Tumor Zellen zeichnen sich durch einen ungehemmten Zell-Zyklus-Prozess aus.

Dies beruht einerseits auf dem Verlust von Kontroll-Proteinen wie RB, p16, p21, p53 etc. sowie der Aktivierung von sog. Beschleunigern des Zell-Zyklus-Prozesses, den cyclin-abhängigen Kinasen (Cdk's). Die Cdk's sind ein in der Pharmazie anerkanntes Anti-Tumor Ziel-Protein. Neben den Cdk's wurden neue Zell-Zyklus regulierende Serin/Threonin-Kinasen, sogenannte'Polo-like Kinasen'beschrieben, die nicht nur bei der Regulation des Zell-Zykluses sondern auch an der Koordination mit anderen Vorgängen während der Mitose und Zytokinese (Ausbildung des Spindelapparates, Chromosomentrennung) beteiligt sind. Daher stellt diese Klasse von Proteinen einen interessanten Angriffspunkt zur therapeutischen Intervention proliferativer Krankheiten wie Krebs dar (Descombes und Nigg. Embo J, 17 ; 1328ff, 1998 ; Glover et al. Genes Dev 12, 3777ff, 1998).

Eine hohe Expressionsrate von Plk-1 wurde im'non-small cell lung'-Krebs (Wolf et al. Oncogene, 14,543ff, 1997), in Melanomen (Strebhardt et al. JAMA, 283,479ff, 2000), in'squamous cell carcinomas' (Knecht et al. Cancer Res, 59,2794ff, 1999) und in'esophageal carcinomas'(Tokumitsu et al. Int J Oncol 15, 687ff, 1999) gefunden.

Eine Korrelation von hoher Expressionsrate in Tumorpatienten mit schlechter Prognose wurde für verschiedenste Tumore gezeigt (Strebhardt et al. JAMA, 283, 479ff, 2000, Knecht et al. Cancer Res, 59,2794ff, 1999 und Tokumitsu et al. Int J Oncol 15, 687ff, 1999).

Konstitutive Expression von Plk-1 in NIH-3T3-Zellen führte zu einer malignen Transformation (erhöhte Proliferation, Wachstum in Soft-Agar, Kolonie-Bildung und

Tumor-Entwicklung in Nacktmäusen (Smith et al. Biochem Biophys Res Comm, 234, 397ff., 1997).

Mikroinjektionen von Plk-1-Antikörpern in HeLa-Zellen führte zu fehlerhafter Mitose (Lane et al. ; Journal CellBiol, 135, 1701ff, 1996).

Mit einem'20-mer'Antisense Oligo konnte die Expression von Plk-1 in A549-Zellen inhibiert und deren Überlebensfähigkeit gestoppt werden. Ebenso konnte eine deutliche Anti-Tumor-Wirkung in Nacktmäusen gezeigt werden (Mundt et al., Biochem Biophys Res Comm, 269, 377ff., 2000).

Die Mikroinjektion von Anti-Pik-Antikörpern in nichtimmortalisierte humane Hs68- Zellen, zeigte im Vergleich zu HeLa-Zellen eine deutlich höhere Fraktion von Zellen, welche in einer Wachstumsarretierung an G2 verblieben waren und weit weniger Anzeichen von fehlerhafter Mitose zeigten (Lane et al. ; Journal Cell Biol, 135,1701ff, 1996).

Im Gegensatz zu Tumor-Zellen inhibierten Antisense-Oligo-Moleküle das Wachstum und die Viabilität von primären humanen mesangialen Zellen nicht (Mundt et al., Biochem Biophys Res Comm, 269,377ff., 2000).

In Säugern wurden bislang neben der Plk-1 drei weitere Polo-Kinasen beschrieben, die als mitogene Antwort induziert werden und ihre Funktion in der G1-Phase des Zell-Zykluses ausüben. Dies sind zum einen die sog Prk/Plk-3 (das humane Homolog der Maus-Fnk= Fibroblast growth factor induced kinase ; Wiest et al, Genes, Chromosomes & Cancer, 32 : 384ff, 2001), Snk/Plk-2 (Serum induced kinase, Liby et al., DNA Sequence, 11,527-33, 2001) und sak/P1k4 (Fode et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A, 91, 6388ff ; 1994).

Die Inhibition von Plk-1 und der anderen Kinasen der Polo-Familie, wie Plk-2, Plk-3 und Plk-4 stellt somit einen vielversprechenden Ansatz zur Behandlung verschiedener Erkrankungen dar.

Es wurde nun gefunden, daß Thiazolidone geeignete Inhibitoren der Kinasen der Polo-Familie sind.

Die Sequenzidentität innerhalb der Plk-Domänen der Polo-Familie liegt zwischen 40 und 60 %, sodaß zum Teil Wechselwirkung von Inhibitoren einer Kinase mit einer oder mehrerer anderen Kinasen dieser Familie auftreten. Je nach der Struktur des Inhibitors kann die Wirkung aber auch selektiv oder bevorzugt an nur einer Kinase der Polo-Familie erfolgen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren im wesentlichen die Polo Like Kinasen, worauf auch deren Wirkung zum Beispiel gegen Krebs, wie solide Tumoren und Leukämie, Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis, Alopezie, und Multiple Sklerose, Chemotherapeutika-induzierte Alopezie und Mukositis, kardiovaskulare Erkrankungen, wie Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, infektiöse Erkrankungen, wie z. B. durch unizellulare Parasiten, wie Trypanosoma, Toxoplasma oder Plasmodium, oder durch Pilze hervorgerufen, nephrologische Erkrankungen, wie z. B. Glomerulonephritis, chronische neurodegenerative Erkrankungen, wie Huntington's Erkrankung, amyotropisch laterale Sklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, akute neurodegenerative Erkrankungen, wie Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, virale Infektionen, wie z. B. Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B und C, und HIV Erkrankungen basiert.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit Verbindungen der allgemeinen Formel I in der X und Y gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Aryl, Cyano, C3-C6-Cycloalkyl oder für die Gruppe

-COOR4, -CONR15-(CH2)n-R25, -COOR25, CONR15R16 oder -COR13 stehen, R1, R11, R12 R15, R16 R19 und R20 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1- C1-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, (COOR14)- (CH2) n-, (C3-C6-Cycloalkyl)-C1-C4-alkylen, C3-C6- Cycloalkyl, Phenylsulfonyl, Phenyl-C3-C6-Cycloalkyl, C1- C10-Alkanoyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkylen, C1-C4- Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkylen, Hydroxy-C1-C4-alkylen,- C1-C6-Alkyl-O-Si(Phenyl)2-C1-C6-alkyl, oder für die Gruppe COOR14, -COR13, -SO2R18, -(CH2)n-NR15R16 oder- (CH2) n-C (CH3) q- (CH2) nNR15R16 oder-NR11R12, oder oder für gegebenenfalls ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyloxy, Phenyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, C1-C4-Alkylsulfanyl, Benzylsulfanyl,

Phenylsulfanyl, Dimethylamino, Acetylamino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfanyl, Acetyl, -CO-CI1-C6-Alkyl, 1-Iminoethyl oder Nitro substituiertes Aryl, Heteroayrl, Heterocyclyl, Aryl-C1-C4- alkylen, Heteroaryl-C1-C4-alkylen, Aryloxy-C1-C4- alkylen, Herteroaryloxy-C1-C4-alkylen oder Aryl-C1-C4- alkylenoxy-C1-C4-alkylen, oder für ein-oder mehrfach mit Fluor substituiertes C1-C10-Alkyl stehen, R2 und R3 gliehc oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1-C6- Alkyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, C3-C6-Cyclophexyl oder für die Gruppe -COOR14, -CONR15R16, -COR13, -SO2R18, -NR11R12, -(CH2) n-A, oder für gegebenenfalls ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halo-C1- C6-alkyl, Halo-C1-C6-alkoxy, Halogen, Cyano, Hydroxy- C1-C6-Alkenyl, Hydroxy-C1-C6-alylenoxy, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, -C1-C6-Alkyl-COOR8 oder mit der Grupp -OPR10, -COR13, -COOR14, -NR11R12, -NR11-CO-NR11R12, -NR11-CO-R13, -NR11-SO2-R13, - (CH2) n-COR-NR15R16, -SR10 oder -SO2R18 substituiertes Aryl, Hetaroaryl oder Heterocyclyl steht, R4 R8, R9 R10 R13 R14 R17 und R18 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Hydroxy-C1-C6-alkylenoxy-C1-C6-alkylen, C1-C6-Alkoxy-CO-C1-C6-

alkylen, -(CH2)n-CO-NR15R16, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, (C3-C6- Cycloalkyl)-C1-C4-alkylen, Halo-C1-C6-alkyl, Hydroxy-C1-C6-alkylen, (COOR14)-(CH2)n-, Hydroxy-(CH2)n-O-(CH2)n, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C10- Alkanol, oder für die Gruppe -NR11R12, -(CH2)n-CO-R25, -(CH2)n- NR15R16, COOR14- (CH2) n~ oder-CoR13, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyloxy, Phenyl, Cyano, Halogen, Hydroxy-C1-C6-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Ci-C4- Alkylsulfanyl, Benzylsulfanyl, Phenylsulfanyl, Dimethylamino, Acetylamino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfanyl, Acetyl, -CO-C1-C6-Alkyl, 1-lminoethyl oder Nitro substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Aryl-C1-C4-alkylen, Heteroayrl-C1-C4-alkylen, Arylxoy-C1-C4-alkylen, Heteroaryloxy-C1-C4-alkylen oder Aryl-C1-C4- alkylenoxy-C1-C4-alkylen, oder für ein-oder mehrfach mit Fluor substituiertes C1-C10-Alkyl oder für die Gruppe -NR11R12, -COR13, - SO2R18, -(CH2)n-NR15R16, -(CH2)n-C (CH3) q- (CH2) nNRR oder stehen, oder

R2 und R3, R11 und R12, R15 und R16 und R19 und R20 jeweils unabhängig voneinander, gemeinsam einen 3 bis10- gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff-oder Schwefel-Atome enthalten kann. oder R3 für Wasserstoff steht und R2 für die Gruppe- (L-M) steht, in der L für eine Gruppe-C (O)-, -S (O) 2-,-C (0) N (R7)-, -S(O)2 N (R7)-, - C (S) N (R7)-,-C (S) N (R7) C (0) 0_,-C (O) O- oder -C(O)S- steht und M für Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, (C3-C6-Cycloalkyl)-C1-C4-alkylen, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl-C3- C6-Cycloalkyl, C1-C10-Alkanoyl, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkylen, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkylen, Hydroxy-C1-C10-alkylen, oder für gegebenenfalls ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C4-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkoxy Phenyl, Cyano, Halogen, Phenoxy, Benzyloxy, Halo-C1-C4-Alkoxy, Halo-C1-C6-Alkyl, Nitro, -C1-C6- AlkylCOOR8, -C2-C6-AlkenylCOOR8, -C2-C6-AlkinylCOOR8, -C1- C6-AlkylOR9,-C2-C6-AlkenylOR9,-C1-C6-AlkinylOR9 oder mit der Gruppe- OR10, -NR11R12, -COR13, -COOR14, -CONR15R16, -SR17, -SO2R18, SO2NR19R20 oder-C (NH) (NH2) substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Aryl-C1-C4-alkylen, Heteroaryl-C1-C4- alkylen, Aryloxy-C-C4-alkylen, Heteroaryloxy-Ci-C4-alkylen oder Aryl-C1-C4-alkylenoxy-C1-C4-alkylen stehen, oder für ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes C1-C10-Alkyl steht und R7 für Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alinyl, C3- C6-Cycloalkyl, (C3-C6-Cycloalkyl)-C1-C4-alkylen, Aryl-C1-C4- alkylen steht,

A für gegebenenfalls substituiertes Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl steht, R22 für Wasserstoff, Hydroxy-C1-C6-Alkyl, oder für die Gruppe -OR10, -NR11R12, -COR13, -CONR15R16, -SO2R18, -NR15-(C=S)-NR16-(CH2)n_R24, -NR15-(C=O)-NR16- (CH2) n-R24 steht, R23 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, R24 für Wasserstoff, Phenyl, C1-C6-Alkoxy oder für die Gruppe -(CH2) n-COO-C1-C6-Alkyl steht, R25 für die Gruppe-OR10 oder für gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6- Alkyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl oder mit der Gruppe- OR10oder-COOR14 substituiertes C2-C6-Alkenyl, Phenyl, Pyridyl, lmidazolyl, Morpholinyl, Piperidinl, C3-C6- Cycloalkyl oder steht, m, p, k, jeweils unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, n für 0,1, 2,3, 4,5, 6,7, 8,9 oder 10 steht, q für 1 oder 2 steht, bedeuten, sowie deren Stereoisomeren, Gemische der Stereoisomeren und deren Salze, wertvolle Verbindungen zur Inhibition der PLK darstellen und die bei den oben aufgeführten Erkrankungen zum Einsatz kommen können.

Unter Stereoisomeren sind E/Z-und R/S-Isomeren zu verstehen sowie Gemische aus E/Z-und R/S-Isomeren.

Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl, zu verstehen.

Unter Alkoxy ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest, wie beispielsweise Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy, sek. Butyloxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy oder Decyloxy zu verstehen.

Die Alkenyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt, wobei beispielsweise folgenden Reste gemeint sind : Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But-1- en-1-yl, But-1-en-2-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl, 2- Methyl-prop-1-en-1-yl, But-1-en-3-yl, But-3-en-1-yl, Allyl.

Unter Alkinyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkinyl-Rest zu verstehen, der 2-6, bevorzugt 2-4 C-Atome enthält. Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt : Acetylen, Propin-1-yl, Propin-3-yl, But-1-in-1-yl, But-1-in-4-yl, But-2-in-1-yl, But-1-in-3-yl, etc.

Heterocyclyl steht für einen 3-12 Kohlenstoffatome umfassenden Alkylring, der anstelle des Kohlenstoffes ein oder mehrere, gleich oder verschiedene Heteroatome, wie z. B. Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält und an einem oder mehreren Kohlenstoff-oder Stickstoffatomen einen weiteren Substituenten enthalten kann.

Substituenten an Kohlenstoff können sein =O,-OH,-C1-C4-Hydroxyalkyl, Alkyl, CONR'5R'6. Substituenten an Stickstoff können sein Alkyl, COR,-COOR CONR'5R16,-S02R18 r S02NR'9R20.

Als Heterocyclyle seien z. B. genannt : Oxiranyl, Oxethanyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Dioxolanyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Dioxanyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Trithianyl, Chinuclidinyl, Pyrolidonyl, N-Methylpyrolidinyl, 2-Hydroxymethylpyrolidinyl, 3- Hydroxypyrolidinyl, N-Methylpiperazinyl, N-Acetylpiperazinyl, N- Methylsulfonylpiperazinyl, 4-Hydroxypiperidinyl, 4-Aminocarbonylpiperidinyl, 2- Hydroxyethylpiperidinyl, 4-Hydroxymethylpiperidinyl etc.

Unter Cycloalkyl ist jeweils Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl zu verstehen.

Unter Cycloalkyl sind monocyclische Alkylringe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, aber auch bicyclische Ringe oder tricyclische Ringe wie zum Beispiel Adamantanyl zu verstehen.

Unter dem gemeinsamen Teil eines 3-8-gliedrigen gesättigten, teilgesättigten oder ungesättigten Ringes sind Ringsysteme zu verstehen, bei denen gegebenenfalls eine oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, wie zum Beispiel Cycloalkenyle wie Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, wobei die Anknüpfung sowohl an der Doppelbindung wie auch an den Einfachbindungen erfolgen kann.

Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.

Der Arylrest hat jeweils 6-12 Kohlenstoffatome wie beispielsweise Naphthyl, Biphenyl und insbesondere Phenyl.

Der Heteroarylrest umfaßt jeweils 3-16 Ringatome und kann anstelle des Kohlenstoffs ein-oder mehrere, gleiche oder verschiedene Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel im Ring enthalten, und kann mono-, bi-oder tricyclisch sein, und kann zusätzlich jeweils benzokondensiert sein.

Beispielsweise seien genannt : Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, etc. ; oder Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Chinolyl, Isochinolyl, etc. ; oder Oxepinyl, Azocinyl, Indolizinyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Purinyl, etc. und Benzoderivate davon ; oder Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl,

Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Xanthenyl, etc.

Bevorzugte Heteroarylreste sind zum Beispiel 5-Ringheteroaromaten, wie Thiophen, Furan, Oxazol, Thiazol, Imidazol und Benzoderivate davon und 6-Ring- Heteroaromaten, wie Pyridin, Pyrimidin, Triazin, Chinolin, Isochinolin und Benzoderivate davon.

Der Arylrest umfaßt jeweils 3-12 Kohlenstoffatome und kann jeweils benzokondensiert sein.

Beispielsweise seien genannt : Cyclopropenyl, Cyclopentadienyl, Phenyl, Tropyl, Cyclooctadienyl, Indenyl, Naphthyl, Azulenyl, Biphenyl, Fluorenyl, Anthracenyl etc.

Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali-und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2, 3,4- butantriol.

Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure u. a.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen die E-oder Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, auch die Racemate und Enantiomeren. Hierunter sind auch Doppelbindungsisomeren zu Verstehen.

Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der X und Y gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Phenyl, Cyano, C3-C6-Cycloalkyl oder für die Gruppe

-COOR4, CONR15-(CH2)n-R25, -COOR25, CONR15R16 oder -COR13 stehen, R1, R11, R12 R15 R16 R19 und R20 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1- C1o-Alkyl, C2-C1o-Alkenyl, C2-C1o-Alkinyl, (COOR14)- (CH2)n-, (C3-C6-Cycloalkyl)-C1-C4-alkylen, C3-C6- <BR> <BR> <BR> Cycloalkyl, Phenylsulfonyl, Phenyl-C3-C6-Cycloalkyl, C1-<BR> <BR> <BR> <BR> C1o-Alkanoyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkylen, C1-C4- Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkylen, Hydroxy-C1-C4-alkylen,- C1-C6-Alkyl-O-Si (Phenyl) 2-C1-C6-alkyl, oder für die Gruppe COOR14, -COR13, -SO2R18, -(CH2)n-NR15R16 oder -9CH2)n-C (CH3) q- (CH2) nNR15R16 oder -NR11R12, oder oder für gegebenenfalls ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- <BR> <BR> <BR> Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyloxy, Phenyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, C1-C4-Alkylsulfanyl, Benzylsulfanyl,

Phenylsulfanyl, Dimethylamino, Acetylamino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfanyl, Acetyl, -CO-C1-C6-Alkyl, 1-Iminoethyl oder Nitro substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Aryl-C1-C4- alkylen, Heteroaryl-C1-C4-alkenyl, Aryloxy-C1-C4- alkylen, Heteroaryloxy-C1-C4-alkylen oder Aryl-C-C4- alkylenoxy-C-C4-alkylen, oder für ein-oder mehrfach mit Fluor substituiertes C1-C10-Alkyl stehen, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1-C6- Alkyl, Hydroxy-C,-C6-alkylen, C3-C6-Cyclohexyl oder für die Grupp -COOR14, -CONR15R16, -COR13, -SO2R18, -NR11R12, -(CH2)n-A, oder für gegebenenfalls ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halo-C1- C6-alkyl, Halo-C1-C6-alkoxy, Halogen, Cyano, Hydroxy- C1-C6-Alkylen, Hydroxy-C1-C6-alkylenoxy, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, -C1-C6-Alkyl-COOR8 oder mit der Gruppe-OR10, -COR13, -COOR14, -NR11R12, -NR11-CO-NR11R12, -NR11-CO-R13, -NR11-SO2-R13, -(CH2)n-CO-NR15R16, -SR18 oder -SO2R18 substituiertes Aryl, Hetaroaryl oder Heterocyclyl steht, R4, R8, R9, <BR> <BR> <BR> R R<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> R14 R17

und R13 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1- C10-Alkyl, Hydroxy-C1-C6-alkylenoxy-C1-C6-alkylen, C1- C6-Alkoxy-CO-C1-C6-alkylen, -(CH2)n-CO-NR15R16, C2- C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, (C3-C6-Cycloalkyl)-C1-C4- alkylen, Halo-C1-C6-alkyl, Hydroxy-C1-C6-alkylen, (COOR14)-(CH2)n-, Hydroxy-(CH2)n-O-(CH2)n, C3-C6- Cycloalkyl, C1-C10-Alkanoyl, oder für die Gruppe- NR"R,- (CH2)n-CO-R25, -(CH2)n-NR15R16, COOR14- (CH2) n-oder-CoR13, oder für gegebenenfalls ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-C6-Alkyl, C2- C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyloxy, Phenyl, Cyano, Halogen, Hydroxy-C1-C6-Alkyl, Ci-C4- Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Cr-C4-Alkylsulfanyl, Benzylsulfanyl, Phenylsulfanyl, Dimethylamino, Acetylamino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfanyl, Acetyl,-CO-Cr-C6-Alkyl, 1- lminoethyl oder Nitro substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Aryl-C1-C4-alkylen, Heteroaryl-C1-C4- alkylen, Aryloxy-C1-C4-alkylen, Heteroaryloxy-C1-C4- alkylen oder Aryl-C1-C4-alkylenoxy-C1-C4-alkylen, oder für ein-oder mehrfach mit Fluor substituiertes C1-C10- Alkyl oder für die Grupp -NR11R12, -COR13, -SO2R18, -(CH2)n-NR15R16, -(CH2) n-C (CH3) q-(CH2nNR15R16 oder

stehen, oder R2 und R3, R11 und R12, R15 und R16 und R19 und R20 jeweils unabhängig voneinander, gemeinsam einen 3 bis10- gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff-oder Schwefel-Atome enthalten kann, A für gegebenenfalls substituiertes Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl steht, R22 für Wasserstoff, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl, oder für die Gruppe -OR10, -NR11R12, -COR13, -CONR15R16, -SO2R18, -NR15-(C=S)-NR16-(CH2)n_R24, -NR15-(C=O)-NR16-(CH2)n-R24 steht, R23 für Wasserstoff oder Cr-C6-Alkyl steht, R24 für Wasserstoff, Phenyl, Cr-C6-Alkoxy oder für die Gruppe - (CH2) n-COO-Ci-C6-Alkyl steht, R25 für die Gruppe -OR10 oder für gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6- Alkyl, Hydroxy-Ci-C6-alkyl oder mit der Gruppe- OR10oder-COOR14 substituiertes C2-C6-Alkenyl, Phenyl, Pyridyl, lmidazolyl, Morpholinyl, Piperidinyl, C3-C6- Cycloalkyl oder steht, m, p, k, jeweils unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, n für 0,1, 2,3, 4,5, 6,7, 8,9 oder 10 steht, q für 1 oder 2 steht, bedeuten, sowie deren Stereoisomeren, Gemische der Stereoisomeren und deren Salze.

Ausgewählte Verbindungen sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X und Y gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Phenyl, Cyano, C3-C6-Cycloalkyl oder für die Gruppe -COOR4, -CONR15(CH2)n-R25, -COOR25, CONR15R16 oder -COR13 stehen, R1 für Wasserstoff, Phenyl, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Hydroxy-C1-C4-Alkylen, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkylen oder für die Gruppe-C1-C6-Alkyl-O-Si(Phenyl)2-C1-C6-alkyl steht, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1-C6- Alkyl, Hydroxy-Cr-C4-alkylen, Cyclohexyl oder für die Gruppe -COOR14, -CONR15R16, -COR13, -SO2R18, -NR11R12, -(CH2)n-A oder für gegebenenfalls ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halo-C1- C6-alkyl, Halo-C1-C6-alkoxy, Halogen, Cyano, Triazolyl, Tetrazolyl, Hydroxy-C1-C6-Alkeylen, Hydroxy-C1-C6- alkylenoxy, Morpholino,-C1-C6-Alkyl-COOR8 oder mit der Gruppe -OR10, -COR13, -COOR14, -NR11R12, -NR11-CO-NR11R12, -NR11-CO-R13, -NR11-SO2-R13,

-(CH2)-CO-NR15R16, -SR10 oder -SO2R18 substituiertes <BR> <BR> <BR> Phenyl, Pyridyl, Naphthyl, Biphenyl, Imidazolyl, Indazolyl,<BR> <BR> <BR> <BR> Isothiazolyl, Triazolyl, Benztriazolyl, Chinolinyl,<BR> <BR> <BR> <BR> Isochinolinyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Anthrazenyl,<BR> <BR> <BR> <BR> Pyrazolidinyl, Oxazolyl, Phthalazinyl, Carbazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Isoxazolyl, Indanyl, Indolyl, Pyrimidinyl, Thiadiazolyl steht, oder R2 und R3 gemeinsam einen Piperidino-oder Morpholino-Ring bilden, A für die Gruppe

R4 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6-alkyl, Hydroxy- C1-C6-alkyl, Hydroxy-(CH2)n-O-(CH2)n-, oder für die Gruppe-(CH2)n_COR-R25, -(CH2)n_NR15R16, oder für gegebenenfalls mit Hydroxy-C1-C6-Alkyl substituiertes Phenyl oder Benzyl steht, R8, R11, R12, R14, R15 und R16 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1- C1o-Alkyl, Hydroxy-C1-C6-alkylen, (COOR14)- (CH2) n- oder für gegebenenfalls mit Halogen oder mit der Gruppe- CO-C1-C6-Alkyl substituiertes Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl stehen, oder für die Gruppe -COR13, -SO2R18, -(CH2)n-NR15R16, -(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16 oder stehen, R10 für Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Hydroxy-C1-C6-alkylen, Hydroxy-C1-C6-alkylenoxy-C1-C6-alkylen, C1-C6-Alkoxy- CO-C1-C6-alkylen,- (CH2) n-CO-NR15R16 oder für

gegebenenfalls mit Halogen oder mit der Gruppe-CO- Cr-C6-Alkyl substituiertes Phenyl stehen, oder für die Gruppe-COR'3,-S02R'8, COOR14-(CH2)n- steht, R13 für Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkenyl, C1-C10- Alkinyl, C1-C6-Alkyloxy-C1-C6-alkenyl, C1-C6-Alkyloxy-C1- C6-alkenyloxy-C1-C6-alkenyl, Phenyl oder für die Gruppe steht, R'8 für C1-C10-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-Ci-C6-alkyl oder für die Gruppe-NR"R'2 oder für gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl substituiertes Phenyl steht, R22 für Wasserstoff, Hydroxy-C1-C6-Alkyl, oder für die Gruppe -OR10, -NR11R12, -COR13, -CONR15R16, -SO2R18, -NR15-(C=S)-NR16-(CH20n_R24, -NR15-(C=O)-NR16-(CH2)n-R24 steht, R23 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, R24 für Wasserstoff, Phenyl, C1-C6-Alkoxy oder für die Gruppe -(CH2)n-COO-C1-C6-Alkyl steht,

R25 für die Gruppe-OR' oder für gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cl-C6- Alkyl, Hydroxy-Ci-C6-alkyl oder mit der Gruppe- OR10oder-COOR14 substituiertes C2-C6-Alkenyl, Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Morpholinyl, Piperidinyl, C3-C6- Cycloalkyl oder steht, m, p, k, jeweils unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, n für 0, 1,2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9 oder 10 steht, q für 1 oder 2 steht, bedeuten, sowie deren Stereoisomeren, Gemische der Stereoisomeren und deren Salze.

Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren ; Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.

Diese pharmazeutischen Präparate sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.

Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposomen oder deren Bestandteile verwendet werden.

Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder-binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais-oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.

Die enteralen, parenteralen und oralen Applikationen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.

Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, Chemotherapeutika-induzierter Alopezie und Mukositis, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronischen und akuten neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen, wobei unter Krebs solide Tumoren und Leukämie, unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, unter kardiovaskulären Erkrankungen Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, unter infektiösen Erkrankungen durch unizelluläre Parasiten hervorgerufene Erkrankungen, unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, und unter viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B oder C, und HIV Erkrankungen zu verstehen sind.

Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel zur Behandlung der oben aufgeführten Erkrankungen, die mindestens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I enthalten, sowie Arzneimittel mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind unter anderem hervorragende Inhibitoren der Polo-like Kinasen, wie Pike, Ptk2, Plk3 und Plk4.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Es ist ebenfalls möglich, alle hier beschriebenen Umsetzungen in Parallel-Reaktoren oder mittels kombinatorischer Arbeitstechniken durchzuführen.

Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Isomeren, wie z. B. in die Enantiomeren, Diastereomeren oder E/Z Isomeren aufgetrennt werden, sofern die Isomeren nicht miteinander im Gleichgewicht stehen.

Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Base oder Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.

Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne den Umfang der beanspruchten Verbindungen auf diese Beispiele zu beschränken.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 lassen sich nach folgenden allgemeinen Verfahrenschema herstellen : Schema 1 Br s s I Base X o CI + N Y HI Ri ruz (iv) (v) (vi) s CH (OZ), s x H S X CH (OZ) 3 S H Y N Acetanhydrid N Y O R O R (III) (II) CH (OZ) 3 R2R3NH R2R3NH 8 f Verbindungen der allgemeinen Formel 1 falls x oder y = COOR4 : falls Rl, R2 oder R3funktionelle Gruppen tragen : 1. KOH (Esterhydrolyse) 1. KOH (Esterhydrolyse) weitere Funktionalisierung z. B. mit : 2. Aktivierung der Säure 1. RCOCI oder RNCO oder RI 3. R40H oder R2R3NH oder 2. Aminen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit x oder y = COOR4 oder CONR2R3 Verbindungen der allgemeinen Formel 1

Die Herstellung der Zwischenverbindungen der allgemeinen Formeln II und III, in denen X, Y und R1 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben und Z für C1-cro-Alkyl steht, erfolgt aus den Edukten der allgemeinen Formelr (iv) bis (vi), in denen X, Y und R1 die in der allgemeinen Formel 1 angegebenen Bedeutungen haben. Zunächst werden Verbindungen der allgemeinen Formel (v) an Isothiocyanate der allgemeinen Formel (iv) addiert. Die Addition wird üblicherweise in Gegenwart von geeigneten Basen durchgeführt. Als Basen kommen z. B.

Trialkylamine aber auch Natrium-oder Kaliumhydrid in Frage.

Durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (vi) mit a-Halogen- substituierten Acylhalogeniden oder Estern werden dann die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel 111 erhalten. Diese Umsetzung findet üblicherweise in inerten Lösungsmitteln, wie z. B. Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen-20°C und +50°C statt. Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel 11 werden aus den Zwischenprodukten der allgemeinen Formel 111 z. B. durch Umsetzung mit Trialkylorthoformiaten und Essigsäure-anhydrid bei zumeist erhöhter Temperatur (100-200°C) erhalten.

Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Addition von Aminen hergestellt.

Diese Reaktion kann in allen geeigneten organischen Lösungsmitteln, wie z. B.

Aceton, Alkoholen, Dialkylethern, Alkanen oder Cycloalkanen erfolgen.

Falls die eingesetzten Amine Flüssigkeiten sind, können die Reaktionen auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Reaktionstemperaturen liegen zumeist zwischen-20°C und + 80°C. Neben NH3 können die eingeführten Amine primär ode sekundär sein.

Funktionelle Gruppen der Edukte und Zwischenprodukte können gegebenenfalls während der Einführung geschützt werden.

Die Addition der Amine an Verbindungen der allgemeinen Formel II verläuft unter solchen Reaktionsbedingungen, dass die Anwendung von Parallelsynthesen zur Herstellung einer großen Zahl von Verbindungen der allgemeinen Formel I problemlos möglich ist.

Alternativ können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I auch direkt aus den Zwischenprodukten der allgemeinen Formel 111 hergestellt

werden. In diesen Fällen wird das Amin bereits bei der Umsetzung mit CH (OZ) 3 zugesetzt, wobei Z die in der allgemeinen Formel II angegebene Bedeutung hat.

Diese Umsetzungen werden zumeist bei Temperaturen zwischen 80-220°C durchgeführt.

Alle funktionellen Gruppen der allgemeinen Formeln I bis 111 und iv bis vi können noch weiter modifiziert werden. Hierunter ist z. B. die Einführung von Doppel-und Dreifachbindungen, die Hydrierung von Doppel-und Dreifachbindungen, die Einführung weiterer Substituenten, das Spalten von Estern, Amiden, Ethern usw. zu verstehen. Alle zwischenzeitlich eingeführten Schutzgruppen werden auf geeigneten Zwischen-oder Endstufen wieder abgespalten.

Speziell können funktionelle Gruppen an den Substituenten Rl, R2 oder R3 der allgemeinen Formel I wie beispielsweise Amine, Alkohole, Halogenide oder Carbonsäuren weiter funktionalisiert werden um zu weiteren Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zu gelangen.

Falls R2 oder R3 in den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zunächst für Wasserstoff steht, kann dieser Rest durch Umsetzung mit gegebenenfalls substituierten Alkanoylhalogeniden, Arylalkanoylhalogeniden, Alkoxyalkanoylhalogeniden, Aryloxyalkanoyl, Alkylhalogeniden, Isocyanaten, Isothiocyanaten, Alkyl-oder Arylsulfonylchloriden, gegebenenfalls über Parallelsynthesen erfolgen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit auch Verbindungen der allgemeinen Formeln 11 und lil,

in denen X, Y und R1 die in der allgemeinen Formel 1 angegebenen Bedeutungen haben und Z für C1-C10-Alkyl steht, als wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1.

Bevorzugt sind solche Zwischenverbindungen der allgemeinen Formeln 11, in der Z für Ci-C4 Alkyl steht.

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne diese auf die Beispiele zu beschränken.

Beispiel 1 (E oder Z)-Cyano- (3-ethyl-4-oxo-5- (EIZ)-phenylaminomethylen- thiazolidin-2-yliden)-essigsäureethylester Verfahrensvariante A 3,4 g der unter Beispiel b) beschriebenen Verbindung werden in 15 ml Ethylenglykol suspendiert. Man addiert 2,8 ml Triethylorthoformiat und 1,5 ml Anilin. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden am Wasserabscheider unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird auf Eiswasser gegossen. Man läßt 3 Stunden nachrühren und filtriert dann den Niederschlag ab. Der erhaltene Feststoff wird mit Wasser gewaschen. Danach wird aus einem Gemisch von Ethylacetat und Diisopropylether umkristallisiert. Es werden 2,9 g Produkt erhalten.

Verfahrensvariante B Eine Lösung von 200 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 0,2 ml Anilin in 2 mi Aceton wird 3 Stunden bei 50°C gerührt. Das nach dem Abkühlen ausgefallene Produkt wird abfiltriert und aus Diisopropylether umkristallisiert. Man erhält 185 mg Produkt.

H-NMR (CDC13) : 5 = 1,30-1, 47 (6H) ; 4,30 (2H) ; 4,42 (2H) ; 7,04-7, 18 (3H) ; 7,37 (2H) ; 7,62 1H) ; 8,13 (1 H, Isomer B) ; 8,13 (1 H, Isomer B) ; 10,55 (1H) ppm.

Beispiel 2 4-{lé oder Z)-Cyano-ethoxycarbonyl-methylen)-3-ethyl-4-oxo- thiazolidin-5- (EIZ)-ylidenemethyl]-amino}-benzoesäureethylester Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante A, werden aus 2 g der unter Beispiel b) beschriebenen Substanz, 1,7 ml Triethylorthoformiat und 1,65 g 4- Aminobenzoesäureethylester 1,57 g Produkt erhalten.

1H-NMR (D6-DMSO) : 8 = 1,20-1, 35 (9H) ; 4,20-4, 35 (6H) ; 7,42 (2H) ; 7,49 (2H, Isomer B) ; 7,90 (2H) ; 8,22 (1H) ; 8,51 (1H, Isomer B) ; 10,70 (1H) ppm.

Beispiel 3 (E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(4-methoxy-phenylamino)-methylen] -4- oxo-thiazolidin-2-yliden}-essigsäureethylester Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante A, werden aus 2 g der unter Beispiel b) beschriebenen Substanz, 1,7 ml Triethylorthoformiat und 1,23 g 4- Aminoanisol 1,8 g Produkt erhalten.

H-NMR (D6-DMSO) : 8 = 1,22 (6H) ; 3,61 (3H) ; 4,22 (4H) ; 6,93 (2H) ; 7,28 (2H) ; 8,10 (1 H) ; 8,38 (1 H, Isomer B) ; 10,49 (1 H) ; 19,58 (1 H, Isomer B) ppm.

Beispiel 4 (E oder Z)-(5-(E/Z)-{[Bis-(2-hdyroxy-ethyl)-amino]-methylen}-3-ethyl -4- oxo-thiazolidin-2-yliden)-cyanoessigsäureethylester Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus 150 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz, 0,05 ml Diethanolamin in 2 ml Aceton 80 mg Produkt erhalten.

H-NMR (D6-DMSO) : 8 = 1,15-1, 28 (6H) ; 3,50-3, 70 (8H) ; 4,15-4, 30 (4H) ; 4,92 (1 H) ; 5,09 (1 H) ; 7,80 (1H) ppm.

Beispiel 5 (E oder Z)-Cyano- (3-ethyl-4-oxo-5- (EIZ)- (piperidin-1-ylmethylen)- thiazolidin-2-yliden)-essigsäureethylester Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus 150 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz, 0,056 ml Piperidin in 2 ml Aceton 126 mg Produkt erhalten.

H-NMR (CDCl3) : 8 = 1,32 (6H) ; 1,72 (6H) ; 3,55 (4H) ; 4,29 (2H) ; 4,41 (2H) ; 7,65 (1 H) ppm.

Beispiel 6 (E oder Z)-Cyano- (3-ethyl-5- (EIZ)- (morpholin-4-ylmethylen)-4-oxo- thiazolidin-2-yliden)-essigsäureethylester Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus 150 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz, 0,05 ml Morpholin in 2 ml Aceton 146 mg Produkt erhalten.

1H-NMR (CCl3) : 8 = 1,32 (6H) ; 3,60 (4H) ; 3,78 (4H) ; 4,29 (2H) ; 4,40 (2H) ; 7,60 (1H) ppm.

Beispiel 7 (E oder Z)-Cyano- (5- (EIZ)-cyclohexylaminomethylen-3-ethyl-4-oxo- thiazolidin-2-yliden)-essigsäureethylester Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus 150 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz, 0,065 ml Cyclohexylamin in 2 ml Aceton 148 mg Produkt erhalten.

1H-NMR (CDCI3) : â = 1,15-1, 45 (12 H) ; 1,78 (2H) ; 1,97 (2H) ; 3,25 (1H) ; 4,22- 4,42 (4H) ; 5,00 (1H) ; 7,18 (1 H, Isomer B) ; 7,70 (1H) ; 8,82 (1H ; Isomer B) ppm.

Beispiel 8 (E oder Z)-Cyano- (5- (E/Z)-diethylaminomethylen-3-ethyl-4-oxo- thiazolidin-2-yliden)-essigsäureethylester Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus 150 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz, 0,058 ml Diethylamin in 2 ml Aceton 116 mg Produkt erhalten.

H-NMR (D6-DMSO) : 8 = 1,10-1, 30 (12H) ; 3,50 (4H) ; 4,20 (4H) ; 7,80 (1H) ppm.

Beispiel 9 (E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-amino]- methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureethylester Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus 150 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz, 0,045 ml N-Methylethanolamin in 2 ml Aceton 156 mg Produkt erhalten.

H-NMR (D6-DMSO) : 8 = 1,22 (6H) ; 3,27 (3H) ; 3,48-3, 68 (4H) ; 4,20 (4H) ; 4,91 (1 H) ; 7,78 (1 H) ppm.

Beispiel 10 (E oder Z)-{5-(E/Z)-[(4-Carbamoyl-phenylamino)-methylen]-3-ethyl-4-o Xo- thiazol idin-2-yliden}-cyanoessigsäureethylester Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus 150 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz, 76 mg 4-Aminobenzamid in 2 ml Aceton 165 mg Produkt erhalten.

H-NMR (D6-DMSO) : 8 = 1,23 (6H) ; 4,24 (4H) ; 7,26 (1H) ; 7,38 (2H) ; 7,45 (2H, Isomer B) ; 7,89 (3H) ; 8,24 (1 H) ; 8,51 (1 H, Isomer B) ; 10,65 (1 H) ppm.

Beispiel 11 (E oder Z)- (5- (E/Z)-Aminomethylene-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- cyanoessigsäureethylester Zu einer Lösung von 150 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Verbindung in 2 ml Ethanol werden 0,3 ml einer 2 molaren ethanolischen Ammoniaklösung addiert. Man läßt 1 Stunde bei 50°C nachrühren. Das nach dem Abkühlen ausgefallene Produkt wird abfiltriert und aus Diisopropylether umkristallisiert. Man erhält 109 mg Produkt.

H-NMR (D6-DMSO) : 8 = 1,13-1, 28 (6H) ; 4,18 (4H) ; 7,70 (1H) ; 8,00-8, 20 (2H) ppm.

Beispiel 12 (E oder Z)-Cyano- (3-ethyl-4-oxo-5- (EIZ)-phenylaminomethylen- thiazolidin-2-yliden)-essigsäure 200 mg der unter Beispiel 1 beschriebenen Verbindung werden in 1 ml Dioxan gelöst. Man addiert eine Lösung von 200 mg Kaliumhydroxid in 1 ml Ethanol und rührt 6 Stunden bei 70°C nach. Anschließend wird 1 n HCL addiert (pH1).

Man rührt 2 Stunden nach und filtriert den Niederschlag ab. Das Rohprodukt wird aus Dichlormethan/Methanol (8+2) umkristallisiert. Man erhält 100 mg Produkt.

1H-NMR (D6-DMSO) : 8 = 1,21 (3H) ; 4,22 (2H) ; 7,08 (1H) ; 7,28-7, 41 (4H) ; 8,17 (1H) ; 8,43 (1 H, Isomer B) ; 10,47 (1H) ; 10,52 (1H, Isomer B) ppm.

Beispiel 13 2- (3-Ethyl-4-oxo-5- (EIZ)-phenylaminomethylen-thiazolidin-2-yliden)- malonsäurediethylester Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante A, werden aus 440 mg der unter Beispiel e) beschriebenen Verbindung, 0,4 ml Triethylorthoformiat und 0,2 ml Anilin in 5 ml Ethylenglykol 230 mg Produkt erhalten.

'H-NMR (CI3) : S = 1,15-1, 38 (9H) ; 3,79 (2H) ; 4,25-4, 38 (4H) ; 7,00-7, 15 (3H) ; 7,42 (2H) ; 7,65 (1H) ; 10,46 (1H) ppm.

Beispiel 14 <BR> <BR> 2- (3-Ethyl-4-oxo-5- (EIZ)-phenylaminomethylen-thiazolidin-2-yliden)- malononitril Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus 150 mg der unter Beispiel i) beschriebenen Substanz, 0,06 ml Anilin in 2 ml Aceton 124 mg Produkt erhalten.

H-NMR (D6-DMSO) : 8 = 1,21 (3H) ; 4,10 (2H) ; 7,11 (1H) ; 7,30-7, 43 (4H) ; 8,33 (1H) ; 10,58 (1H) ppm.

Beispiel 15 <BR> <BR> 2- (3-Ethyl-4-oxo-5- (E/Z)- [piperidin-1-ylmethylen]-thiazolidin-2-yliden)-<BR> malononitril Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus 150 mg der unter Beispiel i) beschriebenen Substanz, 0,066 ml Piperidin in 2 ml Aceton 140 mg Produkt erhalten.

H-NMR (CI3) : 8 = 1,32 (3H) ; 1,72 (6H) ; 3,51 (4H) ; 4,21 (2H) ; 7,69 (1H) ppm.

Beispiel 16 2- (3-Ethyl-5- (EIZ)- [morpholin-4-ylmethylen)-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- malononitril Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus 150 mg der unter Beispiel i) beschriebenen Substanz, 0,058 ml Morpholin in 2 ml Aceton 138 mg Produkt erhalten.

'H-NMR (CDCl3) : 8 = 1,31 (3H) ; 3,56 (4H) ; 3,78 (4H) ; 4,23 (2H) ; 7,67 (1H) ppm.

Beispiel 17 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- 3-Ethyl-5- (EIZ)- [ (4-methoxy-phenylamino)-methylen]-4-oxo-thiazolidin- 2-yliden}-malononitril Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus 150 mg der unter Beispiel i) beschriebenen Substanz, 82 mg 4-Aminoanisol in 2 ml Aceton 157 mg Produkt erhalten.

'H-NMR (D6-DMSO) : 8 = 1,20 (3H, 3,72 (3H) ; 4,07 (2H) ; 6,94 (2H) ; 7,28 (2H) ; 8,23 (1H) ; 10,53 (1H) ppm.

Beispiel 18 <BR> <BR> 4-[(2-Dicyanomethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-5-(E/Z)-ylid enemethyl)- amino]-benzamid Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus 150 mg der unter Beispiel i) beschriebenen Substanz, 90 mg 4-Aminobenzamid in 2 ml Ethanol 154 mg Produkt erhalten.

H-NMR (D6-DMSO) : 8 = 1,22 (3H) ; 4,08 (2H) ; 7,28 (1H) ; 7,38 (2H) ; 7,83-8, 00 (3H) ; 8,40 (1 H) ; 8,52 (1 H, Isomer B) ; 10,65 (1 H) ppm.

Beispiel 19 <BR> <BR> 4-[(2-Dicyanomethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-5-(E/Z)-ylid enemethyl)- amino]-benzoesäureethylester Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus 150 mg der unter Beispiel i) beschriebenen Substanz, 110 mg 4-Aminobenzoesäureethylester 2 ml Aceton 140 mg Produkt erhalten.

H-NMR (D6-DMSO) : â = 1,38 (6H) ; 4,28 (2H) ; 4,37 (2H) ; 7,11 (2H) ; 7,14 (2H, Isomer B) ; 7,69 (1H) ; 7,90 (1 H, Isomer B) ; 8,08 (2H) ; 8,25 (2H, Isomer B) ; 10,57 ppm.

Beispiel 20 2- (5- (EIZ)-Aminomethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene)- malononitril Analog zu Beispiel 11 werden aus 150 mg der unter Beispiel i) beschriebenen Verbindung und 0,3 mi einer 2 molaren ethanolischen Ammoniaklösung in 2 ml Ethanol 101 mg Produkt erhalten.

H-NMR (CDCl3) : â = 1,16 (3H) ; 4,02 (2H) ; 7,82 (1H) ; 8,10-8, 40 (2H) ppm.

Beispiel 21 (E oder Z)- (3-Ethyl-4-oxo-5- (EIZ)-phenylaminomethylen-thiazolidin-2- yliden)-acetonitril 85 mg der unter Beispiel 12 beschriebenen Verbindung werden in 1 ml Methanol gelöst. Man addiert 0,2 ml 2 N HCI und rührt 30 Minuten bei 50°C.

Anschließend wird auf Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 53 mg Produkt.

1H-NMR (CDCI3) : 6 = 1,03 (3H) ; 3,70 (2H) ; 5,31 (1H) ; 7,03 (1H) ; 7,22 (2H) ; 7,31 (2H) ; 8,04 (1H) ; 9,76 (1H) ppm.

Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden folgende Verbindungen aus dem unter Beispiel c) berschriebenen Zwischenprodukt hergestellt : Beispiel RZ Molekular-MS (ESI) Nr. gewicht M+1 22 421, 48 422 CH3S _ 23 CH3SO2 421, 48 422 W*.. 24 HOV 387, 41 388 25 387, 41 388 HO2C <* 26 Co2H 387, 41 388 A 27 H°2to 403, 41 404 HO<* Beispiel RZ Molekular-MS (ESI) Nr. gewicht M+1 28 H02C 403, 41 404 OH 29 Ho2c 403, 41 404 HO * 30 Ho2c 403, 41 404 HO 31 HOZC * 421, 86 422/424 ci CI 32 H02C 421, 86 422/424 ci W 33 H02C 421, 86 422/424 Cl4* 34 Ho2C 421, 86 422/424 * * Beispiel R Molekular-MS (ESI) Nr. gewicht M+1 < 405, 4t 406 F 36 HO ! ? 466, 30 466/468 Br Br 37 HO2C<H 423, 39 424 F F 38 H02C 401, 43 402 _ j 401, 43 402 40 H02C 401, 43 402 CO ZH 437, 48 436 * Beispiel RZ Molekular-MS (ESI) Nr. gewicht M+1 42 Ho2C 437, 48 438 43 > 371, 41 3i2 0 0 44 0 309, 34 310 45 386, 42 387 NH nu O'* 46 428, 47 429 NH *'O 47 0 386, 42 387 H2N 48 H2N<O 386, 42 387 Beispiel R'Molekular-MS (ESI) Nr. gewicht M+1 49 H2N o 386, 42 387 50 S°2NH2 422, 49 423 51 SO2NH2 422, 49 423 52 400, 45 401 HN O 53 S°2NH2 422, 49 423 54 407, 46 408 71 55 0 325, 34 326 o o Beispiel R'Molekular-MS (ESI) Nr. gewicht M+1 56 ° ? 325, 34 326 r 57 387, 41 388 *So . 58 400, 45 401 z N/\ * H 59 400, 45 401 HX N H 60 HO 373, 42 374 61 HozC 429, 49 430

Beispiel RZ Molekular-MS (ESI) Nr. gewicht M+1 52 9 329, 37 330 Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden folgende Verbindungen aus dem unter Beispiel c) berschriebenen Zwischenprodukt hergestellt : Beispiel RZ Molekular-MS (ESI) Nr. gewicht M+1 63 N/> 376, 40 377 HN o O NH2 64 373, 43 374 * Ho 65"° 447, 51 448 0 /\ * Beispiel RZ Molekular-MS (ESI) Nr. gewicht M+1 66 422, 30 423 Ber 67 » * 433, 53 434 68 Ho<3* 435, 50 436 HO 69 HO/< 449, 53 450 HO-- HOC- -- --* H02C

Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus dem unter Beispiel I) beschriebenen Zwischenprodukt folgende Verbindungen hergestellt : Beispiel RZ Molekular-MS (ESI) Nr. gewicht M+1 71/\ 357, 43 358 w* 72 HO2C < 451, 50 452 73 401, 44 402 HO ('')-* 74 373, 43 374 HO-0-* I 75 O/ 400, 46 401 * HN \-/ 76 387, 46 388 t* HO

Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus dem unter Beispiel o) beschriebenen Zwischenprodukt folgende Verbindungen hergestellt : Beispiel Ruz Molekular-MS (ESI) Nr. gewicht M+1 77/\ 357, 43 358 78 H02C 1 451, 50 452 frizz 79 401, 44 402 H02C * 80 373, 43 374 HO-* 81 H2N 3 400, 46 401 \/ HN \==/ 82 387, 46 388 * Ho

Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus dem unter Beispiel r) beschriebenen Zwischenprodukt folgende Verbindungen hergestellt : Beispiel Rz Molekular-MS (ESI) Nr. gewicht M+1 89 (: 371, 46 372 84 HO2C < 465, 53 466 85 414, 47 415 H02C/\ * 86 387, 46 388 HO-* 87 /\ 414, 48 415 * H2N

Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus dem unter Beispiel t) beschriebenen Zwischenprodukt folgende Verbindungen hergestellt : Beispiel Ruz Molekular-MS (ESI) Nr. gewicht M+1 88 9* 405, 48 406 89 421, 48 422 HO< * 90 449, 49 450 HÖ 2C-0-- 91 hA * 435, 50 436 * HO 92 HO2C < 499, 55 500 * 93 0/\ 448, 50 449 * HAN 94 435, 50 436 o *

Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus dem unter Beispiel w) beschriebenen Zwischenprodukt folgende Verbindungen hergestellt : Beispiel RZ Molekular-MS (ESI) Nr. gewicht M+1 95/ 372, 45 373 p * 96 342, 42 343 * 97 HO2cm 436, 49 437 III ! I// 98 386, 43 387 ,, C-zC * 99/=\35872359 HO-* 100 <3 385, 45 386 * HAN 101 372, 45 373 * HO

Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus dem unter Beispiel z) beschriebenen Zwischenprodukt folgende Verbindungen hergestellt : Beispiel ! Molekular-MS (ESI) Nr. gewicht M+1 I 102 Ho 479, 56 480 - /\ * 103 375, 45 376 * 104 H02C 469, 52 470 105-419, 46420 HOC * 106 391, 45 392 HO-* 107 0 418, 48 419 Han HZN 108 405, 48 406 * ho 109 419, 50 420 * ho

Beispiel RZ Molekular-MS (ESI) Nr. gewicht M+1 110 435, 50 436 HO O * 111 405748 406 / Analog zu Beispiel 13, werden aus dem unter Beispiel e) beschriebenen Zwischenprodukt folgende Verbindungen hergestellt : Beispiel z Molekular-MS (ESI) Nr. gewicht M+1 112 406, 46 407 HO-* 113 0 433, 49 434 han HZN 114/O* 420, 49 421 / 115 H02C 484, 53 485 *

Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante A, werden aus dem unter Beispiel aa) beschriebenen Zwischenprodukt folgende Verbindungen hergestellt Beispiel RZ Molekular-MS (ESI) Nr. gewicht M+1 116 0--426, 54 427 * i 117 442, 54 443 HO-0--

Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante A, werden aus dem unter Beispiel ab) beschriebenen Zwischenprodukt folgende Verbindungen hergestellt Beispiel R Molekular-MS (ESI) Nr. gewicht M+1 118 390, 47 391 * HAN 119 9 347, 44 348 120 363, 44 364 HO-\ * 121/° 3* 377, 47 378 / 122 Ho2C 441, 51 442 * ill

Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus dem unter Beispiel ag) beschriebenen Zwischenprodukt folgende Verbindungen hergestellt : Beispiel R2 Molekular-MS (ESI) Nr. gewicht M+1 123 597, 80 598 \ 7--* 124 HO 2c 691, 88 692 125 613, 81 614 Ho * 126 0 640, 83 641 Han HZN 127 627, 83 628 * Ho 128 627, 83 628 zozo

Beispiel 129 (E oder Z)-Cyano- [3- (2-hydroxy-ethyl)-4-oxo-5- (EIZ)-phenylaminomethylen- thiazolidin-2-yliden]-essigsäureethylester Zu 125 mg der unter Beispiel 123 beschriebenen Verbindung in 5 ml Tetrahydrofuran werden 0,3 ml einer 1 molaren Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran addiert. Man läßt 3 Stunden bei 50°C nachrühren. Danach wird das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Man läßt 2 Stunden nachrühren und filtriert. Das Rohprodukt wird aus einem Gemisch aus Ethanol und Dichlormethan umkristallisiert. Es werden 38 mg Produkt erhalten.

Molekulargewicht : 359,40 ; MS (ESI) : [M+1] +-Peak : 360.

Analog zu Beispiel 129), werden aus den unter Beispiel 124), 125), 126), 127) und 128) beschriebenen Verbindungen die folgende Beispiele 130), 131), 132), 133) und 134) hergestellt : Beispiel ! Molekular-MS (ESI) Nr. gewicht M+1 130 HozC 453, 47 454 * 131/\ 375, 40 376 HO-\ * 132 H2N) C3 402, 43 403 * Han 133 389, 43 390 holz Ho 134 389, 43 390 o *

Beispiel 135 <BR> <BR> <BR> (E oder Z)- {5- (E/Z)- [3- (2-Chloro-phenyl)-ureidomethylen]-3-ethyl-4-oxo-<BR> <BR> <BR> thiazolidin-2-yliden}-cyanoessigsäureethylester Zu einer Lösung aus 150 mg der unter Beispiel 11 beschriebenen Verbindung in 5 ml Tetrahydrofuran werden 135 pl 2-Chlorphenylisocyanat addiert. Man erwärmt im Bombenrohr über 48 Stunden auf 100°C. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat aufgereinigt. Man erhält 181 mg Produkt.

1H-NMR (DMSO-d6), Hauptisomer : â = 1,30-1, 42 (6H) ; 4,18-4, 30 (4H) ; 7,12 (1H) ; 7,35 (1 H) ; 7,51 (1 H) ; 8,00 (1 H) ; 8,25 (1 H) ; 8,78 (1 H) ; 11,08 (1 H) ppm.

Analog zu Beispiel 135) werden folgende Verbindungen hergestellt : Beispiel R Molekular-MS (ESI) Nr. gewicht M+1 136 0--386, 43 387 137 0 428, 47 429 * Beispiel 138 (E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-4-oXo-5-(E/Z)-[(toluol-4-sulfonylamino)-me thylen]- thiazolidin-2-yliden}-essigsäureethylester Zu einer Lösung aus 150 mg der unter Beispiel 11 beschriebenen Verbindung in 5 ml Tetrahydrofuran werden 233 pl Triethylamin und 161 mg p-Toluolsulfonsäurechlorid addiert. Man kocht 48 Stunden unter Rückfluß. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf eiskalte 2 normale Salzsäure gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch

Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat aufgereinigt. Man erhält 155 mg Produkt.

1H-NMR (DMSO-d6) : 8 = 1,12-1, 24 (6H) ; 2,33 (3H) ; 4,15-4, 22 (4H) ; 7,31 (2H) ; 7,62 (2H) ; 8,18 (1H) ppm.

Beispiel 139 (E oder Z)- [5- (E/Z)- (Benzenesulfonylamino-methylen)-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin- 2-yliden]-cyanoessigsäureethylester Beispiel 139 wird analog zu der unter Beispiel 138) beschriebenen Verbindung hergestellt.

1H-NMR (DMSO-d6) : 8 = 1,12-1, 25 (6H) ; 4,10-4, 22 (4H) ; 7,52-7, 67 (3H) ; 7,78 (2H) ; 8,05 (1H) ppm.

Beispiel 140 (E oder Z)-Cyano- [5- (EIZ)- (N, N-dimethylaminosulfonylamino-methylen)-3-ethyl- 4-oxo-thiazolidin-2-yliden]-essigsäureethylester Zu einer Lösung aus 150 mg der unter Beispiel 11 beschriebenen Verbindung in 5 ml Toluol werden 470 pl Triethylamin und 180 pl N, N-Dimethylamidosulfonsäurechlorid addiert. Man kocht 16 Stunden unter Rückfluß. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf eiskalte 2 normale Salzsäure gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat aufgereinigt. Man erhält 52 mg Produkt.

1H-NMR (DMSO-d6) : 8 = 1,12-1, 22 (6H) ; 2,60 (6H) ; 4,10-4, 25 (4H) ; 8,05 (1H) ppm.

Beispiel 141 (E oder Z)-Cyano- [3- (2-methoxy-ethyl)-4-oxo-5- (E/Z)-phenylaminomethylen- thiazolidin-2-yliden]-essigsäureethylester Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus 150 mg der unter Beispiel aj) beschriebenen Verbindung und 46 pl Anilin in 3 ml Ethanol 123 mg Produkt erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6), Hauptisomer : 8 = 1,23 (3H) ; 3,25 (3H) ; 3,61 (2H) ; 4,20 (2H) ; 4,46 (2H) ; 7,11 (1H) ; 7,30-7, 43 (5H) ; 8,20 (1H) ppm

Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus dem unter Beispiel am) beschriebenen Zwischenprodukt folgende Verbindungen hergestellt : Beispiel RZ Molekular-MS (ESI) Nr. gewicht M+1 142 329, 38 330 143 H02C 423, 45 424 * 144 373, 39 374 H02C-* 145 345, 38 346 HO-0-* 146 359, 40 360 ho Ho 147 373, 43 374 HO 148 O/\ 372, 40 373 * HAN 149 i I/\ 408, 46 409 H2N II * 11

Beispiel 150 (E oder Z)-Cyano- (3-cyclobutyl-4-oxo-5- (EIZ)-phenylaminomethylen-thiazolidin- 2-yliden)-essigsäureethylester 50 mg der unter Beispiel aq) beschriebenen Verbindung und 17 mg Anilin werden in 2 ml Ethanol vorgelegt und 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das nach dem Abkühlen ausgefallene Produkt wird abfiltriert und zweimal aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 12 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5- (E/Z)-Isomerengemisch.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer) : 8 = 1,25 (3H) ; 1,40- 1,90 (2H) ; 2,35 (2H) ; 2,90 (2H) ; 4,23 (2H) ; 5,13 (1H) ; 7,10 (1H) ; 7,25-7, 43 (4H) ; 8,15 (1H) ; 10,45 (1H) ppm. Analog zu der unter Beispiel 150) beschriebenen Verbindung werden auch folgende Verbindungen hergestellt : Beispiel R Molekular MS (ESI) Synthese Nr.-gewicht [M+1] + analog 151 Ho' 385. 44 386 Beispiel Nr. * 150 152 409. 47 410 Beispiel Nr. 150 Nua 153 0 463. 51 464 Beispiel Nr. HO 150 154 455. 53 456 Beispiel Nr. n n) * o k'50 155 488. 61 489 Beispiel Nr. * 150 H 156 N 420. 49 421 Beispiel Nr. * 150 157 0 454. 55 455 Beispiel Nr. LDN 150 'k 158 473. 55 474 Beispiel Nr. 150

Beispiel 159 (E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-[(4-sulfo-phenylamino)-methy len]- thiazolidin-2-yliden}-essigsäureethylester 100 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Verbindung, 0,1 ml Triethylamin und 74 mg 4-Sulfanilsäure werden in 2 ml Ethanol vorgelegt und 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und das roh-Produkt aus Ethanol umkristallisiert. Nach Behandeln mit saurem lonenaustauscher erhält man 40 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5- (E/Z)- Isomerengemisch.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer) : 8 = 1,10-1, 45 (6H) ; 4,15-4, 35 (4H) ; 7,27 (2H) ; 7,57 (2H) ; 8,21 (1H) ; 10,60 (1H) ppm.

Beispiel 160 (E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(6-hydroxy-naphthalen-1-ylamino)- methylen]- 4-oxo-thiazolidin-2-yliden}-essigsäureethylester 100 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Verbindung und 68 mg 1-Amino- 6-hydroxynaphthalin werden in 2 ml Ethanol vorgelegt und 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und das Rohprodukt aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 82 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5- (E/Z)-Isomerengemisch.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2C03 gelagert) : 8 = 1,15-1, 35 (6H) ; 4,10-4, 30 (4H) ; 7,08-7, 22 (3H) ; 7,40 (1H) ; 7,60 (1H) ; 8,01 (1H, IsomerA) ; 8,08 (1H) ; 8,70 (1 H, Isomer B) ; 9,95 (1 H, Isomer A) ; 10,01 (1 H, Isomer B) ; 10,65 (1 H, Isomer A) ; 11,40 (1 H, Isomer B) ppm.

In analoger Verfahrensweise werden auch folgende Verbindungen hergestellt : Beispiel Rz Molekular MS (ESI) Synthese Nr.-gewicht [M+1] + analog 161 N 368. 42 369 Beispiel Nr. 160 162 334. 36 335 Beispiel Nr. j'160 <\-R, 160 163 N 410. 46 411 Beispiel Nr. N N 160 J 164 411. 44 412 Beispiel Nr. NEZ 160 Non N=N 165 443. 57 444 Beispiel Nr. 160 166 N, 349. 37 350 Beispiel Nr. HaN-y 1 160 N 167 N, s 364. 45 365 Beispiel Nr. 160 168 0 442. 54 443 Beispiel Nr. 160 H 169 H2Ngt 358. 42 359 Beispiel Nr. 160 170 384. 418 385 Beispiel Nr. 160 H

Beispiel 171 (E oder Z)-Cyano- 3-ethyl-4-oxo-5- (EIZ)- [ (3-piperidin-1-ylmethyl-phenylamino)- methylen]-th iazolidin-2-yliden}-essigsäureethylester 60 mg der unter Beispiel ar) beschriebenen Verbindung, 110 mg Kaliumcarbonat und 18 pl Piperidin werden in 2 ml DMF gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Dichlormethan versetzt und dreimal mit Wasser gewaschen. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 22 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5- (E/Z)-Isomerengemisch erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2C03 gelagert, Hauptisomer) : 5 = 1,13-1, 34 (6H) ; 1,34-1, 57 (6H) ; 2,20-2, 37 (4H) ; 3,40 (2H) ; 4,15-4, 33 (4H) ; 7,00 (1H) ; 7,12-7, 34 (3H) ; 8,20 (1H) ; 10,56 (1H) ppm.

In analoger Verfahrensweise werden auch folgende Verbindungen hergestellt : Beispiel RZ Molekular MS (ESI) Synthese Nr.-gewicht [M+1] + analog 172 o 483. 59 484 Beispiel Nr. HZN \ 171 H2N--O 173 484. 62 485 Beispiel Nr. fun 171 Hou HOJ 174 OH 482. 6 483 Beispiel Nr. I/* 171 175 456. 56 457 Beispiel Nr. 171 HO 176 0 442. 54 443 Beispiel Nr. 171 kNk 171 177 456. 56 457 Beispiel Nr. 171

Beispiel 178 (E oder Z)-Cyano- (3-ethyl-5- (EIZ)- { [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenylamino]- methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureethylester 84 mg der unter Beispiel av) beschriebenen Verbindung, 97 mg Kaliumcarbonat und 18 pI Morpholin werden in 5 ml DMF gelöst und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Hochvakuum abkondensiert, der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 23 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5- (E/Z)-Isomerengemisch erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer) : 8 = 1,15-1, 30 (6H) ; 2,38-2, 55 (4H) ; 2,68 (2H) ; 3,54 (4H) ; 4,05 (2H) ; 4,15-4, 30 (4H) ; 6,94 (2H) ; 7,20 (2H) ; 8,14 (1H) ; 10,48 (1H) ppm.

In analoger Verfahrensweise werden auch folgende Verbindungen hergestellt : Beispiel Ra Molekular MS (ESI) Synthese Nr.-gewicht [M+1] + analog 179 470. 6 471 Beispiel Nr. 178 180 456. 6 457 Beispiel Nr. 178 181 472. 6 473 Beispiel Nr. 178 HO 182 486. 6 487 Beispiel Nr. Ü, 178 HO HO 183 486. 6 487 Beispiel Nr. 178 HO, fi 184 500. 6 501 Beispiel Nr. HO s 178 185 513. 6 514 Beispiel Nr. H 2Np' 178 186 500. 6 501 Beispiel Nr. 178 OH 187 OH 512. 6 513 Beispiel Nr. 178 * 188 485. 6 486 Beispiel Nr. 178

Beispiel 189 (E oder Z)-(5-(E/Z)-{[3-(4-Acetyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenylamino] -methylen}- 3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-cyanoessigsäureethylest er 60 mg der unter Beispiel at) beschriebenen Verbindung werden in 2 ml THF gelöst, mit 41 NI Triethylamin und 8, 5 pl Acetylchlorid versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 19 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-Isomerengemisch erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über KzCÖ3 gelagert, Hauptisomer) : 8 = 1,11-1, 35 (6H) ; 1,18 (3H) ; 2,22-2, 42 (4H) ; 3,38-3, 55 (6H) ; 4,13-4, 31 (4H) ; 7,03 (1H) ; 7,15-7, 38 (3H) ; 8,20 (1H) ; 10,57 (1H) ppm.

Beispiel 190 (E oder Z)- [5- (EIZ)- ( {Acetyl- [3- (4-acetyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-amino}- methylen)-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden]-cyanoessigsäu reethylester 60 mg der unter Beispiel at) beschriebenen Verbindung werden in 2 ml THF gelöst, mit 45 pf Triethylamin und 16 µl Acetylchlorid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 42 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5- (E/Z)-Isomerengemisch erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer) : 8 = 1,10-1, 30 (6H) ; 1,95 (3H) ; 2,02 (3H) ; 2,26-2, 47 (4H) ; 3,25-3, 40 (4H) ; 3,55 (2H) ; 4,01-4, 25 (4H) ; 7,37-7, 49 (2H) ; 7,51-7, 68 (2H) ; 8,58 (1 H) ppm.

Beispiel 191 (E oder Z)-Cyano- (3-ethyl-5- (EIZ)- { [3- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-ylmethyl)- phenylamino]-methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäu reethylester Analog zu Beispiel 189) werden aus 60 mg der unter Beispiel at) beschriebenen Verbindung, 45 pl Triethylamin und 16 mg Methansulfonsäurechlorid, nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 35 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5- (E/Z)- lsomerengemisch erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer) : 8 = 1,12-1, 34 (6H) ; 2,38-2, 56 (4H) ; 2,88 (3H) ; 3,04-3, 18 (4H) ; 3,51 (2H) ; 4,14-4, 32 (4H) ; 7,05 (1H) ; 7,18-7, 38 (3H) ; 8,20 (1H) ; 10,56 (1H) ppm.

Beispiel 192 (E oder Z)- (5- (E/Z)- { [3- (4-tert-Butylcarbamoyl-piperazin-1-ylmethyl)- phenylamino]-methylen}-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-c yano- essigsäureethylester Analog zu Beispiel 189) werden aus 60 mg der unter Beispiel at) beschriebenen Verbindung, 45 pI Triethylamin und 14 mg tert-Butylisocyanat, nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 31 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5- (E/Z)-Isomerengemisch erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2C03 gelagert, Hauptisomer) : # = 1,14-1, 35 (15H) ; 2,20-2, 35 (4H) ; 3,15-3, 28 (4H) ; 3,46 (2H) ; 4,15-4, 33 (4H) ; 5,68-5, 79 (1H) ; 7,03 (1H) ; 7,15-7, 38 (3H) ; 8,21 (1H) ; 10,57 (1H) ppm.

Beispiel 193 (E oder Z)-Cyano-(5-(E/Z)-{[3-(4-dimethylsu If amoyl-piperazin-1-ylmethyl)- phenylamino]-methylen}-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylester Analog zu Beispiel 189) werden aus 60 mg der unter Beispiel at) beschriebenen Verbindung, 45 ut Triethylamin und 20 mg N, N- Dimethylamidosulfonsäurechlorid, nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 15 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)- lsomerengemisch erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer) : 8 = 1,15-1, 35 (6H) ; 2,35-2, 50 (4H) ; 2,75 (6H) ; 3,16 (4H) ; 3,51 (2H) ; 4,15-4, 32 (4H) ; 7,02 (1H) ; 7,14-7, 37 (3H) ; 8,22 (1H) ; 10,59 (1H) ppm.

In analoger Verfahrensweise werden auch folgende Verbindungen hergestellt : Beispiel R Molekular MS (ESI) Synthese Nr.-gewicht [M+1J+ analog 194 0"0 547. 7 548 Beispiel Nr. SN 191 LIIN 195 o 513. 6 514 Beispiel Nr. ."0 N 189 N 196 557. 7 558 Beispiel Nr. sO~O9tNt L 189 N

Beispiel 197 <BR> <BR> (E oder Z)-Cyano- (3-ethyl-5- (EIZ)- {[3- (morpholine-4-carbonyl)-phenylamino]-<BR> <BR> methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureethylester 100 mg der unter Beispiel 24) beschriebenen Verbindung, 0,04 ml Triethylamin und 93 mg TBTU werden in 2 ml DMF vorgelegt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 26 pl Morpholin werden zugegeben und es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Natriumbicarbonatlösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert.

Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 57 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5- (E/Z)-Isomerengemisch erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2C03 gelagert, Hauptisomer) : 8 = 1,18-1, 32 (6H) ; 3,45-3, 75 (8H) ; 4,15-4, 30 (4H) ; 7,10 (1H) ; 7,30-7, 48 (3H) ; 8,25 (1H) ; 10,57 (1 H) ppm.

Beispiel 198 <BR> <BR> <BR> (E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{l3-(2-morpholin-4-yl-ethylcarbamo yl)-<BR> <BR> phenylamino]-methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäu reethylester Analog zu Beispiel 197) werden aus 100 mg der unter Beispiel 24) beschriebenen Verbindung, 0,04 mi Triethylamin, 93 mg TBTU und 39 µl 4-(2- Aminoethyl) morpholin, nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 26 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5- (E/Z)-Isomerengemisch erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2C03 gelagert, Hauptisomer) : â = 1,18-1, 35 (6H) ; 2,35-2, 50 (6H) ; 3,40 (2H) ; 3,58 (4H) ; 4,15-4, 35 (4H) ; 7,45 (2H) ; 7,57 (1H) ; 7,77 (1H) ; 8,30 (1H) ; 8,53 (1H) ; 10,65 (1H) ppm.

Beispiel 199 (E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[4-(2-morpholin-4-yl-ethylcarbamo yl)- phenylamino]-methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäu reethylester Analog zu Beispiel 197) werden aus 100 mg der unter Beispiel 25) beschriebenen Verbindung, 0,04 ml Triethylamin, 93 mg TBTU und 39 pl 4- (2- Aminoethyl) morpholin, nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 84 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5- (E/Z)-Isomerengemisch erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer) : 8 = 1,15-1, 34 (6H) ; 2,34-2, 48 (6H) ; 3,30-3, 45 (2H) ; 3,50-3, 64 (4H) ; 4,15-4, 33 (4H) ; 7,33 (2H) ; 7,82 (2H) ; 8,21-8, 40 (2H) ; 10,65 (1H) ppm.

Beispiel 200 (E oder Z)-Cyano- (3-ethyl-5- (EIZ)- { [4- (morpholine-4-carbonyl)-phenylamino]- methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureethylester Analog zu Beispiel 197) werden aus 100 mg der unter Beispiel 25) beschriebenen Verbindung, 0,04 ml Triethylamin, 93 mg TBTU und 26 pl Morpholin, nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 40 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5- (E/Z)-Isomerengemisch erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2C03 gelagert, Hauptisomer) : 6 = 1,15-1, 35 (6H) ; 3,40-3, 70 (8H) ; 4,16-4, 32 (4H) ; 7,27-7, 48 (4H) ; 8,25 (1H) ; 10,64 (1H) ppm.

In analoger Verfahrensweise werden auch folgende Verbindungen hergestellt : Beispiel RZ Molekular MS (ESI) Synthese Nr.-gewicht [M+11+ analog 201 476. 56 477 Beispiel Nr. * 197 o 202 477. 54 478 Beispiel Nr. N N * 197 o 203 491. 57 492 Beispiel Nr. N N 197 o * 204 497. 62 498 Beispiel Nr. 197 0 205 HA. 498. 56 499 Beispiel Nr. * 197 /N H-O O O 206 430. 48 431 Beispiel Nr. H 197 0 O 207 494. 57 495 Beispiel Nr. 197 o 208 497. 62 498 Beispiel Nr. * 19 197 "o 209 457. 55 458 Beispiel Nr. N~NA* 197 o 210 483. 59 484 Beispiel Nr. GNN * 197 A. 197 Beispiel RZ Molekular MS (ESI) Synthese Nr.-gewicht [M+1+ analog 211 ON N) 513. 62 514 Beispiel Nr. 197 0 0 212 497. 62 498 Beispiel Nr. Qu N 197 o 213 511. 60 512 Beispiel Nr. HJU., 197 0 0 214 N 526. 66 527 Beispiel Nr. NN 197 * 0 215 Ho 470. 547 471 Beispiel Nr. Na 197 0 216 Ho 484. 574 485 Beispiel Nr. UUL. 197 o 217 0 497. 573 498 Beispiel Nr. HZN 197 N/ 0 218 454. 548 455 Beispiel Nr. ONT* 197 o 219 440. 522 441 Beispiel Nr. 197 o

Beispiel 220 <BR> <BR> <BR> (EoderZ)-Cyano- (3-ethy !-5- (E/Z)- { [4- (2-hydroxy-ethoxy)-phenytamino]- methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureethylester 2 g der unter Beispiel c) beschriebenen Verbindung und 1,14 g der unter Beispiel au) beschriebenen Verbindung werden in 50 ml Ethanol vorgelegt und 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wird heiß filtriert und der Feststoff aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 1,78 g der Titelverbindung als pH abhängiges 5- (E/Z)-Isomerengemisch.

1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer) : 5 = 1, 14-1, 34 (6H) ; 3,70 (2H) ; 3,95 (2H) ; 4,15-4, 32 (4H) ; 4,88 (1H) ; 6,94 (2H) ; 7,25 (2H) ; 8,12 (1 H) ; 10,50 (1 H) ppm.

Beispiel 221 (E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[3-(2-methoxy-acetylamino)-phenyl amino]- methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureethylester 75 mg der unter Beispiel be) beschriebenen Verbindung werden in 5 ml Dichlormethan gelöst, mit 6 mi zweimolarer Salzsäure in Diethylether versetzt und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird am Rotationsverdampfer zur Trockene eingenengt und in 5 ml Ethanol gelöst. Es werden 93 pl Triethylamin und 63 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Verbindung zugegeben und 7 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 41 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5- (E/Z)-Isomerengemisch erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer) : 6 = 1,14-1, 33 (6H) ; 3,39 (3H) ; 4,00 (2H) ; 4,15-4, 32 (4H) ; 6,96 (1H) ; 7,25 (1H) ; 7,33 (1H) ; 7,72 (1H) ; 8,15 (1H) ; 9,80 (1H) ; 10,65 (1H) ppm.

Beispiel 222 (E oder Z)-Cyano- (3-ethyl-5- (EIZ)- { [3- (3-morpholin-4-yl-propionylamino)- phenylamino]-methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäu reethylester 92 mg der unter Beispiel bg) beschriebenen Verbindung werden in 4 ml Dichlormethan gelöst, mit 5 ml zweimolarer Salzsäure in Diethylether versetzt und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird am Rotationsverdampfer zur Trockene eingenengt und in 3 ml Ethanol gelöst. Es werden 166 pl Triethylamin und 60 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Verbindung zugegeben und 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die Lösung wird eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 65 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5- (E/Z)-Isomerengemisch erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer) : 8 = 1,19-1, 35 (6H) ; 2,35-2, 46 (6H) ; 3,40 (2H) ; 3,58 (4H) ; 4,18-4, 33 (4H) ; 7,40-7, 50 (2H) ; 7,51-7, 59 (1H) ; 7,75 (1H) ; 8,53 (1H) ; 10,64 (1H) ppm.

Beispiel 223 (E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[3-(2-morpholin-4-yl-ethanesulfon ylamino)- phenylamino]-methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäu reethylester 52 mg der unter Beispiel bi) beschriebenen Verbindung werden in 3 ml Dichlormethan gelöst, mit 6 mi zweimolarer Salzsäure in Diethylether versetzt und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird am Rotationsverdampfer zur Trockene eingenengt und in 3 ml Ethanol gelöst. Es werden 55 pl Triethylamin und 30 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Verbindung zugegeben und 7 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die Lösung wird eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 11 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5- (E/Z)-Isomerengemisch erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2C03 gelagert, Hauptisomer) : # = 1, 16-1,31 (6H) ; 2,29 (4H) ; 2,67 (2H) ; 3,20-3, 34 (2H) ; 3,47 (4H) ; 4,16-4, 30 (4H) ; 6,90 (1H) ; 7,01 (1H) ; 7,11 (1H) ; 7,28 (1H) ; 8,14 (1H) ; 9,93 (1H) ; 10,61 (1H) ; ppm.

Analog zu den Beispielen 221,222 und 223), werden aus dem unter Beispiel c) beschriebenen Zwischenprodukt folgende Verbindungen hergestellt : Beispiel R Molekular MS (ES !) Synthese Nr.-gewicht lMs1] + analog 224 o A 474. 535 475 Beispiel Nr. \°~ JJsHJ>* 221 H 225 483. 59 484 Beispiel Nr. GN 4H <* 222 222 226 0 512. 632 513 Beispiel Nr. 222 i 227 436. 511 437 Beispiel Nr. 221 * H 228 519. 644 520 Beispiel Nr. GN~S N NS, N* 223 H 229548. 686549Beispiet Nr. o"p 223 NJ H - 230 457. 552 458 Beispiel Nr. NN 221 H H 231 0 499. 589 500 Beispiel Nr. 222 o I * 0 232 483. 59 484 Beispiel Nr. 222 o 222 0 233 513. 616 514 Beispiel Nr. w'222 CN N 222 OH * Beispiel Rz Molekular MS (ESI) Synthese Nr.-gewicht [M+1] + analog 234 497. 617 498 Beispiel Nr. t'H 00 N N 222 o 235 527. 643 528 Beispiel Nr. _, yN 222 OH ° . 236 H 499. 589 500 Beispiel Nr. HO N N N\CZ 222 0 237 N 512. 632 513 Beispiel Nr. , N", yN 222 l i 238 N N 457. 552 458 Beispiel Nr. ö 221 0

Analog zu Beispiel 160) werden aus dem unter Beispiel c) beschriebenen Zwischenprodukt folgende Verbindungen hergestellt : Beispiel R'Molekular MS (ESI) Synthese Nr.-gewicht [M+1 + analog 239 JN 442. 537 443 Beispiel Nr. 160 240 426. 538 427 Beispiel Nr. 160 241 rN 455. 58 456 Beispiel Nr. 160 242 CPN 456. 564 457 Beispiel Nr. 160 HO HO Analog zu Beispiel 178) werden aus dem unter Beispiel ba) beschriebenen Zwischenprodukt folgende Verbindungen hergestellt : Beispiel RZ Molekular MS (ESI) Synthese Nr.-gewicht [M+1] + analog 243 N) 469. 607 470 Beispiel Nr. , N 178 244 440. 565 441 Beispiel Nr. N w 178 245 470. 591 471 Beispiel Nr. N 178 HOr I/* 246 456. 564 457 Beispiel Nr. HO"C\N ¢DX 178 247 Ho 470. 591 471 Beispiel Nr. N ON 178 248 Ho 484. 618 485 Beispiel Nr. N OX 249 0 497. 617 498 Beispiel Nr. HZN 178 N^^ 250 484. 618 485 Beispiel Nr. 178 I/ HO *

Beispiel RZ Molekular MS (ESI) Synthese Nr.-gewicht [M+1] + analog 251 498. 645 499 Beispiel Nr. HO gN 178 Ho * 252 oH 496. 629 497 Beispiel Nr. 178 w 253 454. 592 455 Beispiel Nr. ON 178 254 0 456. 564 457 Beispiel Nr. <N +} 178 LDN 178

Beispiel 255 (E oder Z)-Cyano- (3-ethyl-5- (EIZ)- [4- (3-morpholin-4-yl-propoxy)- phenylamino]-methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäu reethylester 130 mg der unter Beispiel bc) beschriebenen Verbindung werden in 5 ml Dichlormethan gelöst, mit 3 ml zweimolarer Salzsäure in Diethylether versetzt und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird am Rotationsverdampfer zur Trockene eingenengt und in 3 ml Ethanol gelöst. Es werden 168 pl Triethylamin und 89 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Verbindung zugegeben und 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die Lösung wird eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 33 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5- (E/Z)-Isomerengemisch erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2C03 gelagert, Hauptisomer) : 8 = 1,15-1, 30 (6H) ; 1,85 (2H) ; 2,29-2, 45 (6H) ; 3,58 (4H) ; 3,97 (2H) ; 4,16-4, 30 (4H) ; 6,95 (2H) ; 7,25 (2H) ; 8,12 (1H) ; 10,48 (1H) ; ppm.

Beispiel 256 (E oder Z)-Cyano-{3-cyclopropyl-4-oxo-5-(E/Z)-[ (3,4, 5-trimethoxy- phenylamino)-methylen]-thiazolidin-2-yliden}-essigsäureethy lester Verfahrensvariante C Eine Lösung von 31 mg der unter Beispiel ay) beschriebenen Substanz und 18 mg 3,4, 5-Trimethoxyanilin in 1 mi DMSO wird 6 Stunden bei 100°C geschüttelt. Es werden Ethylacetat und eine halbgesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lsg. Zugegeben. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Das nach Verdampfung des organischen Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wird durch HPLC gereinigt. Man erhält 4 mg der Titelverbindung als ph-abhängiges 5- (E/Z)-Isomerengemisch.

1H-NMR (DMSO-d6) : 8 = 1.00 (2H), 1.18 (2H), 1.28 (3H), 3.02 (1H), 3.61 (3H), 3.81 (6H), 4.23 (2H), 6.63 (2H), 6.78 (2H, Z-Isomer), 8.18 (1H), 8.42 (1H, Z- Isomer), 11.10 (1H), 11.20 (1 H, Z-Isomer) ppm.

Beispiel 257 (E oder Z)-Cyan- 3-ethyl-5- (EIZ)- ( (1H-indazol-6-ylamino)-methylen]-4-oxo- thiazolidin-2-yliden}-essigsäureethylester Verfahrensvariante D Eine Lösung von 30 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 13 mg 6-Aminoindazol in 1 m) DMSO wird 6h bei 100°C geschüttelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird direkt durch HPLC gereinigt. Man erhält 8 mg der Titelverbindung als ph-abhängiges 5- (E/Z)-Isomerengemisch.

1H-NMR (DMSO-d6) : 8 = 1.28 (6H), 4.27 (4H), 6.75 (2H), 7.13 (1H), 7.40 (1H), 7.55 (1 H, Z-Isomer), 7.72 (1H), 8.00 (1H), 8.28 (1H), 8.59 (1 H, Z-Isomer), 11.31 (1H), 12.46 (1H), 12.55 (1 H, Z-Isomer) ppm.

Beispiel 258 (E oder Z)-Cyano-{3-Butyl-5-(E/Z)[(6-methoxy-pyridin-3-ylamino)=- methylen]4-oxo-thiazolidin-2-yliden}- esigsäureethylester Analog zu Beispiel 63, Verfahrensvariante C, werden aus 31 mg des analog zu Beispiel c) hergestellten N-n-Butylderivates und 12 mg 2-Methoxy-5-amino- pyridin in 1 ml DMSO 12 mg der Titelverbindung als ph-abhängiges 5- (E/Z)- Isomerengemisch erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6) : 6 = 0.91 (3H), 1.27 (3H), 1.32 (2H), 1.61 (2H), 3.82 (3H), 4.2 (4H), 6.82 (1H), 7.77 (1H), 8.15 (2 H), 11.25 (1H), 11.30 ppm.

Beispiel 259 (E oder Z)-Cyano-(3-cyclopropyl-5-(E/Z)-{[4-(4-methylamino-benzyl)- phenylamino]-methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäu reethyl- ester Analog zu Beispiel 63, Verfahrensvariante C, werden aus 31 mg der unter Beispiel yc) beschriebenen Substanz und 22 mg 4- (4-N-Methylaminobenzyl-)- phenylamin in 1 mi DMSO 10 mg der Titelverbindung als ph-abhängiges 5- (E/Z)-Isomerengemisch erhalten.

H-NMR (DMSO-de) : 8 = 1.0 (2H), 1.15 (2H), 1.28 (3H), 2.62 (3H), 3.02 (1H), 3.74 (2H), 4.23 (2H), 5.43 (1H), 6.46 (2H), 6.93 (2H), 7.16 (4H), 8.05 (1H), 8.35 (1H, Z/-Isomer), 11.16 (1H), 11.25 (1H, Z-Isomer) ppm.

Beispiel 260 (E oder Z)-Cyano- [3-cyclopropyl-4-oxo-5- (EIZ)- (thiazol-2-ylamino- methylen)-thiazolidin-2-yliden]-essigsäureethylester Analog zu Beispiel 63, Verfahrensvariante C, werden aus 31 mg der unter Beispiel yc) beschriebenen Substanz und 10 mg 2-Aminothiazol in 1 ml

DMSO 7 mg der Titelverbindung als ph-abhängiges 5- (E/Z)-Isomerengemisch erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6) : 8 = 1.02 (2H), 1.18 (2H), 1.28 (3H), 3.04 (1H), 4.22 (2H), 7.20 (1H), 7.39 (1H), 8.22 (1H, 11.86 (1H) ppm.

Beispiel 261 (E oder Z)-Cyano- (3-cyclopropyl-4-oxo-5 (EIZ)-phenylamino-methylen- thiazolidin-2-yliden)-essigsäureethylester Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus 154 mg der unter Beispiel yc) beschriebenen Substanz und 52 mg Anilin in 5 ml EtOH 94 mg der Titelverbindung als ph-abhängiges 5- (E/Z)-Isomerengemisch erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6) : # = 1. 10 (2H), 1.17 (2H), 1.28 (3H), 3.03 (1H), 4.22 (2H), 7.08 (1H), 7.31 (4H), 8.11 (1H), 8.41 (1 H, Z-Isomer), 10.39 (1H), 10.51 (1H, Z- lsomer) ppm.

Beispiel 262 (E oder Z)-Cyano-[3-cyclopropyl-5-(E/Z)-({4-[2-(2-hydroxy-ethoxy)- <BR> <BR> <BR> ethoxy]-phenylamino}-methylen)-4-oxo-thiazolidin-2-yliden]-e ssigsäure- ethylester Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus 154 mg der unter Beispiel yc) beschriebenen Substanz und 111 mg 2- [2- (4-Amino-phenoxy)-

ethoxy]-ethanol in 5 ml EtOH 160 mg der Titelverbindung als ph-abhängiges 5- (E/Z)-Isomerengemisch erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6) : 5 = 0.99 (2H), 1.17 (2H), 1.25 (3H), 3.02 (1H), 3.49 (4H), 3.72 (2H), 4.07 (2H), 4.22 (2H), 4.62 (1 H), 6.93 (2H), 7.23 (2H), 7.32 (2H, Z- Isomer), 8.02 (1H), 8.31 (1 H, Z-Isomer), 10.31 (1H), 10.51 (1 H, Z-Isomer) ppm.

Beispiel 263 6-{[2-(E oder Z)-(cyano-ethoxycarbonyl-methylen)-3-cyclopropyl-4-oxo- thiazolidin-5- (E, Z)-yliden-methyl]-amino}-naphthalin-2-carbonsäure Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus 154 mg der unter Beispiel yc) beschriebenen Substanz und 105 mg 6-Amino-naphthalin-2- carbonsäure in 5 ml EtOH 147 mg der Titelverbindung als ph-abhängiges 5- (E/Z)-Isomerengemisch erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6) : 5 = 1.02 (2H), 1.20 (2H), 1.28 (3H), 3.08 (1H), 4.24 (2H), 7.59 (1H), 7.36 (1H), 7.92 (2H), 8.08 (1H), 8.29 (1H), 8.52 (1H), 10.62 (1H), 10.70 (1 H, Z-Isomer), 12.96 (1H) ppm.

Beispiel 264 (E oder Z)-Cyano- (3-isobutyl-4-oxo-5- (EIZ)- [ (3, 4, 5-trimethoxy- phenylamino)-methylen]-thiazolidin-2-yliden}-essigsäureethy lester Analog zu Beispiel 63, Verfahrensvariante C, werden aus 32 mg des analog zu Beispiel c) hergestellten N-iso-Butylderivates und 18 mg 3,4, 5- Trimethoxyanilin in 1 mi DMSO 9 mg der Titelverbindung als ph-abhängiges 5- (E/Z)-Isomerengemisch erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6) : 8 = 0.88 (6H), 1.27 (3H), 2.12 (1H), 3.63 (3H), 3.81 (6H), 4.06 (2H), 4.22 (2H), 6.67 (2H), 6.78 (2H, Z-Isomer), 8.30 (1H), 8.54 (1H, Z- Isomer), 11.20 (1H), 11.25 ppm.

Beispiel 265 (E oder Z)-Cyano- [3-isobutyl-4-oxo-5- (EIZ)- (thiazol-2-ylamino-methylen)- thiazolidin-2-yliden]-essigsäureethylester Analog zu Beispiel 63, Verfahrensvariante C, werden aus 32 mg des analog zu Beispiel c) hergestellten N-iso-Butylderivates und 10 mg 2-Aminothiazol in 1 ml DMSO 5 mg der Titelverbindung als ph-abhängiges 5- (E/Z)- Isomerengemisch erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6) : 8 = 0.89 (6H), 1.28 (3H), 2.12 (1H), 4.05 (2H), 4.24 (2H), 7.25 (1 H), 7.42 (1 H), 8.32 (1 H, 11.95 (1 H) ppm.

Beispiel 266 (E oder Z)-Cyano-{3-isobutyl-(E/Z)-5-[(6-methoxy-pyridin-3-ylamino)- methylen]-4-oxo-thiazolidin-2- (Z)-yliden}- essigsäureethylester Analog zu Beispiel 63, Verfahrensvariante C, werden aus 32 mg des analog zu Beispiel c) hergestellten N-iso-Butylderivates und 13 mg 2-Methoxy-4- aqmino-pyridin in 1 ml DMSO 8 mg der Titelverbindung als ph-abhängiges 5- (E/Z)-Isomerengemisch erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6) : 8 = 0.88 (6H), 1.27 (3H), 2.12 (1H), 3.82 (3H), 4.08 (2H), 4.22 (2H), 6.82 (2H), 7.78 (1H), 8.18 (2H), 8.31 (2H, Z-Isomer), 11.25 (1H), 11.30 (1 H, Z-Isomer) ppm.

Beispiel 267 (E oder Z)-Cyano- (3-ethyl-5- (EIZ)- { [4- (4-methylamino-benzyl)- phenylamino]-methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäu reethyl- ester Analog zu Beispiel 64, Verfahrensvariante D, werden aus 30 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 21 mg 4- (4-N-Methylaminobenzyl-)- phenylamin in 1 ml DMSO 9 mg der Titelverbindung als ph-abhängiges 5- (E/Z)-Isomerengemisch erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6) : 8 = 1.22 (6H), 2.64 (3H), 3.73 (2H), 4.21 (4H), 6.51 (2H), 6.95 (2H), 7.19 (4H), 8.16 (1H), 8.42 (1 H, Z-Isomer), 11.25 (1H), 11.30 (1H, Z- Isomer) ppm.

Beispiel 268 (E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(4-hydroxy-phenylamino)-methylen] -4- oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureethylester Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus 50 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 20 mg 4-Hydroxyanilin in 1 ml EtOH 37 mg der Titelverbindung als ph-abhängiges 5-(E/Z)-Isomerengemisch erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6) : 5 = 1.24 (6H), 4.20 (4H), 6.75 (2H), 7.15 (2H), 7.21 (2H, Z-Isomer), 8.05 (1 H), 8.35 (1H, Z-Isomer), 9.40 (1 H), 9.45 (1H, Z-Isomer), 11.45 (1 H), 11.60 (1 H, Z-Isomer) ppm.

In analoger Verfahrensweise gemäss Verfahrensvarianten B), C) oder D) werden auch folgende Verbindungen hergestellt : 2 Molekular-MS (ESI) Bsp.-Nr. RUZ gewicht M+1 n 269 471. 58 472 fiv . HO 270 415. 51 416 * OH 271 417. 48 418 * X 272 I 427. 57 428 * Molekular-MS (ESI) Bsp.-Nr. R2 gewicht M+1 ==\N v 273 0/nu 527. 62 528 s ° HO 274 437. 52 438 F F F F 275 0 469. 48 470 * - lys s 276 ttl* 434. 58 435 N 277 I \ 451. 54 452 278 0 479. 58 480 wowSt * o 0 279 438. 51 439 oh OH Molekular-MS (ESI) Bsp.-Nr. R gewicht M+1 F F+0 280 F 512. 53 513 s N N N 281 * 490. 50 491 F F F S, VS 282 517. 63 518 \/N /N * N-, H , i 0 OH 283 o/I 507. 57 508 284 0 CX 453. 60 454 own P-N ON 285 > 376. 44 377 286 411. 52 412 * Bsp.-Nr. R2 Molekular-MS (ESI) Bsp.-Nr. R gewicht M+1 287 490. 63 491 N * H N 288 414. 53 415 ci ho ci HO 289 \//) 435. 93 436 * 290 N 375. 45 376 N * o 0 291 461. 54 462 coo * 0 292 H13C6 < 471. 62 472 * 293 463. 56 464 * ho 294 \1 415. 51 416 Molekular-MS (ESI) Bsp.-Nr. R gewicht M+1 HN-N 295 N 413. 46 414 N * N 296 378. 48 379 s/\ * 297 N 411. 48 412 N N 12 N 3 M 528. 61 529 öl * 299 N\ * 373. 44 374 N N 300 422. 51 423 po 0 301 376. 44 377 * 302 N 422. 51 423 Molekular-MS (ESI) Bsp.-Nr. R gewicht M+1 I 303 422. 51 423 1con ci 0 304 435. 93 436 305 HO * 387. 46 388 HO H N 306 462. 57 463 * 0 307 N/456. 56 308 t/ßs 373. 44 374 Nez 309 je 413. 54 414 * 310 I 386. 47 387 HA zu 311 387. 46 388 *

In analoger Verfahrensweise gemäss Verfahrensvarianten B), C) oder D) werden auch folgende Verbindungen hergestellt : Molekular-MS (ESI) Bsp.-Nr. R gewicht M+1 HO 312 399. 47 400 * OH o JL 313 401. 44 402 * \t t 411. 52 412 * HO n 315 fir 421. 48 422 * F F F 316/°/453. 44 454 * Molekular-MS (ESI) Bsp.-Nr. R gewicht M+1. Ls 317 418. 54 419 N 318 422. 46 423 1 OH 319 N 423. 46 424 --nu N N- 320 360. 39 361 0 N N'* 321/I 395. 48 396 * 322 405. 48 406 W * I N 323 398. 49 399 coo * 324 \ I 455. 58 456 * Molekular-MS (ESI) Bsp.-Nr. R2 gewicht M+1 HO 325 399. 47 400 li 326 \ 405. 48 406 * HN 327 \//ìl 394. 45 395 328 » 395. 44 396 H \* N 329 l l l 357. 39 358 N/\ * /"-o 330 360. 39 361 Nez * 331 N 406. 46 407 I 332 <\* 406. 46 407 ion 0 333 413. 45 414 o * Molekular-MS (ESI) Bsp.-Nr. R2 gewicht M+1 ci o jL 334 419. 89 420 * I 335 < 431. 51 432 W* 336 371. 42 372 Ho H N 337 446. 53 447 \ \ I 338 0NU 386. 43 387 * 339 X 440 52 441 \I 340 357 39 358 \N * 341 \ I \ I 447. 51 448 342 397. 50 398 Molekular-MS (ESI) Bsp.-Nr. R gewicht M+1 343 \ 370. 43 371 H2N * 'bu 344 434. 31 435 * 345 459. 52 460 * 346 0\ 463. 53 464 s * Ho \\ OH 347 0 415. 47 416 I 0 348 \< 385. 44 386 -No 9 N 359. 41 360 N O HO 350 H 456. 48 457 zu HO lu * 371. 42 372 *

In analoger Verfahrensweise gemäss Verfahrensvarianten B), C) oder D) werden auch folgende Verbindungen hergestellt : Molekular-MS (ESI) Bsp.-Nr. R gewicht M+1 HO 352 435. 50 436 OH ou O 353/o 437. 47 438 * 354 \/\t 3 447. 56 448 Q" 355 NH 547. 61 548 21s 0 Molekular-MS (ESI) Bsp.-Nr. R2 gewicht M+1 HO 356 457. 51 458 \ F F F 357/°/489. 47 490 * I z 471. 54 472 ci ho ce HO 359 \/X 441. 89 442 A* 360 N/l\* 458. 50 459 F OH F----0 361 F 532. 52 533 \ l S N1 * 362 473. 59 474 Bsp.-Nr. R2 Molekular-MS (ESI) Bsp.-Nr. R gewicht M+1 0 363 396. 43 397 \ 364 t 431. 51 432 * fT. I I 365 510. 62 511 H H 366't t* 434. 52 435 ! ° o I 0 367 \1/) 481. 53 482 0 0 368 483. 55 484 * Ho 369 435. 50 436 /"-N N 370 398. 47 399 s/\ * R2 Molekular-MS (ESI) Bsp.-Nr. R gewicht M+1 i 371 442. 50 443 zu N ci cl O 372 455. 92 456 * I 373 ¢ ; 467. 55 468 * 0 N /o j 374 0NU 422. 46 423 * 375 C 476. 56 477 * 376 393. 43 394 N 377 I \ I 483. 55 484 0 378 I \ I \ 495. 56 496 * Molekular-MS (ESI) Bsp.-Nr. R gewicht M+1 379 1 433. 53 434 * OH °=Sso 380 \+ 485. 54 486 *

In analoger Verfahrensweise gemäss Verfahrensvarianten B), C) oder D) werden auch folgende Verbindungen hergestellt : Molekular-MS (ESI) Bsp.-Nr. R gewicht M+1 381 413. 54 414 * ß 465. 55 466 s * HO Nez N 383 F I * 476. 48 477 F F \-\ s 0 % O 384 503. 60 504 zon i . 385 362. 41 363 o \. N Molekular-MS (ESI) Bsp.-Nr. RUZ gewicht M+1 386 397. 50 398 * * I I btx 476. 60 477 H H 388 400. 50 401 * 389-nu 361. 42 362 N N * 390 447. 51 448 \o \ H H 391 464. 57 465 * c.", 0 0 392 H13 6 457. 59 458 * HO 393 fol 401. 49 402 Molekular-MS (ESI) Bsp.-Nr. R gewicht M+1 394 1 407. 49 408 / N 395 Cs\* 364. 45 365 han HN. L HN 396 \ 396. 47 397 397 NC 397. 46 398 H \* N sis C /j \ run N 399 \ Il 359. 41 360 - nez , 400 408. 48 409 * 0 401 362. 41 363 Nez * Molekular-MS (ESI) Bsp.-Nr. R2 gewicht M+1 -líq 402 N 408. 48 409 n I 403 408. 48 409 N 404 408. 48 409 ci ci 405 421. 90 422 H\* 406 I 373. 43 374 Ho H N 407 448. 55 449 * * /O N 408 0 NU 388. 45 389 * 409 N (359. 41 360 Nez 410 \ I \ I 449. 53 450 Molekular-MS (ESI) Bsp.-Nr. R2 gewicht M+1 HO zu 411 H 458. 49 459 11 * 0 412 461. 54 462 O 0 413) 39947) 400 1

In analoger Verfahrensweise gemäss Verfahrensvarianten B), C) oder D) werden auch folgende Verbindungen hergestellt : Bsp.-Nr. R2 Molekular-MS (ESI) Bsp.-Nr. R gewicht M+1 HO 414 who 415. 51 416 0 * - jLs 415 0 H 527. 62 528 s 416 S 1S 434. 58 435 N 417 438. 51 439 oh OH ho 418 \ 405. 45 406 F * Bsp.-Nr. R2 Molekular-MS (ESI) Bsp.-Nr. RUZ gewicht M+1 zu 453. 60 454 * 420 411. 52 412 * I 421/421. 52 422 422 490. 63 491 H H 423 414. 53 415 to 424 N-N 497. 62 498 S s\ * 425 N9\ 375. 45 376 N . "i3''6 r 426 ! 471. 62 472 * Bsp.-Nr. R2 Molekular-MS (ESI) Bsp.-Nr. R gewicht M+1 HO 427 415. 51 416 hiN-N HN-N 428 N 413. 46 414 Ho Han HN . 429 HN \ + 411 430 N >* 411. 48 412 \N H 431 415. 47 416 son N 432 ° s/528. 61 529 s * 433 ! ! 373. 44 374 . N 434 <\* 422. 51 423 Bsp.-Nr. R2 Molekular-MS (ESI) Bsp.-Nr. R gewicht M+1 0 435 376. 44 377 Nez * 436 N ~ 422. 51 423 kN N 437 422. 51 423 * H N 438 N 462. 57 463 o 439 456. 56 457 440 II/373. 44 374 \N * 441 \ I \ I 463. 56 464

In analoger Verfahrensweise gemäss Verfahrensvarianten C) bzw. D) werden auch folgende Verbindungen hergestellt : Molekular-MS (ESI) Bsp.-Nr. R2 gewicht M+1 Q" 442 XNH 499. 57 500 /j \ o I I 443 \ s 410. 45 411 zon * OH N 444 Il 386. 47 387 * 445 N\ 347. 40 348 I o/ * 0 O 446 osa 433. 48 434 * R Molekular-MS (ESI) Bsp.-Nr. gewicht M+1 HO 447 387. 46 388 N 448 460. 56 461 \ N 449 cox 350. 42 351 \N N 450 \ II 345. 38 346 N * N 451 < * 394. 45 395 /-o 0 452 348. 38 349 452 * 453 N/I 394. 45 395 N N 454 < 394. 45 395 0NU /o j 455 * 374. 42 375 R'4 Molekular-M5 (ESI) Bsp.-Nr. gewicht M+1 zizi 456 N 428. 51 429 * NA 457 II, 345. 38 346 N * 458 Ho I, 373. 43 374 ho HO 459 HOo 387. 46 388 * 460 I. 399. 51 400 * 461 tXN-\4 406. 53 407 N * N 462 462. 45 463 F F F F 0\ So 463 489. 58 490 N /N * zu H vV Molekular-MS (ESI) Bsp.-Nr. gewicht M+1 "/°-N 464 IN 348. 38 349 Ho HS 465 375. 47 376 * 0 466 401. 44 402 01 Ho 467 H y 444. 47 445 HN ho je HN 468 t HN\, 382. 44 383 0 0 469 447. 51 448 * 470 383. 47 384 * 471 N 394. 45 395 I OH 472 359. 40 360 RZ Molekular-MS (ESI) Bsp.-Nr. gewicht M+1 473 c J L io 435. 50 436 v w 474 358. 42 359 HAN ho 475 401. 44 402 0 o ruz 476 HO 401. 44 402 0 F 0 F O F 477 HO 405. 41 406 0 0 478 ho 415. 47 416

Beispiel 479 <BR> <BR> (E oder Z)-Cyano- (3-ethyl-5- (EIZ)- { [4- (3-morpholin-4-yl-propylcarbamoyl)- phenylamino]-methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäu reethylester Zu einer Suspension von 39 mg der in Beispiel 25) beschriebenen Verbindung in 1 ml DMF wird zunächst eine Lösung von 0.018 mL Triethylamin und 42 mg TBTU in 0.5 mL DMF gegeben. Anschliessend werden 19 mg N- (3- Aminopropyl)-morpholin in 0.5 mL DMF zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Lösungsmittel wird verdampft und das erhaltenene Rohprodukt durch präparative HPLC gereinigt. Es werden 11 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5- (E/Z)-Isomerengemisch erhalten.

1 H-NMR (DMSO-d6) : 8 = 1,32-1, 48 (6H) ; 1, 77-1, 90 (2H) ; 2, 52-2, 68 (6H) ; 3,58 (2H) ; 3,70-3, 80 (4H) ; 4,23-4, 35 (2H) ; 4,40-4, 50 (2H) ; 7,1 (2H) ; 7,85 (2H) ; 8,03 (1 H) ; 9,00 (1 H) ; 11,65 (1 H) ppm.

Beispiel 480 (E oder Z)-Cyano-{5-(E/Z)-[(4-{[(2-dimethylamino-ethyl)-methyl-carba moyl]- methyl}-phenylamino)-methylen]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-y liden}-essig-<BR> <BR> säureethylester In analoger Verfahrensweise wie in Beispiel 479 werden 25 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5- (E/Z)-Isomerengemisch erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6) : 8 = 1,20-1, 32 (6H) ; 2, 80-2, 88 (6H) ; 3,05 (3H) ; 3,20-3, 26 (2H) ; 3,58-3, 73 (4H) ; 4,18-4, 4,30 (4H) ; 7,21 (2H) ; 7,28 (2H) ; 8,18 (1H) ; 8,87 (1H) ; 10,53 (1H) ppm.

Beispiel 481 (E oder Z)-Cyano-[5-({4-[2-(2-dimethylamino-1,1-dimethyl-ethylcarbam oyl)- ethyl]-phenylamino}-methylen)-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yl iden]-essig- säureethylester In analoger Verfahrensweise wie in Beispiel 479 werden 17 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-Isomerengemisch erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6) : 8 = 0,90 (6 H) ; 1,20-1, 32 (6H) ; 2, 65- 2, 90 (10H) ; 3,03 (2H) ; 4,19-4, 31 (4H) ; 7,17-7, 29 (4H) ; 7,28 (2H) ; 8,18 (1H) ; 8,80 (1H) ; 10,50 (1H) ppm.

In analoger Verfahrensweise werden auch folgende Verbindungen hergestellt : Bsp.-R2 Molekular MS (ESI) Nr.-gewicht [M+1] + H zozo N 482 ci 492. 00 493 H * H N O Ir-N 483 IX) ci 534. 03 535 \I H gs wNO N 484 ci 532. 06 533 N\/9° * H N O 485 ci 518. 04 519 * Bsp.-R2 Molekular MS (ESI) Nr.-gewicht [M+1] + H N zNO 486 ci 534. 08 535 \ Han 0 N I HN O 487 Cl 534. 08 535 xi H * o NN O 488 ci 548. 06 549 C N NO 489 ci 532. 06 533 w\* * (H NN O 490 ci 546. 09 547 /I Bsp.-R2 Molekular MS (ESI) Nr. \t-gewicht [Ms1] + ""-eN N 0 491 ci 560. 12 561 N H I\ NN O 492 ci 561. 10 562 \W* * I H NN O 493 ci 560. 12 561 H (DN N 0 494 ci 560. 12 561 H 0 H \ NN O 495 ci 568. 10 569 /l Bsp.-R2 Molekular MS (ESI) Nr.-gewicht [M+1] + H tu N 496 ci 520. 05 521 * * I N o N 497 ci 506. 02 507 * han I HN O 498 HN¢o 562. 13 563 CIos \ I H N O N 499 X CI/520. 05 521 OH ray"- zou , HNI O 500 CI 561. 10 562 Wo* * Bsp.-R2 Molekular MS (EWl) Nr.-gewicht [M+1] + o H N O 501 ci 504. 99 506 o N ß 502 H 485. 61 486 0 p o 503 H 527. 64 528 zizi . * O 504 H 525. 67 528 C wN) * 0 NN \ 505 H 511. 64 512 0 0 N N \ 506 ~\NX 527. 69 528 J * | Bsp.-R2 Molekular MS (ESI) Nr.-gewicht [Ms1] + y l 507 527. 69 528 /. nez * O NJN 508 () 8 541. 67 542 ou 0 O 509 525. 67 526 w% \* 0 NN 510 H 539. 70 540 * NN 511 H 553. 72 554 * H 512 N H i \ 554. 71 555 NJ * 0 NJN 513 553. 72 554 * Bsp.-R2 Molekular MS (ESI) Nr.-gewicht [M+1] + o NN \ 514 H H < * 553. 72 554 * o 515 H 561. 70 562 / N o /IN 616 513. 66 514 I o 517 I I/499. 63 500 0 618 555. 74 556 * ) , 519 513. 66 514 Bsp.-R2 Molekular MS (ESI) Nr.-gewicht [M+1 + HO 0 N \ 520 H 554. 71 555 * N 521 \ \ 521 H 498. 60 499 o/ * o 522 H 485. 61 486 * ouzo C, O 523 H 527. 64 528 C) N 0 "0l 1 N I/ 0 1 N H 525 H 511. 64 512 * Bsp.-R2 Molekular MS (ESI) Nr.-gewicht [M+1] + o NN \ 526 H 527. 69 528 * %' 527 H 541. 67 542 0 * 0 NN \ 528 H 525. 67 526 * 0 529 539. 70 540 * N NN \ 530 H 553. 72 554 * 5 N N 0 < 554. 71 555 NJ, * Bsp.-R2 Molekular MS (ESI) Nr.-gewicht [M+1] + 0 NN 532 H I'I 553. 72 554 0 NN \ 533 H /553. 72 554 * 534 i H 561. 70 562 0 N 535 \* 513. 66 514 * zu /N\N I 536 499. 63 500 0 53i 537 555. 74 556 * Bsp.-R2 Molekular MS (ESI) Nr.-gewicht [M+1] + o /NN \, 538 H 513. 66 514 HO * HA O 539 H 554. 71 555 * 0 540 cor H 498. 60 499 o/ * N 541/oH t 457. 55 458 tel * p o 542 499. 59 500 H I / 1 N 543 CN 0 497. 62 498 / * 0 N 544 H 483. 59 484 * N r. R2 M o I e k u I a r [M + 1] + Bsp.-R2 Molekular Mb (ESI) Nr.-gewicht [M+1] + 0 0 545 H I'1 499. 63 500 y 0 546 ÇH W 499. 63 500 o O 547 GN X-oNH < 497. 62 498 * * rNN 548 G H N 511. 64 512 w% \* 549 H 525. 67 526 * 550 526. 66 527 /N J/ TL1 O NN \ 651 525. 67 526 * Bsp.-R2 Molekular MS (ESI) Nr.-gewicht [M+1] + o 552 H 525. 67 526 / 553 H 533. 65 534 * o 554 Han 485. 61 486 * N 555 471. 58 472 * 0 556 527. 69 528 N/ 1 O N 557 485. 61 486 Bsp.-R2 Molekular MS (ESI) Nr.-gewicht [M+1] + HO 0 1N A 558 H 526. 66 527 * O 559 N 470. 55 471 ö * N"-"""N * N 560 471. 58 472 / * H N O Ir _N 561 oi 513. 62 514 N * H N O 562 511. 64 512 H * H N O 563 497. 62 498 Bsp.-R2 Molekular MS (ESI) Nr.-gewicht [Ms1] + H \N zNX, fO 564 l 513. 66 514 N N han 0 565 513. 66 514 09 0 * o NN 0 566 527. 64 528 C 0 () N N 567 +1 511. 64 512 Bsp.-R2 Molekular MS (ESI) Nr.-gewicht [M+1] + I H NN O 568 525. 67 526 N l H NN O 569 539. 70 540 N/\l N neo 570 +1 540. 69 541 * I H N 0 571 l 539. 70 540 * Bsp.-R2 Molekular MS (ESI) Nr.-gewicht [M+1] + ri. ON N 0 572 < 539. 70 540 I/ * zon \ N \ N O 573 W + 547. 68 548 N~\NO H N O N 574 < 499. 63 500 / I * HN », O 575 541. 71 542 I\ "'-"'N 0 H N O N 576 X + 499. 63 500 * Bn2 Molekular MS (ESI) Nr.-gewicht OH HEIN O 577 540. 68 541 / po - o H N O z 484. 57 485 0 cri * o C N l SN/t 492. 00 493 * * p o CI N 580 H/U\ 534. 03 535 * * o cl N 581 IDN 0 ci 532. 06 533 / * o CI N 582 C \/\HN t 518. 04 519 * Bsp.-R2 Molekular MS (ESI) Nr.-gewicht [M+1] + 0 Cl 583 H 534. 08 535 0 cri o cl fM 584 H \ 534. 08 535 /nez N 0 cri N ! N \ 585 H 548. 06 549 ou/ zu o cl 586 G H < 532. 06 533 * 0 ci 587 H I/1 546. 09 547 0 cri 588 H 560. 12 561 0 cri 589 561. 10 562 /N J/ Bsp.-R2 Molekular MS (ESI) Nr.-gewicht [M+1]- o ci N--N 590 560. 12 561 * cri o ce 591 NH I \ 560. 12 561 0 cri * I \ o CI 592 V H h t 568. 10 569 0 cri I o CI 593 H 520. 05 521 0 cri I o CI N 594/N IN) < 506. 02 507 * * o CI 695 H 562. 13 563 0 cri * O CI N 5 N\ 520. 05 521 Bsp.-R2 Molekular MS (ESI) Nr.-gewicht [M+1] + HO O ci ZON 597 H 561. 10 562 O CI 598 N 504. 99 506 * I o H H 599 471. 58 472 * o o N N 600 H 513. 62 514 on * H nez * H 601 511. 64 512 Molekular MS (ESI) Nr.-gewicht [M+1] + 0 C \/\Nt N H 602 497. 62 498 * O N% H 603 513. 66 514 * 0 N ZIP 604 N 513. 66 514 * N% H f j H 605 o J 527. 64 528 0 NH 606 511. 64 512 * Bsp.-R2 Molekular MS (ESI) Nr.-gewicht [M+1] + 0 H 607 525. 67 526 I/ * H NH 608 539. 70 540 I/ * 0 N% H 609 540. 69 541 I/ 11 0 f i") 610 539. 70 540 * 5 O (i"1 611 539. 70 540 * Bsp.-R2 Molekular MS (ESI) Nr.-gewicht [M+1+ I\ o 612 547. 68 548 I\ ) 0 H ! o /N N H 613 | 499. 63 500 ! o 0 614 485. 61 486 I/ * 0 H 615 XNI | 541. 71 542 'Ck. * 0 /IN\N 616 499. 63 500 Bsp.-R2 Molekular MS (ESI) _-gewiGht lM+1] + HA Ho 617 N 540. 68 541 I\ / * O N H 618 \ 484. 57 485 o /NN /S \ 619 H 503. 65 504 * Ouzo LJ, 620 H I 545. 68 546 C) N 0 * O NN /S \ 621 H 543. 71 544 X * l Bsp.-R2 Molekular MS (ESI) Nr.-gewicht [M+1] + CN 0 s ,, N\N \/S \ 622 H 529. 68 530 * 0 o 623 H 545. 73 546 nus 0 N'v S \ 624 H) 45 545. 73 546 N * s 625 H 559. 71 560 ou/ s 0 626 H 543. 71 544 * * 627 H rNN i 627 H I/557. 74 558 * l s NN-"S \ 628 571. 76 572 * Bsp.-R2 Molekular MS (ESI) Nr.-gewicht [M+1] + 0 NN /S \ 629 H 572. 75 573 14 * * s 630 H 571. 76 572 zon its * 0 NN-v S \ 631 N H \ 3 571. 76 572 * N /NN-v S \ NN 632 I H 579. 74 580 / * o 633 H 531. 70 532 ) o /NN u S \ 634 517. 67 518 Bsp.-R2 Molekular MS (ESI) Nr.-gewicht [Ms1] + 0 N'v S \ 635 573. 78 574 zozo ."N 636 H I 531. 70 532 HO * i HO O NI V S \ 637 H 572. 75 573 * Ns N'v S \ 638 H 516. 64 517 ö O F o * 639 475. 54 476 7Fi O O F 0 o F 640 517. 58 518 * Bsp.-R2 Molekular MS (ESI) Nr.-gewicht [M 11] + o F ion 641 t N) 0 F 515. 61 516 zu * O F N 642 H 501. 58 502 * O F N. N 643 H 517. 62 518 0 F YIN 644 ßN/ßt 517. 62 518 O F * 645 I N H f \ 531. 61 532 ou * O F 6 G H = 515. 61 516 * O F NN 647 T t H X 529. 63 530 z Bsp.-R2 Molekular MS (ESI) Nr.-gewicht [Ms1] + 0 F 648 ZCJ H) X 543. 66 544 * zu 649 1 544. 65 545 , N J r in 0 F /N X * O F 650 543. 66 544 0 F 651 C) HJt 543. 66 544 / ,/% O F / 652 W\N~\NJX 551. 64 552 * N O F /JN N 653 \* 503. 60 504 * O F N 654 489. 57 490 * Bsp.-R2 Molekular MS (ESI) Nr.-gewicht [M+1] + 0 F Ni 666 H 545. 68 546 Nul * * O F 666 503. 60 504 656 I HO 0 F HA O F 657 H 544. 65 545 0 F O F 658 N 488. 54 489 COT H . (5 o 659 507. 61 508 * 01 0 INN \ \ 660 H I 549. 65 550 * Bsp.-R2 Molekular MS (ESI) Nr.-gewicht [M+1] + o NN \ \ 661 H * 547. 68 548 N 0 7g 0 662 H I 533. 65 534 * 0 663 H I//549. 69 550 J * yl N 664 ß H 0 549. 69 550 /N// * O 665 H 563. 68 564 ou// 0 666 H I//547. 68 548 * Bsp.-R2 Molekular MS (ESI) Nr.-gewicht [M+1] + 0 667 H 561. 70 562 o 0 668 H //575. 73 576 * Ni\/N \ \ 669 H 576. 72 577 /N J// * O 670 H 575. 73 576 * "* 671 H 575. 73 576 * I\ o 672 583. 71 584 Bsp.-R2 Molekular MS (ESI) Nr.-gewicht [M+1l+ I o /N It z 673 H 535. 67 536 * o 674 521. 64 522 * i 675 577. 75 578 I 676 H 535. 67 536 HO HO N 677 H 576. 71 577 * N 678 H 520. 61 521 o// Bsp.-R2 Molekular MS (ESI) Nr.-gewicht [M+1] + H non 679 I ö I 499. 63 500 * H rN"-"""N 680 0 0 541. 67 542 * H N O N 681 X + 539. 70 540 / H 682 0 525. 67 526 zu H 683 WN ~Nm 541. 71 542 0 \N 684 I HN I \ 541. 71 542 " O N NN \ 685 ö 555. 70 556 * Bsp.-R2 Molekular MS (ESI) Nr.-gewicht [M+1] + N N CN/\N 686 0 (/539. 70 540 * ONZE NN \ 687 553. 72 554 * t H N\/N \ 688 tut 567. 75 568 \nez 689 jj (568. 74 569 O v n H 690 567. 75 568 * onze 691 567. 75 568 zu Bsp.-R2 Molekular MS (ESI) Nr.-gewicht [M+1] + H \ N\/. N \ 692 575. 73 576 H N N" 693 527. 69 528 * I 694 \N ~t 3\ * 513. 66 514 \% \* l 695 569. 77 570 o/ * H 527. 69 528 * rr- OH HN \ 697 568. 74 569 O/

Bsp.-R2 Molekular MS (ESI) Nr.-gewicht [Ms1] + zu H N 698 C H 512. 63 513 *

Beispiel 699 (E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(7-hydroxy-naphthalen-1-ylamino)- methylen]- 4-oxo-thiazolidin-2-yliden}-essigsäureethylester Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus 98 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 52.5 mg 7-Hydroxy-1-naphthylamin 91.8 mg Produkt erhalten.

1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer) : 8= 1. 13-1. 35 (6H), 4.08- 4.39 (4H), 7.16 (1H), 7.23-7. 38 (3H), 7.73 (1H), 7.84 (1H), 8.05 (1H), 9.99 (1H), 10.57 (1H) ppm.

Beispiel 700 (E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(5-hydroxy-naphthalen-2-ylamino)- methylen]- 4-oxo-thiazolidin-2-yliden}-essigsäureethylester Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus 98 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 47.8 mg 5-Hydroxy-2-naphthylamin 111 mg Produkt erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2C03 gelagert, Hauptisomer) : #= 1.26 (3H), 1.27 (3H), 4. 18-4. 34 (4H), 6.76 (1H), 7.22-7. 35 (2H), 7.44 (1H), 7.70 (1H), 8.10 (1H), 8.36 (1 H), 10.11 (1 H), 10.70 (1 H) ppm.

Beispiel 701 (E oder Z)-(5-(E/Z)-{[4-(2-Carboxy-ethylcarbamoyl)-phenylamino]-meth ylen}-3- ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-cyanoessigsäureethylester Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus 98 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 68.7 mg 3- (4-Amino-benzoylamino)- propiosäure 111 mg Produkt erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer) : b= 1.24 (3H), 1.27 (3H), 2. 46-2. 54 (2H), 3. 38-3. 50 (2H), 4.18-4. 31 (4H), 7.37 (2H), 7.83 (2H), 8.27 (1H), 8.46 (1 H), 10.6 (breit, 2H) ppm.

Beispiel 702 (E oder Z)-{5-(E/Z)-[(4-Carboxymethylsulfanyl-phenylam ino)-methylen]-3-ethyl- 4-oxo-thiazolidin-2-yliden}-cyanoessigsäureethylester Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus 98 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 60.5 mg (4-Amino-phenylsulfanyl)- ethansäure 112 mg Produkt erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2C03 gelagert, Hauptisomer) : #= 1.24 (3H), 1.27 (3H), 3.74 (2H), 4.16-4. 32 (4H), 7.25-7. 41 (4H), 8.18 (1H), 10.54 (1H), 12.74 (1H) ppm.

Beispiel 703 (E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(1H-indol-6-ylamino)-methylen]-4- oxo- thiazolidin-2-yliden}-essigsäureethylester Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus 98 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 43.6 mg 1H-Indol-6-ylamine 81.6 mg Produkt erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2C03 gelagert, Hauptisomer) : 6= 1.24 (3H), 1.26 (3H), 4.15-4. 32 (4H), 6.42 (1H), 7.08 (1H), 7.33-7. 43 (2H), 7.47 (1H), 8.19 (1H), 10.59 (1H), 11.14 (1H) ppm.

Beispiel 704 (E oder Z)-Cyano- {3-ethyl-5- (EIZ)- [ (3-hydroxy-4-methyl-phenylamino)- methylen]-4-oxo-thiazolidin-2-yliden}-essigsäureethylester Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus 98 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 40.6 mg 5-Amino-2-methyl-phenol 89.9 mg Produkt erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer) : s= 1.24 (3H), 1.26 (3H), 2.07 (3H), 4.16-4. 29 (4H), 6.66 (1H), 6.71 (1H), 7.03 (1H), 8.04 (1H), 9.56 (1H), 10.49 (1H) ppm.

Beispiel 705 (E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(3-hydroxy-4-methoxy-phenylamino) - methylen]-4-oxo-thiazolidin-2-yliden}-essigsäureethylester Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus 98 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 46.0 mg 5-Amino-2-methoxy-phenol 88.0 mg Produkt erhalten.

1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer) : 6= 1.24 (3H), 1.26 (3H), 3.75 (3H), 4. 16-4. 30 (4H), 6.67-6. 79 (2H), 6.90 (1H), 8.02 (1H), 9.31 (1H), 10.42 (1 H) ppm.

Beispiel 706 (E oder Z)-{5-(E/Z)-[(4-Brom-phenylamino)-methylen]-3-ethyl-4-oXo-th iazolidin-<BR> 2-yliden}-cyanoessigsäureethylester Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus 98 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 56.8 mg 4-Brom-anilin 90.7 mg Produkt erhalten.

1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer) : #= 1.24 (3H), 1.26 (3H), 4.17-4. 31 (4H), 7.29 (2H), 7.52 (2H), 8.18 (1H), 10.55 (1H) ppm.

Beispiel 707 (E oder Z)- [Cyano- [3-ethyl-4-oxo-5- (EIZ)- (phthalazin-5-ylaminomethylen)- thiazolidin-2-yliden]-essigsäureethylester Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus 196 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 106 mg Phthalazin-5-ylamin 172 mg Produkt erhalten.

1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer) : 8= 1.26 (3H), 1.27 (3H), 4. 35 (4H), 7.84-8. 06 (3H), 8.21 (1H), 9.68 (1H), 9.94 (1H), 10.89 (1H) ppm.

Beispiel 708 (E oder Z)- [Cyano- {3-ethyl-5- [ (2-methyl-1, 3-dioxo-2, 3-dihydro-1 H-isoindol-5- (EIZ)-ylamino)-methylen]-4-oxo-thiazolidin-2-yliden}-essigsà ¤ureethylester Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus 98.0 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 58.0 mg 4-Amino-N-methylphthalimid 108 mg Produkt erhalten.

1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer) : b= 1.26 (3H), 1.28 (3H), 3.05 (3H), 4.16-4. 37 (4H), 7.67 (1H), 7.72 (1H), 7.79 (1H), 8.29 (1H), 10.57 (1H) ppm.

Beispiel 709 (E oder Z)- [Cyano- {3-ethyl-5- (EIZ)- [ (5-methyl-1 H- [1, 2,4] triazol-3-ylamino)- methylen]-4-oxo-thiazolidin-2-yliden}-essigsäureethylester Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus 98.0 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 32.4 mg 3-Amino-5-methyl-1, 2,4- triazol 95.0 mg Produkt erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2C03 gelagert, Hauptisomer) : 6= 1.23 (3H), 1.26 (3H), 2.33 (3H), 4.23 (4H), 8.30 (1H), 11.31 (1H), 13.39 (1 H) ppm.

Beispiel 710 (E oder Z)-[Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(1H-indazol-5-ylamino)-methylen] -4-oxo- thiazolidin-2-yliden}-essigsäureethylester Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus 98.0 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 43.9 mg 5-Aminoindazol 101 mg Produkt erhalten.

1 H-NMR (DMSO-d6, über K2C03 gelagert, Hauptisomer) : b= 1.25 (3H), 1.26 (3H), 4.23 (2H), 4.25 (2H), 7.37 (1H), 7.55 (1H), 7.68 (1H), 8.04 (1H), 8.23 (1H), 10.62 (1 H), 13.09 (1 H) ppm.

Beispiel 711 (E oder Z)- [Cyano- {3-ethyl-5- (EIZ)- [ (1H-indazol-7-ylamino)-methylen]-4-oxo- thiazolidin-2-yliden}-essigsäureethylester Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus 148.2 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 146.5 mg 7-Aminoindazol 64.0 mg Produkt erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer) : s= 1.25 (3H), 1.26 (3H), 4.14-4. 35 (4H), 6.99-7. 18 (1H), 7.31 (1H), 7.44-7. 63 (1H), 8.07-8. 30 (2H), 10.20 (1H), 13.04 (1H) ppm.

Beispiel 712 (E oder Z)-Cyano- 3-ethyl-4-oxo-5- (EIZ)- [ (1-oxo-2, 3-dihydro-1 H-isoindol-4- ylamino)-methylen]-thiazolidin-2-yliden}-essigsäureethylest er Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus 101 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 200 mg 4-Amino-2,3-dihydro- isoindol-1-on 214 mg Produkt erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2C03 gelagert, Hauptisomer) : #= 1.15 (3H), 1.17 (3H), 4.04-4. 22 (4H), 4.38 (2H), 7.31-7. 44 (3H), 8.07 (1 H), 8.56 (1 H), 10.26 (1 H) ppm.

Beispiel 713 (E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-[(1-oxo-1,2-dihydro-isoquino lin-5- ylamino)-methylen]-thiazolidin-2-yliden}-essigsäureethylest er Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus 111 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 204 mg 5-Amino-2H-isoquinolin-1-on 284 mg Produkt erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer) : 8= 1.23 (3H), 1.25 (3H), 4.13-4. 30 (4H), 6.74 (1H), 7.26 (1H), 7.43-7. 63 (2H), 8.00-8. 11 (2H), 10.50 (1 H), 11.41 (1 H) ppm.

Beispiel 714 (E oder Z)- [[5-(E/Z)-({4-[2-(4-Amino-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-methyl en)-3- ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden]-cyanoessigsäureethylester Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus 296 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 212 mg 4, 4'-Ethylendianilin 178 mg Produkt erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer) : â= 1.24 (3H), 1.26 (3H), 2.71 (4H), 4. 14-4. 32 (4H), 4.82 (2H), 6.47 (2H), 6.85 (2H), 7.10-7. 25 (4H), 8.18 (1H), 10.51 (1H) ppm.

Beispiel 715 (E oder Z)- (5-(E/Z)-{[4-(4-Amino-benzyl)-phenylamino]-methylen}-3-ethyl -4- oxo-thiazolidin-2-yliden)-cyanoessigsäureethylester Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus 980 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 654 mg Bis- (4-Aminophenyl)-methan 1.24 g Produkt erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer) : 8= 1.24 (3H), 1.27 (3H), 3.70 (2H), 4.15-4. 30 (4H), 4.88 (2H), 6.49 (2H), 6.86 (2H), 7.16 (2H), 7.24 (2H), 8.15 (1H), 10.52 (1H) ppm.

Beispiel 716 (E oder Z)-[Cyano-[3-ethyl-5-(E/Z)-({4-[4-(3-ethyl-thioureido)-benzy l]- phenylamino}-methylen)-4-oxo-thiazolidin-2-yliden]-essigsäu reethylester Zu einer Lösung von 89.7 mg der in Beispiel 715 hergestellten Verbindung in 0.1 ml DMSO gibt man 17. 5 pl Ethylisothiocyanat und rührt 18 Stunden bei 25°C.

Anschließend versetzt man mit 8 ml Ethanol, erwärmt auf 50°C, filtriert über eine G4- Fritte und wäscht mit Ethanol nach. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 66.0 mg des gewünschten Produkts.

1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer) : #= 1.09 (3H), 1.24 (3H), 1.26 (3H), 3.46 (2H), 3.87 (2H), 4.15-4. 30 (4H), 7. 08-7. 34 (8H), 7.66 (1H), 8.17 (1H), 9.36 (1H), 10.52 (1H) ppm.

Beispiel 717 (E oder Z)-[Cyano-[3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-([4-[4-(3-phenyl-ureido)-be nzyl]- phenylamino}-methylen)-thiazolidin-2-yliden]-essigsäureethy lester Analog zu Beispiel 716 werden aus 89.7 mg der unter Beispiel 715 beschriebenen Substanz und 21.7 pI Phenylisocyanat 92.0 mg Produkt erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2CÖ3 gelagert, Hauptisomer) : 8= 1.24 (3H), 1.26 (3H), 3.85 (2H), 4.16-4. 30 (4H), 6.95 (1H), 7.13 (2H), 7.17-7. 32 (6H), 7.36 (2H), 7.43 (2H), 8.17 (1H), 8.59 (2H), 10.53 (1H) ppm.

Beispiel 718 (E oder Z)- [Cyano- [3-ethyl-5- (EIZ)- « 4- [4- (3-methoxymethyl-ureido)-benzyl]-<BR> phenylamino}-methylen)-4-oxo-thiazolidin-2-yliden]-essigsäu reethylester Analog zu Beispiel 716 werden aus 89.7 mg der unter Beispiel 715 beschriebenen Substanz und 17.4 pI Methoxymethylisocyanat 85.0 mg Produkt erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2C03 gelagert, Hauptisomer) : 8= 1.24 (3H), 1.26 (3H), 3.18 (3H), 3.82 (2H), 4.16-4. 29 (4H), 4.50 (2H), 6.91 (1H), 7.09 (2H), 7.18 (2H), 7.24 (2H), 7.32 (2H), 8.16 (1H), 8.56 (1H), 10.52 (1H) ppm.

Beispiel 719 <BR> <BR> (E oder Z)- [Cyano- [3-ethyl-4-oxo-5- (EIZ)- (4- [4- (3-phenyl-thioureido)-benzyl]- phenylamino}-methylen)-thiazolidin-2-yliden]- essigsäureethylester Analog zu Beispiel 716 werden aus 89.7 mg der unter Beispiel 715 beschriebenen Substanz und 24.0 pI Phenylisothiocyanat 91.0 mg Produkt erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2C03 gelagert, Hauptisomer) : #= 1.24 (3H), 1.26 (3H), 3.88 (2H), 4. 17-4. 30 (4H), 7.14 (1H), 7.15-7. 41 (9H), 7.46 (2H), 8.17 (1H), 9.73 (2H), 10.53 (1H) ppm.

Beispiel 720 (E oder Z)- [Cyano- [5- (EIZ)- ( {4- [4- (3-ethoxycarbonylmethyl-ureido)-benzyl]- phenylamino}-methylen)-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ytiden]-e ssigsäure- ethylester Analog zu Beispiel 716 werden aus 89.7 mg der unter Beispiel 715 beschriebenen Substanz und 23. 0 pl lsocyanatoessigsäureethylester 106 mg Produkt erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer) : 6= 1.24 (6H), 1.26 (3H), 3. 78-3. 89 (4H), 4.10 (2H), 4.17-4. 30 (4H), 6.39 (1H), 7.07 (2H), 7.18 (2H), 7.24 (2H), 7.30 (2H), 8.17 (1H), 8.71 (1H), 10.51 (1H) ppm.

Beispiel 721 <BR> <BR> (E oder Z)- [2-Cyano-2- (3-ethyl-4-oxo-5- (EIZ)-phenylaminomethylen-thiazolidin- 2-yliden)-acetylamino]-essigsäureethylester 60.0 mg der in Referenzbeispiel x hergestellten Säure werden in 0.75 ml Dimethylformamid gelöst, mit 67.1 mg TBTU und 21.1 mg Triethylamin und 30 Minuten bei 25°C gerührt. Dann gibt man 26.2 mg Glycinmethylester Hydrochlorid zu und rührt für 20 Stunden bei 25°C. Es wird mit 200 mi Essigester verdünnt, einmal mit 20 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit 20 mi gesättigter Natriumchlorig-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakkum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Dickschicht-Chromatographie mit Hexan/Essigester 1 : 1 gereinigt. Man erhält auf diese Weise 25.1 mg des gewünschten Produkts.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer) : 8= 1.26 (3H), 3.65 (3H), 3.91 (2H), 4.24 (2H), 7.07 (1H), 7.26-7. 40 (4H), 8.06 (1H), 8.12 (1H), 10.34 (1H) ppm.

Beispiel 722 (E oder Z)- [2-Cyano-2- (3-ethyl-4-oxo-5- (EIZ)-phenylaminomethylen-thiazolidin- 2-yliden)-N-pyridin-3-ylmethyl-acetamid Analog zu Beispiel 721 werden aus 60 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 22.6 mg 3-Picolylamin 47.3 mg Produkt erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer) : 5= 1.25 (3H), 4.23 (2H), 4.38 (2H), 7.07 (1H), 7.24-7. 39 (4H), 7.43 (1H), 7.80 (1H), 8.09 (1H), 8.43 (1H), 8.49 (1H), 8.58 (1H), 10.29 (1H) ppm.

Beispiel 723 (E oder Z)- [2-Cyano-2- (3-ethyl-4-oxo-5- (EIZ)-phenylaminomethylen-thiazolidin- 2-yliden)-N- (3-imidazol-1-yl-propyl)-acetamid Analog zu Beispiel 721 werden aus 60 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 26.2 mg 1- (3-Aminopropyl)-imidazol 34.1 mg Produkt erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer) : 6= 1.25 (3H), 1.93 (2H), 3.17 (2H), 3.97 (2H), 4.23 (2H), 6.90 (1H), 7.05 (1H), 7.20 (1H), 7. 24-7. 39 (4H), 7.66 (1 H), 7.78 (1 H), 8.11 (1 H), 10.31 (1 H) ppm.

Beispiel 724 (E oder Z)- [2-Cyano-2- (3-ethyl-4-oxo-5- (EIZ)-phenylaminomethylen-thiazolidin- 2-yliden)-N- (4-fluoro-benzyl)-acetamid Analog zu Beispiel 721 werden aus 100 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 43.6 mg 4-Fluorbenzylamin 122.3 mg Produkt erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer) : 8= 1.24 (3H), 4.23 (2H), 4.32 (2H), 7.06 (1H), 7.15 (2H), 7.25-7. 42 (6H), 8.09 (1H), 8.34 (1H), 10.29 (1H) ppm.

Beispiel 725 <BR> <BR> (E oder Z)- [2-Cyano-2- (3-ethyl-4-oxo-5- (E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin- 2-yliden)-N- (3-morpholin-4-yl-propyl)-acetamid Analog zu Beispiel 721 werden aus 60 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 30.1 mg 4- (3-Aminopropyl)-morpholin 34.9 mg Produkt erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer) : b= 1.24 (3H), 1.64 (2H), 2.27-2. 39 (6H), 3.25 (2H), 3.61 (4H), 4.22 (2H), 7.05 (1H), 7.22-7. 39 (4H), 7.76 (1H), 8.10 (1H), 10.30 (1H) ppm.

Beispiel 726 (E oder Z)- [2-Cyano-2- (3-ethyl-4-oxo-5- (EIZ)-phenylaminomethylen-thiazolidin- 2-yliden)-N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-acetamid Analog zu Beispiel 721 werden aus 60 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 37.2 mg 4- (2-Aminoethyl)-morpholin 37.2 mg Produkt erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer) : b= 1.24 (3H), 2.35-2. 47 (6H), 3.30 (2H), 3.57 (4H), 4.22 (2H), 7.06 (1H), 7.24-7. 40 (4H), 7.54 (1H), 8.10 (1 H), 10.31 (1 H) ppm.

Beispiel 727 (E oder Z)- [2-Cyano-2- (3-ethyl-4-oxo-5- (EIZ)-phenylaminomethylen-thiazolidin- 2-yliden)-N- [3- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-acetamid Analog zu Beispiel 721 werden aus 60 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 29.6 mg 1- (3-Aminopropyl)-2-pyrrolidinon 36.7 mg Produkt erhalten.

1h-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer) : 6= 1.24 (3H), 1.65 (2H), 1.93 (2H), 2.23 (2H), 3.08-3. 23 (4H), 3.28-3. 38 (2H), 4.22 (2H), 7.05 (1 H), 7.22- 7.38 (4H), 7.66 (1H), 8.11 (1H), 10.30 (1H) ppm.

Beispiel 728 (E oder Z)- [2-Cyano-N-cyclohexyl-2- (3-ethyl-4-oxo-5- (EIZ)-phenylamino- methylen-thiazolidin-2-yliden)-acetamid Analog zu Beispiel 721 werden aus 60 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 21.1 mg Cyclohexylamin 24.4 mg Produkt erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2C03 gelagert, Hauptisomer) : b= 1.24 (3H), 1. 25-1. 80 (10H), 3. 56-3. 72 (1H), 4.22 (2H), 6.87 (1H), 7.07 (1H), 7. 18-7. 40 (4H), 8.08 (1H), 10.27 (1H) ppm.

Beispiel 729 <BR> <BR> (E oder Z)- [4- [2-Cyano-2- (3-ethyl-4-oxo-5- (EIZ)-phenylaminomethylen-<BR> <BR> <BR> thiazolidin-2-yliden)-acetylamino]-piperidin-1-carbonsäuree thylester Analog zu Beispiel 721 werden aus 60 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 36.0 mg 4-Aminopiperidin-1-carbonsäureethylester 41.2 mg Produkt erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer) : #= 1.19 (3H), 1.24 (3H), 1.50 (2H), 1.65-1. 80 (2H), 2.85 (2H), 3.84 (1H), 3.96 (2H), 4.04 (2H), 4.22 (2H), 7.05 (1 H), 7.19-7. 43 (5H), 8.11 (1 H), 10.29 (1 H) ppm.

Beispiel 730 (E oder Z)- [2-Cyano-2- (3-ethyl-4-oxo-5- (E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin- 2-yliden)-N- (3-hydroxy-propyl)-acetamid Analog zu Beispiel 721 werden aus 100 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 26.2 mg 3-Amino-1-propanol 61.6 mg Produkt erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer) : 8= 1.23 (3H), 1.63 (2H), 3.36 (2H), 3.46 (2H), 4.23 (2H), 4.53 (1H), 7.05 (1H), 7.20-7. 38 (4H), 7.62 (1H), 8.10 (1 H), 10.29 (1 H) ppm.

Beispiel 731 (E oder Z)- [2-Cyano-2- (3-ethyl-4-oxo-5- (EIZ)-phenylaminomethylen-thiazolidin- 2-yliden)-N- (4-methoxy-benzyl)-acetamid Analog zu Beispiel 721 werden aus 80.0 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 38.3 mg 4-Methoxybenzylamin 35.7 mg Produkt erhalten.

1 H-NMR (DMSO-d6, über K2C03 gelagert, Hauptisomer) : #= 1.23 (3H), 3.73 (3H), 4.22 (2H), 4.27 (2H), 6.88 (2H), 7.04 (1H), 7.20-7. 37 (6H), 8. 06-8. 23 (2H), 10.28 (1H) ppm.

Beispiel 732 (E oder Z)- [2-Cyano-2- (3-ethyl-4-oxo-5- (E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-<BR> 2-yliden)-N- [2- (4-hydroxy-phenyl)-ethyl]-acetamid Analog zu Beispiel 721 werden aus 80.0 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 38.3 mg 2- (4-Hydroxyphenyl)-ethylamin 19.4 mg Produkt erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2C03 gelagert, Hauptisomer) : #= 1.24 (3H), 2.67 (2H), 3.32 (2H), 4.21 (2H), 6.70 (2H), 6.88 (1H), 7.01 (2H), 7.13-7. 38 (5H), 8.15 (1H), 9.18 (1H), 10.32 (1H) ppm.

Beispiel 733 <BR> <BR> (E oder Z)- [N-Allyl-2-cyano-2- (3-ethyl-4-oxo-5- (EIZ)-phenylaminomethylen- thiazolidin-2-yliden)-acetamid Analog zu Beispiel 721 werden aus 80.0 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 16.0 mg Allylamin 65.3 mg Produkt erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2C03 gelagert, Hauptisomer) : 6= 1.24 (3H), 3.79 (2H), 4.22 (2H), 5.06 (1H), 5.12 (1H), 5.84 (1H), 7.03 (1H), 7.19-7. 37 (4H), 7.65-7. 76 (1H), 8.12 (1H), 10.29 (1H) ppm.

Beispiel 734 (E oder Z)- [2-Cyano-2- (3-ethyl-4-oxo-5- (EIZ)-phenylaminomethylen-thiazolidin- 2-yliden)-N- (2-hydroxy-ethyl)-acetamid Analog zu Beispiel 721 werden aus 80.0 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 17.1 mg Ethanolamin 15.1 mg Produkt erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer) : 6= 1.22 (3H), 3.25 (2H), 3.46 (2H), 4.21 (2H), 4.73 (1H), 7.00 (1H), 7.10-7. 39 (5H), 8.16 (1H), 10.32 (1H) ppm.

Beispiel 735 (E oder Z)- [2-Cyano-2- (3-ethyl-4-oxo-5- (EIZ)-phenylaminomethylen-thiazolidin- 2-yliden)-N- (4-hydroxy-butyl)-acetamid Analog zu Beispiel 721 werden aus 80.0 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 24.9 mg 4-Amino-l-butanol 57.9 mg Produkt erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer) : 8= 1.22 (3H), 1. 37-1. 56 (4H), 3.17 (2H), 3.40 (2H), 4.21 (2H), 4.39 (1H), 7.01 (1H), 7.12-7. 39 (5H), 8.15 (1 H), 10.27 (1 H) ppm.

Beispiel 736 (E oder Z)- [2-Cyano-2- (3-ethyl-4-oxo-5- (E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin- 2-yliden)-N- (6-hydroxy-hexyl)-acetamid Analog zu Beispiel 721 werden aus 80.0 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 32.7 mg 4-Amino-l-hexanol 10.7 mg Produkt erhalten.

1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer) : #= 1.16-1. 53 (11 H), 3.15 (2H), 3.38 (2H), 4.21 (2H), 4.34 (1H), 6.87 (1H), 7.01 (1H), 7.14-7. 40 (4H), 8.13 (1H), 10.28 (1 H) ppm.

Beispiel 737 (E oder Z)- [2-Cyano-2- (3-ethyl-4-oxo-5- (E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin- 2-yliden)-acetamid Analog zu Beispiel 721 werden aus 100 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 0.1 ml einer ca. 7M Lösung von Ammoniak in Methanol 73. 1 mg Produkt erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer) : §= 1.24 (3H), 4.22 (2H), 7.05 (1H), 7. 09-7. 40 (6H), 8.10 (1H), 10.34 (1H) ppm.

Beispiel 738 <BR> <BR> (E oder Z)- [N-Ethyl-2-cyano-2- (3-ethyl-4-oxo-5- (EIZ)-phenylaminomethylen- thiazolidin-2-yliden)-acetamid Analog zu Beispiel 721 werden aus 200 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 0.35 ml einer 2M Lösung von Ethylamin in THF 144 mg Produkt erhalten.

1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer) : #= 1.07 (3H), 1.23 (3H), 3.21 (2H), 4.22 (2H), 7.06 (1H), 7.22-7. 40 (4H), 7.66 (1H), 8.10 (1H), 10.28 (1H) ppm.

Beispiel 739 (E oder Z)- [Cyano- (3-ethyl-4-oxo-5- (E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-2- yliden)-essigsäure-3-hydroxy-propylester 100 mg der in Referenzbeispiel x hergestellten Säure werden in 1.25 mi Dimethylformamid gelöst, mit 112 mg TBTU, 34. 5 pl Triethylamin, 10 mg 4-N, N- Dimethylaminopyridin und 50. 6 µl 1,3-Propandiol versetzt und 4 Stunden zwischen 60 und 90°C und 16 Stunden bei 25°C gerührt. Es wird mit 70 ml Essigester verdünnt, einmal mit 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, einmal mit 10 ml 1N Schwefelsäure und einmal mit 10 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakkum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel und Hexan/0-100% Essigester/0-20% Ethanol gereinigt. Man erhält auf diese Weise 29.8 mg des gewünschten Produkts.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer) : b= 1.25 (3H), 1.79 (2H), 3.52 (2H), 4.19-4. 31 (4H), 4.57 (1H), 7.10 (1H), 7.29-7. 41 (4H), 8.21 (1H), 10.55 (1H) ppm.

Beispiel 740 (E oder Z)- [Cyano- (3-ethyl-4-oxo-5- (EIZ)-phenylaminomethylen-thiazolidin-2- yliden)-essigsäure-2- (2-hydroxy-ethoxy)-ethylester Analog zu Beispiel 739 werden aus 100 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 66.0 pI Diethylenglykol 59.6 mg Produkt erhalten.

1 H-NMR (DMSO-d6, über K2C03 gelagert, Hauptisomer) : #= 1.25 (3H), 3.46-3. 54 (4H), 3.69 (2H), 4.20-4. 35 (4H), 4.62 (1H), 7.10 (1H), 7.29-7. 41 (4H), 8.22 (1H), 10.55 (1H) ppm.

Beispiel 741 (E oder Z)-[Cyano- (3-ethyl-4-oxo-5- (EIZ)-phenylaminomethylene-thiazolidin-2-<BR> <BR> <BR> yliden)-essigsäure-2- [bis- (2-hydroxy-ethyl)-amino]-ethylester Analog zu Beispiel 739 werden aus 100 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 139 pl Triethanolamin 17.9 mg Produkt erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer) : 5= 1.25 (3H), 2.63 (4H), 2.83 (2H), 3.44 (4H), 4.17-4. 41 (6H), 7.06-7. 15 (1H), 7.25-7. 42 (4H), 8.17- 8.26 (1H), 10.48-10. 62 (1H) ppm.

Beispiel 742 (E oder Z)- [Cyano- (3-ethyl-4-oxo-5- (EIZ)-phenylaminomethylen-thiazolidin-2- yliden)-essigsäure-4-hydroxymethyl-phenylester

Analog zu Beispiel 739 werden aus 100 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 86.9 mg 4-Hydroxybenzylakohol 47.1 mg Produkt erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2C03 gelagert, Hauptisomer) : s= 1.30 (3H), 4.32 (2H), 4.52 (2H), 5.25 (1H), 7.09 (1H), 7.16 (2H), 7.23-7. 44 (6H), 8.27 (1H), 10.66 (1H) ppm.

Beispiel 743 (E oder Z)- [Cyano- (3-ethyl-4-oxo-5- (EIZ)-phenylaminomethylen-thiazolidin-2- yliden)-essigsäure-4- (3-hydroxy-propyl)-phenylester Analog zu Beispiel 739 werden aus 100 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 106.5 mg 3- (4-Hydroxyphenyl) propanol 51.3 mg Produkt erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer) : 6= 1.31 (3H), 1.73 (2H), 2.64 (2H), 3.43 (2H), 4.32 (2H), 4.49 (1H), 7.07-7. 16 (3H), 7.26 (2H), 7.30-7. 43 (4H), 8. 21-8. 30 (1H), 10. 60-10. 70 (1H) ppm.

Beispiel 744 (E oder Z)- [Cyano- (3-ethyl-4-oxo-5- (EIZ)-phenylaminomethylen-thiazolidin-2- yliden)-essigsäure-3- (2-hydroxy-ethyl)-phenylester Analog zu Beispiel 739 werden aus 100 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 89. 3 pl 2- (3-Hydroxyphenyl) ethanol 32.8 mg Produkt erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2C03 gelagert, Hauptisomer) : #= 1.31 (3H), 2.76 (2H), 3.63 (2H), 4.32 (2H), 4.67 (1 H), 7.01-7. 18 (4H), 7.23-7. 43 (5H), 8.22-8. 31 (1 H), 10.61-10. 69 (1 H) ppm.

Beispiel 745 (E oder Z)- [Cyano- (3-ethyl-4-oxo-5- (EIZ)-phenylaminomethylen-thiazolidin-2- yliden)-essigsäure-4, 4, 4-trifl uorbutylester Analog zu Beispiel 739 werden aus 100 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 34.5 pal 4, 4, 4,-Trifluorbutanol 28.0 mg Produkt erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2C03 gelagert, Hauptisomer) : s= 1.25 (3H), 1.90 (2H), 2.38 (2H), 4.18-4. 33 (4H), 7.11 (1H), 7.28-7. 44 (5H), 8.21 (1H), 10.56 (1H) ppm.

Beispiel 746 (E oder Z)-Cyano- (3-ethyl-4-oxo-5- (EIZ)-phenylaminomethylen-thiazolidin-2- yliden)-essigsäure-4-hydroxymethylbenzylester Analog zu Beispiel 739 werden aus 100 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 96.7 mg 1, 4-Benzoldimethanol 39.4 mg Produkt erhalten.

1 H-NMR (DMSO-d6, über K2C03 gelagert, Hauptisomer) : â= 1.24 (3H), 4.25 (2H), 4.49 (2H), 5.20 (1H), 5.25 (2H), 7.11 (1H), 7.26-7. 44 (8H), 8.21 (1H), 10.55 (1H) ppm.

Beispiel 747 (E oder Z)-Cyano- (3-ethyl-4-oxo-5- (EIZ)-phenylaminomethylen-thiazolidin-2- yliden)-essigsäure-2- (2-hydroxy-ethyl)-phenylester Analog zu Beispiel 739 werden aus 100 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 83. 7 pl 2- (Hydroxyphenyl)-ethanol 32.0 mg Produkt erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2C03 gelagert, Hauptisomer) : s= 1.32 (3H), 2.69 (2H), 3.61 (2H), 4.32 (2H), 4.68 (1 H), 7.02-7. 44 (9H), 8.26 (1 H), 10.65 (1 H) ppm.

Beispiel 748 (E oder Z)- [Cyano- (3-ethyl-4-oxo-5- (EIZ)-phenylaminomethylen-thiazolidin-2- yliden)-essigsäure-2- (4-brorn-phenyl)-2-oxo-ethylester 300 mg der in Referenzbeispiel x hergestellten Säure werden in einer Mischung aus 3 ml Acton und 0.9 ml DMSO gelöst und mit 73.8 mg Lithiumcarbonat und 277.6 mg 2, 4'-Dibromacetophenon versetzt. Nach 18 Stunden Rühren bei 25°C wird mit 200 ml Essigester verdünnt und zweimal mit je 20 ml halbkonzentrierter Natriumchloriod- Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakkum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel und Hexan/0-40% Essigester gereinigt. Man erhält auf diese Weise 278.4 mg des gewünschten Produkts.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2C03 gelagert, Hauptisomer) : #= 1.25 (3H), 4.26 (2H), 5.59 (2H), 7.08 (1H), 7.13-7. 48 (4H), 7.63-8. 05 (4H), 8.24 (1H), 10.56 (1H) ppm.

Herstellung der Zwischenverbindungen, die vorzugsweise zur Herstellung der erfindungsgemäßen Thiazolidinone verwendet werden können : Beispiel a) Cyano-ethylthiocarbamoyl-essigsäureethylester Zu einer Mischung aus 5 g Cyanessigsäureethylester und 5 ml Triethylamin werden bei 25°C 4,25 ml Ethylisothiocyanat addiert. Anschließend läßt man 6 Stunden bei 50°C nachrühren. Danach wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Ethanol aufgenommen und auf 150 ml eiskalte 1 normale Salzsäure gegossen. Man läßt 3 Stunden bei 25°C nachrühren und filtriert dann den Rückstand ab. Der erhaltene Feststoff wird mit Wasser nachgewaschen. Es werden 7 g Produkt erhalten.

Beispiel b) (E oder Z)-Cyan- (3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureethylester 7,82 g der unter Beispiel a) beschriebenen Verbindung werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Man addiert langsam eine Lösung von 3,9 ml Bromacetylchlorid und läßt 8 Stunden bei 25°C nachrühren. Dann wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man läßt 1 Stunde nachrühren und extrahiert anschließend mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlödung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird aus einem Gemisch von Ethylacetat/ Diisopropylester umkristallisiert. Es werden 7,7 g Produkt erhalten.

H-NMR (CDC13) : 6 = 1,36 (6H) ; 3,70 (2H) ; 4,32 (4H) ppm.

Beispiel c) (E oder Z)-Cyano-(5-(E/Z)-ethoxymethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2 - yliden)-essigsäureethylester Eine Mischung aus 1,54 g der unter Beispiel b) beschriebenen Substanz, 2,5 ml Triethylorthoformiat und 3,5 ml Essigsäureanhydrid werden 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Man läßt 3 Stunden nachrühren und filtriert dann den Rückstand ab. Der erhaltene Feststoff wird mit Wasser nachgewaschen. Man erhält 1, 28 g Produkt.

'H-NMR (CDC13) : 8 =1,38 (9H) ; 4,20-4, 40 (6H) ; 7,72 (1H) ppm.

Beispiel d) 2-Ethylthiocarbamoyl-malonsäurediethylester Analog zu Beispiel a) werden aus 6 g Malonsäurediethylester, 5,7 ml Triethylamin und 4,9 ml Ethylisothiocyanat 8,5 g Produkt erhalten.

Beispiel e) 2- (3-Ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-malonsäurediethylester Analog zu Beispiel b) werden aus 12,5 g der unter Beispiel d) beschriebenen Substanz und 5 ml Bromacetylchlorid in Tetrahydrofuran 10,2 g Produkt erhalten.

H-NMR (CDCl3) : # = 1, 16 (3H) ; 1,25 (3H) ; 1,31 (3H) ; 3,66 (2H) ; 3,76 (2H) ; 4,20-4, 35 (4H) ppm.

Beispiel f) 2- (5- (E/Z)-Ethoxymethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- malonsäurediethylester Analog zu Beispiel c) werden aus 1, 8 g der unter Beispiel e) beschriebenen Verbindung, 2,5 ml Triethylorthoformiat und 3,5 ml Essigsäureanhydrid 1,3 g Produkt erhalten.

H-NMR (CI3) : 8 = 1,15-1, 40 (12H) ; 3,75 (2H) ; 4,20-4, 45 (6H) ; 7,75 (1H) ppm.

Beispiel g) 2, 2-Dicyano-N-ethyl-thioacetamid Analog zu Beispiel a) werden aus 20 g Malonsäuredinitril, 20 ml Triethylamin und 17 ml Ethylisothiocyanat 31,8 g Produkt erhalten.

Beispiel h) 2- (3-Ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-malononitril Analog zu Beispiel b) werden aus 8,73 g der unter Beispiel g) beschriebenen Substanz und 4,8 ml Bromacetylchlorid in Tetrahydrofuran 8,1 g Produkt erhalten.

H-NMR (CDC13) : 8 = 1,36 (3H) ; 4,00 (2H) ; 4,19 (2H) ppm.

Beispiel i) 2- (5- (E/Z)-Ethoxymethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-mal ononitril Analog zu Beispiel c) werden aus 3,4 g der unter Beispiel h) beschriebenen Verbindung, 6,9 ml Triethylorthoformiat und 9,6 ml Essigsäureanhydrid 3,4 g Produkt erhalten.

'H-NMR (CI3) : 6 = 1,31 (3H) ; 1,39 (3H) ; 4,18-4, 35 (4H) ; 7,81 (1H) ppm.

Beispiel j) Cyano-ethylthiocarbamoyl-essigsäurepropylester Analog zu Beispiel a) werden aus 3,5 g Cyanessigsäurepropylester, 3,5 ml Triethylamin und 2,55 ml Ethylisothiocyanat 5,6 g Produkt erhalten.

Beispiel k) (E oder Z)-Cyano- (3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäurepropylester Analog zu Beispiel b) werden aus 7 g der unter 1) beschriebenen Verbindung und 2,7 ml Bromacetylchlorid in 100 ml Tetrahydrofuran 4,95 g Produkt erhalten.

1H-NMR (CDC13) : 8 = 1,00 (3H) ; 1,37 (3H) ; 1,73 (2H) ; 3,69 (2H) ; 4,20 (2H) ; 4,31 (2H) ppm.

Beispiel 1) (E oder Z)-Cyano- (5- (EIZ)-ethoxymethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäurepropylester Analog zu Beispiel c) werden aus 4,95 g der unter 2) beschriebenen Verbindung, 7,45 ml Triethylorthoformiat und 10 ml Essigsäureanhydrid 4,26 g Produkt erhalten.

1H-NMR (CDC13) : 5 = 0,99 (3H) ; 1,30-1, 45 (6H) ; 1,75 (2H) ; 4,15-4, 30 (4H) ; 4,38 (2H) ; 7,71 (1H) ppm.

Beispiel m) Cyano-ethylthiocarbamoyl-essigsäureisopropylester Analog zu Beispiel a) werden aus 4 g Cyanessigsäureisopropylester, 4 ml Triethylamin und 3 ml Ethylisothiocyanat 6,7 g Produkt erhalten.

Beispiel n) (E oder Z)-Cyano- (3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureiso. propylester Analog zu Beispiel b) werden aus 6,7 g der unter 1) beschriebenen Verbindung und 3,15 ml Bromacetylchlorid in 100 ml Tetrahydrofuran 6,18 g Produkt erhalten.

1 H-NMR (CDC13) : 8 = 1,28-1, 40 (9H) ; 3,70 (2H) ; 4,30 (2H) ; 5,13 (1H) ppm.

Beispiel o) (E oder Z)-Cyano- (5- (EIZ)-ethoxymethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäureisopropylester Analog zu Beispiel c) werden aus 2 g der unter 2) beschriebenen Verbindung, 3 ml Triethylorthoformiat und 4,3 ml Essigsäureanhydrid 1,77 g Produkt erhalten.

1H-NMR (CDC13) : 8 = 1,25-1, 45 (12H) ; 4,23 (2H) ; 4,37 (2H) ; 5,12 (1H) ; 7,70 (1H) ppm.

Beispiel p) <BR> <BR> Cyano-ethylthiocarbamoyl-essigsäure-tert-butylester Analog zu Beispiel a) werden aus 5 g Cyanessigsäuretert. butylester, 5,6 ml Triethylamin und 5 ml Ethylisothiocyanat 8 g Produkt erhalten.

Beispiel q) (E oder Z)-Cyano- (3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure-tert-butyle ster Analog zu Beispiel b) werden aus 9,8 g der unter 1) beschriebenen Verbindung und 3,6 ml Bromacetylchlorid in 150 ml Tetrahydrofuran 7,1 g Produkt erhalten.

1 H-NMR (CDC13) : 8 = 1,32 (3H) ; 1,55 (9H) ; 3,68 (2H) ; 4,30 (2H) ppm.

Beispiel r) (E oder Z)-Cyano- (5- (EIZ)-ethoxymethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäure-tert-butylester Analog zu Beispiel c) werden aus 6,16 g der unter 2) beschriebenen Verbindung, 8,8 ml Triethylorthoformiat und 12,6 ml Essigsäureanhydrid 4,6 g Produkt erhalten.

1 H-NMR (CDCI3) : 8 = 1,30-1, 45 (6H) ; 1,55 (9H) ; 4,24 (2H) ; 4,35 (2H) ; 7,69 (1 H) ppm.

Beispiel s) (E oder Z)-Cyano- (3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäurebenzylester Zu einer Suspension von 0,4 g Natriumhydrid (60 % ig) in 5 ml Dimethylformamid wird bei 0°C eine Lösung von 1,75 g Cyanessigsäuerebenzylester in 10 ml Dimethylformamid addiert. Man rührt 10 Minuten bei 0°C nach und addiert dann eine Lösung von 876 ut Ethylisothiocyanat in 5 mi Dimethylformamid. Anschließend wird 2 Stunden bei 25°C nachgerührt. Dann addiert man bei 0°C eine Lösung von 1 ml Bromacetylchlorid in 5 ml Dimethylformamid und rührt 15 Stunden bei 25°C nach.

Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird durch

Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 1,1 g Produkt.

1 H-NMR (CDC13) : 5 = 1,35 (3H) ; 3,70 (2H) ; 4,30 (2H) ; 5,31 (2H), 7,30-7, 48 (5H) ppm.

Beispiel t) (E oder Z)-Cyano- (5- (EIZ)-ethoxymethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäurebenzylester Analog zu Beispiel c) werden aus 11 g der unter 1) beschriebenen Verbindung, 1,49 ml Triethylorthoformiat und 2,1 ml Essigsäureanhydrid 1,26 g Produkt erhalten.

1H-NMR (CDOs) : 8 = 1,30-1, 45 (6H) ; 4,25 (2H) ; 4,38 (2H) ; 5,29 (2H) ; 7,30-7, 48 (5H), 7,72 (1 H) ppm.

Beispiel u) 2-Cyano-2-ethylthiocarbamoyl-N, N-dimethyl-acetamid Analog zu Beispiel a) werden aus 3 g N, N-Dimethylcyanoacetamid, 4 ml Triethylamin und 2,8 ml Ethylisothiocyanat 3,3 g Produkt erhalten.

Beispiel v) 2-(E oder Z)-Cyano-2-(3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-N,N-dimethyl -acetamid Analog zu Beispiel b) werden aus 2,3 g der unter 1) beschriebenen Verbindung und 1,54 mi Bromacetylchlorid in 70 ml Tetrahydrofuran 1,77 g Produkt erhalten.

1H-NMR (CDC13) : â = 1,33 (3H) ; 3,05-3, 20 (6H) ; 3,70 (2H) ; 4,24 (2H) ppm.

Beispiel w) 2- (E oder Z)-Cyano-2- (5- (EIZ)-ethoxymethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2- yliden)-N, N-dimethyl-acetamid Analog zu Beispiel c) werden aus 1,77 g der unter 2) beschriebenen Verbindung, 2,83 mi Triethylorthoformiat und 4,05 ml Essigsäureanhydrid 1,65 g Produkt erhalten.

1H-NMR (CDC13) : 8 = 1,30-1, 40 (6H) ; 3,05-3, 15 (6H) ; 4,20 (2H) ; 4,31 (2H) ; 7,63 (1H) ppm.

Beispiel x) 2-Cyano-N-ethyl-3-oxo-3-phenyl-thiopropionamid Analog zu Beispiel a) werden aus 1,5 g Benzoylacetonitril, 1,6 ml Triethylamin und 1,45 ml Ethylisothiocyanat 2,24 g Produkt erhalten.

Beispiel y) 2- (E oder Z)- (3-Ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-3-oxo-3-phenyl-propioni tril Analog zu Beispiel b) werden aus 2,24 g der unter 1) beschriebenen Verbindung und 1,29 ml Bromacetylchlorid in 50 ml Tetrahydrofuran 1,82 g Produkt erhalten.

1H-NMR (CDC13) : 5 = 1,43 (3H) ; 3,71 (2H) ; 4,43 (2H) ; 7, 48- 7, 60 (3H) ; 7,80-7, 88 (2H) ppm.

Beispiel z) <BR> <BR> <BR> <BR> 2- (E oder Z)- (5- (EIZ)-Ethoxymethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-3-o xo- 3-phenyl-propionitril Analog zu Beispiel c) werden aus 1,8 g der unter 2) beschriebenen Verbindung, 2,52 mi Triethylorthoformiat und 3,63 ml Essigsäureanhydrid 1,46 g Produkt erhalten.

1H-NMR (CI3) : 8 = 1,38-1, 50 (6H) ; 4,31 (2H) ; 4,49 (2H) ; 7,40-7, 58 (3H) ; 7,80-7, 88 (3H) ppm.

Beispiel aa) 3-Ethyl-2- (E oder Z)- (2-oxo-1, 2-diphenyl-ethyliden)-thiazolidin-4-on Zu einer Suspension von 0,4 g Natriumhydrid (60 % ig) in 5 ml Dimethylformamid wird bei 0°C eine Lösung von 1,96 g Benzylphenylketon in 10 mi Dimethylformamid addiert. Man rührt 10 Minuten bei 0°C nach und addiert dann eine Lösung von 876 ut Ethylisothiocyanat in 5 ml Dimethylformamid. Anschließend wird 2 Stunden bei 25°C nachgerührt. Dann addiert man bei 0°C eine Lösung von 1 ml Bromacetylchlorid in 5 mi Dimethylformamid und rührt 15 Stunden bei 25°C nach. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 1,24 g Produkt.

1 H-NMR (CDC13) : 8 = 0,74 (3H) ; 3,25 (2H) ; 3,70 (2H) ; 7,10-7, 30 (10H) ppm.

Beipiel ab) (E oder Z)-(3-Ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-phenyl-acetonitril Zu einer Suspension von 0,4 g Natriumhydrid (60 % ig) in 5 ml Dimethylformamid wird bei 0°C eine Lösung von 1,15 g Benzylcyanid in 10 ml Dimethylformamid addiert. Man rührt 10 Minuten bei 0°C nach und addiert dann eine Lösung von 876 pl Ethylisothiocyanat in 5 ml Dimethylformamid. Anschließend wird 2 Stunden bei 25°C nachgerührt. Dann addiert man bei 0°C eine Lösung von 1 ml Bromacetylchlorid in 5 ml Dimethylformamid und rührt 15 Stunden bei 25°C nach. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 1,4 g Produkt.

1 H-NMR (CDC13) : 8 = 1,45 (3H) ; 3,71 (2H) ; 4,30 (2H) ; 7,30-7, 50 (5H) ppm.

Beispiel ac) <BR> <BR> 2- (tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-ethylamin Zu einer Lösung von 15 ml 2-Aminoethanol in 150 ml N, N-Dimethylformamid werden bei 0°C 34 g Imidazol und 78 ml tert. Butyldiphenylsilylchlorid addiert. Man läßt 16 Stunden bei 25°C nachrühren. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 45,4 g Produkt.

Beispiel ad) tert-Butyl-(2-isothiocyano-ethoxy)-diphenylsilan Zu einer Lösung von 18, 7 g der unter 1) beschriebenen Verbindung in 250 ml Tetrahydrofuran wird bei 0°C langsam eine Lösung von 5,23 ml Thiophosgen in 50 mi Tetrahydrofuran addiert. Anschließend läßt man 1,5 Stunden bei 25°C nachrühren. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter

Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 7,9 g Produkt.

1 H-NMR (CDCI3) : s = 1,08 (9H) ; 3,58 (2H) ; 3,79 (2H) ; 7,38-7, 48 (6H) ; 7,65-7, 70 (4H) ppm.

Beispiel ae) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> [2- (tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-ethylthiocarbamoyl]-cyano-e ssigsäureethy- ester Zu einer Lösung von 2,53 ml Cyanessigsäureethylester und 3,5 ml Triethylamin werden 8,9 g der unter 2) hergestellten Verbindung in 2 ml Tetrahydrofuran addiert.

Man rührt 16 Stunden bei 75°C nach. Anschließend wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Ethanol aufgenommen und auf eiskalte 2 normale Salzsäure gegossen. Man läßt eine Stunde bei 25°C nachrühren und extrahiert dann mit Dichlormethan. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 10, 7 g Produkt.

Beispiel af)<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (E oder Z)-{3- [2- (tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-ethyl]-4-oxo-thiazolidin-2- <BR> <BR> <BR> yliden}-cyanoessigsäureethylester Zu einer Lösung von 10,7 g der unter 3) beschriebenen Verbindung in 250 ml Tetrahydrofuran wird langsam eine Lösung von 2,2 ml Bromacetylchlorid in 20 ml Tetrahydrofuran addiert. Man läßt 5 Stunden bei 25°C nachrühren und gießt dann das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung. Man läßt eine Stunde nachrühren und extrahiert danach mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 6,87 g Produkt.

1H-NMR (CDC13) : 8 = 0,97-1, 05 (9H) ; 1,34 (3H) ; 3,59 (2H) ; 3,95 (2H) ; 4,29 (2H) ; 4,58 (2H) ; 7,30-7, 48 (6H) ; 7,55-7, 65 (4H) ppm.

Beispiel ag) (E oder Z)- {3- [2- (tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-ethyl]-5- (EIZ)-ethoxymethylen- 4-oxo-thiazolidin-2-yliden}-cyanoessigsäureethylester Analog zu Beispiel c) werden aus 2 g der unter 4) beschriebenen Verbindung, 1,57 ml Triethylorthoformiat und 2,2 ml Essigsäureanhydrid 2,0 g Produkt erhalten.

1H-NMR (CI3) : 8 = 0,95-1, 00 (9H) ; 1,30-1, 48 (6H) ; 3,93 (2H) ; 4,22-4, 35 (4H) ; 4,62 (2H) ; 7,30-7, 45 (6H) ; 7,55-7, 62 (4H) ; 7,68 (1H) ppm.

Beispiel ah) Cyano- (2-methoxy-ethylthiocarbamoyl)-essigsäureethylester Analog zu Beispiel a) werden aus 1 g Cyanessigsäureethylester, 1 ml Triethylamin und 1,14 g 2-Methoxyethylisothiocyanat 1,49 g Produkt erhalten.

Beispiel ai) (E oder Z)-Cyano- [3- (2-methoxy-ethyl)-4-oxo-thiazolidin-2-yliden]-essigsäure- ethylester Analog zu Beispiel b) werden aus 1,49 g der unter 1) beschriebenen Verbindung und 645 pl Bromacetylchlorid in 7 ml Tetrahydrofuran 940 mg Produkt erhalten.

1 H-NMR (CDC13) : 8 = 1,35 (3H) ; 3,35 (3H) ; 3,69 (2H) ; 3,74 (2H) ; 4,30 (2H) ; 4,56 (2H) ppm.

Beispiel aj) (E oder Z)-Cyano- [5- (EIZ)-ethoxymethylen-3- (2-methoxy-ethyl)-4-oxo- thiazolidin-2-yliden]-essigsäureethylester Analog zu Beispiel c) werden aus 940 mg der unter 2) beschriebenen Verbindung, 1,3 ml Triethylorthoformiat und 1,8 ml Essigsäureanhydrid 675 mg Produkt erhalten.

1 H-NMR (CDC13) : 8 = 1,32-1, 42 (6H) ; 3,33 (3H) ; 3,70 (2H) ; 4,20-4, 35 (4H) ; 4,59 (2H) 7,72 (1 H) ppm.

Beispiel ak) Cyano-methylthiocarbamoyl-essigsäureethylester Analog zu Beispiel a) werden aus 5 g Cyanessigsäurepropylester, 5 ml Triethylamin und 3,6 g Methylisothiocyanat 6 g Produkt erhalten.

Beispiel al) (E oder Z)-Cyano- (3-methyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureethylester Analog zu Beispiel b) werden aus 4,95 g der unter 1) beschriebenen Verbindung und 2,7 ml Bromacetylchlorid in 100 ml Tetrahydrofuran 4,35 g Produkt erhalten.

1 H-NMR (CDC13) : 8 = 1,35 (3H) ; 3,70 (3H) ; 3,73 (2H) ; 4,32 (2H) ppm.

Beispiel am) <BR> <BR> (E oder Z)-Cyano- (5- (EIZ)-ethoxymethylen-3-methyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylester Analog zu Beispiel c) werden aus 4,33 g der unter 2) beschriebenen Verbindung, 7,4 mi Triethylorthoformiat und 10 ml Essigsäureanhydrid 3,5 g Produkt erhalten.

1 H-NMR (CDC13) : 8 = 1,32-1, 42 (6H) ; 3,72 (3H) ; 4,20-4, 38 (2H) ; 7,71 (1 H) ppm.

Beispiel an) Isothiocyanato-cyclobutan 2,0 g Cyclobutylamin werden in 50 mL THF vorgelegt, bei 0°C mit 2,3 mL Thiophosgen versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Natriumbicarbonatlösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 3 g der Titelverbindung als roh-Produkt.

1H-NMR (CDCI3) : 6 = 1,63-1, 93 (2H) ; 2,15-2, 50 (4H) ; 4,05 (1H) ppm.

Beispiel ao) Cyano-cyclobutylthiocarbamoyl-essigsäureethylester Analog zu Beispiel a) werden aus 2,7 g Cyanessigsäureethylester, 4,3 ml Triethylamin und 3,0 g der unter Beispiel an) beschriebenen Verbindung nach

Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 80 : 20) 2,6 g der Titelverbindung erhalten.

Beispiel ap) (E oder Z)-Cyano- (3-cyclobutyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäure- ethylester Analog zu Beispiel b) werden aus 2,0 g der unter Beispiel ao) beschriebenen Verbindung, und 1,1 ml Bromacetylchlorid in Tetrahydrofuran nach umkristallisieren aus Ethanol 340 mg der Titelverbindung erhalten.

'H-NMR (CI3) : 8 = 1,35 (3H) ; 1,70-1, 95 (2H) ; 2,40-2, 52 (2H) ; 2,70-2, 90 (2H) ; 3,65 (2H) ; 4, 30 (2H) ; 5,10 (1H) ppm.

Beispiel aq) (E oder Z)-Cyano- (3-cyclobutyl-5- (E oder Z)-ethoxymethylen-4-oxo-thiazolidin- 2-yliden)-essigsäureethylester Analog zu Beispiel c) werden aus 450 mg der unter Beispiel ap) beschriebenen Verbindung, 0,66 ml Triethylorthoformiat und 0,93 ml Essigsäureanhydrid nach umkristallisieren aus Ethanol 434 g der Titelverbindung erhalten.

H-NMR (CI3) : 8 = 1,30-1, 45 (6H) ; 1, 70-1, 98 (2H) ; 2,35-2, 52 (2H) ; 2,80- 3,00 (2H) ; 4,15-4, 38 (4H) ; 5,20 (1H) ; 7,65 (1H) ppm.

Beispiel ar) <BR> <BR> (E oder Z)- {5- (EIZ)- [ (3-Bromomethyl-phenylamino)-methylen]-3-ethyl-4-oxo-<BR&g t; <BR> thiazolidin-2-yliden}-cyanoessigsäureethylester 752 mg der unter Beispiel 60) beschriebenen Verbindung, 2,70 g Triphenylphosphin und 2,66 g Tetrabromkohlenstoff werden in 100 ml THF gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 685 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5- (E/Z)-Isomerengemisch erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2C03 gelagert, Hauptisomer) : 8 = 1,18-1, 35 (6H) ; 4,18-4, 32 (4H) ; 4,78 (2H) ; 7,16 (1H) ; 7,25-7, 41 (2H) ; 7,45 (1H) ; 8,20 (1H) ; 10,60 (1H) ppm.

Beispiel as) <BR> <BR> <BR> 4-(3-{[2-((E oder Z)-Cyano-ethoxywarbonyl-methylen)-3-ethyl-4-oXo-thiazolidin- <BR> <BR> 5- (EIZ)-ylidenemethyl]-amino}-benzyl)-piperazin-1-carboxylsäu re-tert-butylester Analog zu Beispiel 225) werden aus 750 mg der unter Beispiel ar) beschriebenen Verbindung, 700 mg Kaliumcarbonat und 480 mg 1-tert- Butyloxycarbonylpiperazin in 50 mi DMF, nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 680 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5- (E/Z)-Isomerengemisch erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2C03 gelagert, Hauptisomer) : 8 = 1,16-1, 32 (6H) ; 1,40 (9H) ; 2,21-2, 40 (4H) ; 3,21-3, 45 (4H) ; 3,46 (2H) ; 4,15-4, 33 (4H) ; 7,04 (1H) ; 7,16-7, 47 (3H) ; 8,20 (1H) ; 10,56 (1H) ppm.

Beispiel at) (E oder Z)-Cyano- {3-ethyl-4-oxo-5- (E/Z)- [ (3-piperazin-1-yl-methyl-phenylamino)- methylen]-thiazolidin-2-yliden}-essigsäureethylester 680 mg der unter Beispiel as) beschriebenen Verbindung in 20 ml Dichlormethan werden mit 10 mi Trifluoressigsäure versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert, und 850 mg der Titelverbindung werden als pH abhängiges 5- (E/Z)-Isomerengemisch als roh-Produkt erhalten.

Beispiel au) 2- (4-Amino-phenoxy)-ethanol 2 g 2- (4-Nitrophenoxy) ethanol werden in 80 mi THF gelöst, mit einer Suspension von 420 mg Palladium auf Kohle in Ethanol versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert. Die Reaktionsmischung wird über Celite filtriert und nach Abdestillieren des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer werden 1,6 g der Titelverbindung als roh-Produkt erhalten.

1H-NMR (CDCl3) : 8 = 3,00-3, 70 (3H) ; 3,85-3, 95 (2H) ; 3,95-4, 08 (2H) ; 6,55- 6,70 (2H) ; 6,70-6, 84 (2H) ppm.

Beispiel av) (E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{14-(2-iodo-ethoxy)-phenylamino]-m ethylen}- 4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureethylester 560 mg der unter Beispiel 219) beschriebenen Verbindung, 440 mg Triphenylphosphin und 144 mg Imidazol werden in 50 ml THF gelöst,

portionsweise mit 426 mg lod versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 550 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5- (E/Z)- Isomerengemisch erhalten.

1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer) : 8 = 1,18-1, 32 (6H) ; 3,51 (2H) ; 4,18-4, 30 (6H) ; 6,98 (2H) ; 7,27 (2H) ; 8,13 (1H) ; 10,50 (1H) ppm.

Beispiel aw) Cyano-cyclopropylthiocarbamoyl-essigsäureethylester 4,85 ml Cyanessigsäureethylester, 5,24 ml Triethylamin und 5,0 g Cyclopropylisothiocyanat werden über Nacht bei 50°C gerührt. Das erhaltenene Reaktionsgemisch wird mit 10 ml EtOH verdünnt und langsam auf 220 ml 1 M HCI gegeben. Es wird 2h gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wird in Dichlormethan gelöst und mit gesättiger wässriger Natirumchlorid-Lsg. gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4) und das Produkt vom Lösungsmittel befreit. Es wurden 6.9 g des Produkts erhalten.

H-NMR (CDCl3) : 8 = 0.78 (2H), 0.94 (2H), 1.29 (3H), 2.73 (1H), 4.18 (2H), 4.89 (1H), 11.18 (1H) ppm.

Beispiel ax) (E oder Z)-Cyano- (3-cyclopropyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäure- ethylester Analog zu Beispiel b) werden aus 6,9 g der unter Beispiel ya) beschriebenen Verbindung, und 3,3 ml Bromacetylchlorid in 210 ml Tetrahydrofuran nach umkristallisieren aus Diethylether/Hexan 6,2 g Produkt erhalten.

MS (CI/NH3) m/z = 270 (M+H20) + Beispiel ay) (E oder Z)-Cyano- (3-cyclopropyl-5- (E oder Z)-ethoxy-methylen-4-oxo- thiazolidin-2- (Z)-yliden)- essigsäureethylester Analog zu Beispiel c) werden aus 6,22 g der unter Beispiel yb) beschriebenen Verbindung, 9,61 ml Triethylorthoformiat und 13,46 ml Essigsäureanhydrid nach verrühren mit Diethylether 4,22 g Produkt erhalten.

H-NMR (CDCl3) : 8 = 1.10 (2H), 1.37 (6H), 1.90 (2H), 3.12 (1H), 4.21 (2H), 4.31 (2H), 7.65 (1H) ppm.

Beispiel az) (E oder Z)- [Cyano- (3-ethyl-4-oxo-5- (EIZ)-phenylaminomethylen-thiazolidin-2- yliden)-essigsäure 1.50 g des in Beispiel 1 hergestellten Esters werden in 19 ml Dioxan gelöst, mit 7.5 ml einer ethanolischen Kaliumhydroxid-Lösung versetzt und anschließend für 18 Stunden bei 25°C gerührt. Man verdünnt mit 150 ml Wasser, säuert mit 1 N Schwefelsäure auf pH 2 an, saugt den Feststoff über eine Fritte ab und trocknet im Vakuum bei 70°C. Das so erhaltene Produkt kann ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2C03 gelagert, Hauptisomer) : #= 1.23 (3H), 4.25 (2H), 7.08 (1 H), 7.27-7. 42 (4H), 8.14 (1 H), 10.42 (1 H), 13.05 (1 H) ppm.

Beispiel ba) (E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{14-(2-iodo-ethyl)-phenylamino]-me thylen}-4- oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureethylester Analog zu Beispiel av) werden aus 1, 0 g der unter Beispiel 459) beschriebenen Verbindung, 817 mg Triphenylphosphin, 267 mg Imidazol und 793 mg lod nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 1,06 g der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6, über K2C03 gelagert, Hauptisomer) : 6 = 1,19-1, 32 (6H) ; 3,10 (2H) ; 3,46 (2H) ; 4,17-4, 32 (4H) ; 7,20-7, 31 (4H) ; 8,20 (1H) ; 10,51 (1H) ppm.

Beispiel bb) (4-Hydroxyphenyl)-carbonsäure-tert-butylester 3 g 4-Aminophenol werden in 50 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit 15 ml Diisopropylamin und 6,6 g Di-tert-butyl-dicarbonat versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach wäßriger Aufarbeitung und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Hexan werden 1,06 g der Titelverbindung erhalten.

Beispiel bc) <BR> [4- (3-Morpholin-4-yl-propoxy)-phenyl]-carbonsäure- tert-butylester 89 mg der unter Beispiel bb) beschriebenen Verbindung werden in 4 ml Butanon gelöst und mit 130 ml Kaliumcarbonat, 35 mg Tetrabutylammoniumiodid und 100 pl 4- (3-Chloro-propyl)-morpholine versetzt und 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach wäßriger Aufarbeitung und Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 160 mg der Titelverbindung erhalten.

1 H-NMR (DMSO-d6) : 8 = 1,46 (9H) ; 1,85 (2H) ; 2,28-2, 45 (6H) ; 3,56 (4H) ; 3,93 (2H) ; 6,81 (2H) ; 7,31 (2H) ; 9,10 (1H) ppm.

Beispiel bd) (3-Amino-phenyl)-carbonsäure-tert-butylester 5 g 1, 3-Phenylendiamin werden in 50 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit 24 ml Diisopropylamin und 10,8 g Di-tert-butyl-dicarbonat versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach wäßriger Aufarbeitung und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Hexan werden 4,74 g der Titelverbindung erhalten.

1 H-NMR (CDC13) : 8 = 1,50 (9H) ; 3,68 (2H) ; 6,35 (1H) ; 6,40 (1H) ; 6,52 (1H) ; 6,96 (1H) ; 7,04 (1H) ppm.

Beispiel be) <BR> <BR> [3- (2-Methoxy-acetylamino)-phenyl]-carbonsäure-tert-butylester 200 mg der unter Beispiel bd) beschriebenen Verbindung werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 400 pl Triethylamin und 136 pl Methoxy-acetyl chloride versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach wäßriger Aufarbeitung und Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 75 mg der Titelverbindung erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6) : 8 = 1,45 (9H) ; 3,32 (3H) ; 3,95 (2H) ; 7,06 (1H) ; 7,15 (1H) ; 7,28 (1H) ; 7,83 (1H) ; 9,34 (1H) ; 9,70 (1H) ppm.

Beispiel bf) (3-Acryloylamino-phenyl)-carbonsäure-tert-butylester 300 mg der unter Beispiel bd) beschriebenen Verbindung werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 400 NI Triethylamin und 156 pl Acrylsäurechlorid versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach wäßriger Aufarbeitung und Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 290 mg der Titelverbindung erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6) : 8 = 1,49 (9H) ; 5,73 (1H) ; 6,24 (1 H) ; 6,45 (1 H) ; 7,05 (1H) ; 7,16 (1H) ; 7,40 (1H) ; 7,84 (1H) ; 9,47 (1H) ; 10,10 (1H) ppm.

Beispiel bg) <BR> [3- (3-Morpholin-4-yl-propionylamino)-phenyl]-carbonsäure-tert- butylester 100 mg der unter Beispiel bf) beschriebenen Verbindung werden in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 158 pI Triethylamin und 50 pl Morpholin versetzt und 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach wäßriger Aufarbeitung und Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 92 mg der Titelverbindung erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6) : 5 = 1,47 (9H) ; 2,33-2, 49 (6H) ; 2,60 (2H) ; 3,58 (4H) ; 7, 03 (1H) ; 7,13 (1H) ; 7,30 (1H) ; 7,74 (1H) ; 9,34 (1H) ; 10,01 (1H) ppm.

Beispiel bh) (3-Ethenesulfonylamino-phenyl)-carbonsäure-tert-butylester 640 mg der unter Beispiel bd) beschriebenen Verbindung werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 1,3 ml Triethylamin und 430 pl 2- Chlorethansulfonsäurechlorid versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach wäßriger Aufarbeitung und Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 550 mg der Titelverbindung erhalten.

1H-NMR (DMSO-d6) : â = 1,46 (9H) ; 6,04 (1H) ; 6,11 (1H) ; 6,65-6, 80 (2H) ; 7,12 (2H) ; 7,40 (1H) ; 9,38 (1H) ; 9,91 (1H) ppm.

Beispiel bi) <BR> <BR> [3- (2-Morpholin-4-yl-ethanesulfonylamino)-phenyl]-carbonsäure- tert- butylester 100 mg der unter Beispiel bh) beschriebenen Verbindung werden in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 139 pl Triethylamin und 44 ul Morpholin versetzt und 12 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach wäßriger Aufarbeitung und Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 52 mg der Titelverbindung erhalten.

1 H-NMR (DMSO-d6) : 5 = 1,46 (9H) ; 2,30 4H) ; 2,55 (2H) ; 3,21 (2H) ; 3,48 (4H) ; 6,78 (1H) ; 7,04-7, 19 (2H) ; 7,40 (1H) ; 9,33 (1H) ; 9,73 (1H) ppm.

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen : PLK Enzym-Assay Rekombinantes humanes Plk-1 (6xHis) wurde aus Bakulovirus-infizierten Insektenzellen (Hi5) gereinigt.

10 ng (rekombinant hergestelltes, gereinigtes) PLK Enzym wird für 90 min bei Raumtemperatur mit biotinyliertem Casein und 33P-O-ATP als Substrat in einem Volumen von 15 pl in 384well Greiner Small Volume Microtiterplatten inkubiert (Endkonzetrationen im Puffer : 660 ng/ml PLK ; 0. 7 uM Casein, 0.5 pM ATP inkl. 400 nCi/ml 33P-y-ATP ; 10 mM MgCI2, 1 mM MnCI2 ; 0. 01% NP40 ; 1 mM DTT, Proteaseinhibitoren ; 0.1 mM Na2V03 in 50 mM HEPES pH 7.5). Zum Beenden der Reaktion wird 5 pl Stoplösung (500 uM ATP ; 500 mM EDTA ; 1% Triton X100 ; 100 mg/ml Streptavidin coated SPA Beads in PBS) zugesetzt. Nach verschließen der Microtiterplatte durch Folie werden die Beads durch Zentrifugation (10 min, 1500 rpm) sedimentiert. Der Einbau von 33P-y-ATP in Casein wird als Maß der Enzymaktivität durch ß-Counting bestimmt. Das Maß der Inhibitoraktivität wird gegen eine Lösungsmittelkontroll (= ungehemmte Enzymaktivität = 0% Inhibition) und den Mittelwert von mehreren Ansätzen die 300 pM Wortmannin enthielten (= voll gehemmte Enzymaktivität = 100% Inhibition) referenziert.

Testsubstanzen werden in verschiedenen Konzentrationen (0 uM, sowie im Bereich 0, 01-30 uM) eingesetzt. Die finale Konzentration des Lösungsmittels Dimethylsulfoxid beträgt in allen Ansätzen 1,5%.

Proliferationsassay Kultivierte humane MaTu Brusttumorzellen wurden in einer Dichte von 5000 Zellen/Meßpunkt in einer 96-Loch Multititerplatte in 200 pl des entsprechenden Wachstumsmediums ausplattiert. Nach 24 Stunden wurden die Zellen einer Platte (Nullpunkt-Platte) mit Kristallviolett gefärbt (s. u.), während das Medium der anderen Platten durch frisches Kulturmedium (200 pl), dem die Testsubstanzen in verschiedenen Konzentrationen (0 uM, sowie im Bereich 0, 01-30 uM ; die finale Konzentration des Lösungsmittels Dimethylsulfoxid betrug 0,5%) zugesetzt waren, ersetzt. Die Zellen wurden für 4 Tage in Anwesenheit der Testsubstanzen inkubiert. Die Zellproliferation wurde durch Färbung der Zellen mit Kristallviolett bestimmt : Die Zellen wurden durch Zugabe von 20 pl/Meßpunkt einer 11 % igen Glutaraldehyd-Lösung 15 min bei Raumtemperatur fixiert. Nach dreimaligem Waschen der fixierten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Die Zellen wurden durch Zugabe von 100 ul/Meßpunkt einer 0, 1% igen Kristallviolett-Lösung (pH durch Zugabe von Essigsäure auf pH3 eingestellt) gefärbt. Nach dreimaligem Waschen der gefärbten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Der Farbstoff wurde durch Zugabe von 100 uI/Meßpunkt einer 10% igen Essigsäure-Lösung gelöst. Die Extinktion wurde photometrisch bei einer Wellenlänge von 595 nm bestimmt.

Die prozentuale Änderung des Zellwachstums wurde durch Normalisierung der Meßwerte auf die Extinktionwerte der Nullpunktplatte (=0%) und die Extinktion der unbehandelten (0 uM) Zellen (=100%) berechnet.

Die Ergebnisse der beiden Assays sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt : Verbindung Nr. Inhibition PLK-1 IC50 [nM] Inhibition der Tumorzell-Proliferation (MaTu) IC50 [µM] 10 200 4 11 400 15 12 100 2 230 22 510 24 230 26 6300 28 2300 30 250 31 1900 32 1700 33 420 35 2800 36 1800 37 3500 38 3000 39 5900 40 1700 45 680 47 410 48 270 50 240 52 260 53 460 55 1500 56 2200 58 270 59 180 60 290

Beschreibung der Abbildung Fig. 1 zeigt die Funktion von Plk-1 Darin bedeuten : 1. Eintritt in die Mitose : Plk-1 aktiviert CDC25 C. Dies führt zur Aktivierung des CDK/Cyclin B-Komplexes und überführt die Zelle von G2 zum M-Status.

2. Anschalten der Mitose : Plk1 spielt eine wichtige Rolle während der Zytokinese, speziell bei der Ausbildung des bipolaren Spindelapparates und der Chromosomen-Trennung während der späten Mitosephase. Plk-1 wird auch während der Zentrosomenreifung benötigt und bindet an sogenannte'Kinesin- Motoren'.

3. Beendigung der Mitose : Plk-1 aktiviert den APC/C-Komplex (anaphase promoting complex/cyclosome ; Kotani et al. 1998 ; ). APC/C katalysiert als E3-Enzym die Polyubiquitinilierung von spezifischen Substraten wie z. B. Cyclin B. Eine derartige Ubiquitinilierung von Proteinen führt letztlich zu deren Abbau in den Proteasomen. Dies wiederum führt zu einer Reduzierung von Zell-Zyklus- Regulatoren unterhalb eines kritischen Wertes und zum Austritt aus der Mitose Phase in den sogenannten G1-Status der Zelle (M-G1-Übergang).