cyclohexyl}- acetamid

(275) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-3-nitro-benza mid

(276) N-[4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexyl]-2,5-diflu or-benzamid (277) 3-Brom-N-[4-(1-dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexyl]-be nzamid

(278) N^-IDimethylamino^S-fluor-phenylJ-methyll-cyclohexyl^.δ-dif luor-benzamid

(279) 2,5-Dimethyl-furan-3-carbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl-m ethyl)- cyclohexyl]-amid

(280) 3-Chlor-N-{4-[dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohe xyl}-4-fIuor- benzamid

(281) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-5-fluor-2-tri fluormethyl- benzamid

GRA3321 PCT.doc

(282) S-Methyl-isoxazol-S-carbonsäure-^^dimethylamino-phenyl-meth yO-cyclohexyl]- amid

(283) 2-(2,3-Dihydro-benzofuran-5-yl)-4-methyl-thiazol-5-carbonsä ure-[4- (dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-amid (284) 2-(4-Chlor-phenoxy)-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclo hexyl]-acetamid

(285) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-methyl-furan-3-carbonsäure-{4-[dimethy lamino-(3-fluor- phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-amid

(286) 2-Brom-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-benzam id

(287) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-2,6-dimethoxy -benzamid (288) Cyclopentancarbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyc lohexyl]-amid

(289) 2-(2,3-Dihydro-benzofuran-5-yl)-thiazol-4-carbonsäure-[4-(d imethylamino- phenyl-methyl)-cyclohexyl]-amid

(290) Benzo[1 ,2,5]thiadiazol-5-carbonsäure-{4-[dimethylamino-(3-fluor-ph enyl)- methyl]-cyclohexyl}-amid (291 ) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylmethyl]- 2-thiophen-2-yl- acetamid

(292) Benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl-met hyl)- cyclohexylmethyl]-amid

(293) 5-Chlor-4-methoxy-thiophen-3-carbonsäure-[4-(dimethylamino- phenyl-methyl)- cyclohexylmethyl]-amid

(294) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-3,4-dif luor-benzamid (unpolareres Diastereomer)

(295) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethy l}-3,3-dimethyl- butyramid (296) 2-Brom-N-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylm ethyl]-benzamid

(297) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cycloriexylrnethyl ]-2,2-diphenyl- acetamid

(298) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-3,3-dim ethyl-butyramid

(299) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-2-methy lsulfanyl- nicotinamid

(300) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylmethyl]- 2,6-dimethoxy- benzamid

(301) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylmethyl]- 3,3-dimethyl- butyramid (302) Benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-[4-(dimethylamino-thiophen-2 -yl-methyl)- cyclohexylmethyl]-amid

GRA3321 PCT.doc

(303) 5-Chlor-4-methoxy-thiophen-3-carbonsäure-{4-[dimethylamino- (3-fIuor-phenyl)- methyl]-cyclohexylmethyl}-amid

(304) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylmethyl]- 2-phenoxy- propionamid (305) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylmethyl]- 2-methoxy- benzamid

(306) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-2-pheny l-acetamid

(307) 3-Brom-N-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylm ethyl]-benzamid

(308) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylmethyl]- 3-fluor-5- trifluormethyl-benzamid

(309) N^-^-Chlor-phenylJ-dimethylamino-methyll-cyclohexylmethylJ-S .S-dimethyl- butyramid

(310) N-^Dimethylamino-phenyl-methylJ-cyclohexylmethylJ^-ethylsulf anyl- nicotinamid (311) 2-(4-Chlor-phenyl)-N-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl) - cyclohexylmethyl]-acetamid

(312) N^-^-Chlor-phenyO-dimethylamino-methyll-cyclohexylmethyl^^-d iphenyl- acetamid

(313) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyi)-cyclohexylmethyl]- 2,6-difluor- benzamid

(314) Benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-{4-[dimethylamino-(3-fluor-p henyl)-methyl]- cyclohexylmethyl}-amid

(315) N^-^-Chlor-phenylJ-dimethylamino-methylJ-cyclohexylmethyl^- methylsulfanyl-nicotinamid (316) N-{4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexylmethy l}-2-thiophen-2- yl-acetamid

(317) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-2-methy l-benzamid (unpolareres Diastereomer)

(318) 1-(4-Chlor-phenyl)-cyclopentan-carbonsäure-[4-(dimethylamin o-phenyl-methyl)- cyclohexylmethyl]-amid

(319) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethy l}-2-phenyl- acetamid (polareres Diastereomer)

(320) N-{4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexylmethy l}-2-(3-methoxy- phenyl)-acetamid (321 ) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-2-pheny l-butyramid

(322) N-{4-[Dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethy l}-3,3-dimethyl- butyramid

GRA3321 PCT.doc

(323) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-2-pheno xy-propionamid

(324) 2-(4-Chlor-phenyl)-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cycloh exylmethyl]- acetamid

(325) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-2-methy l-benzamid (polareres Diastereomer)

(326) N-^Dimethylamino-phenyl-rnethyO-cyclohexylrnethyll-S-trifluo rmethyl- benzamid (unpolareres Diastereomer)

(327) 1-(4-Chlor-phenyl)-cyclopentan-carbonsäure-{4-[dimethylamin o-(3-fluor-phenyl)- methyl]-cyclohexylmethyl}-amid (328) Thiophen-2-carbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl-rnethyl)-cy clohexylmethyl]- amid

(329) S.S-Dichlor-N-^dimethylamino-phenyl-methylJ-cyclohexylmethyl J-benzamid

(330) 2-Methyl-5-phenyl-furan-3-carbonsäure-{4-[(4-chlor-phenyl)- dimethylamino- methyl]-cyclohexylmethyl}-amid (331 ) S-Chlor-N-^dimethylamino-phenyl-methylJ-cyclohexylmethyll-be nzamid

(332) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethy l}-2-phenoxy- propionamid (polareres Diastereomer)

(333) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-3-trifi uormethyl-b enzamid (polareres Diastereomer) (334) Thiophen-2-carbonsäure-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-m ethyl]- cyclohexylmethyl}-amid (polareres Diastereomer)

(335) 2-Phenyl-thiazol-4-carbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl-met hyl)- cyclohexylmethyl]-amid

(336) Benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-{4-[(4-chlor-phenyl)-dimethy lamino-methyl]- cyclohexylmethyl}-amid (unpolareres Diastereomer)

(337) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethy l}-2-p-tolyloxy- nicotinamid

(338) 2,4,6-Trichlor-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl methyl]-benzamid

(339) 1-(4-Chlor-phenyl)-cyclopentan-carbonsäure-[4-(dimethylamin o-phenyl-methyl)- cyclohexylmethyl]-amid

(340) Thiophen-2-carbonsäure-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-m ethyl]- cyclohexylmethyl}-amid (unpolareres Diastereomer)

(341) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethy l}-2-phenoxy- propionamid (unpolareres Diastereomer) (342) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethy l}-2-methyl- butyramid (polareres Diastereomer)

GRA3321 PCT.doc

(343) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethy l}-2-thiophen-2-yl- acetamid

(344) Benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-{4-[dimethylamino-(4-fluor-p henyl)-methyl]- cyclohexylmethyl}-amid (345) 2-Methyl-5-phenyl-furan-3-carbonsäure-[4-(dimethylamino-phe nyl-methyl)- cyclohexylmethyl]-amid

(346) N-{4-[Dimethylamino-(3-fIuor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethy l}-2-phenoxy- propionamid

(347) 3-Cyano-N-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl methyl]- benzamid

(348) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethy l}-2-phenyl- acetamid (unpolareres Diastereomer)

(349) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-2-(3-me thoxy-phenyl)- acetamid (350) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethy l}-4-fluor-3-t rifluormethyl-benzamid

(351) N^-^-Chlor-phenylJ-dimethylamino-rnethyll-cyclohexylrnethyl^ -ethylsulfanyl- nicotinamid

(352) N-^-pimethylamino-thiophen^-yl-methyO-cyclohexylmethyl^-p-to lyloxy- nicotinamid (polareres Diastereomer)

(353) 2-Methyl-5-phenyl-furan-3-carbonsäure-{4-[dimethylamino-(3- fluor-phenyl)- methyl]-cyclohexylmethyl}-amid

(354) 2-Chlor-N-{4-[(4-chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclori exylmethyl}- benzamid (355) 2-Chlor-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl] -nicotinamid

(356) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylmethyl]- 4-propyl- benzamid

(357) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-3,4-dif luor-benzamid (polareres Diastereomer) (358) 3-Brom-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]- benzamid

(359) N-{4-[Dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethy l}-2-thiophen-2-yl- acetamid

(360) 2-(4-Chlor-phenoxy)-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclo hexylmethyl]- nicotinamid (unpolareres Diastereomer) (361 ) 2,4-Dichlor-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmet hyl]-benzamid

(362) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-3-methy l-benzamid

GRA3321 PCT.doc

(363) 2-Brom-N-{4-[dimethylamino-(3-fluorφhenyl)-methyl]-cyclohex ylmethyl}- benzamid

(364) N-{4-tDimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethy l}-3-trifluormethyl- benzamid (365) 2-Phenyl-thiazol-4-carbonsäure-{4-[dimethylamino-(3-fluor-p henyl)-methyl]- cyclohexylmethyl}-amid

(366) 2-tert-Butyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure-[4-(dimethyl amino-thiophen-2- yl-methyl)-cyclohexylmethyl]-amid

(367) 3-Chlor-4-(propan-2-sulfonyl)-thiophen-2-carbonsäure-[4-(di methylamino- thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylmethyl]-amid

(368) N-{4-[Dimethylamino-(3-fiuor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethy l}-2-methoxy- benzamid

(369) N-{4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyI]-cyclohexylmethy l}-3- trifluormethyl-benzamid (370) 1-(4-Chlor-phenyl)-cyclopentan-carbonsäure-{4-[dimethylamin o-(4-fluor-phenyl)- methyl]-cyclohexylmethyl}-amid

(371) S.S-Dichlor-N^-tdimethylamino^S-fluor-phenylJ-methylJ-cycloh exylmethyl}- benzamid

(372) Benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-{4-[(4-chlor-phenyl)-dimethy lamino-methyl]- cyclohexylmethyl}-amid (polarere Diastereomer)

(373) 2-Methyl-5-phenyl-furan-3-carbonsäure {4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)- methyl]-cyclohexylmethyl}-amid

(374) 2-(4-Chlor-phenylsulfanyl)-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl )- cyclohexylmethyl]-nicotinamid (375) 4-Brom-2-ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure-[4-(dimeth ylamino-thiophen-

2-yl-methyl)-cyclohexylmethyl]-amid

(376) 5-Chlor-4-methoxy-thiophen-3-carbonsäure-{4-[dimethylamino- (4-fluor-phenyl)- methyl]-cyclohexylmethyl}-amid

(378) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethy l}-2-methyl- butyramid (unpolareres Diastereomer)

(379) 5-Methyl-isoxazol-3-carbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl-me thyl)- cyclohexylmethyl]-amid

(380) Benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-[4-(1-dimethylamino-3-phenyl -propyl)- cyclohexylmethyl]-amid (381 ) N-{4-[Dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethy l}-2- methylsulfanyl-nicotinamid

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(382) N-{4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexylmethy l}-2-p-tolyloxy- nicotinamid

(383) 2-(4-Chlor-phenoxy)-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclo hexylmethyl]- nicotinamid (polareres Diastereomer) (384) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethy l}-2-methyl- benzamid

(385) 5-Methyl-isoxazol-3-carbonsäure-{4-[(4-chlor-phenyl)-dimeth ylamino-methyl]- cyclohexylmethyl}-amid

(386) S-Brom-N-^^dimethylamino-phenyl-methyO-cyclohexylmethyll-nic otinamid (387) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-2-methy l-butyrarnid

(388) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethy l}-2-ethylsulfanyl- nicotinamid

(389) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylmethyl]- 2-p-tolyloxy- nicotinamid (unpolareres Diastereomer) (390) 4-Brom-2-ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure-[4-(dimeth ylamino-phenyl- methyl)-cyclohexylmethyl]-amid

(391) N^-^-Chlor-phenyO-dimethylamino-methyll-cyclohexylmethyl^-ph enoxy- propionamid

(392) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-3,5-din itro-benzamid (393) N^-^-Chlor-phenyO-dimethylamino-methyll-cyclohexylmethyl^S-m ethoxy- benzamid

(394) 2-Brom-N-{4-[(4-chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohex ylmethyl}- benzamid

(395) 2-Brom-N-(2-{4-[(4-chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclo hexyl}-ethyl)- benzamid

(396) 2-Brom-N-(2-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclo hexyl}-ethyl)- benzamid

(397) 3-Chlor-N-{2-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-et hyl}-benzamid (polareres Diastereomer) (398) 3-Chlor-N-{2-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-et hyl}-benzamid

(unpolareres Diastereomer)

(399) 3-Chlor-N-(2-{4-[(4-chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cycl ohexyl}-ethyl)- benzamid

(400) 3-Chlor-N-(2-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cycl ohexyl}-ethyl)- benzamid (unpolareres Diastereomer)

(401) 3-Chlor-N-(2-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cycl ohexyl}-ethyl)- benzamid (polareres Diastereomer)

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(402) 2-Chlor-N-{2-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-et hyl}-benzamid

(403) 2-Chlor-N-(2-{4-[(4-chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cycl ohexyl}-ethyl)- benzamid

(404) 2-Chlor-N-(2-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cycl ohexyl}-ethyl)- benzamid

(405) 4-Chlor-N-{2-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-et hyl}-benzamid

(406) 4-Chlor-N-(2-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cycl ohexyl}-ethyl)- benzamid

(407) N-{2-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-4-f luor-benzamid (408) N-(2-{4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexyl}- ethyl)-4-fluor- benzamid

(409) N-(2-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}- ethyl)-4-fluor- benzamid

(410) N-{2-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-2-f luor-benzamid (411) N-(2-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}- ethyl)-2-fluor- benzamid

(412) N-(2-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}- ethyl)-3-methyl- benzamid

(413) 2,6-Dichlor-N-{2-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl ]-ethyl}-benzamid (414) N-{2-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-2-m ethoxy-benzamid

(415) N-(2-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}- ethyl)-2-methoxy- benzamid

(416) 3,4-Dichlor-N-{2-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl ]-ethyl}-benzamid

(417) N-{2-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-2-m ethyl-benzamid (polareres Diastereomer)

(418) N-{2-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-2-m ethyl-benzamid (unpolareres Diastereomer)

(419) N-(2-{4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexyl}- ethyl)-2-methyl- benzamid (420) N-(2-{4-[Dimethylamino-(3-fIuor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}- ethyl)-2-methyl- benzamid

(421) 4-Cyano-N-{2-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-et hyl}-benzamid

(422) 3-Chlor-N-(2-{4-[dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cycl ohexyl}-ethyl)- benzamid (polareres Diastzereomer) (423) 3-Chlor-N-(2-{4-[dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cycl ohexyl}-ethyl)- benzamid (unpolareres Diastereomer)

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(424) 3-Chlor-N-{2-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohe xyl]-ethyl}- benzamid

(425) 2-Chlor-N-{2-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohe xyl]-ethyl}- benzamid (426) N^-^-tDimethylamino-thiophen^-yl-methyO-cyclohexyll-ethylM-f luor- benzamid

(427) N-(2-{4-[Dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}- ethyl)-2-fluor- benzamid

(428) N-{2-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-eth yl}-2-fluor- benzamid

(429) N-(2-{4-[Dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}- ethyl)-3-methyl- benzamid

(430) N-{2-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-eth yl}-3-methyl- benzamid (431 ) 2,6-Dichlor-N-{2-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyc lohexyl]-ethyl}- benzamid

(432) N-(2-{4-[Dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}- ethyl)-2-methoxy- benzamid

(433) N-{2-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-3,5 -difluor-benzamid (434) N-(2-{4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexyl}- ethyl)-3,5-difluor- benzamid

(435) N-(2-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}- ethyl)-3 1 5-difluor- benzamid

(436) N-(2-{4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexyl}- ethyl)-2,4-difluor- benzamid

(437) 2,4-Dichlor-N-(2-{4-[(4-chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]- cyclohexyl}-ethyl)-5- fluor-benzamid

(438) 2,4-Dichlor-N-(2-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]- cyclohexyl}-ethyl)-5- fluor-benzamid (polareres Diastereomer) (439) 2,4-Dichlor-N-(2-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]- cyclohexyl}-ethyl)-5- fluor-benzamid (unpolareres Diastereomer)

(440) 2,4-Dichlor-N-{2-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyc lohexyl]-ethyl}-5- fluor-benzamid

(441) 2-Chlor-N-(2-{4-[(4-chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cycl ohexyl}-ethyl)- nicotinamid

(442) Naphthalen-2-carbonsäure(2-{4-[dimethylamino-(4-fluor-pheny l)-methyl]- cyclohexyl}-ethyl)-amid

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(443) N-{2-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-eth yl}-4-propyl- benzamid

(444) N-{2-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-3 > 4-difluor-benzamid

(445) N-(2-{4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexyl}- ethyl)-3,4-difluor- benzamid

(446) N-{2-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-eth yl}-3,4-difluor- benzamid

(447) N-(2-{4-[Dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}- ethyl)-3-methoxy- benzamid (448) N-{2-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-2,2 -diphenyl-acetamid

(449) 1-(4-Chlor-phenyl)-cyclopentan-carbonsäure-{2-[4-(dimethyla mino-phenyl- methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-amid

(450) 2-Benzyloxy-N-{2-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl ]-ethyl}-acetamid

(451) N-{2-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-2-p henyl-acetamid (452) Thiophen-2-carbonsäure-{2-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)- cyclohexyl]- ethyl}-amid

(453) N-(2-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}- ethyl)-2-(3- methoxy-phenyl)-acetamid

(454) N-{2-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-eth yl}-2-(3-methoxy- phenyl)-acetamid

(455) N-(2-{4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexyl}- ethyl)-2-phenyl- butyramid

(456) N-{2-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-eth yl}-2-phenyl- butyramid (457) Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-{2-[4-(dimethylamino-phenyl- methyl)- cyclohexyl]-ethyl}-amid

(458) N-{2-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-4-n itro-benzamid

(459) 3-Brom-N-(2-{4-[dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cyclo hexyl}-ethyl)- benzamid (460) N^-^^Dimethylamino-phenyl-methylJ-cyclohexyll-ethyl^.S^.S.e- pentafluor- benzamid

(461) N-{2-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-2,6 -difluor-benzamid

(462) N-(2-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}- ethyl)-2,6-difluor- benzamid (463) 2-Phenyl-thiazol-4-carbonsäure-{2-[4-(dimethylamino-phenyl- methyl)- cyclohexyl]-ethyl}-amid

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(464) 2-Phenyl-thiazol-4-carbonsäure-(2-{4-[dimethylamino-(4-fluo r-phenyl)-methyl]- cyclohexyl}-ethyl)-amid

(465) Benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-{2-[4-(dimethylamino-thiophe n-2-yl-methyl)- cyclohexyl]-ethyl}-amid (466) N^-^^Dimethylamino-phenyl-methyO-cyclohexyll-ethylJ^-methyls ulfanyl- nicotinamid

(467) 2-Methyl-5-phenyl-furan-3-carbonsäure-{2-[4-(dimethylamino- phenyl-methyl)- cyclohexyl]-ethyl}-amid

(468) 2-(2,3-Dihydro-benzofuran-5-yl)-thiazol-4-carbonsäure-{2-[4 -(dimethylamino- phenyl-methylj-cyclohexyll-ethyl^amid

(469) 3-(2,6-Dichlor-phenyl)-5-methyl-isoxazol-4--carbonsäure-{2- [4-(dimethylamino- thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-amid

(470) 2-(4-Chlor-phenylsulfanyl)-N-{2-[4-(dimethylamino-phenyl-met hyl)-cyclohexyl]- ethyl}-nicotinamid (polareres Diastereomer) (471 ) 2-(4-Chlor-phenylsulfanyl)-N-{2-[4-(dimethylamino-phenyl-met hyl)-cyclohexyl]- ethyl}-nicotinamid (unpolareres Diastereomer)

(472) Benzo[1 ,2,3]thiadiazol-5-carbonsäure-{2-[4-(dimethylamino-phenyl-m ethyl)- cyclohexyl]-ethyl}-amid

(473) 5-Brom-N-{2-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-eth yl}-nicotinamid (474) 5-Chlor-4-methoxy-thiophen-3-carbonsäure-{2-[4-(dimethylami no-phenyl- methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-amid

(475) 5-Chlor-4-methoxy-thiophen-3-carbonsäure-(2-{4-[dimethylami no-(4-fluor- phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)-amid

(476) 5-Chlor-4-methoxy-thiophen-3-carbonsäure-{2-[4-(1-dimethyla mino-3-phenyl- propyl)-cyclohexyl]-ethyl}-amid

(477) S-Cyano-N^-^^dimethylamino-phenyl-methyO-cyclohexyll-ethyl^b enzamid

(478) N^-^Dimethylamino-phenyl-methylJ-cyclohexyll-ethyl^^-dimetho xy- benzamid

(479) 2-Chlor-N-((4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)meth yl)benzamid (480) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-4-fl uorbenzamid

(481) N-(2-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-4-f luorbenzamid

(482) N-((4-((Dirnethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-f luorbenzamid

(483) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-3-me thylbenzamid

(484) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-me thoxybenzamid (485) N-(2-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-3,5 - dimethoxy benzamid

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(486) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2,6- dimethoxybenzamid

(487) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2,4- difluorbenzamid

(488) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methy l)-3- methoxybenzamid

(489) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methy l)-3,4,5- trimethoxybenzamid

(490) 4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)-1-(4-fluor-3-methylphenyl) cyclohexanol

in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Cyclohexylmethyl-Derivates. Dabei schützt man die Ketofunktion von 4-Oxo-cyclohexancarbonsäureester,

wobei E für einen Ci- 6 -Alkylrest, vorzugsweise Ethyl, steht nach dem Fachmann bekannten Methoden,

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Wobei S 1 und S 2 jeweils für eine Schutzgruppe stehen, vorzugsweise einen Ring bilden und zusammen für -CH 2 -CH 2 - stehen. Der Ester C wird mit einem Reduktionsmittel, beispielsweise Diisobutylaluminiumhydrid zum Aldehyd D

reduziert. Durch Zugabe eines Amins der allgemeinen Formel R 5 R 6 NH und eines Cyanids, beispielsweise KCN oder NaCN, wird der Aldehyd D unter Zugabe einer Säure, beispielsweise Salzsäure, in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methanol oder Ethanol, zum Nitril E umgesetzt.

E Das Nitril E wird mit einem Grignard-Reagenz der allgemeinen Formel R 2 MgHaI, wobei HaI für Br, Cl oder I steht, oder einer metallorganischen Verbindung der

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allgemeinen Formel R 2 Li in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel F umgesetzt.

Die Schutzgruppen werden nach den üblichen Methoden abgespalten, wobei man das Keton G erhält.

Der erfindungsgemäße Aldehyd H

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H

kann durch Umsetzung des Ketons G mit (Methoxymethyl)triphenylphosphonium- chlorid und einer starken Base, beispielsweise Kalium-tert-butylat, bei einer

Temperatur von -20 0 C und +30 0 C, erhalten werden, wobei der Reaktionsschritt gegebenenfalls für Verbindungen mit n > 0 wiederholt werden kann.

Das Keton G bzw. die Aldehyde H können durch Umsetzung mit Hydroxylamin Hydrochlorid in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol oder Methanol, unter Zugabe einer Base, beispielsweise einem basischen Ionenaustauscher Amberlyst zu Oximen der allgemeinen Formel K umgesetzt werden. Durch Umsetzung mit einem Reduktionsmittel, beispielsweise LiAIhU können die Amine der allgemeinen Formel L erhalten werden

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Erfindungsgemäße Substanzen der allgemeinen Formel L können zu weiteren erfindungsgemäßen Substanzen, bei denen R 1 (CH 2 ) n NHC(O)R 13 bedeutet, nach den folgenden Methoden hergestellt werden:

Grundsätzlich sind zur Darstellung der Substanzen die vielfältigen, dem Fachmann bekannten Methoden zur Herstellung von Amiden geeignet.

Das erfindungsgemäße Verfahren beruht bevorzugt darauf, substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate der allgemeinen Formel L mit geeigneten Carbonsäuren und/oder Carbonsäurederivaten, insbesondere Carbonsäurechloriden oder - bromiden, zu verknüpfen und so in erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R 1 (CH 2 ) n NHC(O)R 13 zu überführen. Bei Umsetzungen mit Säurechloriden und - bromiden werden polare oder unpolare aprotischen Lösungsmitteln eingesetzt, denen eine organische oder anorganische Hilfsbase, vorzugsweise tertiäre Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder DMAP, zugesetzt wurde. Neben solchen Aminen ist auch beispielsweise Pyridin als Base und als Lösungsmittel geeignet. Vorzugsweise werden Säurechloride mit Aminen bei -30 bis +40 0 C in Dichlormethan oder Chloroform in Gegenwart von Triethylamin oder Pyridin und ggf. katalytischer Mengen DMAP umgesetzt.

Für die Umsetzung von Carbonsäuren mit einem substituierten Cyclohexylmethyl- Derivat der allgemeinen Formel L steht ebenfalls die gesamte Bandbreite der dem Fachmann bekannten Methoden zur Herstellung von Amiden zur Verfügung. Vorteilhaft ist dabei der Einsatz organischer oder anorganischer wasserentziehender Mittel wie z.B. Molsieb, Magnesiumsulfat, Schwefelsäure oder Carbodiimiden wie DCC oder DIC, letztere ggf. in Gegenwart von HOBt. Auch diese Umsetzungen

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werden vorzugsweise in polaren oder unpolaren aprotischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen -30 und +110 0 C, bevorzugt -10 und +40 0 C durchgeführt. Gegebenenfalls werden anschließend die Schutzgruppen abgespalten.

Erfindungsgemäße Substanzen der allgemeinen Formel L können zu weiteren erfindungsgemäßen Substanzen, bei denen R 1 (CH 2 )nNHC(O)NR 10 R 11 bzw (CH 2 )nNHC(S)NR 10 R 11 bedeutet, nach den folgenden Methoden hergestellt werden: Grundsätzlich sind zur Darstellung der Substanzen die vielfältigen, dem Fachmann bekannten Methoden zur Herstellung von Harnstoffen und Thioharnstoffen geeignet. Das erfindungsgemäße Verfahren beruht bevorzugt darauf, substituierte

Cyclohexylmethyl-Derivate der allgemeinen Formel L in einem Reaktionsmedium mit geeigneten Isocyanaten der allgemeinen Formel R 10 -N=C=O bzw. Isothiocyanaten der allgemeinen Formel R 10 -N=C=S, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, 4,4-Dimethylaminopyridin und Diisopropylethylamin, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt wird, worin R 1 (CHz) n NHC(O)NR 10 R 11 oder (CH 2 ) n NHC(S)NR 10 R 11 bedeutet, und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird. Diese Verbindungen, bei denen R 11 H bedeutet, können ggf in einem Reaktionsmedium in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Metallhydridsalzes oder eines Metallalkoholatsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart eines Metallhydridsalzes oder eines Metallalkoholatsalzes, beispielsweise Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kalium-tert- butanolat, Natrium-tert-butanolat, Kaliummethanolat, Natriummethanolat, Natriumethanolat und Kaliumethanolat, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel LG-R 11 , worin LG für eine Abgangsgruppe, bevorzugt für ein

Halogen-Atom, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht, und R 11 die vorstehend genannte Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff hat, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt wird, worin R 1 (CH 2 ) n NHC(O)NR 10 R 11 oder (CH 2 ) n NHC(S)NR 10 R 11 bedeutet, wobei R 11 nicht H bedeutet, und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird.

Zur Herstellung von erfindungsgemäßen Sulfonsäureamiden der allgemeinen Formel I, wöbe R1 (CH 2 ) n NHSO 2 R 12 bedeutet, steht grundsätzlich die gesamte Bandbreite der dem Fachmann bekannten Methoden zur Herstellung von Sulfonsäureamiden zur

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Verfügung. Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Verbindungen nach dem folgenden Verfahren hergestellt:

Das erfindungsgemäße Verfahren beruht bevorzugt darauf, substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate der allgemeinen Formel L mit geeigneten Sulfonsäurederivaten, insbesondere Sulfonsäurechloriden, zu verknüpfen und so in erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R 1 (CH 2 )NHSO 2 R 12 Zu überführen. Bei der Umsetzung von Aminen der allgemeinen Formel L werden polare oder unpolare aprotischen Lösungsmitteln eingesetzt, denen eine organische oder anorganische Hilfsbase, vorzugsweise tertiäre Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder DMAP, zugesetzt wurde. Neben solchen Aminen ist auch beispielsweise Pyridin als Base und als Lösungsmittel geeignet. Vorzugsweise werden Sulfonsäurechloride mit Aminen bei -30 bis +40 0 C in Dichlormethan oder Chloroform in Gegenwart von Triethylamin oder Pyridin und ggf. katalytischer Mengen DMAP umgesetzt.

Das Keton G bzw. die Aldehyde H können durch Umsetzung mit einem

Reduktionsmittel, beispielsweise Natriumborhydrid, zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden, bei denen R 1 (CH 2 ) n OH bedeutet.

Ein Phosphonoessigsäureester, vorzugsweise Phosphonoessigsäure-trimethylester oder Phosphonoessigsäure-triethylester, wird zunächst mit einer starken Base, vorzugsweise Kalium-te/tbutylat, Natriumhydrid oder Butyllithium, dann mit einem Keton der allgemeinen Formel G oder einem Aldehyd H oder umgesetzt. Dabei entstehen die erfindungsgemäßen α,ß- ungesättigte Ester.

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Die Ester können mit einer geeigneten wässrigen, basischen Lösung, bevorzugt mit Kaliumhydroxid- oder Lithiumhydroxid-Lösung, bei RT oder leicht erhöhter Temperatur zu den korrespondierenden Carbonsäuren hydrolysiert werden.

Die Doppelbindung kann gegebenenfalls auch reduziert werden. Hierbei wird nach dem erste Schritt, der Umsetzung mit dem Phosphonoessigsäureester, die Doppelbindung nach literaturbekannten Methoden reduziert, bevorzugt durch heterogene, katalytische Hydrierung an Palladium- oder Platin-Katalysatoren oder durch homogen katalysierte Hydrierung mit Rhodium-Katalysatoren, jeweils bei Temperaturen zwischen RT und 60 0 C und unter Wasserstoff-Drücken zwischen 1 bar und 6 bar, besonders bevorzugt bei RT unter einem Wasserstoffdruck zwischen 2 und 3 bar an Palladium auf Kohle. Anschließend wird wie oben beschrieben mit der Esterhydrolyse weiterverfahren. Die Ester können mit einem Reduktionsmittel, beispielsweise LiAIH 4 , zu den entsprechenden Alkoholen reduziert werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R 1 für (CH 2 ) n OR 8 steht, können aus den Alkoholen in einem Reaktionsmedium unter Zugabe einer Base, beispielsweise NaH, durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R 8 HaI, wobei HaI bevorzugt für Cl steht, erhalten werden.

Für die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R 1 für (CH 2 ) n C(O)NR 10 R 11 steht, steht grundsätzlich die gesamte Bandbreite der dem Fachmann bekannten Methoden zur Herstellung von Säureamiden zur Verfügung. Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Verbindungen nach dem folgenden Verfahren hergestellt:

Carbonsäuren der allgemeinen Formel J

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werden in Gegenwart wasserentziehender Mittel mit einem primären oder sekundären Aminen Amid umgesetzt. Es kann vorteilhaft sein, die Carbonsäurefunktion Cyclohexylmethylderivats vor der Darstellung des Amids durch überführung in ein Carbonsäureäquivalent (z.B. Säurechlorid oder Aktivester) zu aktivieren.

Bei Umsetzungen mit Säurechloriden werden polare oder unpolare aprotische Lösungsmittel eingesetzt, denen eine organische oder anorganische Hilfsbase, vorzugsweise tertiäre Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder DMAP, zugesetzt wurde. Neben solchen Aminen ist auch beispielsweise Pyridin als Base wie auch als Lösungsmittel geeignet. Vorzugsweise werden Säurechloride mit Aminen bei -10 und +40 0 C in Dichlormethan oder Chloroform in Gegenwart von Triethylamin oder Pyridin und ggf. katalytischer Mengen DMAP umgesetzt. Für die Umsetzung der Carbonsäurefunktion mit einem weiteren Amin steht die gesamte Bandbreite der dem Fachmann bekannten Methoden zur Herstellung von Amiden zur Verfügung. Vorteilhaft ist dabei der Einsatz organischer oder anorganischer wasserentziehender Mittel wie z.B. Molsieb, Magnesiumsulfat, Schwefelsäure oder Carbodiimiden wie DCC oder DIC, letztere ggf. in Gegenwart von HOBt (1-Hydroxybenzotriazol). Auch diese Umsetzungen werden vorzugsweise in polaren oder unpolaren aprotischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen -20 und +110 0 C, bevorzugt -10 und +40 0 C durchgeführt.

Zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei R 1 (CH 2 ) n NHR 6 bedeutet, steht grundsätzlich die gesamte Bandbreite der dem Fachmann bekannten Methoden zur reduktiven Aminierung zur Verfügung.

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Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Verbindungen nach dem folgenden Verfahren hergestellt:

Das Keton G bzw. die Aldehyde H werden in poaren, aprotischen Lösungsmitteln, bespielsweise THF gelöst und zunächst mit dem entsprechenden Aminen der allgemeinen Formel NH 2 R 6 versetzt. Nach Zugabe von Eisessig liefert die

Umsetzung mit geeigneten Reduktionsmitteln, beispielsweise Natriumborhydrid, die erfindungsgemäßen Verbindungen.

Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R 2 OH und R 1 d-β-Alkyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C 3- io-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; einen über eine Ci-4-Alkylkette verknüpften Aryl- oder Heteroarylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert bedeutet (= R 1a ), werden Ketone der allgemeinen Formel G mit metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel R 1a MgHal mit HaI = Cl oder Br bzw. R 1a ü unter Kühlung auf -30 bis +10 0 C in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Diethylether oder THF, umgesetzt.

Alternativ kann auch ein Aryliodid in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise THF, vorgelegt werden, bei einer Temperatur zwischen -30 0 C und 0°mit Isopropylmagnesiumchlorid-Lsg. versetzt und nach einer Rührzeit von mindestens 10 min mit dem Keton der allgemeinen Formel G zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R 1 Aryl bedeutet, umgesetzt werden.

Die gegebenenfalls bei den Synthesen anfallenden Diastereomeren können nach dem Fachmann bekannten Methoden zur Trennung von Diastereomeren getrennt werden, z. B. durch Chromatographie, insbesondere an Kieselgel, Normalphase oder Umkehrphase. Besonders geeignet zur Trennung der Diastereomeren ist RP-HPLC (mobile Phase Acetonitril/Wasser oder Methanol/Wasser).

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Es hat sich gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Substanzen nicht nur an den μ- Opioid-Rezeptor binden, sondern auch die Serotonin- und Noradrenalin- Wiederaufnahme hemmen. Noradrenalin- und Serotonin-Wiederaufnahmehemmer haben eine antidepressive und anxiolytische Wirkung, sind jedoch auch geeignet zur Behandlung von Schmerz (Analgesics - from Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley 2002, S. 265-284)

Die erfindungsgemäßen Substanzen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes Cyclohexylmethyl- Derivat, sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.

überraschenderweise zeigen auch die Zwischenprodukte bei der Synthese der Amide, sekundären und tertiären Amide, der Grignardprodukte, Ether, Harnstoffe und Thioharnstoffe, nämlich die Oxime, Ester, primären Amine und Alkohole bereits Wirksamkeit und eignen sich daher als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexylmethyl-Derivat gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße

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Cyclohexylmethyl-Derivate in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen Cyclohexylmethyl-Derivate verzögert freisetzen. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.

Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. üblicherweise werden 0,005 bis 20 mg/kg, bevorzugt 0,05 bis

5 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemäßen Cyclohexylmethyl-Derivats appliziert.

In einer bevorzugten Form des Arzneimittels liegt ein enthaltenes erfindungsgemäßes Cyclohexylmethyl-Derivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vor.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen Cyclohexylmethyl-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen Cyclohexylmethyl-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Depressionen und/oder zur Anxiolyse.

Die substituierten Cyclohexylmethyl-Derivate der allgemeinen Formel I eignen sich auch zur Behandlung von Harninkontinenz, Diarrhöe, Pruritus, Alkohol- und Drogenmißbrauch, Medikamentenabhängigkeit und Antriebslosigkeit.

Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung eines substituierten Cyclohexylmethyl-Derivates der allgemeinen Formel I zur Herstellung eines

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Arzneimittels zur Behandlung von von Harninkontinenz, Diarrhöe, Pruritus, Alkohol- und Drogenmißbrauch, Medikamentenabhängigkeit und Antriebslosigkeit.

Besonders bevorzugt werden die erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexylmethyl-Derivate, die zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz, von Depressionen und/oder zur Anxiolyse, zur Behandlung von Harninkontinenz, Diarrhöe, Pruritus, Alkohol- und Drogenmißbrauch, Medikamentenabhängigkeit und Antriebslosigkeit verwendet werden, ausgewählt aus folgender Gruppe:

(16) 4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexanon-oxim

(17) 4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylamin

(18) 4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexanon-oxim (19) 4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexylamin

(20) 4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexanon-oxim

(21 ) 4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexylamin

(22) 4-[(4-Chlorphenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexanonoxim

(23) 4-[(4-Chlorphenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexylamin (24) 4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexanonoxim

(25) 4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylamin

(26) 4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexanon oxim

(27) 4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexylamin

(29) 4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexan-carbaldehyd-oxim (30) [(4-Aminomethyl-cyclohexyl)-phenyl-methyl]-dimethylamin

(32) 4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexanecarbalde hydoxim

(33) [(4-Aminomethyl-cyclohexyl)-(4-fluorphenyl)-methyl]-dimethyl amin

(35) 4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexanecarbalde hydoxim

(36) t(4-Aminomethyl-cyclohexyl)-(3-fluorphenyl)-methyl]-dimethyl amin (38) 4-[(4-Chlorphenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexanecarbalde hydoxim

(39) [(4-Arninomethyl-cyclohexyl)-(4-chlorphenyl)-methyl]-dirneth ylarnin

(41) 4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexanecarbaldehy doxim

(42) ^-Aminomethyl-cyclohexylHhiophen^-yl-methyll-dimethylamin (44) 4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexanecarbaldehydox im (45) [1-(4-Aminomethyl-cyclohexyl)-3-phenyl-propyl]-dimethylamin

(47) ^-(Dimethylamino-phenyl-methyO-cyclohexyπ-acetaldehyd-oxim

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(48) 2-[4-Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethylamin

(50) {4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-acetal dehydoxim

(51) 2-{4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethy lamin (53) {4-[Dimethylamino-(3-fIuorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-acetal dehydoxim (54) 2-{4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethy lamin

(56) {4-[Dimethylamino-(4-chlorphenyl)-nnethyl]-cyclohexyl}-aceta ldehydoxim

(66) 2-{4-[Dimethylamino-(4-chlorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethy lamin

(68) 2-(4-((dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)acetal dehydoxim

(69) 2-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-ethyla min (71) ^-(i-Dimethylamino-S-phenyl-propylJ-cyclohexylJ-acetaldehyde oxim

(72) {1-[4-(2-Amino-ethyl)-cyclohexyl]-3-phenyl-propyl}-dimethyla min

(111) 4-[Dimethylamino-phenyl-methyl]-cyclohexanol

(112) 4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexanol

(113) 4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexanol (114) 4-[(4-Chlorphenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexanol

(115) 4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexanol

(116) 4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexanol

(117) [4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-methanol

(118) {4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-methan ol (119) {4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-methan ol

(120) {4-[(4-Chlorphenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexyl}-methan ol

(121) [4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-methanol

(122) [4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexyl]-methanol

(123) ^-(Dimethylamino-phenyl-methylJ-cyclohexylidenl-essigsäure- ethylester (124) [4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-essigsäure-eth ylester

(125) 2-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethanol

(126) {4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyliden}-es sigsäure-ethylester

(127) {4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-essigs äure-ethylester

(128) 2-{4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-etha nol (129) {4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyliden}-es sigsäure-ethylester

(130) {4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-essigs äure-ethylester

(131) 2-{4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-etha nol

(132) 3-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-acrylsäure-e thylester

(133) 3-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-propionsäure ethylester (134) 3-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-propan-1-ol

(135) 3-{4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-acry lsäureethylester

(136) 3-{4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-prop ionsäureethyl-ester

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(137) 3-{4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-prop an-1-ol

(138) 3-{4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-acry lsäure-ethylester

(139) 3-{4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-prop ionsäureethyi-ester

(140) 3-{4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-prop an-1-ol (141) S-K^I-Dimethylamino-S-phenyl-propylJ-cyclohexyll-acrylsäure ethylester

(142) 3-[4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexyl]-propions ureethylester

( 143) 3-[4-( 1 -Dimethylamino-S-phenyl-propylJ-cyclohexyll-propan- 1 -ol

(73) 1 -(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-3-(naphthalen -1 -yl)harnstoff

(74) 1-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cy clohexyl)harnstoff Hydrochlorid

(75) 1 -(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-3-(3- (trifluormethyl)phenyl)harnstoff Hydrochlorid

(76) 1-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-3-(2-nitroph enyl)harnstoff Hydrochlorid (77) 1 -(3-Bromphenyl)-3-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohex yl)harnstoff

Hydrochlorid

(78) 1 -(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-3-phenylharns toff Hydrochlorid

(79) 1-Benzyl-3-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)harn stoff

(80) 1-Cyclohexyl-3-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl) hamstoff (81 ) 1-(4-Bromphenyl)-3-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohe xyl)hamstoff

(82) 1-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-3-(4-methoxy phenyl)hamstoff

(83) N-(2-(1H-lndol-3-yl)ethyl)-4-((dimethylamino)(phenyl)methyl) cyclohexanamin hydrochlorid

(84) 4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)-N-phenethylcyclohexanamin Hydrochlorid (85) 4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)-N-(3-phenylpropyl)cyclohex anamin

Dihydrochlorid

(86) N-Benzyl-4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexanamin Hydrochlorid

(87) 4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)-N-(4-phenylbutyl)cyclohexa namin Hydrochlorid (88) N-(1-(1 H-lndol-3-yl)propan-2-yl)-4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)- cyclohexanamin Hydrochlorid

(89) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-4-methoxyben zenamin Hydrochlorid

(90) 4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)-N-(4-methoxybenzyl)cyclohe xanamin Dihydrochlorid

(91) 4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)-N-(4-fluorbenzyl)cyclohexa namin Hydrochlorid

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(92) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)benzenamin Hydrochlorid

(93) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-ethylbutan amid Hydrochlorid

(94) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)benzamid Hydrochlorid (95) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-N-(3-phenylp ropyl)acetamid

Hydrochlorid

(96) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-N-phenylacet amid Hydrochlorid

(97) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-N-(4-phenylb utyl)propionamid Hydrochlorid

(98) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-N-(4-phenylb utyl)acetamid Hydrochlorid

(99) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-N-(4-methoxy phenyl)acetamid Hydrochlorid (100) N-Benzyl-N-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acet amid

Hydrochlorid

(101) N-Benzyl-N-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-e thylbutanamid Hydrochlorid

(102) N-Benzyl-N-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)buty ramid Hydrochlorid

(103) N-Benzyl-N-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-4-f luorbenzamid Hydrochlorid

(104) N-Benzyl-N-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)benz amid Hydrochlorid (105) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-ethyl-N-ph enylbutanamid

Hydrochlorid

(106) 4-Chlor-N-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)benzo lsulfonamid Hydrochlorid

(107) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-4-methoxyben zolsulfonamid Hydrochlorid

(108) 4-tert-Butyl-N-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl) benzolsulfonamid Hydrochlorid

(109) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-nitrobenzo lsulfonamid Hydrochlorid (110) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)benzolsulfona mid Hydrochlorid

(144) 4-(benzyloxy)cyclohexyl)-N,N-dimethyl(phenyl)methanamin Hydrochlorid

(145) 4-(4-Fluorbenzyloxy)cyclohexyl)-N,N-dimethyl(phenyl)methanam in Hydrochlorid

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(146) trans-N,N-dimethyl(4-phenethylcyclohexyl)(phenyl)methanamin Hydrochlorid

(147) 1-Benzyl-4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexanol Hydrochlorid

(148) 4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)-1-(4-fluorbenzyl)cyclohexa nol Hydrochlorid

(149) 1-(2,5-Dimethoxyphenyl)-4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyc lohexanol (150) 4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)-1-(4-fluor-3-methylphenyl) cyclohexanol

(151) 4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-1-(4-fluor-3-methyl-phenyl)- cyclohexanol

(152) 1-Benzyl-4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexa nol

(153) 4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-1-phenethyl-cycloh exanol

(154) 4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-1 -pentyl-cyclohexanol (155) 1-(3,5-Dichlor-phenyl)-4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-met hyl]-cyclohexanol

(156) 4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-1-(3-methoxy-benzy l)-cyclohexanol

(157) 1-(4-Chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-4-[dimethylamino-(3-fluo r-phenyl)-methyl]- cyclohexanol

(158) 4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-1-phenyl-cyclohexa nol (159) i-BenzyM-^-chlor-phenyO-dimethylamino-methyll-cyclohexanol

(160) 4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-1-(4-fluor-3-methy l-phenyl)- cyclohexanol

(161) 4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-1-o-tolyl-cyclohex anol

(162) 4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-1-(4-fluor-phenyl) -cyclohexanol (163) 4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-1-phenethyl-cycloh exanol

(164) 4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-1-(3-methoxy-pheny l)-cyclohexanol

(165) 4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-1-p-tolyl-cyclohex anol

(166) 4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-1-(3,5-difluor-phe nyl)-cyclohexanol

(167) 1-Butyl-4-[(4-chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexan ol (168) 4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-1-hexyl-cyclohexan ol

(169) 4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-1 -pentyl-cyclohexanol (polareres Diastereomer)

(170) 4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-1 -pentyl-cyclohexanol (unpolareres Diastereomer) (171 ) 4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-1-(3-fluor-phenyl) -cyclohexanol

(172) 4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-1-(4-fluor-benzyl) -cyclohexanol

(173) 4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-1-(3-methoxy-benzy l)-cyclohexanol

(174) Methyl 2-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3- yl)propanoat (polareres Diastereomer) (175) Methyl 2-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexylamino)-3-(1H-i ndol-3- yl)propanoat (unpolareres Diastereomer) (176) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-N-(4-methoxy benzyl)acetamid

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(177) N-(1-(1H-indol-3-yl)propan-2-yl)-N-(4-

(dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (polareres Diastereomer) 178) N-(1-(1H-indol-3-yl)propan-2-yl)-N-(4-

((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (unpolareres Diastereomer)

(179) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-N-(4-fluorbe nzyl)acetamid

(180) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-N-phenylbuty ramid

(181) N-(2-(1H-indol-3-yl)ethyl)-N-(4-((dimethylamino)(phenyl)meth yl)- cyclohexyl)butyramid (182) N-(2-(1H-indol-3-yl)ethyl)-N-(4-

((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid

(183) Benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl-met hyl)-cyclohexyl]- amid

(184) 1-(4-Chlor-phenyl)-cyclopentancarbonsäure-[4-(dimethylamino -phenyl-methyl)- cyclohexyl]-amid

(185) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-4-prop yl-benzamid

(186) 3-Cyano-N-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl ]-benzamid

(187) 3-Chlor-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-benza mid

(188) 5-Chlor-4-methoxy-thiophen-3-carbonsäure-[4-(dimethylamino- phenyl-methyl)- cyclohexyl]-amid

(189) S^-Dichlor-N-^dimethylamino-phenyl-methylJ-cyclohexyll-benza mid

(190) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-3-fluor-5-tri fluormethyl- benzamid

(191) 5-Chlor-4-methoxy-thiophen-3-carbonsäure-{4-[dimethylamino- (3-fluor-phenyl)- methyl]-cyclohexyl}-amid

(192) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-4-fluo r-3-trifluormethyl- benzamid

(193) Thiophen-2-corbonsäure-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-meth yl)-cyclohexyl]- amid (194) S.S-Dichlor-N-^-tdimethylamino-thiophen^-yl-methylJ-cyclohex ylJ-benzamid

(195) 5-Chlor-4-methoxy-thiophen-3-carbonsäure-[4-(dimethylamino- thiophen-2-yl- methyl)-cyclohexyl]-amid

(196) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-2,4,5-trifIuo r-benzamid

(197) 3-Brom-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-benzam id (198) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-4-meth yl-benzamid

(199) N-K^Dimethylamino-thiophen^-yl-methylJ-cyclohexyll-S-methoxy -benzamid

(200) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-3,3-di methyl-butyramid

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(201) 2-tert-Butyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-ccarbonsäure-[4-(dimethy lamino-thiophen-2- yl-methyl)-cyclohexyl]-amid

(202) N-^^Dimethylamino-thiophen^-yl-methyO-cyclohexyl^^-dimethoxy -benzamid

(203) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-3-trifluormet hyl-benzamid (204) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-3,5 -difluor-benzamid

(205) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-2-fluor-5-tri fIuormethyl- benzamid

(206) 2-(4-Chlor-phenyl)-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cycloh exyl]-acetamid

(207) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-2-meth oxy-benzamid (208) N-μ^Dimethylamino-thiophen^-yl-methyO-cyclohexylJ^-methylsu lfanyl- nicotinamid

(209) 3,4-Dichlor-N-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyc lohexyl}-benzamid

(210) N-[4-(1 -Dimethylamino-S-phenyl-propyO-cyclohexyll^-fluor-S-trifluor methyl- benzamid (polareres Diastereomer) (211) 5-Chlor-4-methoxy-thiophen-3-carbonsäure-{4-[dimethylamino- (4-fluor-phenyl)- methyl]-cyclohexyl}-amid

(212) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-3,4,5- trimethoxy- benzamid

(213) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-2-ethy lsulfanyl- nicotinamid

(214) 2-Methyl-5-phenyl-furan-3-carbonsäure-[4-(dimethylamino-phe nyl-methyl)- cyclohexyl]-amid

(215) N-{4-[Dimethylamino-(3-fIuor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-2-p henoxy- propionamid unpolareres Diastereomer) (216) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-2,4-dimethoxy -benzamid

(217) 4-tert-Butyl-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]- benzamid

(218) 2-(4-Chlor-phenylsulfanyl)-N-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl -methyl)- cyclohexylj-nicotinamid

(219) 2-(4-Chlor-phenyl)-N-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl) -cyclohexyl]- acetamid

(220) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-rnethyl)-cyclohexyl]-2-p-t olyloxy-nicotinamid

(221) 3-Chlor-4-(propan-2-sulfonyl)-thiophen-2-carbonsäure-[4-(di methylamino- thiophen^-yl-methyO-cyclohexyll-amid

(222) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-2-p henoxy- propionamid (polareres Diastereomer)

(223) 2-tert-Butyl-5-methyl-2H-pyrazol-3— carbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl- methyl)-cyclohexyl]-amid

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(224) 5-Methyl-isoxazol-3-carbonsäure-[4-(dimethylamino-thiophen- 2-yl-methyl)- cyclohexyl]-amid

(225) δ-Brom-N-μ^dimethylamino-thiophen^-yl-nnethyO-cyclohexyll- nicotinamid

(226) Naphthyl-1-carbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyc lohexyl]-amid (227) N-[4-(1 -Dimethylamino-S-phenyl^ropyO-cyclohexylH-fluor-S-trifluorme thyl- benzamid (unpolareres Diastereomer)

(228) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-3,3-dimethyl- butyramid (polareres Diastereomer)

(229) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-methyl-furan-3-carbonsäure-[4-(dimethy lamino-thiophen-2- yl-methyl)-cyclohexyl]-amid

(230) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-2-phenoxy-pro pionamid

(231) Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-{4-[dimethylamino-(3-fluor-p henyl)-methyl]- cyclohexylj-amid

(232) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-methyl-furan-3-carbonsäure-[4-(dimethy lamino-phenyl- methyl)-cyclohexyl]-amid

(233) 4-(4-Chlor-benzenesulfonyl)-3-methyl-thiophen-2-carbonsäure -[4- (dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-amid

(234) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-2-phenyl-buty ramid (unpolareres Diastereomer) (235) 5-Brom-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-nicoti namid

(236) Adamantan-1-carbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cy clohexyl]-amid

(237) 2-Phenyl-thiazol-4— carbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]- amid

(238) 4-Methyl-2-phenyl-thiazol-5-carbonsäure-[4-(dimethylamino-p henyl-methyl)- cyclohexyl]-amid

(239) 2-(2,3-Dihydro-benzofuran-5-yl)-thiazol-4-carbonsäure-[4-(d imethylamino- thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-amid

(240) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyI}-2-p henyl-acetamid

(241) 3-Chlor-N-[4-(1-dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexyl]-b enzamid (242) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-4-methyl-benz amid

(243) 3,5-Dichlor-N-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyc lohexyl}-benzamid

(244) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-2,3,6-trifluo r-benzamid

(245) Thiophen^-carbonsäure-^-tdimethylamino-phenyl-methylJ-cyclo hexyll-amid (unpolareres Diastereomer) (246) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-3,3-dimethyl- butyramid

(unpolareres Diastereomer)

GRA3321 PCT.doc

(247) 2-tert-Butyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure-[4-(dimethyl amino-phenyl- methyl)-cyclohexyl]-amid

(248) N-^i-Dimethylamino-S-phenyl-propylJ-cyclohexyll-S-methyl-ben zamid

(249) Thiophen-2-carbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyc lohexyl]-amid (polareres Diastereomer)

(250) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-2-phenyl-buty ramid (polareres Diastereomer)

(251) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-3,3 -dimethyl- butyramid (252) 3-Chlor-4-methanesulfonyl-thiophen-2-carbonsäure-[4-(dimeth ylamino-phenyl- methyl)-cyclohexyl]-amid

(253) 4-(4-Chlor-benzenesulfonyl)-3-methyl-thiophen-2-carbonsäure -[4- (dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-amid

(254) 2-Benzyloxy-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-a cetamid (255) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-2-thiophen-2- yl-acetamid

(256) 4-Methyl-2-phenyl-thiazol-5-carbonsäure-{4-[dimethylamino-( 3-fluor-phenyl)- methyl]-cyclohexyl}-amid

(257) 2-(4-Chlor-phenoxy)-N-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl )-cyclohexyl]- nicotinamid

(258) N-[4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexyl]-4-fluor-b enzamid

(259) S-Brom-N-^-tdimethylamino-phenyl-methylJ-cyclohexyll-nicotin amid

(260) 4-Brom-2-ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-ccarbonsäure-[4-(dimet hylamino- thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-amid

(261 ) S-Cyano-N-^^dimethylamino-phenyl-methyO-cyclohexylJ-benzamid

(262) N-{4-[Dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-4-f luor-benzamid

(263) 3-Brom-N-{4-[dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cyclorι exyl}-benzamid

(264) 2-Phenyl-thiazol-4-carbonsäure-{4-[dimethylamino-(3-fluor-p henyl)-methyl]- cyclohexyl}-amid

(265) 2,5-Dimethyl-furan-3-carbonsäure-{4-[dimetriylamino-(3-fluo r-phenyl)-methyl]- cyclohexyl}-amid

(266) 2-Methyl-5-phenyl-furan-3-carbonsäure-{4-[dimethylamino-(3- fluor-phenyl)- methyl]-cyclohexyl}-amid

(267) 5-Pyridin-2-yl-thiophen-2-carbonsäure-{4-[dimethylamino-(3- fluor-phenyl)- methyl]-cyclohexyl}-amid

(268) 4-Brom-2-ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure-[4-(dimeth ylamino-phenyl- methyl)-cyclohexyl]-amid

GRA3321 PCT.doc

(269) 3-Chlor-N-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohe xyl}-4-fluor- benzamid

(270) 3,4-Dichlor-N-{4-[dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cyc lohexyl}-benzamid

(271) N-{4-[Dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-2,4 ,5-trifluor-benzamid (272) Cyclohexancarbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cycl ohexyl]-amid

(273) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-2-p henyl-butyramid

(274) 2-(4-Chlor-phenyl)-N-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-meth yl]-cyclohexyl}- acetamid

(275) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-3-nitro-benza mid (276) N-[4-(1 -Dimethylamino-S-phenyl-propylJ-cyclohexyll^.δ-difluor-benz amid

(277) 3-Brom-N-[4-(1-dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexyl]-be nzamid

(278) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-2,6 -difluor-benzamid

(279) 2,5-Dimethyl-furan-3-carbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl-m ethyl)- cyclohexyl]-amid (280) S-Chlor-N^-Idimethylamino^-fluor-phenyO-methylJ-cyclohexylH- flLior- benzamid

(281) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-5-fluor-2-tri fIuormethyl- benzamid

(282) δ-Methyl-isoxazol-S-carbonsäure-^dimethylamino-phenyl-meth ylJ-cyclohexyl]- amid

(283) 2-(2,3-Dihydro-benzofuran-5-yl)-4-methyl-thiazol-5-carbonsä ure-[4- (dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-amid

(284) 2-(4-Chlor-phenoxy)-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclo hexyl]-acetamid

(285) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-methyl-furan-3-carbonsäure-{4-[dimethy lamino-(3-fluor- phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-amid

(286) 2-Brom-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-benzam id

(287) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-2,6-dimethoxy -benzamid

(288) Cyclopentancarbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyc lohexyl]-amid

(289) 2-(2,3-Dihydro-benzofuran-5-yl)-thiazol-4-carbonsäure-[4-(d imethylamino- phenyl-methyl)-cyclohexyl]-amid

(290) Benzo[1 ,2,5]thiadiazol-5-carbonsäure-{4-[dimethylamino-(3-fluor-ph enyl)- methyl]-cyclohexyl}-amid

(291) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylmethyl]- 2-thiophen-2-yl- acetamid (292) Benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl-met hyl)- cyclohexylmethyl]-amid

GRA3321 PCT.doc

(293) 5-Chlor-4-methoxy-thiophen-3-carbonsäure-[4-(dimethylamino- phenyl-methyl)- cyclohexylmethyl]-amid

(294) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-3,4-dif Iuor-benzamid (unpolareres Diastereomer) (295) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethy l}-3,3-dimethyl- butyramid

(296) 2-Brom-N-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylr nethyl]-benzarnid

(297) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylmethyl]- 2,2-diphenyl- acetamid (298) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-3,3-dim ethyl-butyramid

(299) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-2-methy lsulfanyl- nicotinamid

(300) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylmethyl]- 2,6-dimethoxy- benzamid (301) N-^-tDimethylamino-thiophen^-yl-methyO-cyclohexylmethyll-S.S -dimethyl- butyramid

(302) Benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-[4-(dimethylamino-thiophen-2 -yl-methyl)- cyclohexylmethyl]-amid

(303) 5-Chlor-4-methoxy-thiophen-3-carbonsäure-{4-[dimethylamino- (3-fluor-phenyl)- methyl]-cyclohexylmethyl}-amid

(304) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylmethyl]- 2-phenoxy- propionamid

(305) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylmethyl]- 2-rnethoxy- benzamid (306) N-^^Dimethylamino-phenyl-methyO-cyclohexylmethyll^-phenyl-ac etamid

(307) 3-Brom-N-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylm ethyl]-benzamid

(308) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylmethyl]- 3-fluor-5- trifluormethyl-benzamid

(309) N-{4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexylmethy l}-3,3-dimethyl- butyramid

(310) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-2-ethyl sulfanyl- nicotinamid

(311 ) 2-(4-Chlor-phenyl)-N-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl) - cyclohexylmethyl]-acetamid (312) N-{4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexylmethy l}-2,2-diphenyl- acetamid

GRA3321 PCT.doc

(313) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylmethyl]- 2,6-difluor- benzamid

(314) Benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-{4-[dimethylamino-(3-fluor-p henyl)-methyl]- cyclohexylmethyl}-amid (315) N-{4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexylmethy l}-2- methylsulfanyl-nicotinamid

(316) N-{4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexylmethy l}-2-thiophen-2- yl-acetamid

(317) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-2-methy l-benzamid (unpolareres Diastereomer)

(318) 1 -(4-Chlor-phenyl)-cyclopentan-carbonsäure-[4-(dimethylamino -phenyl-methyl)- cyclohexylmethyl]-amid

(319) N-{4-[Dimethylamino-(3-fIuor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethy l}-2-phenyl- acetamid (polareres Diastereomer) (320) N-{4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexylmethy l}-2-(3-methoxy- phenyl)-acetamid

(321) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-2-pheny l-butyramid

(322) N-{4-[Dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethy l}-3,3-dimethyl- butyramid (323) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-2-pheno xy-propionamid

(324) 2-(4-Chlor-phenyl)-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cycloh exylmethyl]- acetamid

(325) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-2-methy l-benzamid (polareres Diastereomer) (326) N-^Dimethylamino-phenyl-methyO-cyclohexylmethyll-S-trifluorm ethyl- benzamid (unpolareres Diastereomer)

(327) 1-(4-Chlor-phenyl)-cyclopentan-carbonsäure-{4-[dimethylamin o-(3-fluor-phenyl)- methyl]-cyclohexylmethyl}-amid

(328) Thiophen-2-carbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyc lohexylmethyl]- amid

(329) S.δ-Dichlor-N-^dimethylamino-phenyl-methylJ-cyclohexylmethy ll-benzamid

(330) 2-Methyl-5-phenyl-furan-3-carbonsäure-{4-[(4-chlor-phenyl)- dimethylamino- methyl]-cyclohexylmethyl}-amid

(331) 3<)hlor-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmeth yl]-benzamid (332) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethy l}-2-phenoxy- propionamid (polareres Diastereomer)

GRA3321 PCT doc

(333) N-K^Dimethylamino-phenyl-methyO-cyclohexylmethyll-S-trifluor methyl-b enzamid (polareres Diastereomer)

(334) Thiophen-2-carbonsäure-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-m ethyl]- cyclohexylmethyl}-amid (polareres Diastereomer) (335) 2-Phenyl-thiazol-4-carbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl-met hyl)- cyclohexylmethyl]-amid

(336) Benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-{4-[(4-chlor-phenyl)-dimethy lamino-methyl]- cyclohexylmethyl}-amid (unpolareres Diastereomer)

(337) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethy l}-2-p-tolyloxy- nicotinamid

(338) 2,4,6-Trichlor-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl methyl]-benzamid

(339) 1-(4-Chlor-phenyl)-cyclopentan-carbonsäure-[4-(dimethylamin o-phenyl-methyl)- cyclohexylmethyl]-amid

(340) Thiophen-2-carbonsäure-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-m ethyl]- cyclohexylmethyl}-amid (unpolareres Diastereomer)

(341) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethy l}-2-phenoxy- propionamid (unpolareres Diastereomer)

(342) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethy l}-2-methyl- butyramid (polareres Diastereomer) (343) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethy l}-2-thiophen-2-yl- acetamid

(344) Benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-{4-[dimethylamino-(4-fluor-p henyl)-methyl]- cyclohexylmethyl}-amid

(345) 2-Methyl-5-phenyl-furan-3-carbonsäure-[4-(dimethylamino-phe nyl-methyl)- cyclohexylmethyl]-amid

(346) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethy l}-2-phenoxy- propionamid

(347) 3-Cyano-N-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl methyl]- benzamid (348) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethy l}-2-phenyl- acetamid (unpolareres Diastereomer)

(349) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-2-(3-me thoxy-phenyl)- acetamid

(350) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethy l}-4-fluor-3-t rifluormethyl-benzamid

(351) N-{4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexylmethy l}-2-ethylsulfanyl- nicotinamid

GRA3321 PCT.doc

(352) N-^-pimethylamino-thiophen^-yl-methyO-cyclohexylmethyl^-p-to lyloxy- nicotinamid (polareres Diastereomer)

(353) 2-Methyl-5-phenyl-furan-3-carbonsäure-{4-[dimethylamino-(3- fluor-phenyl)- methyl]-cyclohexylmethyl}-amid (354) 2-Chlor-N-{4-[(4-chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohe xylmethyl}- benzamid

(355) 2-Chlor-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl] -nicotinamid

(356) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylmethyl]- 4-propyl- benzamid (357) N-[4-(Dimethylarnino-phenyl-methyl)-cyclohexylrnethyl]-3,4-d ifIuor-benzamid

(polareres Diastereomer)

(358) 3-Brom-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]- benzamid

(359) N-{4-[Dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethy l}-2-thiophen-2-yl- acetamid (360) 2-(4-Chlor-phenoxy)-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclo hexylmethyl]- nicotinamid (unpolareres Diastereomer)

(361) 2,4-Dichlor-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmet hyl]-benzamid

(362) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-3-methy l-benzamid

(363) 2-Brom-N-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohex ylmethyl}- benzamid

(364) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethy l}-3-trifluormethyl- benzamid

(365) 2-Phenyl-thiazol-4-carbonsäure-{4-[dimethylamino-(3-fluor-p henyl)-methyl]- cyclohexylmethyl}-amid (366) 2-tert-Butyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure-[4-(dimethyl amino-thiophen-2- yl-methyl)-cyclohexylmethyl]-amid

(367) 3-Chlor-4-(propan-2-sulfonyl)-thiophen-2-carbonsäure-[4-(di methylamino- thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylmethyl]-amid

(368) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethy l}-2-methoxy- benzamid

(369) N-{4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexylmethy l}-3- trifluormethyl-benzamid

(370) 1-(4-Chlor-phenyl)-cyclopentan-carbonsäure-{4-[dimethylamin o-(4-fluor-phenyl)- methyl]-cyclohexylmethyl}-amid (371 ) S.δ-Dichlor-N^-tdimethylamino^S-fluor-phenylJ-methyll-cyclo hexylmethyl}- benzamid

GRA3321 PCT.doc

(372) Benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-{4-[(4-chlor-phenyl)-dimethy lamino-methyl]- cyclohexylmethyl}-amid (polarere Diastereomer)

(373) 2-Methyl-5-phenyl-furan-3-carbonsäure {4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)- methyl]-cyclohexylmethyl}-amid (374) 2-(4-Chlor-phenylsulfanyl)-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl )- cyclohexylmethyl]-nicotinamid

(375) 4-Brom-2-ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure-[4-(dimeth ylamino-thiophen- 2-yl-methyl)-cyclohexylmethyl]-amid

(376) 5-Chlor-4-methoxy-thiophen-3-carbonsäure-{4-[dimethylamino- (4-fluor-phenyl)- methyl]-cyclohexylmethyl}-amid

(378) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethy l}-2-methyl- butyramid (unpolareres Diastereomer) (379) 5-Methyl-isoxazol-3-carbonsäure-[4-(dimethylamino-phenyl-me thyl)- cyclohexylmethyl]-amid (380) Benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-[4-(1 -dimethylamino-3-phenyl-propyl)- cyclohexylmethyl]-amid

(381) N-{4-[Dimethylamino-(4-fIuor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethy l}-2- methylsulfanyl-nicotinamid

(382) N^-^-Chlor-phenyO-dimethylamino-methylJ-cyclohexylmethyl^-p- tolyloxy- nicotinamid

(383) 2-(4-Chlor-phenoxy)-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclo hexylmethyl]- nicotinamid (polareres Diastereomer)

(384) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethy l}-2-methyl- benzamid (385) 5-Methyl-isoxazol-3-carbonsäure-{4-[(4-chlor-phenyl)-dimeth ylamino-methyl]- cyclohexy I methy l}-a mid

(386) 5-Brom-N-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]- nicotinamid

(387) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-2-methy l-butyramid

(388) N-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexylmethy l}-2-ethylsulfanyl- nicotinamid

(389) N-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylmethyl]- 2-p-tolyloxy- nicotinamid (unpolareres Diastereomer)

(390) 4-Brom-2-ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure-[4-(dimeth ylamino-phenyl- methyl)-cyclohexylmethyl]-amid (391 ) N-{4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexylmethy l}-2-phenoxy- propionamid (392) N-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylmethyl]-3,5-din itro-benzamid

GRA3321 PCT doc

(393) N-{4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexylmethy l}-3-methoxy- benzamid

(394) 2-Brom-N-{4-[(4-chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohex ylmethyl}- benzamid (395) 2-Brom-N-(2-{4-[(4-chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclo hexyl}-ethyl)- benzamid

(396) 2-Brom-N-(2-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclo hexyl}-ethyl)- benzamid

(397) 3-Chlor-N-{2-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-et hyl}-benzamid (polareres Diastereomer)

(398) 3-Chlor-N-{2-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-et hyl}-benzamid (unpolareres Diastereomer)

(399) 3-Chlor-N-(2-{4-[(4-chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cycl ohexyl}-ethyl)- benzamid (400) 3-Chlor-N-(2-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cycl ohexyl}-ethyl)- benzamid (unpolareres Diastereomer)

(401) 3-Chlor-N-(2-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cycl ohexyl}-ethyl)- benzamid (polareres Diastereomer)

(402) 2-Chlor-N-{2-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-et hyl}-benzamid (403) 2-Chlor-N-(2-{4-[(4-chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cycl ohexyl}-ethyl)- benzamid

(404) 2-Chlor-N-(2-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cycl ohexyl}-ethyl)- benzamid

(405) 4-Chlor-N-{2-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-et hyl}-benzamid (406) 4-Chlor-N-(2-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cycl ohexyl}-ethyl)- benzamid

(407) N-{2-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-4-f luor-benzamid

(408) N-(2-{4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexyl}- ethyl)-4-fluor- benzamid (409) N-(2-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}- ethyl)-4-fluor- benzamid

(410) N-{2-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-2-f luor-benzamid

(411 ) N-(2-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}- ethyl)-2-fluor- benzamid (412) N-(2-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}- ethyl)-3-methyl- benzamid (413) 2,6-Dichlor-N-{2-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl ]-ethyl}-benzamid

GRA3321 PCT.doc

(414) N-{2-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-2-m ethoxy-benzamid

(415) N-(2-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}- ethyl)-2-methoxy- benzamid

(416) 3,4-Dichlor-N-{2-f4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl ]-ethyl}-benzamid (417) N-{2-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-2-m ethyl-benzamid

(polareres Diastereomer)

(418) N-{2-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-2-m ethyl-benzamid (unpolareres Diastereomer)

(419) N-(2-{4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexyl}- etrιyl)-2-metriyl- benzamid

(420) N-(2-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}- ethyl)-2-methyl- benzamid

(421) 4-Cyano-N-{2-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-et hyl}-benzamid

(422) 3-Chlor-N-(2-{4-[dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cycl ohexyl}-ethyl)- benzamid (polareres Diastzereomer)

(423) 3-Chlor-N-(2-{4-[dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cycl ohexyl}-ethyl)- benzamid (unpolareres Diastereomer)

(424) S-Chlor-N^-^dimethylamino-thiophen^-yl-methylJ-cyclohexyll-e thyl}- benzamid (425) 2-Chlor-N-{2-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohe xyl]-ethyl}- benzamid

(426) N-{2-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-eth yl}-4-fluor- benzamid

(427) N-(2-{4-[Dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}- ethyl)-2-fluor- benzamid

(428) N-{2-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-eth yl}-2-fluor- benzamid

(429) N-(2-{4-[Dimethylamino-(4-fIuor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}- ethyl)-3-methyl- benzamid (430) N^-^-tDimethylamino-thiophen^-yl-methyO-cyclohexyll-ethy^-S- methyl- benzamid

(431) 2,6-Dichlor-N-{2-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyc lohexyl]-ethyl}- benzamid

(432) N-(2-{4-[Dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}- ethyl)-2-methoxy- benzamid

(433) N-{2-[4-(Dimethylamino-prienyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-3, 5-difluor-benzamid

GRA3321 PCT.doc

(434) N-(2-{4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexyl}- ethyl)-3 > 5-difluor- benzamid

(435) N-(2-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}- ethyl)-3,5-difluor- benzamid (436) N-(2-{4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexyl}- ethyl)-2,4-difluor- benzamid

(437) 2,4-Dichlor-N-(2-{4-[(4-chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]- cyclohexyl}-ethyl)-5- fluor-benzamid

(438) 2,4-Dichlor-N-(2-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]- cyclohexyl}-ethyl)-5- fluor-benzamid (polareres Diastereomer)

(439) 2,4-Dichlor-N-(2-{4-[dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]- cyclohexyl}-ethyl)-5- fluor-benzamid (unpolareres Diastereomer)

(440) 2,4-Dichlor-N-{2-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyc lohexyl]-ethyl}-5- fluor-benzamid (441 ) 2-Chlor-N-(2-{4-[(4-chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cycl ohexyl}-ethyl)- nicotinamid

(442) Naphthalen-2-carbonsäure(2-{4-[dimethylamino-(4-fluor-pheny l)-methyl]- cyclohexyl}-ethyl)-amid

(443) N-{2-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-eth yl}-4-propyl- benzamid

(444) N-{2-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-3,4 -difluor-benzamid

(445) N-(2-{4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexyl}- ethyl)-3,4-difluor- benzamid

(446) N-{2-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-eth yl}-3,4-difluor- benzamid

(447) N-(2-{4-[Dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}- ethyl)-3-methoxy- benzamid

(448) N-{2-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-2,2 -diphenyl-acetamid

(449) 1-(4-Chlor-phenyl)-cyclopentan-carbonsäure-{2-[4-(dimethyla mino-phenyl- methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-amid

(450) 2-Benzyloxy-N-{2-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl ]-ethyl}-acetamid

(451) N-{2-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-2-p henyl-acetamid

(452) Thiophen-2-carbonsäure-{2-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)- cyclohexyl]- ethyl}-amid (453) N-(2-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}- ethyl)-2-(3- methoxy-phenyl)-acetamid

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(454) N-{2-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-eth yl}-2-(3-methoxy- phenyl)-acetamid

(455) N-(2-{4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexyl}- ethyl)-2-phenyl- butyramid (456) N-{2-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-eth yl}-2-phenyl- butyramid

(457) Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-{2-[4-(dimethylamino-phenyl- methyl)- cyclohexyl]-ethyl}-amid

(458) N-{2-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-4-n itro-benzamid (459) 3-Brom-N-(2-{4-[dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cyclo hexyl}-ethyl)- benzamid

(460) N^-^^Dimethylamino-phenyl-methyO-cyclohexyll-ethyl^.S^.S.e-p entafluor- benzamid

(461) N-{2-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-2,6 -difluor-benzamid (462) N-(2-{4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}- ethyl)-2,6-difluor- benzamid

(463) 2-Phenyl-thiazol-4-carbonsäure-{2-[4-(dimethylamino-phenyl- methyl)- cyclohexyl]-ethyl}-amid

(464) 2-Phenyl-thiazol-4-carbonsäure-(2-{4-[dimethylamino-(4-fluo r-phenyl)-methyl]- cyclohexyl}-ethyl)-amid

(465) Benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-{2-[4-(dimethylamino-thiophe n-2-yl-methyl)- cyclohexyl]-ethyl}-amid

(466) N-{2-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-2-m ethylsulfanyl- nicotinamid (467) 2-Methyl-5-phenyl-furan-3-carbonsäure-{2-[4-(dimethylamino- phenyl-methyl)- cyclohexyl]-ethyl}-amid

(468) 2-(2,3-Dihydro-benzofuran-5-yl)-thiazol-4-carbonsäure-{2-[4 -(dimethylamino- ' phenyl-methyO-cyclohexyll-ethyl^amid

(469) 3-(2,6-Dichlor-phenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carbonsäure-{2-[ 4-(dimethylamino- thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-amid

(470) 2-(4-Chlor-phenylsulfanyl)-N-{2-[4-(dimethylamino-phenyl-met hyl)-cyclohexyl]- ethyl}-nicotinamid (polareres Diastereomer)

(471 ) 2-(4-Chlor-phenylsulfänyl)-N-{2-[4-(dimethylamino-phenyl-me thyl)-cyclohexyl]- ethyl}-nicotinamid (unpolareres Diastereomer) (472) Benzo[1 ,2,3]thiadiazol-5-carbonsäure-{2-[4-(dimethylamino-phenyl-m ethyl)- cyclohexyl]-ethyl}-amid (473) 5-Brom-N-{2-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-eth yl}-nicotinamid

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(474) δ-Chlor^-methoxy-thiophen-S-carbonsäure-^-^dimethylamino-p henyl- methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-amid

(475) 5-Chlor-4-methoxy-thiophen-3-carbonsäure-(2-{4-[dimethylami no-(4-fluor- phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)-amid (476) 5-Chlor-4-methoxy-thiophen-3-carbonsäure-{2-[4-(1-dimethyla mino-3-phenyl- propyl)-cyclohexyl]-ethyl}-amid

(477) 3-Cyano-N-{2-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-et hyl}-benzamid

(478) N-{2-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-2,4 -dimethoxy- benzamid (479) 2-Chlor-N-((4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)meth yl)benzamid

(480) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-4-fl uorbenzamid

(481) N-(2-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-4-f luorbenzamid

(482) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-fl uorbenzamid

(483) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-3-me thylbenzamid (484) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-me thoxybenzamid

(485) N-(2-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-3,5 - dimethoxybenzamid

(486) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2,6- dimethoxybenzamid (487) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2,4- difluorbenzamid

(488) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methy l)-3- methoxybenzamid

(489) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methy l)-3,4,5- trimethoxybenzamid (490) 4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)-1 -(4-fluor-3-methylphenyl)cyclohexanol

(491) N-Cyclohexyl-2-(4-(2-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)cyclohe xyl)acetamid

(492) N-(3-Methoxyphenyl)-2-(4-(2-phenyl-1 -(pyrrolidin-1 -yl)ethyl)cyclohexyl)acetamid

(493) N-(4-Methoxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl(p-tolyl)methyl)cycl ohexyliden)acetamid

(494) N-Phenethyl-2-(4-(piperidin-1-yl(p-tolyl)methyl)cyclohexylid en)acetamid (495) 2-(4-(2-Phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)cyclohexyliden)-N-(p yridin-2- ylmethyl)acetamid

(496) N-Benzyl-N-methyl-2-(4-(piperidin-1-yl(p-tolyl)methyl)cycloh exyliden)acetamid

(497) 3-Thiophen-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure [4-(dimethylamino-phenyl- methyl)-cyclohexyl]-amid (498) 3-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {2-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)- cyclohexyl]-ethyl}-amid

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(499) 3-Phenyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {4-[dimethylamino-(3-fluoro-phenyl)- methyl]-cyclohexyl}-amid

(500) 3-Cyclopropylmethyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {4-[dimethylamino-(3- fluoro-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-amid

(501) 3-Methoxymethyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {2-[4-(1-dimethylamino-3- phenyl-propyl)-cyclohexyl]-ethyl}-amid

in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder

Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.

Beispiele

Synthese der verwendeten Cyclohexanone

Die Cyclohexanone bilden den Ausgangspunkt für weitere Derivatisierungen. Die Ketone wurden auf dem unten beschriebenen Weg in einer mehrstufigen Synthese aus dem kommerziell erhältlichen 4-Oxo-cyclohexancarbonsäure- ethylester erhalten. Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht opti- miert. Alle Temperaturen sind unkorrigiert.

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1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]decan-8-carbonsäure-ethylester 1

4-Oxo-cyclohexancarbonsäure-ethylester (52,8 g, 0,31 mol, Merck, Bestell-Nr. 814249), Ethylenglykol (67,4 g, 1,08 mol) und p-Toluolsulfonsäure (0,7 g) in Toluol (160 ml) wurden 20 h bei RT gerührt, die Reaktionslösung in Diethylether (300 ml) gegossen und mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (Na 2 SO 4 ), i. Vak. eingeengt und die verbliebene farblose Flüssigkeit ohne Reinigung weiter verarbeitet. Ausbeute: 66,5 g (100 %) 1 H-NMR (CDCI 3 ): 1 ,24 (t, 3 H); 1,53 (m, 2 H); 1,76 (m, 4 H); 1,92 (m, 2 H); 2,31 (m, 1 H); 3,91 (s, 4 H); 4,11 (q, 2 H).

13 C-NMR (CDCI 3 ): 14,28 (q); 26,32 (t); 33,76 (t); 41 ,59 (d); 60,14 (t); 64,21 (t); 107,90 (d); 174,77 (S).

1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]decane-8-carbaldehyd 2

Eine Lösung aus 1,4-Dioxa-spiro[4.5]decan-8-carbonsäureethylester 1 (32,13 g, 150 mmol) in absol.Toluol (160 ml) wurde bei -70 bis -65 0 C unter Argon tropfenweise mit Diisobutylaluminiumhydrid (1 ,5 M Lösung in Toluol, 102 ml, 153 mmol) versetzt und

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30 min gerührt. Anschließend wurde der Ansatz bei -70 bis -60 0 C durch Zugabe von

Methanol (80 ml) gequencht. Die Reaktionslösung wurde auf RT erwärmt, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (100 ml) versetzt und die Rektionslösung über

Kieselgur abgesaugt. Kiesegur wurde zweimal mit Essigester gewaschen, die wäßrige Lösung abgetrennt und zweimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über

Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt.

Ausbeute: 24,01 g (94 %), gelbes öl

1 H-NMR (CDCI 3 ): 1 ,54 (m, 2 H); 1 ,74 (m, 4 H); 1 ,91 (m, 2 H); 2,21 (m, 1 H); 3,91 (s, 4

H); 9,60 (S 1 1 H).

13 C-NMR (CDCI 3 ): 23,35 (t); 33,37 (t); 48,18 (d); 64,30 (t); 107,89 (d); 203,51 (s).

Dimethylamino-(1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-acetonitril 3

Zu einem Gemisch aus 4N Salzsäure (37 ml) und Methanol (22 ml) wurde unter Eiskühlung 40-proz. wässrige Dimethylaminlösung (85 ml, 0,67 mol), 1 ,4-Dioxa-spiro- [4.5]decan-8-carbaldehyd 2 (240 g, 0,141 mol) und Kaliumcyanid (22,05 g, 0,338 mol) addiert. Die Mischung wurde 4 d bei Raumtemperatur gerührt und anschließend nach Zugabe von Wasser (80 ml) mit Diethylether (4 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und das Produkt als weißer Feststoff erhalten. Ausbeute: 25,2 g (81 %) Schmelzpunkt: 48-51 0 C.

1 H-NMR (CDCI 3 ): 1 ,23 - 2,03 (m, 9 H); 2,28 (s, 6 H); 3,16 (d, 1 H); 3,93 (m, 4 H). 13 C-NMR (CDCI 3 ): 26,67 (t); 27,93 (t); 33,87 (t); 36,94 (d); 41.90 (q); 64.30 (t); 64.36 (t); 108.33 (d); 115.94 (s).

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[(1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenyl-methyl]-dimethyl-amin 4 (R 3 = Phenyl) Eine 25-proz. Lösung von Phenylmagnesiumchlorid (144 ml, 262.5 mmol) in THF wurde unter Argon und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung des Aminonitrils 3 (23,56 g, 105 mmol) in absol. THF (100 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde unter Eiskühlung gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung (100 ml) und Wasser (100 ml) addiert und mit Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Na 2 SO 4 ) und eingeengt. Ausbeute: 28.9 g (100 %).

13 C-NMR (CDCI 3 ): 27,05; 28,13; 34,48; 34,57; 36,94 (C 8 ); 41 ,64 (N(CH 3 J 2 ); 64,15; 74,33 (CH); 109,02 (C 5 ); 126,70 (C arom ); 127,49 (C aram ); 129,12 (C arom ); 136,57 (t-'arom)-

[(1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-4-fluorphenyl-methyl]-dimeth ylamin 5 (R 3 = 4- Fluorphenyl)

Eine 1M Lösung von 4-Fluorphenylmagnesiumbromid in THF (220 ml, 220 mmol) wurde unter Argon und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung des Aminonitrils 3 (19,89 g, 88 mmol) in absol. THF (160 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde unter Eiskühlung gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung (100 ml) und Wasser (100 ml) gegeben und mit Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Na 2 SO 4 ) und eingeengt. Ausbeute: 31 g (>100 %)

13 C-NMR (CDCI 3 ): 26,68 (t); 28,11 (t); 34,43 (t); 34,55 (t); 37,37 (d); 41 ,68 (q); 64,12 (t); 73,65 (d); 108,88 (d); 114,23 (d); 114,44 (d); 130,27; 130,35; 132,43; 160,36 (s); 162,78 (S).

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[(1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-3-fluorphenyl-methyl]-dimeth yl-amin 6 (R 3 = 3- Fluorphenyl)

Eine 1M Lösung von 3-Fluorphenylmagnesiumbromid in THF (208 ml, 208 mmol) wurde unter Argon und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung des Aminonitrils 3

(23,45 g, 104 mmol) in absol. THF (100 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Zur

Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde unter Eiskühlung gesättigte

Ammoniumchlorid-Lösung (100 ml) und Wasser (100 ml) gegeben und mit

Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt.

Ausbeute: 30,33 g (99 %).

1 H-NMR (CDCI 3 ): 1 ,12 (m, 1 H); 1 ,26 (m, 1 H); 1,46 - 1 ,81 (m, 7 H); 2,10 (s, 6 H);

3,10 (d, 1 H); 3,90 (m, 4 H); 6,85 (m, 3 H); 7,27 (m, 1 H).

13 C-NMR (CDCI 3 ): 26,80 (t); 28,08 (t); 34,48 (t); 34,45 (t); 34,59 (t); 37,26 (d); 41 ,71 (q); 64,19 (t); 74,04 (t); 108,91 (d); 113,51 (d); 113,71 (d); 115,52 (d); 115,72 (d);

124,83 (d); 128,82 (d); 128,90 (d); 139,66 (s); 161,15 (s); 163,58 (s).

[(4-Chlorphenyl)-(1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-methyl]-dime thyl-amin 7 (R 3 = 4- Chlorphenyl)

Eine 1M Lösung von 4-Chlorphenylmagnesiumbromid in Ether (200 ml, 200 mmol) wurde unter Argon und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung des Aminonitrils 3 (22,43 g, 100 mmol) in absol. Ether (100 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde unter Eiskühlung gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung (100 ml) und Wasser (100 ml) gegeben und mit

Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 30,9 g (100 %) 13 C-NMR (CDCI 3 ): 26,65 (t); 28,11 (t); 34,46 (t); 34,60 (t); 37,28 (d); 41 ,76 (q); 64,17 (t); 73,80 (d); 108,88 (s); 127,72 (d); 129,53 (d); 132,39 (d); 135,33 (d).

[(1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-thiophen-2-yl-methyl]-dimeth ylamin 8 (R 3 = 2-Thienyl) Eine 1M Lösung von Thiophen-2-yl-magnesiumbromid in THF (20 ml, 20 mmol) wurde unter Argon und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung des Aminonitrils 3

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(2,24 g, 10 mmol) in absol. THF (10 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde unter Eiskühlung gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung (10 ml) und Wasser (10 ml) gegeben und mit Diethylether (3 x 10 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 2,8 g (100 %)

13 C-NMR (CDCI 3 ): 27,72 (t); 27,88 (t); 34,27 (t); 39,28 (d); 41 ,10 (q); 64,11 (t); 68,89 (d); 108,88 (s); 123,55 (d); 125,88 (d); 127,53 (d); 139,50 (s).

[1 -(1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-3-phenyl-propyl]-dimethylamin 9 (R 3 = Phenethyl)

Eine 1M Lösung von Phenylethylmagnesiumchlorid in THF (242 ml, 242 mmol) wurde unter Argon und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung des Aminonitrils 3 (21 ,93 g, 97 mmol) in absol. THF (180 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde unter Eiskühlung gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung (100 ml) und Wasser (100 ml) gegeben und mit Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 34 g (>100 %). 13 C-NMR (CDCI 3 ): 27,43 (t); 28,95 (t); 29,42 (t); 34,82 (t); 35,40 (t); 38,76 (d); 41 ,16 (q); 64,17 (t); 67,41 (d); 108,86 (s); 125,41 (d); 127,66 (d); 128,11 (d); 142,69 (s).

4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexanon 10 (R 3 = Phenyl)

Das Ketal 4 (28,9 g, 0,105 mol) wurde in Wasser (44 ml) gelöst, mit konz. Salzsäure (64 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (2 x 100 ml) ausgeschüttelt, die wässrige Phase unter Eiskühlung mit 5N

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NaOH alkalisch gestellt, mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das Keton wurde als farbloses öl isoliert. Ausbeute: 18.2 g (75 % )

1 H-NMR (CDCI 3 ): 1 ,20 (1 H, m); 1 ,33 (1 H 1 m); 1 ,74 (1 H, m); 2,17 (6 H, s, N(CH 3 ) 2 ); 2,70 (6 H, m); 3,10 (1 H, d, C 8 -H); 7,07 (2 H, m, C aro m-H); 7,23 (3 H, m, C ar o m -H). 13 C-NMR (CDCI 3 ): 29,13; 30,56; 36,90 (C 4 ); 40,61 ; 40,82; 41 ,89 (N(CH 3 ) 2 ); 73,79 (CH); 127,05 (C arom ); 127,67 (C aro m); 129,00 (C arom ); 136,13 (C aram ); 211 ,79 (C=O).

4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexanon 11 (R 3 = 4-Fluorphenyl) Das Rohprodukt des Ketals 5 (26 g, 88 mmol) wurde in Wasser (40 ml) gelöst, mit konz. Salzsäure (59 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (2 x 100 ml) extrahiert, die wässrige Phase unter Eiskühlung mit 5N NaOH alkalisch gestellt, mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 21 ,36 g (98 %)

13 C-NMR (CDCI 3 ): 28,90 (t); 30,48 (t); 37,00 (t); 40,49 (t); 40,72 (t); 41 ,79 (q); 72,98 (d); 114,42 (d); 114,62 (d); 130,20 (d); 130,28 (d); 131 ,88 (s); 160,50 (s); 162,93 (s); 211 ,44 (s).

4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexanon 12 (R 3 = 3-Fluorphenyl)

Das Ketal 6 (30,3 g, 103 mmol) wurde in Wasser (44 ml) gelöst, mit konz. Salzsäure (64 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (2 x 100 ml) ausgeschüttelt, die wässrige Phase unter Eiskühlung mit 5N NaOH alkalisch gestellt, mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das Keton wurde als farbloser Feststoff isoliert. Ausbeute: 22,4 g (87 %) Schmelzpunkt: 72-75 0 C.

13 C-NMR (CDCI 3 ): 28,97 (t); 30,44 (t); 36,90 (t); 40,52 (t); 40,75 (t); 41 ,82 (q); 73,37 (d); 113,84; 114,06; 115,42; 115,62; 124,71 ; 129,03; 129,1 1 ; 139,00; 139,06; 161 ,16; 163,60; 211 ,40 (S).

4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexanon 13 (R 3 = 4- Chlorphenyl)

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Das Ketal 7 (30,98 g, 100 mmol) wurde in Wasser (44 ml) gelöst, mit konz. Salzsäure (64 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (2 x 100 ml) ausgeschüttelt, die wässrige Phase unter Eiskühlung mit 5N NaOH alkalisch gestellt, mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das Keton wurde als öl isoliert. Ausbeute: 21 ,9 g (82 %)

13 C-NMR (CDCI 3 ): 28,88 (t); 30,45 (t); 36,89 (t); 40,49 (t); 40,74 (t); 41 ,83 (q); 73,12 (d); 127,87 (d); 130,16 (d); 132,75 (d); 13470 (s); 211 ,35 (s).

4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexanon 14 (R 3 = 2-Thienyl)

Das Ketal 8 (2,80 g, 10 mmol) wurde in Wasser (4,4 ml) gelöst, mit konz. Salzsäure (6,4 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (2 x 10 ml) ausgeschüttelt, die wässrige Phase unter Eiskühlung mit 5N NaOH alkalisch gestellt, mit Dichlormethan (3 x 10 ml) extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das Keton wurde als öl isoliert. Ausbeute: 1,79 g (75 %)

13 C-NMR (CDCI 3 ): 30,02 (t); 30,18 (t); 38,84 (t); 40,29 (t); 39,28 (d); 41 ,17 (q); 68,24 (d); 123,88 (d); 126,01 (d); 126,34 (d); 138,77 (d); 211 ,49 (s).

4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexanon 15 (R 3 = Phenethyl)

Das Rohprodukt des Ketals 9 (29,6 g, 97 mmol) wurde in Wasser (44 ml) gelöst, mit konz. Salzsäure (64 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (2 x 100 ml) ausgeschüttelt, die wässrige Phase unter Eiskühlung mit 5N NaOH alkalisch gestellt, mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das Keton wurde als farbloses öl isoliert. Ausbeute: 16.9 g (58 % )

13 C-NMR (CDCI 3 ): 29,40 (t); 30,02 (t); 30,97 (t); 35,34 (t); 38,71 (t); 40,79 (t); 41 ,01 (t); 41 ,23 (q); 66,65 (d); 125,66 (d); 128,12 (d); 128,19 (d); 142,27 (s); 211 ,70 (s).

Synthese der Amino-, Aminomethyl- und Aminoethylcyclohexyle

Aus den Cyclohexanonderivaten können nun die entsprechenden Amine durch einfache Transformation erhalten werden.

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Synthese der Aminocyclohexane (R 1 = (CH 2 ) n NH 2 , n = 0)

Die Aminocyclohexane wurden durch zweistufige Reaktionen aus den entsprechend substituierten Cyclohexanonen mit Hydroxylamin Hydrochlorid und anschließender Spaltung mit Lithiumaluminiumhydrid dargestellt.

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4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexanon-oxim 16 (R 3 = Phenyl)

Das Keton 10 (9,25 g, 40 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (4,17 g, 60 mmol) wurden in absol. Ethanol (150 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher Amberlyst A21 (28 g) versetzt und bei RT über Nacht gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Essig-ester (3 x 50 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 9,54 g (97 %) Schmelzpunkt: 110-115 0 C, (farblose Kristalle)

13 C-NMR (CDCI 3 ): 23,53; 23,70; 27,87; 29,04; 29,48; 30,70; 31 ,26; 31 ,40; 37,89 (C 4 ); 42,02 (N(CHs) 2 ); 74,36 (CH); 126,87 (C arom ); 127,56 (C aro m); 129,09 (C aro m); 136,57 (Ca ro m); 160,12 (C=N-O).

4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexylamin 17 (R 3 = Phenyl)

Absolutes THF (400 ml) wurde unter Argon mit LiAIH 4 (2,92 g, 77 mmol) versetzt, auf 60 0 C erwärmt und tropfenweise das Oxim 16 (9,5 g, 38,5 mmol), gelöst in THF (90 ml), zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 0 C wurde unter Eisbadkühlung (10 0 C) Wasser (100 ml) zugetropft und die Lösung über Kieselgur abgesaugt. Der Filterrückstand wurde mit THF gewaschen. Das THF wurde i. Vak. entfernt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Essigester (4 x 40 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand über eine Kieselgelsäule (300 g) mit MeCN/MeOH/0,5 M NH 4 CI (9:1 :1) gereinigt.

Die einzelnen Fraktionen wurden in Wasser und Methylenchlorid gelöst, mit Ammoniak alkalisch gestellt und die wässrige Phase mit CH 2 CI 2 (zweimal) extrahiert. Gesamtausbeute: 6,33 g (71 %), öl 13 C-NMR (CDCI 3 ): 24,22; 24,80; 28,24; 29,96; 32,39; 32,45; 36,03; 36,58; 36,79;

37,93 (C 4 ); 41 ,33; 41 ,89 (N(CH 3 J 2 ); 47,42; 50,85; 71 ,95; 75,22 (CH); 126,52 (C aro m); 127,29 (C arom ); 127,33 (C arom ); 129,04 (C ar om); 129,11 (C arom ); 136,22 (C arom ); 137,03(C arom ).

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4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexanon-oxim 18 (R 3 = 4- Fluorphenyl)

Das Keton 11 (10,68 g, 43 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (4,52 g, 65 mmol) wurden in absol. Ethanol (160 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher Amberlyst A21 (30 g) versetzt und bei RT über Nacht gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt, die wässrige Phase mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 10,49 g (93 %)

13 C-NMR (CDCI 3 ): 23,76; 23,66; 27,69; 28,87; 29,50; 30,73; 31 ,22; 31 ,38; 38,06 (C 4 ); 42,01 (N(CHa) 2 ); 73,66 (CH); 114,36 (C aro m); 114,57 (C arom ); 130,32 (C arom ); 130,40 (Carom); 132,40 (C ar om); 160,03 (C=N-O); 160,49 (C arom ); 162,93 (C aro m).

4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexylamin 19 (R 3 = 4- Fluorphenyl)

Absolutes THF (435 ml) wurde unter Argon mit LiAIH 4 (3,04 g, 82 mmol) versetzt, auf 60 0 C erwärmt und tropfenweise das Oxim 18 (10,49 g, 40 mmol), gelöst in THF (90 ml), zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 0 C wurde unter Eisbadkühlung (10 0 C) Wasser (100 ml) zugetropft und über Kieselgur abgesaugt. Der Filterrückstand wurde mit THF gewaschen. Das THF i. Vak. entfernt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Essigester (4 x 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand durch Flashchromatographie mit MeCN/MeOH/0,5M NH 4 CI (9:1 :1) gereinigt.

Die einzelnen Fraktionen wurden in Wasser und Methylenchlorid gelöst, mit Ammoniak alkalisch gestellt und die wässrige Phase zweimal mit CH 2 CI 2 extrahiert. Ausbeute: 6,95 g (70 %), öl 13 C-NMR (CDCI 3 ): 24,01 ; 24,76; 27,99; 29,92; 32,32; 36,26; 36,51 ; 36,73; 38,07; 41 ,26 (C 4 ); 41 ,85 (N(CH 3 ) 2 ); 47,31 ; 50,81 ; 71 ,25; 74,44 (CH); 114,01 (C arom ); 114,08

(Carom); 130,20 (Carom); 130,27 (Carom); 132,02 (C arom ); 132,85 (Carom); 160,22 (Carom); 162,64 (Carom).

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4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexanon-oxim 20 (R 3 = 3- Fluorphenyl)

Das Keton 12 (10 g, 40 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (4,17 g, 60 mmol) wurden in absol. Ethanol (150 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher Amberlyst A21 (28 g) versetzt und bei RT über Nacht gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt, die wässrige Phase mit Essigester (3x 50 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 10,05 g (95 %)

13 C-NMR (CDCI 3 ): 23,48; 23,66; 27,69; 28,87; 29,39; 30,61 ; 31 ,18; 31 ,33; 37,91 (C 4 ); 41 ,99 (N(CHa) 2 ); 74,00 (CH); 113,70 (C ar om); 113,90 (C aro m); 115,51 (C aro m); 124,80 (C arom ); 128,90 (C arom ); 128,98 (C arom ); 139,48 (C arom ); 139,54 (C arO m); 159,89 (C=N- O); 161 ,13 (C arom ); 163,57(C arom ).

4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexylamin 21 (R 3 = 3-

Fluorphenyl)

Absolutes THF (400 ml) wurde unter Argon mit LiAIH 4 (2,83 g, 75 mmol) versetzt, auf

60 0 C erwärmt und tropfenweise das Oxim 20 (9,86 g, 37,3 mmol), gelöst in THF (90 ml), zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 0 C wurde unter Eisbadkühlung (10 0 C) Wasser (100 ml) zugetropft und über Kieselgur abgesaugt. Der Filterrückstand wurde mit THF gewaschen. Das THF i. Vak. entfernt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Essigester (4 x 40 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand über eine Kieselgelsäule (300 g) mit MeCN/MeOH/0,5 M NH 4 CI (9:1 :1) gereinigt.

Die einzelnen Fraktionen wurden in Wasser und Methylenchlorid gelöst, mit Ammoniak alkalisch gestellt und die wässrige Phase zweimal mit CH 2 CI 2 extrahiert. Ausbeute: 6,81 g (73 %), öl 13 C-NMR (CDCI 3 ): 24,08; 24,69; 28,05; 29,84; 32,33; 32,37; 36,10; 36,48; 36,69; 37,95; 41 ,27 (C 4 ); 41 ,85 (N(CH 3 J 2 ); 47,32; 50,81 ; 71 ,63; 74,81 (CH); 113,29 (C ar o m ); 115,43 (C aram ); 124,74 (C arom ); 128,58 (C arO m); 139,19 (C arO m); 139,99 (C arom ); 160,97 (C aram ); 163,41 (C arom ).

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4-[(4-Chlorphenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexanonoxim 22 (R 3 = 4- Chlorphenyl)

Das Keton 13 (15,76 g, 59,2 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (6,25 g, 90 mmol) wurden in absol. Ethanol (200 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher Amberlyst A21 (42 g) versetzt und bei RT über Nacht gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und mit Ethanol (2x70 ml) gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt, die wässrige Phase mit Essigester (3 x 70 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 16,6 g (100 %)

13 C-NMR (CDCI 3 ): 23,46; 23,66; 27,65; 28,81 ; 29,44; 30,67; 31 ,21 ; 31 ,37; 37,93 (C 4 ); 42,05 (N(CHa) 2 ); 73,76 (CH); 127,80 (C ar om); 130,27 (C arom ); 132,62 (C ar om); 135,20 159,90 (C=N-O).

4-[(4-Chlorphenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexylamin 23 (R 3 = 4- Chlorphenyl)

Absolutes THF (600 ml) wurde unter Argon mit LiAIH 4 (4,48 g, 118 mmol) versetzt, auf 60 0 C erwärmt und tropfenweise das Oxim 22 (16,6 g, 59 mmol), gelöst in THF (120 ml), zugegeben. Nach vierstündigem Rühren bei 60 0 C wurde unter Eisbadkühlung (10 0 C) Wasser (150 ml) zugetropft und über Kieselgur abgesaugt. Der Filterrückstand wurde mit THF gewaschen. Das THF im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Essigester (4 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand über eine Kieselgelsäule (400 g) mit MeCN/MeOH/0,5 M NH 4 CI (8:2:1) gereinigt.

Die einzelnen Fraktionen wurden in Wasser und Methylenchlorid gelöst, mit Ammoniak alkalisch gestellt und die wässrige Phase zweimal mit CH 2 CI 2 extrahiert. Ausbeute: 12,02 g (76 %), Ol 13 C-NMR (CDCI 3 ): 24,06; 24,80; 27,99; 29,96; 32,41 ; 36,24; 36,58; 36,81 ; 38,06; 41 ,39 (C 4 ); 42,00 (N(CH 3 ) 2 ); 47,36; 50,89; 71 ,51 ; 74,66 (CH); 127,58(C aro m); 127,65 (C arom ); 130,30 (Carom); 130,35 (C arom ); 132,27 (C arO m); 134,94 (C arO m); 135,80 (C arom ).

4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexanonoxim 24 (R 3 = 2- Thiophen)

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Das Keton 14 (9,49 g, 40 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (4,17 g, 60 mmol) wurden in absol. Ethanol (150 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher Amberlyst A21 (28 g) versetzt und bei RT über Nacht gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Essig-ester (3 x 50 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 9,21 g (91 %) Schmelzpunkt: 118-121 0 C, gelbe Kristalle

4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylamin 25 (R 3 = 2-Thiophen) Absolutes THF (300 ml) wurde unter Argon mit LiAIH 4 (2,73 g, 72 mmol) versetzt, auf 60 0 C erwärmt und tropfenweise das Oxim 24 (9,08 g, 35,9 mmol), gelöst in THF (80 ml), zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 °C wurde unter Eisbadkühlung (10 0 C) Wasser (80 ml) zugetropft und die Lösung über Kieselgur abgesaugt. Der

Filterrückstand wurde mit THF gewaschen. Das THF i. Vak. entfernt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand über eine Kieselgelsäule (300 g) mit MeCN/MeOH/0,5M NH 4 CI (8:2:1) gereinigt.

Die einzelnen Fraktionen wurden in Wasser und Methylenchlorid gelöst, mit Ammoniak alkalisch gestellt und die wässrige Phase zweimal mit CH 2 CI 2 extrahiert. Gesamtausbeute: 5,66 g (66 %), öl 13 C-NMR (CDCI 3 ): 24,81 ; 24,96; 29,26; 29,76; 32,18; 32,22; 36,46; 36,58; 38,10; 39,99; 40,86; 41 ,20 (N(CH 3 ) 2 ); 47,66; 50,80; 64,27; 69,82; 123,43; 125,71 ; 125,75; 125,95; 126,07; 139,34; 139,79.

4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexanon oxim 26 (R 3 = Phenethyl)

Das Keton 15 (10,2 g, 40 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (4,17 g, 60 mmol) wurden in absol. Ethanol (150 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher Amberlyst A21 (28 g) versetzt und bei RT über Nacht gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert, mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen, die Lösung eingeengt und der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit

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Essigester (3 x 50 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 10,8 g (100 %), öl

13 C-NMR (CDCI 3 ): 23,80; 23,96; 28,80; 29,27; 30,00; 31 ,21 ; 31 ,49; 31 ,58; 35,89 (C 4 ); 39,29; 41 ,26 (N(CH 3 J 2 ); 67,24 (CH); 125,58 (C ar om); 128,13 (C ar om); 142,40 (C aro m); 159,99; 160,04 (C=N-O).

4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexylamin 27 (R 3 = Phenethyl)

Absolutes THF (435 ml) wurde unter Argon mit LiAIH 4 (3,04 g, 82 mmol) versetzt, auf 60 0 C erwärmt und tropfenweise das Oxim 26 (11 ,14 g, 40 mmol), gelöst in THF (90 ml), zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 0 C wurde unter Eisbadkühlung (10 0 C) Wasser (100 ml) zugetropft und über Kieselgur abgesaugt. Der Filterrückstand wurde mit THF gewaschen. Das THF i. Vak. entfernt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Essigester (4 x 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand über eine Kieselgelsäule (300 g) mit MeCN/MeOH/0,5M NH 4 CI (9:1 :1) und (9:4:1) gereinigt. Die einzelnen Fraktionen wurden in Wasser und Methylenchlorid gelöst, mit Ammoniak alkalisch gestellt und die wässrige Phase zweimal mit CH 2 CI 2 extrahiert. Ausbeute: 5,02 g (50 %), Ol 13 C-NMR (CDCI 3 ): 24,70; 25,36; 29,22; 29,35; 30,42; 32,98; 35,46; 35,72; 36,95; 37,07; 38,89 (C 4 ); 39,32; 41 ,04; 41 ,26 (N(CH 3 ) 2 ); 46,98; 50,85; 66,01 ; 68,05 (CH); 125,49 (Carom); 128,11 (Carom); 128,14 (C aro m); 142,75(C arom ).

Synthese der Aminomethylcyclohexane (R 1 = (CH 2 ) n NH 2 , n = 1) Die Aminomethylcyclohexane wurden durch dreistufige Reaktionen aus den entsprechend substituierten Cyclohexanonen über die Stufe der Cyclohexylaldehyde durch Umstzung mit Hydroxylamin Hydrochlorid und anschließender Spaltung mit Lithiumaluminiumhydrid dargestellt.

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4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexan-carbaldehyd 28 (R 3 = Phenyl)

(Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (31,5 g, 0,092 mol) wurde in absol. THF (150 ml) unter Argon suspendiert, bei 0 0 C tropfenweise mit Kalium-tert-butylat

(10, 38 g, 0,092 mol), gelöst in absol. THF (100 ml), versetzt und anschließend 15 min bei 0 0 C nachgerührt (Lösung färbte sich tieforange).

Bei RT wurde dann das Keton 10 (14,2 g, 0,061 mol), gelöst in absol. THF (100 ml), zur obigen Lösung zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Unter Eiswasserkühlung wurde tropfenweise mit Wasser (50 ml) und 6N HCl (150 ml) hydrolysiert. Nach 1 h Rühren bei RT wurde mit Ether (10 x 50 ml) extrahiert, die wässrige Phase mit 5N NaOH auf pH 11 gebracht, mit Essigester (3 x 50 ml) ausgeschüttelt, über Na 2 SO 4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde über eine Kieselgelsäule (300 g) mit Essigester/Cyclohexan (1 :1) gereinigt. Ausbeute: 12.2 g (82 %)

13 C-NMR (CDCI 3 ): 24,01 ; 24,22; 25,90; 26,06; 26,40; 27,33; 28,21 ; 29,92; 37,00;

38,19 (C 4 ); 41,51; 41,98; (N(CH 3 ) 2 ); 47,45; 50,60; 73,37; 75,24 (CH); 126,72 (C ar om);

126,76 (C arom ); 127,48 (C arom ); 129,13 (C ar om); 136,14 (C arom ); 136,79(C arom ); 204,22;

205.05 (CHO).

4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexan-carbaldehyd-oxim 29 (R 3 = Phenyl)

Der Carbaldehyd 28 (7,36 g, 30 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (3,12 g, 45 mmol) wurden in absol. Ethanol (100 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher

Amberlyst A21 (21 g) versetzt und bei RT über Nacht gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt. Die wässrige Phase wurde

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mit Essig-ester (3 x 50 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 7,81 g (100 %)

13 C-NMR (CDCI 3 ): 25,83; 26,34; 27,10; 27,55; 28,25; 29,41 ; 30,12; 30,32; 34,20; 36,45; 36,74; 37,00; 38,19 (C 4 ); 41 ,37; 41 ,03; (N(CH 3 ) 2 ); 72,28; 75,59 (CH); 126,77

(Ca™); 127,50 (C ar om); 129,22 (Carom); 136,14 (C arom ); 136,94 (Carom); 137,05 (Carom);

154,84; 155,55; 156,35.

[(4-Aminomethyl-cyclohexyl)-phenyl-methyl]-dimethylamin 30 (R 3 = Phenyl) Absolutes THF (300 ml) wurde unter Argon mit LiAIH 4 (2,27 g, 60 mmol) versetzt, auf

60 0 C erwärmt und tropfenweise das Oxim 29 (7,81 g, 30 mmol), gelöst in THF (60 ml), zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 0 C wurde unter Eisbadkühlung (10

0 C) Wasser (70 ml) zugetropft und die Reaktionslösung über Kieselgur abgesaugt.

Der Filterrückstand wurde mit THF gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und mit

Essigester (4 x 40 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.

Ausbeute: 6,4 g (87 %), öl

13 C-NMR (CDCI 3 ): 25,53; 26,03; 26,64; 26,68; 29,06; 30,37; 30,51 ; 30,67; 30,74; 36,01 ; 38,83; 38,93; (C 4 ); 41 ,50; 41 ,94; (N(CH 3 J 2 ); 72,28; 75,59 (CH); 126,77 (C ar om);

127,50 (Carom); 129,22 (Carom); 136,14 (Carom); 136,94 (C ar om); 137,05 (Carom); 154,84;

155,55; 156,35.

4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexan-carbalde hyd 31 (R 3 = 4- Fluorphenyl)

(Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (25,7 g, 75 mmol) wurde in absol. THF (100 ml) unter Argon suspendiert, bei 0 0 C tropfenweise mit Kalium-terf-butylat (8,42 g, 75 mmol), gelöst in absol. THF (70 ml) versetzt und anschließend 15 min bei 0 0 C nachgerührt. Bei RT wurde dann das Keton 11 (12,44 g, 50 mmol), gelöst in absol. THF (75 ml), zur obigen Lösung zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Unter Eiswasserkühlung wurde tropfenweise mit Wasser (38 ml) und 6N HCl (112 ml) hydrolysiert. Nach 1 h Rühren bei RT wurde mit Ether (10 x 50 ml) extrahiert, die wässrige Phase mit 5N NaOH auf pH 11 gebracht, mit Essigester (3 x 50 ml)

GRA3321 PCT.doc

ausgeschüttelt, über Na 2 SO 4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :1) gereinigt. Ausbeute: 9,13 g (70 %).

1 H-NMR (DMSO, 600 MHz, ausgesuchte Signale): δ = 1 ,97 (s, 3 H); 1 ,99 (s, 3 H); 3,08 (d, 1 H, J = 9,06 Hz); 3,14 (d, 1 H, J = 9,82 Hz); 9,53 (s, 1 H); 9,56 (s, 1 H).

13 C-NMR (CDCI 3 , beide Diastereomere): δ = 23,97; 24,21 ; 25,85; 26,02; 26,17; 27,35; 28,00; 29,90; 37,26; 38,34 ; 41 ,50; 41 ,95; 47,36; 50,55; 72,75; 75,84; 114,25; 114,45; 130,33; 130,40; 132,61 ; 160,41 ; 162,83; 204,10; 204,93.

4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexanecarbalde hydoxim 32 (R 3 = 4-Fluorphenyl)

Der Aldehyd 31 (6,50 g, 25 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (2,6 g, 37,5 mmol) wurden in absol. Ethanol (80 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher Amberlyst A21 (16,5 g) versetzt und bei RT über Nacht gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert, die organischen Phase über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 6,9 g (99 %)

^-Aminomethyl-cyclohexyO^-fluorphenylJ-methyll-dimethylamin 33 (R 3 = 4-

Fluorphenyl)

Absolutes THF (360 ml) wurde unter Argon mit LiAIH 4 (1 ,9 g, 50 mmol) versetzt, auf

60 0 C erwärmt und tropfenweise das Oxim 32 (6,9 g, 25 mmol), gelöst in THF (60 ml), zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 0 C wurde unter Eisbadkühlung (10 0 C) Wasser (93 ml) zugetropft und die Reaktionslösung über Kieselgur abgesaugt. Der Filterrückstand wurde mit THF gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und dreimal mit Essigester (je 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 5,4 g (82 %), öl

13 C-NMR (CDCI 3 ): 25,25; 25,93; 26,60; 28,75; 30,30; 30,40; 30,67; 36,20; 38,78; 38,93; (C 4 ); 41 ,24; 41 ,43 (N(CH 3 ) 2 ); 48,71 ; 70,62; 74,69 (CH); 113,97 (C arom ); 114,04 (Carom); 130,24 (C ar om) I 130,31 (C a rom); 132,94 (C a rom); 160,19; 162,62; (C arom ).

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4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexan-carbalde hyd (R 3 = 3- Fluorphenyl) 34

(Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (15,42 g, 45 mmol) wurde in absol. THF (50 ml) unter Argon suspendiert, bei 0 0 C tropfenweise mit Kalium-terf-butylat

(5,05 g, 45 mmol), gelöst in absol. THF (50 ml), versetzt und anschließend 15 min bei 0 0 C nachgerührt.

Bei RT wurde dann das Keton 12 (7,48 g, 0.30 mmol), gelöst in absol.THF (50 ml), zur obigen Lösung zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Unter Eiswasserkühlung wurde tropfenweise mit Wasser (25 ml) und 6N HCl (75 ml) hydrolysiert. Nach 1 h Rühren bei RT wurde mit Ether (10 x 50 ml) extrahiert, die wässrige Phase mit 5N NaOH auf pH 11 gebracht, mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert, über Na 2 SO 4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde über durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :1) gereinigt. Ausbeute: 6.55 g (83 %).

Schmelzpunkt: 40-43 0 C.

1 H-NMR (DMSO, 600 MHz, ausgesuchte Signale): δ = 1,99 (s, 3 H); 2,01 (s, 3 H);

3,10 (d, 1 H, J = 9,06 Hz); 3,18 (d, 1 H, J = 9,82 Hz); 9,54 (s, 1 H); 9,56 (s, 1 H).

13 C-NMR (CDCI 3 ): 23,93; 24,12; 25,79; 25,95; 26,19; 27,19; 27,99; 29,77; 37,05; 38,16; 41,45; 41,91; 47,30; 50,49; 71,50; 74,78; 113,50; 115,37; 124,78; 128,24;

130,59; 131,24; 131 ,67; 139,14; 139,76; 160,06; 163,50; 204,01 ; 204,85.

4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexan-carbalde hyd-oxim 35 (R 3 = 3-Fluorphenyl) Der Carbaldehyd 34 (6,32 g, 24 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (2,5 g, 36 mmol) wurden in absol. Ethanol (90 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher Amberlyst A21 (17 g) versetzt und 3,5 h bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 6,68 g (100 %)

13 C-NMR (CDCI 3 ): 25,59; 26,21 ; 27,38; 28,02; 28,36; 29,27; 29,45; 30,00; 34,14; 35,58; 36,56; 38,19 (C 4 ); 41 ,33; 41 ,99; (N(CH 3 ) 2 ); 72,02; 75,05; 75,19 (CH); 113,55

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(Carom); 115,62 (C aro m); 124,88 (Carom); 128,78 (C a rom); 128,86 (C arom ); 139,84 (Carom);

139,90 (C aram ); 154,38; 155,13; 161 ,10 (C arorn ); 163,54 (C amm ).

[(4-Aminomethyl<yclohexyl)-(3-fluorphenyl)-methyl]<Jim ethylamin 36 (R 3 = 3- Fluorphenyl)

Absolutes THF (300 ml) wurde unter Argon mit LiAIH 4 (1 ,82 g, 48 mmol) versetzt, auf 60 0 C erwärmt und tropfenweise das Oxim 35 (6,68 g, 24 mmol), gelöst in THF (60 ml), dazu gegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 0 C wurde unter Eisbadkühlung (10 0 C) Wasser (70 ml) zugetropft und die Reaktionslösung über Kieselgur filtriert. Der Filterrückstand wurde mit THF gewaschen, die organischen Phasen vereinigt, das THF i. Vak. entfernt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Essigester (4 x 40 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 5,7 g (90 %), öl 13 C-NMR (CDCI 3 ): 25,38; 25,93; 26,44; 28,89; 30,36; 30,45; 30,65; 36,10; 38,87; (C 4 ); 41 ,33; 41 ,49; 41 ,93 (N(CH 3 ) 2 ); 71 ,05; 75,11 (CH); 113,94 (C ara m); 115,53

(Carom); 124,86 (C arO m); 128,59 (Carom); 128,67 (C a rom); 140,14 (C arom )] 141 ,21 (Carom);

161 ,03 (Carom); 163,46 (C arom ).

4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexancarbalde hyd 37 (R 3 = 4- Chlorphenyl)

(Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (68,55 g, 200 mmol) wurde in absol. THF (200 ml) unter Argon suspendiert, bei 0 0 C tropfenweise mit Kalium-te/t-butylat (22,44 g, 200 mmol), gelöst in absol. THF (300 ml), versetzt und anschließend 15 min bei 0 0 C nachgerührt.

Bei RT wurde dann das Keton 13 (38 g, 143 mmol), gelöst in absol. THF (200 ml), zur obigen Lösung getropft und über Nacht bei RT gerührt. Unter Eiswasserkühlung wurde tropfenweise mit Wasser (150 ml) und 6N HCl (450 ml) hydrolysiert. Nach 1 h Rühren bei RT wurde mit Ether (10 x 100 ml) extrahiert, die wässrige Phase mit 5N NaOH auf pH 11 gebracht, mit Essigester (3 x 100 ml) ausgeschüttelt, über Na 2 SO 4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde über zwei Kieselgelsäulen (400 g) mit Essigester/Cyclohexan (1 :1 ) gereinigt. Ausbeute: 32.17 g (80 %).

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1 H-NMR (DMSO, 600 MHz 1 ausgesuchte Signale): δ = 1 ,97 (s, 3 H); 1 ,99 (s, 3 H); 3,07 (d, 1 H, J = 9,07 Hz); 3,14 (d, 1 H, J = 9,82 Hz); 9,53 (s, 1 H 1 ; 9,55 (s, 1 H). 13 C-NMR (CDCI 3 ): δ = 23,92; 24,16; 25,80; 25,97; 26,13; 27,25; 27,90; 29,81 ; 37,08; 38,19; 41 ,47; 41 ,96; 47,29; 50,48; 72,81 ; 74,54 ; 127,65 ; 130,28; 132,40; 134,78; 135,43 ; 203.98; 204.82.

4-[(4-Chlorphenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexanecarbalde hydoxim 38 (R 3 = 4-Chlorphenyl)

Der Carbaldehyd 37 (7,55 g, 27 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (2,81 g, 40 mmol) wurden in absol. Ethanol (100 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher

Amberlyst A21 (19 g) versetzt und 3,5 h bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 7,57 g (96 %)

[(4-Aminomethyl-cyclohexyl)-(4-chlorphenyl)-methyl]-dimethyl amin 39 (R 3 = 4- Chlorphenyl) Absolutes THF (300 ml) wurde unter Argon mit LiAIH 4 (1 ,89 g, 50 mmol) versetzt, auf 60 0 C erwärmt und tropfenweise das Oxim 38 (7,5 g, 25 mmol), gelöst in THF (60 ml), dazu gegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 0 C wurde unter Eisbadkühlung (10 0 C) Wasser (70 ml) zugetropft und die Reaktionslösung über Kieselgur filtriert. Der Filterrückstand wurde mit THF gewaschen, die organischen Phasen vereinigt, das THF i. Vak. entfernt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Essigester (4 x 40 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 6,3 g (90 %), Ol 13 C-NMR (CDCI 3 ): 25,22; 25,87; 26,58; 28,70; 30,36; 30,53; 30,59; 36,02; 38,76 (C 4 ); 41 ,29; 41 ,39; 41 ,91 (N(CH 3 ) 2 ); 45,64; 48,72; 70,72; 74,77 (CH); 127,46 (C ar om);

127,52 (Carom); 130,27 (Carom); 132,11 (Carom); 132,15 (Carom); 134,80 (C ar om); 135,72 (Carom)-

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4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexancarbaldehyd 40 (R 3 = 2- Thienyl)

(Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (20,56 g, 60 mmol) wurde in absol.

THF (70 ml) unter Argon suspendiert, bei 0 0 C tropfenweise mit Kalium-tert-butylat (6,73 g, 60 mmol), gelöst in absol. THF (70 ml), versetzt und anschließend 15 min bei 0 0 C nachgerührt Bei RT wurde dann das Keton 14 (9,4 g, 40 mmol), gelöst in absol. THF (70 ml), zur obigen Lösung zugetropft und über Nacht bei RT gerührt.

Unter Eiswasserkühlung wurde tropfenweise mit Wasser (60 ml) und 6 N HCl (180 ml) hydrolysiert. Nach 1 h Rühren bei RT wurde mit Ether (5 x 50 ml) extrahiert, die wässrige Phase mit 5 N NaOH auf pH 11 gebracht, mit Essigester (3 x 50 ml) ausgeschüttelt, über Na 2 SO 4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :1) gereinigt.

Ausbeute: 7,66 g (77 %).

1 H-NMR (DMSO, 600 MHz, ausgesuchte Signale): δ = 2,03 (s, 3 H); 2,05 (s, 3 H); 3,44 (d, 1 H, J = 9,82 Hz); 3,52 (d, 1 H, J = 10,58 Hz); 9,54 (s, 1 H); 9,58 (s, 1 H).

13 C-NMR (CDCI 3 ): δ = 23,74; 23,83; 25,80; 25,84; 26,98; 27,09; 29,15; 29,68; 39,13;

40,20; 40,98; 41 ,29 (N(CH 3 ) 2 ); 47,48; 50,49; 67,81 ; 69,79; 123,61 ; 123,70; 125,89;

126,20; 126,24; 139,14; 139,48; 204,07; 204,82.

4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexanecarbaldehy doxim 41 (R 3 = 2-Thiophen)

Der Carbaldehyd 40 (7,54 g, 30 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (3,12 g, 45 mmol) wurden in absol. Ethanol (100 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher Amberlyst A21 (21 g) versetzt und bei RT über Nacht gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 7,99 g (100 %)

[(4-Aminomethyl-cyclohexyl)-thiophen-2-yl-methyl]-dimethylam in 42 (R 3 = 2-

Thiophen)

Absolutes THF (300 ml) wurde unter Argon mit LiAIH 4 (2,27 g, 60 mmol) versetzt, auf

60 0 C erwärmt und tropfenweise das Oxim 41 (7,99 g, 30 mmol), gelöst in THF (60

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ml), dazu gegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 0 C wurde unter Eisbadkühlung (10 0 C) Wasser (70 ml) zugetropft und die Reaktionslösung über Kieselgur filtriert. Der Filterrückstand wurde mit THF gewaschen, die organischen Phasen vereinigt, das THF i. Vak. entfernt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 6,72 g (89 %), Ol

13 C-NMR (CDCI 3 ): 25,93; 26,11 ; 26,24; 26,30; 29,97, 30,34; 30,42; 38,03; 40,65; 40,82; 41 ,18; 41 ,34 (N(CH 3 J 2 ); 46,19; 48,67; 65,58; 70,06; 123,61 ; 125,88; 126,23; 140,08.

4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexan-carbaldehyd 43 (R 3 = Phenethyl)

(Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (20,56 g, 60 mmol) wurde in absol. THF (85 ml) unter Argon suspendiert, bei 0 0 C tropfenweise mit Kalium-terf-butylat

(6,73 g, 60 mmol), gelöst in absol. THF (70 ml) versetzt und anschließend 15 min bei

0 0 C nachgerührt.

Bei RT wurde dann das Keton 15 (10,2 g, 40 mmol), gelöst in absol. THF (60 ml), zur obigen Lösung getropft und über Nacht bei RT gerührt. Unter Eiswasserkühlung wurde tropfenweise mit Wasser (35 ml) und 6N HCl (90 ml) hydrolysiert. Nach 1 h

Rühren bei RT wurde mit Ether (10 x 50 ml) extrahiert, die wässrige Phase mit 5N

NaOH auf pH 11 gebracht, mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert, über Na 2 SO 4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch

Flashchromatographie mit Essigester / Cyclohexan (1:1) gereinigt. Ausbeute: 6.73 g (63 %).

1 H-NMR (DMSO, 600 MHz, ausgesuchte Signale): δ = 2,18 (s, 3 H); 2,20 (s, 3 H);

9,54 (S, 1 H); 9,61 (s, 1 H).

13 C-NMR (CDCI 3 ): δ = 24,35; 24,49; 26,00; 26,09; 26,85; 27,79; 29,07; 29,13; 35,27;

39,02; 40,98; 41 ,19; 46,99; 50,33; 66,85; 67,85; 70,54; 71 ,42; 125,40; 125,44; 128,02; 128,13; 131 ,15; 131 ,17 ; 142,45; 204,10; 205,01.

4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexanecarbaldehydox im 44 (R 3 = Phenethyl)

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Der Aldehyd 43 (6,55 g, 24 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (2,5 g, 36 mmol) wurden in absol. Ethanol (90 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher Amberlyst A21 (15,6 g) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und zweimal mit Ethanol (je 50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt. Die wässrige

Phase wurde dreimal mit Essigester (je 50 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 6,90 g (100 %)

[1-(4-Aminomethyl-cyclohexyl)-3-phenyl-propyl]-dimethylamin 45 (R 3 = Phenethyl)

Absolutes THF (360 ml) wurde unter Argon mit LiAIH 4 (1 ,82 g, 48 mmol) versetzt, auf 60 0 C erwärmt und tropfenweise das Oxim 44 (6,90 g, 24 mmol), gelöst in THF (60 ml), dazu gegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 0 C wurde unter Eisbadkühlung (10 0 C) Wasser (90 ml) zugetropft und die Reaktionslösung über Kieselgur filtriert. Der Filterrückstand wurde mit THF gewaschen, die organischen Phasen vereinigt, das THF i. Vak. entfernt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Essigester (4 x 40 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 5,6 g (85 %), öl

13 C-NMR (CDCI 3 ): 25,93; 26,58; 27,09; 29,21 ; 29,90; 30,32; 30,73; 30,77; 35,38; 35,66; 38,73; (C 4 ); 40,06; 40,90; 41 ,19 (N(CH 3 ) 2 ); 48,78; 65,15; 68,22 (CH); 125,36; 127,99; 128,05; 142,69.

Synthese der Aminoethylcyclohexane (R 1 = (CH 2 J n NH 2 , n = 2)

Die Aminoethylcyclohexane wurden durch dreistufige Reaktionen aus den entsprechend substituierten Cyclohexylaldehyde durch Kettenverlängerung (Wittig) und Umsetzung mit Hydroxylamin Hydrochlorid und anschließender Spaltung mit Lithiumaluminiumhydrid dargestellt.

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^-(Dimethylamino-phenyl-methylJ-cyclohexyll-acetaldehyd 46 (R 3 = Phenyl)

(Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (38,39 g, 0,112 mol) wurde in absol. THF (150 ml) unter Argon suspendiert, bei 0 0 C tropfenweise mit Kalium-terf-butylat

(12,56 g, 0,112 mol), gelöst in absol. THF (120 ml), versetzt und anschließend 15 min bei 0 0 C nachgerührt (die Lösung färbte sich tieforange).

Bei RT wurde dann der Aldehyd 28 (18,4 g, 0,075 mol), gelöst in absol.THF (120 ml), zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Unter Eiswasserkühlung wurde tropfenweise mit Wasser (50 ml) und 6N HCl (150 ml) hydrolysiert. Nach 1 h Rühren bei RT wurde mit Ether (10 x 100 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 5N

NaOH auf pH 11 gebracht, mit Essigester (3 x 80 ml) ausgeschüttelt, über Na 2 SO 4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch

Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :1) gereinigt. Ausbeute: 16,31 g (84 %), öl

13 C-NMR (CDCI 3 ): 25,30; 25,92; 29,04; 29,19; 29,74; 30,86; 32,99; 33,02; 35,98;

38,31 (C 4 ); 41 ,42; 42,06; (N(CH 3 ) 2 ); 48,04; 51 ,24; 71 ,82; 75,47 (CH); 126,64 (C arom );

126,68 (C arom ); 127,39 (Carom); 127,46 (C ar om); 129,15 (C ar om); 136,20 (C arO m);

137,11 (C arom ); 202,27; 202,37 (CHO).

^-(Dimethylamino-phenyl-methylJ-cyclohexyll-acetaldehyd-oxim 47 (R 3 =

Phenyl)

Der Carbaldehyd 46 (11 ,04 g, 42,5 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (4,44 g, 64 mmol) wurden in absol. Ethanol (150 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher Amberlyst A21 (30 g) versetzt und 4 h bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt, der

Rückstand mit 5N NaOH auf pH 1 1 eingestellt, die wässrige Phase mit Essigester (3

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x 50 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt.

Ausbeute: 11 ,66 (100 %)

13 C-NMR (CDCI 3 ): 25,41 ; 25,57; 28,87; 29,11 ; 30,92; 30,97; 32,33; 32,99; 33,67; 35,99; 36,10; 38,59 (C 4 ); 41 ,31 ; 41 ,40; 42,11 ; 42,14 (N(CH 3 ) 2 ); 71 ,74; 75,63 (CH);

126,71 (Carom); 127,46 (Carom); 129,26 (Carom); 137,26 (C arom ); 150,95; 151 ,37; 151 ,56 (C=N-O).

2-[4-Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethylamin 48 (R 3 = Phenyl) Absolutes THF (400 ml) wurde unter Argon mit LiAIH 4 (3,22 g, 85 mmol) versetzt, auf 60 0 C erwärmt und tropfenweise das Oxim 47 (11 ,66 g, 42,5 mmol), gelöst in THF (80 ml), addiert. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 0 C wurde unter Eisbadkühlung (10 0 C) Wasser (100 ml) zugetropft, die Reaktionslösung über Kieselgur abgesaugt und das Kieselgur mit THF gewaschen. Die vereinigten THF-Lösungen wurden i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Essigester (4 x 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Ausbeute: 9,15 g (83 %), öl 13 C-NMR (CDCI 3 ): 25,58; 26,08; 29,16; 29,21 ; 30,39; 31 ,10; 32,49; 33,16; 33,33; 35,54; 36,22; 38,80 (C 4 ); 40,32; 41 ,36; 41 ,50; 42, 11 ; (N(CH 3 J 2 ); 71 ,77; 75,66 (CH); 126,52 (C arom ); 127,31 (C ar om); 127,38 (C ar om); 129,18 (C aro m); 139,39 (C a rom); 137,41

(Carom) ■

{4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-acetal dehyd 49 (R 3 = 4- Fluorphenyl)

(Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (43,53 g, 127 mmol) wurde in absol. THF (200 ml) unter Argon suspendiert, bei 0 0 C tropfenweise mit Kalium-tert-butylat (14,25 g, 127 mmol), gelöst in absol. THF (130 ml), versetzt und anschließend 15 min bei 0 0 C nachgerührt. Bei RT wurde dann der Aldehyd 31 (22,3 g, 85 mmol), gelöst in absol. THF (130 ml), zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Unter Eiswasserkühlung wurde tropfenweise mit Wasser (80 ml) und 6N HCl (200 ml) hydrolysiert. Nach 1 h Rühren bei RT wurde zehnmal mit Ether (je 100 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 5N NaOH auf pH 11 gebracht, dreimal mit Essigester (je 100 ml) ausgeschüttelt,

GRA3321 PCT.doc

über Na 2 SO 4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :1 ) gereinigt. Ausbeute: 15,8 g (67 %)

13 C-NMR (CDCI 3 ): δ = 25,08; 25,87; 28,80; 29,10; 29,13; 29,62; 30,82; 32,90; 33,08; 36,19; 38,43; 41 ,36; 42,01 ; 47,94; 51 ,17; 71 ,11 ; 74,69; 114,11 ; 114,20; 114,32; 130,32; 130,40; 132,00; 132,92; 160,31 ; 162,74; 202,15; 202,23.

{4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-acetal dehydoxim 50 (R 3 = 4-Fluorphenyl) Der Carbaldehyd 49 (5,30 g, 20,0 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (2,08 g, 30 mmol) wurden in absol. Ethanol (90 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher Amberlyst A21 (14,8 g) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt, die wässrige Phase mit Essigester (3 x 100 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit EE/Cyclohexan (2:1) gereinigt. Ausbeute: 3,50 (60 %)

2-{4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethy lamin 51 (R 3 = 4- Fluorphenyl)

Absolutes THF (450 ml) wurde unter Argon mit LiAIH 4 (2,35 g, 62 mmol) versetzt, auf 60 0 C erwärmt und tropfenweise das Oxim 50 (9,10 g, 31 ,0 mmol), gelöst in THF (75 ml), addiert. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 0 C wurde unter Eisbadkühlung (10 °C) Wasser (116 ml) zugetropft, die Reaktionslösung über Kieselgur abgesaugt und das Kieselgur mit THF gewaschen. Die vereinigten THF-Lösungen wurden i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Essigester (4 x 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 6,80 g (79 %), öl

13 C-NMR (CDCI 3 ): 25,32; 26,03; 28,94; 29,08; 30,37; 31 ,06; 32,39; 32,90; 33,07; 33,26; 35,50; 37,81 ; 38,80 39,78 (C 4 ); 41 ,33; 41 ,42; 42,09 (N(CH 3 ) 2 ); 71 ,1 1 ; 74,89 (CH); 114,03; 114,11 ; 130,32; 130,40; 132,19; 133,18; 133,21; 160,27; 162,69.

GRA 33 21 PCT dOC

{4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-acetal dehyd 52 (R 3 = 3- Fluorphenyl)

(Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (26,73 g, 78 mmol) wurde in absol.

THF (90 ml) unter Argon suspendiert, bei 0 0 C tropfenweise mit Kalium-terf-butylat (8,75 g, 78 mmol), gelöst in absol. THF (90 ml), versetzt und anschließend 15 min bei 0 0 C nachgerührt .

Bei RT wurde dann der Aldehyd 34 (13,69 g, 52 mmol), gelöst in absol. THF (90 ml), zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Unter Eiswasserkühlung wurde tropfenweise mit Wasser (50 ml) und 6N HCl (150 ml) hydrolysiert. Nach 1 h Rühren bei RT wurde zehnmal mit Ether (je 50 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit

5N NaOH auf pH 11 gebracht, dreimal mit Essigester (je 100 ml) ausgeschüttelt, über Na 2 SO 4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch

Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :1) gereinigt.

Ausbeute: 12,61 g (87 %) 13 C-NMR (CDCI 3 ): δ = 25,19; 25,83; 28,90; 29,06; 29,14; 29,68; 30,77; 32,92; 32,98;

33,10; 36,05; 38,36; 41 ,39; 42,04; 48,02; 51 ,20; 71 ,48; 75,07; 113,43; 113,49;

113,64; 113,69; 115,55; 115,76; 124,89; 128,70; 128,78; 128,88; 139,24; 140,08;

140,14; 161 ,09; 163,52; 202,19; 202,27.

{4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-acetal dehydoxim 53 (R 3 = 3-Fluorphenyl)

Der Carbaldehyd 52 (7,18 g, 25,8 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (2,71 g, 39 mmol) wurden in absol. Ethanol (90 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher Amberlyst A21 (20 g) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt, die wässrige Phase mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 7,54 (100 %)

2-{4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethy lamin 54 (R 3 = 3-

Fluorphenyl)

Absolutes THF (300 ml) wurde unter Argon mit LiAIH 4 (1 ,97 g, 52 mmol) versetzt, auf

60 0 C erwärmt und tropfenweise das Oxim 53 (7,54 g, 25,8 mmol), gelöst in THF (70

GRA3321 PCT doc

ml), addiert. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 0 C wurde unter Eisbadkühlung (10 0 C) Wasser (100 ml) zugetropft, die Reaktionslösung über Kieselgur abgesaugt und das Kieselgur mit THF gewaschen. Die vereinigten THF-Lösungen wurden i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 6,3 g (88 %), öl

13 C-NMR (CDCI 3 ): 25,28; 25,84; 28,87; 28,98; 30,28; 32,30; 32,93; 33,13; 35,38; 36,16; 37,81 ; 38,69 (C 4 ); 39,69; 41 ,20; 41 ,37; 41 ,94 (N(CH 3 ) 2 ); 71 ,29; 75,1 1 (CH); 113,14; 113,18; 113,38; 115,41 ; 115,62; 124,73; 128,44; 128,53; 139,25; 140,27; 140,33; 160,91 ; 163,34.

{4-[(4-Chlorphenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexyl}-acetal dehyd 55 (R 3 = 4- Chlorphenyl) Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (25,02 g, 73 mmol) wurde in absol. THF (90 ml) unter Argon suspendiert, bei 0 0 C tropfenweise mit Kalium-te/t-butylat (8,19 g, 73 mmol), gelöst in absol. THF (90 ml), versetzt und anschließend 15 min bei 0 0 C nachgerührt. Bei RT wurde dann der Aldehyd 37 (13,86 g, 49 mmol), gelöst in absol. THF (90 ml), zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Unter Eiswasserkühlung wurde tropfenweise mit Wasser (50 ml) und 6N HCl (150 ml) hydrolysiert. Nach 1 h Rühren bei RT wurde zehnmal mit Ether (je 50 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 5N NaOH auf pH 11 gebracht, dreimal mit Essigester (je 100 ml) ausgeschüttelt, über Na 2 SO 4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :1) gereinigt. Ausbeute: 12,07 g (84 %).

13 C-NMR (CDCI 3 ): δ = 25,06; 25,82; 28,74; 29,00; 29,13; 29,60; 30,77; 32,87; 32,94; 33,07; 36,06; 38,32; 41 ,38; 42,05; 47,95; 51 ,17; 71 ,23; 74,80; 127,58; 127,66; 130,31 ; 132,28; 132,34; 134,81 ; 135,77; 202,12; 202,20.

{4-[Dimethylamino-(4-chlorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-acetal dehydoxim 65 (R 3 = 4-Chlorphenyl)

Der Carbaldehyd 55 (6,72 g, 22,8 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (2,36 g, 34 mmol) wurden in absol. Ethanol (90 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher

GRA3321 PCT.doc

Amberlyst A21 (16 g) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt, die wässrige Phase mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt.

Ausbeute: 7,04 (100 %)

2-{4-[Dimethylamino-(4-chlorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethy lamin 66 (R 3 = 4- Chlorphenyl) Absolutes THF (300 ml) wurde unter Argon mit LiAIH 4 (1 ,73 g, 45,6 mmol) versetzt, auf 60 0 C erwärmt und tropfenweise das Oxim 65 (7,04 g, 22,8 mmol), gelöst in THF (60 ml), addiert. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 0 C wurde unter Eisbadkühlung (10 0 C) Wasser (100 ml) zugetropft, die Reaktionslösung über Kieselgur abgesaugt und das Kieselgur mit THF gewaschen. Die vereinigten THF-Lösungen wurden i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 5,76 g (86 %), öl 13 C-NMR (CDCI 3 ): 25,67; 26,35; 29,23; 29,44; 30,74, 31 ,39; 33,41 ; 33,61; 35,86; 36,71 ; 38,20; 39,18; 40,17; 40,67; 41 ,72; 41 ,81; 42,50 (N(CH 3 J 2 ); 71 ,59; 75,37; 127,86; 127,95; 130,70; 132,52; 135,38; 136,45.

{4-[Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl]-cyclohexyl}-acetalde hyd 67 (R 3 = 2- Thiophen) (Methoxymethyl)thphenylphosphoniumchlorid (28,79 g, 84 mmol) wurde in absol. THF (100 ml) unter Argon suspendiert, bei 0 0 C tropfenweise mit Kalium-tert-butylat (9,42 g, 84 mmol), gelöst in absol. THF (100 ml), versetzt und anschließend 15 min bei 0 0 C nachgerührt. Bei RT wurde dann der Aldehyd 40 (14,08 g, 56 mmol), gelöst in absol. THF (100 ml), zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Unter Eiswasserkühlung wurde tropfenweise mit Wasser (50 ml) und 6N HCl (150 ml) hydrolysiert. Nach 1 h Rühren bei RT wurde zehnmal mit Ether (je 50 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 5N NaOH auf pH 11 gebracht, dreimal mit Essigester (je 100 ml) ausgeschüttelt, über Na 2 SO 4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch

GRA3321 PCT.doc

Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :2) gereinigt. Ausbeute: 11 ,48 g (77 %).

13 C-NMR (CDCI 3 ): δ = 25,80; 25,88; 28,73; 29,95; 30,49, 32,23; 32,76; 37,89; 40,21 ; 40,88; 41 ,23; 48,36; 51 ,09; 66,02; 69,97; 123,19; 123,72; 125,95; 126,31 ; 139,42; 139,91 ; 202,61 .

[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)<yclohexyl]-acetal dehydoxim 68 (R 3 = 2-Thiophen)

Der Carbaldehyd 67 (6,3 g, 23,7 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (2,5 g, 36 mmol) wurden in absol. Ethanol (90 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher

Amberlyst A21 (20 g) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt, die wässrige Phase mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt.

Ausbeute: 6,64 (100 %)

2-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-ethyla min 69 (R 3 = 2- Thiophen) Absolutes THF (250 ml) wurde unter Argon mit LiAIH 4 (1 ,78 g, 47 mmol) versetzt, auf 60 0 C erwärmt und tropfenweise das Oxim 68 (6,64 g, 23,7 mmol), gelöst in THF (60 ml), addiert. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 0 C wurde unter Eisbadkühlung (10 0 C) Wasser (100 ml) zugetropft, die Reaktionslösung über Kieselgur abgesaugt und das Kieselgur mit THF gewaschen. Die vereinigten THF-Lösungen wurden i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 5,62 g (89 %), öl 13 C-NMR (CDCI 3 ): 25,97; 26,13; 28,72; 28,79; 30,15, 30,23; 30,74; 32,61 ; 32,90; 35,32; 38,22; 39,70; 40,09; 40,69; 40,84; 41 ,26 (N(CH 3 J 2 ); 70,14; 123,56; 123,60; 125,86; 126,21 ; 126,23; 139,70; 140,24.

^-(i-Dimethylamino-S-phenyl-propyO-cyclohexylJ-acetaldehyd 70 (R 3 = Phenethyl)

GRA3321 PCT.doc

(Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (50,3 g, 147 mmol) wurde in absol. THF (150 ml) unter Argon suspendiert, bei 0 0 C tropfenweise mit Kalium-te/t-butylat (16,5 g, 147 mmol), gelöst in absol. THF (140 ml), versetzt und anschließend 15 min bei 0 0 C nachgerührt. Bei RT wurde dann der Aldehyd 43 (27,0 g, 98 mmol), gelöst in absol. THF (150 ml), zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Unter Eiswasserkühlung wurde tropfenweise mit Wasser (102 ml) und 6N HCl (240 ml) hydrolysiert. Nach 1 h Rühren bei RT wurde fünfmal mit Ether (je 200 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde unter Eiskühlung mit 5 N NaOH auf pH 11 gebracht, dreimal mit Essigester (je 200 ml) ausgeschüttelt, über Na 2 SO 4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :1) gereinigt. Ausbeute: 18,1 g (64 %)

13 C-NMR (CDCI 3 ): δ = 25,55; 26,19; 29,04; 29,15; 29,35; 29,85; 31 ,00; 32,87; 32,68; 33,04; 35,33; 38,49; 40,86; 41 ,13; 47,51 ; 51 ,15; 65,48; 68,09.

^-(i-Dimethylamino-S-phenyl-propyO-cyclohexyll-acetaldehydeo xim 71 (R 3 =

Phenethyl)

Der Carbaldehyd 70 (12,6 g, 44,0 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (4,60 g,

66,0 mmol) wurden in absol. Ethanol (200 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher Amberlyst A21 (32 g) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt, die wässrige Phase mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 13,3 (100 %)

{1-[4-(2-Amino-ethyl)-cyclohexyl]-3-phenyl-propyl}-dimethyla min 72 (R 3 = Phenethyl)

Absolutes THF (600 ml) wurde unter Argon mit LiAIH 4 (4,25 g, 112 mmol) versetzt, auf 60 0 C erwärmt und tropfenweise das Oxim 71 (17,1 g, 56,0 mmol), gelöst in THF (150 ml), addiert. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 0 C wurde unter Eisbadkühlung (10 0 C) Wasser (360 ml) zugetropft, die Reaktionslösung über Kieselgur abgesaugt und das Kieselgur mit THF gewaschen. Die vereinigten THF-Lösungen wurden i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Essigester

GRA3321 PCT.doc

(5 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt.

Ausbeute: 16,2 g (100 %), öl

13 C-NMR (CDCI 3 ): 25,67; 26,44; 29,07; 29,16; 30,05, 30,22; 31,32; 31 ,80; 33,30;

35,24; 35,37; 37,26; 39,77; 40,30; 40,85; 41,15; 41 ,40 (N(CH 3 J 2 ); 65,61 ; 68,29;

125,53; 127,68; 128,16; 128,200; 142,91.

Synthese der Harnstoff-Derivate (R 1 = (CH 2 J n NHCONHR 9 )

i^-^DimethylaminoJtphenyOmethyOcyclohexyO-S-tnaphthalen-i-yl Jharnstoff 73 (R 3 = Phenyl)

Das Amin 17 (0,5g, 2,15 mmol) wurde in Toluol (21 ml) vorgelegt und unter Rühren mit 1-Naphthylisocyanat (0,36g, 2,15 mmol) versetzt. Anschließend wurde 4h bei 115°C gerührt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei ein Feststoff ausfiel. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und mit Essigester gewaschen. Die Mutterlauge wurde am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt und mit Essigester versetzt. Der hierbei ausgefallene Feststoff wurde abgetrennt, mit Essigester gewaschen und mit der ersten Fällung vereinigt.

1 H NMR (600 MHz, DMSO) 0,76 - 1 ,00 (m, 2 H) 1 ,05 - 1 ,31 (m, 2 H) 1 ,32 - 1,44 (m, 1 H) 1 ,78 - 2,06 (m, 10 H) 2,06 - 2,16 (m, 1 H) 3,07 (d, J=9,06 Hz, 1 H) 6,50 (d, J=7,55 Hz, 1 H) 7,16 (d, J=7,55 Hz, 2 H) 7,26 (t, J=7,18 Hz, 2 H) 7,34 (t, J=7,55 Hz, 1 H) 7,39 (t, J=7,55 Hz, 1 H) 7,52 (td, J=13,60, 6,80 Hz, 3 H) 7,88 (d, J=7,55 Hz, 1 H) 8,01 (d, J=7,55 Hz, 1 H) 8,05 (d, J=8,31 Hz, 1 H) 8,39 (s, 1 H).

1-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cy clohexyl) harnstoff Hydrochlorid 74 (R 3 = Phenyl)

GRA3321 PCT.doc

Das Amin 17 (0,5g, 2,15 mmol) wurde in Toluol (21 ml) vorgelegt und unter Rühren mit 2,4-Difluorphenylisocyanat (0,33g, 2,15 mmol) versetzt. Anschließend wurde 4h bei 115°C gerührt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei ein Feststoff ausfiel. Die Reaktionslösung wurde am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt und durch Flash-Chromatographie gereinigt (Essigester/Methanol 20 : 1).

Das Produkt wurde in Methylethylketon (2 ml) gelöst und dann mit Wasser (0,01 ml/ 1 mmol) und Trimethylchlorsilan (1,3 ml/ 1mmol) versetzt. Nach Absaugen und waschen mit Ether erhielt man weiße Kristalle, die im Vakuum getrocknet wurden. 1 H NMR (600 MHz, DMSO) 0,89 - 0,97 (m, 2 H) 1 ,10 - 1 ,17 (m, 1 H) 1 ,19 - 1,26 (m, 1 H) 1,45 - 1,52 (m, 1 H) 1 ,81 (d, J=12,84 Hz, 1 H) 1,93 (t, J=12,84 Hz, 2 H) 2,23 - 2,30 (m, 1 H) 2,57 - 2,62 (m, 3 H) 2,62 - 2,67 (m, 3 H) 3,22 - 3,28 (m, 1 H) 4,22 - 4,27 (m, 1 H) 6,59 (d, J=6,80 Hz, 1 H) 6,93 - 6,98 (m, J=5,29 Hz, 1 H) 7,20 - 7,25 (m, 1 H) 7,47 - 7,52 (m, 5 H) 8,01 - 8,07 (m, 1 H) 8,13 - 8,18 (m, 1 H) 10,00 (s, 1 H).

1-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-3-(3-(triflu ormethyl)phenyl)- harnstoff Hydrochlorid 75 (R 3 = Phenyl)

Das Amin 17 (0,5g, 2,15 mmol) wurde in Toluol (21 ml) vorgelegt und unter Rühren mit 3-(Trifluormethyl)phenylisocyanat (0,40g, 2,15 mmol) versetzt. Anschließend wurde 4h bei 115°C gerührt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei ein Feststoff ausfiel. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und mit Essigester gewaschen. Das Produkt wurde in Methylethylketon (2 ml) gelöst und dann mit Wasser (0,01 ml/ 1 mmol) und Trimethylchlorsilan (1 ,3 ml/ 1mmol) versetzt. Nach Absaugen und waschen mit Ether erhielt man weiße Kristalle, die im Vakuum getrocknet wurden.

1 H NMR (600 MHz, DMSO) 0,84 - 1 ,00 (m, 2 H) 1 , 11 - 1 ,34 (m, 2 H) 1 ,50 - 1 ,63 (m, 1 H) 1,76 - 1,88 (m, 1 H) 1 ,89 - 2,01 (m, 2 H) 2,19 - 2,32 (m, 1 H) 2,54 - 2,62 (m, 3 H) 2,63 - 2,72 (m, 3 H) 3,18 - 3,31 (m, 1 H) 4,20 - 4,29 (m, 1 H) 7,10 (t, J=7,55 Hz, 1 H) 7,42 - 7,57 (m, 6 H) 7,62 (t, J=7,93 Hz, 1 H) 8,03 (d, J=8,31 Hz, 1 H) 8,28 (d, J=8,31 Hz, 1 H) 9,30 (s, 1 H), 10,35 (s, 1 H).

1-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-3-(2-nitroph enyl)harnstoff Hydrochlorid 76 (R 3 = Phenyl)

GRA3321 PCT.doc

Das Amin 17 (0,5g, 2,15 mmol) wurde in Toluol (21 ml) vorgelegt und unter Rühren mit 2-Nitrophenylisocyanat (0,35g, 2,15 mmol) versetzt. Anschließend wurde 4h bei 115 0 C gerührt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei ein Feststoff ausfiel. Die Reaktionslösung wurde am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt und durch Flash-Chromatographie gereinigt (Essigester/Methanol 20 : 1).

Das Produkt wurde in Methylethylketon (2 ml) gelöst und dann mit Wasser (0,01 ml/ 1 mmol) und Trimethylchlorsilan (1 ,3 ml/ 1mmol) versetzt. Nach Absaugen und waschen mit Ether erhielt man weiße Kristalle, die im Vakuum getrocknet wurden. 1 H NMR (600 MHz, 0,89 - 0,97 (m, 2 H) 1 ,13 - 1 ,20 (m, 1 H) 1 ,22 - 1 ,30 (m, 1 H) 1 ,45 - 1 ,52 (m, 1 H) 1 ,79 - 1 ,85 (m, 1 H) 1 ,91 - 1 ,98 (m, 2 H) 2,22 - 2,29 (m, 1 H) 2,57 - 2,62 (m, 3 H) 2,63 - 2,67 (m, 3 H) 3,23 - 3,31 (m, 1 H) 4,22 - 4,29 (m, 1 H) 6,39 - 6,45 (m, 1 H) 7,17 - 7,23 (m, 1 H) 7,41 - 7,46 (m, 2 H) 7,47 - 7,53 (m, 5 H) 7,95 (s, 1 H) 8,98 (s, 1 H) 10,01 (s, 1 H).

1-(3-Bromphenyl)-3-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohe xyl)hamstoff Hydrochlorid 77 (R 3 = Phenyl)

Das Amin 17 (0,5g, 2,15 mmol) wurde in Toluol (21 ml) vorgelegt und unter Rühren mit 3-Bromphenylisocyanat (0,43g, 2,15 mmol) versetzt, Anschließend wurde 4h bei 115°C gerührt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei ein Feststoff ausfiel. Die Reaktionslösung wurde am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt und durch Flash-Chromatographie gereinigt (Essigester/Methanol 20 : 1). Das Produkt wurde in Methylethylketon (2 ml) gelöst und dann mit Wasser (0,01 ml/ 1 mmol) und Trimethylchlorsilan (1 ,3 ml/ 1 mmol) versetzt. Nach Absaugen und waschen mit Ether erhielt man weiße Kristalle, die im Vakuum getrocknet wurden. 1 H NMR (600 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0,85 (t, J=7,55 Hz, 2 H) 1 ,04 - 1 ,26 (m, 2 H) 1 ,43 - 1 ,61 (m, 1 H) 1 ,67 - 1 ,80 (m, 1 H) 1,81 - 1,94 (m, 1 H) 2,11 - 2,23 (m, 1 H) 2,37 (q, J=7,30 Hz, 1 H) 2,48 - 2,55 (m, 3 H) 2,56 - 2,64 (m, 3 H) 3,10 - 3,23 (m, 1 H) 4,19 (t, J=6,04 Hz, 1 H) 6,36 - 6,48 (m, 1 H) 6,96 (d, J=7,55 Hz, 1 H) 7,08 (t, J=7,93 Hz, 1 H) 7,14 (d, 1 H) 7,31 - 7,58 (m, J=5,29 Hz, 4 H) 7,71 (s, 1 H) 8,93 (s, 1 H); 10,28 (s, 1 H).

GRA3321 PCT.doc

1-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-3-phenylharn stoff Hydrochlorid 78 (R 3 = Phenyl)

Das Amin 17 (0,5g, 2,15 mmol) wurde in Toluol (21 ml) vorgelegt und unter Rühren mit Phenylisocyanat (0,43g, 2,15 mmol) versetzt. Anschließend wurde 4h bei 115°C gerührt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei ein Feststoff ausfiel. Der Feststoff wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Essigester/Methanol 20 : 1).

1-Benzyl-3-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)harn stoff 79 (R 3 = Phenyl)

Das Amin 17 (0,35g, 1,5 mmol) wurde in Toluol (15 ml) vorgelegt und unter Rühren mit Benzylisocyanat (0,20g, 1 ,5 mmol) versetzt. Anschließend wurde 4h bei 115°C gerührt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionslösung wurde am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt und mit Essigster versetzt. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt und mit Essigester gewaschen.

1 -Cyclohexyl-3-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)h arnstoff 80 (R 3 = Phenyl) Das Amin 17 (0,35g, 1,5 mmol) wurde in Toluol (15 ml) vorgelegt und unter Rühren mit Cyclohexylisocyanat (0,19g, 1 ,5 mmol) versetzt. Anschließend wurde 4h bei 115°C gerührt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionslösung wurde am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt und mit Essigster versetzt. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt und mit Essigester gewaschen.

1-(4-Bromphenyl)-3-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohe xyl)harnstoff 81 (R 3 = Phenyl)

Das Amin 17 (0,35g, 1,5 mmol) wurde in Toluol (15 ml) vorgelegt und unter Rühren mit 4-Bromphenylisocyanat (0,30g, 1,5 mmol) versetzt. Anschließend wurde 4h bei 115°C gerührt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionslösung wurde am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt und mit Essigster versetzt. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt und mit Essigester gewaschen.

GRA3321 PCT.doc

1-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-3-(4-methoxy phenyl)harnstoff 82 (R 3 = Phenyl)

Das Amin 17 (0,35g, 1 ,5 mmol) wurde in Toluol (15 ml) vorgelegt und unter Rühren mit 4-Methoxyphenylisocyanat (0,22g, 1 ,5 mmol) versetzt. Anschließend wurde 4h bei 115°C gerührt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionslösung wurde am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt und mit Essigster versetzt. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt und mit Essigester gewaschen.

Synthese der Thioharnstoff-Derivate (R 1 = (CH 2 ) n NHCSNHR 9 )

Die Thioharnstoff-Derivate werden analog der beschriebenen Methoden der Harnstoff-Derivat-Synthese erhalten, wobei statt Isocyanaten die entsprechenden Isothiocyanate eingesetzt werden.

Reduktive Aminierung der primären Amine (R 1 = (CH 2 ) n NR e R 7 )

GRA3321 PCT.doc

N-(2-(1 H-lndol-3-yl)ethyl)-4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohe xanamin hydrochlorid 83 (R 3 = Phenyl)

Das Keton 10 (1 ,0g, 4,3 mmol) wurde in THF (40 ml) vorlegen und unter Eisbadkühlung mit Tryptamin (0,69g, 4,3 mmol) versetzt. Anschließend wurde Eisessig (0,37 ml, 6,6 mmol) zutropfen. Nach 15min rühren wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (1 ,28g, 6,1 mmol) portionsweise zügig hinzugefügt und der Reaktionsansatz über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde zunächst vorsichtig bei 15°C mit NaHCO 3 hydrolysiert und die gelbe Suspension anschließend mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zunächst mit Wasser und anschließend mit gesättigter NaCI gewaschen und über MgSO 4 getrocknet.

Das Produkt wurde in Methylethylketon (2 ml) gelöst und dann mit Wasser (0,01 ml/ 1 mmol) und Trimethylchlorsilan (1 ,3 ml/ 1 mmol) versetzt. Nach Absaugen und waschen mit Ether erhielt man weiße Kristalle, die im Vakuum getrocknet wurden.

4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)-N-phenethylcyclohexanamin Hydrochlorid 84 (R 3 = Phenyl)

Das Keton 10 (1 ,0 g, 4,3 mmol) wurde in THF (40 ml) vorlegen und unter Eisbadkühlung mit Phenethylamin (0,52 g, 4,3 mmol) versetzt. Anschließend wurde Eisessig (0,37 ml, 6,6 mmol) zutropfen. Nach 15min rühren wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (1 ,28g, 6,1 mmol) portionsweise zügig hinzugefügt und der Reaktionsansatz über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde zunächst vorsichtig bei 15°C mit NaHCO 3 hydrolysiert und die gelbe Suspension anschließend mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zunächst mit Wasser und anschließend mit gesättigter NaCI gewaschen und über MgSO 4 getrocknet.

Das Produkt wurde in Methylethylketon (2 ml) gelöst und dann mit Wasser (0,01 ml/ 1 mmol) und Trimethylchlorsilan (1 ,3 ml/ 1 mmol) versetzt. Nach Absaugen und waschen mit Ether erhielt man weiße Kristalle, die im Vakuum getrocknet wurden.

4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)-N-(3-phenylpropyl)cyclohex anamin Dihydrochlorid 85 (R 3 = Phenyl)

GRA3321 PCT dOC

Das Keton 10 (1,0 g, 4,3 mmol) wurde in THF (40 ml) vorlegen und unter Eisbadkühlung mit 3-Phenylpropylamin (0,58 g, 4,3 mmol) versetzt. Anschließend wurde Eisessig (0,37 ml, 6,6 mmol) zutropfen. Nach 15min rühren wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (1,28g, 6,1 mmol) portionsweise zügig hinzugefügt und der Reaktionsansatz über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde zunächst vorsichtig bei 15°C mit NaHCO 3 hydrolysiert und die gelbe Suspension anschließend mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zunächst mit Wasser und anschließend mit gesättigter NaCI gewaschen und über MgSO 4 getrocknet. Das Produkt wurde in Methylethylketon (2 ml) gelöst und dann mit Wasser (0,01 ml/ 1 mmol) und Trimethylchlorsilan (1 ,3 ml/ 1mmol) versetzt. Nach Absaugen und waschen mit Ether erhielt man weiße Kristalle, die im Vakuum getrocknet wurden.

N-Benzyl-4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexanamin Hydrochlorid 86 (R 3 = Phenyl)

Das Keton 10 (1,0 g, 4,3 mmol) wurde in THF (40 ml) vorlegen und unter Eisbadkühlung mit Benzylamin (0,46 g, 4,3 mmol) versetzt. Anschließend wurde Eisessig (0,37 ml, 6,6 mmol) zutropfen. Nach 15min rühren wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (1 ,28g, 6,1 mmol) portionsweise zügig hinzugefügt und der Reaktionsansatz über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde zunächst vorsichtig bei 15°C mit NaHCO 3 hydrolysiert und die gelbe Suspension anschließend mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zunächst mit Wasser und anschließend mit gesättigter NaCI gewaschen und über MgSO 4 getrocknet. Das Produkt wurde in Methylethylketon (2 ml) gelöst und dann mit Wasser (0,01 ml/ 1 mmol) und Trimethylchlorsilan (1 ,3 ml/ 1mmol) versetzt. Nach Absaugen und waschen mit Ether erhielt man weiße Kristalle, die im Vakuum getrocknet wurden.

4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)-N-(4-phenylbutyl)cyclohexa namin Hydrochlorid 87 (R 3 = Phenyl)

Das Keton 10 (1,0 g, 4,3 mmol) wurde in THF (40 ml) vorlegen und unter Eisbadkühlung mit Butylphenylamin (0,65 g, 4,3 mmol) versetzt. Anschließend wurde Eisessig (0,37 ml, 6,6 mmol) zutropfen. Nach 15min rühren wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (1 ,28g, 6,1 mmol) portionsweise zügig hinzugefügt und

GRA3321 PCT.doc

der Reaktionsansatz über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde zunächst vorsichtig bei 15°C mit NaHCO 3 hydrolysiert und die gelbe Suspension anschließend mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zunächst mit Wasser und anschließend mit gesättigter NaCI gewaschen und über MgSO 4 getrocknet.

Das Produkt wurde in Methylethylketon (2 ml) gelöst und dann mit Wasser (0,01 ml/ 1 mmol) und Trimethylchlorsilan (1,3 ml/ 1mmol) versetzt. Nach Absaugen und waschen mit Ether erhielt man weiße Kristalle, die im Vakuum getrocknet wurden.

N-(1 -(1 H-lndol-3-yl)propan-2-yl)-4-((dimethylamino)(phenyl)methyl) cyclohexanamin Hydrochlorid 88 (R 3 = Phenyl)

Das Keton 10 (1 ,3 g, 5,6 mmol) wurde in THF (40 ml) vorlegen und unter Eisbadkühlung mit DL-alpha-Methyl-tryptamin (0,98 g, 5,6 mmol) versetzt. Anschließend wurde Eisessig (0,48 ml, 8,4 mmol) zutropfen. Nach 15min rühren wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (1 ,67g, 7,9 mmol) portionsweise zügig hinzugefügt und der Reaktionsansatz über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde zunächst vorsichtig bei 15°C mit NaHCO 3 hydrolysiert und die gelbe Suspension anschließend mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zunächst mit Wasser und anschließend mit gesättigter NaCI gewaschen und über MgSO 4 getrocknet.

Das Produkt wurde in Methylethylketon (1 ml) gelöst und dann mit Wasser (0,01 ml/ 1 mmol) und Trimethylchlorsilan (1,3 ml/ 1mmol) versetzt. Nach Absaugen und waschen mit Ether erhielt man weiße Kristalle, die im Vakuum getrocknet wurden. 13 C NMR (600 MHz, DMSO) 7,57; 15,20; 21 ,33; 21,90; 22,41; 23,22; 23,29; 24,99; 25,13; 28,46; 28,59; 29,27; 31 ,11 ; 31 ,18; 35,97; 43,38; 50,05; 50,12; 50,65; 50,70; 67,50; 67,55; 108,87; 111 ,45; 118,20; 118,46; 120,99; 124,01 ; 127,06; 128,93; 129,75; 130,29; 136,09.

N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-4-methoxyben zenamin Hydrochlorid 89 (R 3 = Phenyl)

Das Keton 10 (1 ,0 g, 4,3 mmol) wurde in THF (40 ml) vorlegen und unter Eisbadkühlung mit p-Anisidin (0,53 g, 4,3 mmol) versetzt. Anschließend wurde Eisessig (0,37 ml, 6,6 mmol) zutropfen. Nach 15min rühren wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (1 ,28g, 6,1 mmol) portionsweise zügig hinzugefügt und

GRA3321 PCT.doc

der Reaktionsansatz über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde zunächst vorsichtig bei 15°C mit NaHCO 3 hydrolysiert und die gelbe Suspension anschließend mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zunächst mit Wasser und anschließend mit gesättigter NaCI gewaschen und über MgSO 4 getrocknet.

Das Produkt wurde in Methylethylketon (2 ml) gelöst und dann mit Wasser (0,01 ml/ 1 mmol) und Trimethylchlorsilan (1,3 ml/ 1mmol) versetzt. Nach Absaugen und waschen mit Ether erhielt man weiße Kristalle, die im Vakuum getrocknet wurden.

4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)-N-(4-methoxybenzyl)cyclohe xanamin Dihydrochlorid 90 (R 3 = Phenyl)

Das Keton 10 (1 ,0 g, 4,3 mmol) wurde in THF (40 ml) vorlegen und unter Eisbadkühlung mit 4-Methoxybenzylamin (0,59 g, 4,3 mmol) versetzt. Anschließend wurde Eisessig (0,37 ml, 6,6 mmol) zutropfen. Nach 15min rühren wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (1 ,28g, 6,1 mmol) portionsweise zügig hinzugefügt und der Reaktionsansatz über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde zunächst vorsichtig bei 15°C mit NaHCO 3 hydrolysiert und die gelbe Suspension anschließend mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zunächst mit Wasser und anschließend mit gesättigter NaCI gewaschen und über MgSO 4 getrocknet.

Das Produkt wurde in Methylethylketon (2 ml) gelöst und dann mit Wasser (0,01 ml/ 1 mmol) und Trimethylchlorsilan (1 ,3 ml/ 1mmol) versetzt. Nach Absaugen und waschen mit Ether erhielt man weiße Kristalle, die im Vakuum getrocknet wurden. 4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)-N-(4-fluorbenzyl)cyclohexa namin Hydrochlorid 91 (R 3 = Phenyl, R 12 = 4-Fluorbenzyl)

Das Keton 10 (1 ,0 g, 4,3 mmol) wurde in THF (40 ml) vorlegen und unter Eisbadkühlung mit 4-Fluorbenzylamin (0,54 g, 4,3 mmol) versetzt. Anschließend wurde Eisessig (0,37 ml, 6,6 mmol) zutropfen. Nach 15min rühren wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (1,28g, 6,1 mmol) portionsweise zügig hinzugefügt und der Reaktionsansatz über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde zunächst vorsichtig bei 15°C mit NaHCO 3 hydrolysiert und die gelbe Suspension anschließend mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zunächst mit Wasser und anschließend mit gesättigter NaCI gewaschen und über MgSO 4 getrocknet.

GRA3321 PCT.doc

Das Produkt wurde in Methylethylketon (2 ml) gelöst und dann mit Wasser (0,01 ml/ 1 mmol) und Trimethylchlorsilan (1 ,3 ml/ 1mmol) versetzt. Nach Absaugen und waschen mit Ether erhielt man weiße Kristalle, die im Vakuum getrocknet wurden.

N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)benzenamin Hydrochlorid 92 (R 3 = Phenyl)

Das Keton 10 (3,95 g, 17,1 mmol) wurde in THF (60 ml) vorlegen und unter Eisbadkühlung mit Anilin (1 ,59 g, 17,1 mmol) versetzt. Anschließend wurde Eisessig (1,46 ml, 25,6 mmol) zutropfen. Nach 15min rühren wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (5,07g, 23,9 mmol) portionsweise zügig hinzugefügt und der Reaktionsansatz über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde zunächst vorsichtig bei 15°C mit NaHCθ 3 hydrolysiert und die gelbe Suspension anschließend mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zunächst mit Wasser und anschließend mit gesättigter NaCI gewaschen und über MgSO 4 getrocknet.

Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie (Diethylether) aufgereinigt. Das Produkt wurde in Methylethylketon (2 ml) gelöst und dann mit Wasser (0,01 ml/ 1 mmol) und Trimethylchlorsilan (1,3 ml/ 1mmol) versetzt. Nach Absaugen und waschen mit Ether erhielt man weiße Kristalle, die im Vakuum getrocknet wurden. Synthesevorschrift zur automatisierten Synthese

In ein trockenes Gewindeglas mit Septumkappe wurden bei RT 140μmol Triacetoxyborhydrid-Harz (0,078g, 140μmol Triacetoxyborhydrid) eingewogen und mit THF (1ml) versetzt. Anschließend wurden zuerst eine Lösung des Cyclohexanon-Derivats (100 μmol, 1 ml, 0,1 M in THF) und dann eine Lösung des Amins (100 μmol, 1ml, 0,1 M in THF) zugegeben. Die Reaktionslösung wurde für 16h bei RT im Synthesis 1 Solid von Heidolph geschüttelt.

Zur Aufarbeitung wurden die Ansätze über die Filtriereinheit abgesaugt, das Harz mit 1 ,5 ml THF nachgespült und das Filtrat im Anschluss in der GeneVac aufkonzentriert.

Analog wurden Methyl 2-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexylamino)-3-(1 H-indol- 3yl)propanoat, polareres Diastereomer 174 und unpolareres Diastereomer 175 hergestellt

Amidierung der primären Amine (R 1 = (CH 2 ) n NHCOR 13 )

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N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-ethylbutan amid Hydrochlorid 93 (R 3 = Phenyl) Das Amin 17 (0,43g, 1 ,9 mmol) wurden in DCM (2 ml) gelöst und mit einer

Spatelspitze DMAP versetzt. Anschließend wurde 2-Ethylbutyrchlorid (0,27g, 2,0 mmol) bei -10 0 C zugetropft und der Reaktionsansatz über Nacht bei RT nachrühren gelassen.

Zur Suspension wurden 2ml 5N KOH gegeben und anschließend mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NaCI-Lsg. gewaschen, über Na 2 SO 4 getrocknet und einengt.

Die Aufreinigung erfolgte Säulenchromatographisch (Laufmittel: Essigester/Methanol:

20 : 1)

Das Produkt wurde in Methylethylketon (2 ml) gelöst und dann mit Wasser (0,01 ml/ 1 mmol) und Trimethylchlorsilan (1 ,3 ml/ 1 mmol) versetzt. Nach Absaugen und waschen mit Ether erhielt man weiße Kristalle, die im Vakuum getrocknet wurden.

N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)benzamid Hydrochlorid 94 (R 3 = Phenyl) Das Amin 17 (0,40g, 1 ,7 mmol) wurden in DCM (2 ml) gelöst und mit einer

Spatelspitze DMAP versetzt. Anschließend wurde Bnezoylchlorid (0,27g, 1 ,9 mmol) bei -10 0 C zugetropft und der Reaktionsansatz über Nacht bei RT nachrühren gelassen.

Zur Suspension wurden 2ml 5N KOH gegeben und anschließend mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NaCI-Lsg. gewaschen, über Na 2 SO 4 getrocknet und einengt.

Die Aufreinigung erfolgte Säulenchromatographisch (Laufmittel: Essigester/Methanol:

20 : 1)

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12

Das Produkt wurde in Methylethylketon (2 ml) gelöst und dann mit Wasser (0,01 ml/ 1 mmol) und Trimethylchlorsilan (1 ,3 ml/ 1mmol) versetzt. Nach Absaugen und waschen mit Ether erhielt man weiße Kristalle, die im Vakuum getrocknet wurden.

Synthesevorschrift für die automatisierte Synthese

In einem trockenen Gewindeglas mit Septumkappe werden bei RT eine Lösung des Amins (lOOμmol, 1 ml, 0,1 M in Pyridin) vorgelegt und mit 100μmol Triethylamin- Lösung (versetzt mit DMAP: 1 mg/10ml Lösung) (100 μmol, 1ml, 0,1 M in Pyridin) sowie mit Säurechlorid-Derivat (300 μmol, 1 ml, 0,3 M in Pyridin) versetzt. Die Reaktionslösung wurde 24h bei RT gerührt. Anschließend wurden bei RT 3 ml

Dichlormethan zugegeben und mit 9,5%iger NaHCO 3 -Lösung (1 ml) versetzt. Die Lösung wurde 30 min. durchmischt.

Die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit DCM (2 ml) versetzt und 15 min. im Spinreaktor intensiv durchmischt. Nach dem Zentrifugieren wurde die organische Phase abgetrennt und mit der ersten Fraktion vereinigt. Die wäßrige

Phase wurde analog ein zweites Mal mit DCM extrahiert. Anschließend wurden die vereinigten, organischen Phasen über eine MgSO 4 -Kartusche getrocknet und eingeengt.

Es wurden so die folgenden Beispiele synthetisiert. Die Analytik erfolgte über HPLC- MS (ESI). In allen hier aufgeführten Fällen wurde die Masse als M +1 gefunden:

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Amidierung der sekundären Amine (R 1 = (CH 2 ) n NR 6 R 7 , R 7 = COR 13 )

N^-ltDimethylaminoKphenyOmethyOcyclohexyO-N^S-phenylpropylJa cetamid Hydrochlorid 95 (R 3 = Phenyl)

Das Amin 85 (1 ,1g, 3,1 mmol) wurde in wasserfreiem Pyridin (20 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Acetanhydrid (3,2g, 31 ,4 mmol) versetzt. Der Reaktionsansatz wurde über Nacht bei RT gerührt. Zum Entfernen des überschüssigen Acetanhydrids wurde der Reaktionsansatz mit Toluol (20 ml) versetzt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Dieser Vorgang wurde noch zweimal wiederholt. Der Rückstand wurde

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mit 1 N NaOH versetzt und das Produkt mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde nach dem Trocknen über Na 2 SO 4 am Rotationsverdampfer eingeengt. Die Aufreinigung des Rohprodukts erfolgte durch Flash-Chromatographie (Laufmittel: Diethylether) Das Produkt wurde in Methylethylketon (3 ml) gelöst und dann mit Wasser (0,01 ml/ 1 mmol) und Trimethylchlorsilan (1 ,3 ml/ 1mmol) versetzt. Nach Absaugen und waschen mit Ether erhielt man weiße Kristalle, die im Vakuum getrocknet wurden.

N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-N-phenylacet amid Hydrochlorid 96 (R 3 = Phenyl)

Das Amin 92 (0,9g, 2,9 mmol) wurde in wasserfreiem Pyridin (20 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Acetanhydrid (2,98 g, 29,2 mmol) versetzt. Der Reaktionsansatz wurde über Nacht bei RT gerührt. Zum Entfernen des überschüssigen Acetanhydrids wurde der Reaktionsansatz mit Toluol (20 ml) versetzt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Dieser Vorgang wurde noch zweimal wiederholt. Der Rückstand wurde mit 1 N NaOH versetzt und das Produkt mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde nach dem Trocknen über Na 2 SO 4 am Rotationsverdampfer eingeengt. Die Aufreinigung des Rohprodukts erfolgte säulenchromatographisch (Laufmittel: Essigester/Methanol: 20 : 1) Das Produkt wurde in Methylethylketon (5 ml) gelöst und dann mit Wasser (0,01 ml/ 1 mmol) und Trimethylchlorsilan (1 ,3 ml/ 1mmol) versetzt. Nach Absaugen und waschen mit Ether erhielt man weiße Kristalle, die im Vakuum getrocknet wurden. 13 C NMR (75 MHz, DMSO) 23,20; 25,16; 25,89; 25,58; 25,64; 31 ,45; 37,09; 42,93; 52,97; 68,87; 127,93; 128,73; 129,17 ; 129,81 ; 130,08; 130,92; 140,02; 168,62.

N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-N-(4- phenylbutyl)propionamid Hydrochlorid 97 (R 3 = Phenyl)

Das Amin 87 (0,49g, 1 ,3 mmol) wurde in DCM (1 ml) gelöst, mit Triethylamin (0,27g, 2,7 mmol) und einer Spatelspitze DMAP versetzt und auf -10 0 C abgekühlt. Das in DCM (2 ml) gelöste Propionylchlorid (0,19g, 2,7 mmol) wurde zugegeben und der Reaktionsansatz 5 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde KOH (5 N, 2 ml) zugegeben, die Phasen getrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit je 5 ml

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Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Na 2 SO 4 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Diethylether/Methanol: 40 : 1) aufgereinigt. Das Produkt wurde in Methylethylketon (2 ml) gelöst und dann mit Wasser (0,01 ml/ 1 mmol) und Trimethylchlorsilan (1,3 ml/ 1mmol) versetzt. Nach Absaugen und waschen mit Ether erhielt man weiße Kristalle, die im Vakuum getrocknet wurden.

N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-N-(4-phenylb utyl)acetamid Hydrochlorid 98 (R 3 = Phenyl) Das Amin 87 (0,50g, 1 ,4 mmol) wurde in DCM (1 ml) gelöst, mit Triethylamin (0,28g, 2,8 mmol) und einer Spatelspitze DMAP versetzt und auf -10 0 C abgekühlt. Das in DCM (2 ml) gelöste Acetylchlorid (0,16g, 2,1 mmol) wurde zugegeben und der Reaktionsansatz 5 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde KOH (5 N, 2 ml) zugegeben, die Phasen getrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit je 5 ml DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NaCI- Lösung gewaschen, über Na 2 SO 4 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Diethylether/Methanol: 20 : 1) aufgereinigt. Das Produkt wurde in Methylethylketon (2 ml) gelöst und dann mit Wasser (0,01 ml/ 1 mmol) und Trimethylchlorsilan (1,3 ml/ 1mmol) versetzt. Nach Absaugen und waschen mit Ether erhielt man weiße Kristalle, die im Vakuum getrocknet wurden.

N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-N-(4- methoxyphenyl)acetamid Hydrochlorid 99 (R 3 = Phenyl)

Das Amin 89 (0,68g, 2,0 mmol) wurde in DCM (2 ml) gelöst, mit Triethylamin (0,41g, 4,0 mmol) und einer Spatelspitze DMAP versetzt und auf -10 0 C abgekühlt. Das in DCM (2 ml) gelöste Acetylchlorid (0,24g, 3,0 mmol) wurde zugegeben und der Reaktionsansatz 5 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde KOH (5 N, 2 ml) zugegeben, die Phasen getrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit je 5 ml DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NaCI- Lösung gewaschen, über Na 2 SO 4 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Diethylether/Methanol: 20: 1) aufgereinigt. Das Produkt wurde in Methylethylketon (4 ml) gelöst und dann mit Wasser (0,01 ml/ 1 mmol) und Trimethylchlorsilan (1,3 ml/ 1 mmol) versetzt. Nach Absaugen und waschen mit Ether erhielt man weiße Kristalle, die im Vakuum getrocknet wurden.

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13 C NMR (75 MHz, DMSO) 21,21 ; 23,16; 23,64; 23,77; 24,01; 29,65; 35,24; 41,02; 50,71; 53,27; 67,02; 112,32; 126,83; 127,53; 128,95; 130,65; 156,49; 167,10.

N-Benzyl-N-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acet amid Hydrochlorid 100 (R 3 = Phenyl)

Das Amin 86 (0,9g, 2,8 mmol) wurde in wasserfreiem Pyridin (18 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Acetanhydrid (2,85 g, 27,9 mmol) versetzt. Der Reaktionsansatz wurde über Nacht bei RT gerührt. Zum Entfernen des überschüssigen Acetanhydrids wurde der Reaktionsansatz mit Toluol (20 ml) versetzt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Dieser Vorgang wurde noch zweimal wiederholt. Der Rückstand wurde mit 1 N NaOH versetzt und das Produkt mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde nach dem Trocknen über Na 2 SO 4 am Rotationsverdampfer eingeengt. Die Aufreinigung des Rohprodukts erfolgte säulenchromatographisch (Laufmittel: Essigester/Methanol: 20 : 1) Das Produkt wurde in Methylethylketon (5 ml) gelöst und dann mit Wasser (0,01 ml/ 1 mmol) und Trimethylchlorsilan (1 ,3 ml/ 1mmol) versetzt. Nach Absaugen und waschen mit Ether erhielt man weiße Kristalle, die im Vakuum getrocknet wurden.

N-Benzyl-N-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-e thylbutanamid Hydrochlorid 101 (R 3 = Phenyl)

Das Amin 86 (0,5g, 1 ,6 mmol) wurde in DCM (1,6 ml) gelöst, mit Triethylamin (0,31g, 3,1 mmol) und einer Spatelspitze DMAP versetzt und auf -10 0 C abgekühlt. Das in DCM (2,8 ml) gelöste 2-Ethylbutyrchlorid (0,31g, 2,3 mmol) wurde zugegeben und der Reaktionsansatz 16 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde KOH (5 N, 10 ml) zugegeben, die Phasen getrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit je 5 ml DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NaCI- Lösung gewaschen, über Na 2 SO 4 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Diethylether) aufgereinigt. Das Produkt wurde in Methylethylketon (3 ml) gelöst und dann mit Wasser (0,01 ml/ 1 mmol) und Trimethylchlorsilan (1 ,3 ml/ 1mmol) versetzt. Nach Absaugen und waschen mit Ether erhielt man weiße Kristalle, die im Vakuum getrocknet wurden.

N-Benzyl-N-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)buty ramid Hydrochlorid 102 (R 3 = Pheny)

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Das Amin 86 (0,5g, 1 ,6 mmol) wurde in DCM (1 ,6 ml) gelöst, mit Triethylamin (0,31g, 3,1 mmol) und einer Spatelspitze DMAP versetzt und auf -10 0 C abgekühlt. Das in DCM (2,8 ml) gelöste Buttersäurechlorid (0,25g, 2,3 mmol) wurde zugegeben und der Reaktionsansatz 16 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde KOH (5 N, 10 ml) zugegeben, die Phasen getrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit je 5 ml DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NaCI- Lösung gewaschen, über Na 2 SO 4 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Diethylether) aufgereinigt.

Das Produkt wurde in Methylethylketon (3 ml) gelöst und dann mit Wasser (0,01 ml/ 1 mmol) und Trimethylchlorsilan (1,3 ml/ 1mmol) versetzt. Nach Absaugen und waschen mit Ether erhielt man weiße Kristalle, die im Vakuum getrocknet wurden.

N-Benzyl-N-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-4-f luorbenzamid Hydrochlorid 103 (R 3 = Phenyl) Das Amin 86 (0,5g, 1,6 mmol) wurde in DCM (1,6 ml) gelöst, mit Triethylamin (0,31g, 3,1 mmol) und einer Spatelspitze DMAP versetzt und auf -10 0 C abgekühlt. Das in DCM (2,8 ml) gelöste 4-Fluorbenzoylchlorid (0,37g, 2,3 mmol) wurde zugegeben und der Reaktionsansatz 16 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde KOH (5 N, 10 ml) zugegeben, die Phasen getrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit je 5 ml DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NaCI- Lösung gewaschen, über Na 2 SO 4 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Diethylether) aufgereinigt.

Das Produkt wurde in Methylethylketon (4 ml) gelöst und dann mit Wasser (0,01 ml/ 1 mmol) und Trimethylchlorsilan (1,3 ml/ 1mmol) versetzt. Nach Absaugen und waschen mit Ether erhielt man weiße Kristalle, die im Vakuum getrocknet wurden.

N-Benzyl-N-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)benz amid Hydrochlorid 104 (R 3 = Phenyl)

Das Amin 86 (0,5g, 1 ,6 mmol) wurde in DCM (1 ,6 ml) gelöst, mit Triethylamin (0,31g, 3,1 mmol) und einer Spatelspitze DMAP versetzt und auf -10 0 C abgekühlt. Das in DCM (2,8 ml) gelöste Benzoylchlorid (0,33g, 2,3 mmol) wurde zugegeben und der Reaktionsansatz 16 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde KOH (5 N, 10 ml) zugegeben, die Phasen getrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit je 5 ml DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NaCI-

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Lösung gewaschen, über Na 2 SO 4 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Diethylether) aufgereinigt.

Das Produkt wurde in Methylethylketon (5 ml) gelöst und dann mit Wasser (0,01 ml/ 1 mmol) und Trimethylchlorsilan (1 ,3 ml/ 1mmol) versetzt. Nach Absaugen und waschen mit Ether erhielt man weiße Kristalle, die im Vakuum getrocknet wurden.

N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-ethyl-N-ph enylbutanamid Hydrochlorid 105 (R 3 = Phenyl)

Das Amin 92 (0,55g, 1 ,8 mmol) wurde in DCM (1,8 ml) gelöst, mit Triethylamin (0,36g, 3,6 mmol) und einer Spatelspitze DMAP versetzt und auf -10°C abgekühlt. Das in DCM (3,2 ml) gelöste 2-Ethylbutyrchlorid (0,36g, 2,7 mmol) wurde zugegeben und der Reaktionsansatz 16 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde KOH (5 N, 10 ml) zugegeben, die Phasen getrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit je 5 ml DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NaCI- Lösung gewaschen, über Na 2 SO 4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde über präperative HPLC aufgereinigt.

Sulfonylierung der primären Amine (R 1 = (CH 2 J n NHSO 2 R 12 )

4-Chlor-N-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)benzo lsulfonamid Hydrochlorid 106 (R 3 = Pheny!) Das Amin 17 (0,24g, 1 mmol) wurde in DCM (6,9 ml) gelöst und zunächst mit

Triethylamin (0,13g, 1 ,2 mmol) und dann mit 4-Chlorbenzolsulfonsäurechlorid (0,44g, 2,1 mmol) versetzt und 22 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde zunächst mit Wasser hydrolysiert und anschließend mit Na 2 CO 3 -Lösung

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alkalisch gestellt. Das Produkt wurde mit DCM extrahiert, getrocknet über Na 2 SO 4 und eingeengt. Die Aufreinigung erfolgte säulenchromatographisch (Essigester/Methanol 20:1)

Das Produkt wurde in Methylethylketon (5 ml) gelöst und dann mit Wasser (0,01 ml/ 1 mmol) und Trimethylchlorsilan (1 ,3 ml/ 1mmol) versetzt. Nach Absaugen und waschen mit Ether erhielt man ein rotbraunes Harz, das im Vakuum getrocknet wurden.

N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-4-methoxyben zolsulfonamid Hydrochlorid 107 (R 3 = Phenyl)

Das Amin 17 (0,24g, 1 mmol) wurde in DCM (6,9 ml) gelöst und zunächst mit Triethylamin (0,13g, 1 ,2 mmol) und dann mit 4-Methoxybenzolsulfonsäurechlorid (0,43g, 2,1 mmol) versetzt und 22 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde zunächst mit Wasser hydrolysiert und anschließend mit Na 2 CO 3 - Lösung alkalisch gestellt. Das Produkt wurde mit DCM extrahiert, getrocknet über Na 2 SO 4 und eingeengt. Die Aufreinigung erfolgte säulenchromatographisch (Essigester/Methanol 20:1)

Das Produkt wurde in Methylethylketon (5 ml) gelöst und dann mit Wasser (0,01 ml/ 1 mmol) und Trimethylchlorsilan (1 ,3 ml/ 1mmol) versetzt. Nach Absaugen und waschen mit Ether erhielt man ein rotbraunes Harz, das im Vakuum getrocknet wurden.

4-tert-Butyl-N-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl) benzolsulfonamid Hydrochlorid 108 (R 3 = Phenyl) Das Amin 17 (0,24g, 1 mmol) wurde in DCM (6,9 ml) gelöst und zunächst mit

Triethylamin (0,13g, 1 ,2 mmol) und dann mit 4-tert-Butylbenzolsulfonsäurechlorid (0,48g, 2,1 mmol) versetzt und 22 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde zunächst mit Wasser hydrolysiert und anschließend mit Na 2 CO 3 - Lösung alkalisch gestellt. Das Produkt wurde mit DCM extrahiert, getrocknet über Na 2 SO 4 und eingeengt. Die Aufreinigung erfolgte säulenchromatographisch (Essigester/Methanol 20:1)

Das Produkt wurde in Methylethylketon (5 ml) gelöst und dann mit Wasser (0,01 ml/ 1 mmol) und Trimethylchlorsilan (1 ,3 ml/ 1mmol) versetzt. Nach Absaugen und waschen mit Ether erhielt man weiße Kristalle, die im Vakuum getrocknet wurden.

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N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-nitrobenzo lsulfonamid Hydrochlorid 109 (R 3 = Phenyl)

Das Amin 17 (0,24g, 1 mmol) wurde in DCM (6,9 ml) gelost und zunächst mit Tπethylamin (0,13g, 1 ,2 mmol) und dann mit 2-Nιtrobenzolsulfonsaurechloπd (0,46g, 2,1 mmol) versetzt und 22 h bei Raumtemperatur gerührt Nach beendeter Reaktion wurde zunächst mit Wasser hydrolysiert und anschließend mit Na 2 CC> 3 -Losung alkalisch gestellt Das Produkt wurde mit DCM extrahiert, getrocknet über Na 2 SO 4 und eingeengt Die Aufreinigung erfolgte saulenchromatographisch (Essigester/Methanol 20 1)

Das Produkt wurde in Methylethylketon (5 ml) gelost und dann mit Wasser (0,01 ml/ 1 mmol) und Tπmethylchlorsilan (1 ,3 ml/ 1mmol) versetzt Nach Absaugen und waschen mit Ether erhielt man weiße Kristalle, die im Vakuum getrocknet wurden

N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)benzolsulfona mid Hydrochlorid 110 (R 3 = Phenyl)

Das Amin 17 (0,24g, 1 mmol) wurde in DCM (6,9 ml) gelost und zunächst mit Tπethylamin (0,13g, 1 ,2 mmol) und dann mit Benzolsulfonsaurechloπd (0,36g, 2,1 mmol) versetzt und 22 h bei Raumtemperatur gerührt Nach beendeter Reaktion wurde zunächst mit Wasser hydrolysiert und anschließend mit Na 2 CO 3 -Losung alkalisch gestellt Das Produkt wurde mit DCM extrahiert, getrocknet über Na 2 SO 4 und eingeengt Die Aufreinigung erfolgte saulenchromatographisch (Essigester/Methanol 20 1 ) Das Produkt wurde in Methylethylketon (3 ml) gelost und dann mit Wasser (0,01 ml/ 1 mmol) und Tπmethylchlorsilan (1 ,3 ml/ 1 mmol) versetzt Nach Absaugen und waschen mit Ether erhielt man weiße Kristalle, die im Vakuum getrocknet wurden

Synthese der Cyclohexanole, Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl-, und Hydroxypropylcyclohexane Aus den entsprechenden Cyclohexanonen, Cyclohexylaldehyden und

Cyclohexylacetaldehyden erhalt man durch Reduktion die entsprechenden Alkohole

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Synthese der Cyclohexanole (R 1 = (CH 2 ) n OH, n = 0)

Die Cyclohexanole wurden durch Reduktion der entsprechend substituierten Cyclo- hexanone mit Natriumborhydrid dargestellt

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4-[Dimethylamino-phenyl-methyl]-cyclohexanol 111 (R 3 = Phenyl)

Zu einer Lösung des Ketons 10 (1,5g, 6,5 mmol) in THF (6,5 ml) tropft man LiAIH 4 (2,8 ml, 6,5 mmol, 2,3 M in THF) so zu, daß das THF gelinde siedet. Nach vollständiger Zugabe wird 15h bei RT gerührt.

Unter Eisbadkühlung wird der Ansatz mit Wasser (10ml) vorsichtig gequencht. Danach versetzt man den Ansatz mit NaOH-Lsg. (10ml, 5N). Nach 1h Rühren wird über Filtererde abfiltriert und mit Ether nachgewaschen. Es wird 3 x mit 40ml Ether extrahiert, über Na 2 SO 4 getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 1 ,42 g (93%) Ol

13 C-NMR (CDCI 3 ): 27,50; 24,73; 35,40; 35,60; 37,71 ; 41 ,59 (N(CH 3 ) 2 ); 71 ,13; 75,1 1 ; 126,90; 127,65; 129,32, 137,14.

4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexanol 112 (R 3 = 4- Fluorphenyl)

Das Keton 11 (6,22 g, 25 mmol) wurde in Ethanol (250 ml) gelöst, mit

Natriumborhydrid (1 ,89 g, 50 mmol) versetzt und 3 h bei RT gerührt. Das

Reaktionsgemisch wurde i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Essigester (3 x 70 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Na 2 SO 4 ) und i. Vak. eingeengt.

Ausbeute: 5,92 g (94 %), Ol

13 C-NMR (CDCI 3 ): 23,47; 24,73; 27,36; 29,27; 32,28; 35,42; 37,39; 37,97; 41 ,68; 41 ,99 (N(CHs) 2 ); 60,39; 66,91 (CH); 71 ,04; 74,34; 114,23; 114,44; 130,33; 130,40;

130,48; 132,79; 160,41 ; 162,83.

4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexanol 113 (R 3 = 3- Fluorphenyl)

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Das Keton 12 (6,22 g, 25 mmol) wurde in Ethanol (250 ml) gelöst, mit Natriumborhydrid (1 ,89 g, 50 mmol) versetzt und 3 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Essigester (3 x 70 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Na 2 SO 4 ) und i. Vak. eingeengt.

Ausbeute: 6,00 g (96 %), Ol

13 C-NMR (CDCI 3 ): 23,46; 24,55; 27,32; 29,12; 32,15; 35,25; 37,77; 41 ,55; 41 ,63; 41 ,89 (N(CHs) 2 ); 64,06; 66,66; (CH); 70,76; 74,62; 113,42; 113,64; 115,47; 115,68; 124,75; 124,89; 128,70; 128,78; 139,47; 139,52; 161 ,02; 163,45.

4-[(4-Chlorphenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexanol 114 (R 3 = 4- Chlorphenyl)

Das Keton 13 (5,84 g, 22 mmol) wurde in Ethanol (200 ml) gelöst, mit Natriumborhydrid (1,66 g, 44 mmol) versetzt und 3 h bei RT gerührt. Das

Reaktionsgemisch wurde i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Essigester (3 x 70 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.

Vak. eingeengt. Ausbeute: 5,89 g (100 %), öl

13 C-NMR (CDCI 3 ): 23,39; 24,67; 27,26; 29,21; 32,26; 32,42; 35,38; 35,59; 37,29;

37,85; 41,71 ; 42,03 (N(CH 3 ) 2 ); 66,86; 71,01 ; 73,21; 74,45 (CH); 127,69; 130,31 ;

132,43; 135,26; 135,66.

4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexanol 115 (R 3 = 2-Thiophen)

Das Keton 14 (5,93 g, 25 mmol) wurde in Ethanol (200 ml) gelöst, mit Natriumborhydrid (1,89 g, 50 mmol) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Essigester (3 x 70 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Na 2 SO 4 ) und i. Vak. eingeengt.

Ausbeute: 5,71 g (95 %), rötliches Ol

13 C-NMR (CDCI 3 ): 24,40; 24,48; 28,50; 28,98; 32,07; 35,26; 35,34; 39,11 ; 39,76; 41 ,05; 41 ,27; 67,12; 68,09; 69,69; 71 ,06; 123,83; 126,06; 126,35; 126,49; 139,89.

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4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexanol 116 (R 3 = Phenethyl)

Das Keton 15 (5,7 g, 22 mmol) wurde in Ethanol (200 ml) gelöst, mit

Natriumborhydrid (1 ,66 g, 44 mmol) versetzt und 3 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Essigester (3 x 70 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.

Vak. eingeengt.

Ausbeute: 5,56 g (97 %), Ol 13 C-NMR (CDCI 3 ): 24,21 ; 25,16; 28,48; 29,28; 29,64; 32,68; 35,58; 39,20; 41 ,23;

41 ,29; (N(CHa) 2 ); 66,68; 67,24; 67,82 (CH); 71 ,04; 125,57; 128,17; 142,68.

Synthese der Hydroxymethylcyclohexane (R 1 = (CH 2 J n OH, n = 1)

Die Hydroxymethylcyclohexane wurden durch Reduktion der entsprechenden Cyclo- hexylaldehyde mit Natriumborhydrid erhalten.

[4-(Dimethylaminoφhenyl-methyl)-cyclohexyl]-methano! 117 (R 3 = Phenyl)

Der Aldehyd 28 (6,13 g, 25 mmol) wurde unter Argon in Ethanol (100 ml), Wasser (50 ml) und 1 N NaOH (25 ml, 25 mmol) gelöst und 30 min bei RT gerührt. Dann wurde eine Lösung aus NaBH 4 (1 ,82 g, 50 mmol) in Wasser (160 ml) langsam zugetropft und der Ansatz über Nacht gerührt. Das Ethanol wurde i. Vak. entfernt, der wässrige Rückstand dreimal mit Essigester (je 100 ml) extrahiert, die organische Phase mit Wasser (100 ml) und gesättigter NaCI-Lösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na 2 SO 4 ) und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 5,86 g (95 %)

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13 C-NMR (CDCI 3 ): 28,84; 29,35; 29,50; 30,53; 38,78; 40,69; 41 ,95 (N(CH 3 ) 2 ); 68,39; 75,11; 126,56; 127,33; 129,14; 137,08.

{4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-methan ol 118 (R 3 = 4- Fluorphenyl)

Der Aldehyd 31 (6,2 g, 24 mmol) wurde unter Argon in Ethanol (105 ml), Wasser (53 ml) und 1 N NaOH (24 ml, 24 mmol) gelöst und 30 min bei RT gerührt. Dann wurde eine Lösung aus NaBH 4 (1 ,82 g, 48 mmol) in Wasser (158 ml) langsam zugetropft und der Ansatz über Nacht gerührt. Das Ethanol wurde i. Vak. entfernt, der wässrige Rückstand dreimal mit Essigester (je 100 ml) extrahiert, die organische Phase mit

Wasser (100 ml) und gesättigter NaCI-Lösung (100 ml) gewaschen, getrocknet

(Na 2 SO 4 ) und i. Vak. eingeengt.

Ausbeute: 5,99 g (94 %)

13 C-NMR (CDCI 3 ): 21 ,04; 25,56; 25,64; 26,02; 28,63; 29,47; 30,54; 38,95; 40,70; 41,40; 41 ,97 (N(CH 3 J 2 ); 60,34; 68,39 (CH); 74,80; 114,10; 114,30; 130,33; 130,41 ;

132,91 ; 160,31 ; 162,73.

{4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-methan ol 119 (R 3 = 3- Fluorphenyl) Der Aldehyd 34 (7,11 g, 27 mmol) wurde unter Argon in Ethanol (120 ml), Wasser (60 ml) und 1N NaOH (27 ml, 27 mmol) gelöst und 30 min bei RT gerührt. Dann wurde eine Lösung aus NaBH 4 (2,04 g, 54 mmol) in Wasser (200 ml) langsam zugetropft und der Ansatz über Nacht gerührt. Ethanol wurde i. Vak. entfernt, der wässrige Rückstand dreimal mit Essigester (je 100 ml) extrahiert, die organische Phase mit Wasser (100 ml) und gesättigter NaCI-Lösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na 2 SO 4 ) und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 7,1 g (99 %)

13 C-NMR (CDCI 3 ): 25,32; 25,57; 25,61 ; 28,71; 29,28, 29,45; 30,46; 37,86; 38,83; 40,70; 41 ,41 ; 41,96 (N(CH 3 J 2 ); 65,72; 68,43; 71 ,20; 75,15; 113,38; 113,59; 115,56; 115,77; 124,89; 128,67; 128,75; 140,09; 140,15; 161 ,06; 163,50.

{4-[(4-Chlorphenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexyl}-methan ol 120 (R 3 = 4- Chlorphenyl)

GRA33 2 1 PCT doc

Der Aldehyd 37 (5,59 g, 20 mmol) wurde unter Argon in Ethanol (100 ml), Wasser (50 ml) und 1N NaOH (20 ml, 20 mmol) gelöst und 30 min bei RT gerührt. Dann wurde eine Lösung aus NaBH 4 (1 ,51 g, 40 mmol) in Wasser (160 ml) langsam zugetropft und der Ansatz über Nacht gerührt. Ethanol wurde i. Vak. entfernt, der wässrige Rückstand dreimal mit Essigester Qe 100 ml) extrahiert, die organische Phase mit Wasser (100 ml) und gesättigter NaCI-Lösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na 2 SO 4 ) und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 5,5 g (97 %)

13 C-NMR (CDCI 3 ): 25,24; 25,55; 26,00; 28,61 ; 29,29; 29,46; 30,51 ; 37,86; 38,85 40,71 ; 41 ,45; 42,03 (N(CH 3 ) 2 ); 68,47; 74,92; 127,59; 130,64; 132,28; 135,82.

[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-methanol 121 (R 3 = 2- Thiophen)

Der Aldehyd 40 (6,66 g, 26,4 mmol) wurde unter Argon in Ethanol (120 ml), Wasser (60 ml) und 1 N NaOH (26,4 ml, 27 mmol) gelöst und 30 min bei RT gerührt. Dann wurde eine Lösung aus NaBH 4 (1 ,89 g, 50 mmol) in Wasser (200 ml) langsam zugetropft und der Ansatz über Nacht gerührt. Ethanol wurde i. Vak. entfernt, der wässrige Rückstand dreimal mit Essigester (je 100 ml) extrahiert, die organische Phase mit Wasser (100 ml) und gesättigter NaCI-Lösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na 2 SO 4 ) und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 6,56 g (98 %)

13 C-NMR (CDCI 3 ): 25,19; 25,26; 25,92; 26,06; 29,16, 29,78; 30,23; 38,16; 40,56; 40,79; 40,91 ; 41 ,21 (N(CH 3 ) 2 ); 68,41 ; 70,07; 123,67; 123,71 ; 125,95; 126,00; 126,35; 140,03.

[4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexyl]-methanol 122 (R 3 =

Phenethyl)

Der Aldehyd 43 (7,20 g, 26 mmol) wurde unter Argon in Ethanol (121 ml), Wasser

(61 ml) und 1N NaOH (26 ml, 26 mmol) gelöst und 30 min bei RT gerührt. Dann wurde eine Lösung aus NaBH 4 (1,97 g, 52 mmol) in Wasser (209 ml) langsam zugetropft und der Ansatz über Nacht gerührt. Das Ethanol wurde i. Vak. entfernt, der wässrige Rückstand dreimal mit Essigester (je 100 ml) extrahiert, die organische Phase mit Wasser (100 ml) und gesättigter NaCI-Lösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na 2 SO 4 ) und i. Vak. eingeengt.

GRA3321 PCT.doc

Ausbeute: 6,99 g (98 %)

13 C-NMR (CDCI 3 ): 21 ,03; 25,92; 26,12; 26,63; 29,00; 29,32; 29,60; 29,67; 30,93; 35,45; 38,77; 40,02; 40,56; 41 ,25 (N(CH 3 ) 2 ); 60,32; 68,30; 68,43 (CH); 125,44; 128,05; 128,09; 142,67.

Synthese der Hydroxymethylcyclohexane (R 1 = (CH 2 ) n OH, n = 2) Hydroxyethylcyclohexane wurden aus den entsprechenden Cyclohexylessigestern durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid dargestellt. Die Cyclohexylessigester erhält man durch Hydrierung aus den entsprechenden Cyclohexylidenessigestern, die aus den Cyclohexanonen gewonnen werden, in Anwesenheit von Pd/C.

^-(Dimethylamino-phenyl-methyO-cyclohexylidenl-essigsäureet hylester 123 (R 3 = Phenyl)

Zu einer Lösung von Phosphonoessigsäure-triethylester (30,26 g, 0,135 mol) in absol. DMF (200 ml) wurde unter Argon Kalium-te/t-butylat (15,15 g, 0,135 mol) gegeben und 10 min gerührt. Anschließend wurde das Keton 10 (20,82 g, 0,09 mol), gelöst in DMF (200 ml), zugetropft. Nach ca. 20 min fällt ein Feststoff aus. Zur besseren Durchmischung wurde der Ansatz durch Zugabe von DMF (200 ml) verdünnt, 3 h bei RT gerührt und danach auf Eis gegossen. Die Reaktionsmischung wurde mit Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert, die organische Phase mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :2) gereinigt.

Ausbeute: 21,83 g (80 %), öl

13 C-NMR (CDCI 3 ): 25,93; 26,58; 27,09; 29,21; 29,90; 30,32; 30,73; 30,77; 35,38; 35,66; 38,73; (C 4 ); 40,06; 40,90; 41 ,19 (N(CH 3 ) 2 ); 48,78; 65,15; 68,22 (CH); 125,36; 127,99; 128,05; 142,69.

GRA 33 21 PCT.doc

^-(Dimethylamino-phenyl-methyO-cyclohexyll-essigsäure-ethyl ester 124 (R 3 = Phenyl)

Der Cyclohexylidenessigester 123 (16,4g, 0,0544 mol) wurde in Methanol (200 ml) gelöst, mit 10%-iger Palladium/Kohle (1 ,64 g) versetzt und bei 3 bar (RT) 24 h hydriert. Die Pd/C wurde über Kieselgur abgesaugt und das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. Der Rückstand wurde in 1 N NaOH (100 ml) und Essigester (100 ml) gelöst, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 15,73 g (95 %), farbloses öl 13 C-NMR (CDCI 3 ): 14,22; 25,41 ; 25,77; 28,71 ; 28,88; 30,69; 32,17; 32,84; 35,08; 35,75; 38,26; 38,94; 41 ,20; 41 ,98; 42,04 (N(CH 3 ) 2 ); 60,01 ; 71 ,53; 75,48; 126,73; 126,78; 127,49; 127,57; 129,08; 129,31 ; 136,23; 137,31 ; 172,79; 173,30.

2-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethanol 125 (R 3 = Phenyl) Der Cyclohexylessigester 124 (9,86 g, 32,4 mmol) und LiAIH 4 (1 ,25 g, 33 mmol) wurden in absol. THF (200 ml) 7 h unter Rückfluss gekocht. Unter Eisbadkühlung (10 0 C) wurde Wasser (50 ml) und 5N NaOH (40 ml) vorsichtig zugetropft, 1 h bei RT gerührt und anschließend über Kieselgur abgesaugt. Der Filterrückstand wurde mit Ether gewaschen, die wässrige Phase mit Ether extrahiert (2 x 50 ml) und die vereinigten organischen Lösungen getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 8,33 g (98 %)

13 C-NMR (CDCI 3 ): 25,33; 25,89; 29,00; 29,06; 30,89; 31 ,19; 33,00; 33,16; 34,37; 36,14; 36,57; 38,60; 40,18; 41 ,32; 41 ,99 (N(CH 3 ) 2 ); 60,66; 61 ,12; 75,60 (CH); 126,69; 126,73; 127,46; 127,53; 127,81 ; 136,49; 137,41.

{4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyliden}-es sigsäure- ethylester 126 (R 3 = 4-Fluorphenyl)

Zu einer Lösung von Phosphonoessigsäure-triethylester (26,9 g, 0,12 mol) in absol. DMF (250 ml) wurde unter Argon Kalium-te/t-butylat (13,46 g, 0,12 mol) gegeben und 10 min gerührt. Anschließend wurde das Keton 11 (19,95 g, 0,08 mol), gelöst in DMF (200 ml), zugetropft. Nach ca. 20 min fällt ein Feststoff aus. Zur besseren Durchmischung wurde der Ansatz durch Zugabe von DMF (200 ml) verdünnt, 3 h bei RT gerührt und danach auf Eis gegossen. Die Reaktionsmischung wurde mit Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert, die organische Phase mit Wasser und gesättigter

GRA3321 PCT.doc

NaCI-Lösung gewaschen, getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :2) gereinigt. Ausbeute: 19,7 g (77 %), Ol

13 C-NMR (CDCI 3 ): 14,18; 28,56; 28,76; 29,69; 30,17; 31 ,51 ; 32,24; 37,03; 38,07; 38,11 ; 41 ,80; 41 ,93; 59,34; 73,80; 73,84; 113,12; 114,24; 114,53; 130,35; 130,45; 132,48; 132,65; 160,11 ; 162,53; 162,59; 163,35; 166,54.

{4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-essigs äure-ethylester 127 (R 3 = 4-Fluorphenyl) Der Cyclohexylidenessigester 126 (14,0 g, 0,044 mol) wurde in Methanol (200 ml) gelöst, mit 10%-iger Palladium/Kohle (1 ,4 g) versetzt und bei 3 bar (RT) 24 h hydriert. Die Pd/C wurde über Kieselgur abgesaugt und das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. Der Rückstand wurde in 1 N NaOH (100 ml) und EE (100 ml) gelöst, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 136 g (96 %), farbloses Ol

13 C-NMR (CDCI 3 ): 14,19; 25,17; 25,72; 28,64; 28,76; 30,65; 32,06; 32,58; 32,77; 35,02; 35,99; 38,39; 38,83; 41 ,14; 41 ,93; 59,98; 70,82; 74,70; 114,15; 114,24; 114,43; 130,44; 130,54; 132,00; 133,05; 133,09; 160,10; 163,64; 172,90; 173,19.

2-{4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-etha nol 128 (R 3 = 4- Fluorphenyl)

Der Cyclohexylessigester 127 (8,26 g, 25,7 mmol) und LiAIH 4 (0,986 g, 26 mmol) wurden in absol. THF (150 ml) 7 h unter Rückfluss gekocht. Unter Eisbadkühlung (10 0 C) wurde Wasser (50 ml) und 5N NaOH (25 ml) vorsichtig zugetropft, 1 h bei RT gerührt und anschließend über Kieselgur abgesaugt. Der Filterrückstand wurde mit Ether gewaschen, die wässrige Phase mit Ether extrahiert (3 x 50 ml) und die vereinigten organischen Lösungen getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 87,2 g (100 %) 13 C-NMR (CDCI 3 ): 25,11 ; 25,87; 28,83; 28,97; 30,89; 31 ,12; 32,94; 33,12; 34,38; 36,43; 36,48; 38,76; 40,15; 41 ,31 ; 42,00; 60,63; 61 ,09; 71 ,22; 74,87; 114,15; 114,23; 114,42; 1 14,50; 130,48; 130,58; 132,28; 133,20; 133,24; 160,10; 163,34.

GRA3321 PCT.doc

{4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyliden}-es sigsäure- ethylester 129 (R 3 = 3-Fluorphenyl)

Zu einer Lösung von Phosphonoessigsäure-triethylester (30,26 g, 0,135 mol) in absol. DMF (200 ml) wurde unter Argon Kalium-tert-butylat (15,15 g, 0,135 mol) gegeben und 10 min gerührt. Anschließend wurde das Keton 12 (22,43 g, 0,09 mol), gelöst in DMF (200 ml), zugetropft. Nach ca. 20 min fällt ein Feststoff aus. Zur besseren Durchmischung wurde der Ansatz durch Zugabe von DMF (200 ml) verdünnt, 3 h bei RT gerührt und danach auf Eis gegossen. Die Reaktionsmischung wurde mit Diethyl-ether (3 x 100 ml) extrahiert, die organische Phase mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das

Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :2) gereinigt.

Ausbeute: 24,78 g (86 %), öl

13 C-NMR (CDCI 3 ): 14,36; 28,72; 28,92; 29,90; 30,39; 31 ,76; 30,06; 32,31 ; 36,96; 37,13; 38,12; 38,17; 41 ,91 ; 42,04 (N(CH 3 J 2 ); 59,40; 74,21 ; 74,25; 113,15; 113,17; 113,53; 113,56; 113,74; 113,77; 115,47; 115,68; 124,78; 128,79; 128,86; 139,59; 139,66; 139,78; 139,83; 161 ,09; 162,18; 162,22; 163,52; 166,34; 171 ,55.

{4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-essigs äure-ethylester 130 (R 3 = 3-Fluorphenyl)

Der Cyclohexylidenessigester 129 (17,5 g, 0,054 mol) wurde in Methanol (200 ml) gelöst, mit 10%-iger Palladium/Kohle (1 ,75 g) versetzt und bei 3 bar (RT) 24 h hydriert. Die Pd/C wurde über Kieselgur abgesaugt und das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. Der Rückstand wurde in 1 N NaOH (100 ml) und EE (100 ml) gelöst, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.

Ausbeute: 15,5 g (90 %), farbloses öl

13 C-NMR (CDCI 3 ): 14,37; 25,39; 25,82; 28,85; 30,74; 32,23; 32,721 ; 32,91 ; 35,17;

38,45; 39,00; 41 ,27; 41 ,68; 42,04 (N(CHg) 2 ); 60,04; 71 ,24; 75,11 ; 113,37; 113,42;

113,58; 113,63; 115,55; 115,76; 124,89; 128,65; 128,74; 128,82; 139,12; 139,18; 140,18; 140,24; 161 ,09; 163,51 ; 172,64; 172,93.

2-{4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-etha nol 131 (R 3 = 3- Fluorphenyl)

GRA33 2 1 PCT.doc

Der Cyclohexylessigester 130 (9,46 g, 29 mmol) und LiAIH 4 (1 , 13 g, 30 mmol) wurden in absol. THF (150 ml) 7 h unter Rückfluss gekocht. Unter Eisbadkühlung (10 0 C) wurde Wasser (50 ml) und 5N NaOH (25 ml) vorsichtig zugetropft, 1 h bei RT gerührt und anschließend über Kieselgur abgesaugt. Der Filterrückstand wurde mit Ether gewaschen, die wässrige Phase mit Ether extrahiert (3 x 50 ml) und die vereinigten organischen Lösungen getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 8,0 g (99 %)

13 C-NMR (CDCI 3 ): 25,37; 25,98; 29,06; 29,14; 30,98; 31 ,35; 33,08; 33,26; 34,40; 34,55; 36,37; 38,81 ; 40,28; 40,69; 41 ,72 (N(CH 3 ) 2 ); 60,29; 60,76; 61 ,21 ; 71 ,57; 75,27 (CH); 1 13,36; 1 13,40; 113,57; 1 15,60; 115,81 ; 124,93; 128,65; 128,81 ; 139,41 ; 139,47; 140,33; 140,39; 161 ,09; 163,52.

Synthese der Hydroxypropylcyclohexane (R 1 = (CH 2 ) n OH, n = 3)

Die Hydroxypropylcyclohexane wurden aus den entsprechenden Cyclohexylpropionsäureestem durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid dargestellt. Die beschriebenen Cyclohexylpropionsäureester wurden durch Hydrierung aus den entsprechenden Cyclohexylacrylsäureester in Anwesenheit von Pd/C synthetisiert.

S-^Dimethylamino-phenyl-methylJ-cyclohexyll-acrylsäure-ethy lester 132 (R 3 = Phenyl) Zu einer Lösung von Phosphonoessigsäure-triethylester (33,62 g, 0,15 mol) in absol. DMF (250 ml) wurde unter Argon Kalium-tert-butylat (16,83 g, 0,15 mol) gegeben und 10 min gerührt. Anschließend wurde der Aldehyd 28 (24,27 g, 0,099 mol), gelöst in DMF (250 ml), zugetropft. Der Ansatz wurde 3 h bei RT gerührt und danach auf Eis gegossen. Die Reaktionsmischung wurde mit Diethylether (3 x 200 ml) extrahiert,

GRA3321 PCT doc

die organische Phase mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1:2) gereinigt. Ausbeute: 27,2 g (87 %), Ol 13 C-NMR (CDCI 3 ): 14,22; 25,94; 27,92; 28,23; 28,33; 28,65; 30,18; 30,45; 30,60; 31 ,45; 31 ,63; 32,15; 33,03; 37,74; 38,10; 38,55; 40,71 ; 41 ,04; 41 ,30;41 ,97; 59,67; 60,05; 71 ,34; 74,89; 75,61 ; 117,96; 118,97; 120,02; 126,81 ; 127,55; 137,20; 153,31 ; 153,90; 155,25; 166,28; 166,99.

3-[4-(Dimethylaminoφhenyl-methyl)<yclohexyl]φropionsäu re-ethylester 133 (R 3 = Phenyl)

Der Cyclohexylacrylsäureester 132 (20,9 g, 0,066 mol) wurde in Methanol (150 ml) gelöst, mit 10%-iger Palladium/Kohle (2,0 g) versetzt und bei 3 bar (RT) 24 h hydriert. Die Pd/C wurde über Kieselgur abgesaugt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 1N NaOH (100 ml) und Essigester (100 ml) gelöst, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.

Ausbeute: 18,6 g (89 %), farbloses öl

13 C-NMR (CDCI 3 ): 14,15; 25,49; 25,79; 28,54; 29,00; 30,84; 31,62; 31,91 ; 32,15; 32,35; 32,59; 32,76; 34,62; 35,80; 37,18; 37,37; 38,57; 41,14; 41,96; 60,05; 71 ,33;

75,55; 126,65; 127,43; 127,50; 127,95; 129,06; 129,27; 136,25; 137,40; 173,97.

3-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-propan-1-ol 134 (R 3 = Phenyl)

Der Cyclohexylpropionsäureester 133 (9,7 g, 30,5 mmol) und LiAIH 4 (1 ,18 g, 31 mmol) wurden in absol. THF (150 ml) 7 h unter Rückfluss gekocht. Unter

Eisbadkühlung (10 0 C) wurde Wasser (50 ml) und 5N NaOH (25 ml) vorsichtig zugetropft, 1 h bei RT gerührt und anschließend über Kieselgur abgesaugt. Der Filterrückstand wurde mit Ether gewaschen, die wässrige Phase mit Ether extrahiert (2 x 50 ml) und die vereinigten organischen Lösungen getrocknet und i. Vak. eingeengt.

Ausbeute: 8,4 g (100 %)

13 C-NMR (CDCI 3 ): 25,53; 28,91 ; 29,14; 29,78; 30,14; 31 ,00; 32,99; 33,16; 33,27; 34,80; 36,02; 37,63; 38,75; 41 ,20; 42,01; 63,16; 71 ,55; 75,69; 126,67; 127,46; 129,32; 137,53.

GRA 3 321 PCT.doc

3-{4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-acry lsäure-ethylester 135 (R 3 = 4-Fluorphenyl)

Zu einer Lösung von Phosphonoessigsäure-triethylester (25,1 g, 0,112 mol) in absol. DMF (150 ml) wurde unter Argon Kalium-terf-butylat (12,56 g, 0,112 mol) gegeben und 10 min gerührt. Anschließend wurde der Aldehyd 31 (19,9 g, 0,075 mol), gelöst in DMF (225 ml), zugetropft. Der Ansatz wurde 3 h bei RT gerührt und danach auf

Eis gegossen. Die Reaktionsmischung wurde mit Diethylether (3 x 200 ml) extrahiert, die organische Phase mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch

Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :2) gereinigt.

Ausbeute: 23,7 g (95 %), Ol

13 C-NMR (CDCI 3 ): 14,30; 25,78; 26,06; 28,15; 28,32; 28,48; 30,23; 30,48; 31 ,45;

31 ,64; 32,32; 37,57; 37,63; 38,28 (C 4 ); 41 ,03; 41 ,80; 41 ,96 (N(CH 3 J 2 ); 59,62; 60,01 ; 74,64; 74,80; 114,12; 114,29; 117,86; 118,87; 119,94; 130,28; 132,78; 152,84;

153,46; 154,85; 160,31 ; 162,73; 165,91 ; 166,61.

3-{4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-prop ionsäure- ethylester 136 (R 3 = 4-Fluorphenyl) Der Cyclohexylacrylsäureester 135 (12,3g, 0,050 mol) wurde in Methanol (100 ml) gelöst, mit 10%-iger Palladium/Kohle (1 ,63 g) versetzt und bei 3 bar (RT) 24 h hydriert. Die Pd/C wurde über Kieselgur abgesaugt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 1N NaOH (100 ml) und EE (100 ml) gelöst, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.

Ausbeute: 16,7 g (100 %), farbloses Ol

13 C-NMR (CDCI 3 ): 14,32; 25,43; 25,93; 28,67; 28,72; 28,93; 31 ,00; 32,05; 32,50; 32,70; 32,88; 34,69; 36,26; 38,90 (C 4 ); 41 ,24; 42,08 (N(CH 3 ) 2 ); 60,11 ; 70,79 74,87; 114,08; 114,16; 114,27; 130,35; 130,43; 132,03; 133,17; 160,32; 162,74; 173,71.

S^-tDimethylamino^-fluorphenyO-methyll-cyclohexy^-propan-i-o l 137 (R 3 =

4-Fluorphenyl)

Der Cyclohexylpropionsäureester 136 (8,08 g, 24,1 mmol) und LiAIH 4 (0,952 g, 25 mmol) wurden in absol. THF (150 ml) 8 h unter Rückfluss gekocht. Unter

GRA3321 PCT.doc

Eisbadkühlung (10 0 C) wurde Wasser (50 ml) und 5N NaOH (25 ml) vorsichtig zugetropft, 1 h bei RT gerührt und anschließend über Kieselgur abgesaugt. Der

Filterrückstand wurde mit Ether gewaschen, die wässrige Phase mit Ether extrahiert

(2 x 50 ml) und die vereinigten organischen Lösungen getrocknet und i. Vak. eingeengt.

Ausbeute: 5,62 g (79 %)

13 C-NMR (CDCI 3 ): 25,26; 25,80; 28,83; 30,06; 30,56; 30,92; 32,87; 33,06; 33,21 ;

34,65; 36,23; 37,56; 38,82 (C 4 ); 41 ,20; 41 ,97 (N(CH 3 J 2 ); 63,00; 70,84; 114,13;

114,20; 130,45; 130,52; 132,11 ; 133,22; 133,24; 160,45; 162,88.

S^-tDimethylamino-tS-fluorphenyO-methylJ-cyclohexyQ-acryl säure-ethylester

138 (R 3 = 3-Fluorphenyl)

Zu einer Lösung von Phosphonoessigsäure-triethylester (24,66 g, 0,11 mol) in absol.

DMF (200 ml) wurde unter Argon Kalium-te/t-butylat (12,34 g, 0,11 mol) gegeben und 10 min gerührt. Anschließend wurde der Aldehyd 34 (19,3 g, 0,073 mol), gelöst in DMF (200 ml), zugetropft. Der Ansatz wurde 3 h bei RT gerührt und danach auf

Eis gegossen. Die Reaktionsmischung wurde mit Diethylether (3 x 200 ml) extrahiert, die organische Phase mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :2) gereinigt.

Ausbeute: 21 ,9 g (90 %), Ol

13 C-NMR (CDCI 3 ): 14,26; 25,82; 28,28; 28,49; 30,09; 30,35; 31 ,38; 31,56; 32,07;

35,80; 37,54; 38,12; 40,68; 41 ,05; 41 ,31 ; 41 ,98; 59,75; 60,14; 75,07; 113,57; 113,84;

115,67; 115,94; 118,02; 119,04; 120,12; 125,03; 128,88; 140,13; 153,18; 153,80; 155,20; 160,92; 164,17; 167,03.

3-{4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-prop ionsäure- ethylester 139 (R 3 = 3-Fluorphenyl)

Der Cyclohexylacrylsäureester 138 (14,98 g, 0,045 mol) wurde in Methanol (100 ml) gelöst, mit 10%-iger Palladium/Kohle (1 ,5 g) versetzt und bei 3 bar (RT) 24 h hydriert. Die Pd/C wurde über Kieselgur abgesaugt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 1N NaOH (100 ml) und EE (100 ml) gelöst, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.

GRA3321 PCT doc

Ausbeute: 14,3 g (95 %), farbloses öl

13 C-NMR (CDCI 3 ): 14,18; 25,36; 25,72; 28,55; 28,86; 30,77; 31 ,94; 32,14; 32,38;

32,54; 32,73; 34,58; 35,94; 37,38; 38,64; 41 ,16; 41 ,98; 60,12; 71 ,08; 75,19; 113,41 ;

113,68; 115,64; 115,91 ; 125,03; 128,75; 128,86; 140,40; 160,86; 164,11 ; 174,02.

3-{4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-prop an-1-ol 140 (R 3 =

3-Fluorphenyl)

Der Cyclohexylpropionsäureester 139 (8,51 g, 25 mmol) und LiAIH 4 (0,986 g, 26 mmol) wurden in absol. THF (150 ml) 7 h unter Rückfluss gekocht. Unter Eisbadkühlung (10 0 C) wurde Wasser (50 ml) und 5N NaOH (25 ml) vorsichtig zugetropft, 1 h bei RT gerührt und anschließend über Kieselgur abgesaugt. Der

Filterrückstand wurde mit Ether gewaschen, die wässrige Phase mit Ether extrahiert

(2 x 50 ml) und die vereinigten organischen Lösungen getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 7,33 g (100 %)

13 C-NMR (CDCI 3 ): 25,43; 25,57; 28,85; 29,00; 29,78; 30,15; 30,92; 32,93; 33,11 ;

33,24; 34,77; 36,05; 37,63; 38,76; 41 ,20; 42,01 ; 63,27; 67,93; 71 ,18; 75,27; 113,41 ;

113,68; 115,66; 115,94; 125,07; 128,76; 128,86; 140,48; 140,56; 160,87; 164,12.

S-^i-Dimethylamino-S-phenyl-propyO-cyclohexylJ-acrylsäure-e thylester 141 (R 3 = Phenethyl)

Zu einer Lösung von Phosphonoessigsäure-triethylester (26,9 g, 0,120 mol) in absol. DMF (150 ml) wurde unter Argon Kalium-tert-butylat (13,46 g, 0,120 mol) gegeben und 10 min gerührt. Anschließend wurde der Aldehyd 43 (21 ,34 g, 0,080 mol), gelöst in DMF (225 ml), zugetropft. Der Ansatz wurde 3 h bei RT gerührt und danach auf

Eis gegossen. Die Reaktionsmischung wurde mit Diethylether (3 x 200 ml) extrahiert, die organische Phase mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :2) gereinigt. Ausbeute: 19,1 g (71 %), öl

13 C-NMR (CDCI 3 ): 14,14; 28,99; 29,53; 30,56; 31 ,53; 31 ,59; 35,26; 39,26; 40,46; 40,72; 41 ,09; 41 ,03 (N(CH 3 J 2 ); 59,95; 68,01 ; 118,84; 125,54; 128,14; 128,17; 142,70; 153,83; 166,86.

GRA3321 PCT.doc

3-[4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexyl]-propions ure-ethylester 142 (R 3 = Phenethyl)

Der Cyclohexylacrylsäureester 141 (14,04 g, 0,041 mol) wurde in Methanol (100 ml) gelöst, mit 10%-iger Palladium/Kohle (1 ,4 g) versetzt und bei 3 bar (RT) 48 h hydriert. Die Pd/C wurde über Kieselgur abgesaugt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 1 N NaOH (100 ml) und EE (100 ml) gelöst, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.

Ausbeutet 1 ,7 g (82 %), farbloses Ol 13 C-NMR (CDCI 3 ): 14,18; 25,68; 26,37; 28,36; 29,11 ; 30,01 ; 31 ,23; 31 ,65; 32,18; 32,50; 32,85; 32,90; 34,12; 35,37; 37,25; 38,73; 39,78; 40,84; 41 ,17; 60,07; 65,41 ; 68,25; 125,56; 128,24; 142,93; 174,01.

3-[4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexyl]-propan-1- ol 143 (R 3 = Phenethyl)

Der Cyclohexylpropionsäureester 142 (6,58 g, 19 mmol) und LiAIH 4 (0,76 g, 20 mmol) wurden in absol. THF (100 ml) 7 h unter Rückfluss gekocht. Unter Eisbadkühlung (10 0 C) wurde Wasser (50 ml) und 5N NaOH (25 ml) vorsichtig zugetropft, 1 h bei RT gerührt und anschließend über Kieselgur abgesaugt. Der Filterrückstand wurde mit Ether gewaschen, die wässrige Phase mit Ether extrahiert (2 x 50 ml) und die vereinigten organischen Lösungen getrocknet und i. Vak. eingeengt.

Ausbeute: 5,56 g (96 %) 13 C-NMR (CDCI 3 ): 29,15; 29,25; 30,09; 30,16; 31 ,42; 33,23; 33,32; 33,24; 35,40; 37,54; 39,92; 40,88; 41 ,20; 63,13; 68,39; 125,55; 128,19; 128,24; 142,93.

Synthese der Ether (R 1 = (CH 2 ) n OR 8 )

GRA3321 PCT.doc

4-(Benzyloxy)cyclohexyl)-N,N-dimethyl(phenyl)methanamin Hydrochlorid 144 (R 3 = Phenyl)

Zu einer Suspension aus NaH (0,15g, 6,4 mmol) in THF (10 ml) wurde der Alkohol 111 (1 ,5g; 6,4 mmol), gelöst in THF (10 ml) und danach Benzylchlorid (0,9 g, 7,1 mmol) bei RT langsam zugegeben und anschließend 21h unter Rückfluss erhitzt.

Unter Eisbadkühlung wurde der Ansatz mit Wasser (10ml) vorsichtig gequencht und mit mit NaOH-Lsg. (10ml, 5N) versetzt. Nach 1h Rühren wurde über Filtererde abfiltriert und mit Diethylether nachgewaschen. Es wurde mit Diethylether (3 x 40ml) extrahiert, über Na 2 SO 4 getrocknet und eingeengt.

Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch mit Diethylether aufgereinigt.

Ausbeute: 451 mg (27,6%) gelber Feststoff

Das Produkt wurde in Methylethylketon (4 ml) gelöst und dann mit Wasser (0,014 ml) und Trimethylchlorsilan (0,197 ml) versetzt. Nach einiger Zeit fiel ein Feststoff aus. Nach Absaugen und waschen mit Ether erhielt man weiße Kristalle, die im Vakuum getrocknet wurden.

1 H NMR (600 MHz, DMSO) 0,83 - 0,88 (m, 2 H); 1 ,17 - 1 ,24 (m, 1 H); 1 ,25 - 1 ,32 (m,

1 H); 1 ,56 - 1 ,63 (m, 1 H); 1 ,90 - 1 ,98 (m, 2 H); 2,03 - 2,10 (m, 1 H); 2,21 - 2,28 (m, 1

H); 2,52 - 2,59 (m, 3 H); 2,64 - 2,70 (m, 3 H); 3,10 - 3,17 (m, 1 H); 4,20 - 4,25 (m, 1 H); 4,46 (s, 2 H); 7,24 - 7,29 (m, 2 H); 7,30 - 7,33 (m, 2 H); 7,45 - 7,52 (m, 5 H);

10,35 (s, 1 H).

4-(4-Fluorbenzyloxy)cyclohexyl)-N,N-dimethyl(phenyl)methanam in Hydrochlorid 145 (R 3 = Phenyl) Zu einer Suspension aus dem NaH (0,15g, 6,4 mmol) in THF (10 ml) wurde der

Alkohol 111 (1 ,5g; 6,4 mmol), gelöst in THF (10 ml) und danach p-Fluorbenzylchlorid (1 ,02g, 7,1 mmol) bei RT langsam zugegeben und anschließend 21 h unter Rückfluss erhitzt. Unter Eisbadkühlung wurde der Ansatz mit Wasser (10ml) vorsichtig gequencht und mit mit NaOH-Lsg. (10ml, 5N) versetzt. Nach 1 h Rühren wurd über Filtererde abfiltriert und mit Diethylether nachgewaschen. Es wurde mit Diethylether (3 x 40ml) extrahiert, über Na 2 SO 4 getrocknet und eingeengt.

Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch mit Diethylether/Hexan (1 : 1) aufgereinigt. Das cis-Diastereomer konnte einheitlich soliert werden.

GRA3321 PCT.doc

Das Produkt wurde in Methylethylketon (2 ml) gelöst und dann mit Wasser (0,01 ml/ 1 mmol) und Trimethylchlorsilan (1 ,3 ml/ 1 mmol) versetzt. Nach Absaugen und waschen mit Ether erhielt man weiße Kristalle, die im Vakuum getrocknet wurden. 1 H NMR (600 MHz, DMSO) 0,80 - 0,88 (m, 2 H); 1 ,16 - 1 ,23 (m, 1 H); 1 ,25 - 1 ,32 (m, 1 H); 1 ,53 - 1 ,61 (m, 1 H); 1 ,89 - 1 ,97 (m, 2 H); 2,03 - 2,09 (m, 1 H); 2,21 - 2,28 (m, 1 H); 2,53 - 2,59 (m, 3 H); 2,64 - 2,70 (m, 3 H); 3,10 - 3,18 (m, 1 H); 4,20 - 4,26 (m, 1 H); 4,44 (s, 2 H); 7,11 - 7,17 (m, 2 H); 7,30 - 7,36 (m, 2 H); 7,45 - 7,52 (m, 5 H); 10,25 (s, 1 H).

Synthese der Grignard-Verbindungen (R 2 = OH)

N,N-Dimethyl(4-phenethylcyclohexyl)(phenyl)methanamin Hydrochlorid 146 (R 3 = Phenyl)

Unter Stickstoffatmosphäre wurde die Phenethylmagnesiumchlorid-Lösung (9,1 ml, 9,1 mmol, 1 ,0 M in THF) vorgelegt und mit einem Eisbad auf ca. 10 0 C gekühlt. Das Keton 10 wurde in THF (9 ml) gelöst und zugetropft. Der Reaktionsansatz wurde über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde unter Eiskühlung mit NH 4 CI-Lsg. (20 %, 9 ml) hydrolysiert und mit 3 x 40 ml (3 x 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na 2 SO 4 ) und eingeengt. Die Reinigung erfolgte säulenchromatographisch (Ether).

Das Produkt wurde in Methylethylketon (2 ml) gelöst und dann mit Wasser (0,01 ml/ 1 mmol) und Trimethylchlorsilan (1 ,3 ml/ 1 mmol) versetzt. Nach Absaugen und waschen mit Ether erhielt man weiße Kristalle, die im Vakuum getrocknet wurden. 13 C NMR (75 MHz, DMSO) 22,58 ; 24,58; 25,28; 26,00; 28,66; 29,08; 35,38; 35,51 ; 35,62; 35,70 ; 36,16; 36,70; 38,19; 38,50; 39,12; 39,40; 39,45; 42,20; 42,58; 46,04; 72,26; 74,00; 125,29; 125,30; 128,02; 128,05; 128,08; 128,12; 128,60; 128,56; 129,06; 129,24; 129,95;142,93.

GRA3321 PCT.doc

1-Benzyl-4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexanol Hydrochlorid 147 (R 3 = Phenyl)

Unter Stickstoffatmosphäre wurde die Benzylmagnesiumchlorid-Lösung (4,5 ml, 9,1 mmol, 2,0 M in THF) vorgelegt und mit einem Eisbad auf ca. 10 0 C gekühlt. Das Keton 10 wurde in THF (9 ml) gelöst und zugetropft. Der Reaktionsansatz wurde über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde unter Eiskühlung mit NH 4 CI-Lsg. (20 %, 9 ml) hydrolysiert und mit 3 x 40 ml (3 x 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na 2 SC< 4 ) und eingeengt. Die Reinigung erfolgte durch Flashchromatographie (Ether). Das Produkt wurde in Methylethylketon (2 ml) gelöst und dann mit Wasser (0,01 ml/ 1 mmol) und

Trimethylchlorsilan (1 ,3 ml/ 1 mmol) versetzt. Nach Absaugen und waschen mit Ether erhielt man weiße Kristalle, die im Vakuum getrocknet wurden.

4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)-1-(4-fluorbenzyl)cyclohexa nol Hydrochlorid 148 (R 3 = Phenyl)

Magnesiumspäne (0,19g, 7,8 mmol) wurden im Kolben vorgelegt und mit wenig THF (3 ml) versetzt. 1/20 des 4-Fluorbenzylchlorids (1 ,12g, 7,8 mmol) wurde zunächst pur zum Magnesium getropft, so daß die Reaktion einsetzte. Nach Reaktionsbeginn wurde das Halogenid mit THF (14 ml) verdünnt und so zugetropft, daß das Lösungsmittel gelinde siedet. Nach Beendigung des Zutropfens wurde noch ca. 1h bei Siedetemperatur nachgerührt. Anschließend wurde das Keton 10 (1 ,5g, 6,5 mmol) bei RT zugetropft und über Nacht bei RT nachrühren gelassen.

Bei Eiskühlung wurde anschließend mit NH 4 CI-Lsg. (20 %, 10 ml) hydrolysiert und mit Ether (3 x 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na 2 SO 4 ) und eingeengt.

Die Aufreinigung erfolgte durch Flash-Chromatographie (Diethylether).

Das Produkt wurde in Methylethylketon (2 ml) gelöst und dann mit Wasser (0,01 ml/ 1 mmol) und Trimethylchlorsilan (1 ,3 ml/ 1 mmol) versetzt. Nach Absaugen und waschen mit Ether erhielt man weiße Kristalle, die im Vakuum getrocknet wurden.

1-(2,5-Dimethoxyphenyl)-4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyc lohexanol hydrochlorid 149 (R 3 = Phenyl)

GRA3321 PCT.doc

Magnesiumspäne (0,15g, 6,2 mmol) wurden im Kolben vorgelegt und mit wenig THF (3 ml) versetzt. 1/20 des 1-Brom-2,5-Dimethoxybenzols (1,35g, 6,2 mmol) wurde zunächst pur zum Magnesium getropft, so daß die Reaktion einsetzte. Nach Reaktionsbeginn wurde das Halogenid mit THF (10 ml) verdünnt und so zugetropft, daß das Lösungsmittel gelinde siedet. Nach Beendigung des Zutropfens wurde noch ca. 1h bei Siedetemperatur nachgerührt. Anschließend wurde das Keton 10 (1 ,2g 5,2 mmol) bei RT zugetropft und über Nacht bei RT nachrühren gelassen.

Bei Eiskühlung wurde anschließend mit NH 4 CI-Lsg. (20 %, 10 ml) hydrolysiert und mit Ether (3 x 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na 2 SO 4 ) und eingeengt.

Die Aufreinigung erfolgte durch Flash-Chromatographie (Diethylether). Das Produkt wurde in Methylethylketon (2 ml) gelöst und dann mit Wasser (0,01 ml/ 1 mmol) und Trimethylchlorsilan (1 ,3 ml/ 1mmol) versetzt. Nach Absaugen und waschen mit Ether erhielt man weiße Kristalle, die im Vakuum getrocknet wurden.

Synthesevorschrift für die automatisierte Synthese a) Verwendung von Grignard-Reagenz-Lösungen

In einem ausgeheizten und mit N 2 gefluteten Reaktorblock [ACT Vantage] wurde bei O 0 C das Cyclohexanon-Derivat (200 μmol, 400 μl, 0,5 mol/l in THF) vorgelegt und mit dem entsprechenden Grignard-Reagenz (400 μmol, 800 μl, 0,5 mol/l in THF oder Diethylether) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 h bei Raumtemperatur geschüttelt und anschließend durch die Zugabe von 2 ml einer halbgesättigten NH 4 CI-Lösung bei 0 0 C gequencht. Die Lösung wurde ca. 30 min. bei Raumtemperatur nachgeschüttelt und mit 1 ml Essigester versetzt. Zur Aufarbeitung wurde die organische Phase abgenommen [MYRIAD Allex] und in ein tariertes Gefäß überführt. Anschließend wurde die wässrige Phase noch einmal mit 2,5 ml Essigester extrahiert und die organischen Phasen gesammelt. Die vereinigten, organischen Phasen werden bis zur Trockene eingeengt und zur Ausbeutebestimmung zurückgewogen. Die Aufreinigung erfolgte durch HPLC.

b) Verwendung von Grignard-Reagenzien aus lodaromaten

In einem ausgeheizten und mit N 2 gefluteten Reaktorblock [ACT Vantage] wurden bei 0 0 C die Lösung des lodaromaten (325 μmol, 650 μl, 0,5 mol/l in THF) vorgelegt und

GRA3321 PCT doc

mit Isopropylmagnesiumchlorid (275 μmol, 550 μl, 0,5 mol/l in THF) versetzt. Zu dieser Reaktionslösung wurde nach ca. 30 min. schütteln bei 0 0 C das Cyclohexanon- Derivat (200 μmol, 400 μl, 0,5 mol/l in THF) zupipettiert. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h bei Raumtemperatur geschüttelt und anschließend durch die Zugabe von 2 ml einer halbgesättigten NH-jCI-Lösung bei 0°C gequencht. Die Lösung wurde ca. 30 min. bei Raumtemperatur nachgeschüttelt und mit 1 ml Essigester versetzt. Zur Aufarbeitung wurde die organische Phase abgenommen [MYRIAD Allex]. Anschließend wurde die wässrige Phase noch einmal mit 3 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden bis zur Trockene eingeengt. Die Aufreinigung erfolgte durch HPLC.

Auf diese Weise wurden die folgenden Beispiele synthetisiert. Die Analytik erfolgte über HPLC-MS (ESI). In allen hier aufgeführten Fällen wurde die Masse als M +1 gefunden:

GRA3321 PCT.dOC

Synthese von Amiden aus Estern (R 1 = (CH 2 ) n CONR 10 R 11 bzw. R 1 = XCONR 10 R 11 )

bzw.

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X = =CH, -CH=CH

Allgemeine Methode zur Hydrolyse der Ester

Zu einer Lösung des Cyclohexylessigsäure-, Cyclohexylidenessigsäure-, Cyclohexylacrylsäure- oder Cyclohexylpropionsäureesters (20 mmol) in THF (130 ml) und Wasser (80 ml) wurde Natronlauge (6 M, 40 ml) zugegeben und bei Raumtemperatur für 4 - 16 Stunden gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel weitgehend abdestilliert und konz. Salzsäure solange langsam zugegeben bis ein pH-Wert 7 erreicht wurde. Das Lösungsmittel wurde vollständig abdestilliert und der Rückstand mit 2-Propanol (3 x 200 ml) gewaschen.

Automatisierte Synthese zur Bildung der Amide

In ein trockenes Gewindeglas wurden bei RT Cyclohexylessigsäure, Cyclohexylidenessigsäure, Cyclohexylacrylsäure oder Cyclohexylpropionsäure (100μmol, 0,05 M Lösung in CH 2 CI 2 ) vorgelegt und mit Carbonyldiimidazollösung

(105μmol, 0,1 M Lösung in CH 2 CI 2 ) versetzt. Nach 1 Stunde Rührzeit bei RT wurden zu der Reaktionslösung das Amin (100μmol, 0,1 M Lösung in CH 2 CI 2 ) zugegeben und für 16h bei RT gerührt. Nach der Zugabe von Wasser (3 ml) und Extraktion wurde die organische Phase separiert und mit gesättigter NaCI-Lösung (3 ml) gewaschen. Die abgetrennte organische Phase wurde über MgSO 4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.

Alternatives Syntheseverfahren

Allgemeines Syntheseschema

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Allgemeines Verfahren

1,4-Cyclohexandion AA wird unter den Fachmann bekannten Bedingungen in einer Acetalbildungsreaktion mit einem Glykolderivat in einem organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan, Cyclohexan, Toluol, Benzol, Ethanol, Methanol oder XyIoI möglicherweise auch in Gegenwart eines wasserentziehenden Reagenzes, wie Schwefelsäure, Natrium- oder Magnesiumsulfat, Molsieb oder Phosphoroxiden, gegebenenfalls auch unter Zusatz katalytischer Mengen p-Toluolsulfonsäure, bei einer Temperatur von RT bis Rücklußtemperatur des jeweiligen organischen Lösungsmittels zu dem Acteal BA umgesetzt.

Acetalketone BA werden unter den Fachmann bekannten Methoden in einer Wittigreaktion unter Verwendung von Phosphoryliden in organischen Lösungsmitteln, wie THF, DME oder Diethylether, in Gegenwart metallorganischer Basen, wie n-BuLi, tert.-BuLi, LDA, Metallhydride wie NaH, KH, bei einer Temperatur von -10 0 C bis

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Rückflußtemperatur des jeweiligen organischen Lösungsmittels, zu den Produkten CA umgesetzt.

Die Verbindung CA wird in einer Hydroxylierungsreaktion in Gegenwart von Bortrifluoridetherat und Metallhydriden wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem organischen Lösungsmittel wie THF oder

Diethylether, auch unter Zusatz von Diglyme, bei einer Temperatur von -10 0 C bis RT zu den Alkoholen DA umgesetzt.

Die Alkohole DA lassen sich unter dem Fachmann bekannten Bedingungen durch Verwendung von Reagenzien, wie PCC, Periodinan, IBX, TPAP, NMO, MnO 2 oder Oxalylchlorid, gegebenenfalls auch in Gegenwart von Molekularsieb oder einer Base, wie Triethylamin, in einem organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan, DMSO, Methanol, Ethanol Diethylether, THF, DMF, DME, bei einer Temperatur von -78°C bis zur Rückflußtemperatur des jeweiligen organischen Lösungsmittels, zum Aldehyd EA umsetzen. Die Alkohole FA erhält man unter dem Fachmann bekannten Bedingungen durch die Addition von Metallorganylen, wie Magnesium-, Kupfer-, Zink oder Lithiumorganyle in organischen Lösungsmitteln, wie Ether, THF Methanol, Ethanol oder Dichlormethan, bei einer Temperatur von -78°C bis RT. Die Alkohole F lassen sich unter dem Fachmann bekannten Bedingungen durch Verwendung von Reagenzien, wie Chromtrioxid, PCC, Periodinan, PDC, IBX, TPAP, NMO, MnO 2 oder Oxalylchlorid, gegebenenfalls auch in Gegenwart von Molekularsieb oder einer Base, wie Triethylamin, oder einer Säure, wie wässriger Schwefelsäure, in einem organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan, DMSO, Aceton, Methanol, Ethanol Diethylether, THF, DMF, DME, bei einer Temperatur von - 78°C bis zur Rückflußtemperatur des jeweiligen organischen Lösungsmittels, zu den Aldehyden GA umsetzen.

Die Ketone GA werden mit Aminen in einer reduktiven Aminierung unter Verwendung von Reduktionsmitteln, wie Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid oder Boran-Pyridin Komplex, in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Diethylether, 1,2-Dichlorethan, DME, DMF, Methanol, Ethanol oder THF, bei einer Temperatur von O 0 C bis Rückflußtemperatur, zu den Verbindungen HA umgesetzt.

Die Aminketone IA erhält man unter dem Fachmann bekannten Bedingungen in einer Acetalspaltungsreaktion in einem organischen Lösungsmittel wir THF, Methanol,

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Ethanol, Dichlormethan oder Diethylether unter Zusatz von anorganischen Säuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Ammoniumchlorid oder Hydrogensulfat oder in Gegenwart organischer Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure, bei einer Temperatur von -10 0 C bis RT. Die Verbindungen IA werden unter dem Fachmann bekannten Bedingungen mit Triethylphosphonacetat, in einem organischen Lösungsmittel, wie DME, THF, Diethylether oder Dichlormethan, In Gegenwart von Basen wie n-BuLi, tert.-BuLi, LDA, Metallhydride wie NaH, KH, bei einer Temperatur von -10 0 C bis Rückflußtemperatur des jeweiligen organischen Lösungsmittels zu den Produkten JA umgesetzt.

Die Verbindungen JA werden in einer Esterspaltung unter Verwendung von organischen Säuren, wie Trifluoressigsäure oder wässrigen anorganischen Säuren, wie Salzsäure oder Verwendung von wässrigen anorganischen Basen wie Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat in organischen Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Dioxan, Dichlormethan, THF, Diethylether oder diese Lösungsmittel als Gemische, zu den Säuren KA 1 bei einer Temperatur von -10 0 C bis RT, umgesetzt. Die Verbindungen KA können unter dem Fachmann bekannten Methoden in einer Hydrierungsreaktion in Gegenwart eines Katalysators, wie Raney/Nickel oder

Palladium, jeweils unter Verwendung von Wasserstoff, Natriumborhydrid, Magnesium oder Palladium, in Gegewart von Ammoniumformat, in organischen Lösungsmittelen, wie Ethanol oder Methanol, bei einer Temperatur von 0 0 C bis RT, zu den Verbindungen MA umgesetzt werden. Die Säuren KA oder MA können unter dem Fachmann bekannten Bedingungen in einer Amdibildung unter Verwendung primärer oder sekundärer Amine in Gegenwart wasserentziehender Mittel wie Natrium- oder Magnesiumsulfat, Phosphoroxid oder Reagenzien wie beispielsweise CDI, DCC (ggf. polymergebunden), TBTU 1 EDCI, PyBOP oder PFPTFA auch in Gegenwart von HOAt oder HOBt und einer organischen Base beispielsweise DIPEA oder Pyridin in einem organischen

Lösungsmittel wie THF, Dichlormethan, Diethylether, Dioxan, DMF oder Acetonirtril zu den finalen Produkten der allgemeinen Formeln LA oder NA umgesetzt werden.

Herstellung der Beispielverbindungen 491-496

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Herstellung von BB

Zu einer Lösung von 1 ,4-Cyclohexandion AB (50 g, 1 äquivalent) in DCM (400 ml) gab man Neopentylglycol (47 g, 1 äquivalent) und H 2 SO 4 (8 g, 0.2 äquivalente) und rührte die Reaktionslösung über Nacht bei RT. Die Reaktionslösung wurde unter Eiskühlung in eine wässrige gesättigte Na2CO 3 -Lösung gegeben und die organische Phase abgetrennt. Nach Trocknung der organischen Phase mit Na 2 SO 4 und Filtration wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Heptan (200 ml) versetzt und abfiltriert. Man erhielt das Produkt BB mit einer Ausbeute von 71% (51 g).

Herstellung von CB:

Zum Wittigreagenz (122 g, 1.2 äquivalente) in absolutem THF (600 ml) gab man bei 0 0 C n-BuLi (236 ml, 1.5 äquivalente) tropfenweise hinzu und rührte für 1 h bei 0 0 C und für weitere 2 h bei -5°C bis 0 0 C. Nach tropfenweiser Zugabe einer Lösung von

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BB (50 g, 1 äquvalent) in THF (150 ml) wurde die Reaktionsmischung für 1 h bei — 5°C bis 0 0 C gerührt. Nach Erwärmen bis auf RT ließ man die Reaktionslösung für weitere 4 h bei RT rühren.

Die Reaktionslösung wurde mit wässriger gesättigter NH.iCI-l_ösung (250 ml) versetzt und mit Ethylacetat (3 x 200 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na 2 SO 4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde über Säulenchromatographie (5% EtOAc/Heptan) aufgereinigt. Man erhielt das Produkt CB mit einer Ausbeute von 75% (40g).

Herstellung von DB:

In einem Dreihalskolben wurde NaBH 4 (13 g, 1.5 äquivalente) und Diglyme (135 ml) für 10 min gerührt und gab anschließend BF 3 OEt 2 (65 g, 2 äquivalente) tropfenweise über eine Zeit von 30 min hinzu. Das dabei entstehende BH 3 Gas wurde in eine auf O 0 C abgekühlte Lösung von CB (45 g, 1 äquivalent) in THF (450 ml) eingeleitet. Die Reaktionsmischung wurde mit Natronlauge versetzt und mit Ethylacetat (3 x 150 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Man erhielt das Produkt EB in eine Menge von 45g.

Herstellung von EB

Eine Reaktionsmischung von PCC (105.4 g, 2 äquivalente), DCM (550 ml) und Celite wurde bei für 10 min bei 0 0 C gerührt. Anschließend gab man eine Lösung von DB (45 g, 1 äquivalent) in DCM (125 ml) tropfenweise über 15 min hinzu. Die Reaktionsmischung wurde für 1 h auf 60 0 C erhitzt. Nach Filtration der Reaktionsmischung über Celite wurde mit DCM (125 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und das Rohprodukt über Säulenchromatographie (10% EtOAc/Heptan) aufgereinigt. Man erhielt das Produkt E mit einer Ausbeute von 40% (18 g).

Herstellung von FB:

Zur Herstellung der Lösung 1 wurde absoluter Diethylether (100 ml), Mg (4.52 g, 4 äquivalente) und Alkylhalogenid (2 äquivalente) nacheinander zusammengegeben und für 10 min bei RT gerührt. Zu einer Lösung des Aldehyds EB (47 mmol, 1

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äquvalent) in absolutem THF (100 ml) gab die Lösung 1 tropfenweise unter Inertgasatmosphäre hinzu und rührte für 4 h bei RT.

Die Reaktionslösung wurde mit wässriger gesättigter NH 4 CI-Lösung (100 ml) versetzt und mit Ethylacetat (3 x 100 ml) extrahiert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und das Produkt FB über Säulenchromatographie (5% EtOAc/Heptan) aufgereinigt.

Herstellung von GB: Zu einer Lösung von FB (23 mmol, 1 äquivalent ) in CHCI 3 (140 ml) gab man Celite und PCC (2 äquvalente) und rührte die Reaktionsmischung für 2 h bei RT. Die Reaktionsmischung wurde über Celite abfiltriert und mit CHCI 3 gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum wurde das Rohprodukt GB über Säulenchromatographie (7% EtOAc/Heptan) aufgereinigt.

Herstellung von HB

Zu einer Lösung von GB (18 mmol, 1 äquivalent) in Methanol (5 ml) wurde ein Amin (1.5 äquivalente), NaCNBH 4 (2 äquivalente) und ACOH (16 ml) hinzugegeben und für 12 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit gesättigter wässriger Na 2 CO 3 -Lösung (50 ml) versetzt und mit Ethylacetat (3 x 100 ml) extrahiert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand HB über Säulenchromatographie (10% EtOAc/Heptan) aufgereinigt.

Herstellung von IB

Zu einer Lösung von GB (12 mmol, 1 äquivalent) in Methanol (45 ml) wurde bei 0 0 C 10%-ige HCl (80 ml) hinzugegeben und für 10 min gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Natronlauge (20 ml) versetzt und mit Ethylacetat extrahiert (3 x 50 ml). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und das Produkt ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.

Herstellung von JB

Zu einer Lösung von Triethylphosohonacetat (1.2 äquivalente) in DME (35 ml) wurde NaH (1.4 äquivalente) zugegeben und für 2 h unter Inertgasatmosphäre bei RT

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gerührt. Anschließend gab man eine Lösung von IB (12 mmol) in DME (33 ml) tropfenweise hinzu und rührte für weitere 3 h bei RT.

Die Reaktionsmischung wurde langsam mit Eiswasser (100 ml) versetzt und die Reaktionsmischung mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Das Ethylacetat wurde unter Vakuum entfernt und das Rohprodukt über Säulenchromatographie (15% EtOAc/Heptan) aufgereinigt.

Herstellung von KB

Zu einer Lösung von JB (2 mmol) in Ethanol (14 ml) wurde KOH (2 äquivalente) und Wasser (3 ml) zugegeben. Anschließend ließ man die Reaktionsmischung für 3 h bei RT rühren.

Die Raktionsmischung wurde mit HCl neutralisiert und mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Nach Entfernung des Ethylacetat unter Vakuum erhielt man das Produkt KB, welches ohne weitere Aufarbeitung in die nächste Stufe eingesetzt wurde.

Herstellung von MB

In eine Lösung von KB (0.5 g) in Ethanol (15 ml) gab man eine katalytische Menge Raney/Ni in eine Wasserstoffatmosphäre und rührte die Reaktionslösung für 30 min bei RT. Nach Filtration über Celite wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt.

Herstellung der Beispielverbindungen

Herstellung von 2-(4-(2-Phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)cyclohexyliden)-N- (pyridin-2-ylmethyl)acetamid (Beispiel 495)

Zu einer Lösung von KB (0.3 mmol, 100 mg) in DMF (1 ml) gab man TBTU (0.1 g, 1 äquivalent) und Triethylamin (64 mg, 2 äquivalente) hinzu und rührte für 10 min bei

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RT. Nach der Zugabe von 2-(Aminomethyl)-pyridin (34 mg, 1 äquivalent) wurde für 2 h bei RT gerührt.

Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegeben und mit Ethylacetat (3 x 10 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde separiert, über Na 2 SO 2 getrocknet und filtriert. Das Ethylacetat wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über Säulenchromatographie (50% EtOAc/Heptan) aufgereinigt. Man erhielt das Produkt mit einer Ausbeute von 18% (22 mg).

Herstellung von N-(4-Methoxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl(p- tolyl)methyl)cyclohexyliden)acetamid (Beispiel 493)

Zu einer Lösung von KB (0.06 mmol, 20 mg) in DMF (0.5 ml) gab man TBTU (20 mg, 1 äquivalent) und Triethylamin (6 mg, 2 äquivalente) hinzu und rührte für 10 min bei RT. Nach der Zugabe von p-Methoxyanilin (30 mg, 1 äquivalent) wurde für 45 min bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegeben und das Produkt abfiltriert.

Herstellung von N-Phenethyl-2-(4-(piperidin-1-yl(p- tolyl)methyl)cyclohexyliden)acetamid (Beispiel 494)

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Zu einer Lösung von KB (20 mg) in DMF (3 ml) gab man TBTU (20 mg, 1 äquivalent) und Triethylamin (6 mg, 2 äquivalente) hinzu und rührte für 10 min bei RT. Nach der Zugabe von Phenylethylamin (7 mg, 1 äquivalent) wurde für 3 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (2 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde separiert, über Na 2 SO 2 getrocknet und filtriert. Das Ethylacetat wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über Säulenchromatographie (10% EtOAc/Heptan) aufgereinigt.

Herstellung von N-Benzyl-N-methyl-2-(4-(piperidin-1-yl(p- tolyl)methyl)cyclohexyliden)acetamid Beispiel (496)

Zu einer Lösung von MB (20 mg) in DMF (3 ml) gab man TBTU (20 mg, 1 äquivalent) und Triethylamin (6 mg, 2 äquivalente) hinzu und rührte für 10 min bei RT. Nach der Zugabe von N-Methylbenzylamin (7 mg, 1 äquivalent) wurde für 3 h bei RT gerührt.

Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser (100 ml) gegeben und mit Ethylacetat (2 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde separiert, über Na 2 SO 2 getrocknet und filtriert. Das Ethylacetat wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über Säulenchromatographie (10% EtOAc/Heptan) aufgereinigt. Man erhielt das Produkt mit einer Ausbeute von 22% (13 mg).

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Herstellung von N-Cyclohexyl-2-(4-(2-phenyl-1-(pyrrolidin-1- yl)ethyl)cyclohexyl)acetamid (Beispiel 491)

Zu einer Lösung von MB (0.3 mmol, 100 mg) in DMF (1 ml) gab man TBTU (0.1 g, 1 äquivalent) und Triethylamin (30 mg, 2 äquivalente) hinzu und rührte für 10 min bei RT. Nach der Zugabe von Cyclohexylamin (30 mg, 1 äquivalent) wurde für 30 min bei RT gerührt.

Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser (20 ml) gegeben und das Produkt abfiltriert. Man erhielt das Produkt mit einer Ausbeute von 96% (32 mg).

Herstellung von N-(3-Methoxyphenyl)-2-(4-(2-phenyl-1 -(pyrrolidin-1 - yl)ethyl)cyclohexyl)acetamid (Beispiel 492) Zu einer Lösung von KB (0.3 mmol, 100 mg) in DMF (1 ml) gab man TBTU (0.1 g, 1 äquivalent) und Triethylamin (30 mg, 2 äquivalente) hinzu und rührte für 10 min bei RT. Nach der Zugabe von m-Methoxyanilin (30 mg, 1 äquivalent) wurde für 30 min bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser (20 ml) gegeben und das Produkt abfiltriert. Man erhielt das Produkt mit einer Ausbeute von 96% (32 mg).

Trennung der Diastereomeren

In den Fällen, in denen Diastereomere getrennt wurden, wurde dies nach der folgenden Methode durchgeführt:

An einer HPLC-Säule VP 100/21 Nucleodur C 18 (5μm), 100 mm, 21 mm Innendurchmesser von Macherey-Nagel wurde mit Hilfe einer Waters 600 HPLC- Pumpe bei einem Starteluenten von 60% Wasser und 40% Methanol bei 25°C und einem Fluss von 20 ml/min das Rohprodukt aufgetragen. Innerhalb von 14 min

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wurde der Methanol-Anteil des Eluenten kontinuierlich auf 100% erhöht. Es wurden weitere 5,5 min mit 100% Methanol eluiert. Detektiert wurde mit einem Waters 2487 UV Detektor bei 220 und 254 nm und ES-MS. Die getrennten Fraktionen wurden gesammelt, eingeengt und mit Hilfe von ES Massenspektroskopie analysiert. In der vorliegenden Erfindung wurden die Beispielverbindungen, die in der ersten Fraktion eluiert wurden, als „polareres Diastereomer" und in der zweiten Fraktion als „unpolareres Diastereomer" bezeichnet.

Untersuchungen zur Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen

Methode zur Bestimmung der Affinität zum humanen μ-Opiatrezeptor

Die Rezeptoraffinität zum humanen μ-Opiatrezeptor wird in einem homgenen Ansatz in Mikrotiterplatten bestimmt. Hierzu werden Verdünnungsreihen der zu prüfenden Substanzen mit einer Rezeptormembranpräparation (15 - 40 μg Protein / 250 μl Inkubationsansatz) von CHO-K1-Zellen, welche den humanen μ-Opiatrezeptor exprimieren (RB-HOM-Rezeptormembran-Präparation von Fa PerkinElmer Life Sciences, Zaventem, Belgien) in Gegenwart von 1 nmol/l des radioaktiven Liganden [ 3 H]-Naloxon (NET719, Fa. PerkinElmer Life Sciences, Zaventem, Belgien) sowie von 1 mg WGA-SPA-Beads (Wheat germ agglutinin SPA Beads der FA. Amersham/Pharmacia, Freiburg, Deutschland) in einem Gesamtvolumen von 250 μl für 90 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Als Inkubationspuffer wird 50 mmol/l Tris-HCI supplementiert mit 0,06 % bovinem Serumalbumin verwendet. Zur Bestimmung der unspezifischen Bindung wird zusätzlich 100 μmol/l Naloxon zugegeben. Nach Beendigung der neunzigminütigen Inkubationszeit werden die Mikrotiterplatten für 20 Minuten bei 1000 g abzentrifugiert und die Radioaktivität in einem ß-Counter (Microbeta-Trilux, Fa. PerkinElmer Wallac, Freiburg, Deutschland) vermessen. Es wird die prozentuale Verdrängung des radioaktiven Liganden aus seiner Bindung zum humanen μ-Opiatrezeptor bei einer Konzentration der Prüfsubstanzen von 1 μmol/l bestimmt und als Prozent Hemmung der spezifischen Bindung angegeben.

Noradrenalin (NA)- und Serotonin (5HT)-Wiederaufnahme-lnhibierung

Um diese in vitro Studien durchführen zu können, werden Synaptosomen aus Rattenhimarealen frisch isoliert. Es findet jeweils eine sogenannte .^"-Fraktion

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Verwendung, die nach der Vorschrift von Gray und Whittaker (E.G. Gray und VP. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88) präpariert wird. Für den NA-Uptake werden diese vesikulären Partikel aus dem Hypothalamus männlicher Rattengehirne isoliert.

Eine detaillierte Methodenbeschreibung kann der Litaratur entnommen werden (M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand und B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (Ml) 1 11 , 1029-1036).

Tabellen.

Tabelle 1 : Monoamin-Wiederaufnahme-Inhibierung der Aldehyde

Tabelle 2: μ-Affinität der Aldehyde

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Tabelle 5: μ-Affinität der Ester

Tabelle 6: Alkohole

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Tabelle 7: Etherderivate

Tabelle 8: NA-Wiederaufnahme-Inhibierung der Grignard-Verbindungen

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Tabelle 9: 5HT-Uptake-lnhibierung der Grignard-Derivate

Tabelle 10: μ-Affinität der Grignard-Derivate

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Tabelle 11: primäre Amine

Tabelle 12: μ-Affinität der primären Amine

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Tabelle 13: sek. Amine

Tabelle 14: μ-Affinität der sek. Amine

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Tabelle 15: Harnstoffe

Tabelle 16: μ-Affinität der Harnstoffe

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Tabelle 17: Sulfonamide

Tabelle 18: Acylierte Amine

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Tabelle 19: μ-Affinität acylierter Amine

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Tabelle 20: μ-Affinität der acylierten Amine

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Tabelle 21: Beispiele 491-501

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In-vivo-Untersuchungen zur Analgesie: Tail-flick Test an der Maus

Die Mäuse wurden jeweils einzeln in einen Testkäfig gesetzt und die Schwanzbasis dem fokussierten Wärmestrahl einer elektrischen Lampe (Tail-flick-Typ 50/08/1. bc, Labtec, Dr. Hess) ausgesetzt. Die Lampenintensität wurde so eingestellt, daß die Zeit vom Einschalten der Lampe bis zum plötzlichen Wegzucken des Schwanzes (Schmerzlatenz) bei unbehandelten Mäusen 3 bis 5 Sekunden betrug. Vor der Applikation der Lösungen enthaltend die erfindungsgemäße Verbindung bzw. der jeweiligen Vergleichslösungen wurden die Mäuse innerhalb von fünf Minuten zweimal vorgetestet und der Mittelwert dieser Messungen als Vortestmittelwert berechnet.

Die Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel I sowie die Vergleichslösungen wurden dann intravenös appliziert. Die Schmerzmessung wurde jeweils 10, 20, 40 und 60 Minuten nach der intravenösen Applikation durchgeführt. Die analgetische Wirkung wurde als Zunahme der Schmerzlatenz (% des maximal möglichen antinociceptiven Effektes) nach der folgenden Formel bestimmt.

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Hierbei ist die Zeit T 0 die Latenzzeit vor der Applikation, die Zeit Ti die Latenzzeit nach der Applikation der Wirkstoffkombination und die Zeit T 2 die maximale Expositionsdauer (12 Sekunden).

Die vertiefte Untersuchung auf analgetische Wirksamkeit wurde im Tail-Flick-Test an der Maus durchgeführt, wie obenstehend beschrieben.

Die untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine analgetische Wirkung. Die Ergebnisse ausgewählter Untersuchungen sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt.

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