SUBSTITUIERTE OXADIAZOL-DERIVATE UND IHRE VERWENDUNG ALS OPIOID-REZEPTOR

LIGANDEN

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Oxadiazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von substituierten Oxadiazol-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln.

Die Behandlung chronischer und nichtchronischer Schmerzzustände hat in der

Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.

Klassische Opioide wie Morphin sind bei der Therapie starker bis stärkster Schmerzen gut wirksam. Ihr Einsatz wird jedoch durch die bekannten

Nebenwirkungen z.B. Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation und Toleranzentwicklung limitiert. Außerdem sind sie bei neuropathischen oder inzidentiellen Schmerzen, unter denen insbesondere Tumorpatienten leiden, weniger wirksam.

J. Med. Chem 1993, 36, 1529-1538 offenbart 5-HTi _D -Agonisten, die eine Wirkung gegen Migräne aufweisen. Diese Verbindungen sind am Oxadiazol-Ring mit einem Indolylrest substituiert und tragen keinen Cyclohexylaminomethylrest.

Eine der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand darin, neue analgetisch wirksame Substanzen zur Verfügung zu stellen, die sich zur Schmerztherapie - insbesondere auch chronischer und neuropathischer Schmerzen - eignen.

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Gegenstand der Erfindung sind daher substituierte Oxadiazol-Derivate der allgemeinen Formel I,

I

, worin

X CH, CH ₂ , CH=CH, CH ₂ CH ₂ , CH ₂ CH=CH oder CH ₂ CH ₂ CH ₂ bedeutet;

R ¹ Aryl, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine Ci- ₃ -Alkylgruppe verknüpften Aryl oder Heteroarylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; bedeutet;

R ² Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; einen über eine Ci _-3 -Alkylkette gebundenen Arylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet;

R ³ und R ⁴ unabhängig voneinander H; Ci- ₆ -Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, bedeutet, wobei R ³ und R ⁴ nicht gleichzeitig H bedeuten,

oder die Reste R ³ und R ⁴ zusammen CH ₂ CH ₂ OCH ₂ CH ₂ , oder (CH ₂ ) _3-6 bedeuten,

in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.

Die Verbindungen weisen eine Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor auf.

Die Ausdrücke „Ci- ₃ -Alkyl" und „d- ₆ -Alkyl" umfassen im Sinne dieser Erfindung acyclische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoff reste, die verzweigt- oder geradkettig sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, mit

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1 bis 3 C-Atomen bzw. 1-6 C-Atomen, d.h. Ci- ₃ -Alkanyle, C2- ₃ -Alkenyle und C2- ₃ - Alkinyle bzw. Ci- ₆ -Alkanyle, C _2-6 -Alkenyle und C _2-6 -Alkinyle. Dabei weisen Alkenyle mindestens eine C-C-Doppelbindung und Alkinyle mindestens eine C-C- Dreifachbindung auf. Vorteilhaft ist Alkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso- Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, Ethylenyl (Vinyl), Ethinyl, Propenyl (-CH ₂ CH=CH ₂ , -CH=CH-CH ₃ , -C(=CH ₂ )-CH ₃ ), Propinyl (-CH-C=CH, -C=C-CH ₃ ), Butenyl, Butinyl, Pentenyl, Pentinyl, Hexenyl und Hexinyl umfasst. Besonders vorteihaft sind Methyl und terf-Butyl.

Der Ausdruck "Aryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung aromatische Kohlenwasserstoffe, u.a. Phenyle und Naphthyle. Die Aryl-Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein. Jeder Aryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert vorliegen, wobei die Aryl-Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryls sein können. Vorteilhafterweise ist Aryl aus der Gruppe ausgewählt, die Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, welche jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, enthält. Besonders vorteilhaft ist der Phenyl-Rest.

Der Ausdruch „Heteroaryl" steht für einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen cyclischen aromatischen Rest, der mindestens 1 , ggf. auch 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome, enthält, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sind und der Heterocyclus unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein kann; im Falle der Substitution am Heterocyclus können die Substituenten gleich oder verschieden sein und in jeder beliebigen und möglichen Position des Heteroaryls sein. Der Heterocyclus kann auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems sein. Bevorzugte Heteroatome sind Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Es ist bevorzugt, daß der Heteroaryl-Rest ausgewählt ist aus der Gruppe, die Pyrrolyl, Indolyl, Furyl (Furanyl), Benzofuranyl, Thienyl (Thiophenyl), Benzothienyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Benzodioxolanyl, Benzodioxanyl, Phtalazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Isoxazoyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Indazolyl, Purinyl, Indolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Carbazolyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl oder Oxadiazolyl enthält, wobei die Bindung an die

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Verbindungen der allgemeinen Struktur I über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heteroaryl-Restes erfolgen kann. Besonders bevorzugt sind Pyridyl, Pyrrolyl und Thienyl.

Der Ausdruck "über Ci- ₃ -Alkyl gebundenes Aryl oder Heteroaryl" bedeuten für die

Zwecke der vorliegenden Erfindung, daß Ci _-3 -Alkyl und Aryl bzw. Heteroaryl die oben definierten Bedeutungen haben und der Aryl- bzw. Heteroaryl-Rest über eine C-ι- ₃ - Alkyl-Gruppe an die Verbindung der allgemeinen Struktur I gebunden ist. Besonders vorteilhaft im Sinne dieser Erfindung ist Benzyl und Phenethyl.

Im Zusammenhang mit "Alkyl" versteht man unter dem Begriff "substituiert" im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines Wasserstoffrestes durch F, Cl, Br, I, -CN, NH ₂ , NH-Ci-6-Alkyl, NH-Ci _-6 -Alkyl-OH, Ci _-6 -Alkyl, N(Ci _-6 -Alkyl) ₂ , N(Ci _-6 -Alkyl-OH) ₂ , NO ₂ , SH, S-Ci- ₆ -Alkyl, S-Benzyl, O-Ci _-6 -Alkyl, OH, O-Ci _-6 -Alkyl-OH, =0, O-Benzyl, C(=O)Ci _-6 -Alkyl, CO ₂ H, CO ₂ -d _-6 -Alkyl oder Benzyl, wobei unter mehrfach substituierten Resten solche Reste zu verstehen sind, die entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z.B. zwei- oder dreifach, substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder -CH ₂ CF ₃ oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH- CHCI ₂ . Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen.

In Bezug auf "Aryl" und „Heteroaryl" versteht man im Sinne dieser ¹ Erfindung unter "ein- oder mehrfach substituiert" die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- oder vierfache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems durch F, Cl, Br, I, CN, NH ₂ , NH-Ci _-6 -Alkyl, NH- Ci _-6 -Alkyl-OH, N(Ci _-6 Alkyl) ₂ , N(Ci _-6 - Alkyl-OH) ₂ , NO ₂ , SH, S-C _1-6 -Alkyl, OH ₁ O-Ci _-6 -Alkyl, O-Ci _-6 Alkyl-OH, C(=O)Ci _-6 -Alkyl, CO ₂ H, CO ₂ -Ci- ₆ -Alkyl, CF ₃ , d-β-Alkyl; an einem oder ggf. verschiedenen Atomen (wobei ein Substituent ggf. seinerseits substituiert sein kann). Die Mehrfach- Substitution erfolgt dabei mit dem gleichen oder mit unterschiedlichen Substituenten. Für "Aryl" und „Heteroaryl" sind dabei bevorzugte Substituenten -F, -Cl, -CF ₃ , -O- CH ₃ , Methyl, 0-CF ₃ , und te/t-Butyl.

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Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid. Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumar- säure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1 ,1-Dioxo-1 ,2-dihydro1λ ⁶ - benzo[cφsothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-

Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Hippursäure, Phosphorsäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist die Salzsäure.

Unter dem Begriff (CH ₂ ) ₃ -6 bzw. (CH ₂ ) ₄ -5 ist -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -, - CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ - und CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ - bzw -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ zu verstehen.

Bevorzugt im Sinne dieser Erfindung sind Oxadiazol-Derivate, worin X CH, CH ₂ , CH=CH oder CH ₂ CH ₂ bedeutet.

Bevorzugt im Sinne dieser Erfindung sind substituierte Oxadiazol-Derivate, worin

R ¹ Phenyl, Naphthyl, Pyrrolyl, Indolyl, Furyl, Benzofuranyl, Thienyl, Benzothienyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Benzodioxolanyl, Benzodioxanyl, Phtalazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Isoxazoyl, Pyridyl,

Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Indazolyl, Purinyl, Indolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Carbazolyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl oder Oxadiazolyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, I ₁ CN ₁ NH ₂ , NH-C-i-e-Alkyl, NH- C _1-6 -Alkyl-OH, N(C _1-6 Alkyl) _2l N(d _-6 -Alkyl-OH) ₂ , NO ₂ , SH, S- d-β-Alkyl, OH, O-Ci _-6 -Alkyl, O-Ci _-6 Alkyl-OH, C(=O)Ci _-6 -Alkyl, CO ₂ H, CO ₂ -Ci _-6 -Alkyl, CF ₃ , OCF ₃ , Ci _-6 -Alkyl; über eine C _1-3 -Alkylgruppe verknüpftes Phenyl, Naphthyl, Pyrrolyl, Indolyl, Furyl, Benzofuranyl, Thienyl, Benzothienyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Benzodioxolanyl, Benzodioxanyl, Phtalazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Isoxazoyl, Pyridyl, Pyridazinyl,

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Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Indazolyl, Purinyl, Indolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Carbazolyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl oder Oxadiazolyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, I ₁ CN, OCF ₃ , NH ₂ , NH-Ci-6-Alkyl, NH- d-β-Alkyl-OH, N(C _1-6 Alkyl) ₂ , N(C _1-6 -Alkyl-OH) ₂ , NO ₂ , SH, S-C _1-6 - Alkyl, OH, O-d-β-Alkyl, O-Ci _-6 Alkyl-OH, C(=O)Ci _-6 -Alkyl, CO ₂ H, CO ₂ -Ci _-6 -Alkyl, CF ₃ , Ci- ₆ -Alkyl; bedeutet;

insbesondere

R ¹ Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Pyridyl oder Pyrrolyl, Benzyl, Methylindolyl, Methylthienyl oder Phenethyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, CN, OCF ₃ , NH ₂ , NO ₂ , SH, S-Ci _-6 -Alkyl, OH, O-Ci _-6 -Alkyl, CO ₂ H, CO ₂ - Ci- ₆ -Alkyl, CF ₃ oder Ci _-6 -Alkyl bedeutet.

Besonders bevorzugt sind substituierte Oxadiazol-Derivate, worin R ¹ Phenyl, Thienyl, Benzyl, Methylindolyl, Methylthienyl oder Pyrrolyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit Cl, Br, OCH ₃ , CH ₃ , F, OCF ₃ , CF ₃ oder terf.-Butyl bedeutet.

Bevorzugt im Sinne dieser Erfindung sind auch substituierte Oxadiazol-Derivate, worin

R ² Phenyl, Thienyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, CN, NH-Ci _-6 -Alkyl, NH-Ci _-6 -Alkyl-OH, N(C _1-6 Alkyl) ₂ , N(C _1-6 -Alkyl- OH) ₂ , NO ₂ , SH, S-Ci- ₆ -Alkyl, OH ₁ O-C _1-6 -Alkyl, O-Ci _-6 Alkyl-OH, C(=O)Ci _-6 -Alkyl, CO ₂ H, CO ₂ -Ci _-6 -Alkyl, CF ₃ , C _1-6 -Alkyl; einen über eine Ci _-3 -Alkylkette gebundenen Arylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, CN, NH-Ci- ₆ -Alkyl, NH-Ci. ₆ -Alkyl-OH, N(C _1-6 Alkyl) _2l N(Ci _-6 -Alkyl-OH) ₂ , NO ₂ , SH, S-C _1-6 - Alkyl, OH, O-C _1-6 -Alkyl, O-C _1-6 Alkyl-OH, C(=O)C _1-6 -Alkyl, CO ₂ H, CO ₂ -C _1-6 -Alkyl, CF ₃ , C _1-6 -Alkyl, bedeutet;

vorzugsweise

R ² Phenyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl ₁ CN ₁ NO ₂ , SH, S-C _1-6 -Alkyl, OH ₁ O-C _1-6 -Alkyl, CO ₂ H ₁ CO ₂ -C _1-6 -Alkyl, CF ₃ , Ci _-6 -Alkyl; einen über eine C-ι _-3 -Alkylkette gebundenen Phenylrest, jeweils

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unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, CN, NO ₂ , SH, S-C ₁ - ₆ - Alkyl, OH, O-Ci _-6 -Alkyl, CO ₂ H ₁ CO ₂ -C _1-6 -Alkyl, CF ₃ , Ci _-6 -Alkyl, bedeutet;

insbesondere

R ² Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F ₁ Cl ₁ OH, OCH ₃ , CF ₃ oder CH ₃ ; Thienyl; oder einen über eine Ci _-3 -Alkylkette gebundenen Phenylrest, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F ₁ Cl ₁ CN ₁ OH, OCH ₃ , CF ₃ oder CH ₃ ; bedeutet.

Besonders bevorzugt sind Oxadiazol Derivate, worin R ² Phenyl, unsubstituiert oder einfach substituiert mit Cl oder F, Phenethyl oder Thienyl bedeutet.

Außerdem bevorzugt im Sinne dieser Erfindung sind Oxadiazol-Derivate, worin R ³ und R ⁴ unabhängig voneinander H oder C-ι- ₆ -Alkyl bedeuten, wobei R ³ und R ⁴ nicht gleichzeitig H bedeuten, oder R ³ und R ⁴ zusammen CH ₂ CH ₂ OCH ₂ CH ₂ , oder (CH ₂ ) _4-5 bedeuten.

Besonders bevorzugt sind Oxadiazol-Derivate, worin R ³ und R ⁴ CH ₃ bedeuten.

Es ist bevorzugt, dass X CH, CH ₂ , CH=CH oder CH ₂ CH ₂ bedeutet.

Ganz besonders bevorzugt sind substituierte Oxadiazol-Derivate aus der Gruppe

43. (^((S^-chlorbenzyO-i ^^-oxadiazol-δ-yOmethyOcyclohexyO-N.N- dimethyl(phenyl)methanamin

44. (4-((3-(4-methoxybenzyl)-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)cyclohexyl)-N,N- dimethyl(phenyl)methanamin

45. ((4-Chlor-phenyl)-{4-[3-(4-chlor-phenyl)-[1 ,2 _l 4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}- methyl)-dimethyl-amin

46. [{4-[3-(4-Chlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-(4-fluor-phenyl)- methyl]-dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

47. [{4-[3-(4-Chlor-phenyl)-[1 _l 2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-(4-fluor-phenyl)- methyl]-dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

48. ({4-[3-(2,3-Dichlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-phenyl- methyl)-dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

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49. ({4-[3-(2,3-Dichlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-phenyl- methyl)-dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

50. [{4-[3-(2,3-Dichlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-(3-fluor- phenyl)-methyl]-dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

51. [{4-[3-(2,3-Dichlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-(3-fluor- phenyl)-methyl]-dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

52. ((4-Chlor-phenyl)-{4-[3-(2,3-dichlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]- cyclohexyl}-methyl)-dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

53. ((4-Chlor-phenyl)-{4-[3-(2 _l 3-dichlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]- cyclohexyl}-methyl)-dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

54. (i^-IS^.S-Dichlor-phenyO-ti^^loxadiazol-δ-ylmethylenJ-cyclo hexylJ-S-phenyl- propyl)-dimethyl-amin

55. [{4-[3-(2,3-Dichlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-(4-fluor- phenyl)-methyl]-dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

56. ^-^-(σ.S-Dichlor-phenylHi ^^loxadiazol-δ-ylmethylenl-cyclohexylJ^-fluor- phenyl)-methyl]-dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

57. Dimethyl-(phenyl-{4-[3-(4-trifluormethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]- cyclohexyl}-methyl)-amin (Polareres Diastereomer)

58. Dimethyl-(phenyl-{4-[3-(4-trifluormethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]- cyclohexyl}-methyl)-amin (Unpolareres Diastereomer)

59. ((S-Fluor-phenylJ^-IS^-trifluormethoxy-phenylHI ^^Joxadiazol-δ-ylmethylen]- cyclohexyl}-methyl)-dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

60. ((3-Fluor-phenyl)-{4-[3-(4-trifluormethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]- cyclohexyl}-methyl)-dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

61. ((4-Chlor-phenyl)-{4-[3-(4-trifluormethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]- cyclohexyl}-methyl)-dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

62. ((4-Chlor-phenyl)-{4-[3-(4-trifluormethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]- cyclohexyl}-methyl)-dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

63. Dimethyl-(3-phenyl-1-{4-[3-(4-trifluormethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5- ylmethylen]-cyclohexyl}-propyl)-amin (Polareres Diastereomer)

64. Dimethyl-(3-phenyl-1-{4-[3-(4-trifluormethoxy-phenylH1 ,2,4]oxadiazol-5- ylmethylen]-cyclohexyl}-propyl)-amin (Unpolareres Diastereomer)

65. ((4-Fluor-phenyl)-{4-[3-(4-trifluormethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]- cyclohexyl}-methyl)-dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

66. ((4-Fluor-phenyl)-{4-[3-(4-trifluormethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]- cyclohexyl}-methyl)-dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

67. Dimethyl-(thiophen-2-yl-{4-[3-(4-trifluormethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-

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ylmethylen]-cyclohexyl}-methyl)-amin (Polareres Diastereomer)

68. Dimethyl-(thiophen-2-yl-{4-[3-(4-trifluormethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5- ylmethylen]-cyclohexyl}-methyl)-amin (Unpolareres Diastereomer)

69. Dimethyl-{phenyl-[4-(3-phenyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen)-cyclohexyl]-methyl}- amin (Polareres Diastereomer)

70. Dimethyl^phenyl-^S-phenyl-ti ^^loxadiazol-S-ylmethylenJ-cyclohexyl^methyl}- amin (Unpolareres Diastereomer)

71. {(3-Fluor-phenyl)-[4-(3-phenyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen)-cyclohexyl]-methyl}- dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

72. {(3-Fluor-phenyl)-[4-(3-phenyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen)-cyclohexyl]-methyl}- dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

73. Dimethyl-{3-phenyl-1 -[4-(3-phenyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen)-cyclohexyl]- propyl}-amin (Polareres Diastereomer)

74. Dimethyl-{3-phenyl-1-[4-(3-phenyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen)-cyclohexyl]- propyl}-amin (Unpolareres Diastereomer)

75. ^-Fluor-phenylH^S-phenyl-ti ^^loxadiazol-δ-ylmethylenJ-cyclohexylJ-methyl}- dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

76. ^-Fluor-phenylJ-^S-phenyl-ti ^^loxadiazol-S-ylmethylenJ-cyclohexylJ-methyl}- dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

77. [{4-[3-(2,4-Difluor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-(3-fluor- phenyl)-methyl]-dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

78. [{4-[3-(2,4-Difluor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-(3-fluor- phenyl)-methyl]-dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

79. ({4-[3-(4-Methoxy-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-phenyl- methyl)-dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

80. ({4-[3-(4-Methoxy-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-phenyl- methyl)-dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

81. ((3-Fluor-phenyl)-{4-[3-(4-methoxy-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]- cyclohexyl}-methyl)-dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

82. ((3-Fluor-phenyl)-{4-[3-(4-methoxy-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]- cyclohexyl}-methyl)-dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

83. ((4-Chlor-phenyl)-{4-[3-(4-methoxy-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]- cyclohexyl}-methyl)-dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

84. ((4-Chlor-phenyl)-{4-[3-(4-methoxy-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]- cyclohexyl}-methyl)-dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

85. (1-{4-[3-(4-Methoxy-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-3-phenyl- propyl)-dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

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86. (1 -{4-[3-(4-Methoxy-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-3-phenyl- propyl)-dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

87. ((4-Fluor-phenyl)-{4-[3-(4-methoxy-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]- cyclohexyl}-methyl)-dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

88. ((4-Fluor-phenyl)-{4-[3-(4-methoxy-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]- cyclohexyl}-methyl)-dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

89. ({4-[3-(4-Chlor-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-phenyl-methyl)- dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

90. ({4-[3-(4-Chlor-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-phenyl-methyl)- dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

91. [{4-[3-(4-Chlor-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-(3-fluor-phenyl)- methyl]-dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

92. [{4-[3-(4-Chlor-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-(3-fluor-phenyl)- methyl]-dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

93. [{4-[3-(4-Chlor-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-(4-chlor-phenyl)- methyl]-dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

94. [{4-[3-(4-Chlor-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-(4-chlor-prienyl)- methyl]-dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

95. (1 -{4-[3-(4-Chlor-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-3-phenyl- propyl)-dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

96. (1 -{4-[3-(4-Chlor-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-3-phenyl- propyl)-dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

97. [{4-[3-(4-Chlor-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-(4-fluor-phenyl)- methyl]-dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

98. [{4-[3-(4-Chlor-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-(4-fluor-phenyl)- methyl]-dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

99. {(3-Fluor-phenyl)-[4-(3-p-tolyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen)-cyclohexyl]-methyl}- dimethyl-amin

100. {(4-Chlor-phenyl)-[4-(3-p-tolyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen)-cyclohexyl]-methyl}- dimethyl-amin

101. {(4-Fluor-phenyl)-[4-(3-p-tolyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen)-cyclohexyl]-methyl}- dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

102. {(4-Fluor-phenyl)-[4-(3-p-tolyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethyle n)-.cyclohexyl]-methyl}- dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

103. ({4-[3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-phenyl- methyl)-dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

104. ({4-[3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-phenyl-

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methyl)-dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

105. [{4-[3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-(3-fluor- phenyl)-methyl]-dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

106. [{4-[3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-(3-fluor- phenyl)-methyl]-dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

107. ((4-Chlor-phenyl)-{4-[3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]- cyclohexyl}-methyl)-dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

108. ((4-Chlor-phenyl)-{4-[3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]- cyclohexyl}-methyl)-dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

109. (1-{4-[3-(3,4-Dimethoxy-phenylH1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-3- phenyl-propyl)-dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

110. (1 -{4-[3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-3- phenyl-propyl)-dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

111. [{4-[3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-(4-fluor- phenyl)-methyl]-dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

112. [{4-[3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-(4-fluor- phenyl)-methyl]-dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

113. ({4-[3-(3-Chlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-phenyl-methyl)- dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

114. ({4-[3-(3-Chlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-phenyl-methyl)- dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

115. [{4-[3-(3-Chlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-(3-fluor-phenyl)- methyl]-dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

116. [{4-[3-(3-Chlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-(3-fluor-phenyl)- methyl]-dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

117. ((4-Chlor-phenyl)-{4-[3-(3-chlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}- methyl)-dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

118. ((4-Chlor-phenyl)-{4-[3-(3-chlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}- methyl)-dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

119. (1-{4-[3-(3-Chlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-3-phenyl- propyl)-dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

120. (1-{4-[3-(3-Chlor-phenyl)-[1.2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyc lohexyl}-3-phenyl- propyl)-dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

121. [{4-[3-(3-Chlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-(4-fluor-phenyl)- methyl]-dimethyl-amin

122. ({4-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-phenyl- methyl)-dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

GRA3324 PCT.doc

123. ({4-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-phenyl- methyl)-dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

124. [{4-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-(3-fluor- phenyl)-methyl]-dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

125. [{4-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-(3-fluor- phenyl)-methyl]-dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

126. [{4-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-(4-chlor- phenyl)-methyl]-dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

127. [{4-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-(4-chlor- phenyl)-methyl]-dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

128. (1 -{4-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-3-phenyl- propyl)-dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

129. (1 -{4-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-3-phenyl- propyl)-dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

130. [{4-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-(4-fluor- phenyl)-methyl]-dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

131. [{4-[3-(4-tert-Butyl-pheny I)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-(4-fluor- phenyl)-methyl]-dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

132. ({4-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-thiophen-2-yl- methyl)-dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

133. ({4-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen]-cyclohexyl}-thiophen-2-yl- methyl)-dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

134. Dimethyl-{phenyl-[4-(3-m-tolyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen)-cyclohexyl]-methyl}- amin (Polareres Diastereomer)

135. Dimethyl-{phenyl-[4-(3-m-tolyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen)-cyclohexyl]-methyl}- amin (Unpolareres Diastereomer)

136. {(3-Fluor-phenyl)-[4-(3-m-tolyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen)-cyclohexyl]-methyl}- dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

137. {(3-Fluor-phenyl)-[4-(3-m-tolyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen)-cyclohexyl]-methyl}- dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

138. {(4-Chlor-phenyl)-[4-(3-m-tolyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen)-cyclohexyl]-methyl}- dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

139. {(4-Chlor-phenyl)-[4-(3-m-tolyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethylen)-cyclohexyl]-methyl}- dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

140. ((4-Fluor-phenyl)-{4-[2-(3-phenyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-vinyl]-cyclohexyl}-methyl)- dimethyl-amin

141. [(4-{2-[3-(2,4-Difluor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-(4-fluor-

GRA3324 PCT.doc

phenyl)-methyl]-dimethyl-amin

142. [(4-Fluor-phenyl)-(4-{2-[3-(4-methoxy-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}- cyclohexyl)-methyl]-dimethyl-amin

143. [(4-{2-[3-(4-Chlor-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-(4-fluor-phenyl)- methyl]-dimethyl-amin

144. Dimethyl-(3-phenyl-1-{4-[2-(3-phenyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-vinyl]-cyclohexyl}- propyl)-amin

145. [1-(4-{2-[3-(2,4-Difluor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-3-phenyl- propyl]-dimethyl-amin

146. [1-(4-{2-[3-(4-Methoxy-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-3-phenyl- propyl]-dimethyl-amin

147. [1 -(4-{2-[3-(4-Chlor-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-3-phenyl- propyl]-dimethyl-amin

148. Dimethyl-(phenyl-{4-[2-(3-phenyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-vinyl]-cyclohexyl}-methyl)- amin

149. [(4-{2-[3-(4-Chlor-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-phenyl-methyl]- dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

150. [(4-{2-[3-(4-Chlor-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-phenyl-methyl]- dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

151. [(4-Chlor-phenyl)-(4-{2-[3-(2,4-difluor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}- cyclohexyl)-methyl]-dimethyl-amin

152. [(4-Chlor-phenyl)-(4-{2-[3-(4-methoxy-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}- cyclohexyl)-methyl]-dimethyl-amin

153. [(4-{2-[3-(4-Chlor-benzy I)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-(4-chlor-phenyl)- methyl]-dimethyl-amin

154. [(4-{2-[3-(4-Methoxy-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-thiophen-2-yl- methyl]-dimethyl-amin

155. [(4-{2-[3-(4-Chlor-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-thiophen-2-yl- methyl]-dimethyl-amin

156. ((3-Fluor-phenyl)-{4-[2-(3-phenyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-vinyl]-cyclohexyl}-methyl)- dimethyl-amin

157. [(3-Fluor-phenyl)-(4-{2-[3-(4-methoxy-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}- cyclohexyl)-methyl]-dimethyl-amin

158. ((4-Fluor-phenyl)-{4-[2-(3-p-tolyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-vinyl]-cyclohexyl}-methyl)- dimethyl-amin

159. [(4-{2-[3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-(4-fluor- phenyl)-methyl]-dimethyl-amin

GRA3324 PCT.doc

160. Dimethyl-(3-phenyl-1 -{4-[2-(3-p-tolyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-vinyl]-cyclohexyl}-propyl)- amin

161. [1-(4-{2-[3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-3-phenyl- propyl]-dimethyl-amin

162. Dimethyl-(phenyl-{4-[2-(3-p-tolyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-vinyl]-cyclohexyl}-methyl)- amin

163. [(4-{2-[3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-phenyl- methyl]-dimethyl-amin

164. ((4-Chlor-phenyl)-{4-[2-(3-p-tolyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-vinyl]-cyclohexyl}-methyl)- dimethyl-amin

165. [(4-Chlor-phenyl)-(4-{2-[3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}- cyclohexyl)-methyl]-dimethyl-amin

166. Dimethyl-(thiophen-2-yl-{4-[2-(3-p-tolyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-vinyl]-cyclohexyl}- methyl)-amin

167. [(4-{2-[3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-.cyclohexyl)-thiophen- 2-yl-methyl]-dimethyl-amin

168. ((3-Fluor-phenyl)-{4-[2-(3-p-tolyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-vinyl]-cyclohexyl}-methyl)- dimethyl-amin

169. [(4-{2-[3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-(3-fluor- phenyl)-methyl]-dimethyl-amin

170. [(4-{2-[3-(3-Chlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-(4-fluor-phenyl)- methyl]-dimethyl-amin

171. [(4-{2-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-(4-fluor- phenyl)-methyl]-dimethyl-amin

172. [(4-{2-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-(4-fluor- phenyl)-methyl]-dimethyl-amin

173. ((4-Fluor-phenyl)-{4-[2-(3-m-tolyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-vinyl]-cyclohexyl}-methyl)- dimethyl-amin

174. [1 -(4-{2-[3-(3-Chlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-3-phenyl- propyl]-dimethyl-amin

175. [1 -(4-{2-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-3-phenyl- propyl]-dimethyl-amin (Polareres Isomer)

176. [1-(4-{2-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-3-phenyl- propyl]-dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

177. Dimethyl-(3-phenyl-1-{4-[2-(3-m-tolyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-vinyl]-cyclohexyl}- propyl)-amin (Polareres Diastereomer)

178. Dimethyl-(3-phenyl-1-{4-[2-(3-m-tolyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-vinyl]-cyclohexyl}-

GRA3324 PCT.doc

propyl)-amin (Unpolareres Diastereomer)

179. [(4-{2-[3-(3-Chlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-phenyl-methyl]- dimethyl-amin

180. [(4-{2-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-phenyl- methyl]-dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

181. [(4-{2-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-phenyl- methyl]-dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

182. Dimethyl-(phenyl-{4-[2-(3-m-tolyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-vinyl]-cyclohexyl}-methyl)- amin (Polareres Diastereomer)

183. Dimethyl-(phenyl-{4-[2-(3-m-tolyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-vinyl]-cyclohexyl}-methyl)- amin (Unpolareres Diastereomer)

184. [(4-{2-[3-(4-Chlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-phenyl-methyl]- dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

185. [(4-{2-[3-(4-Chlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-phenyl-methyl]- dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

186. [(4-Chlor-phenyl)-(4-{2-[3-(3-chlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)- methyl]-dimethyl-amin

187. [(4-{2-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-(4-chlor- phenyl)-methyl]-dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

188. [(4-{2-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-(4-chlor- phenyl)-methyl]-dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

189. ((4-Chlor-phenyl)-{4-[2-(3-m-tolyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-vinyl]-cyclohexyl}-methyl)- dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

190. ((4-Chlor-phenyl)-{4-[2-(3-m-tolyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-vinyl]-cyclohexyl}-methyl)- dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

191. [(4-Chlor-phenyl)-(4-{2-[3-(4-chlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)- methyl]-dimethyl-amin

192. [(4-{2-[3-(3-Chlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-thiophen-2-yl- methyl]-dimethyl-amin

193. [(4-{2-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-thiophen-2-yl- methyl]-dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

194. [(4-{2-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-thiophen-2-yl- methyl]-dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

195. Dimethyl-(thiophen-2-yl-{4-[2-(3-m-tolyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-vinyl]-cyclohexyl}- methyl)-amin

196. [(4-{2-[3-(4-Chlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-thiophen-2-yl- methyl]-dimethyl-amin

GRA3324 PCT.dOC

197. [(4-{2-[3-(3-Chlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-(3-fluor-phenyl)- methyl]-dimethyl-amin

198. [(4-{2-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-(3-fluor- phenyl)-methyl]-dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

199. [(4-{2-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-(3-fluor- phenyl)-methyl]-dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

201. ((3-Fluor-phenyl)-{4-[2-(3-m-tolyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-vinyl]-cyclohexyl}-methyl)- dimethyl-amin

202. [(4-{2-[3-(4-Chlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-(3-fluor-phenyl)- methyl]-dimethyl-amin

203. [(4-{2-[3-(2,3-Dichlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-(4-fluor- phenyl)-methyl]-dimethyl-amin

204. [(4-Fluor-phenyl)-(4-{2-[3-(4-trifluormethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}- cyclohexyl)-methyl]-dimethyl-amin

205. [(4-{2-[3-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-(4-fluor- phenyl)-methyl]-dimethyl-amin

206. [(4-{2-[3-(1 ,5-Dimethyl-1 H-pyrrol-2-yl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-(4- fluor-phenyl)-methyl]-dimethyl-amin

207. [1-(4-{2-[3-(2,3-Dichlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-3-phenyl- propyl]-dimethyl-amin

208. Dimethyl-[3-phenyl-1-(4-{2-[3-(4-trifluormethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}- cyclohexyl)-propyl]-amin (Polareres Diastereomer)

209. Dimethyl-[3-phenyl-1-(4-{2-[3-(4-trifluormethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}- cyclohexyl)-propyl]-amin (Unpolareres Diastereomer)

210. [1 -(4-{2-[3-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-3-phenyl- propyl]-dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

211. [1-(4-{2-[3-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-3-phenyl- propyl]-dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

212. [1-(4-{2-[3-(1 ,5-Dimethyl-1 H-pyrrol-2-yl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-3- phenyl-propyl]-dimethyl-amin

213. [(4-{2-[3-(2,3-Dichlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-phenyl- methyl]-dimethyl-amin

214. ^^-^-(S^-Dimethoxy-benzylJ-Ii ^^loxadiazol-δ-yll-vinylJ-cyclohexyO-phenyl- methyl]-dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

215. [(4-{2-[3-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-phenyl- methyl]-dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

217. [(4-{2-[3-(1 ,5-Dimethyl-1 H-pyrrol-2-yl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-

GRA3324 PCT.doc

phenyl-methyl]-dimethyl-amin

218. [(4-Chlor-phenyl)-(4-{2-[3-(2,3-dichlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}- cyclohexyl)-methyl]-dimethyl-amin

219. [(4-Chlor-phenyl)-(4-{2-[3-(4-trifluormethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}- cyclohexyl)-methyl]-dimethyl-amin

220. [(4-Chlor-phenyl)-(4-{2-[3-(3,4-dimethoxy-benzyl)-[1 ,2 _l 4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}- cyclohexyl)-methyl]-dimethyl-amin

221. [(4-Chlor-phenyl)-(4-{2-[3-(1 ,5-dimethyl-1 H-pyrrol-2-yl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}- cyclohexyl)-methyl]-dimethyl-amin

222. [(4-{2-[3-(2,3-Dichlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-thiophen-2-yl- methyl]-dimethyl-amin

223. Dimethyl-[thiophen-2-yl-(4-{2-[3-(4-trifluormethoxy-phenyl)- [1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]- vinyl}-cyclohexyl)-methyl]-amin

224. [(4-{2-[3-(1 ,5-Dimethyl-1 H-pyrrol-2-yl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)- thiophen-2-yl-methyl]-dimethyl-amin

225. [(4-{2-[3-(2,3-Dichlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-(3-fluor- phenyl)-methyl]-dimethyl-amin

226. [(3-Fluor-phenyl)-(4-{2-[3-(4-trifluormethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}- cyclohexyl)-methyl]-dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

227. [(3-Fluor-phenyl)-(4-{2-[3-(4-trifluormethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}- cyclohexyl)-methyl]-dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

228. ^^-^-(S^-Dimethoxy-benzyO-fi ^^loxadiazol-S-yO-vinylJ-cyclohexyO^S-fluor- phenyl)-methyl]-dimethyl-amin (Polareres Diastereomer)

229. ^^-^-(S^-Dimethoxy-benzyO-Ii ^^loxadiazol-δ-y^-vinylJ-cyclohexylHS-fluor- phenyl)-methyl]-dimethyl-amin (Unpolareres Diastereomer)

231. [(4-{2-[3-(1 ,5-Dimethyl-1 H-pyrrol-2-yl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-vinyl}-cyclohexyl)-(3- fluor-phenyl)-methyl]-dimethyl-amin

232. {(3-Fluor-phenyl)-[4-(3-phenyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl)-cyclohexyl]-methyl}- dimethyl-amin

233. {(4-Fluor-phenyl)-[4-(3-phenyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl)-cyclohexyl]-methyl}- dimethyl-amin

234. Dimethyl-{phenyl-[4-(3-phenyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl)-cyclohexyl]-methyl}-amin

235. [{4-[3-(2 _l 4-Difluor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl]-cyclohexyl}-(3-fluor-phenyl)- methyl]-dimethyl-amin

236. [{4-[3-(2,4-Difluor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl]-cyclohexyl}-(4-fluor-phenyl)- methyl]-dimethyl-amin

237. ((3-Fluor-phenyl)-{4-[3-(4-methoxy-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl]-cyclohexyl}-

GRA3324 PCT.doc

o

methyl)-dimethyl-amin

238. ((4-Fluor-phenyl)-{4-[3-(4-methoxy-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl]-cyclohexyl}- methyl)-dimethyl-amin

239. ({4-[3-(4-Methoxy-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl]-cyclohexyl}-phenyl-methyl)- dimethyl-amin

240. [{4-[3-(4-Chlor-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl]-cyclohexyl}-(3-fluor-phenyl)- methyl]-dimethyl-amin

241. [{4-[3-(4-Chlor-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl]-cyclohexyl}-(4-fluor-phenyl)- methyl]-dimethyl-amin

242. [{4-[3-(3-Chlor-phenylH1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl]-cyclohexyl}-(4-fluor-phenyl)- methyl]-dimethyl-amin

243. ({4-[3-(3-Chlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl]-cyclohexyl}-phenyl-methyl)- dimethyl-amin

244. [{4-[3-(2,3-Dichlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl]-cyclohexyl}-(3-fIuor-phenyl)- methyl]-dimethyl-amin

245. [{4-[3-(2,3-Dichlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl]-cyclohexylH4-fluor-phenyl)- methyl]-dimethyl-amin

246. ({4-[3-(2,3-Dichlor-phenyl)-[1 _l 2,4]oxadiazol-5-ylmethyl]-cyclohexyl}-phenyl-methyl)- dimethyl-amin

247. {(3-Fluor-phenyl)-[4-(3-p-tolyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl)-cyclohexyl]-methyl}- dimethyl-amin

248. {(4-Fluor-phenyl)-[4-(3-p-tolyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl)-cyclohexyl]-methyl}- dimethyl-amin

249. Dimethyl-{phenyl-[4-(3-p-tolyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl)-cyclohexyl]-methyl}-amin

250. [{4-[3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl]-cyclohexyl}-(3-fluor- phenyl)-methyl]-dimethyl-amin

251. [{4-[3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl]-cyclohexyl}-(4-fluor- phenyl)-methyl]-dimethyl-amin

252. ({4-[3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl]-cyclohexyl}-phenyl- methyl)-dimethyl-amin

253. [{4-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl]-cyclohexyl}-(3-fluor-phenyl)- methyl]-dimethyl-amin

254. [{4-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl]-cyclohexyl}-(4-fluor-phenyl)- methyl]-dimethyl-amin

255. ({4-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl]-cyclohexyl}-phenyl-methyl)- dimethyl-amin

256. {(3-Fluor-phenyl)-[4-(3-m-tolyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl)-cyclohexyl]-methyl}-

GRA3324 PCT.doc

dimethyl-amin

257. {(4-Fluor-phenyl)-[4-(3-m-tolyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl)-cyclohexyl]-methyl}- dimethyl-amin

258. Dimethyl-{phenyl-[4-(3-m-tolyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl)-cyclohexyl]-methyl}-amin

259. [{4-[3-(4-Chlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl]-cyclohexyl}-(3-fluor-phenyl)- methyl]-dimethyl-amin

260. ({4-[3-(4-Chlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl]-cyclohexyl}-phenyl-methyl)- dimethyl-amin

261. ((3-Fluor-phenyl)-{4-[3-(4-trifluormethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl]- cyclohexyl}-methyl)-dimethyl-amin

262. ((4-Fluor-phenyl)-{4-[3-(4-trifluormethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl]- cyclohexyl}-methyl)-dimethyl-amin

263. Dimethyl-(phenyl-{4-[3-(4-trifluormethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl]- cyclohexyl}-methyl)-amin

264. ((4-Fluor-phenyl)-{4-[2-(3-phenyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-ethyl]-cyclohexyl}-methyl)- dimethyl-amin

265. Dimethyl-(phenyl-{4-[2-(3-phenyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-ethyl]-cyclohexyl}-methyl)- amin

266. Dimethyl-(3-phenyl-1-{4-[2-(3-phenyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-ethyl]-cyclohexyl}- propyl)-amin

267. ((S-Fluor-phenylJ^-^S-phenyl-fi ^^loxadiazol-S-yO-ethylJ-cyclohexylJ-methyl)- dimethyl-amin

268. [(4-Fluor-phenyl)-(4-{2-[3-(4-methoxy-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-ethyl}- cyclohexyl)-methyl]-dimethyl-amin

269. [(4-{2-[3-(4-Methoxy-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-ethyl}-cyclohexyl)-phenyl- methyl]-dimethyl-amin

270. [1-(4-{2-[3-(4-Methoxy-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-ethyl}-cyclohexyl)-3-phenyl- propyl]-dimethyl-amin

271. [(3-Fluor-phenyl)-(4-{2-[3-(4-methoxy-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-ethyl}- cyclohexyl)-methyl]-dimethyl-amin

272. [(4-{2-[3-(4-Chlor-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-ethyl}-cyclohexyl)-(4-fluor-phenyl)- methyl]-dimethyl-amin

273. [(4-{2-[3-(4-Chlor-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-ethyl}-cyclohexyl)-phenyl-methyl]- dimethyl-amin

274. [1 -(4-{2-[3-(4-Chlor-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-ethyl}-cyclohexyl)-3-phenyl- propyl]-dimethyl-amin

275. [(4-{2-[3-(4-Chlor-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-ethyl}-cyclohexyl)-(3-fluor-phenyl)-

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methyl]-dimethyl-amin

276. [(4-{2-[3-(3-Chlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-ethyl}-cyclohexyl)-(4-fluor-phenyl)- methyl]-dimethyl-amin

277. [(4-{2-[3-(3-Chlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-ethyl}-cyclohexyl)-phenyl-methyl]- dimethyl-amin

278. [1 -(4-{2-[3-(3-Chlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-ethyl}-cyclohexyl)-3-phenyl- propyl]-dimethyl-amin

279. [(4-{2-[3-(3-Chlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-ethyl}-cyclohexyl)-(3-fluor-phenyl)- methyl]-dimethyl-amin

280. [(4-{2-[3-(2,4-Difluor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-ethyl}-cyclohexyl)-(4-fluor- phenyl)-methyl]-dimethyl-amin

281. [(4-{2-[3-(2,4-Difluor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-ethyl}-cyclohexyl)-phenyl- methyl]-dimethyl-amin

282. ^^-[S^^-Difluor-phenyO-II ^^Joxadiazol-S-yll-ethylJ-cyclohexylHS-fluor- phenyl)-methyl]-dimethyl-amin

283. [(4-{2-[3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-ethyl}-cyclohexyl)-(4-fluor- phenyl)-methyl]-dimethyl-amin

284. [(4-{2-[3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-ethyl}-cyclohexyl)-phenyl- methyl]-dimethyl-amin

285. [1-(4-{2-[3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-ethyl}-cyclohexyl)-3- phenyl-propyl]-dimethyl-amin

286. [(4-{2-[3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-ethyl}-cyclohexyl)-(3-fluor- phenyl)-methyl]-dimethyl-amin

287. ((4-Fluor-phenyl)-{4-[2-(3-p-tolyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-ethyl]-cyclohexyl}-methyl)- dimethyl-amin

288. Dimethyl-(phenyl-{4-[2-(3-p-tolyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-ethyl]-cyclohexyl}-methyl)- amin

289. DimethyKS-phenyl-i^-^S-p-tolyKI ^λloxadiazol-δ-yO-ethyll-cyclohexyl}- propyl)-amin

290. ((3-Fluor-phenyl)-{4-[2-(3-p-tolyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-ethyl]-cyclohexyl}-methyl)- dimethyl-amin

291. [(4-{2-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-ethyl}-cyclohexyl)-(4-fluor- phenyl)-methyl]-dimethyl-amin

292. [(4-{2-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-ethyl}-cyclohexyl)-phenyl- methyl]-dimethyl-amin

293. [1 -(4-{2-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-ethyl}-cyclohexyl)-3-phenyl- propyl]-dimethyl-amin

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294. [(4-{2-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-ethyl}-cyclohexyl)-(3-fluor- phenyl)-methyl]-dimethyl-amin

295. ((4-Fluor-phenyl)-{4-[2-(3-m-tolyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-ethyl]-cyclohexyl}-methyl)- dimethyl-amin

296. Dimethyl-(phenyl-{4-[2-(3-m-tolyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-ethyl]-cyclohexyl}-methyl)- amin

297. Dimethyl-(3-phenyl-1-{4-[2-(3-m-tolyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-ethyl]-cyclohexyl}- propyl)-amin

298. ((3-Fluor-phenyl)-{4-[2-(3-m-tolyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-ethyl]-cyclohexyl}-methyl)- dimethyl-amin

299. [(4-{2-[3-(4-Chlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-ethyl}-cyclohexyl)-(4-fluor-phenyl)- methyl]-dimethyl-amin

300. [(4-{2-[3-(4-Chlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-ethyl}-cyclohexyl)-phenyl-methyl]- dimethyl-amin

301. [1-(4-{2-[3-(4-Chlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-ethyl}-cyclohexyl)-3-phenyl- propyl]-dimethyl-amin

302. [(4-{2-[3-(4-Chlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-ethyl}-cyclohexyl)-(3-fluor-phenyl)- methyl]-dimethyl-amin

303. [(4-{2-[3-(2,3-Dichlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-ethyl}-cyclohexyl)-(4-fluor- phenyl)-methyl]-dimethyl-amin

304. [(4-{2-[3-(2,3-Dichlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-ethyl}-cyclohexyl)-phenyl- methyl]-dimethyl-amin

305. [1 -(4-{2-[3-(2,3-Dichlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-ethyl}-cyclohexyl)-3-phenyl- propyl]-dimethyl-amin

306. [(4-{2-[3-(2,3-Dichlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-ethyl}-cyclohexyl)-(3-fluor- phenyl)-methyl]-dimethyl-amin

307. [(4-Fluor-phenyl)-(4-{2-[3-(4-trifluormethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-ethyl}- cyclohexyl)-methyl]-dimethyl-amin

308. Dimethyl-[phenyl-(4-{2-[3-(4-trifluormethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-ethyl}- cyclohexyl)-methyl]-amin

309. Dimethyl-[3-phenyl-1 -(4-{2-[3-(4-trifluormethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]- ethyl}-cyclohexyl)-propyl]-amin

310. [(3-Fluor-phenyl)-(4-{2-[3-(4-trifluormethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-ethyl}- cyclohexyl)-methyl]-dimethyl-amin

311 (4-((3-(4-Fluorobenzyl)-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)cyclohexyl)(4-fluorophenyl)-N,N- dimethylmethanamin

312 (4-((3-(4-Fluorobenzyl)-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)cyclohexyl)-N,N-

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dimethyl(phenyl)methanamin

313 (4-((3-(3-Chlorobenzyl)-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)cyclohexyl)(3-fluorophenyl)-N,N- dimethylmethanamin

314 (4-((3-(3-Chlorobenzyl)-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)cyclohexyl)(4-fluorophenyl)-N,N- dimethylmethanamin

315 (4-((3-(3-Chlorobenzyl)-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)cyclohexyl)-N,N- dimethyl(phenyl)methanamin

316 (4-((3-(3-Bromophenyl)-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)cyclohexyl)(3-fluorophenyl)- N,N-dimethylmethanamin

317 (4-((3-(3-Bromophenyl)-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)cyclohexyl)(4-fluorophenyl)- N,N-dimethylmethanamin

318 (4-((3-(3-Bromophenyl)-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)cyclohexyl)-N,N- dimethyl(phenyl)methanamin

319 (4-((3-(4-Bromobenzyl)-1 ^^-oxadiazol-δ-yOmethyOcyclohexylXS-fluorophenyO-N.N- dimethylmethanamin

320 (4-((3-(4-Bromobenzyl)-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)cyclohexyl)(4-fluorophenyl)-N,N- dimethylmethanamin

321 (4-((3-(4-Bromobenzy l)-1 ,2 ,4-oxadiazol-5-y I)methyl)cyclohexyl)-N , N- dimethyl(phenyl)methanamin

322 (3-Fluorophenyl)-N,N-dimethyl(4-((3-(thiophen-2-ylmethyl)-1 ,2,4-oxadiazol-5- yl)methyl)cyclohexyl)methanamin

323 (4-Fluorophenyl)-N,N-dimethyl(4-((3-(thiophen-2-ylmethyl)-1 ,2,4-oxadiazol-5- yl)methyl)cyclohexyl)methanamin

324 N,N-Dimethyl(phenyl)(4-((3-(thiophen-2-ylmethyl)-1 ,2,4-oxadiazol-5- yl)methyl)cyclohexyl)methanamin

325 (4-((3-Benzyl-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)cyclohexyl)(3-fluorophenyl)-N,N- dimethylmethanamin

326 (4-((3-Benzyl-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)cyclohexyl)(4-fluorophenyl)-N,N- dimethylmethanamin

327 (4-((3-Benzyl-1 ^^-oxadiazol-δ-yOmethyOcyclohexyO-N.N- dimethyl(phenyl)methanamin

328 (3-Fluorophenyl)-N,N-dimethyl(4-((3-phenethyl-1 ,2,4-oxadiazol-5- yl)methyl)cyclohexyl)methanamin

329 (4-Fluorophenyl)-N,N-dimethyl(4-((3-phenethyl-1 ,2,4-oxadiazol-5- yl)methyl)cyclohexyl)methanamin

330 N,N-Dimethyl(4-((3-phenethyl-1 ,2,4-oxadiazol-5- yl)methyl)cyclohexyl)(phenyl)methanamin

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331 (4-((3-((1 H-lndol-3-yl)methyl)-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)cyclohexyl)(3- fluorophenyl)-N,N-dimethylmethanamin

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Oxadiazol-Derivates. Die erfindungsgemäßen Substanzen können hergestellt werden, indem Amidoxime der allgemeinen Formel D in einem Reaktionsmedium unter Zugabe einer Base, beispielsweise NaH, mit sowohl gesättigten als auch ungesättigten Estern der allgemeine Formel A zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden.

A

X CH, CH _2, CH=CH, CH ₂ CH _2ι CH ₂ CH=CH oder CH ₂ CH ₂ CH ₂ n = 0, 1 , 2

Für die Herstellung der Ester der allgemeinen Formel A schützt man die Ketofunktion von 4-Oxo-cyclohexancarbonsäureester,

wobei E für einen d- ₆ -Alkylrest, vorzugsweise Ethyl, steht, nach dem Fachmann bekannten Methoden, E

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wobei S ¹ und S ² jeweils für eine Schutzgruppe stehen, vorzugsweise einen Ring bilden und zusammen für -CH ₂ -CH ₂ - stehen. Der Ester F wird mit einem Reduktionsmittel, beispielsweise Diisobutylaluminiumhydrid zum Aldehyd G

reduziert. Durch Zugabe eines Amins der allgemeinen Formel R ³ R ⁴ NH und eines Cyanids, beispielsweise KCN oder NaCN, wird der Aldehyd G unter Zugabe einer Säure, beispielsweise Salzsäure, in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methanol oder Ethanol, zum Nitril H umgesetzt.

H

Das Nitril H wird mit einem Grignard-Reagenz der allgemeinen Formel R ² MgHaI, wobei HaI für Br, Cl oder I steht, oder einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel R ² Li in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise

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Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel J umgesetzt.

J

Die Schutzgruppen werden nach den üblichen Methoden abgespalten, wobei man das Keton K erhält.

Der Aldehyd L

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wird durch Umsetzung des Ketons K mit

(Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid und einer starken Base, beispielsweise Kalium-tert-butylat, bei einer Temperatur von -20 ⁰ C und +3O ⁰ C, erhalten. Durch Umsetzung von Aldehyd L mit (Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid und einer starken Base, beispielsweise Kalium-tert-butylat, bei einer Temperatur von - 2O ⁰ C und +3O ⁰ C ₁ wird ein Aldehyd der allgemeinen Formel M erhalten. über eine Wiederholung des letzten Reaktionsschrittes können Aldehyde der allgemeinen Formel N erhalten werden, bei denen n für 2 steht.

M N

Ein Phosphonoessigsäureester, vorzugsweise Phosphonoessigsäure-trimethylester oder Phosphonoessigsäure-triethylester, wird zunächst mit einer starken Base, vorzugsweise Kalium-te/tbutylat, Natriumhydrid oder Butyllithium, dann mit einem Keton der allgemeinen Formel K oder einem Aldehyd L, M oder N umgesetzt. Dabei entstehen die α,ß- ungesättigten Ester der allgemeinen Formel A.

Die Doppelbindung kann gegebenenfalls auch zu den gesättigten Esten der allgemeinen Formel A reduziert werden. Hierbei wird die Doppelbindung nach literaturbekannten Methoden reduziert, bevorzugt durch heterogene, katalytische Hydrierung an Palladium- oder Platin-Katalysatoren oder durch homogen katalysierte Hydrierung mit Rhodium-Katalysatoren, jeweils bei Temperaturen zwischen RT und 60 ⁰ C und unter Wasserstoff-Drücken zwischen 1 bar und 6 bar, besonders bevorzugt bei RT unter einem Wasserstoffdruck zwischen 2 und 3 bar an Palladium auf Kohle.

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Die gegebenenfalls bei den Synthesen anfallenden Diastereomeren können nach dem Fachmann bekannten Methoden zur Trennung von Diastereomeren getrennt werden, z. B. durch Chromatographie, insbesondere an Kieselgel, Normalphase oder Umkehrphase. Besonders geeignet zur Trennung der Diastereomeren ist RP-HPLC (mobile Phase Acetonitril/Wasser oder Methanol/Wasser).

Es hat sich gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Substanzen nicht nur an den μ- Opioid-Rezeptor binden, sondern auch die Serotonin- und Noradrenalin- Wiederaufnahme hemmen. Noradrenalin- und Serotonin-Wiederaufnahmehemmer haben eine antidepressive und anxiolytische Wirkung, sind jedoch auch geeignet zur Behandlung von Schmerz (Analgesics - from Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley 2002, S. 265-284)

Die erfindungsgemäßen Substanzen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes Oxadiazol-Derivat, sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen substituierten Oxadiazol-Derivat gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen,

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für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße Oxadiazol-Derivate in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen Oxadiazol-Derivate verzögert freisetzen. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.

Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. üblicherweise werden 0,005 bis 20 mg/kg, bevorzugt 0,05 bis 5 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemäßen Oxadiazol-Derivats appliziert.

Das Arzneimittel kann ein erfindungsgemäßes Oxadiazol-Derivat als reines

Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere enthalten.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungs- gemäßen Oxadiazol-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen Oxadiazol-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Depressionen und/oder zur Anxiolyse.

Die substituierten Oxadiazol-Derivate der allgemeinen Formel I eignen sich auch zur Behandlung von Harninkontinenz, Diarrhöe, Pruritus, Alkohol- und Drogenmißbrauch, Medikamentenabhängigkeit und Antriebslosigkeit.

Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung eines substituierten Oxadiazol-Derivates der allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur

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Behandlung von von Harninkontinenz, Diarrhoe, Pruritus, Alkohol- und Drogenmißbrauch, Medikamentenabhängigkeit und Antriebslosigkeit.

Beispiele

Synthese der Amidoxime

Die Amidoxime sind entweder kommerziell erhältlich oder können wie bei L. J. Street et al. J. Med. Chem. 1993, 36, 1529 - 1538 beschrieben, aus den entsprechenden Nitrilen hergestellt werden.

„OH N

R ¹ -C≡N + H ₂ N-OH ^► U R ¹ NH ₂

Es wurden die folgenden Amidoxime synthetisiert:

2,4-Difluor-N'-hydroxybenzimidamid 1 (R ¹ = 2,4-Difluorphenyl) N'-hydroxybenzimidamid 2 (R ¹ = Phenyl)

3,4-Dimethoxy-N'-hydroxybenzimidamid 3 (R ¹ = 3,4-Dimethoxyphenyl)

4-Methyl-N'-hydroxybenzimidamid 4 (R ¹ = 4-Methylphenyl)

3-Chlor-N'-hydroxybenzimidamid 5 (R ¹ = 3-Chlorphenyl)

N'-Hydroxy-4-(trifluormethyl)benzimidamid 6 (R ¹ = 4-Trifluormethylphenyl) 2-(4-Chlorphenyl)-N'-hydroxyacetimidamid 7 (R ¹ = CH ₂ -4-Chlorphenyl)

N'-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)acetimidamid 8 (R ¹ = CH ₂ -4-Methoxyphenyl)

N'-Hydroxyisonicotinimidamid 9 (R ¹ = 4-Pyridin)

N'-Hydroxynicotinimidamid 10 (R ¹ = 3-Pyridin)

Synthese der Ketone und Aldehyde der allgemeinen Formeln K, L und M, wobei R ³ und R ⁴ Methyl bedeuten (allgemeine Formeln K _a , L _a und M ₃ )

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I. Stufe

Synthese des 1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]decan-8-carbonsäureethylesters 4-Oxo-cyclohexancarbonsäure-ethylester (52,8 g, 0,31 mol, Merck, Bestell-Nr. 814249), Ethylenglykol (67,4 g, 1 ,08 mol) und p-Toluolsulfonsäure (0,7 g) in Toluol (160 ml) wurden 20 h bei RT gerührt, die Reaktionslösung in Diethylether (300 ml) gegossen und mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (Na ₂ SO ₄ ), i. Vak. eingeengt und die verbliebene farblose Flüssigkeit ohne Reinigung weiter verarbeitet.

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2. Stufe

Synthese des 1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]decane-8-carbaldehyds Eine Lösung aus 1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]decan-8-carbonsäureethylester (32,13 g, 150 mmol) in absol.Toluol (160 ml) wurde bei -70 bis -65 ⁰ C unter Argon tropfenweise mit Diisobutylaluminiumhydrid (1 ,5 M Lösung in Toluol, 102 ml, 153 mmol) versetzt und 30 min gerührt. Anschließend wurde der Ansatz bei -70 bis -60 ⁰ C durch Zugabe von Methanol (80 ml) gequencht. Die Reaktionslösung wurde auf RT erwärmt, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (100 ml) versetzt und die Rektionslösung über Kieselgur abgesaugt. Das Kiesegur wurde zweimal mit Essigester gewaschen, die wäßrige Lösung abgetrennt und zweimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt.

3. Stufe Synthese des Dimethylamino-(1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-acetonitrils

Zu einem Gemisch aus 4N Salzsäure (37 ml) und Methanol (22 ml) wurde unter Eiskühlung 40-proz. wässrige Dimethylaminlösung (85 ml, 0,67 mol), 1 ,4-Dioxa-spiro- [4.5]decan-8-carbaldehyd (240 g, 0,141 mol) und Kaliumcyanid (22,05 g, 0,338 mol) addiert. Die Mischung wurde 4 d bei Raumtemperatur gerührt und anschließend nach Zugabe von Wasser (80 ml) mit Diethylether (4 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und das Produkt als weißer Feststoff erhalten.

4. Stufe Synthese der [(1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-methyl]-dimethylamine

Eine 1 M Lösung des entsprechenden Grignard-Reagenzes in THF oder Diethylether (220 ml, 220 mmol) wurde unter Argon und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung des Aminonitrils (88 mmol) in absol. THF (160 ml) bzw. absol. Diethylether (160 ml), je nach Lösungsmittel des Grignard-Reagenzes, versetzt und 20 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde unter Eiskühlung gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung (100 ml) und Wasser (100 ml) gegeben und mit Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und eingeengt.

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Das erhaltene Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.

5. Stufe Synthese der 4-[Dimethylamino-methyl]-cyclohexanone K ₃

Das Rohprodukt des entsprechenden [(1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-methyl]- dimethylamins (88 mmol) wurde in Wasser (40 ml) gelöst, mit konz. Salzsäure (59 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (2 x 100 ml) extrahiert, die wässrige Phase unter Eiskühlung mit 5N NaOH alkalisch gestellt, mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert, getrocknet und eingeengt. Die Produkte wurden als weiße Feststoffe oder öle erhalten.

6. Stufe

Synthese der 4-[Dimethylamino-methyl]-cyclohexan-carbaldehyde L _a (Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (25,7 g, 75 mmol) wurde in absol. THF (100 ml) unter Argon suspendiert, bei 0 ⁰ C tropfenweise mit Kalium-terf-butylat (8,42 g, 75 mmol), gelöst in absol. THF (70 ml) versetzt und anschließend 15 min bei 0 ⁰ C nachgerührt.

Bei RT wurde dann das entsprechende 4-[Dimethylarnino-methyl]-cyclohexanon K ₃ 50 mmol), gelöst in absol. THF (75 ml), zur obigen Lösung zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Unter Eiswasserkühlung wurde tropfenweise mit Wasser (38 ml) und 6N HCl (112 ml) hydrolysiert. Nach 1 h Rühren bei RT wurde mit Ether (10 x 50 ml) extrahiert, die wässrige Phase mit 5N NaOH auf pH 11 gebracht, mit Essigester (3 x 50 ml) ausgeschüttelt, über Na ₂ SO ₄ getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :1 ) gereinigt. Man erhielt in der Regel zwei Diastereomere in unterschiedlichen Verhältnissen.

7. Stufe Synthese der {4-[Dimethylamino-methyl]-cyclohexyl}-acetaldehyde M ₃

(Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (43,53 g, 127 mmol) wurde in absol. THF (200 ml) unter Argon suspendiert, bei 0 ⁰ C tropfenweise mit Kalium-te/t-butylat (14,25 g, 127 mmol), gelöst in absol. THF (130 ml), versetzt und anschließend 15 min bei 0 ⁰ C nachgerührt.

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Bei RT wurde dann der entsprechende 4-[Dimethylamino-methyl]-cyclohexan- carbaldehyd L _a (85 mmol), gelöst in absol. THF (130 ml), zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Unter Eiswasserkühlung wurde tropfenweise mit Wasser (80 ml) und 6N HCl (200 ml) hydrolysiert. Nach 1 h Rühren bei RT wurde zehnmal mit Ether (je 100 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 5N NaOH auf pH 11 gebracht, dreimal mit Essigester (je 100 ml) ausgeschüttelt, über Na2SO ₄ getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :1 oder 1 :2) gereinigt. Man erhielt in der Regel zwei Diastereomere in unterschiedlichen Verhältnissen.

Synthese der Cyclohexylidenessigester

Die Cyclohexylidenessigester wurden aus den entsprechenden Ketonen mit

Phosphono-essigsäure-triethylester nach Homer dargestellt.

Es wurden die folgenden Ketone verwendet:

4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexanon 11 (R ² = Phenyl) 4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexanon 12 (R ² = 3-Fluorphenyl) 4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexanon 13 (R ² = 4-Fluorphenyl) 4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexanon 14 (R ² = 4-Chlorphenyl) 4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexanon 15 (R ² = Phenethyl) 4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexanon 16 (R ² = 2-Thiophen) [4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyliden]-essigsäure -ethylester 18 (R ² = Phenyl)

GRA3324 PCT.doc

Zu einer Lösung von Phosphonoessigsäure-triethylester 17 (Acros, Bestell-Nr. 139705000, 30,26 g, 0,135 mol) in absol. DMF (200 ml) wurde unter Argon Kalium- tert-butylat (15,15 g, 0,135 mol) gegeben und 10 min gerührt. Anschließend wurde das Keton 11 (20,82 g, 0,09 mol), gelöst in DMF (200 ml), zugetropft. Nach ca. 20 ^• min fällt ein Feststoff aus. Zur besseren Durchmischung wurde der Ansatz durch Zugabe von DMF (200 ml) verdünnt, 3 h bei RT gerührt und danach auf Eis gegossen. Die Reaktionsmischung wurde mit Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert, die organische Phase mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :2) gereinigt. Man erhält ein Gemisch der E/Z-Isomeren im Verhältnis ca. 1 : 1. Ausbeute: 21 ,83 g (80 %), öl

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 25,93; 26,58; 27,09; 29,21 ; 29,90; 30,32; 30,73; 30,77; 35,38; 35,66; 38,73; (C ₄ ); 40,06; 40,90; 41 ,19 (N(CH ₃ ) ₂ ); 48,78; 65,15; 68,22 (CH); 125,36; 127,99; 128,05; 142,69.

{4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyliden} -essigsäure-ethylester 19

(R ² = 3-Fluorphenyl)

Zu einer Lösung von Phosphonoessigsäure-triethylester 17 (30,26 g, 0,135 mol) in absol. DMF (200 ml) wurde unter Argon Kalium-terf-butylat (15,15 g, 0,135 mol) gegeben und 10 min gerührt. Anschließend wurde das Keton 12 (22,43 g, 0,09 mol), gelöst in DMF (200 ml), zugetropft. Nach ca. 20 min fiel ein Feststoff aus. Zur besseren Durchmischung wurde der Ansatz durch Zugabe von DMF (200 ml) verdünnt, 3 h bei RT gerührt und danach auf Eis gegossen. Die Reaktionsmischung wurde mit Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert, die organische Phase mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-chromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :2) gereinigt. Man erhält ein Gemisch der E/Z-Isomeren im Verhältnis ca. 1 : 1. Ausbeute: 24,78 g (86 %), öl ¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 14,36; 28,72; 28,92; 29,90; 30,39; 31 ,76; 30,06; 32,31 ; 36,96; 37,13; 38,12; 38,17; 41 ,91 ; 42,04 (N(CH ₃ ) ₂ ); 59,40; 74,21 ; 74,25; 113,15; 113,17; 113,53; 113,56; 113,74; 113,77; 115,47; 115,68; 124,78; 128,79; 128,86; 139,59; 139,66; 139,78; 139,83; 161 ,09; 162,18; 162,22; 163,52; 166,34; 171 , 55.

GRA ₃₃ 24 PCT.doc

{4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyliden}-es sigsäure-ethylester 20 (R ² = 4-Fluorphenyl)

Zu einer Lösung von Phosphonoessigsäure-triethylester 17 (26,9 g, 0,12 mol) in absol. DMF (250 ml) wurde unter Argon Kalium-tert-butylat (13,46 g, 0,12 mol) gegeben und 10 min gerührt. Anschließend wurde das Keton 13 (19,95 g, 0,08 mol), gelöst in DMF (200 ml), zugetropft. Nach ca. 20 min fiel ein Feststoff aus. Zur besseren Durchmischung wurde der Ansatz durch Zugabe von DMF (200 ml) verdünnt, 3 h bei RT gerührt und danach auf Eis gegossen. Die Reaktionsmischung wurde mit Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert, die organische Phase mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das

Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :2) gereinigt. Man erhält ein Gemisch der E/Z-Isomeren im Verhältnis ca. 1 : 1. Ausbeute: 19,7 g (77 %), öl ¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 14,18; 28,56; 28,76; 29,69; 30,17; 31 ,51 ; 32,24; 37,03; 38,07; 38,11 ; 41 ,80; 41 ,93; 59,34; 73,80; 73,84; 113,12; 114,24; 114,53; 130,35; 130,45; 132,48; 132,65; 160,11 ; 162,53; 162,59; 163,35; 166,54.

{4-[(4-Chlorphenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexyliden}-es sigsäure-ethylester 21 (R ² = 4-Chlorphenyl) Zu einer Lösung von Phosphonoessigsäure-triethylester 17 (23,53 g, 0,105 mol) in absol. DMF (200 ml) wurde unter Argon Kalium-fe/f-butylat (11 ,78 g, 0,105 mol) gegeben und 10 min gerührt. Anschließend wurde das Keton 14 (18,6 g, 0,07 mol), gelöst in DMF (200 ml) und zugetropft. Nach ca. 20 min fiel ein Feststoff aus. Zur besseren Durchmischung wurde der Ansatz durch Zugabe von DMF (200 ml) verdünnt, 3 h bei RT gerührt und danach auf Eis gegossen. Die Reaktionsmischung wurde mit Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert, die organische Phase mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-chromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :2) gereinigt. Man erhält ein Gemisch der E/Z-Isomeren im Verhältnis ca. 1 : 1. Ausbeute: 18,85 g (80 %), öl

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 14,36; 25,58; 26,60; 28,37; 28,91 ; 29,74; 30,06; 30,25; 31 ,59; 32,32; 33,90; 34,19; 36,94; 37,12; 38,12 (C ₄ ); 41 ,62; 41 ,96; 42,09 (N(CH ₃ ) ₂ ); 43,16; 59,40; 60,40; 73,29; 73,53; 73,98; 74,02; 113,15; 124,44; 124,92; 127,56; 127,67;

GRA3324 PCT.doc

130,23; 130,42; 130,78; 131 ,02; 132,41 ; 134,88; 135,20; 135,31 ; 135,49; 162,13; 162,18; 166,32; 171 ,52.

^-(i-Dimethylamino-S-phenyl-propyO-cyclohexylidenl-essigsäu re-ethylester 22 (R ² = Phenethyl)

Zu einer Lösung von Phosphonoessigsäure-triethylester 17 (29,6 g, 0,132 mol) in absol. DMF (150 ml) wurde unter Argon Kalium-terf-butylat (14,8 g, 0,132 mol) gegeben und 10 min gerührt. Anschließend wurde das Keton 15 (22,8 g, 0,088 mol), gelöst in DMF (225 ml), zugetropft. Nach 3 h Nachrühren bei RT wurde die Lösung auf Eis (ca. 1 L) gegossen. Die Reaktionsmischung wurde mit Diethylether (3 x 150 ml) extrahiert, die organische Phase mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :2) gereinigt. Ausbeute: 18,85 g (80 %), öl ¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 14,28; 29,01 ; 29,13; 29,18; 31 ,05; 31 ,63; 32,15; 35,37; 37,29; 37,36; 37,63; 39,37; 39,60; 41 ,10; 41 ,25 (N(CH ₃ ) ₂ ); 59,45; 67,40; 67,46; 112,95; 113,00; 114,10; 125,68; 128,28; 142,71 ; 142,74; 162,98; 163,06; 166,79.

[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyliden]-e ssigsäure-ethylester 23 Zu einer Lösung von Phosphonoessigsäure-triethylester 17 (30,26 g, 0,135 mol) in absol. DMF (200 ml) wurde unter Argon Kalium-terf-butylat (15,15 g, 0,135 mol) gegeben und 10 min gerührt. Anschließend wurde das Keton 16 (21 ,36 g, 0,09 mol), gelöst in DMF (200 ml), zugetropft, 3 h bei RT gerührt und danach auf Eis gegossen.

Die Reaktionsmischung wurde mit Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert, die organische Phase mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit

Essigester/Cyclohexan (1 :2) gereinigt.

Ausbeute: 23,9 g (86 %), öl

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 14,27; 28,57; 28,62; 30,98; 31 ,34; 31 ,47; 31 ,71 ; 32,09; 36,17; 36,84; 37,62; 40,00; 41 ,21 ; 41 ,33; 59,44; 69, 11 ; 69,20; 113,20; 123,89; 126,09;

126,44; 139,52; 139,71 ; 162,69; 162,73; 166,69.

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Synthese von Cyclohexylacrylsäureestern

Die Cyclohexylacrylsäureester wurden aus den entsprechenden Aldehyden mit Phosphonoessigsäure-triethylester nach Horner dargestellt.

Es wurden die folgenden Aldehyde verwendet:

4-[Dimethylamino-(phenyl)-methyl]-cyclohexancarbaldehyd 24 (R ² = Phenyl)

4-[Dimethylamino-(3-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexancarbalde hyd 25 (R ² = 3-

Fluorphenyl)

4-[Dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexancarbalde hyd 26 (R ² = 4- Fluorphenyl)

4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexancarbalde hyd 27 (R ² = 4-

Chlorphenyl)

4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexancarbaldehyd 28 (R ² = Phenethyl)

4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexancarbaldehyd 29 (R ² = 2- Thiophen)

3-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-acrylsäure-e thylester 30 (R ² = Phenyl)

Zu einer Lösung von Phosphonoessigsäure-triethylester 17 (33,62 g, 0,15 mol) in absol. DMF (250 ml) wurde unter Argon Kalium-terf-butylat (16,83 g, 0,15 mol) gegeben und 10 min gerührt. Anschließend wurde der Aldehyd 24 (24,27 g, 0,099 mol), gelöst in DMF (250 ml), zugetropft. Der Ansatz wurde 3 h bei RT gerührt und danach auf Eis gegossen. Die Reaktionsmischung wurde mit Diethylether (3 x 200 ml) extrahiert, die organische Phase mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung

GRA3324 PCT.doc

gewaschen, getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :2) gereinigt. Man erhält ein Gemisch der E/Z-Isomeren im Verhältnis ca. 6 : 1. Ausbeute: 27,2 g (87 %), öl ¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 14,22; 25,94; 27,92; 28,23; 28,33; 28,65; 30,18; 30,45; 30,60; 31 ,45; 31 ,63; 32,15; 33,03; 37,74; 38,10; 38,55; 40,71 ; 41 ,04; 41 ,30;41 ,97; 59,67; 60,05; 71 ,34; 74,89; 75,61 ; 117,96; 118,97; 120,02; 126,81 ; 127,55; 137,20; 153,31 ; 153,90; 155,25; 166,28; 166,99.

3-{4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-acry lsäure-ethylester 31 (R ² = 3-Fluorphenyl)

Zu einer Lösung von Phosphonoessigsäure-triethylester 17 (24,66 g, 0,11 mol) in absol. DMF (200 ml) wurde unter Argon Kalium-terf-butylat (12,34 g, 0,11 mol) gegeben und 10 min gerührt. Anschließend wurde der Aldehyd 25 (19,3 g, 0,073 mol), gelöst in DMF (200 ml), zugetropft. Der Ansatz wurde 3 h bei RT gerührt und danach auf Eis gegossen. Die Reaktionsmischung wurde mit Diethylether (3 x 200 ml) extrahiert, die organische Phase mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :2) gereinigt. Ausbeute: 21 ,9 g (90 %), öl

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 14,26; 25,82; 28,28; 28,49; 30,09; 30,35; 31 ,38; 31 ,56; 32,07; 35,80; 37,54; 38,12; 40,68; 41 ,05; 41 ,31 ; 41 ,98; 59,75; 60,14; 75,07; 113,57; 113,84; 115,67; 115,94; 118,02; 119,04; 120,12; 125,03; 128,88; 140,13; 153,18; 153,80; 155,20; 160,92; 164,17; 167,03.

3-{4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-acry lsäureethylester 32 (R ² = 4-Fluorphenyl)

Zu einer Lösung von Phosphonoessigsäure-triethylester 17 (25,1 g, 0,112 mol) in absol. DMF (150 ml) wurde unter Argon Kalium-terf-butylat (12,56 g, 0,112 mol) gegeben und 10 min gerührt. Anschließend wurde der Aldehyd 26 (19,9 g, 0,075 mol), gelöst in DMF (225 ml), zugetropft. Der Ansatz wurde 3 h bei RT gerührt und danach auf Eis gegossen. Die Reaktionsmischung wurde mit Diethylether (3 x 200 ml) extrahiert, die organische Phase mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch

GRA ₃₃ 24 PCT doc

Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :2) gereinigt. Man erhält ein Gemisch der E/Z-Isomeren im Verhältnis ca. 4 : 1. Ausbeute: 23,7 g (95 %), öl

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 14,30; 25,78; 26,06; 28,15; 28,32; 28,48; 30,23; 30,48; 31 ,45; 31 ,64; 32,32; 37,57; 37,63; 38,28 (C ₄ ); 41 ,03; 41 ,80; 41 ,96 (N(CH ₃ ) ₂ ); 59,62; 60,01 ; 74,64; 74,80; 114,12; 114,29; 117,86; 118,87; 119,94; 130,28; 132,78; 152,84; 153,46; 154,85; 160,31 ; 162,73; 165,91 ; 166,61.

3-{4-[(4-Chlorphenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexyl}-acry lsäureethylester 33 (R ² = 4-Chlorphenyl)

Zu einer Lösung von Phosphonoessigsäure-triethylester 17 (16,59 g, 0,074 mol) in absol. DMF (120 ml) wurde unter Argon Kalium-te/f-butylat (8,3 g, 0,074 mol) gegeben und 10 min gerührt. Anschließend wurde der Aldehyd 27 (13,8 g, 0,049 mol), gelöst in DMF (120 ml), zugetropft. Der Ansatz wurde 3 h bei RT gerührt und danach auf Eis gegossen. Die Reaktionsmischung wurde mit Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert, die organische Phase mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :2) gereinigt. Man erhält ein Gemisch der E/Z-Isomeren im Verhältnis ca. 6 : 1. Ausbeute: 15,8 g (92 %), öl

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 14,22; 23,29; 25,71 ; 25,90; 27,99; 28,20; 28,30; 29,06; 30,07; 31 ,31 ; 31 ,51 ; 31 ,99; 32,20; 35,75; 37,53; 38,07; 40,61 ; 40,97; 41 ,27; 41 ,97; 59,69; 60,08; 70,78; 74,77; 117,98; 118,99; 120,07; 127,75; 130,46; 132,48; 134,45; 135,79; 153,10; 153,73; 155,13; 166,96.

3-[4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexyl]-acrylsäu reethylester 34 (R ² =

Phenethyl)

Zu einer Lösung von Phosphonoessigsäure-triethylester 17 (26,9 g, 0,120 mol) in absol. DMF (150 ml) wurde unter Argon Kalium-terf-butylat (13,46 g, 0,120 mol) gegeben und 10 min gerührt. Anschließend wurde der Aldehyd 28 (21 ,34 g, 0,080 mol), gelöst in DMF (225 ml), zugetropft. Der Ansatz wurde 3 h bei RT gerührt und danach auf Eis gegossen. Die Reaktionsmischung wurde mit Diethylether (3 x 200 ml) extrahiert, die organische Phase mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung

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gewaschen, getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :2) gereinigt. Ausbeute: 19,1 g (71 %), öl

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 14,14; 28,99; 29,53; 30,56; 31 ,53; 31 ,59; 35,26; 39,26; 40,46; 40,72; 41 ,09; 41 ,03 (N(CH ₃ ) ₂ ); 59,95; 68,01 ; 118,84; 125,54; 128,14; 128,17; 142,70; 153,83; 166,86.

3-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-acryls äureethylester 35 (R ² = 2-Thiophenyl) Zu einer Lösung von Phosphonoessigsäure-triethylester 17 (20,63 g, 0,092 mol) in absol. DMF (200 ml) wurde unter Argon Kalium-terf-butylat (10,3 g, 0,092 mol) gegeben und 10 min gerührt. Anschließend wurde der Aldehyd 29 (15,3, 0,061 mol), gelöst in DMF (200 ml), zugetropft. Der Ansatz wurde 3 h bei RT gerührt und danach auf Eis gegossen. Die Reaktionsmischung wurde mit Diethylether (3 x 200 ml) extrahiert, die organische Phase mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :2) gereinigt. Ausbeute: 17,4 g (89 %), öl ¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 14,23; 26,01 ; 26,39; 27,86; 28,04; 29,41 ; 30,23; 31 ,34; 31 ,39; 32,03; 32,08; 37,48; 37,84; 38,05; 40,11 ; 40,65; 40,74; 40,90; 41 ,28; 60,09; 70,01 ; 118,00; 118,99; 119,94; 123,74; 123,80; 126,02; 126,36; 139,88; 140,01 ; 153,30; 153,84; 155,22; 166,99.

Synthese der Cyclohexylessigester Die Cyclohexylessigester wurden durch Hydrierung aus den entsprechenden Cyclohexylidenessigestem in Anwesenheit von Pd/C synthetisiert.

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18-20 36-38

^-(Dimethylamino-phenyl-methyO-cyclohexyll-essigsäure-ethyl ester 36 (n = 0; R ^{2 :} Phenyl)

Der Cyclohexylidenessigester 18 (16,4g, 0,0544 mol) wurde in Methanol (200 ml) gelöst, mit 10%-iger Palladium/Kohle (1 ,64 g) versetzt und bei 3 bar (RT) 24 h hydriert. Die Pd/C wurde über Kieselgur abgesaugt und das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. Der Rückstand wurde in 1 N NaOH (100 ml) und EE (100 ml) gelöst, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält ein Gemisch der Diastereomeren im Verhältnis ca. 3 : 2. Ausbeute: 15,73 g (95 %), farbloses öl

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 14,22; 25,41 ; 25,77; 28,71 ; 28,88; 30,69; 32,17; 32,84; 35,08; 35,75; 38,26; 38,94; 41 ,20; 41 ,98; 42,04 (N(CH ₃ J ₂ ); 60,01 ; 71 ,53; 75,48; 126,73; 126,78; 127,49; 127,57; 129,08; 129,31 ; 136,23; 137,31 ; 172,79; 173,30.

{4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ess igsäure-ethylester 37 (n

0; R ² = 3-Fluorphenyl)

Der Cyclohexylidenessigester 19 (17,5 g, 0,054 mol) wurde in Methanol (200 ml) gelöst, mit 10%-iger Palladium/Kohle (1 ,75 g) versetzt und bei 3 bar (RT) 24 h hydriert. Die Pd/C wurde über Kieselgur abgesaugt und das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. Der Rückstand wurde in 1 N NaOH (100 ml) und EE (100 ml) gelöst, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.

Man erhält ein Gemisch der Diastereomeren im Verhältnis ca. 2 : 1.

Ausbeute: 15,5 g (90 %), farbloses öl

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 14,37; 25,39; 25,82; 28,85; 30,74; 32,23; 32,72; 32,91 ; 35,17; 38,45; 39,00; 41 ,27; 41 ,68; 42,04 (N(CH ₃ ) ₂ ); 60,04; 71 ,24; 75,11 ; 113,37; 113,42;

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113,58; 113,63; 115,55; 115,76; 124,89; 128,65; 128,74; 128,82; 139,12; 139,18; 140,18; 140,24; 161 ,09; 163,51 ; 172,64; 172,93.

{4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-essigs äure-ethylester 38 (n = 0; R ² = 4-Fluorphenyl)

Der Cyclohexylidenessigester 20 (14,0 g, 0,044 mol) wurde in Methanol (200 ml) gelöst, mit 10%-iger Palladium/Kohle (1 ,4 g) versetzt und bei 3 bar (RT) 24 h hydriert. Die Pd/C wurde über Kieselgur abgesaugt und das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. Der Rückstand wurde in 1 N NaOH (100 ml) und EE (100 ml) gelöst, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.

Man erhält ein Gemisch der Diastereomeren im Verhältnis ca. 3 : 2.

Ausbeute: 136 g (96 %), farbloses öl

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 14,19; 25,17; 25,72; 28,64; 28,76; 30,65; 32,06; 32,58; 32,77;

35,02; 35,99; 38,39; 38,83; 41 ,14; 41 ,93; 59,98; 70,82; 74,70; 114,15; 114,24; 114,43; 130,44; 130,54; 132,00; 133,05; 133,09; 160,10; 163,64; 172,90; 173,19.

Synthese der Cyclohexylpropionsäureester

Die beschriebenen Cyclohexylpropionsäureester wurden durch Hydrierung aus den entsprechenden Cyclohexylacrylsäureester in Anwesenheit von Pd/C synthetisiert.

3-[4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-propionsäure ethylester 39 (n = 1 ; R ² = Phenyl)

Der Cyclohexylacrylsäureester 30 (20,9 g, 0,066 mol) wurde in Methanol (150 ml) gelöst, mit 10%-iger Palladium/Kohle (2,0 g) versetzt und bei 3 bar (RT) 24 h hydriert. Die Pd/C wurde über Kieselgur abgesaugt und das Lösungsmittel im

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Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 1 N NaOH (100 ml) und EE (100 ml) gelöst, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält ein Gemisch der Diastereomeren im Verhältnis ca. 6 : 1. Ausbeute: 18,6 g (89 %), farbloses öl ¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 14,15; 25,49; 25,79; 28,54; 29,00; 30,84; 31 ,62; 31 ,91 ; 32,15; 32,35; 32,59; 32,76; 34,62; 35,80; 37,18; 37,37; 38,57; 41 ,14; 41 ,96; 60,05; 71 ,33; 75,55; 126,65; 127,43; 127,50; 127,95; 129,06; 129,27; 136,25; 137,40; 173,97.

3-{4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-prop ionsäureethyl-ester 40 (n = 1 ; R ² = 3-Fluorphenyl)

Der Cyclohexylacrylsäureester 31 (14,98 g, 0,045 mol) wurde in Methanol (100 ml) gelöst, mit 10%-iger Palladium/Kohle (1 ,5 g) versetzt und bei 3 bar (RT) 24 h hydriert. Die Pd/C wurde über Kieselgur abgesaugt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 1 N NaOH (100 ml) und EE (100 ml) gelöst, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.

Ausbeute:14,3 g (95 %), farbloses öl

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 14,18; 25,36; 25,72; 28,55; 28,86; 30,77; 31 ,94; 32,14; 32,38; 32,54; 32,73; 34,58; 35,94; 37,38; 38,64; 41 ,16; 41 ,98; 60,12; 71 ,08; 75,19; 113,41 ; 113,68; 115,64; 115,91; 125,03; 128,75; 128,86; 140,40; 160,86; 164,11 ; 174,02.

3-{4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-p ropionsäureethyl-ester 41

(n = 1 ; R ² = 4-Fluorphenyl)

Der Cyclohexylacrylsäureester 32 (12,3g, 0,050 mol) wurde in Methanol (100 ml) gelöst, mit 10%-iger Palladium/Kohle (1 ,63 g) versetzt und bei 3 bar (RT) 24 h hydriert. Die Pd/C wurde über Kieselgur abgesaugt und das Lösungsmittel im

Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 1 N NaOH (100 ml) und EE (100 ml) gelöst, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält ein Gemisch der Diastereomeren im Verhältnis ca. 4 : 1. Ausbeute: 16,7 g (100 %), farbloses öl

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 14,32; 25,43; 25,93; 28,67; 28,72; 28,93; 31 ,00; 32,05; 32,50;

32,70; 32,88; 34,69; 36,26; 38,90 (C ₄ ); 41 ,24; 42,08 (N(CH ₃ ) ₂ ); 60,11 ; 70,79 74,87;

114,08; 114,16; 114,27; 130,35; 130,43; 132,03; 133,17; 160,32; 162,74; 173,71.

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3-[4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexyl]-propions� �ureethylester 42 (n = 1 ; R ² = Phenethyl)

Der Cyclohexylacrylsäureester 34 (14,04 g, 0,041 mol) wurde in Methanol (100 ml) gelöst, mit 10%-iger Palladium/Kohle (1 ,4 g) versetzt und bei 3 bar (RT) 48 h hydriert. Die Pd/C wurde über Kieselgur abgesaugt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 1 N NaOH (100 ml) und EE (100 ml) gelöst, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.

Ausbeute: 11 ,7 g (82 %), farbloses öl ¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 14,18; 25,68; 26,37; 28,36; 29,11 ; 30,01 ; 31 ,23; 31 ,65; 32,18; 32,50; 32,85; 32,90; 34,12; 35,37; 37,25; 38,73; 39,78; 40,84; 41 ,17; 60,07; 65,41 ; 68,25; 125,56; 128,24; 142,93; 174,01.

Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen {{4-{[3-(4-Chlorbenzyl)-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}cyclohexyl}}-N,N- dimethyl(phenyl)methanamin 43 (n = 0; R ² = Phenyl; R ¹ = CH ₂ -(4-Chlorphenyl)) Das Amidoxim 7 (0,18g, 0,99 mmol) wurde in THF (3 ml) gelöst und mit NaH (0,019 g, 0,79 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde für 20 min bei 6O ⁰ C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde 36 (0,20g, 0,66 mmol) gelöst in THF (1 ml) zugetropft und für eine Stunde zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit Wasser (1ml) und 1 ml NaOH (1ml) gequencht und über Filtererde abfiltriert. Anschließend wurden die Phasen getrennt und die wässrige zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden über MgSO ₄ getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Essigester gereinigt.

{{4-{[3-(4-Methoxybenzyl)-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}cyclohexyl}}-N,N- dimethyl(phenyl)methanamin 44 (n = 0; R ² = Phenyl; R ¹ = CH ₂ -(4-Methoxyphenyl)) Das 8 (0,18g, 0,99 mmol) wurde in THF (3 ml) gelöst und mit NaH (0,019 g, 0,79 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde für 20 min bei 60 ⁰ C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde 36 (0,20g, 0,66 mmol) gelöst in THF (1 ml) zugetropft und für eine Stunde zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit Wasser (1 ml) und 1ml NaOH (1ml) gequencht und über Filtererde abfiltriert. Anschließend wurden die Phasen getrennt und die wässrige zweimal mit

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Ether extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden über MgSO ₄ getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Essigester gereinigt.

Automatisierte Synthese

In ein trockenes Gewindeglas mit Septumkappe wurde bei RT Amidoxim-Lösung (250μmol, 1 ml, 0,25 M in THF) vorgelegt und mit NaH (200 μmmol, 8 mg, 60%ig in Mineralöl) versetzt. Die Reaktionslösung wurde für 20 min bei 6O ⁰ C erhitzt und anschließend mit Ester-Lösung (100 μmol, 1 ml, 0,1 M in THF) versetzt. Die Reaktionslösung wurde 5 h in einem Synthesis 1 Solid 24 von Heidolph unter

Rückfluss geschüttelt. Nach erfolgter Reaktion wurde bei RT mit 1ml H ₂ O und 1ml 5N NaOH gequencht und weitere 15min bei RT geschüttelt. Die Aufarbeitung der Synthesen erfolgt auf dem Myriad-Allex-System von Mettler- Toledo. Dabei wurde die organische Phase abgenommen und gesammelt. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit je 2ml CH ₂ CI ₂ versetzt, die Phasen getrennt. Anschließend wurden die vereinigten, organischen Phasen in der GeneVac eingeengt. Man erhält zum Teil mehrere Isomere, insbesondere E/Z-Isomere, deren Konfiguration nicht bestimmt wurde. Aus diesem Grund werden Isomere im Folgenden als polareres oder unpolareres Diastereomer bezeichnet. Die Polarität wurde über RP-HPLC bestimmt.

Es wurden die folgenden Beispiele hergestellt:

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Trennung der Diastereomeren

Bei den Synthesen entstanden Diastereomeren, bei denen es sich insbesondere um E/Z-Isomeren handelte. In den Fällen, in denen Diastereomere getrennt wurden, wurde die Trennung nach der folgenden Methode durchgeführt:

An einer HPLC-Säule VP 100/21 Nucleodur C 18 (5μm), 100 mm, 21 mm Innendurchmesser von Macherey-Nagel wurde mit Hilfe einer Waters 600 HPLC- Pumpe/mobile Phase Wasser/Methanol bei einem Starteluenten von 20-50% Wasser bei 25°C und einem Fluss von 20 ml/min das Rohprodukt aufgetragen.

Innerhalb von 8-12 min wurde der Methanol-Anteil des Eluenten kontinuierlich auf 100% erhöht. Detektiert wurde mit einem Waters 2487 UV Detektor bei 220 und 254 nm sowie ES-MS. Die getrennten Fraktionen wurden gesammelt, eingeengt und mit Hilfe von ES Massenspektroskopie analysiert. In der vorliegenden Erfindung wurden die Beispielverbindungen, die in der ersten Fraktion eluiert wurden, als „polareres Diastereomer" und in der zweiten Fraktion als „unpolareres Diastereomer" bezeichnet.

Die beispielhaft genannten Verbindungen haben das folgende Substitutionsmuster (R ³ , R ⁴ = CH ₃ ):

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Untersuchungen zur Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen

Methode zur Bestimmung der Affinität zum humanen μ-Opiatrezeptor

Die Rezeptoraffinität zum humanen μ-Opiatrezeptor wird in einem homogenen Ansatz in Mikrotiterplatten bestimmt. Hierzu werden Verdünnungsreihen der zu prüfenden Substanzen mit einer Rezeptormembranpräparation (15 - 40 μg Protein / 250 μl Inkubationsansatz) von CHO-K1 -Zellen, welche den humanen μ-Opiatrezeptor exprimieren (RB-HOM-Rezeptormembran-Präparation von Fa PerkinElmer Life Sciences, Zaventem, Belgien) in Gegenwart von 1 nmol/l des radioaktiven Liganden [ ³ H]-Naloxon (NET719, Fa. PerkinElmer Life Sciences, Zaventem, Belgien) sowie von 1 mg WGA-S PA-Beads (Wheat germ agglutinin SPA Beads der FA. Amersham/Pharmacia, Freiburg, Deutschland) in einem Gesamtvolumen von 250 μl für 90 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Als Inkubationspuffer wird 50 mmol/l Tris-HCI supplementiert mit 0,06 % bovinem Serumalbumin verwendet. Zur Bestimmung der unspezifischen Bindung wird zusätzlich 100 μmol/l Naloxon zugegeben. Nach Beendigung der neunzigminütigen Inkubationszeit werden die Mikrotiterplatten für 20 Minuten bei 1000 g abzentrifugiert und die Radioaktivität in einem ß-Counter (Microbeta-Trilux, Fa. PerkinElmer Wallac, Freiburg, Deutschland) vermessen. Es wird die prozentuale Verdrängung des radioaktiven Liganden aus seiner Bindung zum humanen μ-Opiatrezeptor bei einer Konzentration der

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Prüfsubstanzen von 1 μmol/l bestimmt und als Prozent Hemmung der spezifischen Bindung angegeben. Ausgehend von der prozentualen Verdrängung durch unterschiedliche Konzentrationen der Prüfsubstanzen werden IC ₅₀ Hemmkonzentrationen berechnet, die eine 50-prozentige Verdrängung des radioaktiven Liganden bewirken. Durch Umrechnung mittels der Cheng-Prusoff- Beziehung werden KrWerte für die Prüfsubstanzen erhalten.

Noradrenalin (NA)- und Serotonin(5HT)-Wiederaufnahme-lnhibierung

Um diese in vitro Studien durchführen zu können, werden Synaptosomen aus Rattenhirnarealen frisch isoliert. Es findet jeweils eine sogenannte .^"-Fraktion Verwendung, die nach der Vorschrift von Gray und Whittaker (E.G. Gray und V. P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88) präpariert wird. Für den NA-Uptake werden diese vesikulären Partikel aus dem Hypothalamus männlicher Rattengehirne isoliert.

Eine detaillierte Methodenbeschreibung kann der Literatur entnommen werden (M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand und B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (MI), 11 , 1029-1036).

Tabelle 1: μ-Affinität der Oxadiazole

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Tabelle 2: Monoamin-Wiederaufnahme Inhibierung ausgewählter Oxadiazole

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