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Title:
USE OF ORGANOMETALLIC COMPOUNDS FOR PREPARING RADIOPHARMACEUTICAL PRODUCTS
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/1997/039006
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention features the use of a compound of formula M2(CO)10 in which M represents Re or Tc, M being in radioactive or non-radioactive form, for preparing radiopharmaceutical products useful as diagnostic and therapeutic products. The compound M2(CO)10 is obtained through the reduction of MO4- by a reducing agent not capable of decomposing M2(CO)10 and reactive to MO4-, in the presence of a solvent with a solubility of at least 5 mmol/1 in CO and a temperature of ebullition in the range of about 30 �C to about 150 �C and more particularly of about 60 �C to about 120 �C, at a CO pressure of about 1 to about 10 atmospheres, more particularly of about 1 to about 5 atmospheres and optimally of about 1 atmosphere, at a temperature of about 20 �C to about 100 �C, optimally about 70 �C to about 80 �C.

Inventors:
JAOUEN GERARD (FR)
TOP SIDEN (FR)
PANKOWSKI MAREK (FR)
Application Number:
PCT/FR1997/000610
Publication Date:
October 23, 1997
Filing Date:
April 04, 1997
Export Citation:
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Assignee:
CENTRE NAT RECH SCIENT (FR)
JAOUEN GERARD (FR)
TOP SIDEN (FR)
PANKOWSKI MAREK (FR)
International Classes:
C07F13/00; C07F17/00; (IPC1-7): C07F13/00; C07F17/00
Foreign References:
Other References:
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 112, no. 10, 5 March 1990, Columbus, Ohio, US; abstract no. 90245s, CALDERAZZO, F. ET AL.: "reduction of ammonium pertechnetate and ammonium perrhenate with carbon monoxide. Synthesis of m2(co)10 (m=technetium,rhenium) and crystal and molecular structure of the trinuclear cyano-bridged derivative re2(cn)3(co)12" XP002032790
KNIGHT, H.H. ET AL.: "SYNTHESIS, REACTIONS AND STRUCTURE OF CP'TC(CO)3 DERIVATIVES", JOURNAL OF ORGANOMETALLIC CHEMISTRY, vol. 410, 1991, pages 63 - 71, XP002019594
FRANZREB, K.-H. ET AL.: "DIE PHOTOCHEMISCHE REAKTION VON DECACARBONYL-DIRHENIUM MIT CYCLISCHEN UND ACYCLISCHEN OLEFINEN", JOURNAL OF ORGANOMETALLIC CHEMISTRY, vol. 246, 1983, pages 189 - 195, XP002019596
WRIGHTON, M.S. ET AL.: "PHOTOCHEMISTRY OF METAL-METAL BONDED COMPLEXES. II. THE PHOTOCHEMISTRY OF RHENIUM AND MANGANESE CARBONYL COMPLEXES CONTAINING A METAL-METAL BOND", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, vol. 97, no. 8, 1975, pages 2065 - 2072, XP002019597
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Claims:
REVENDICATIONS
1. Utilisation du composé de formule M2(CO)i{), dans lequel M représente Re ou Te, M étant sous forme radioactive ou non radioactive, pour la préparation de produits radiopharmaceutiques susceptibles d'être utilisés comme produits diagnostiques ou thérapeutiques, lequel composé M2(CO)I Q est obtenu par réduction de MO4" par un agent réducteur non susceptible de décomposer M2(CO)ιo et réactif visàvis de Mθ4~, en présence d'un solvant présentant une solubilité visàvis de CO d'au moins 5 mmol/l, et une température d'ébullition comprise d'environ 30°C à environ 150°C, et notamment d'environ 60°C à environ 120°C, à une pression de CO d'environ 1 à environ 10 atmosphères, notamment d'environ 1 à environ 5 atmosphères et avantageusement d'environ 1 atmosphère, à une température d'environ 20°C à environ 100°C, avantageusement d'environ 70°C à environ 80°C.
2. Utilisation du composé de formule Re2(CO)jQ selon la revendication 1 , Re étant sous forme radioactive ou non radioactive, pour la préparation de produits radiopharmaceutiques susceptibles d'être utilisés comme produits diagnostiques ou thérapeutiques, lequel composé Re2(CO)jo est obtenu par réduction de NH4Reθ4 par un agent réducteur ayant les propriétés définies à la revendication 1 , notamment l'hydrure de diisobutylaluminium (DIBALH) en solution dans du toluène en présence d'un solvant ayant les propriétés définies à la revendication 1 , notamment le toluène, à une pression de CO d'environ 1 atmosphère, à une température d'environ 7080°C, pendant environ 2 h.
3. Utilisation du composé de formule Tc2(CO)ι rj selon la revendication 1 , pour la préparation de produits susceptibles d'être utilisés comme produits diagnostiques, lequel composé TC2(CO)I Q est obtenu par réduction de NH4TCO4 par un agent réducteur ayant les propriétés définies à la revendication 1 , notamment l'hydrure de diisobutylaluminium (DIBALH) en solution dans du toluène, en présence d'un solvant ayant les propriétés définies à la revendication 1 , notamment le toluène, à une pression de CO d'environ 1 atmosphère à une température d'environ 70 à environ 80°C, pendant environ 2 h.
4. Procédé de préparation du composé de formule M2(CO)ι r> dans lequel M représente Re ou Te, M étant sous forme radioactive ou non radioactive, comprenant une étape de réduction de MO4" par un agent réducteur non susceptible de décomposer M2(CO)ιo et réactif visàvis de MO4", en présence d'un solvant présentant une solubilité visàvis de CO d'au moins.
5. mmol/l, et une température d'ébullition comprise d'environ 30°C à environ 150°C, et notamment d'environ 60°C à environ 120°C, à une pression d'environ 1 atmosphère à environ 10 atmosphères, notamment d'environ 1 atmosphère à environ.
6. atmosphères et avantageusement d'environ 1 atmosphère, à une température d'environ 20°C à environ 100°C, avantageusement d'environ 70°C à environ 80°C, et si besoin est, une étape d'activation neutronique de M2(CO)ι rj, pour le rendre radioactif.
7. 5 Procédé selon la revendication 4, de préparation du composé de formule M2(CO)ιo> M ayant les significations indiquées dans la revendication 4, comprenant la réduction de MO4" à l'aide d'un agent réducteur choisi parmi les trialkylaluminium, tel que le tributylaluminium, ou les hydrures de dialkylaluminium, tel que l'hydrure de diisobutylaluminium (DIBALH).
8. 6 Procédé selon l'une des revendications 4 ou 5, de préparation d'un composé de formule M2(CO) \Q, M ayant les significations indiquées dans la revendication 4, dans lequel la réduction de MO4" a lieu en présence d'un solvant choisi parmi le dichlorométhane ou les solvants aromatiques, tels que le toluène.
9. Procédé selon l'une des revendications 4 à 6, de préparation d'un composé de formule Re2(CO)ιrj, Re étant à l'état radioactif ou non, comprenant une étape de réduction du produit de départ constitué par un perrhénate, notamment NH4Reθ4, Re étant à l'état radioactif ou non, à l'aide d'un agent réducteur constitué par de l'hydrure de diisobutylaluminium (DIBALH) en solution dans le toluène, en utilisant comme solvant le toluène, à une température d'environ 7080°C, à une pression d'environ 1 atmosphère, pendant environ 30 mn à environ 2 h, et soit comprenant une étape d'activation neutronique, lorsque le produit désiré Re2(CO)i Q doit être radioactif et lorsque le perrhénate de départ, notamment NH4Reθ4 n'est pas à l'état radioactif, ou soit ne comprenant pas d'étape d'activation neutronique; lorsque le produit désiré Re2(CO)ιo ne doit pas être radioactif, ou lorsque le produit désiré Re2(CO)i Q doit être radioactif, mais lorsque le perrhénate de départ, notamment NH4Reθ4 est lui même radioactif.
10. Procédé selon l'une des revendications 4 à 6, de préparation d'un composé de formule Tc2(CO)ιo comprenant une étape de réduction du produit de départ constitué par un pertechnate, notamment NH4TCO4, à l'aide d'un réducteur constitué par de l'hydrure de diisobutylaluminium (DIBALH) en solution dans le toluène, en utilisant comme solvant le toluène à une température d'environ 7080°C, à une pression d'environ 1 atmosphère, pendant environ 30 mn à environ 2 h.
11. Procédé de préparation de XM(CO)5, dans lequel X représente un halogène, et M représente Re ou Te, comprenant la préparation de M2(CO)I Q, selon l'un des procédés définis selon l'une au moins des revendications 4 à 8, éventuellement la purification de M2(CO)IQ, suivie de l'addition de (X)2 pour obtenir XM(CO)5.
12. Procédé de préparation de CpM(CO)3 dans lequel M représente Te ou Re, Cp représente le radical cyclopentadiényl comprenant la préparation de M2(CO)JO selon l'un des procédés définis selon l'une au moins des revendications 4 à 8, éventuellement la purification de M2(CO)I Q, * suivie d'une étape photochimique à l'aide de cyclopentadiène, * ou suivie d'une étape thermique d'addition de dicyclopentadiène, * ou suivie de l'addition de (Hal)2 dans lequel Hal représente un halogène pour donner le composé de formule HalM(CO)5, suivie de l'addition de CpNa.
13. Procédé de préparation de composés de formule : (η5C5H4R)Re(CO)3 comprenant le chauffage à une température d'environ 180°C à environ 190°C du mélange de Re2(CO)ιo et de C5H5R, en présence d'un solvant approprié, R représentant (CH2)nC≡CH, (CH2)nC≡CSiMe3, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOR' , (CH2)nSiMe3, n ayant une valeur de 0 à 10 et R' représentant un radical alkyle de 1 à 10 atomes de carbone, M(L)m pouvant être Co(CO)2, Fe(CO)2Ï, Fe(CO)2Me, Mo(CO)3Me, NiCp, T.CI3, TiCl2, ZrCl2, VC12, Fe(CO2)H.
14. Procédé de préparation de composés de formule (η5C5II4R)Re(CO)3 comprenant : la réaction de XY(Rι )2 sur (η5C5H4R)Tl pour obtenir (η5C5H4R)Y(R1)2 et T1X, à température ambiante en présence d'un solvant approprié, la réaction de NH4ReÛ4 sur (η5C5H4R)Y(Rι )2 pour obtenir 5 (η5C5H4R)Re(CO)3, en présence de CO, à température ambiante, à pression atmosphérique et dans un solvant approprié, X représentant un halogène, notamment Cl, Y représentant Al, Ga ou In, de préférence Al, R représentant (CH2)nC≡CH, (CH2)nC≡CSiMe3, (CH2)nCOOH, i o (CH2)nCOOR' , (CH2)nSiMe3, n ayant une valeur de 0 à 10 et R' représentant un radical alkyle de 1 à 10 atomes de carbone, M(L)m pouvant être Co(CO)2, Fe(CO)2I, Fe(CO)2Me, Mo(CO)3Me, NiCp, TiCl3, TiCl2, ZrCl2, VC12, Fe(CO2)H, Ri représentant un radical alcoyle de 1 à 10 atomes de carbone, notamment 15 méthyle, éthyle, butyle, tertiobutyle, isobutyle, propyle.
15. Procédé de préparation de composés de formule 0 comprenant la réaction d'échange de métaux entre Re2(CO)i Q et un organométallique cyclopentadiénylé de formule (η5C5H4R)pM(L)m à une température d'environ 180°C à environ 190°C pour obtenir (η5C5H4R)Re(CO)3 , dans un solvant approprié, à pression atmosphérique, 5 R représentant (CH2)nC≡CH, (CH2)nC≡CSiMe3, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOR\ (CH2)nSiMe3, n ayant une valeur de 0 à 10 et R' représentant un radical alkyle de 1 à 10 atomes de carbone, M(L)m pouvant être Co(CO)2, Fe(CO)2I. Fe(CO)2Mc, Mo(CO)3Me, NiCp, T1CI3, TiCb, ZrCl2, VC12, Fe(CO2)H, 30 p = 1 ou 2, et notamment procédé de préparation du composé fη5c5H4(CH2)nCOOR'JRe(CO)3 35 comprenant la réaction de Tl[C5H4(CH2)nCOOR'] sur Re2(CO)ιo, à une température d'environ 180°C à environ 190°C, pour obtenir [η5C5H4(CH2)nCOOR']Re(CO)3, R' représentant un alkyle de 1 à 10 atomes de carbone, n ayant une valeur de 0 à 10.
Description:
UTILISATION DE COMPOSES ORGANOMETALLIQUES POUR LA PREPARATION DE PRODUITS RADIOPHARMACEUTIQUES

L'invention a pour objet l'utilisation de composés organométalliques pour la préparation de produits radiopharmaceutiques et, plus particulièrement, l'utilisation d'organométalliques dans lesquels le métal est le rhénium ou le technétium, pour la préparation de produits radiopharmaceutiques susceptibles d'être utilisés comme produits diagnostiques ou thérapeutiques. Par "produits radiopharmaceutiques" on désigne des produits pharmaceutiques comportant un isotope radioactif d'un métal. L'imagerie médicale est largement dominée par l 'utilisation du 99mTc grâce à ses propriétés physiques proches de l'idéal. Actuellement, le rhénium, élément de la même colonne que le technétium, devient aussi un pôle d'attraction des chercheurs en raison de son application potentielle comme radiopharmaceutique. En effet le Re possède deux isotopes radioactifs, le 186Re et le 188Re dont les caractéristiques physiques figurent ci-après :

186R e : tl/2 : 3,7 j; βmax : 1 ,07 MeV, βav. : 0,36 MeV; γ : 137 keV(9%) 188R e : tl/2 : 16,8h ; βmax : 2,12 MeV, βav. : 0,77 MeV; γ : 155 keV(10%)

Ces caractéristiques sont très intéressantes pour une application en tant que radiopharmaceutiques à des fins à la fois le diagnostic et de thérapie. Ces isotopes ont déjà commencé à être utilisés en radio-immunologie par emploi d'anticorps radiomarqués contre plusieurs types de tumeurs humaines expérimentales (a- E. John, M.L. Thakur, J. DeFulvio, M.R. McDevitt, I. Damjanov J. Nucl. Med. , 1993, SA, 260-267; b- M. Gerretsen, G. W.M. Visser, M. van Waisun, C.J.L.M. Meijer, G.B. Snow, G.A.M.S. van Dongen, Cancer Res. , 1993, 51, 354-3529 ; c- P. L. Beaumier, P. Venkatersan, J.L. Vanderheyden, W. D. Burgua, L. L. Kung, A.R. Fritzberg, P. G. Abrams, A. C. Morgan Jr. , Cancer Res. , 1991, 51, 676-681; d- G.L. Griffiths, D.M. Goldenberg, A. L. Jones, H.J. Hansen Bioconjugate Chem. , 1992, 2, 91-99 ). Il apparaît que le 186Re présente des caractéristiques tout à fait bien adaptées à cet usage avec une émission de particules β " appropriée, un rayon efficace de r90 = 1 ,80 mm, un temps de demi-vie suffisamment long, une émission γ idéale et de bonnes cinétiques de distribution postmétaboliques (P. L. Beaumier, P. Venkatersan, J.L. Vanderheyden, W. D. Burgua, L. L. Kung, A.R. Fritzberg, P. G. Abrams, A. C. Morgan Jr., Cancer Res. , 1991, IL 676-681 ).

Il est aussi intéressant de posséder des kits de diagnostic (99mTc) et de thérapie (186Re) basés sur la même approche synthétique.

Jusqu'à présent les radiopharmaceutiques du rhénium étudiés font appel en général à un métal de degré d'oxydation +5. Ils sont préparés sous forme de chélates par réaction du perrhénate Reθ4- avec des ligands chélatants en présence d'un réducteur convenable. C'est une réaction rapide et parfaitement compatible avec la forme disponible du rhénium radioactif. Le perrhénate 186R e 04- peut être obtenu commercialement à partir du "Missouri University Research Reactor" sous forme de perrhénate ou chez Mallinckrodt (Petten, The Netherlands) avec une activité spécifique de 80 rnCi/mmol. Sa synthèse est réalisée par activation neutronique directe de 186Re métallique, alors que le 188Re peut être obtenu à partir d'un générateur (188\V/188Re) avec 188\y absorbé sur une colonne d'alumine sous forme de tungstate.

La synthèse des radiopharmaceutiques du rhénium est souvent calquée sur celle du technétium car la chimie des deux éléments est similaire. Le type de chélate choisi est surtout influencé par la faible durée de vie du 99mTc qui est de 6,02 h seulement. Or les 186Re et 188Re ont des durées de vie plus longues, respectivement 3,7 jours et 16,8 h.

Dans le cas du marquage des hormones stéroïdes par le Te et le Re, des chélates ont été préparés par Katzenellenbogen et al. , comme par exemple le composé 1 (a- J. P. O'Neil, K.E. Carlson, C.J. Anderson, M.J. Welch, J.A. Katzenellenbogen, Bioconjugate Chem., 1994, 5, 182-193; b- D. Y. Chi, J.P. O'Neil, C. J. Anderson, M.J. Welch, J.A. Katzenellenbogen , J. Med. Chem. 1994, 22, 928-937 ) :

1

On a constaté que ces composés ne présentent pas une bonne stabilité et se décomposent à raison de 6% par heure. Il devient donc important de trouver une autre forme de complexes beaucoup plus stable. Récemment, le complexe 2 qui

remplit cette condition a été préparé ( S. Top, H. El Hafa, A. Vessières, J. Quivy, J. Vaissermann, D. W. Hughes, M. J. McGlinchey, J-P. Mornon, E. Thoreau, and G. Jaouen, J. Am. Chem. Soc, 1995, LU, 8372 ).

®

Ceci tient au fait que le greffon C5H5Re(CO)3 résiste très bien à l'oxydation par l'air et la lumière. Il s'agit là d'une particularité reconnue des complexes organométalliques du Re qui sont étonnamment robustes en dépit du fait que le Re est ici dans un degré d'oxydation + 1. Mais les liaisons avec le métal sont ici établies avec des carbones et non plus avec des hétéroatomes comme dans l'approche chélate. On a démontré que ce type de molécule présente un intérêt potentiel considérable dans le traitement du cancer du sein car ce produit possède une affinité extraordinaire (RBA = 172% RBA = Relative Binding Affinity = affinité de liaison relative) pour le récepteur de l'oestradiol à 25 °C. Il faut donc trouver une méthode rapide de synthèse de ce composé sous forme radioactive. Selon le procédé de synthèse du composé froid, on utilise, comme intermédiaire, le Re2(CO)10 ou CpRe(CO)3 pour obtenir le complexe. Il faut donc en premier lieu résoudre le problème de l'accès rapide au Re2(CO)10, avantageusement sous forme radioactive. Malheureusement toutes les synthèses connues à ce jour pour accéder à Re2(CO)10 (Λ-W. Hieber, H. Fuchs, Z. Anorg. Allgem. Chem. , 1941, 2A8., 256 ; b- A. V. Medvedeva, D. M. Ryabenko, Russ. J. Inorg. Chem. Soc , 1971, 16, 136; c- A. Davison, J. A. McCleverty, G. Wilkinson, J. Chem. Soc, 1963, 1133 ; d- F. Calderazzo, R. Poli, Gazz. Chim. Ital, 1985, LU, 573; e- F. Calderazzo, U. Mazzi, G. Pampaloni, R. Poli, F. Tisato, P. F.Zanazzi, Gazz. Chim. Ital. , 1989, 119. 241) à partir de perrhénate d'ammonium font intervenir des températures élevées, des temps longs (jusqu'à deux jours) et des pressions élevées (100-300 atmosphères) potentiellement dangereuses. Ces méthodes ne sont donc pas utilisables pour atteindre des radiopharmaceutiques organométalliques. Il faut en

conséquence mettre au point une réaction nouvelle plus rapide et plus facile à réaliser C'est précisément l'un des aspects de l'invention

Le dirhenium décacarbonyle constitue un précurseur poui un grand nombre de composés organométalliques Les principales méthodes de préparation de Re2(CO)10 actuellement connues sont les suivantes a) Carbonylation réductrice de Re2θ7 à haute température et sous pression 1 = 250°C, Pco = 200 atm, t = 16 h, rdt > 95% (W Hieber, H Fuchs, Z Anorg Allgem Chem , 1941, 2Jβ, 256) b) Caibonylation réductrice de Re2θ7 dans un solvant inerte T = 200- 220°C, Pco = 120-140 atm, t = 12-15 h, rdt 75-92% (A V Medvedeva D M

Ryabenko, Russ J Inorg Chem Soc , 1971, M, 136) c) Carbonylation réductrice de ReCl3 ou ReCl5 anhydres avec Na dans le THF T ≈ 130°C, Pco ≈ 250-280 atm, t = 8 h, rdt 70% (A Davison, J A McCleverty, G Wilkinson, J. Chem Soc , 1963, 1133) d) Réduction du perrhénate d'ammonium ou d'alcalins par CO en présence facultative de Cu T = 230-290°C, Pco = 80-230 atm, t = 48 h, rdt 70-90% (a- F Calderazzo, R Poli, Gazz Chim Ital , 1985, LU, 573, b- F Calderazzo, U Mazzi, G Pampaloni, R Poli, F Tisato, P F Zanazzi, Gazz Chim Ital , 1989, 119. 241 ) La synthèse du Re2(CO)10 se compose de deux reactions essentielles la réduction du Re et l'insertion de monoxyde de caibone Toutes les méthodes décrites ci-dessus présentent une caractéristique commune pour obtenir un bon rendement, il est nécessaire d'utiliser une température élevée et une pression en CO importante, ainsi que la piésence dans certains cas d'un réducteur métallique La nécessité d'utiliser une haute pression de CO et un temps relativement long ne convient pas à la synthèse de Re2(CO)10 sous sa forme radioactive Dans le but de rendre possible la synthèse d'organométalliques avec le rhénium radioactif, Herrmann et al ont développé une autre méthode douce de synthèse (gaz monoxyde de carbone à 1 atm et à température de réaction de 115°C) Cette synthèse consiste a préparer le compose [NEt_ι]2[MX3(CO)3], M = Te ou Re, en faisant reagir MOCI4" ou MO4" avec le monoxyde de carbone en présence de BH3-THF (R Alberto, R Schibh, AA Egh, P A Schubiger, WA Herrmann, G Art us, A Abram, T A Kaden, J Organometal Chem , 1995, 493, 119-127)

La méthode classique pour la synthèse de CpRe(CO)3 consiste a faire reagir le CpNa avec BrRe(CO)5 {M L U Green, G Wilkmwn, J Chem Soc 1958, 4314) Plus taid une autre méthode plus pratique a été développée pai Gladyzs et al , elle fait appel à la reaction directe entre Re2(CO)10 avec le dicyclopentadiene

(W. Tarn, G. Y. Lin, W.K. Wong, W.A. Kiel, V.K. Wong, J.A. Gladysz, J. Am. Chem. Soc , 1982, 104. 141). Cette dernière méthode est simple et fournit de très bons rendements, environ 90% . Le Re2(CO)i Q pur a été utilisé pour la synthèse. Il faut également signaler que des dérivés monosubstitués peuvent être préparés selon une réaction d'échange de métal entre le dérivé ferrocénique (R-η5-C5H4)FeCp et le pertechnate en présence de BrMn(CO)5 et catalyseur {M. Wenzel, C. Klinge, J. Labeled Compd. Radiopharm., 1994, XXXIV, 981-987). Récemment, ce type de réaction a été également appliqué sur le perrhénate (T. Spradau, K.A. Katzenellenbogen, llth International Symposium on Radiopharmaceutical Chemistry, Vancouver, B. C., Canada, August 13-17, pp. 453- 455). Bien que cette réaction soit rapide et compatible avec les isotopes radioactifs, elle présente deux handicaps sérieux. D'abord le dérivé de Re formé est accompagné de son analogue Mn difficile à séparer. Le deuxième problème est la limitation de cette réaction, elle marche seulement avec des composés ferrocéniques particuliers et, jusqu'à présent, seul l'acétyl ferrocène se transforme en [MeCO-(η 5 -C 5 H 4 )]Re(CO) 3

La deuxième méthode de synthèse de CpRe(CO)3 est une réaction entre le Re2(CO)10 et le monomère cyclopentadiène activé par l'irradiation à l'aide d'une lampe à mercure. La photochimie est habituellement utilisée sur des métaux carbonylés mais elle est surtout destinée à substituer les carbonyles liés au métal par d'autres ligands.

BrRe(CO)5 est normalement préparé par action de Br2 sur le Re2(CO)10 (H. D. Kaesz, R. Bau, D. Hendrickson, J.M. Smith, J. Am. Chem. Soc , 1967, 82, 2844). La réaction se fait avec le Re2(CO)10 pur. L'invention a pour objet l'utilisation d'organométalliques susceptibles d'être préparés dans des conditions appropriées pour l'obtention de radiopharmaceutiques.

L'invention a pour objet de proposer un procédé de préparation rapide, dans des conditions douces avec de bons rendements, d'organométalliques, avantageusement radioactifs, dans lesquels le métal est le rhénium ou le technétium. L'invention a pour objet un procédé de préparation d'organométalliques compatible avec leur obtention sous forme radioactive, eux-mêmes intermédiaires de synthèse clé dans la préparation de produits radiopharmaceutiques.

L'invention a pour objet l'utilisation d'organométalliques susceptibles d'entrer dans la préparation de radiopharmaceutiques sous une forme plus élaborée et exempts des inconvénients de l'approche chélate.

Ces différents aspects sont obtenus par l'invention qui concerne notamment l'utilisation du composé de formule M2(CO)|Q, dans lequel M représente Re ou Te,

M étant sous forme radioactive ou non radioactive, pour la préparation de produits radiopharmaceutiques susceptibles d'être utilisés comme produits diagnostiques ou thérapeutiques, lequel composé M2(CO)I Q est obtenu par réduction de MO4' par un agent réducteur, non susceptible de décomposer M2(CO)ιo et réactif vis-à-vis de MO4", en présence d'un solvant présentant une solubilité vis-à-vis de CO d'au moins

5 mmol/l, et une température d'ébullition comprise d'environ 30°C à environ

150°C, et notamment d'environ 60°C à environ 120°C, à une pression de CO d'environ 1 à environ 10 atmosphères, notamment d'environ 1 à environ 5 atmosphères et avantageusement d'environ 1 atmosphère, à une température d'environ 20°C à environ 100°C, avantageusement d'environ

70°C à environ 80°C.

Par "agent réducteur non susceptible de décomposer M2(CO)I Q" , on désigne un agent réducteur tel qu'en présence de M2(CO)I Q dans les condition suivantes : le composé M2(CO)I Q est dissous dans le solvant utilisé pour la réaction de réduction du MO4", notamment le toluène. On enregistre d'abord un spectre IR de la solution ainsi obtenue. On ajoute une quantité stoechiométrique du réducteur à tester. Trente minutes après l'addition, on fait à nouveau le spectre IR du mélange.

On considère que le réducteur ne décompose pas M2(CO)JQ quand les bandes caractéristiques du M2(CO)I ΓJ ne présentent pas une diminution notable d'intensité, c'est-à-dire ne dépassant pas environ 20% par rapport à la solution initiale de

M2(CO) I Q ne contenant pas de réducteur.

Par "solvant réactif vis-à-vis de MO4 " " , on désigne un solvant autorisant la réduction du perrhénate ou du pertechnate jusqu'au degré d'oxydation 0 (zéro). Comme solvants non réactifs vis-à-vis de MO4 " , notamment vis-à-vis de

Reθ4", on peut citer : l'éther éthylique, l'hexane ou le THF (tétrahydrofurane).

Le nouveau procédé de synthèse présente deux avantages essentiels sur les méthodes ultérieures. D'abord, il met la synthèse de M2(CO)JO à la portée de tous les laboratoires classiques en synthèse, sans avoir recours aux équipements spéciaux comme autoclave et local spécialisé, pour la réaction sous haute pression. Le deuxième avantage est la rapidité de la réaction, par exemple la synthèse de

Re2(CO)10 nécessite seulement deux heures de réaction pour une quantité

0,5 mmol. Cette durée peut être encore raccourcie pour une très faible quantité (par exemple de l'ordre d'environ 30 minutes) de composé utilisé comme dans le cas des composés radioactifs. Ce procédé de synthèse est tout à fait approprié pour les isotopes radioactifs.

A titre illustratif, le procédé de l'invention permet de préparer d'environ 1 mg à environ 10 mg de M2(CO)i().

Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne l'utilisation du composé de formule Re2(CO)ιo, Re étant sous forme radioactive ou non radioactive, pour la préparation de produits radiopharmaceutiques susceptibles d'être utilisés comme produits diagnostiques ou thérapeutiques, lequel composé Re2(CO)j0 est obtenu par réduction de NH4ReÛ4 par un agent réducteur ayant les propriétés définies ci-dessus, notamment le DIBAL-H en solution dans du toluène en présence d'un solvant ayant les propriétés définies ci-dessus, notamment le toluène, à une pression de CO d'environ 1 atmosphère, à une température d'environ 70 à environ 80°C, pendant environ 2 h.

Re peut être à l'état de métal radioactif (186R C OU 188R C ) OU ^ l'état non radioactif.

Selon un autre mode de réalisation avantageux, l'invention concerne l'utilisation du composé de formule Tc2(CO)ιo, pour la préparation de produits susceptibles d'être utilisés comme produits diagnostiques, lequel composé Tc2(CO)ιo est obtenu par réduction de NH4TCO4 par un agent réducteur ayant les propriétés définies ci-dessus, notamment le DIBAL-H en solution dans du toluène, en présence d'un solvant ayant les propriétés définies ci-dessus, notamment le toluène, à une pression de CO d'environ 1 atmosphère à une température d'environ 70-80°C, pendant environ 2 h.

Te est nécessairement à l'état radioactif, soit sous forme ^Υc, soit sous forme 99mτ/ c cette dernière forme étant avantageusement préférée.

L'invention concerne également le procédé de préparation du composé de formule M2(CO)ιo > dans lequel M représente Re ou Te, M étant sous forme radioactive ou non radioactive, comprenant une étape de réduction de MO4 " par un agent réducteur non susceptible de décomposer M2(CO)JO et réactif vis-à-vis de MO 4 -, en présence d'un solvant présentant une solubilité vis-à-vis de CO d'au moins 5 mmol/l, et une température d'ébullition comprise d'environ 30°C à environ 150°C, et notamment d'environ 60°C à environ 120°C, à une pression d'environ 1 atmosphère à environ 10 atmosphères, notamment d'environ 1 atmosphère à environ 5 atmosphères et avantageusement d'environ 1 atmosphère, à une température d'environ 20°C à environ 100°C, avantageusement d'environ 70°C à environ 80°C,

et si besoin est, une étape d'activation neutronique de M2(CO) I Q, pour le rendre radioactif.

Selon un mode de réalisation avantageux du procédé de l'invention, la préparation du composé de formule M2(CO)I Q, M ayant les significations indiquées précédemment, comprend la réduction de MO4 " à l'aide d'un agent réducteur choisi parmi les trialkylaluminium, tel que le tributylaluminium, ou les hydrures de dialkylaluminium, tel que l'hydrure de diisobutylaluminium (DIBAL-H).

S 'agissant des hydrures de dialkylaluminium, ils sont généralement en solution dans un solvant, et de façon avantageuse le DIBAL-H est en solution dans le toluène.

S'agisant des trialkylaluminium, ils sont surtout sous forme de triisobutyl et de triméthyl aluminium à l'état pur.

Selon un autre mode de réalisation avantageux du procédé de l'invention, la préparation du composé de formule M2(CO)ιo, M ayant les significations indiquées précédemment, comprend la réduction de MO4 " en présence d'un solvant choisi parmi le dichlorométhane ou les solvants aromatiques, tels que le toluène.

L'invention concerne également le procédé décrit ci-dessus de préparation d'un composé de formule Re2(CO)ιo> Re étant à l'état radioactif ou non, comprenant une étape de réduction du produit de départ constitué par un perrhénate, notamment NH4Reθ4, Re étant à l'état radioactif ou non, à l'aide d'un agent réducteur constitué par du DIBAL-H en solution dans le toluène, en utilisant comme solvant le toluène, à une température d'environ 70-80°C, à une pression d'environ

1 atmosphère, pendant environ 30 mn à environ 2 h, et soit comprenant une étape d'activation neutronique, lorsque le produit désiré Re2(CO)ιo doit être radioactif et lorsque le perrhénate de départ, notamment

NH4Reθ4 n'est pas à l'état radioactif, ou soit ne comprenant pas d'étape d'activation neutronique; lorsque le produit désiré

Re2(CO)ιo ne doit pas être radioactif, ou lorsque le produit désiré Re2(CO)[o doit être radioactif, mais lorsque le perrhénate de départ, notamment NH4ReÛ4 est lui- même radioactif.

Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, le perrhénate est sous forme non radioactive et le composé Re2(CO)ιo obtenu à l' issue de l'étape de réduction est non radioactif. Pour obtenir le produit final, en l'occurrence le radiopharmaceutique, on dispose alors - soit de la possibilité de rendre Re2(CO)i Q radioactif, notamment dans les conditions suivantes: le Re2(CO)10 non radioactif est soumis à un flux de neutrons produits dans un réacteur nucléaire disposant d'un bain froid capable de maintenir la

température du Re2(CO)10 en dessous de 100°C pour éviter la décomposition du composé,

- soit de la possibilité de préparer le produit final et de le rendre radioactif à l'issue de sa préparation. Selon un autre mode de réalisation avantageux du procédé de l'invention, le perrhénate est à l'état radioactif.

Le perrhénate dans lequel Re est 186 Re provient de l'activation neutronique du 185R e θ4 " ou du Re métallique.

Le perrhénate dans lequel Re est 188 Re provient de l'activation neutronique du 187R 6 04- ou du Re métallique ou du générateur 188\\7l88R e _

Selon un autre mode de réalisation avantageux, dans le perrhénate de départ,

Re est présent à la fois sous forme de 186 Re et de 188 Re . L'invention est également relative au procédé décrit ci-dessus de préparation d'un composé de formule TC2(CO)JO comprenant une étape de réduction du produit de départ constitué par un pertechnatee, notamment NH4TCO4, à l'aide d'un réducteur constitué par du DIBAL-H en solution dans le toluène, en utilisant comme solvant le toluène à une température d'environ 70-80°C, à une pression d'environ 1 atmosphère, pendant environ 30 mn à environ 2 h.

Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, Te est sous forme 99mj c Le pertechnate de départ dans lequel Te est 99m j c provient du générateur 99 Mo/ 99m Tc .

Le procédé de l'invention permet également d'obtenir des produits intermédiaires entrant dans la préparation de radiopharmaceutiques, lesquels intermédiaires sont eux-mêmes préparés à partir de MO4" dans des conditions telles qu'il y a formation de M2(CO)ιo > à partir duquel les produits intermédiaires sont préparés, sans qu'il y ait nécessairement besoin d'isoler M2(CO)I Q.

C'est le cas par exemple de la préparation de XM(CO)5 ou de CpM(CO)3 comme indiqué ci-après ou des composés qui font l'objet de l'exemple 5 ci-après.

L'invention concerne également un procédé de préparation de XM(CO)5, dans lequel X représente un halogène, et M représente Re ou Te, comprenant la préparation de M2(CO)ιo, selon l'un des procédés définis ci-dessus, éventuellement la purification de M2(CO) I Q, suivie de l'addition de (X)2 pour obtenir XM(CO)5.

L'étape de purification de M2(CO)ι rj n'est pas nécessaire. Cependant, si elle a lieu, elle est de préférence effectuée dans les conditions suivantes : à la fin de la réaction, on ajoute du méthanol pour détruire le réducteur en excès. On évapore complètement le solvant, on reprend par de l'éther éthylique, on filtre la solution

obtenue à travers une couche de gel de silice. On élimine l'éther ethylique par évaporation, et on extrait le M2(CO)jo au pentane à chaud (40°C).

L'invention concerne également un procédé de préparation de CpM(CO)3 dans lequel M représente Te ou Re, Cp représente le radical cyclopentadiényl comprenant la préparation de M2(CO)IQ selon l'invention, éventuellement la purification de M2(CO)ι rj,

* suivie d'une étape photochimique à l'aide de cyclopentadiène, notamment selon une méthode similaire à celle décrite par D. Sellmann, E. Kleinschmidt, Z. Naturforsch, 1977, 32b, 795, * ou suivie d'une étape thermique d'addition de dicyclopentadiène, notamment selon la méthode décrite dans W. Tarn, G.Y. Lin, W.K. Wong, W.A. Kiel, V.K. Wong, J .A. Gladysz, J. Am. Chem. Soc , 1982, 104, 141,

* ou suivie de l'addition de X2 dans lequel Hal représente un halogène pour donner le composé de formule XM(CO)5, suivie de l'addition de CpNa selon la méthode décrite dans E. O. Fischer, H. Strametz, Z. Naturforsch, 1968, Teil B. 23, 278 et CP. Casey, M. A. Andrews, D.R. McAlister, J.E. Rinz, J. Am. Chem. Soc , 1980, 102, 1927.

S 'agissant de la synthèse de CpRe(CO)3 à l'aide de dicyclopentadiène, on peut éviter l'étape de purification, en opérant de la façon suivante : une fois la réaction de synthèse de M2(CO)IQ terminée, on ajoute du méthanol pour détruire le réducteur en excès et on évapore complètement le solvant à l'aide d'une pompe. La poudre obtenue est reprise par du dichlorométhane que l'on introduit dans un petit tube de Schlenk. Le dichlorométhane est éliminé par évaporation, le brut ainsi obtenu est mis à réagir avec du dicyclopentadiène. S'agissant de l'utilisation de cyclopentadiène pour la synthèse par voie photochimique de CpRe(CO)3, on a de préférence recours à une étape de purification, dont le mode opératoire est le suivant : à la fin de la réaction, on ajoute du méthanol pour détruire le réducteur en excès. On évapore complètement le solvant, on reprend par de l'éther ethylique et on filtre la solution obtenue à travers une couche de gel de silice. On élimine l'éther ethylique par évaporation et on extrait le M2(CO) j o au pentane à chaud (40 °C).

Description de la figure :

La Figure 1 représente le montage utilisé pour la synthèse. Le perrhénate d'ammonium NH4Re04, finement broyé est placé dans un mbe de Schlenk (1) équipé d'une ampoule à brome (2), d'un tube de dispersion de gaz (3) relié à une

pompe (4) et d'un flexible (5) fixé à un tricol (6) servant de réservoir de gaz, connecté à la pompe (4)et à une éprouvette à gaz (7).

On donne ci-après une description détaillée de la synthèse de Re2(CO)10.

La réaction consiste à réduire le perrhénate d'ammonium par le DIBAL-H en présence du gaz monoxyde de carbone selon la réaction ci-dessous :

CO (1 atm)

NH 4 Reθ4 > 1/2 Re 2 (CO) 10

DIBAL-H/toluène toluène, 70-80°C

Le toluène est choisi comme solvant de réaction. Après avoir chauffé le mélange entre 70 et 80°C et la mise en marche de la pompe pour assurer le recyclage et la dispersion du gaz CO dans le mélange, on fait tomber goutte-à-goutte la solution molaire du DIBAL-H à raison d'une goutte toutes les 30 à 50 secondes. Après introduction complète, la solution devenue brun noir est abandonnée 1 à 2 h entre 70 et 80°C. On laisse ensuite la solution se refroidir en évacuant le CO par un courant d'argon, du méthanol est ajouté pour neutraliser l'excès de réducteur. Après filtration et évaporation du solvant, le Re2(CO)10 formé est extrait du solide brut par du pentane à chaud, la solution jaune très clair de pentane obtenue est évaporée lentement à l'air et des cristaux blancs de Re2(CO)10 apparaissent. Le solide blanc est isolé par filtration et lavé au pentane à froid. La solution de pentane est chromatographiée sur plaque de gel de silice en utilisant comme éluant du pentane, pour récupérer le Re2(CO)10 restant. En totalité, on obtient 62% de Re2(CO)10 pur. La pureté du produit est vérifiée par IR, point de fusion et CCM.

La réussite de la synthèse nécessite quelques conditions très précises à respecter. D'abord le solvant utilisé : parmi les solvants usuels comme le THF, le dichlorométhane, l'hexane ou le toluène, ce dernier a été trouvé comme étant le meilleur. La supériorité du toluène est due surtout à la bonne solubilité du CO, 7,59.10-3 mol/1 sous une atmosphère de CO à 25°C, et une température d'ébullition de 111 °C permettant le chauffage à 70-80°C. De façon surprenante, le réducteur DIBAL-H vendu en solution dans de l'hexane ne conduit pas du tout à la formation du Re2(CO)10. Le DIBAL-H en solution dans du dichlorométhane peut être également utilisé mais l' évaporation du dichlorométhane perturbe le système de recyclage en CO. Le chauffage entre 70 et 80°C semble idéal pour éviter l' évaporation importante du solvant. Un autre point clé de la réaction est le contact entre le monoxyde de carbone, qui est à l'état gazeux, et l'intermédiaire de rhénium immédiatement disponible dans la solution après l'action du réducteur. Il est clair

que ce contact doit être favorisé au maximum pour obtenir un bon rendement. Le système de recyclage utilisé en dispersant le gaz CO dans la solution est indispensable, il a permis d'augmenter le rendement de 10% à 62% .

Il faut remarquer que ce procédé fait intervenir trois phases, liquide, solide, gaz, mais qu'en dépit de ceci et grâce à la technique décrite ci-dessus le rendement reste bon. On a donc ici une méthode de synthèse rapide, efficace, douce, d'un précurseur organométallique d'intérêt général de Re(0) (resp. Tc(0)) à partir de Re

VII (resp. Te VII) facilement obtenu lui-même sous forme radioactive.

Synthèse de CpRe(CO)3

Synthèse à partir NH4ReQ4

La méthode développée consiste à préparer CpRe(CO)3 à partir de perrhénate d'ammonium en faisant réagir l'intermédiaire Re2(CO)10 avec le dicyclopentadiène selon les réactions ci-dessous :

CO (CpH) 2

NH4ReO 4 > 1/2 Re 2 (CO)ιo > CpRe(CO) 3

DIBAL-H reflux, 16 h

On effectue d'abord la synthèse de Re2(CO)10 comme précédemment mais sans l'étape de purification. Après avoir éliminé le toluène, le brut est repris par du dichlorométhane que l'on place ensuite dans un petit tube de Schlenk. On élimine le dichlorométhane, on ajoute le dicyclopentadiène et on chauffe à ébullition pendant 16 h 30. Le CpRe(CO)3 formé est extrait à l'éther puis purifié par chromatographie. On obtient finalement 55% de CpRe(CO)3 sous forme pure.

Comme le rendement du Re2(CO)10 est de 62%, le maximum de rendement du CpRe(CO)3 est aussi de 62% . Le rendement de 55 % obtenu signifie que l'étape de transformation de Re2(CO)10 en CpRe(CO)3 s'effectue à 89% . Le paramètre principal de la deuxième réaction est la durée du reflux. Le tableau suivant résume les principaux résultats obtenus pour la transformation du réactif NH4Reθ4 en produit CpRe(CO)3 via l'intermédiaire Re2(CO)10.

Durée de reflux rdt par rapport à Re2(CO)ip rdt par rapport à NH4ReU4

5 h 30 min 50% 31 %

14 h 75 % 46%

16 h 89% 55%

Ces valeurs sont à comparer aux résultats obtenus pour la transformation directe du réactif Re2(CO)10 en produit CpRe(CO)3 et figurant dans le tableau suivant.

Durée de reflux rdt par rapport à Re2(CO)iQ

3 h 50 min 78%

5 h 45 min 94%

Ces deux tableaux montrent que le rendement est directement proportionnel au temps de reflux et que la réaction entre Re2(CO)10 et (CpH)2 est plus lente lorsqu'elle est réalisée à partir du produit brut. Il en résulte que cette étape requiert une durée de réaction importante : le temps de reflux retenu pour avoir un rendement supérieur à 50% est de 16 h 30. Il est à constater que le monomère cyclopentadiène ne réagit pas avec Re2(CO)10 à la température de son ébullition. Pour que la réaction ait lieu, il est nécessaire de chauffer le dicyclopentadiène à reflux, c'est à dire entre 164 et 168 °C. Cette opération permet de casser le dimère (CpH)2 en deux monomères CpH et constitue donc un craquage du dicyclopentadiène en cyclopentadiène.

Synthèse de CpRe(CO)3 par voie photochimique

La réaction précédente nécessite une chauffage élevé et utilise du dicyclopentadiène qui est un produit difficile à éliminer. La réaction passe par la cassure de la liaison Re-Re . Cette coupure homolytique peut être réalisée sous l'action photochimique à 313 nm pour fournir le radical -Re(CO)5 (a-M. Wrighton, D. Bredesen, J. Organomet. Chem, 1975, 5J2, C35; b- N. Flitcrofi, D. K. Huggins, H. D. Kaesz Inorg. Chem, 1964, 3, 1123 ). Il apparaît donc intéressant d'examiner la synthèse de CpRe(CO)3 par voie photochimique qui est nouvelle car la réaction est a priori plus simple et propre. Le Re2(CO)10 est dissous dans un mélange toluène/cyclopentadiène 2: 1 pour fournir une solution à 10-2 mol/1. Le tube de Schlenk en pyrex contenant la solution est irradié par une lampe U.V. pendant 6h. On élimine ensuite le solvant sous vide et le CpRe(CO)3 formé est isolé par chromatographie. Un rendement de 80% est obtenu en produit pur. Cette nouvelle voie de synthèse nécessite des conditions de réaction très précises qui sont décrites ci-après.

Synthèse de BrRe(CO)5

BrRe(CO)5 est préparé selon les réactions ci-dessous :

CO Br 2

NH 4 ReO 4 > 1/2 Re 2 (CO) 10 > BrRe(CO) 5

DIBAL-H 25 °C

On prépare d'abord le Re2(CO)10 selon le procédé de l'invention. A la fin de la réaction, le mélange réactionnel est laissé se refroidir jusqu'à la température ambiante, un excès de brome est directement ajouté dans le milieu. Le toluène est éliminé sous vide et le brut obtenu est repris par du THF. Le BrRe(CO)5 formé est isolé à l'état pur par chromatographie. On obtient finalement un rendement de 30% . Ce rendement moyen ne correspond probablement pas à la quantité totale de BrRe(CO)5 formé, il dépend surtout de la méthode de purification utilisée. En effet, on remarque qu'une partie de BrRe(CO)5 est retenue sur le gel de silice.

La présente invention permet d'accéder à Re2(CO)10 ou à Tc2(CO)10 dans des conditions beaucoup plus douces, alors que, jusqu'à présent, la synthèse des métaux carbonyle du type Re et Te se fait classiquement dans un autoclave sous haute pression de monoxyde de carbone et à haute température.

La présente invention montre que Re2(CO)10 peut être préparé en 2 heures à partir de perrhénate d'ammonium à la pression atmosphérique de monoxyde de carbone et à la température de 70-80°C avec un rendement acceptable de 62% . Cette nouvelle méthode de synthèse est très intéressante sur plusieurs points. D'abord elle permet de réaliser la synthèse dans des laboratoires classiques sans avoir recours aux dispositifs qui nécessitent des conditions spéciales de travail. Deuxièmement, la durée de synthèse est plus courte, environ deux heures de réaction. Ce délai très court de réaction est favorable pour l 'utilisation des isotopes de rhénium. On montre également que le CpRe(CO)5 et BrRe(CO)5 sont rapidement accessibles à partir de perrhénate. Cette nouvelle synthèse peut être le point de départ des synthèses des radiopharmaceutiques fonctionnalisés de rhénium sous des formes autre que chélates. Ces produits peuvent être greffés sur des bioligands tels que des hormones, peptides, anticorps, ceci n'étant pas limitatif. Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne un procédé de préparation de composés de formule suivante (η^-C5H4R)Re(CO)3 par une réaction thermique entre Re2(CO)ιo et le cyclopentadiényle substitué. Plus précisément, la réaction impliquée est la suivante :

mésitylène

Re 2 (CO) 10 + C5H5R (η5-C 5 H 4 R)Re(CO 3 ) reflux

Dans cette formule,

R représente (CH 2 ) n C≡CH, (Cπ 2 ) n C≡CSiMe3, (CH 2 ) n COOH,

(CH 2 ) n COOR' , (CH2) n SiMe 3 , n ayant une valeur de 0 à 10 et R' représentant un radical alkyle de 1 à 10 atomes de carbone, M(L) m pouvant être Co(CO) 2 , Fe(CO) 2 I, Fe(CO) 2 Me, Mo(CO) 3 Me, NiCp, TiCl 3 , TiCl 2 ,

ZrCl 2 , VC1 2 , Fe(Cθ2)H.

Dans la réaction indiquée ci-dessus, Re peut être remplacé par Te

Cette réaction se fait en chauffant le mélange de Re2(CO)ιo et de C5H5R, à une température d'environ 180°C à environ 190°C, en présence d'un solvant approprié, notamment le mésitylène.

Dans la réaction indiquée ci-dessus, lorsque R = (CIl2) n COOH et n = 0, on obtient l'acide (η5c 5 H 4 COOH)Re(CO)3.

Selon un autre mode de réalisation avantageux, l' invention concerne un procédé de préparation de (η->C5H4R)Re(CO)3 selon les réactions suivantes :

1) XY(Rι )2 + (η 5 C 5 H 4 R)Tl benzène

20°C

2) NH 4 ReO 4 + (η 5 C 5 H 4 R)Y(Rι)2

CO, 1 atm

-» (η 5 C 5 H 4 R)Re(CO) 3 . benzène, 20°C

Dans ces formules :

- X représente un halogène, notamment Cl,

- Y représente Al, Ga ou In, de préférence Al, - R représente (CH 2 ) n C≡CH, (CH 2 ) n C≡CSiMe3, (CH 2 ) n COOH,

(CH2) n COOR\ (CH2) n SiMe3, n ayant une valeur de 0 à 10 et R' représentant un radical alkyle de 1 à 10 atomes de carbone, M(L) m pouvant être Co(CO)2, Fe(CO)2L Fe(CO) 2 Me, Mo(CO) 3 Me, NiCp, TiCl 3 , TiCl 2 , ZrCl 2 , VC1 2 , Fe(CO 2 )H, - Rj représente un radical alcoyle de 1 à 10 atomes de carbone, notamment méthyle, éthyle, butyle, tertiobutyle, isobutyle, propyle. Dans ces formules, Re peut être remplacé par Te

La réaction 1) de XY(Rι )2 sur (η 5 C5H4R)Tl pour obtenir (η^C5H4R)Y(Rι )2 et TIX se fait à température ambiante en présence d'un solvant approprié, notamment le benzène.

La réaction 2) de NH4ReÛ4 sur (η5C5H4R)Y(Rι )2 pour obtenir (η 5 C 5 H 4 R)Re(CO)3, se fait en présence de CO, à température ambiante, à pression atmosphérique et dans un solvant approprié, notamment le benzène.

Selon un autre mode de réalisation avantageux, l 'invention concerne un procédé de préparation de composés de formule :

par réaction d'échange de métaux entre Re2(CO)jQ et un organométallique cyclopentadiénylé.

La réaction impliquée est la suivante :

mésitylène

Re 2 (CO) 10 + (η 5 C 5 H 4 R)pM(L) m reflux

5 C 5 H 4 R)Re(CO) 3 .

Dans ces formules :

- R représente (CH 2 )nC≡CH, (CH 2 ) n C≡CSiMe3, (CH 2 ) n COOH, (CIl2) n COOR\ (CH2) n SiMe3, n ayant une valeur de 0 à 10 et R' représentant un radical alkyle de 1 à 10 atomes de carbone, M(L) m pouvant être Co(CO) 2 , Fe(CO) 2 I, Fe(CO) 2 Me, Mo(CO) 3 Me, NiCp, TiCl 3 , TiCl 2 , ZrCl 2 , VC1 2 , Fe(CO 2 )H,

- Re peut également être remplacé par Te,

- p = 1 ou 2. La réaction ci-dessus est une réaction d'échange de métaux entre RC2(CO)I Q et un organométallique cyclopentadiénylé de formule (η5C5H4R)pM(L) m et se fait à une température d'environ 180°C à environ 190°C pour obtenir (η^C5H4R)Re(CO)3, dans un solvant approprié, notamment mésitylène, à pression atmosphérique. Dans le cas où R représente (CH2) n COOR' , le composé obtenu a la formule suivante :

5 C 5 H 4 (CH2)nCOOR']Re(CO)3 ,

et la réaction d'obtention peut s'écrire :

Tl[C 5 H4(CH2) n COOR' ] +

mésitylène

Re 2 (CO) 10 > lη 5 C 5 H 4 (CH2)nCOOR']Re(CO)3. reflux

Dans ces formules : - R' représente un alkyle de 1 à 10 atomes de carbone,

- n a une valeur de 0 à 10.

La réaction ci-dessus se fait à une température d'environ 180°C à environ 190°C.

EXEMPLE 1 :

a) Partie expérimentale

L'hydrure de diisobutylaluminium ([(CII3)2CHCH2]2A1H ou H-Al(i-Bu)2 ou DIBAL-H) en solution molaire dans du toluène est acheté auprès de la société Aldrich. Le monoxyde de carbone employé ne contient pratiquement pas de dihydrogène ( < 1 ppm) et est obtenu chez Air Liquide. Le toluène est fraîchement distillé sur du sodium sous atmosphère argon avant l 'utilisation. Les spectres Infrarouge ont été enregistrés sur un spectromètre IRFT BOMEM Michelson 100.

b) Synthèse de Re2(CO)10

0,134 g (0,5 mmol) de perrhénate d'ammonium NH4Re04, finement broyé, est placé dans un tube de Schlenk équipé d'une ampoule à brome, d'un tube de dispersion de gaz relié à une pompe et d'un flexible fixé à un tricol servant de réservoir de gaz, connecté à la pompe et à tube à gaz (schéma 1). 17 ml de toluène anhydre est introduit dans le tube de Schlenk. Le mélange est chauffé entre 70 et 80°C pendant 1 h sous agitation magnétique. La pompe est mise en marche 30 min après le début du chauffage pour faire circuler le monoxyde de carbone et saturer la solution. On fait tomber ensuite goutte-à-goutte 5ml (5 mmol) d'une solution molaire du DIBAL-H à raison d'une goutte toutes les 30 à 50 secondes. Après introduction complète, la solution devenue brun noir est abandonnée 1 à 2 h entre 70 et 80°C. On laisse ensuite la solution se refroidir en évacuant le CO par un courant d'argon, 5 ml de méthanol est ajouté pour neutraliser l'excès de réducteur. Le toluène est éliminé par évaporation sous vide. Le solide brute obtenu est repris

par de l'éther, on filtre la solution sur une couche de gel de silice et on évapore à sec. Le spectre IR dans du CH2C12, révèle une importante présence du Rc2(CO)lϋ (trois intenses bandes à 2069, 2011 et 1969 cm-1). Le Re2(CO)lO est extrait du solide brut par du pentane à chaud, la solution jaune très clair obtenue est évaporée lentement à l'air et des cristaux blancs de Re2(CO)10 apparaissent. Le solide blanc est isolé par filtration et lavé au pentane à froid. La solution de pentane restante est chromatographiée sur plaque de gel de silice en utilisant comme éluant du pentane, pour récupérer le Re2(CO)10 restant. En totalité, on obtient 101 mg de Re2(CO)10 pur, rendement 62% (F 177°C). La pureté du produit est vérifié par comparaison des caractéristiques IR, point de fusion et CCM avec ceux du produit authentique.

EXEMPLE 2 : Synthèse de CpRe(CO)3 à partir NH4Reθ4 :

On prépare d'abord le Re2(CO)10 à partir de 0,536 g (2 mmol) de perrhénate d'ammonium NH4Re04 , 17 ml (17 mmol) de DIBAL-H dans 22 ml de toluène selon le procédé décrit ci-dessus. A la fin de réaction, 5 ml de méthanol est ajouté pour neutralisé l'excès du réducteur. Après avoir éliminé le solvant sous vide, le brut réactionnel est repris au dichlorométhane que l'on place ensuite dans un petit tube de Schlenk. On élimine le dichlorométhane, on ajoute 1 ,5 ml (11 mmol) de dicyclopentadiène et on chauffe à ébullition pendant 16h30. Après refroidissement à température ambiante, de l'éther (5 ml) est ajouté ce qui provoque la formation d'une solution claire et d'un solide blanc de type polymère. La solution est filtrée sur une couche de gel de silice. Le CpRe(CO)3 formé est purifié par chromatographie sur plaque de gel de silice en utilisant comme éluant du pentane. On obtient finalement 0,397 mg de CpRe(CO)3 sous forme pur (55 %). La cristallisation dans du pentane fournit des cristaux blanc, F 110°C. IR (CII2C12) vCO : 2023 , 1925 cm-1. La pureté du produit est vérifié par comparaison des caractéristiques IR, point de fusion et CCM avec ceux du produit authentique.

EXEMPLE 3 : Synthèse de CpRe(CO)3 par la voie photochimique :

Dans un tube de Schlenk en pyrex, on dissout 0,066 g (0, 1 mmol) de

Re2(CO)10 dans 6 ml de toluène anhydre. On ajoute 3 ml de cyclopentadiène fraîchement distillé. Le tube est placé à côté d'une lampe U.V. à mercure. L'évolution de la réaction est suivie par IR. Après 8 h d'irradiation, on élimine ensuite le solvant sous vide et le CpRe(CO)3 formé est purifié par chromatographie

sur plaque de gel de silice avec pentane comme éluant. On obtient 0,052 g de produit pur, rdt 80% .

EXEMPLE 4 : Synthèse de BrRe(CO)5 :

On prépare d'abord le Re2(CO)10 à partir de 0,269 g (1 mmol) de perrhénate d'ammonium NH4Re04 , 10 ml (10 mmol) de DIBAL-H dans 16 ml de toluène selon le procédé décrit ci-dessus. A la fin de la réaction, le mélange réactionnel est laissé se refroidir jusqu'à la température ambiante, 2,5 ml de méthanol est ajouté pour neutraliser l'excès du réducteur. On ajoute ensuite goutte- à-goutte 1,25 ml (24 mmol) de Br2 pendant 40 min. On laisse la réaction se continuer encore pendant lh 30 min, on élimine le solvant et l'excès de brome sous vide. Le brut obtenu est repris par du THF et chromatographie sur plaques de gel de silice avec comme éluant CH2Cl2:pentane 70:30. On obtient finalement 0, 116 g de BrRe(CO)5 sous forme pure, rendement de 30% par rapport au NH4Re04. La cristallisation dans du pentane fournit des cristaux blancs, F 195 °C. IR (CH2C12) vCO : 2154 , 2045 , 1987 cm-1. Ces caractéristiques sont identiques à ceux du produit authentique.

EXEMPLE 5 : Synthèse des cyclopentadiényl rhénium tricarbonyles substitués :

Les cyclopentadiényl rhénium tricarbonyles substitués de type (C 5 H 4 R)Re(CO)3, R pouvant être (CH 2 ) n C≡CH, (CH 2 ) n O≡SiMe3, (CH 2 ) n COOH, (CH2) n COOR τ , (CH2) n SiMe3 > n ayant une valeur de 0 à 10 et R' représentant un radical alkyl de 1 à 10 atomes de carbone, peuvent être synthétisés selon les méthodes suivantes. Selon la première méthode, on fait réagir dans du THF ou de l'éther ethylique à une température d'environ -70°C le BuLi sur le dicyclopentadiène substitué C5H5R pour générer l'organolithien (C5H4R)Li. On ajoute ensuite BrRe(CO)5 dans le milieu réactionnel. Le mélange est agité à température ambiante ou porté à la température d'ébullition du solvant pour achever la réaction.

Selon la deuxième méthode, par échange de métal dans un complexe organométallique préformé mais de stabilité inférieure à (C5H4R)Re(CO)3, on chauffe entre 100°C et 170°C Re2(CO) 1{ ) ou XRe(CO) 5 avec (C 5 H4R)M(L) m , R pouvant être (CH2) n C≡CH, (CH2) n CεCSiMe 3 , (CH 2 ) n COOII, (CH 2 ) n COOR\ (CH2) n SiMe3 n ayant une valeur de 0 à 10 et R' représentant un radical alkyl de 1 à 10 atomes de carbone, M(L) m pouvant être Co(CO)2, Fe(CO)2L Fe(CO)2Me.

Mo(CO)3Me, NiCp, TiCl3, dans un solvant aromatique comme le toluène ou le mésitylène. Cette méthode est également valable dans le cas où R est nul, c'est-à- dire la synthèse de CpRe(CO)3.

Dans le cas des composés (C5H4X)Re(CO)3 pour lesquels X est un halogène (Cl, Br, I), la synthèse est avantageusement réalisée selon la méthode développée par W.A. Herrmann, Chem. Ber. , 1978, 111 , 2458-2460, qui consiste à faire réagir XRe(CO)5 sur le diazocyclopentadiène C5H4 = N2-

EXEMPLE 6 : Synthèse directe de l'acide (η 5 -C 5 H4COOH)Re(CO) 3

L'acide (η5-C5H4COOH)Re(CO)3 est un important composé, il représente l'équivalent du réactif Bolton-Hunter, réactif très populaire pour le marquage des protéines et des anticorps. La fonction acide du marqueur agit facilement sur la fonction aminé libre de la macromolécule pour former une liaison covalente. Selon la méthode de synthèse proposée dans l'invention, le chauffage du mélange C5H5COOH et Re2(CO)« o fournit l'acide (η 5 -C 5 II 4 COOH)Re(CO)3 désiré, s'il n'y a pas décomposition du métal carbonyle par l'acide.

mésitylène Re 2 (CO)ιo + C5H5COOH > (η 5 -C 5 H 4 COOH)Re(CO) 3 reflux

On prépare d'abord l'acide C5H5COOH en faisant réagir la carboglace sur CpNa dans du THF. L'acide C5H5COOH fraîchement obtenu est mis à chauffer à reflux avec Re2(CO)jo dans du mésitylène pendant une heure. L'acide (η 5_ C5H4COOH)Re(CO)3 se forme, il est purifié par extraction à l'aide d'une solution de Na2CÛ3 suivi par une acidification au HC1 1/10. Un rendement de 95% a été obtenu. Le couplage de cet acide avec les acides aminés se fait sans difficulté (Bioconjugate Chem., 1993, 4, 425-433).

Synthèse de l'acide (η5-C 5 H 4 COOH)Re(CO)3

Cinq ml (10 mmol) d'une solution 2M de CpNa dans du THF sont placés dans un tube de Schlenk. On ajoute 10 ml de THF, on refroidit la solution à -20°C. On ajoute ensuite un excès de carboglace pilé en petits morceaux. La solution devient blanc laiteux. On enlève le bain froid, l'agitation est maintenue pendant encore 30 min. On ajoute 30 ml d'eau, on obtient une solution limpide. On acidifie la solution à l'aide d'une solution de HCI 1 /10 jusqu'à pH 1 , il se forme un

précipité blanc. On extrait l'acide formé avec 2x50 ml d'éther. La phase éthérée est lavée une fois à l'eau, puis séchée sur MgSÛ4. Après évaporation on obtient une huile beige. On rince l'huile une fois au pentane et on sèche le produit sous vide. On obtient finalement l'acide C5H5COOH sous forme de solide beige, 0,380 g, rendement 34,5 % . RMN ] H (ppm, CDCI3) : 7,58 (m, IH); 6,79 (m, IH);. 6,64 (m, IH); 3,35 (m, 2H); 10,40 (s, IH). L'acide se polymérise assez facilement au bout de quelques jours même à -18°C.

0, 132 g de C 5 H 5 COOH (1 ,2 mmol) et 0, 196g de Re 2 (CO)ι 0 (0,3 mmol) sont placés dans un petit ballon surmonté d'un réfrigérant. On purge le ballon avec de l'argon et on ajoute 1 ml de mésitylène. On chauffe le milieu réactionnel à reflux à l'aide d'un bain d'huile à 190°C pendant 1 heure. Après refroidissement, on extrait l'acide formé avec 2 x 15ml d'une solution saturée de Na2CÛ3. On lave la solution aqueuse avec 15 ml d'éther ethylique, on acidifie la solution aqueuse avec une solution de HC1 1/10 jusqu'à pH 1. Il se forme un précipité blanc On extrait ensuite l'acide avec 2x25 ml d'éther. On lave la phase éthérée une fois à l'eau, on sèche sur MgSθ4. L'évaporation de solvant fournit l'acide (η 5" C5H4COOH)Re(CO)3 sous forme de solide blanc, 0,217 g, rendement 95 % . Le spectre RMN montre que l'acide est pur et exempt de l 'acide de départ C5H5COOH. RMN !H (ppm, CD3COCD3) : 6,22 (t, 2H); . 5,71 (t, 2H); 11 ,38 (s, IH). IR(cm- 1 ,CH2Cl2) vCO : 2031s, 1936s. La cristallisation dans CH2θ2/pentane fournit des cristaux incolores, point de fusion : 210 C C.

EXEMPLE 7 : Nouvelle méthode de synthèse de CpRe(CO)3

La méthode de synthèse de CpRe(CO)2 précédemment proposée consiste à préparer au préalable le Re2(CO)iQ à partir de perrhénate d'ammonium suivi par une réaction thermique avec le dicyclopentadiène. Cette réaction nécessite une purification sommaire du Re2(CO)ιo avant de le faire réagir avec le dicyclopentadiène. Il est maintenant possible de simplifier encore la synthèse grâce à l'utilisation d'un nouveau réactif qui permet de réaliser l'opération en une seule étape. Le réactif utilisé est le CpAlEt2 qui joue en même temps le rôle de réducteur et de fournisseur du radical cyclopentadiénylé. Il est préparé in situ par action du CpTl sur ClAlEt 2 .

Benzène ClAlEt 2 + CpTl > CpAl Et 2 + T1C1

20°C

CO, latm

NH 4 ReO 4 + CpAlEt2 > CpRe(CO) 3

Benzène, 20 °C

La réduction du NH4Reθ4 par le réducteur CpAIEt2 dans du benzène sous atmosphère de CO à la pression de 1 atm et à la température de 20°C fournit 57% de CpRe(CO)3 après purification. Cette nouvelle méthode constitue une alternative intéressante pour la synthèse de CpRe(CO)3-

Préparation de CpAlEt2 : Sous atmosphère d'azote, 5 g (18 mmol) de CpTl est mis en suspension dans 8,5 ml de benzène. On met en solution 1 ,8 g (15 mmol) de ClAlEt2 dans 13,6 ml de benzène. On ajoute ensuite goutte-à-goutte cette dernière solution dans la première solution pendant 10 min. La suspension de CpTl a complètement disparu . Il se forme également un précipité de T1C1. La solution de CpAIEt2 est prête pour l'emploi.

Dans un autre tube de Schlenk, on place 1 ,35 g (5 mmol) de NH4Reθ4. On purge le tube au gaz monoxyde de carbone à l'aide d'une pompe. On ajoute 30 ml de benzène dans le tube. Après une heure d'agitation, on ajoute goutte-à-goutte, à la température de 20°C, une solution de benzène (20 ml) de CpAlEt2 (2,56 g, 17 mmol) préparée au préalable selon la méthode décrite ci-dessus. L'addition dure 30 min. , on laisse l'agitation se continuer pendant 4 h encore. A la fin de réaction 300 ml de CO ont été consommés. On ajoute ensuite 1 ml d'eau et on extrait le produit au benzène (4 fois 50 ml ). Cette extraction est aidée par une centrifugation qui permet d'éliminer AI2O3 formé. Après évaporation de solvant et purification sur colonne de gel de silice, éluant: pentane, on obtient 0,95 g de CpRe(CO)3, rendement de 57% .

EXEMPLE 8 : Synthèse de CpRe(CO) 3 à partir de Re 2 (CO) 10

Le CpRe(CO)3 est classiquement obtenu soit par la réaction entre CpNa, ou

CpTl, avec BrRe(CO)5, soit par la réaction thermique entre Re2(CO)ιo et le dicyclopentadiène. Ces types de réaction permettent seulement la synthèse de CpRe(CO)3 et de quelques complexes cyclopentadiényles portant un petit substituant. La synthèse d'une molécule compliquée nécessite une autre stratégie de synthèse. En principe, les organométalliques contenant un cycle cyclopentadiénylé sont des donneurs potentiels du cycle cyclopentadiénylé, substitué ou non, la

réaction d'échange de métaux conduit dans ce cas aux complexes de rhénium souhaités. mésitylène

Re 2 (CO) 10 + (η 5 -C 5 H 4 R) n M(L) m > (η 5 -C 5 H 4 R)Re(CO) 3 reflux

La méthode de synthèse est basée sur le chauffage à haute température du mélange organométallique sélectionné et Re2(CO)ιo- Le travail consiste donc à trouver des complexes capables de fournir facilement le cycle cyclopentadiénylé. Une gamme de complexes "donneurs" de ligand cyclopentadiénylé a été expérimentée. Les composés étudiés sont les suivants: ferrocène, CpFe(CO)2L CpFe(CO) 2 Me, CpFe(CO) 2 H, CpMo(CO) 3 Me, CpCo(CO) 2 , Cp 2 Ni, Cp 2 TiCl 2 ! Cp 2 TiCl 3 . Cp 2 WCl 2 . Cp 2 VCl 2 Cp 2 ZrCl 2 , (C 5 H 6 )Fe(CO)3, CpTl. Parmi les composés testés, les composés suivants donnent de bons à excellents rendements :

Composé (η 5 -C5H4R) n M(L) m CpRe(CO) 3 formé

Cp 2 TiCl2 84%

Cp 2 TiCl 3 78% Cp 2 VCl2 60%

Cp 2 ZrCl 2 55 %

CpCo(CO)2 45 %

CpTl 95 %

Les autres composés ne fournissent pas CpRe(CO)3 ou seulement de très faibles rendements. On remarque que les composés de titane et CpTl donnent de très bons rendements. Il est connu que CpTl réagit avec BrRe(CO)5 pour former CpRe(CO)3 mais la réaction directe avec n 'est pas encore connue. Le succès avec les composés de titane est très intéressant, le ligand intéressé peut être stocké sous forme de complexe de titane, on forme ensuite le complexe de rhénium en faisant la réaction thermique avec Re2(CO)ιrj-

- Mode opératoire général :

La réaction est réalisée dans un petit ballon de 5 ml contenant un barreau aimanté et surmonté d'un réfrigérant. On introduit Re2(CO)^, l'orgamétallique sélectionné et 0,5 ml de mésitylène. On chauffe à reflux avec un bain d'huile chauffé à 190°C pendant quelques heures. La réaction est suivie par CCM avec

comme éluant un mélange pentane/éther 15/1 . Le chauffage est arrêté lorsque le Re2(CO)i Q a disparu totalement ou lorsque qu'il n'y a plus d 'évolution. Le milieu réactionnel est alors repris avec le minimum d'éther puis le CpRe(CO)3 formé est purifié par séparation sur plaques de gel de silice, éluant demeurant le mélange pentane/éther 15/1. Des cristaux translucides sont finalement recueillis. RMN ^H (ppm, CDC1 3 ) : 5,38 (s, 5H). IR(cm "1 ,CH2Cl2) vCO : 1925vs, 2023s. Point de fusion : 112°C.

- Réaction avec CP2T1CI2 : 153 mg (0,6 mmol) de Cp2TiCl2 sont ajoutés à 200 mg (0,3 mmol) de

Re2(CO)ιo- Le chauffage est maintenu pendant 5 heures. Après purification, 172 mg de CpRe(CO)3 sont isolés, rendement 84% .

- Réaction avec CpTiCl3 : 270 mg (1 ,2 mmol) de TiCpCl3 sont mélangés à 200 mg (0,3 mmol) de

Re2(CO)ι o- Durée de chauffage : 4 heures. 160 mg de CpRe(CO)3 sont recueillis soit un rendement de 78 % .

- Réaction avec Cp2ZrCl2 : 118 mg (0,3 mmol) de Cp2ZrCl2 sont mélangés à 100 mg (0, 15 mmol) de

Re2(CO)i Q- Durée de chauffage : 2 heures. 55 mg de CpRe(CO)3 sont recueillis soit un rendement de 55 % .

- Réaction avec CP2VCI2 : 75 mg (0,3 mmol) de CP2VCI2 sont mélangés à 100 mg (0.15 mmol) de

Re2(CO)ιo- Durée de chauffage : 2 heures. 60 mg de CpRe(CO)3 sont recueillis soit un rendement de 60% .

- Réaction avec CpCo(CO)2 : 221 mg (1 ,2 mmol) de CpCo(CO)2 sont mélangés à 200 mg (0,30 mmol) de

Re2(CO)ιo- Durée de chauffage : 7 heures et demi. 93 mg de CpRe(CO)3 sont recueillis soit un rendement de 45 % .

- Réaction avec CpTl : 331 mg (1 ,2 mmol) de CpTl et 200 mg (0,3 mmol) de Re2(CO)i Q sont mélangés. Après 1 heure de chauffage, la CCM révèle la disparition du Re2(CO)ιo

et la présence d'une grande quantité de CpRe(CO)3- Après récupération, 195 mg de CpRe(CO)3 sont recueillis soit un rendement de 95% .

EXEMPLE 9 : Synthèse d'un dérivé cyclopentadiénylé substitué

fη5-C 5 H4(CH 2 COOEt)]Re(CO)3

Le résultat ci-dessus a montré que TICp donne le meilleur rendement. 11 apparaît donc judicieux de stabiliser le dérivés cyclopentadiényles sous forme de composés de thallium. Un dérivé de Tl a été préparé pour tester la réaction thermique avec Re2(CO)ifj, il s'agit de Tl[C5H4(CH2COOEt)]. Le chauffage du mélange de Tl[C5H4(CH2COOEt)] et de Re2(CO)iQ à reflux du mésitylène pendant 2 heures a conduit à la formation de [η5 " C5H4(CH2COOEt)]Re(CO)3 avec un rendement de 66 % . Tl[C5H4(CH2COOEt)] a été préparé selon la méthode décrite dans la littérature (Yeh P-H. , Pang Z, Johnston R.F., J. Organomet. Chem. , 1996, 509, 123-129.). 420 mg (1,2 mmol) de Tl[C 5 H4(CH 2 COOEt)] et 200 mg de Re 2 (CO) 10 (0,3 mmol) sont placés dans un ballon de 5 ml équipé d'un barreau aimanté. Un réfrigérant est adapté et l'installation est mise sous argon. 0,5 ml de mésitylène sont ajoutés puis le ballon est plongé dans un bain d'huile à 175 °C. Après 2 heures de chauffage, le milieu réactionnel n'évolue plus. Le milieu réactionnel est alors repris avec un minimum de CH2CI2 puis les composés obtenus sont séparés sur plaques de gel de silice (mélange éluant pentane/acétate d'éthyle 8/1). Finalement, 170 mg (0,4 mmol) d'une huile jaunâtre sont recueillis, soit un rendement de 66% . RMN IH (ppm, CDCI3) :5,45 (t, 2H, 2, 1 Hz), 5,30 (t, 2H, 2, 1 Hz), 4, 19 (q, 2H, 7, 1 Hz), 3,44 (s, 2H), 1,29 (t, 3H, 7, 1 Hz). IR(cm- 1 ,CH 2 Cl 2 ) vCO : 2022s, 1925vs.