"Aminés pour la fabrication de médicaments destinés à empêcher la pro¬ lifération de cellules tumorales" . ι_a présente invention concerne une nouvelle utilisation de composes ayant une bonne affinité pour les récepteurs sur lequel se fixe la cis N-cyclohexyl N-ethyl- [3-(3-chloro-4-cyclohexylphenyl)allyl]amιne ainsi que des nouveaux composes possédant les mêmes propriétés La cis N-cyclohexyl N-ethyl-[3-(3-chloro-4-cyclohexylphenyl)allyl]amιne également connue sous le code CM 31747 ou SR 31747 et -apres désignée « SR 31747 » est décrite dans EP 375850 qui fait aussi état de son activité immunosuppressive Il a ete trouve que le SR 31747 empêche les cellules cancéreuses de proliférer et que par conséquent, il peut exercer une activité antitumorale De plus il a ete trouve que le SR 31747 possède des sites receptoπels sur ces cellules

Il a ete enfin trouve que tout produit capable de déplacer le SR 31747 tπtie de ses récepteurs sur des cellules tumorales empêche la prolifération cellulaire Plus particulièrement, il a ete constaté que les composés capables de déplacer le SR 31747 tπtié (ci-apres désigné « ³ H-SR 31747 ») de ses sites réceptonels

Dossedent une activité antiproliférative cellulaire

Ainsi selon un de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation de composes capables de déplacer la cis N-cyclohexyl N-éthyl-[3-(3-chloro-4- cyclohexylphenyl)allyi]amιne tntiée de ses récepteurs pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à s ^' opposer à la prolifération cellulaire

La capacité des composés envisages pour l'utilisation selon la présente invention de déplacer le SR 31747 tntié de ses récepteurs peut-être aisément déterminée par voie biochimique a l'aide de ³ H-SR 31747 et de sa fixation sur les cellules Cette détermination peut-être effectuée avec des cellules tumorales choisies de façon appropriée, de préférence parmi des lignées cellulaires qui prolifèrent facilement m vitro, par exemple des cellules de myélomes humain, de carcinome de rein ou de poumon humain ou encore sur des cellules de carcinome mammaire. Dans le contexte de la présente invention, afin de pouvoir effectuer les déterminations dans des conditions standardisées permettant d'obtenir des résultats constants et reproductibles, on a arbitrairement choisi une lignée de cellules de tumeur mammaire humaine « MCF-7 »

Egalement dans le contexte de la présente invention on a choisi arbitrairement le ^" H-SR 31747 dans lequel le tπtium est fixe sur la liaison vmylene, mais le SR 31747

peut-être marque de n importe quelle façon car le marquage ne sert qu a suivre le déplacement du produit de ses récepteurs

La détermination de la capacité de déplacer le ³ H-SR 31747 de ses récepteurs présents sur des cellules, notamment de la lignée cellulaire MCF-7 a ete effectu _é e en réalisant des essais de liaison totale et de liaison spécifique

Selon la présente invention, tout produit qui, soumis à l'opération préliminaire ci- dessus est capable de déplacer le ³ H-SR 31747 de ses récepteurs peut être utilise pour la préparation de compositions pharmaceutiques anti-prolifération cellulaire Le SR 31747, en premier heu, est capable de déplacer le ³ H-SR 31747 de ses récepteurs et possède une puissante activité mhibitπce de la prolifération cellulaire

Plus particulièrement, la présente invention a pour objet l'utilisation d'un composé capable de déplacer la as N-cyclohexyl N-éthyl-[3-(3-chloro-4- cyclohexylphenyl)allyl]amιne tritiée de ses récepteurs, choisi dans le groupe constitue par a) les aminés de formule

(l) dans laquelle

- R , représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ; - R ₂ représente un cyclohexyle ;

- R ₃ représente un cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone ;

- R ₄ représente un atome d'hydrogène, un alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone ;

- A représente un groupe choisi parmi . -CO-CH ₂ -, -CH(CI)-CH ₂ -, -CH(OH)-CH ₂ , -CH-*- CH, -CH = CH-, -C » C- , b) les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables des aminés de formule (I)

c) les aminés de formule (II)

(H) dans laquelle

- A. ^, est un groupe choisi parmi les suivants : -CO-CH ₂ - ; -CH(OH)-CH _{2 ,} -CH=CH- C≈C-

- R, _d représente l'hydrogène ou un halogène ;

- R _: , est un groupe cyclohexyle ; d) les sels d ^' addition d ^' un acide pharmaceutiquement acceptables des amin _é s de formule (II) , e) les aminés de formule (III)

(III) dans laquelle ; - R, _b représente l'atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ;

- R _2b représente le groupe cyclohexyle,

- R _3b représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C ₁ -C ₃ ;

- R _4b représente un groupe alkyle en C1-C3 identique ou différent du groupe alkyle en

- R _3b et R b considérés ensemble pouvant former avec l'atome d'azote auquel ils sont fiés un groupe hétérocyclique de 5 à 7 sommets, choisi parmi pipéridino, moφholino et pyrrolidino ;

- A _b représente le groupe -CH ₂ CH ₂ - ou -CH≈CH- ; f) les sels d ^' addition d'acides pharmaceutiquement acceptables des aminés de formule (III)

g) les aminés de formule (IV)

(IV) dans laquelle - A _rl représente un groupe phéπyle, naphtyle, phényle substitué ou naphtyle substitue.

- n représente un entier compris inculsivement entre 1 et 4,

- RB représente un groupe alkyle et, dans ce cas, A _c représente une liaison simple et RA et RC identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d ^' hydrogène ou un groupe choisi parmi halogène, alkyle, alkyle substitué par un ou plusieurs halogènes, et alcoxy,

- ou RB et RC forment ensemble un pont -(CH ₂ )p- avec p représentant 0, 1 ou 2 et dans ce cas RA représente un groupe hydroxy ou alcoxy situé en position 5 du noyau aromatique qui le porte ou RA représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, en position quelconque du cycle aromatique,

- ou RB et RC forment ensemble un pont -CH=, et la liaison qui le lie au cycle aromatique est simple, et dans ce cas A _c représente un groupe CH ₂ et RA représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou alcoxy situé en position 5 du cycle aromatique qui le porte, - ou RB et RC forment ensemble une liaison et alors A _c représente un groupement

le carbonyle étant lié à l'oxygène et la liaison joignant A _c au carbone porteur de la chaîne latérale est double, et dans ce cas RA représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy ou alcoxy, - lorsque RB représente un groupement alkyle, X et Y représentent chacun deux atomes d ^' hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un groupement C=0. et RD représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle

- lorsque RB et RC forment un pont, X et Y représentant chacun deux atomes d hydrogène et RD, qui n'existe que lorsque toutes les liaisons du carbone qui le porte sont simples, représente un atome d'hydrogène,

étant entendu que

- les termes « alkyle » et « alcoxy » désignent des groupes satures linéaires ou ramifies contenant de 1 a 6 atomes de carbone,

- le terme « substitué » affectant les substituants pheπyle et naphtyle signifie que ceux-ci peuvent être substitues par un a trois groupes choisis parmi hydroxy. alkyle alkyle substitue par un ou plusieurs halogènes, alcoxy et halogène, h) les sels et solvates pharmaceutiquement acceptables des aminés de formule (IV) ι) les aminés de formule (V)

(V) dans laquelle ,

- A _r: et A _r3 identiques ou différents représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe phényle ou naphtyle ou phényle substitué par un à trois groupes choisis parmi hydroxy, (C-ι-C ₆ )alkyle, alcoxy, halogène et alkyle, et alkyle substitué par un ou plusieurs halogène ;

- X et Y' représentent chacun deux atomes d'hydrogène ou forment ensemble un groupe oxo,

- RE représente un groupe (Cι-C ₆ ) alkyle, leurs isomères sous forme pure ou sous forme de mélange. j) les sels et solvates pharmaceutiquement acceptables des aminés de formule (V) k) les aminés de formule (VI)

(VI) αans laquelle

- R _2c est H ou (C,-C ₃ )alkyle ,

- R _)c et R _2c identiques ou différents, sont choisis parmi H, OH, (C-.-C ₃ )alky!e, (C--C ₃ ) alcoxy halogène et cyano , V- et V ₂ forment ensemble une double liaison liée a un atome d'oxygène ou bien à un radical hydroxyimino N-OH, ou bien sont relies en une cnaine ethylenedioxy -0-CH ₂ -CH ₂ -0-

- A _d représente une liaison de valence, un atome d'oxygène, un groupe méthyl _è ne ou encore un groupe éthylene , m est égal a zéro 1 ou 2 ,

- n a pour valeur un entier de 1 à 5 ,

D les sels d addition d'acides pharmaceutiquement acceptables des aminés de formule (VI) m) les aminés de formule (VII)

(CH,) _m ..

Cy (VII) αans laquelle - m et n ^' représentent 1 ou 2,

- Cy représente un (d-djcycloalkyle,

- Ar ₄ représente un aryle ou un heteroaryle choisi parmi phényle, naphtyle et thienyle optionnellement mono- à tπ-substitue par un halogène, un tnfluorométhyle, un (d- C ₃ )alkyle. un (d-C ₃ )alcoxy , n) les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables des aminés de formule (VII), o) les aminés de formule (VIII)

(VIII) dans laquelle .

- un des L et L' est l'hydrogène et l'autre est choisi parmi hydrogène, fluor, chlore ou nitro ou bien L et L' sont tous les deux un atome de chlore,

- 2 représente

M I un groupe de structure

(D αans laquelle

- G . représente un (Cι-C ₆ )alkyle ou un (d-djcycloalkyle.

- G ₂ représente un (d-C ₃ )alkyle, un (C ₃ -C6)cycloalkyl(Cι-C ₃ )alkyle, un (C ₃ - C;)cycloalkyle, un groupe phényle, benzyle, phénéthyle éventuellement substitue sur le groupe benzénique du radical par un halogène, par un groupe methoxy ou nitro - ou bien d et G _2r ensemble, forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un heterocycle moπoazoté saturé, ponté ou spiro contenant de 5 à 10 atomes de carbone , un groupe morpholino ; un groupe piperazino non substitué ou substitué en position 4 par un (d-C ₄ )alkyle, par un radical phényle, benzyle ou phénéthyle le groupe benzénique étant éventuellement substitué par un halogène, par un groupe methoxy ou nitro ; un groupe choisi parmi les radicaux 4-phényl-1 , 2,3,6- tetrahydropyπdιn-1-yle, 4-phényipιpéridino, 4-benzyipιpéπdino, 4-phénéthylpιpéndιno le groupe phényle desdits radicaux pouvant être non substitué ou substitué par un halogène, par un groupe methoxy ou un groupe nitro, (n) un groupe de structure (2)

(2) dans laquelle

- G ₃ représente l'hydrogène ou un groupe hydroxy ;

- G ₄ représente l'hydrogène ; - ou bien G ₃ et G ₄ ensemble constituent une ou deux liaisons de façon à former avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés un groupe vinylène ou un groupe ethynyleπe .

- G ₅ reoresente un groupe choisi parmi les radicaux phényle. benzyle, phénéthyle le groupe benzénique desdits radicaux pouvant être non substitué ou substitue par un halogène un groupe methoxy ou un groupe nitro ;

- Gβ représente un groupe hydroxy ou un hydrogène ,

- Gβ et G7 représentent l'hydrogène ou peuvent former une liaison

- ou bien G5 et Ge ensemble, forment un groupe π-pentylène , (m) un groupe de structure (3)

(3) dans laquelle

- G ₃ et G ₄ sont tels que définis ci-dessus ,

- Alk représente un (d-C ₆ )alkyle ou un (C ₃ -C ₆ )alkényle ; - G _s représente un 1-adamantyle, un (C ₃ -C ₇ )cycloalkyle, un (C ₃ -C ₇ )cyclo alkyl(d-

C ₃ )alkyle, ou un groupe choisi parmi les radicaux phényle, benzyle, 2-phénéthyle, le groupe benzénique desdits radicaux pouvant être non substitué ou substitué par un halogène, un groupe methoxy ou un groupe nitro,

- ou bien Alk et G ₈ , identiques ou différents, représentent un groupe (C ₄ -C ₆ )alkyle - Gβ n ^' étant pas un (C ₃ -C ₃ ) cycloalkyle lorsque L est l'hydrogène ou un atome de fluor ou de chlore, L ^' est l'hydrogène et Alk est un (C--C ₆ )alkyle ; p) les sels et solvates pharmaceutiquement acceptables des aminés de formule (VIII). Les composés dont l'utilisation est revendiquée dans la présente invention sont en partie décrits en littérature. Notamment, les aminés de formule (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont décrits dans EP 376 850 ; les dites aminés peuvent êtres préparées comme illustré dans ce document et isolées sous forme de base de sels et/ou solvates. Les aminés de formule (II) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont décrits dans EP 461 986 ; les dites aminés peuvent être préparées comme illustré dans ce document et isolées sous forme de base, de sels et/ou solvates. Les aminés de formule (III) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont décnts dans FR 2 249 659 ; les dites aminés peuvent être préparées comme illustré dans ce document et isolées sous forme de base, de sels et/ou solvates. Les aminés de formule (IV) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont décnts dans EP 702 010 ' les dites aminés peuvent être préparées comme illustré dans ce document et isolées sous forme de base, de sels et/ou de solvates. Les aminés de formule (V) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont décnts dans ΞP 707 004 les dites aminés peuvent être préparées comme illustré dans ce

document et isolées sous forme de base, de sels et/ou solvates. Les aminés de formule (VI) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont décrits dans ΞP 581 677 , les dites aminés peuvent être préparées comme illustre dans ce document et isolées sous forme de base, de sels et/ou solvates. Les aminés de formule (VII) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont décrits dans

WO 95/15 948 , les dites aminés peuvent êtres préparées comme illustre dans ce document et isoiées sous forme de base, de sels et/ou solvates. Les composés des groupes (o) et (p), particulièrement intéressants, sont nouveaux et constituent un aspect ultérieur de l'invention. Ainsi l'invention concerne également de nouveaux composés qui déplacent de la même façon le ³ H SR 31747 de ses récepteurs et qui sont pourvus de propπétés antiproliferatives remarquables, et les compositions pharmaceutiques les contenant. Plus particulièrement, l'invention a également pour objet une aminé choisie parmi . (A) un composé de formule

(VIII) dans laquelle :

- un des L et L' est l'hydrogène et l'autre est choisi parmi hydrogène, fluor, chlore ou nitro ou bien L et L'soπt tous les deux un atome de chlore, - Z représente

(i) un groupe de structure

^ ^G ₂

(D dans laquelle - Gi représente un (d-C ₆ )alkyle ou un (C ₃ -C ₇ )cycioalkyle,

- G ₂ représente un (d-C ₆ ) alkyle, un (C3-C ₆ )cycloalkyl(Cι-C ₃ )alkyle, un (C ₃ - C-)cycloalkyle, un groupe phényle, benzyle, phénéthyle éventuellement substitue sur le groupe benzénique du radical par un halogène, par un groupe methoxy ou un nitro

- ou bien G et G ₂ ensemble, forment avec l'atome d'azote auquel ils sont lies un heterocycle monoazote sature, ponté ou spiro contenant de 5 à 10 atomes de

carbone , un groupe morpholino , un groupe piperazino non substitue ou substitue en position 4 par un (d-C ₄ )alkyle, par un radical phényle, benzyle ou phenetnyle !e groupe benzénique étant éventuellement substitué par un halogène, par un groupe methoxy ou nitro un groupe choisi parmi les radicaux 4-phenyl-1 , 2,3.6- tetrahydropyrιdιn-1-yle, 4-phénylpιpérιdιno, 4-benzylpιperιdιno, 4-phénethylpιpeπdιno le groupe phényle desdits radicaux pouvant être non substitué ou substitue par un halogène, par un groupe methoxy ou un groupe nitro, (n) un groupe de structure (2)

(2) dans laquelle

- G ₃ représente l'hydrogène ou un groupe hydroxy ;

- G ₄ représente l'hydrogène ;

- ou Dien G ₃ et G ₄ ensemble constituent une ou deux liaisons de façon à former avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés un groupe vinylène ou un groupe ethynylene .

- G ₅ représente un groupe choisi parmi les radicaux phényle, benzyle, phénéthyle. le groupe benzénique desdits radicaux pouvant être non substitué ou substitue par un halogène, un groupe methoxy ou un groupe nitro ; - G _s représente un groupe hydroxy ou un hydrogène ;

- G ₆ et G représentent l'hydrogène ou peuvent former une liaison ;

- ou bien Gs et Gβ ensemble, forment un groupe n-pentylène ;

- G ₆ étant un groupe hydroxy et Gs et G pouvant former une liaison seulement lorsque Gs est autre que benzyle ou phénéthyle éventuellement substitué, (m) un groupe de structure (3)

(3) dans laquelle

- G ₃ et G ₄ sont tels que définis ci-dessus , - Alk représente un (Cι-C ₆ )alkyle ou un (C ₃ -C ₆ )alkényle

- G ₃ représente un 1-adamantyle, un (C ₃ -C ₇ )cycloalkyle, un (C ₃ -C7)cyclo alkyl(d- C ₃ )alkyle ou un groupe choisi parmi les radicaux phényle, benzyle, 2-phénylethyle le groupe benzénique desdits radicaux pouvant être non substitue ou substitue par un halogène un groupe methoxy ou un groupe nitro, - ou bien Alk et Gβ. identiques ou différents représentent un groupe (C ₄ -C ₆ )aikyle

- G ₈ n étant pas un (C ₃ -C ₆ ) cycloalkyle lorsque L est l'hydrogène ou un atome de fluor ou de chlore, L est l'hydrogène et Alk est un (Cι-C ₆ )alkyle ;

( B) les sels et solvates pharmaceutiquement acceptables du compose de formule

(VIII) Dans ces nouveaux composés de formule (VIII), l'halogène est de préférence le chlore ou le fluor, un des L et L' étant l'hydrogène et l'autre fluor, chlore ou nitro ou bien L et L identiques étant hydrogène ou chlore. Ces composés sont particulièrement avantageux.

Parmi ces composés particulièrement avantageux, ceux qui, dans la formule (VIII), Z représente

(ι ) un groupe de structure (Y)

m dans laquelle - G/ représente un (Cι-C ₅ )alkyle ou un (C ₃ -C ₇ )cycloalkyle ;

- G ₂ représente un (Cι-C ₆ )alkyle. un (C ₃ -C7)cycloalkyl(Cι-C ₃ )alkyle, un (C ₃ -C ₇ ) cycloalkyle ou un groupe choisi parmi les radicaux phényle, benzyle, 2-phényléthyle, le groupe benzénique desdits radicaux pouvant être non substitué ou substitue par un halogène, par un groupe methoxy ou nitro, - ou bien G ₁ et G ₂ ensemble, forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un groupe morpholino, pyrrolidino, pipéridino, hexahydroazépino, ou un groupe choisi parmi les radicaux 4-phényl-1 , 2, 3, 6-tétrahydropyndin-1-yle, 4-phenylpιpéπdιπo, 4- benzylpipéndmo, 4-phénéthylpipéridino, le groupe phényle desdits radicaux pouvant être non substitué ou substitué par un halogène, par un groupe methoxy ou un groupe nitro,

(n ) un groupe de structure (2')

(2') dans laquelle G ₃ et G ₄ sont hydrogène ou, ensemble, forment une liaison, dans la configuration trans ou, de préférence, cis, G ₆ ' et G ₇ ' sont l'hydrogène et G _s ' est phényle ou benzyle, ou bien G ₅ ^' et G ₆ ^' , ensemble, forment un groupe 1 ,5-pentyleπe (m ) un groupe de structure (3')

(3 ^' ) αans laquelle G ₃ et G ₄ ' sont tels que définis ci-dessus, Alk" est (Cι-Cβ)alkyle, Gβ' représente un groupe 1-adamantyle, phényle, benzyle ou 2-phényléthyle ou bien Alk et G ₈ ^' , identiques, représentent chacun un groupe (C ₄ -C ₆ )alkyle et leur sels et solvates pnarmaceutiquement acceptables, sont préférés.

Ces nouveaux composés de formule (VIII) peuvent être préparés par un procède caractérise en ce que

- soit on fait réagir un dénvé fonctionnel de l'acide cyclopropanecarboxylique de formule (IX)

(IX) dans laquelle L et L'sont tels que définis ci-dessus, avec une aminé de formule (X)

(X)

dans laquelle Gi et G ₂ sont tels que définis ci-dessus et on soumet ensuite I amide ainsi obtenue de formule (XI)

(XI) a une réduction pour isoler les aminés de formule (VIII), dans laquelle Z est un groupe de structure (1 ) sous forme de bases libres ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables - soit on fait reagir un composé de formule (XII)

(XII) dans laquelle L et L'sont tels que définis ci-dessus, avec le formaldéhyde et une amine choisie parmi celles de formule (XIII) et (XIV)

(XIII) (XIV) et on soumet éventuellement le produit ainsi obtenu de formule (VIII) dans laquelle Z a la structure (2) ou (3) où G ₃ et G ₄ , ensemble, constituent deux liaisons de façon à former, avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés, un groupe ethynylène, à une hydrogénation avec deux ou une mole d'hydrogène de façon à isoler le composé correspondant de formule (VIII) dans laquelle Z est un groupe de structure (2) ou (3) ou G ₃ et G ₄ représentent, respectivement, tous les deux un atome d'hydrogène ou ensemble une liaison formant, avec les deux atomes de carbone auxquels ils sont lies un groupe vinylene , ou on soumet éventuellement le produit ainsi obtenu de formule

(VIN) dans laquelle Z a la structure (2) où Gs est phényle, G ₆ est hydroxyle et G ₇ est I nydrogeπe a une αeshydratatioπ pour isoler un compose de formule (VIII) dans laquelle Z a la structure (2) o G _s est phényle et G _s et G ₇ , ensemble, forment une

liaison ^' lesdits composés pouvant être isolés sous forme de base libre ou d'un de leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptable , - soit on fait réagir une acétophénone de formule (XV)

(XV) dans laquelle L et L' sont tels que définis ci-dessus, avec le formaldéhyde et une amine de formule (XIII) ou (XIV) ci-dessus, puis on soumet le produit ainsi obtenu de formule (XVI)

(XVI) dans laquelle L et L' sont tels que définis ci-dessus et Z' représente une structure (2 ^' ) ou (3')

où Alk", G' _5l G'β, G' et G'β sont tels que définis ci-dessus, à une réduction de la cétone de façon à isoler le composé correspondant de formule (Vlll) dans laquelle Z est un groupe de structure (2) ou (3) où G ₃ est hydroxy et G ₄ est l'hydrogène, puis on soumet éventuellement le produit ainsi obtenu de formule (Vlll) dans laquelle Z a la structure (2) où G ₅ est phényle, G ₆ est hydroxyle et G ₇ est l'hydrogène, à une déshydratation pour isoler un composé de formule (Vlll) dans laquelle Z a la structure (2), où G ₅ est phényle et G ₆ et G ₇ , ensemble, forment une liaison ; lesdits composés pouvant être isolés sous forme de base libre ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et on transforme, éventuellement, les bases libres de formule (Vlll) en leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

La reaction du dérivé fonctionnel de l ^' acide (IX) et de l'aminé (X) se dérouie selon les modes opératoires classiques pour la préparation des amides Comme dérive

fonctionnel de I acide (IX) on peut utiliser tout compose habituel de la chimie des oeptiαes. par exemple le chlorure, I anhydride un anhydride mixte, par exemple avec I acide carbonique monoethylester (obtenu par réaction de l'acide (IX) avec le chloroformiate d'ethyle), un ester active ou un amide active Lorsque, comme dérive fonctionnel on utilise le chlorure ou l'anhydride, il peut être avantageux d'opérer en présence d une amine tertiaire, par exemple la tπethylamine La réduction du composé (XI) peut être également effectuée dans les conditions classiques de transformation d'un amide en amine, en utilisant comme agent de réduction un lodure métallique tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium ou le borane La réaction -entre les dérives acetyléniques (XII) ou les acétophénones (XV) et les aminés (XIII) et (XIV) en présence de formaldéhyde est conduite dans les conditions classiques d une reaction de Mannich

La réduction des composes de formule (Vlll) dans laquelle Z a une des structures (2) ou (3) ou G ₃ et G ₄ forment deux liaisons est effectuée par hydrogénation avec une mole d hydrogène pour obtenir les composés (Vlll) (Z = structure 2 ou 3 où G ₃ + G ₄ forment une liaison de configuration cis) ou avec deux moles d'hydrogène pour obtenir les composes saturés

La réduction du composé de formule (XVI) pour obtenir les composes de formule (VIN) dans laquelle Z a une des structures (2) ou (3) où G ₃ est hydroxy et G est hydrogène est effectuée selon les méthodes classiques. Lorsqu'on souhaite obtenir un compose hydroxy ayant une configuration spécifique sur l'atome de carbone chiral, on peut utiliser un agent de réduction steréospécifique.

Lorsque le denvé hydroxylé doit être ensuite déshydraté pour obtenir un compose de formule (Vlll) dans laquelle Z a une des structures (2) ou (3) où G ₃ et G ₄ forment une liaison, la stereoconfiguration ne joue aucun rôle et la réduction du compose (XVI) peut être effectuée par exemple avec du borohydrure de sodium.

La deshydratation éventuelle du composé de formule (Vlll), dans laquelle Z a une des structures (2) ou (3) où G ₃ est hydroxy et G ₄ est hydrogène est effectuée par chauffage en présence d'agents ou d'appareils qui favorisent l'élimination et/ou la capture de I eau par exemple en utilisant un Dean Stark.

La configuration du composé (Vlll) insaturé ainsi obtenu est trans. Ce comDose peut être a son tour hydrogéné pour préparer une amine de formule (Vlll) dans laquelle Z a une des structures (2) ou (3) où G ₃ et G ₄ sont l'hydrogène

Les acides de départ de formule (IX) et leurs dérives fonctionnels, ainsi que les armdes de formule (XI), sont des produits nouveaux qui peuvent être prépares à partir d'un acide 4-(4-cyclohexyl-3, 5-L-L ^' -phény l)-4-oxobutyrιque.

P'us particulièrement les acides de formule (IX) sont obtenus par réduction de la cetone de I acide 4-(4-cyclohexyl-3,5-L-L ^' -phényl)-4-oxobutyrιque (L et L' étant tels que définis ci-dessus) pour obtenir l'acide 4-(4-cyclohexyl-3,5-L-L'-phényl)-4- hydroxylbutynque qui est transformé en sa lactone Cette dernière est chlorée et transformée en ester de l ^' acide 4-chloro-4-(4-cyclohexyl-3,5-L-L'-phényl)butyrιque qui a son tour donne par cyc sation, l'acide cyclopropane carboxylique (IX) Les acides 4-(4-cyclohexyl-3,5-L-L ^' -phényl)-4-oxobutyriques (L et L' étant tels que définis ci-dessus) sont préparés de la façon suivante ^• lorsque L et L représentent H. selon N P Buu-Hoi et al., Bull. Soc. Chim France, 1944 127 lorsque L représente H, L' représente Cl selon F Krausz et al., Arzneim -Forsh , 1974. 24 1364-1367 . BE 750 233 ; lorsque L représente H, L' représente N0 ₂ selon BE 750 233 ; lorsque L et L ^' représentent Cl selon F. Krausz ét al , Arzneim-Forsch , 1974, 24 1364-1367 , lorsque L représente H, L' représente F par hydrogénation catalytique de l'acide 3-(4- cyclohexyl-3-fluoro)benzoylacrylique à sont tour décrit dans JP 75770/71 et

DE 2 103 749 Ainsi les acides de formule IX peuvent être obtenus par un procédé dans lequel

- on réduit un acide 4-oxobutyrique de formule

(XVII) dans laquelle L et L' sont tels que définis ci-dessus avec un borohydrure alcalin ,

- on cyclise l'acide 4-hydroxybutyrιque ainsi obtenu de formule

(XVIII) par chauffage en éliminant l'eau qui se forme - on traite la lactone ainsi obtenue de formule

(XIX) avec du chlorure de thionyle en isolant, dans un (Cι-C ₄ )alcanol, un ester de formule

(XX) dans laquelle Alk' est un (d-C ₄ )alkyle ,

- on cyclise par chauffage en présence de t-butylate de potassium le composé (XX) ainsi obtenu et on isole l'acide cyclopropanecarboxylique de formule (IX).

Les acides de formule (IX), leurs sels, leurs dérivés fonctionnels, notamment le chlorure, i'anhydnde et l'anhydride mixte avec un ester mono(Cι-C )alkylique de l'acide carbonique, ainsi que les amides de formule (XI) sont des produits nouveaux qui constituent un aspect ultérieur de la présente invention.

Ainsi la présente invention concerne également un composé de formule (XXI)

(XXI)

dans laquelle L et L ^' sont tels que définis précédemment et W est un groupe hyαroxy ou un groupe de structure -NGιG ₂ où

- G -^présente un (C,-C ₆ )alkyle ou un (C ₃ -C ₇ )cycloalkyle ,

- G ₂ représente un (C,-C ₃ )alkyle, un (C ₃ -C ₇ )cycloalkyle, un (C ₃ -CV)cycioalkyl-(C-- C ₃ )alkyle un groupe phényle. benzyle, phénéthyle éventuellement substitue sur le groupe benzénique du radical par un halogène, par un groupe methoxy ou nitro

- ou bien Gi et G ₂ ensemble forment avec l ^' atome d'azote auquel ils sont lies un heterocycle monoazote sature, ponté ou spiro contenant de 5 à 10 atomes de carbone un groupe morpholino ; un groupe piperazino non substitué ou substitue en position 4 par un (C--C ₄ )alkyle, par un radical phényle, benzyle ou phénéthyle le groupe benzénique étant éventuellement substitué par un halogène, par un groupe methoxy ou nitro un groupe choisi parmi les radicaux 4-phényl-1 ,2,3.6-tétrahydropyridιn-1-yle, 4-phenylpιpéndino, 4-benzylpιpéridino, 4-phénéthylpipéridino, les groupes phényles desdits radicaux pouvant être non substitués ou substitués par un halogène, par un groupe methoxy ou un groupe nitro ; ainsi que les sels de métaux alcalins et d'ammes secondaires et tertiaires et les dérivés fonctionnels de l'acide de formule (XXI) où W est un groupe hydroxy.

Parmi les sels de métaux alcalins des composés de formule (XXI) où W est un groupe hydroxy, le sel de sodium (W = ONa) est particulièrement avantageux alors que parmi les sels avec des aminés secondaires ou tertiaires, ceux de triméthylamine [W = 0 ^'

,N ^* (CH ₃ ) ₃ ] et de triéthylamme (W = O ^" ,N ^* (C ₂ H ₅ ) ₃ ] sont particulièrement avantageux Parmi les dérivés fonctionnels de l'acide de formule (XXI) où W est OH, les halogénures, notamment le chlorure (W = CI), l'anhydride, les anhydrides mixtes avec un acide carboxylique ou sulfonique, notamment ceux avec l'acide carbonique mono(CrC ₄ ) alkylester (W = O-COOAIk', Alk'étant un alkyle en C C ₄ , de préférence éthylé)ou avec l'acide p-toluènesulfonique, et les esters activés sont particulièrement avantageux.

Les composés de formule (XXI) dans laquelle l'halogène est de préférence le chlore ou le fluor, un des L et L' étant l'hydrogène et l'autre fluor, chlore ou nitro ou bien L et L , identiques, étant hydrogène ou chlore sont particulièrement avantageux.

Parmi ces derniers composes ceux pour lesquels, dans la formule (XXI), W est -OH. - ONa. 0 ^' .N ^' t,C H ₅ ) ₃ , Cl, 0-COOAIk'(Alk ^' étant alkyle en d-C ₄ ) ou -NG1G ₂ sont préfères

Selon des études biochimiques et pharmacologiques. l'exposition des composes utilises selon l'invention a des cellules normales, dans les mêmes conditions que celles qui permettent d'obtenir une activité antiproliférative des cellules cancéreuses ne provoque aucun effet délétère sur tous les critères examines, tels que par exemple I intégrité des structures et des fonctions cellulaires ou le maintien de la viabilité

Ces produits agissent ainsi avec une grande spécificité d'action vis-à-vis des cellules tumorales L activité antitumorale a été établie sur plusieurs lignées tumorales humaines m vitro et in vivo chez la souris. Les cellules utilisées sont toutes issues de la collection internationale ATCC Des cellules MCF-7 ont été utilisées pour réaliser des essais de liaison

Les membranes ont été préparées comme suit . 10 ⁹ cellules MCF-7 sont homogénéisées pendant 10 secondes au Polytron® dans 10 ml de tampon Hepes® pH = 7 4 contenant D-mannitol 210 mM, sucrose 70 mM, EDTA 1 mM, PMSF 0,3 mM L homogenat est centrifugé à 650 xg pendant 15 minutes puis le surnageant est prélevé et centrifugé pendant 1 heure à 100 000 xg. Le culot est remis en suspension dans le tampon Tπs-HCI pH = 7,4 à la concentration de 1 mg/ml et stocké a - 70° C La liaison totale est réalisée dans un tube de 5 ml dans lequel on introduit 50 ul de suspension membranaire contenant 10 à 50 μg de protéines 175 ul de tampon Tris 50 mM pH = 7,4 25 ul de ³ H SR 31747 20 nM dans du Tris 50 mM pH = 7,4 + 0,1 % SAB (sérum albumine bovine).

La liaison non spécifique est réalisée en ajoutant 25 μl de SR 31747 10 ^'5 M dans la solution précédente (volume final 250 μl) puis en incubant pendant 30 minutes a 25 ⁼ C Les fractions libres et liées sont séparées en déposant 200 μl sur une colonne de 1 ml de Sephadex® LH 20 puis on compte la radioactivité sur les 2 premiers ml obtenus en eluant la colonne avec du tampon Tris 50 mM pH = 7,4.

Les composés utilisés selon l'invention et les composés nouveaux ont montre des activités Cl ₅₀ comprises entre 10 ^" '° et 10 ^'6 M. Parmi d'autres cellules utilisées, on a cultivé en routine en milieu RPMI additionne de 10 % de sérum de veau foetal (SVF) les lignées suivantes : myelomes humain U266 et RPMI 8226 carcinome de rein humain 293

carcinome de poumon humain A549 carcinome mammaire humain MCF-7 MCF-7 leucémie lymphocytaire humaine

L activité antitumorale est mesurée selon la méthode de colorimetπe utilisant le MTT Dromure de 3-(4 5-dιméthylthιazol-2.5-dιphenyltétrazolιum comme décrit par Mosmann

T Journ of Imm Methods , 1983, 65. 55

Ce dosage coloπmetπque permet de mesurer quantitativement l'activité antitumorale d'une solution contenant un compose utilisé selon l'invention

Selon le protocole utilisé, les cellules en suspension (telles que les cellules de myelomes)*sqnt ensemencées à 2 105 cellules/ml en puits de 1 ml en milieu défini. Les cellules adhérentes, (telles que les cellules MCF-7), sont ensemencées à

5 104 cellules/ml en puits de 1 ml en milieu RPMI + 0,5 % SVF pendant une nuit. Le lendemain le tapis cellulaire est lavé deux fois et remplacé par le milieu défini.

Le milieu défini correspond à . RPMI + 10 μg/ml insuline + 10 μg/ml transferπne humaine

Pour réaliser cet essai, des cellules sont maintenues en présence de la solution contenant un composé utilisé selon l'invention pendant 5 jours, puis le MTT est ajoute dans le milieu de culture.

Le temps 5 jours qui a été sélectionné correspond au temps optimal pour l'activité A 5 jours de culture on mesure la prolifération les cellules par le test décrit ci-dessus. La densité optique à 570 nm est mesurée. Une coloration bleue se développe dans les puits où les cellules sont encore en vie. L'intensité de la coloration est proportionnelle a la quantité de cellules vivantes.

Les résultats obtenus sont décrits dans le TABLEAU A ci-après.

TABLEAU A - Effet du SR 31747 sur différentes lignées tumorales humaines après

5 jours de traitement. Les résultats sont expπmés en pourcentage de prolifération cellulaire par rapport au contrôle non traité pπs comme 100 %

SR 31747 U266 RPMI 8226 MCF-7 293 ' A549

10 μM 1 1 6 5 7 10

1 μM 52 9 34 10 14

100 nM 67 54 58 36 38

10 nM 82 66 75 43 50

1 nM 95 79 83 80 56

100 pM 100 91 100 84 88

10 pM 100 100 100 100 100

On voit que des concentrations aussi faibles que 1 nM à 1 μM sont suffisantes pour induire un arrêt de la croissance de 50 % et que cet effet est obtenu sur toutes les cellules tumorales examinées.

L effet constaté in vitro d'inhibition d'une lignée de cellules MCF-7 a été étudié in vivo chez la souris « nude >J, par voie intrapéritonéale à des doses comprises entre 3 et 100 mg/kg dans un modèle selon Néri C, et al ; Cancer Research, 1990, 50 : 5892- 5897 et selon Berebbi M., et al ; Oncogene, 1990, 5 ; 505-509.

Une autre étude a également été réalisée afin de déterminer l'effet du SR 31747 sur la croissance m vitro et in vivo des cellules épithéliales tumorales mammaires et prostatiques. L étude a consisté à évaluer l'activité antitumorale potentielle du SR 31747 sur la croissance d'une variété de lignées épithéliales cancéreuses du sein. L'étude est effectuée m vitro sur cultures cellulaires, ainsi qu in vivo après inoculation des lignées mammaires tumorales dans la souris athymique « nude JJ. Les lignées cellulaires qui ont été utilisées sont les suivantes : La lignée MCF-7 hormono-sensible provient d'une effusion pleurale d'un adénocarαnome du sein. Les cellules MCF-7LY2 antioestrogène-résistantes ont été obtenues à partir de la lignée MCF-7 par pression sélective en présence d'un antioestrogène de haute affinité. Les lignées MCF-7LCC1 et MCF-7LCC2 ont été développées chez la souris nude, après inoculation des cellules MCF-7. Les deux lignées sont oestrogènes-indépendantes. Les cellules MCF-7LCC2 sont également antioestrogenes-resistantes. La lignée MCF-7AZTD5 est issue de la lignée MCF-7 acres transfection stable avec l'oπcogene H-ras. Les cellules MCF-7AZTD5 sont

antioestrogene-resistantes m vitro L ensemble de ces lignées est maintenu sur DMEM/F12 (1/1 vol/vol) contenant 10 % de sérum de veau foetal decomplemente et 16 ng/ l d insuline humaine La lignée MCF-7LCC2 est cultivée en présence permanente de 10 ^'7 M hydroxy-tamoxifene Les cellules épithéliales mammaires tumorales MDA-MB231 sont oestrogènes et antioestrogenes-insensibles Elles sont cultivées dans du milieu L15 supplemente avec 10 % FCS 1 % d acides amin _é s essentiels et 10 ug/ml d'insuline humaine

Les lignées épithéliales InCaP, PC3 et DU145 sont issues d'adenocarcinomes prostatiques Seules les cellules LnCaP sont hormono-sensibles Les trois lignées sont cultivées dans du RPMI supplemente avec 10 % FCS

Toutes les lignées sont maintenues a 37 ^e C dans une atmosphère humide aιr/C0 ₂ (95 %/5 %) excepte les cellules MDA-MB231 qui sont cultivées en absence de C0 ₂ Les lignées cellulaires sont contrôlées régulièrement exemptes de mycoplasmes L'inoculation et le traitement des animaux ont été effectués comme suit : Les animaux utilises sont des souris athymiques « nude >J femelles, ovaπectomisees ou pas obtenues a l'âge de 4 semaines (R Janvier) Avant l'inoculation des cellules mammaires hormonosensibles (MCF-7, MCF-7AZTD5), les animaux reçoivent 10 ul d une solution ethanohque d'oestradiol 10 ^'s M appliquée en percutané. Le traitement est renouvelé trois fois pendant une semaine Un million de cellules en suspension dans 100 ul de PBS/Ca ^** sont inoculées en sous-cutane au-dessus de chacune des hanches Le lendemain, les animaux reçoivent 200 ul de solution d'injection ^• ethanol/Tween 80/serum physiologique, 1/1/18, vol/vol) contenant les différents reactifs aux concentrations préalablement définies Les injections se font par voie mtrapeπtonéale et sont renouvelées tous les jours RÉSULTATS

Activité in vitro du SR 31747 sur la prolifération de différentes lignées épithéliales tumorales du sein

Les résultats concernant l'effet du SR 31747 sur la prolifération des cellules épithéliales mammaires en culture sont présentes dans le TABLEAU B L'activité du SR 31747 a ete évaluée en présence de différentes concentrations de sérum En présence de concentrations réduites de sérum, le SR 31747 exerce une action mhibitπce sur la oroliferation de toutes les lignées épithéliales tumorales testées Des quantités plus élevées de sérum dans les milieux de culture antagonisent partiellement ou totalement I activité mhibitnce du SR 31747 sur la croissance cellulaire

Pour une concentration seπque donnée, la capacité du SR 31747 à inhiber la prolifération varie également suivant la lignées considérée. En présence de 0 1 % FCS qui permet a la fois de maintenir une prolifération cellulaire minimale et d'observer une activité conséquente du SR 31747. l'ICso déterminé pour les lignées MCF-7 hormonosensibles (MCF-7, MCF-7AZ, MCF-7 22HTB) varie de 2.10 ^"9 M à

7 10 ^'3 M Des valeurs d'IC ₅ o similaires sont obtenues également pour les cellules MDA- MB231 et MCF-7LCC Par contre, les lignées MCF-7AZTD5 et MCF-7LY2 présentent des sensibilités plus importantes à l'action inhibitπce du SR 31747 puisque les IC ₅₀ détermines sont respectivement de 2.10 ^'10 et 5.10 ^"12 M. Dans tous les cas, les inhibitions quasi totales de la prolifération cellulaire observées en présence de 10 ^'5 M et quelquefois 10 ^"7 M SR 31747 sont, de toute évidence, des effets cytotoxiques

Les résultats obtenus indiquent également que le SR 31747 est incapable de réverser I action stimulatπce de l'oestradiol sur la lignée hormonosensible MCF-7

TABLEAU B - Effet du SR 31747 sur la prolifération des cellules épithéliales mammaires Détermination des IC50 après 6 jours de traitement - Milieu change routes les 48 heures

Cellules Sensibilité 10 % FBS 0,5 % FBS 0,1 % FBS 0 % ^" FBS

MCF7 p23-25 hormono-sensible 2.5 10 ^'7 M 2 10 ^"9 M 10 ^"7 M 2.10 ^'a M |

MCF7 RPMI p6-7 hormono-sensible 7 10 ^"8 M 3 T0 ^'3

MCF7 22HTB hormono-sensible 2 10 ^"9

RPMI p+4

LY2 p22-23 anti-oestrogène > 10 ^"7 M 10 ^" ' ² M résistante > 10 ^'7 5.10 ^" ' ² M

MCF7 AZ TD5 H-ras transfectée 6.10- ⁷ M 2.10 ^"10 M anti-oestrogene

SN 47 p4 cellules normales > lO^M 4.10 ^"7 M

MCF7 AZ hormono-sensible > 10 ^" * M 2.5 10 ^"β M

MCF7 + E2 10-9M hormono-sensible 4.10 ^'7 M 5.10 ^",0 M 3.10 ^'7 M 2.10 ^" M 4.10 ^'7 M 2.10 ^"9 M

MDA MB231 p131 hormono-sensible 8.10 ^'7 M 2.10 ^"9 M 4 10 ^"7 M 2.10 ^"9 M

LCC1 p23-24 oestrogène- 5 % FBS 2.10 ^'9 indépendante 10 ^"6 M

LCC2 p26-27 oestrogène- 5 % DCC 0, 1 % DCC indépendante 4.10 ^"7 M 2.10 ^"9 M anti-oestrogène 3.10 ^"7 2.10 ^'9 M résistante

Effet in vivo du SR 31747 sur la fréquence et la taille des tumeurs développées après inoculation de lignées épithéliales mammaires tumorales dans la souris « nude » :

Les FIGURES 1 et 2 indiquent l'effet du SR 31747 sur les tumeurs développées dans la souπs « nude » ovaπectomisée à partir des cellules MDA-MB231 Chaαue souris reçoit 5.10 ⁶ cellules MDA-MB231 au-dessus de chaque hanche (soit 2 points d'inoculation par souris). Les animaux sont ensuite traités quotidiennement par voie mtrapéπtonéale, et reçoivent 500 ug SR 31747 + 0,003 ug E2 (20 souπs) Le lot contrôle reçoit 0.003 ug E2 (20 souris). La quantité (en pourcentage de tumeurs inoculées) et la taille des tumeurs développées sont déterminées à différents temos au cours du traitement À la fin du traitement (jour 92), les animaux sont sacrifies et ceses Les tumeurs sont prélevées et pesées.

L-es FIGURES montrent une tendance du SR 31747 à réduire la taille, le poids et la fréquence des tumeurs développées dans la souris nude ovaπectomisée a partir des cellules MDA-MB 231 Cependant, les différences au niveau de la taille et du poids des tumeurs entre les groupes contrôles et SR 31747 n'apparaissent pas significatives, dû a la grande variabilité observée au sein de chaque groupe

Ainsi in vitro le SR 31747 présente une activité antiproliférative sur la prolifération de ι ensemble des cellules épithéliales tumorales mammaires étudiées. Cette activité est surtout apparente en présence de concentrations réduites de sérum, et varie en fonction des lignées considérées. Si, dans la plupart des cas. les ICs ₀ mesures en 0 1 % FBS varient entre 2.10 ^'9 M 61 2.10 ^"® M, on observe cependant une sensibilité extrême des cellules MCF-7LY2 au SR 31747. Une tendance générale du SR 31747 à réduire à la fois la taille, le poids et la fréquence des tumeurs développées à partir des cellules MDA-MB231 est observée La présente invention concerne également une technique d'imagerie m vivo de tumeurs qui utilise comme cible, pour les composés utilisés selon l'invention radiomarqués par exemple par ^,23 l, ^,8 F, "C, ³ N, les récepteurs sur lesquels se fixent le ³ H SR 31747. En effet, la haute densité de ces récepteurs dans les cellules tumorales a suggéré qu ^' ils pouvaient être avantageusement utilisés pour fixer les radioligands en utilisant les techniques PET (positron émission tomography) et SPECT (single photon émission tomography).

La présente invention concerne donc également l'utilisation des composés radiomarqués par des isotopes bien connus de l'homme de l'art en tant qu agent d imagerie pour le radiomarquage. Par ailleurs, d'autres techniques d'imagerie faisant intervenir un complexe anticorps radiomarqué antigènes peuvent être utilisées.

De telles méthodes incluent mais ne sont pas limitées à la technique SPECT ou à la technique nommée PET.

L utilisation des composés selon l'invention comprend également la préparation de médicaments destinés à la thérapie impliquant le ciblage de produits radiomarqués comme libérateur de radiations à proximité ou dans la tumeur elle-même, en utilisant les dits composés pour cibler des produits radiomarqués sur la tumeur ou dans son environnement immédiat afin de soumettre les cellules tumorales aux radiations émises par lesdits produits radiomarqués

L ^' utilisation des composés selon I invention peut également comprendre une _é tape de radiothérapie où les cellules en contact avec ies composés subissent l'effet de radiations ionisantes incluant par exemple les rayons gamma, bèta, X ou particules alpha pouvant être délivrées par une source extérieure comme pour tes rayons X ou gamma, ou par des radionucléides directement administrés au patient comme décrit par exemple dans Principles of Radiation Therapy in Cancer, Principles and Practice of Oncology, Devita, V.T. et al. eds, 4 th éd. J.B. Lippincott Co, Philadelphia, 1993, 15. 248-275.

Ces composés peuvent également être administrés en association avec d'autres principes actifs anticancéreux bien connus de l'homme de l'art.

D'après les études biochimiques et pharmacologiques illustrées ci-dessus, la meilleure activité a été montrée par les composés suivants :

^« N-benzyl N-méthyl-[3-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)propyl]amine

^• 1-(3-nitro-4-cyclohexylphényl)-3-(4-phénylpipéridino)prop an-2-ol ^• trans 3-[3-(3-nιtro-4-cyclohexylphényl)allyl]-4-phénylpipéridi ne

• 1-[3-{3-chloro-4-cyclohexylphényl)prop-2-ynyl]-4-phénylpip éridine

^• 1-[3-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)propyl]-4-phényl-1,2,3,6 -tétrahydropyridine » 1 -[3-{4-cyclohexylphényl)propyl]-4-phénylpipéridine

• cis 3-[3-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)allyl]-3-aza-spiro[5.5]un décane • 3-[3-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)propyl]-3-aza-spiro[5.5]u ndécane

• cis N-adamantan-1-yl N-éthyl[3-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)allyl]amine

• 4-benzyl-1 -[3-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)propyl]pipéridine

^» 1-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)-3-(4-phénylpipéridino)pro pan-1-ol

• N-cyclohexyl N-éthyl-[3-(4-cyclohexylphényl)propyl]amine « cis N-éthyl N-phényl-[3-(3-ch!oro-4-cyclohexylphényl)allyl]amine

• N-benzyl N-méthyl-[3-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)propyl]amine

• N-phénéthyl N-méthyl-1-[3-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)propyl]amine

• cis N-cyclohexyl N-éthyl-[3-(4-cyclohexylphényl)allyl]amine

• N-cyclohexyl N-éthyl-[3-(3,5-dichloro-4-cyclohexylphényl)allyl]amine • trans N,N-dihexyl[3-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)allyl]amine

• cis N-cyclohexyl N-éthyl-[3-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)allyl]amine

• trans N-cyclohexyl N-éthyl-[3-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)allyl]amιne

• N-cyclohexyl N-éthyl-[3-(3-chloro-4-cyclohexylphéπyl)propyl]amιπe

• 1 -[3-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)allyl]azépane

^• trans N N-dicyclohexyl 3-[(3-chloro-4-cyclohexy!phenyl)allyl]amιne

• N-cylohexyi N-ethyl[3-(3-chloro-4-cyclohexylphenyl)prop-2-ynyl]amιne

^• 1-ι3-chloro-4-cyclohexylphenyl)-3-(cyclohexylethylamιno)pr opan-1-one

• 1-, 3-chloro-4-cyclohexylphenyl)-3-(cyclohexylethylamιno)propan -1-ol • trans N N-dιethyl-[3-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)allyl]amιne

• 4-[3-(3-chloro-4-cyclohexylphenyl)propyl]morpholιne

• 4-[3-chlorohexylphenyl)but-2-enyl]morpholιπe

• 4-[4-(3-chloro-4-cyctohexylphenyl)butyl]morpholιne ou d un de leurs sels ou solvate pharmaceutiquement acceptables Les composés capables de déplacer le ³ H-SR 31747 de ses récepteurs peuvent être élises en thérapie dans tous les processus pathologiques qui entraînent la prolifération des cellules tumorales. Cette prolifération cellulaire peut être soit hormono- sensible ou hormono-insensible. Plus précisément, des applications cliniques pour lesquelles ont peut envisager I utilisation de ces composés comprennent les maladies découlant d'une prolifération cellulaire, en particulier des glioblastomes, des neuroblastomes, des lymphômes des myelomes, de la leucémie, des carcinomes du colon, colorectal, épithélial, hépatique pulmonaire, mammaire, ovanen, pancréatique ou encore de la prostate A ces fins, les composés capables de déplacer le ³ H-SR 31747 de ses récepteurs notamment les composés de formules (I) à (Vlll) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés pour la préparation de compositions pharmaceutiques par voie orale, parentérale, sublinguale, transdermique ou topique. Ces compositions pharmaceutiques renferment au moins un des produits ci-dessus, en association avec un véhicule pharmaceutiquement inerte. Plus particulièrement, la présente invention concerne, selon un autre de ses aspects, des compositions pharmaceutiques contenant, en tant que pπncipe actif, un compose de formule (Vlll) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Les acides tant organiques qu'inorganiques peuvent être utilisés pour former des sels d addition d'acides des aminés de formule (Vlll) qui soient non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, notamment les acides sulfuπque, πitπque, phosphoπque, chlorhydπque, citπque, acétique, lactique, tartπque, pamoique etnanedisulfonique, méthanesulfonique, succmique, cyclohyxylsulfonique fumaπque aleiαue et Denzoïque En ce qui concerne l'administration par voie orale ou sublinguale, on utilise en Darticulier des comprimes simples ou dragéifiés, des gélules des granules

éventuellement a libération retardée des gouttes ou encore des liposomes En ce qui concerne I administration par voie intraveineuse, sous-cutanee ou intramusculaire on a recours a des solutions stériles ou steπlisables en particulier pour perfusion veineuse t3nα,s que I on peut réaliser des patches conventionnels pour l'administration par voie transdermique Pour l'utilisation topique on peut utiliser des crèmes ou des lotions a étendre sur la peau

Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent être prépar _é es selon des méthodes usuelles bien connues dans le domaine de la technique pharmaceutique Le principe actif peut être incorpore dans les excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose I amidon la stéarate de magnésium, les véhicules aqueux ou non les corps gras d origine animale ou végétale, les dérives paraffintques, les glycols, les différents agents mouillants, dispersants, ou emulsifiants, les conservateurs, etc. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent avantageusement contenir un compose de formule (Vlll) ou l'un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables en association avec un ou plusieurs autres médicaments connus et communément utilises pour les mêmes indications thérapeutiques La quantité de principe actif à administrer par jour, selon la méthode de la présente invention dépend de la particularité de l'indication thérapeutique, de la gravite des affections a traiter, ainsi que du poids du malade et de la voie d'administration Pour une administration systématique, la dose globale chez l'homme varie généralement entre 1 et 100 mg par jour, par exemple de 2 à 50 mg, et plus convenablement de 3 à 40 mg par jour Des formes unitaires de dosage pour l'administration systémique comprendront généralement de 3 à 50 mg (a savoir 3, 5, 10, 20, 30, 40, et 50 mg de produit) Ces doses unitaires seront administrées normalement une ou plusieurs fois par jour, de Dreference une a trois fois par jour Pour I administration topique, les compositions pharmaceutiques contiennent généralement de 0,0001 a 10 % de principe actif et de préférence de 0,01 à 5 %

Les exemples suivant illustrent l'invention sans toutefois la limiter Dans ces exemples R signifie « rendement » et F signifie « point de fusion », détermine au banc chauffant offler des déπves acetyleniques pour l'obtention des composes cis

PRÉPARATION 1 - Dérivé semicarbazone

On dissout 73 6 g (0,66 mole) de chlorhydrate de semicarbazide et 54,2 g (0 66 mole) α acétate de sodium dans 600 ml d'eau distillée puis on agite energiquement le mélange et ajoute rapidement a température ambiante 142,1 g (0,6 mole) de 3-chloro-

4-cyclohexylacetophenone dissoute dans 600 ml d'éthanol. On chauffe alors le mélange reacttonnel à 50° C durant 2 heures, on agite a température ambiante durant une nuit, puis on essore les cristaux formes, les lave a I eau a I acétone, à i'ether diéthylique, sèche et concentre sous vide pour obtenir 169 5 g de cristaux blancs, R = 96 %.

PRÉPARATION 2

2-Chloro-1-cyclohexyl-4-éthynylbenzène

On procède selon I Lalezaπ et al., Angew. Chem. internat. Ed , 1970, 9, 464 Une suspension de 26 g (0,234 mole) d'oxyde de sélénium finement broyé et de 58 7 g (0 2 mole) de la semicarbazone obtenue selon la PRÉPARATION 1 dans 400 ml d acide acétique glacial est d'abord chauffée à 60° C durant 1 heure au bain d'huile ensuite pendant 2 heures à 80° C et le séléniodiazole intermédiaire est forme. On monte alors la température du bain d'huile à 150" C et chauffe le mélange reactionnel durant trois heures et demie, jusqu'à décomposition complète du séléniodiazole jusqu a la fin du dégagement d'azote. L'acide acétique est ensuite évaporé sous vide, le résidu est, successivement, repris dans 600 ml d'éther diéthylique, filtré, lavé quatre fois a I eau, une fois avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5 %, encore deux fois à l'eau, séché sur sulfate de sodium puis évaporé sous vide. Le résidu huileux est distille sous 10 ^"2 mm de mercure, température 85-100° C pour fournir 24.8 g d une huile incolore

Préparation des dénves cétoniques par réaction de Mannich pour l'obtention des précurseurs hydroxyles des composés trans PRÉPARATION 3 1-(3-Nitro-4-cyclohexylphényl)-3-(4 _' phénylpipéridino)propanone On met en solution dans 100 ml de 1.2-dιmethoxyethane. 12.3 g de 3-nιtro-4- cyclonexylacetophenone 9,85 g de 4-phenylpιpeπdιne, 7 5 g de Daraformaldenyde

1 5 ml d'acide chlorhydnque concentré puis on chauffe le mélange reactionnel a reflux sous agitation pendant 6 heures Le mélange reactionnel est alors abandonne pendant une nuit à température ambiante, puis on sépare un précipite par filtration qui est successivement lave a l'acétate d ethyle puis a l ^' ether diéthylique pour fournir 17 g du compose attendu

EXEMPLE 1

Chlorhydrate de 3-[3-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)prop-2-ynyl]-3-aza-spiro [5.5]undécane 4 85 g (0 022 mole) du composé obtenu à la PRÉPARATION 2 et 0,5 g de CuCI ₂ sont mis en solution dans 25 ml de 1.2-dιméthoxyéthane. On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 2,7 g de formaldéhyde à 35 %, et 3,74 g de 3-azaspιro-[5,5]undécane dans 20 ml de 1 ,2-diméthoxyéthane. Après addition, on chauffe le mélange reactionnel a 70" C pendant 30 minutes, on élimine le solvant sous vide puis successivement on reprend à l'ether diéthylique, lave avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5 %. avec une solution saturée de chlorure de sodium et sèche sur sulfate de magnésium. Le chlorhydrate est cristallisé dans l'acétate d'éthyle pour fournir 7,6 g du produit attendu ; F = 241° C.

EXEMPLE 2

Chlorhydrate de cis-3-[3 _' (3-chloro-4-cyclohexylphényl)allylJ3-àza-spiro[5. S] un décane

3 g du chlorhydrate du composé acétylénique obtenu selon l'EXE PLE 1 précédent sont libérés par une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium. L'huile obtenue après extraction à l'ether diéthylique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide. Le résidu ainsi obtenu est repris dans 100 ml d'acétate d'éthyle et additionné de 5 ml de méthanol puis, on ajoute 0,2 g de Pd/BaS0 et on hydrogène le mélange reactionnel à température ambiante et à pression atmosphéπque. Le catalyseur est séparé par filtration sur silice, le filtrat est concentré sous vide, puis on chromatographie l'huile résiduelle sur colonne de gel de silice, eluant : dichlorométhane/methanol 98/2 (v/v). La concentration des fractions pures fournit le chlorhydrate qui est recπstallisè de l'acétate d ethyle , R = 44 % , F = 238° C

EXEMPLES 3 et 4

En opérant comme décrit dans l ^' EXEMPLE 1 , en faisant réagir le 4-cyclohexyl-3 5- ιchloro-1-éthynylbenzene avec, respectivement, la 4-phénylpιpéridιne et la cyctohexylethylamine en présence de formaldéhyde, on obtient, respectivement - le chlorhydrate de 4-phényl-1-[3-(3,5-dichloro-4-cyclohexylphényl) prop-2- ynyljpipendine. F = 250° C (EXEMPLE 3) ;

- le chlorhydrate de N-cyclohexyl-N-éthyl-3-(3,5-dichloro-4-cyclohexyl phényl)prop-2- ynylamine (EXEMPLE 4).

EXEMPLES 5 à 10 En opérant comme décrit dans l'EXEMPLE 1 , par réaction du 3-chloro-4-cyciohexyl-1- ethynyibenzène avec respectivement l'éthylphénylamine, la 1-adamantyléthylamιne, la benzylmethytamine. la (2-phényléthyl)méthytamιne, la 4-benzylpipéπdιne et la 4- hydroχy-4-phénylpipérιdine en présence de formaldéhyde, on obtient, respectivement

- le chlorhydrate de N-éthyl-N-phényl-3-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)prop-2-yn ylamιne (EXEMPLE 5) ;

- le chlorhydrate de N-(1-adamantyl)-N-éthyl-3-(3-chloro-4-cyclohexyl phényl)prop-2- ynylamine (EXEMPLE 6) ;

- le chlorhydrate de N-benzyl-N-méthyl-3-(3-chloro-4-cyclohexylphényl) prop-2- ynylamine (EXEMPLE 7) ; - le chlorhydrate de N-méthyl-N-(2-phényléthyl)-3-(3-chloro-4-cyclo hexylphényl)prop-2- ynylamine (EXEMPLE 8) ;

- le chlorhydrate de 4-benzyl-1-[3-{3-chloro-4-cyclohexylphényl)prop-2 -ynyljpipéπdme (EXEMPLE 9) ; et

- le chlorhydrate de 4-hydroxy-4-phényl-1-[3-(3-chloro-4-cyclohexyl phényl)prop-2- yπyl]pιpéridιne (EXEMPLE 10).

EXEMPLES 11 et 12

En opérant comme décrit dans l'EXEMPLE 1 , par réaction du 4-cyclohexyl-1- ethynylbenzène avec, respectivement, la cyctohexylethylamine et la 4-phénylpιρérιdιne en présence de formaldéhyde, on obtient : - le chlorhydrate de N-cyclohexyl-N-éthyl-3-(4-cyciohexylphényl) prop-2-ynylamιne

- !e chlorhydrate de 4-phényl-1-[3-(4-cyclohexylphényl) prop-2-ynyi] pipéridine (EXEMPLE 12)

EXEMPLES 13 à 16

En opérant comme décrit dans l ^' EXEMPLE 2, par hydrogénation des dérives acetyleniques obtenus selon les EXEMPLES 4 à 6 et 11 , on obtient les cis- propenammes du TABLEAU I

TABLEAU I - Composés s

1-(3-Nitro-4-cyclohexylphényl)-3-(4-phènylpipéridino)prop anol

13 8 g de la cetone obtenue selon la PRÉPARATION 3 sont mis en suspension dans 300 ml de methanol. On refroidit le mélange a - 10° C puis on ajoute 8,42 g de borohydrure de sodium et laisse le mélange reactionnel a - 10° C pendant 10 minutes puis on laisse ensuite remonter la température à l'ambiante Le précipité forme est sépare par filtration et lave avec du methanol pour fournir 9 5 g du produit attendu F 148-150 ^' C

EXEMPLE 18

Chlorhydrate de trans 1-[3-[3-(3-nitro-4-cyclohexylphényl)allyl]]-4- phénylpipéridine

10 6 g de I alcool préparé selon l ^' EXEMPLE 17 et 10,4 g d'acide paratoluenesulfonique sont mis en solution dans 300 ml de xylene puis on chauffe le mélange reactionnel à reflux pendant 6 heures sous agitation avec un Dean Stark pour recueillir I eau formée. On évapore le solvant sous vide puis successivement on reprend I huile résiduelle dans l acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse d hydroxyde de sodium 0,5N, à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et concentre sous vide a 50 ml de solvant dans lequel on fait alors barboter de l'acide chiorhydπque gazeux. On concentre sous vide et rince le précipité à l'ether diéthylique pour obtenir 8 g du chlorhydrate attendu ; F = 225-233° C

EXEMPLE 19

Chlorhydrate de 3-(N-éthyl-N-phényl)amino-1-(3-chloro-4- cyclohexyl)phénylpropanol a) En opérant comme décrit dans la PRÉPARATION 3, à partir de la 3-chloro-4- cyclohexylacétophénone, par réaction avec la phényl éthyl amine, on obtient la 1-(3- chloro-4-cyclohexylphényl)-3-(N-éthyl-N-phénylamino)propa none. b) En opérant comme décrit dans l'EXEMPLE 17, par réduction de la cetone obtenue dans l'étape (a) avec le borohydrure de sodium, on obtient le produit attendu sous forme de chlorhydrate ; F = 219° C

EXEMPLE 20

Chlorhydrate de 3-[3 _' (3-chloro~4-cyclohexylphényl)propyl]-3 _' aza-spiro[5. S] undécane 3 g du chlorhydrate du composé acétylenique obtenu selon l'EXEMPLE 1 sont libérés par une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium. L'huile obtenue après extraction à l'ether diéthylique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide. L'huile résiduelle est alors reprise dans 100 ml d'acétate d'éthyle additionné de 5 ml de methanol puis on ajoute 0,2 g de Pd/BaS0 ₄ et on hydrogène le mélange reactionnel à température ambiante et a pression atmosphérique. Le catalyseur est séparé par filtration sur celite et le filtrat est concentré sous vide. Le résidu obtenu est repris dans le minimum σe methanol en présence de 50 ml d acide chlorhydπque 2N puis successivement on extrait avec du dichlorométhane, lave avec une solution d ^' acide chiorhydπque 2N

avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium et concentre sous vide pour obtenir 2 g de chlorhydrate attendu . F = 266° C EXEMPLES 21 à 26

Ξn opérant comme decπt dans l'EXEMPLE 20, par hydrogénation, respectivement des dérives acetyleniques préparés selon les EXEMPLES 11 , 7, 8, 9, 12 et 10, on obtient respectivement, les dérivés satures correspondants du TABLEAU II

TABLEAU II

EXEMPLE 27

Chlorhydrate de 1-[3-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)propyl]-4-phényl-1,2, 3, 6- tétrahydropyridine

. g du compose de ^(' EXEMPLE 26 et 0,51 g d ^' acide paratoluenesulfonique sont mis en solution dans 25 ml de xylene Le mélange reactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures puis concentré sous vide. Le résidu est repris dans une solution d hydroxyde de sodium a 10 % puis successivement extrait au dichlorométhane. lave a l eau avec une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium et concentré sous vide pour obtenir 0,7 g du chlorhydrate attendu , F = 210 ^" C

EXEMPLE 28 a) Acide 4-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)-4-hydroxybutyrιque.

20 g d acide 4-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)-4-oxo-butyrιque sont mis en solution dans 100 ml de tetrahydrofurane, 8,6 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on ajoute 100 ml de methanol. Le mélange reactionnel est refroidi à 0°-5 ^D C puis on ajoute 3,8 g de borohydrure de sodium et abandonne le mélange pendant une nuit a température ambiante,

On verse ce mélange reactionnel dans 8 I d'eau puis on ajoute 85 ml d'acide chlorhydnque concentré pour obtenir le dénvé hydroxylé attendu. b) 5-(3-Chloro-4-cyclohexyiphényl)dihydrofuran-2-one.

Le compose obtenu selon (a) est dissous dans 300 ml de toluène et le mélange reactionnel chauffé à reflux en présence d'un Dean-Star pour éliminer l'eau. On concentre ensuite le solvant sous vide pour obtenir la lactone attendue ; m = 16 g , F = 60° C. c) Ester méthyiique de l'acide 4-chloro-4-(3-chloro-4-cyclohexyiphényl)butyπque.

2.78 g de lactone obtenue selon (b) sont mis en solution dans 30 ml de benzène puis on ajoute goutte à goutte 2,2 ml de chlorure de thionyle et on chauffe le mélange reactionnel a reflux pendant 3 heures. On ajoute ensuite ce mélange reactionnel dans une solution refroidie d'acide chlorhydnque gazeux dans le methanol et on agite ce mélange pendant une nuit à température ambiante pour ensuite le concentrer sous vide et obtenir 3,5 g de dérivé chloré attendu. d) Acide 2-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)cyclopropanecarboχylιque 3 g de l'ester obtenu selon (c) sont dissous dans 10 ml de t butanol puis on ajoute 1 5 g de fe/T-butylate de potassium et chauffe ce mélange à reflux pendant 4 heures On ajoute ensuite après refroidissement 50 ml d'eau et on extrait à l ^' ether diéthylique

Cn effectue ensuite après concentration du solvant une saponification en dissolvant ιe résidu dans 20 ml d ethanol et 10 ml d'eau en présence de 0 8 g d'hydroxyde de cotassium puis on chauffe ce mélange reactionnel a reflux pendant 2 heures Apres ^r efroιdissement de la solution on ajoute de l'eau, acidifie par addition d'acide cniorhydπque 6N et extrait à l ^' ether diéthylique, on sèche et concentre sous vide pour cotenir 1 4 g de l ^' acide attendu EXEMPLES 29 à 32 ai En opérant comme décrit dans l'EXEMPLE 28 (a) a partir de l'acide 4-(4- cyclohe ^χ ylphenyl)-4-oxobutyπque, de l'acide 4-(4-cyclohexyl-3,5-dιchlorophenyl)-4- oxobutyπque de I acide 4-(4-cyclohexyl-3-fluorophényl)-4-oxobutyπque, et, ^r espectivement, de l ^' acide 4-(4-cyclohexyl-3-nιtrophényl)-4-oxobutyπque, par r duction avec le borohydrure de sodium on obtient

- ' acide 4-(4-cyclohexylphényl)-4-hydroxybutyπque (EXEMPLE 29 a) ,

- 1 acide 4-(4-cyclohexyl-3,5-dichlorophényl)-4-hydroxybutyπque (EXEMPLE 30 a) - 1 acide 4-(4-cyclohexyl-3-fluorophényl)-4-hydroxybutyπque (EXEMPLE 31 a) et respectivement,

- ' acide 4-(4-cyciohexyl-3-nιtrophéπyl)-4-hydroxybutyπque (EXEMPLE 32 a) b) En ooeraπt comme décrit dans l'EXEMPLE 28 (b), à partir des acides nydroxybutyπque obtenus selon les EXEMPLES 29a à 32a, ci-dessus, par chauffage ou reflux dans du toluène en présence d'un Dean Stark, on obtient

- la 5-(4-cyclohexylphényl)dιhydrofuran-2-one (EXEMPLE 29 b)

- la 5-(4-cyclohexyl-3,5-dichlorophényl)dιhydrofuran-2-one (EXEMPLE 30 b)

- la 5-(4-cydohexyl-3-fluorophényl)dihydrofuran-2-one (EXEMPLE 31b) et, respectivement, - la 5-(4-cyclohexyl-3-nιtrophόnyl)dihydrofuran-2-one (EXEMPLE 32b) c) En opérant comme décrit dans l'EXEMPLE 28 (c), par réaction des lactones obtenus selon les EXEMPLES 29 (b) et 32 (b) ci-dessus, avec du chlorure de thionyle puis avec HCI dans le methanol, on obtient .

- .e methyl 4-chloro-4(4-cyclohexylphényl)butyrate (EXEMPLE 29 c) , - le methyl 4-chloro-4-(4-cyclohexyl-3,5-dιchlorophényl)butyrate (EXEMPLE 30 c)

- le methyl-4-chloro-4-(4-cyclohexyl-3-fluorophényl)butyrate (EXEMPLE 31 c) et respectivement,

- ιe methyl-4-chloro-4-(4-cyctohexyl-3-nιtrophényl)butyrate (EXEMPLE 31 d)

d) En opérant comme décrit dans l ^' EXEMPLE 28 (d). en chauffant les esters obtenus selon les EXEMPLES 29 (c) a 32 (c), ci-dessus, dans du t-butanol en présence de t- butylate de potassium, on obtient

- 1 acide 2-(4-cyclohexylphenyl)cyclopropanecarboxylιque (EXEMPLE 29 d) - 1 acide 2-(4-cyclohexyl-3 5-dιchlorophényl)cyclopropaπecarboxylιque

( EXEMPLE 30 d)

- 1 acide 2-(4-cyclohexyl-3-fluorophényi)cyclopropanecarboxylιque (EXEMPLE 31 d) et resoectivement, - 1 acide 2-(4-cyclohexyl-3-nιtrophenyl)cyclopropanecarboxylιque (EXEMPLE 32 d) EXEMPLE 33 aj Chlorure de l ^' acide 2-(3-chloro-4-cyclohexylphenyl)cyclopropane carboxylique 4 g de I acide obtenu selon l ^' EXEMPLE 28 et 3,7 ml de chlorure de thionyle sont dissous dans 50 ml de tétrachlorure de carbone. On chauffe le mélange reactionnel a reflux pendant 3 heures puis on concentre sous vide pour obtenir 5,9 g de chlorure d acide attendu sous forme d'huile b) N-cyclohexyl-N-éthyl-2-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)cyciop ropane carboxamide 3 g de chlorure d'acide préparé précédemment sont dissous dans 50 ml de tétrachlorure de carbone puis on ajoute 2,9 g de cyclohexyléthylamme en solution dans 50 ml de tétrachlorure de carbone et on agite le mélange reactionnel à température ambiante pendant 20 heures. On lave ensuite la solution à l'eau jusqu a pH neutre pour obtenir 5, 16 g d'amide sous forme d'huile. EXEMPLES 34 à 37 a) A partir des acides cyclopropanecarboxyliques obtenus comme indiqué dans les EXEMPLES 29 (d) à 32 (d), par réaction avec le chlorure de thionyle comme décrit dans l'EXEMPLE 33 (a), on obtient :

- le chlorure de l'acide 2-(4-cyctohexylphényl)cyclopropanecarboxylique (EXEMPLE 34 a) ;

- le chlorure de l'acide 2-(4-cyclohexyl-3,5-dιchtorophényl)cyclopropane carboxylique (EXEMPLE 35 a) , - le chlorure de l'acide 2-(4-cyclohexyl-3-fluorophényl)cyclopropane carboxylique (EXEMPLE 36 a) et, respectivement,

- le chlorure de l'acide 2-(4-cyclohexyl-3-πιtrophéπyl)cyclopropane carboxylique •. EXEMPLE 37 a)

D) En opérant comme decπt dans l'EXEMPLE 33 (b), par reaction des chlorures d acide obtenus selon les EXEMPLES 34 (a) a 37 (a) ci-dessus avec la cyclohexylethylamme, on obtient

- ^ι a N-cyclonexyl-N-ethyl-2-(4-cyclohexylphenyl)cyclopropanecarbo xamιde - EXEMPLE 34 b)

- la N-cyclohexyl-N-ethyl-2-(4-cyclohexyl-3 5-dιchlorophenyl)cyclopropane carDoxamide (EXEMPLE 35 b)

- la N-cyclohexyl-N-ethyl-2-(4-cyclohexyl-3-fluorophenyl)cyclopro pane carboxamide ( EXEMPLE 36 b) - la N-cyclohexyl-N-ethyl-2-(4-cyclohexyl-3-nιtrophenyl)cyctopro pane carboxamide

.EXEMPLE 37 b)

EXEMPLE 38

Chlorhydrate de [2-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)cyclopropylméthylJcyclo hexyléthylamine 5 1 g de I amide obtenu selon l'EXEMPLE 33 sont dissous dans 50 ml d'éther diéthylique puis on ajoute une suspension de 0,99 g d'hydrure de lithium aluminium dans I ether diéthylique et on agite le mélange reactionnel pendant 3 heures à température ambiante, puis on verse dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium a 5 % On extrait ensuite le mélange reactionnel à l'ether puis successivement on décante, sèche sur sulfate de magnésium, et on fait barbotter de l'acide chlorhydnque gazeux pour obtenir 3,54 g du chlorhydrate attendu , F = 202° C

EXEMPLE 39 a) En opérant comme décrit dans la PREPARATION 3, a partir de la 3-chloro-4- cyclohexylacetophénone, par réaction avec la di-n-hexylamme et le formaldéhyde. on obtient la 1-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)-3-dιhexylamιnopropanone b) En opérant comme décrit dans l'EXEMPLE 17, par réduction de la cetone obtenue dans l'étape (a) avec le borohydrure de sodium, on obtient le 3-dιhexylamιno-1-(3- chloro-4-cyclohexylphenyl)propanol c) En opérant comme décrit dans ('EXEMPLE 18, par déshydratation de l'alcool obtenu dans l'étape (b), on obtient la N-trans-[3-(3-chloro-4- cyclohexylphenyl)allyl]dιhexyiamιne F = 128° C

EXEMPLES 40 à 52

A oartir du chlorure de l'acide 2-(3-chloro-4-cyclohexylphenyl)cyclopropane carboxylique obtenu comme decπt dans I EXEMPLE 33 (a) par reaction avec

respectivement, la diethylamiπe, la dihexyllamine, la (l-adamantyl)ethylamιne, ι ethylphenylamme la benzylmethyiamine, la methyl (2-phénylethyl)amιne. la morpholme la pipendine. la 4-phenyl-1 ,2,3,6-tétrahydropyndιne, la 4-phenylpιperιdιne la 4-benzylpιpertdιne, la 4-(2-phenyléthyl)pιpéπdιπe, la 3-azaspιro[5,5]undecane et en opérant selon les indications de l'EXEMPLE 33 (b) on obtient

- le N N-dιethyl-2-(3-chioro-4-cyclohexylphényl)cyclopropanecarbo xamιde ..EXEMPLE 40)

- le N N-dιhexyl-2-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)cyclopropaπecarb oxamιde (EXEMPLE 41 ) - le N-(1-adamantyl)-N-éthyl-2-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)cyc lopropane carboxamide (EXEMPLE 42) ;

- le N-ethyl-N-phenyl-2-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)cyclopropan e carboxamide (EXEMPLE 43) ,

- le N-benzyl-N-méthyl2-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)cyclopropa ne carboxamide (EXEMPLE 44) ,

- le N-methyl-N-(2-phényléthyl)- 2-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)cyclo propaπecarboxamide (EXEMPLE 45) ;

- la 4-[2-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)cyclopropyl]carbonylmorph oline (EXEMPLE 46) , - la 1-[2-(3-chtoro-4-cyclohexylphényl)cyclopropyl]carbonyipipé ndιne (EXEMPLE 47)

- la 1-[2-(3-chloro-4-cyclohexylphényt)cyclopropyl]carbonyl-4-ph ényl-1 ,2,3,6- tetrahydropyπdme (EXEMPLE 48) ,

- la -[2-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)cyclopropyl]carbonyl-4-ph� �πyl pipéπdine (EXEMPLE 49) ; - la 1-[2-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)cyclopropyl]carboπyl-4-b enzyl pipéπdine

(EXEMPLE 50) ;

- la 1-[2-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)cyclopropyl]carbonyl-4-(2 -phényl éthyi)pιpendιne (EXEMPLE 51) ;

- la 3-[2-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)cyclopropyl]carbonyl-3-az aspιro [5.5]undecane (EXEMPLE 52) ,

EXEMPLES 53 à 65

En opérant comme décrit dans l'EXEMPLE 38, par réduction des amides obtenues selon les EXEMPLES 40 à 52, on obtient :

- le N N-dιethyl-2-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)cyciopropylmétha namιne . EXEMPLE 53)

- le N N-dιhexyl-2-(3-chloro-4-cyclonexylphenyl)cyclopropylmethana mιne ( EXEMPLE 54)

- le N-( 1-adamantyl)-N-ethyl-2-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)cyclopr opyl methanamine ( EXEMPLE 55) - 'e N-ethyl-N-phenyl-2-(3-chloro-4-cyclohexylphenyl)cyclopropylm éthanamtne

(EXEMPLE 56)

- le N-benzyl-N-methyl2-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)cyclopropyl methanamιπe (EXEMPLE 57)

- le N-methyl-N-(2-phényléthyl)- 2-(3-chloro-4-cyctohexylphenyl)cyclo propylmethanamine (EXEMPLE 58) ,

- la 4-[2-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)cyclopropyl]méthyimorpho lιne (EXEMPLE 59) ,

- la 1-(2-(3-chloro-4-cyclohexylphenyl)cyclopropyl]methylpιpéπ dιne (EXEMPLE 60)

- la 1-[2-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)cyclopropyl]méthyl-4-phe nyl-1 2.3,6- tetrahydropyπdme (EXEMPLE 61) , - la 1-(2-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)cyclopropyl]méthyl-4-ph� �nyl pipéπdine

(EXEMPLE 62) ,

- la 1-[2-(3-chloro-4-cyclohexylphényi)cyclopropyl]méthyl -4-benzyl pipéπdine (EXEMPLE 63) ,

- la 1 -[2-(3-chloro-4-cyclohexylphenyl)cyclopropyl]méthyl -4-(2-phényléthyl) pipéπdine (EXEMPLE 64) ,

- le 3-[2-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)cyclopropyl]méthyl -3-azaspιro[5 5] undecane (EXEMPLE 65) ,

EXEMPLE 66 N-Cyclohexyl-N _' éthyl-2-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)cyclopropanecar boxamide a) À une solution de 3,4 g (12,2 mmoles) d'acide 2-(3-chloro-4- cyclohexylphényl)cyclopropanecarboxylιque et 1,25 g (12,3 mmoles) de tπethylamine dans 50 ml de dioxane, refroidie à - 5° C, on ajoute 1,34 g (12,3 mmoles) de chioroformiate d'éthyle. On maintient cette température interne pendant 20 minutes sous agitation, puis on laisse revenir à la température ambiante, on filtre le chlorhydrate de tπéthylamine et on utilise la solution de l'anhydride mixte de l'acide 2-

(3-chloro-4-cyclohexylphenyl) cyclopropanecarboxylique et d'ester monoéthylique de I acide carbonique ainsi obtenu

A la solution de l'anhydride mixte ainsi obtenue on ajoute une solution de 1 56 g de cyclohexylethylamme dans 30 ml de tetrahydrofurane et on agite le mélange

reactionnel pendant 8 heures à la température ambiante. On lave ensuite la solution a ι eau. on ia sèche et on évapore le solvant. On obtient ainsi le N-cyclohexyl-N-ethyl-2- , 2-chloro-4-cyclohexylphényl)cyclopropaπecarboxamιde.