ZHANG GONG (CN)
| CN101962383A | 2011-02-02 | |||
| CN101348486A | 2009-01-21 | |||
| US4888344A | 1989-12-19 |
上海新天专利代理有限公司 (CN)
| 权 利 要 求 种美罗培南的合成方法， 其特征在于， 所述合成方法的具体反应路线 反应步骤如下： 1 ) 式（IV)化合物和式 (V)化合物溶于有机溶剂后在缩合剂的作用下通过 缩合反应得到式 (Π)化合物， 反应时间为 2〜24小时， 反应温度为 0〜40 °C; 2) 式 （Π)化合物和式 （VI)化合物溶于甲苯、 乙酸乙酯或四氢呋喃后在碱 的作用下进行反应， 生成式（III)化合物， 反应时间为 ！〜 3 小时， 反应温度为 -20〜5 °C; 3)式 (III)化合物溶于环己垸、 正庚垸、 正辛垸、 甲苯或二甲苯后在有机磷 试剂的作用下发生 Wittig关环反应得到式（VD)化合物， 所述有机磷试剂是三苯 基磷、 三正丁基磷、 亚磷酸三乙酯或亚磷酸三甲酯； 4)式 (VII)化合物溶于甲醇、 四氢呋喃、 丙酮、 正戊垸、 正己烷、 乙醚、 乙 腈、 二氯甲烷、 氯仿或乙酸乙酯后在酸的作用下水解硅醚键， 得到式（W)化合 物； 所述酸是稀盐酸、氢氟酸、 四丁基氟铵、苄基三丁基氟化铵、 氟氢化铰或醋 酸， 所述酸和式 (W)化合物的摩尔比为 5〜15： 1； 所述水解反应的温度为 0〜 40 °C, 反应时间为 8〜24小时； 5)式 (W)化合物溶于甲醇、 乙醇、 叔丁醇、 异丁醇、 异丙醇、 四氢呋喃、 二氧杂环己垸、丙酮、二氯甲垸、氯仿以及水中的一种或几种所组成的溶剂后在 钯催化剂作用下氢化脱去烯丙基得到目标产物（1)，所述钯催化剂与式 1)化合 物的摩尔比为 0.0001〜0.5： 1； 反应温度为 0〜40°C， 反应时间为 2〜24h。 2、 根据权利要求 1所述的一种美罗培南的合成方法， 其特征在于， 步骤 1 ) 中 式 (IV)化合物和式（V)化合物的摩尔比为 1.05〜1.0: 1，所述缩合剂和式 (IV)化 合物的摩尔比为 1.50〜1.05： 1。 3、 根据权利要求 1或 2所述的一种美罗培南的合成方法， 其特征在于， 所述缩 合剂是碳二亚胺类试剂或 Ν，Ν'-羰基二咪唑；所述有机溶剂是丙酮、乙腈、甲苯、 四氢呋喃、 氯仿或二甲基甲酰胺。 4、 根据权利要求 1所述的一种美罗培南的合成方法， 其特征在于， 步骤 2) 中 式 (VI)化合物与式（Π)化合物的摩尔比为 1.5〜2.5： 1 , 所述碱与所述式 (VI)化 合物的摩尔比为 1.2〜2： 1。 5、 根据权利要求 1所述的一种美罗培南的合成方法， 其特征在于， 步骤 3) 中 所述有机磷试剂与式（III)化合物的摩尔比为 2〜8： 1； 所述关环反应的温度为 25〜100 £^， 反应时间为 10〜24小时。 6、 根据权利要求 3所述的一种美罗培南的合成方法， 其特征在于， 所述碳二亚 胺类试剂是二环己基碳二亚胺、 二异丙基碳二亚胺或 1- (3-二甲胺基丙基） -3- 乙基碳二亚胺。 7、 根据权利要求 1所述的一种美罗培南的合成方法， 其特征在于， 步骤 2) 中 的所述碱是无机碱或有机碱； 当为无机碱时， 是氢氧化钠、 碳酸钠或碳酸氢钠； 当为有机碱时是吡啶、 三乙胺、 二异丙基乙基胺或 2， 6-二甲基吡啶。 8、 根据权利要求 1所述的一种美罗培南的合成方法， 其特征在于， 所述钯催化 剂是醋酸钯、 氯化钯、 硝酸钯、 双三苯基膦氯化钯或四三苯基膦钯。 9、 根据权利要求 1所述的一种美罗培南的合成方法， 其特征在于， 步骤 5) 中 的保护基受体为吗啉、二甲基环己二酮、三丁基氢化锡、 N， N-二甲基巴比士酸、 -乙基己酸或己酸。 |
技术领域
本发明涉及一种 β-甲基碳青霉烯类抗生素， 尤其是涉及美罗培南的制备方 法。
背景技术
碳青霉烯抗生素（Carbapenem,即培南类）是一种 型的 β-内酰胺类抗生素， 以抗菌谱广，抗菌作用强而著称，如美罗培南 (Me r0 p e nem)、亚胺培南 (Imipenem) 和比阿培南 （Biapenem) 等， 在治愈重症感染方面发挥着重要的作用。
Meropenem Imipenem
对于培南类的合成方法，以往研究较多的都是 先分别合成相应的培南侧链化 合物和母核 MAP , 两者再缩合脱除保护基得到培南产品。 如美国专利
USP4933333 , 以 4-乙酰氧基氮杂环丁酮 （4AA) 为起始原料， 经数步反应后得 到母核 MAP。 母核再与侧链经缩合脱保护得到美罗培南。 但是这种方法比较繁 琐， 合成步骤长、 总收率低， 合成化合物 （9) 时不可避免地要用到贵金属催化 剂铑。
MAP (10) Meropenem 中国发明专利文献 CN200810142137.5曾介绍了一种合成美罗培南的方 ，
(XII) (I)
( TBD S = Si(CH 3 ) 2 C(CH 3 ) 3 ； PNB = p-N0 2 -C 6 H 4 CH 2 ； PNZ = p-N0 2 -C 6 H 4 CH 2 OCO) 这种方法路线较短， 操作简便， 原料简单易得， 但也存在一些需要改进的地 方》
发明内容 本发明在上述中国专利的基础上，进行了改进 研究： 以烯丙基代替对硝基苄 基， 具体的反应路线如下， 其中涉及两个新化合物（Π )和 (III) :
反应步骤如下-
1 ) 式（IV)化合物和式（V)化合物溶于有机溶剂后 缩合剂的作用下通过 缩合反应得到式 (II)化合物， 反应时间为 2〜24小时， 反应温度为 0〜40 °C (优 选室温）；
2) 式（II)化合物和式（VI)化合物溶于甲苯、 乙酸乙酯或四氢呋喃后在碱 的作用下进行反应， 生成式（III)化合物， 反应时间为 1〜3 小时， 反应温度为 -20〜5 °C (较佳为 0 °C);
3.)式 (ΙΠ)化合物溶于环己垸、 正庚烷、 正辛垸、 甲苯或二甲苯后在有机磷 试剂的作用下发生 Wittig关环反应得到式（W)化合物， 所述有机磷试剂是三苯 基磷、 三正丁基磷、 亚磷酸三乙酯或亚磷酸三甲酯；
4)式 (VD)化合物溶于甲醇、 四氢呋喃、 丙酮、 正戊烷、 正己垸、 乙醚、 乙 腈、 二氯甲烷、 氯仿或乙酸乙酯后在酸的作用下水解硅醚键， 得到式（VDI)化合 物； 所述酸是稀盐酸、氢氟酸、 四丁基氟铵、苄基三丁基氟化铵、氟氢化铵或 醋 酸， 酸和式 (W)化合物的摩尔比为 5〜15： 1； 所述水解反应的温度为 0〜40 °C， 反应时间为 8〜24小时；
5) 式 0 )化合物溶于甲醇、 乙醇、 叔丁醇、 异丁醇、 异丙醇、 四氢呋喃、 二氧杂环己垸、 丙酮、二氯甲垸、氯仿、 乙酸乙酯以及水中的一种或几种所组成 的溶剂后在钯催化剂作用下氢化脱去烯丙基得 到目标产物（1)， 所述钯催化剂与 式 0 )化合物的摩尔比为 0.0001〜0.5； 反应温度为 0〜40°C (较佳为室温）， 反 应时间为 2〜24h。 步骤 1 ) 中式 (IV)化合物和式（V)化合物的摩尔比为 1.05〜1.0： 1 , 所述 缩合剂和式 (IV)化合物的摩尔比为 1.50〜1.05:1。 所述缩合剂是碳二亚胺类试剂或 N, Ν'-羰基二咪唑； 所述有机溶剂是丙酮、 乙腈、 甲苯、 四氢呋喃、 氯仿或二甲基甲酰胺。 优选丙酮。 步骤 2)中式 (VI)化合物与式（Π)化合物的摩尔比为 1.5〜2·5: 1 (较佳为 2: 1 )， 所述碱与所述式 (VI)化合物的摩尔比为 1.2〜2： 1 (较佳为 1.5: 1 )。 步骤 3 ) 中所述有机磷试剂与式（III)化合物的摩尔比 2〜8： 1 (较佳为 3.5： 1 )； 所述关环反应的温度为 25〜100 °C， 反应时间为 10〜24小时。 所述碳二亚胺类试剂是二环己基碳二亚胺、二 异丙基碳二亚胺或 1- (3-二甲 胺基丙基） -3-乙基碳二亚胺。 所述碱是无机碱或有机碱；当为无机碱时，是 氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠； 当为有机碱时是吡啶、 三乙胺、 二异丙基乙基胺或 2， 6-二甲基吡啶。 所述钯催化剂是醋酸钯、氯化钯、硝酸钯、双 三苯基膦氯化钯或四三苯基膦 钯。
步骤 5) 中的保护基受体为吗啉、 二甲基环己二酮、 三丁基氢化锡、 N， N- 二甲基巴比士酸、 2-乙基己酸或己酸。 本发明的合成方法具有如下优点： 1 ) 由于烯丙基的空间位阻比对硝基苄基 小， 有利于 wittig环合反应的进行， 提高了收率； 2) 反应条件温和， 用四三苯 基膦钯催化剂在常温常压下即可脱除烯丙基保 护基； 3 ) 与传统方法相比， 使用 的试剂低毒、 安全， 环境污染少， 避免了贵金属铑催化剂的使用， 降低了成本； 4) 不使用氢气， 安全环保； 5) 路线简短， 操作简单。 具体实施方式
下面， 通过以下实施例对本发明作进一步说明， 它将有助于理解本发明， 但 并不限制本发明的内容。
实施例 1
1 ) (3R， 4S)-3-[(R)-l- (叔丁基二甲基硅氧基)乙基] -4-[(2，S, 4'R)- 1- (烯丙氧羰基小 二甲胺基羰基)吡咯烷基硫] -2-氮杂环丁酮（ II )的合成 在 500ml反应瓶中，加入 22.6 g (0.075mol) (3S，4S)-3-[(R)l- (叔丁基二甲基硅 氧基)乙基] -4-[ (R) -1-羰乙基 ]-2-氮杂环丁酮 (IV)、 17.1 g (0.083 mol) 二环己基 碳二亚胺（DCC) 的 100 ml丙酮溶液和 0.76 g 4-二甲胺基吡啶（DMAP),搅拌下 滴加 20.3g (0.078 mol) (2S, 4R)-2-二甲胺羰基 -4-巯基小 (烯丙氧羰基)吡咯烷（V) 的 125 ml丙酮溶液， 室温下反应 14小时。 过滤， 收集滤液， 浓缩， 向其中加入 200 ml甲苯， 用 200 ml 5 %的醋酸溶液， 200ml饱和碳酸氢钠溶液和 150ml饱和 盐水洗涤， 无水硫酸镁干燥， 减压蒸干得无色液体 34.8g (0.064mol, 85.7%)(3R， 48)-3-[^)小(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-[(2，8, 4， )小(炼丙氧羰基小二甲胺基 羰基)吡咯垸基硫] -2-氮杂环丁酮（II)， 不经进一步处理可直接投入下步反应。
1H-NMR (400 MHz, CDC 13)：
0.82(9H, s)， 1.227(3H, d), 1.245(6H, m), 1.833-1.888(1H, m), 2.014(3H, s)， 3.98(1H, m), 2.630-2.663(lH, m), 2.816-2.849(lH,s), 2.935-2.953(3H,m), 3.027-079(3H, d)， 3.378-3.401(lH, m), 3.792-3.796 (1H, d), 3.807-3.953(lH, m), 4.042-4.160(3H, m), 4.492-4.570(2H, m)， 4.670-4.739(lH,m), 5.164-5.295(1H, m), 5.807-5.921(lH, m), 6.214(1H, s).
实施例 2
2) (31，48)-3-[(1 )-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-[(2，8, 4，1 )- 1- (烯丙氧羰基 -1- 二甲胺基羰基)吡咯垸基硫] -1- (稀丙氧草酰基) -2-氮杂环丁酮 (III)的合成 在 1000ml反应瓶中， 加入 34.8 g (0.064mol) (3R， 4S)-3-[(R)-l- (叔丁基二甲 基硅氧基)乙基] -4-[(2，S, 4，R)-1- (烯丙氧羰基 -1-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫] -2-氮 杂环丁酮 (11)、 15.0 ml三乙胺和 350 ml甲苯， 控制温度在 -10°C以下， 滴加 18.9 g (0.128mol)氯草酸对硝基苄酯（VI), 升温至 0°C (-20〜5°C均可）反应 l〜3h。 然后缓慢滴入 250 ml冰水， 搅拌 10 min。 静止分层， 有机相用饱和碳酸氢钠溶 液洗涤三次， 每次 200 ml。 无水硫酸镁干燥， 过滤， 蒸干得白色固体 40.7g (0.0622mol,收率 97.3%) (3R， 4S)-3-[(R)小 (叔丁基二甲基硅氧基)乙基] -4-[(2，S， 4，R)-1- (烯丙氧羰基小二甲胺基羰基)吡咯垸基硫]小 (稀丙氧草酰基) -2-氮杂环丁 酮 (III) ， 产物不经进一步纯化直接投入下步反应。
Mp: 33-34 °C
1H-NMR (300 MHz, CDC 13)：
0.819(9H, s), 1.167(3H, d), 1.188(4H, d), 1.693(5H, s), 1.850-1.926(1H, m), 2.631-2.700(1H, m), 2.941-2.960(3H,d), 3.029-3.080(3H，d)， 3.357-3.433(lH, m), 3.506-3.545(2H, m)， 3.918-3.968(1H, m), 4.054-4.123 (2H, m)， 4.270-4.291(lH, m), 4.391(lH,s)， 4.518-4.568(2H, m), 4.588-4.779(3H, m), 5.178-5.416(3H, m), 5.861-5.982(2H,m). 实施例 3
3) (5R,6S,8R,2'S, 4，S)-[(R)-1- (叔丁基二甲基硅氧基)乙基] -3-[4-(1-烯丙氧羰基 -1- 二甲胺基羰基)吡咯烷基硫] -6-(1-烯丙氧羰基乙氧基) -1-氮杂双环 [3.2.0]-庚 -2-烯 -7-酮 -2-羧酸酯（W) 的合成 在 500ml反应瓶中，加入 40;7g (0.0622mol ) (3R， 4S)-3-[(R)-l- (叔丁基二甲 基硅氧基)乙基] -4-[(2，S, 4，R)-1- (唏丙氧羰基 -1-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]小 (稀 丙氧草酰基) -2-氮杂环丁酮 (III)和 150 ml 甲苯， 氮气保护下加入 22 ml亚磷酸三 甲酯（还可再加入 l g对苯二酚）， 于 60°C反应 16小时后， 减压蒸除溶剂， 加入 300 ml乙酸乙酯重结晶， 收集固体， 于 40°C真空烘千得 32.8g (0.0528mol，收率 85.0%) (5R,6S,8R,2'S, 4，S)-[(R)-1- (叔丁基二甲基硅氧基)乙基] -3-[4-(1-烯丙氧羰 基 -1-二甲胺基羰基)吡咯垸基硫] -6-(1-烯丙氧羰基乙氧基)小氮杂双环 [3.2.0]-庚 -2-烯 -7-酮 -2-羧酸酯（ΥΠ)。
1H-NMR (300 MHz, CDC 13)：
0.82(9H, s), 1.24(6H, d), 1.26(3H, s)， 1.36(3H， s)， 1.94(1H, m)， 2.69(1 H, m), 2.97-3.11(6H, m)， 3.15-3.74(4H， m), 4.35(2H,m), 4.37-4.67(5H, m), 5.24-5.28(4H, m), 5.84(1H, m). 实施例 4
4) (5R, 6S,8R，2，S, 4'S)- [(R)小 (羟基)乙基] -3-[4-(1-烯丙氧羰基小二甲胺基羰基) 吡咯垸基硫] -6-(1-烯丙氧羰基乙氧基) -1-氮杂双环 [3.2.0]-庚 -2-烯 -7-酮 -2-羧酸酯 (Vffl) 的合成 室温下， 于 2000ml 反应瓶中， 加入 32.8g ( 0.0528mol ) (5R,6S，8R，2'S， 4，S)-[(R)-1- (叔丁基二甲基硅氧基)乙基] -3-[4-(1-烯丙氧羰基 -1-二甲胺基羰基)吡 咯垸基硫] -6-(1-娣丙氧羰基乙氧基) -1-氮杂双环 [3.2.0] -庚 -2-烯 -7-酮 -2-羧酸酯 (W)、 27.4 ml醋酸、 41.3g氟氢化胺和 1000ml二氯甲垸， 室温下搅拌 48h。 反应 完毕后，冰浴下向反应液中加入 500 ml饱和碳酸氢钠水溶液搅拌 10分钟,分出 二氯甲垸层， 加入无水硫酸镁干燥， 得到黄色固体 26.2g(0.0517mol,收率 98.0%) (5R, 6S,8R,2'S, 4'S)- [(R)小 (羟基)乙基] -3-[4-(1-烯丙氧羰基小二甲胺基羰基)吡 咯垸基硫] -6-(l-烯丙氧羰基乙氧基) -1-氮杂双环 [3. 2. 0]-庚 -2-烯 -7-酮 -2-羧酸酯 (環)， 产物不经进一步纯化直接投入下步反应。
1H-NMR (300 MHz, CDC 13)：
1.26(3H, s)， 1.36(3H, s)， 1.94(1H, m)， 2.67(1H, m), 2.97-3.11(6H, m)， 3.2-3.7(4H, m) ; 4.25(2H,m), 4.47-4.87(5H, m), 5.15-5.50(4H, m)， 5.94(2H, m). 实施例 5
5) (5R,6S，8R,2，S,4，S)-3-[4- -二甲胺基羰基)吡咯烷基硫] -6-(l-羟基乙基) -1-氮杂 双环 [3.2.0]-庚 -2-烯 -7-酮 -2-羧酸酯（I) 的合成 向反应瓶中， 加入 26.2g(0.0517mol)(5R, 6S,8R,2'S, 4'S)- [(R)-l- (羟基)乙基] -3-[4-(1-烯丙氧羰基 -1-二甲胺基羰基)吡咯垸基硫] -6-(1-烯丙氧羰基乙氧基) -1-氮 杂双环 [3. 2. 0]-庚 -2-烯 -7-酮 -2-羧酸酯（VDI)、 21.3g(0.152mol)二甲基环己二酮和 550ml乙酸乙酯， 升温至 30°C， 再向其中滴加 l.Og (0.865mmol) 四三苯基膦钯 的 150ml二氯甲烷溶液，氮气保护下室温反应 3h完毕。 向反应液中加入 300ml 水搅拌， 分出水层， 水层用乙酸乙酯洗涤， 冰浴冷却下滴加 500ml四氢呋喃， 加 入晶种搅拌，收集晶体真空干燥，得到浅黄色 晶体 13.4g(0.0352md, 收率 68.1%) (5R，6S,8R,2，S，4，S)-3-[4-(2-二甲胺基羰基)吡咯 垸基硫] -6-(1-羟基乙基) -1-氮杂双 环 [3.2.0]-庚 -2-烯 -7-酮 -2-羧酸的三水合物（I)一美罗培南。
IR max KBr cm- 1 : 1755, 1627, 1393, 1252, 1130
NMR (D20, 300Hz):
1.25 (3H， d), 1.81-1.96 (1H， m), 2.96 (3H, s)， 3.03 (3H, s)， 3.14-3.20 (3H, m), 3.31-3.41 (2H, m)， 3.62-3.72 (1H, m)， 3.90-4.00 (1H， m), 4.14-4.26 (2H, m), 4.63 (1H, t)。
实施例 6
6) (5R,6S,8R，2'S，4'S)-3-[4-(2-二甲胺基羰基)吡咯垸 硫] -6-(l-羟基乙基) -1-氮杂 双环 [3.2.0]-庚 -2-烯 -7-酮 -2-羧酸酯（I) 的合成
将实施例 5中 21.3g(0.152mol)二甲基环己二酮替换为 45.1g(0.155mol)三丁基 氢化锡， 滴加 0.125g(0.108mmol)四三苯基膦钯， 其他加量和方法均相同， 得到 16.2g(0.0426mol, 82.5%)(5R,6S,8R,2'S,4'S)-3-[4-(2-二甲胺基羰基）吡咯 烷基 硫] -6-(l-羟基乙基) -1-氮杂双环 [3.2.0]-庚 -2-烯 -7-酮 -2-羧酸的三水合物 （1)~美罗 培南。
实施例 7
7) (5R,6S，8R，2，S，4，S)-3-[4-(2-二甲胺基羰基)吡 烷基硫] -6-(1-羟基乙基) -1-氮杂 双环 [3.2.0]-庚 -2-烯 -7-酮 -2-羧酸酯（I) 的合成
向反应瓶中， 加入 26.2g(0.0517mol)(5R， 6S，8R，2，S， 4'S)- [(R)-l- (羟基)乙基] -3-[4-(1-烯丙氧羰基 -1-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫] -6-(1-烯丙氧羰基乙氧基)小氮 杂双环 [3. 2. 0]-庚 -2-烯 -7-酮 -2-羧酸酯 01)、 6.0g(0.0387mol) N, N-二甲基巴比士 酸和 500ml二氯甲垸， 再向其中滴加 6.0g (5.2mmol) 四三苯基膦钯的 100ml二 氯甲烷溶液，氮气保护下室温反应 5h完毕。 向反应液中加入 300ml水搅拌， 分 出水层， 水层用乙酸乙酯洗涤， 冰浴冷却下滴加四氢呋喃， 析出晶体, 收集晶体 真空干燥， 得到 15.7g (0.0413mol,收率 80.1%) (5R， 6S， 8R, 2，S，4，S) - 3- [4- (2- 二甲胺基羰基)吡咯垸基硫] -6- (1-羟基乙基) -1-氮杂双环 [3. 2. 0] -庚- 2-烯- 7- 酮- 2-羧酸的三水合物 （I)一美罗培南。