Verwendung von Polyvinyllactam-Polyoxyalkylen-Blockcopolymeren als Solubilisatoren für in Wasser schwerlösliche Verbindungen.

Beschreibung

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Polyvinyllactam-Polyoxyalkylen- Blockcopolymeren als Solubilisatoren von in Wasser schwerlöslichen biologisch aktiven Substanzen. Weiterhin betrifft die Erfindung entsprechende Zubereitungen für die Anwendung an Mensch, Tier und Pflanze.

Bei der Herstellung homogener Zubereitungen biologisch aktiven Substanzen hat die Solubilisierung von hydrophoben, also in Wasser schwerlöslichen Stoffen, eine sehr große praktische Bedeutung erlangt.

Unter Solubilisierung ist das Löslichmachen von in einem bestimmtem Lösungsmittel, insbesondere wasser, schwer- oder unlöslichen Substanzen durch grenzflächenaktive Verbindungen, die Solubilisatoren, zu verstehen. Solche Solublisatoren sind in der Lage, schlecht wasserlösliche oder wasserunlösliche Stoffe in klare, höchstens opaleszierende wäßrige Lösungen zu überführen, ohne daß hierbei die chemische Struktur die- ser Stoffe eine Veränderung erfährt (Vgl. Römpp Chemie Lexikon, 9. Auflage, Bd.5. S. 4203, Thieme Verlag, Stuttgart, 1992).

Die hergestellten Solubilisate sind dadurch gekennzeichnet, daß der schlecht wasserlösliche oder wasserunlösliche Stoff in den Molekülassoziaten der oberflächenaktiven Verbindungen, die sich in wäßriger Lösung bilden - den sogenannten Mizellen - kolloidal gelöst vorliegt. Die resultierenden Lösungen sind stabile einphasige Systeme, die optisch klar bis opaleszent erscheinen und ohne Energieeintrag hergestellt werden können.

Solubilisatoren können beispielsweise das Aussehen von kosmetischen Formulierungen sowie von Lebensmittelzubereitungen verbessern, indem sie die Formulierungen transparent machen. Außerdem kann im Falle von pharmazeutischen Zubereitungen auch die Bioverfügbarkeit und damit die Wirkung von Arzneistoffen durch die Verwendung von Solubilisatoren gesteigert werden.

Als Solubilisatoren für pharmazeutische Arzneistoffe und kosmetische Wirkstoffe werden hauptsächlich Tenside wie ethoxiliertes (hydriertes) Ricinusöl, ethoxilierte Sorbitanfettsäureester oder ethoxilierte Hydroxystearinsäure eingesetzt,. Die oben beschriebenen, bisher eingesetzten Solubilisatoren zeigen jedoch eine Reihe anwendungstechnischer Nachteile.

Die bekannten Solubilisatoren besitzen für einige schwerlösliche Arzneistoffe wie z.B. Clotrimazol nur eine geringe lösungsvermittelnde Wirkung.

Weiterhin sind die bisher bekannten Solubilisatoren meist flüssige oder halbfeste Ver- bindungen, die aufgrund dessen ungünstigere Verarbeitungseigenschaften aufweisen.

Aus der WO 94/20073 sind Polyvinylpyrrolidon-Blockcopolymere und deren Verwendung als Wandmaterial für Liposomen bekannt.

Aus der WO 03/072158 sind Polyvinylpyrrolidon-Blockcopolymere und deren Verwendung in der Medizintechnik, beispielsweise zur Oberflächenmodifizierung von Kathetern, bekannt. Zur Herstellung der Blockcopolymere ist die Hydroxyl-Funktionalisierung von Polyvinylpyrrolidon mit Isopropoxyethanol beschrieben.

Es bestand die Aufgabe, neue Solubilisatoren für pharmazeutische, kosmetische, lebensmitteltechnische sowie agrotechnische Anwendungen bereitzustellen.

Die Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst durch die Verwendung von Polyvinyllac- tam-Polyalkylenoxid-Blockcopolymeren als Solubilisatoren für in Wasser schwerlösli- che Stoffe.

Im folgenden wird der Polyvinyllactam Block als A-Block und der Polyalkylenoxid-Block als B-Block bezeichnet.

Um die Ankupplung des Polyalkylen-Blocks an den Polyvinyllactam-Block zu ermöglichen, sind die Polyvinyllactame am Kettenanfang und/oder am Kettenende mit Hydro- xyl-Gruppen funktionalisiert. Die OH-Funktionalisierung kann entweder über den Radikalstarter oder über einen Regler erzielt werden. Die Funktionalisierung über den Radikalstarter erfolgt am Kettenanfang, die Funktionaliserung über den Regler am Ketten- ende. Um eine Funktionalisierung zu erreichen, muss daher mindestens ein Hydroxyl- Gruppen tragender Radikalstarter oder ein Hydroxyl-Gruppen tragender Regler bei der Polymerisation des Polyvinyllactam-Präpolymeren eingesetzt werden. Sollen B-A-B- Blockcopolymere hergestellt werden, müssen Radikalstarter und Regler Hydroxyl- Gruppen tragen.

Allgemeine Verfahren zur Herstellung der Vinyllactam-Präpolymeren sind an sich bekannt. Die Herstellung erfolgt radikalisch initiierte Poylmerisation in mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln oder in gemischt nichtwässrigen/wässrigen Lösungsmitteln. Als N-Vinyllactame eignen sich N-Vinylpyrrolidon, N-Vinylcaprolactam oder N- Vinylpiperidon oder Mischungen davon. Bevorzugt wird N-Vinylpyrrolidon eingesetzt.

Geeignete nichtwässrige Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, und Isopropanol sowie Glykole, wie Ethylenglykol und Glycerin.

Weiterhin eignen sich als Lösungsmittel Essigsäureester wie beispielsweise Ethylace- tat oder Butylacetat.

Die Polymerisation wird vorzugsweise bei Temperaturen von 60 bis 100°C durchgeführt.

Zur Initiierung der Polymerisation werden radikalische Initiatoren als Radikalstarter eingesetzt. Die verwendeten Mengen an Initiator bzw. Initiatorgemischen bezogen auf eingesetztes Monomer liegen zwischen 0,01 und 10 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,3 und 5 Gew.-%.

Je nach Art des verwendeten Lösungsmittels eignen sich sowohl organische als auch anorganische Peroxide wie Natriumpersulfat oder Azostarter wie Azo-bis-isobutyronitril, Azo-bis-(2-amidopropan)dihydrochlorid oder 2,2'-Azo-bis-(2-methyl-butyronitril).

Peroxidische Initiatoren sind beispielsweise Dibenzoylperoxid, Diacetylperoxid, Succin- ylperoxid, tert.-Butylperpivalat, tert.-Butyl-2-ethylhexanoat, tert.-Butylpermaleinat, Bis- (tert.-Butylperoxi)-cyclohexan, tert.-Butylperoxi-isopropylcarbonat, tert.-Butylperacetat, 2,2-Bis-(tert.-butylperoxi)-butan, Dicumylperoxid, Di-tert.-amylperoxid, Di-tert.-butyl- peroxid, p-Menthanhydroperoxid, Pinanhydroperoxid, Cumolhydroperoxid, tert.-Butyl- hydroperoxid, Wasserstoffperoxid sowie Mischungen der genannten Initiatoren. Die genannten Initiatoren können auch in Kombination mit Redoxkomponenten wie Ascor- binsäure verwendet werden.

Soll die Oh-Funktionalisierung über den Radikalstarter erfolgen, eignen sich insbesondere OH-funktionalisierte Starter, wie beispielsweise 2,2'-Azobis[2-methyl-N-(2- hydroxyethyl)propionamid], 2,2'-Azobis{2-methyl-N-[2-(1-hydroxybuthyl)]propionamide} oder 2,2'-Azobis{2-[1-(2-hydroxyethyl)-2-imidazolin-2-yl]propane} dihydrochloride.

Die radikalische Polymerisation kann gegebenenfalls in Gegenwart von Emulgatoren, gegebenenfalls weiteren Schutzkolloiden, gegebenenfalls Puffersystemen und gegebenenfalls nachfolgender pH-Einstellung mittels Basen oder Säuren statt.

Als Molekulargewichtsregler eignen sich Schwefelwasserstoffverbindungen wie Alkyl- mercaptane, z.B. n-Dodecylmercaptan, tert.-Dodecylmercaptan, Thioglykolsäure und deren Ester, Mercaptoalkanole wie Mercaptoethanol. Weitere geeignete Regler sind z.B. in der DE 197 12 247 A1 , Seite 4, genannt. Die erforderliche Menge der Molekulargewichtsregler liegt im Bereich von 0 bis 5 Gew.-% bezogen auf die zu polymeri- sierenden Monomerenmenge, insbesondere 0,05 bis 2 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1 bis 1 ,5 Gew.-%. Bevorzugt wird Mercaptoethanol eingesetzt.

Das Monomere bzw. eine Monomerenmischung oder die Monomer(en)emulsion werden zusammen mit dem Initiator, der üblicherweise in Lösung vorliegt, in einem Rührreaktor bei der Polymerisationstemperatur vorlegt (batch-Prozess), oder gegebenenfalls kontinuierlich oder in mehreren aufeinanderfolgenden Stufen in den Polymerisati- onsreaktor zudosiert (Zulaufverfahren). Beim Zulaufverfahren ist es üblich, dass der Reaktor vor Beginn der eigentlichen Polymerisation neben Wasser (um eine Rührung des Reaktors zu ermöglichen) bereits mit Teilmengen, selten der gesamten für die Polymerisation vorgesehenen Menge, der Einsatzstoffe wie Emulgatoren, Schutzkolloiden, Monomeren, Regler usw. oder Teilmengen der Zuläufe (i.a. Monomer- oder Emul- sionszulauf sowie Initiatorzulauf) befüllt wird.

Als Polyalkylenoxide kommen vorzugsweise Polyalkylenglykole in Betracht. Die Polyal- kylenglykole können Molekulargewichte von 300 bis 25.000 D [Dalton], vorzugsweise 1.000 bis 15.000 D, besonders bevorzugt 1.000 bis 10.000 D, aufweisen. Die Moleku- largewichte werden ausgehend von der gemäß DIN 53240 gemessenen Hydroxyl-Zahl bestimmt.

Als besonders bevorzugte Polyalkylenglykole kommen Polyethylenglykole in Betracht. Weiterhin eignen sich auch Polypropylenglykole, Poly-Tetrahydrofurane oder Polybutylenglykole, die aus 2-Ethyloxiran oder 2,3-Dimethyloxiran erhalten werden..

Geeignete Polyether sind auch statistische oder blockartige Copolymere von aus Ethy- lenoxid, Propylenoxid und Butylenoxiden gewonnenen Polyalkylenglykolen wie beispielsweise Polyethylenglykol-polypropylenglykol-Blockcopolymere. Die Blockcopoly- mere können vom AB- oder vom ABA-Typ sein.

Zu den bevorzugten Polyalkylenglykolen gehören auch solche, die an einer der beiden OH-Endgruppen substituiert sind. Als Substituenten eignen sich Alkyl-, Aryl- oder Aral- kyl-Reste mit 1 bis 30 C-Atomen. Geeignete Arylreste sind Phenyl-, Naphtyl-Reste . geeignete Aralkylreste sind beispielsweise Benzylreste. Als Alkylreste kommen verzeigte oder unverzweigte, offenkettige oder cyclische d- bis C22-Alkylreste in Betracht. Geeignete Cycloalkylreste sind beispielsweise Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Cyclooctyl-Reste, diegegebenenfalls mit einem oder mehreren C1 -C4-alkylresten substituiert sein können. Bevorzugt kommen Ci-Cis-Alkylreste, beispielsweise Methyl-, Ethyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Dodecyl- Tridecyl- oder Octadecyl-Reste, in Betracht.

Solche Polyalkylenoxide sind entweder leicht herzustellen oder kommerziell erhältlich.

Die Polyalkylenoxide werden äquimolar, bezogen auf die Hydroxyl-Gruppen im Polyal- kylenoxid und im Vinyllactam-Präpolymer, umgesetzt. Die Menge der vorhandenen OH-Gruppen kann, soweit erforderlich, auf dem Fachmann an sich bekannte Weise

erfolgen. Zur Ermittlung der Hydroxyl-Zahl siehe beispielsweise Römpp Chemie Lexikon, 9. Auflage, 1990.

Welche Polyalkylenoxide im Einzelfall eingesetzt werden, richtet sich nach der ge- wünschten Blockstruktur. Falls ein B-A-B-Typ oder ein A-B-Typ gewünscht wird, kann ein Polyalkylenoxid eingesetzt werde, dessen OH-Gruppe an einem Ende substituiert ist. Wird ein A-B-A-Typ gewünscht, kann nur ein Polyalkylenoxid eingesetzt werden, das an beiden Enden über freie OH-Gruppen verfügt.

Die Kupplung von Vinyllactampolymeren und Polyalkylenoxiden erfolgt durch Umsetzung mit Diisocyanaten, wobei es durch Reaktion mit den Hydroxyl-Gruppen des Vinyl- lactam-Copolymers zu einer Ankupplung des Polyalkylenoxids an das Vinyllactam- Copolymer über Urethan-Gruppen kommt. Dabei kann entweder das Vinyllactam- polymer oder das Polyalkylenoxid zunächst mit dem Diisocyanat umgesetzt werden.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt die Ankupplung über mit Isocyanatgruppen als Endgruppen funktionalisierten Polyalkylenoxiden. Dazu wird zunächst das Polyalkylenoxid mit dem Diisocyanat umgesetzt und anschliessend das so funktionalisierte Polyalkylenoxid mit dem Vinyllactampolymer umgesetzt.

Unabhängig davon, welche Ausführungsform gewählt wird, kann die Umsetzung wie folgt erfolgen:

Als Diisocyanate kommen Verbindungen der allgemeinen Formel OCN-R-NCO, wobei R aliphatische, alicyclische oder aromatische Reste, die auch mit Alkylresten substituiert sein können, bedeuten kann, in Betracht.

Als Diisocyanate eignen sich bevorzugt Verbindungen, deren Isocyanat-Gruppen aufgrund der Molekülstruktur eine unterschiedliche Reaktivität gegenüber Nucleophilen aufweisen, beispielsweise Isophorondiisocyanat oder Toluylendiisocyanat.

Grundsätzlich eignen sich auch symmetrische Diisocyanate wie beispielsweise Hexa- methylendisocyanat oder 4,4'-Methylendi-(phenylisocyanat).

Bevorzugt wird Isophorondiisocyanat eingesetzt.

Die Umsetzung mit dem Diisocyanat erfolgt vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel wie Ketonen, beispielsweise Aceton, weiterhin Dimethylsulfoxid, Dimethyl- formamid, oder allgemein aprotisch-polaren organischen Lösungsmitteln oder Gemi- sehen solcher Lösungsmittel. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise bei erhöhten Temperaturen, wobei sich dieTemperatur auch nach der Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels richtet. Die Umsetzung des Diisocyanats mit der ersten Komponente

kann bei 20 bis 50 °C, gewünschtenfalls aber auch bis 100 °C erfolgen. Die Umsetzung der zweiten Isocyanatgruppe kann bei Temperaturen von 50 bis 100 °C erfolgen.

Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise äquimolar, was bedeutet, dass das Mengenver- hältnis so gewählt wird, dass pro Mol umzusetzender Hydroxyl- Gruppe 1 Mol Diisocy- anat eingesetzt wird. Ist das Vinyllactampolymer über einen Regler OH-funktionalisiert, wird das Diisocyanat äquimolar zum Regler umgesetzt. Ist das Vinyllactampolymer über einen Radikalstarter OH-funktionalisiert , so werden pro Mol Radikalstarter 2 Mol Diisocyanat eingesetzt.

Im Falle symmetrischer Diisocyanate kann es sich auch empfehlen, einen überschuss an Diisocyanat einzusetzen und den überschuss anschliessend destillativ zu entfernen.

Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Als Katalysatoren eignen sich beispielsweise metallorganische Verbindungen wie Organo- titan-Verbindungen oder Zinkverbindungen wie Dibutylzinndilaurat oder Zinnoctoat, weiterhin Basen wie 1 ,4-Diaza(2,2,2)bicyclooctan oder TetramethylbutandiaminDer Katalysator kann in Mengen von 0,05 bis 0,2 Mol, vorzugsweise 0,1 bis 0,14 Mol, pro Mol Diisocyanat eingesetzt werden.

Die Umsetzung wird üblicherweise bei erhöhten Temperaturen im Bereich von 50 bis 100 °C durchgeführt. Welche Temperatur im Einzelnen gewählt wird, hängt von der Art des verwendeten organischen Lösungsmittels ab. Das Lösungsmittel kann anschlies- send durch Destillation entfernt werden.

üblicherweise wird man die Umsetzung so durchführen, dass zunächst die Komponente, die isocyanatgruppenfunktionalisiert werden soll, mit dem Diisocyanat in Gegenwart des Katalysators und eines Lösungsmittels solange umgesetzt wird, bis der Isocyanat- Wert im Reaktionsgemisch auf die Hälfte gesunken ist. Dies lässt sich auf bekannte Weise beispielsweise titrimetrisch ermitteln. Danach erfolgt dann die Zugabe der anderen Komponente, wobei die Mengen an Isocyantgruppen und OH- oder Aminogruppen wiederum äquimolar gewählt werden. Die Reaktion wird fortgeführt, bis der Isocyanat- wert auf Null gesunken ist.

Die so erhaltenen Copolymere sind wasserlöslich oder wasserdispergierbar. Die Molekulargewichte Mw können je nach verwendeten Präpolymeren 500 bis 250.000 g/mol, bevorzugt 500 bis 20.000 g/mol, betragen. Die Bestimmung der Molekulargewichte kann über Gelchromatographie erfolgen.

Anwendungen:

Die erfindungsgemäß zu verwendenden Copolymere lassen sich grundsätzlich auf allen Gebieten einsetzen, bei denen in Wasser nur schwerlösliche oder unlösliche Sub- stanzen entweder in wässrigen Zubereitungen zum Einsatz kommen sollen oder ihre Wirkung in wässrigem Milieu entfalten sollen. Die Copolymere finden demgemäß Verwendung als Solubilisatoren von in Wasser schwerlöslichen Substanzen, insbesondere biologisch aktiven Substanzen.

Der Begriff „in Wasser schwerlöslich" umfasst erfindungsgemäß auch praktisch unlösliche Substanzen und bedeutet, dass für eine Lösung der Substanz in Wasser bei 20 °C mindestens 30 bis 100 g Wasser pro g Substanz benötigt wird. Bei praktisch unlöslichen Substanzen werden mindestens 10.000 g Wasser pro g Substanz benötigt.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind unter in Wasser schwerlösliche biologisch aktive Substanzen pharmazeutische Wirkstoffe für Mensch und Tier, kosmetische oder agrochemische Wirkstoffe oder Nahrungsergänzungsmittel oder diätetische Wirkstoffe zu verstehen.

Weiterhin kommen als zu solubilisierende schwerlösliche Substanzen auch Farbstoffe wie anorganische oder organische Pigmente in Betracht.

Durch die vorliegende Erfindung werden insbesondere amphiphile Verbindungen für die Anwendung als Lösungsvermittler für pharmazeutische und kosmetische Zuberei- tungen sowie für Lebensmittelzubereitungen zur Verfügung gestellt. Sie besitzen die Eigenschaft, schwer lösliche Wirkstoffe auf dem Gebiet der Pharmazie und Kosmetik, schwerlösliche Nahrungsergänzungsmittel, beispielsweise Vitamine und Carotinoide aber auch schwerlösliche Wirkstoffe für den Einsatz in Pflanzenschutzmitteln sowie veterinärmedizinische Wirkstoffe zu solubilisieren.

Solubilisatoren für Kosmetik:

Erfindungsgemäßen können die Copolymere als Solubilisatoren in kosmetischen Formulierungen eingesetzt werden. Beispielsweise eignen sie sich als Solubilisatoren für kosmetische öle. Sie besitzen ein gutes Solubilisiervermögen für Fette und öle, wie Erdnußöl, Jojobaöl, Kokosnußöl, Mandelöl, Olivenöl, Palmöl, Ricinusöl, Sojaöl oder Weizenkeimöl oder für etherische öle wie Latschenkiefernöl, Lavendelöl, Rosmarinöl, Fichtennadelöl, Kiefernnadelöl, Eukalyptusöl, Pfefferminzöl, Salbeiöl, Bergamottöl, Terpentinöl, Melissenöl, Salbeiöl, Wacholderöl, Zitronenöl, Anisöl, Kardamonöl; Pfef- ferminzöl, Campheröl etc. oder für Mischungen aus diesen ölen.

Weiterhin können die erfindungsgemäßen Polymere als Solubilisatoren für in Wasser schwerlösliche oder unlösliche UV-Absorber wie beispielsweise 2-Hydroxy-4-

methoxybenzophenon (Uvinul® M 40, Fa. BASF), 2,2',4,4'-Tetrahydroxybenzophenon (Uvinul® D 50), 2,2'-Dihydroxy-4,4'-dimethoxybenzophenon (Uvinul®D49), 2,4- Dihydroxybenzophenon (Uvinul® 400), 2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2'- ethylhexylester (Uvinul® N 539), 2,4,6-Trianilino-p-(carbo-2'-ethylhexyl-1 '-oxi)-1 ,3,5- triazin (Uvinul ^® T 150), 3-(4-Methoxybenzyliden)-campher (Eusolex ^® 6300, Fa. Merck), N,N-Dimethyl-4-aminobenzoesäure-2-ethylhexylester (Eusolex® 6007), Salicylsäure- 3,3,5-trimethylcyclohexylester, 4-lsopropyl-dibenzoylmethan (Eusolex® 8020), p- Methoxyzimtsäure-2-ethylhexylester und p-Methoxyzimtsäure-2-isoamylester sowie Mischungen davon verwendet werden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher auch kosmetische Zubereitungen, die mindestens einen der erfindungsgemäßen Copolymere der eingangs genannten Zusammensetzung als Solubilisatoren enthalten. Bevorzugt sind solche Zubereitungen, die neben dem Solubilisator einen oder mehrere schwerlösliche kosmetische Wirkstof- fe, beispielsweise die oben genannten öle oder UV-Absorber enthalten.

Bei diesen Formulierungen handelt es sich um Solubilisate auf Wasser oder Wasser/Alkohol Basis. Die erfindungsgemäßen Solubilisatoren werden im Verhältnis von 0,2:1 bis 20:1 , bevorzugt 1 :1 bis 15:1 , besonders bevorzugt 2:1 bis 12:1 zum schwer- löslichen kosmetischen Wirkstoff eingesetzt.

Der Gehalt an erfindungsgemäßem Solubilisator in der kosmetischen Zubereitung liegt, abhängig vom Wirkstoff, im Bereich von 1 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 3 bis 40 Gew.-%, besonders bevorzugt 5 bis 30 Gew.-%.

Zusätzlich können dieser Formulierung weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden, beispielsweise nichtionische, kationische oder anionische Tenside wie Alkylpolyglycoside, Fettalkoholsulfate, Fettalkoholethersulfate, Alkansulfonate, Fettalkoholethoxilate, Fettalkoholphosphate, Alkylbetaine, Sorbitanester, POE-Sorbitanester, Zuckerfettsäurees- ter, Fettsäurepolyglycerinester, Fettsäurepartialglyceride, Fettsäurecarboxylate, Fettal- koholsulfosuccinate, Fettsäuresarcosinate, Fettsäureisethionate, Fettsäuretaurinate, Zitronensäureester, Silikon-Copolymere, Fettsäurepolyglykolester, Fettsäureamide, Fettsäurealkanolamide, quartäre Ammoniumverbindungen, Alkylphenoloxethylate, Fet- taminoxethylate, Cosolventien wie Ethylenglykol, Propylenglykol, Glycerin u.a..

Als weitere Bestandteile können natürliche oder synthetische Verbindungen, z.B. Lanolinderivate, Cholesterinderivate, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Elektrolyte, Farbstoffe, Konservierungsmittel, Säuren (z.B. Milchsäure, Zitronensäure) zugesetzt werden.

Diese Formulierungen finden beispielsweise in Badezusatzpräparaten wie Badeölen, Rasierwässern, Gesichtswässern, Haarwässern, Eau de Cologne, Eau de Toilette sowie in Sonnenschutzmitteln Verwendung. Ein weiteres Einsatzgebiet ist der Bereich

Oral Care, beispielsweise in Mundwässern, Zahnpasten, Haftcremes für Zahnprothesen und dergleichen.

Weiterhin eignen sich die Copolymerisate auch für technische Anwendungen, bei- spielsweise für Zubereitungen von schwerlöslichen Farbmitteln, in Tonern, Zubereitungen von Magnetpigmenten und dergleichen.

Beschreibung der Solubilisierungsmethode:

Bei der Herstellung der Solubilisate für kosmetische Formulierugen können die erfindungsgemäßen Copolymere als 100%ige Substanz oder bevorzugt als wäßrige Lösung eingesetzt werden.

üblicherweise wird der Solubilisator in Wasser gelöst und mit dem jeweils zu verwen- denden schwerlöslichen kosmetischen Wirkstoff intensiv vermischt.

Es kann aber auch der Solubilisator mit dem jeweils zu verwendenden schwerlöslichen kosmetischen Wirkstoff intensiv vermischt werden und anschließend unter ständigem Rühren mit demineralisiertem Wasser versetzt werden.

Solubilisatoren für pharmazeutische Anwendungen:

Die beanspruchten Copolymerisate eignen sich ebenso für die Verwendung als Solubilisator in pharmazeutischen Zubereitungen jeder Art, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie einen oder mehrere in Wasser schwer lösliche oder wasserunlösliche Arzneistoffe sowie Vitamine und/oder Carotinoide enthalten können. Insbesondere handelt es sich dabei um wäßrige Lösungen bzw. Solubilisate zur oralen Applikation. So eignen sich die beanspruchten Copolymere zum Einsatz in oralen Darreichungsformen wie Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen. Hier können Sie den schwerlösli- chen Arzneistoff mit einer erhöhten Bioverfügbarkeit zur Verfügung stellen. Insbesondere finden feste Lösungen aus Wirkstoff und Solubilisator Verwendung.

Bei der parenteralen Applikation können neben Solubilisaten auch Emulsionen, beispielsweise Fettemulsionen eingesetzt werden. Auch für diesen Zweck eignen sich die beanspruchten Copolymere um einen schwerlöslichen Arzneistoff zu verarbeiten.

Pharmazeutische Formulierungen der oben genannten Art können durch Verarbeiten der beanspruchten Copolymere mit pharmazeutischen Wirkstoffen nach herkömmlichen Methoden und unter Einsatz bekannter und neuer Wirkstoffe erhalten werden.

Die erfindungsgemäße Anwendung kann zusätzlich pharmazeutische Hilfsstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthalten. Als Hilfsstoffe werden Cosolventien, Stabilisatoren, Konservierungsmittel besonders aufgeführt.

Die verwendeten pharmazeutischen Wirkstoffe sind in Wasser unlösliche bzw. wenig lösliche Substanzen. Gemäß DAB 9 (Deutsches Arzneimittelbuch) erfolgt die Einstufung der Löslichkeit pharmazeutischer Wirkstoffe wie folgt: wenig löslich (löslich in 30 bis 100 Teilen Lösungsmittel); schwer löslich (löslich in 100 bis 1000 Teilen Lösungsmittel); praktisch unlöslich (löslich in mehr als 10000 Teilen Lösungsmittel). Die Wirk- Stoffe können dabei aus jedem Indikationsbereich kommen.

Als Beispiele seien hier Benzodiazepine, Antihypertensiva, Vitamine, Cytostatika - insbesondere Taxol, Anästhetika, Neuroleptika, Antidepressiva, Antibiotika, Antimykotika, Fungizide, Chemotherapeutika, Urologika, Thrombozytenaggregationshemmer, Sulfo- namide, Spasmolytika, Hormone, Immunglobuline, Sera, Schilddrüsentherapeutika, Psychopharmaka, Parkinsonmittel und andere Antihyperkinetika, Ophthalmika, Neuropathiepräparate, Calciumstoffwechselregulatoren, Muskelrelaxantia, Narkosemittel, Lipidsenker, Lebertherapeutika, Koronarmittel, Kardiaka, Immuntherapeutika, regulatorische Peptide und ihre Hemmstoffe, Hypnotika, Sedativa, Gynäkologika, Gichtmittel, Fibrinolytika, Enzympräparate und Transportproteine, Enzyminhibitoren, Emetika, Durchblutungsfördernde Mittel, Diuretika, Diagnostika, Corticoide, Cholinergika, GaI- lenwegstherapeutika, Antiasthmatika, Broncholytika, Betarezeptorenblocker, Calciumantagonisten, ACE-Hemmer, Arteriosklerosemittel, Antiphlogistika, Antikoagulantia, Antihypotonika, Antihypoglykämika, Antihypertonika, Antifibrinolytika, Antiepileptika, Antiemetika, Antidota, Antidiabetika, Antiarrhythmika, Antianämika, Antiallergika, Anthelmintika, Analgetika, Analeptika, Aldosteronantagonisten, Abmagerungsmittel genannt.

Eine mögliche Herstellvariante ist das Auflösen des Solubilisators in der wäßrigen Phase, gegebenenfalls unter leichtem Erwärmen und das anschließende Lösen des Wirkstoffs in der wäßrigen Solubilisatorlösung. Das gleichzeitige Auflösen von Solubili- sator und Wirkstoff in der wäßrigen Phase ist ebenfalls möglich.

Die Verwendung der erfindungsgemäßen Copolymere als Solubilisator kann beispiels- weise auch in der Weise erfolgen, daß der Wirkstoff in dem Solubilisator, gegebenenfalls unter Erwärmen, dispergiert wird und unter Rühren mit Wasser vermischt wird.

Weiterhin können die Solubilisatoren auch in der Schmelze mit den Wirkstoffen verarbeitet werden. Insbesondere können auf diese Weise feste Lösungen erhalten werden. Hierfür eignet sich unter anderem auch das Verfahren der Schmelzextrusion. Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung von festen Lösungen ist auch, Lösungen von Solubilisator und Wirkstoff in geeigneten organischen Lösungsmitteln herzustellen und das

Lösungsmittel anschliessend durch übliche Verfahren zu entfernen.

Gegenstand der Erfindung sind daher auch allgemein pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens einen der erfindungsgemäßen Copolymere als Solubilisator enthalten. Bevorzugt sind solche Zubereitungen, die neben dem Solubilisator einen in Wasser schwerlöslichen oder wasserunlöslichen pharmazeutischen Wirkstoff, beispielsweise aus den oben genannten Indikationsgebieten enthalten.

Besonders bevorzugt sind von den oben genannten pharmazeutischen Zubereitungen solche, bei denen es sich um oral applizierbare Formulierungen handelt.

Der Gehalt an erfindungsgemäßem Solubilisator in der pharmazeutischen Zubereitung liegt, abhängig vom Wirkstoff, im Bereich von 1 bis 75 Gew.-%, bevorzugt 5 bis 60 Gew.-%, besonders bevorzugt 5 bis 50 Gew.-%.

Eine weitere besonders bevorzugte Ausführungsform bezieht sich auf pharmazeutische Zubereitungen, bei denen die Wirkstoffe und der Solubilisator als feste Lösung vorliegen. Hierbei beträgt das Gewichtsverhältnis von Solubilisator zu Wirkstoff vorzugsweise von 1 :1 bis 4:1 .

Solubilisatoren für Lebensmittelzubereitungen:

Neben der Anwendung in der Kosmetik und Pharmazie eignen sich die erfindungsgemäßen Copolymeren auch als Solubilisatoren im Lebensmittelbereich für schwer was- serlösliche oder wasserunlösliche Nähr-, Hilfs- oder Zusatzstoffe, wie z.B. fettlösliche Vitamine oder Carotinoide. Als Beispiele seien klare, mit Carotinoiden gefärbte Getränke genannt.

Solubilisatoren für Pflanzenschutzzubereitungen:

Die Anwendung der erfindungsgemäßen Copolymere als Solubilisatoren in der Agrochemie kann u.a. Formulierungen umfassen, die Pestizide, Herbizide, Fungizide oder Insectizide enthalten, vor allem auch solche Zubereitungen von Pflanzenschutzmitteln, die als Spritz- oder Gießbrühen zum Einsatz kommen.

Die erfindungsgemäß verwendeten Blockcopolymere zeichnen sich durch eine besonders gute solubilisierende Wirkung aus.

In den folgenden Beispielen wird die Herstellung und Verwendung der erfindungsge- mäßen Blockcopolymere näher erläutert.

Herstellung des Vinyllactampolymers VP: N-Vinylpyrrolidon;

Allgemeine Vorschrift

Vorlage: 19,8 kg von Zulauf 1 , 880 kg Wasser Zulauf 1 : 360 kg VP, 36 kg Mercaptoethanol Zulauf 2: 3,1 kg , 27,9 kg Wasser Zulauf 3: 1 ,8 kg 16,2 kg Wasser

Genaue Mengenangaben siehe nachstehende Tabelle

Die Herstellung erfolgte in einem Rührkessel unter einer Stickstoffatmosphäre. Die

Vorlage wurde bei einer Rührerdrehzal von 60 UpM auf 80 °C erwärmt, mit 1 ,6 kg von Zulauf 2g von Zulauf 2 versetzt und 15 min polymerisiert. Dann wurden die Restmengen von Zulauf 1 und von Zulauf 2 über einen Zeitraum von 2 Stunden zugegeben. Anschliessend wurde Zulauf 3 als Batch zugegeben und für 3 Stunden bei 80 °C nach- polymerisiert. Danach wurde auf 30 °C abgekühlt und das Polymer durch Sprühtrocknung isoliert.

Der K-Wert, gemessen 1 gew.-%ig in Wasser, betrug 12. Die Hydroxyl-Zahl wurde wie in Römpp Chemie Lexikon, 9. Auflage beschrieben bestimmt und betrug 65 mg KOH/g.

Eine Bestimmung des Molekulargewichts der Vinyllactampolymers mittels Gelpermea- tionschromatographie ergab M _n = 720 g/mol, M _w = 3560 g/mol, M _w /M _n = 4,9. Die Bestimmung wurde durchgeführt mit Dimethylacetamid + 0,5 Gew% LiBr als Lösungsmittel (Temperatur: 80°C, Flussrate: 1 ml/min, Konzentration der Lösung: 5 g/l). Die GPC- Säule wurde mittels eines passenden PMMA-Standard kalibriert

Herstellung der Blockcopolymere: Beispiele 1 bis 9

Allgemeine Vorschrift:

25 mmol Isophorondiisocyanat, 200 g Lösungmittel und 5 mmol Dibutylzinndilaurat wurden vorgelegt und auf die gewünschte Temperatur gebracht. Anschliessend wurden 25 mmol, bezogen auf OH-Gruppen, des Polyalkylenoxids zugegeben und das Gemisch solange bei der eingestellten Temperatur gehalten, bis der Isocyanatwert auf 50 % gesunken ist. Danach wurden 25 mmol, bezogen auf OH-Gruppen, des Vinyllac- tam-Präpolymers zugegeben und die Temperatur auf die gewählte Reaktionstemperatur erhöht.

Die Bestimmung der OH-Zahlen der Polyalkylenoxide und Vinyllactampräpolymere erfolgt durch Acetylierung der Hydroxyl-Gruppen mit Essigsäureanhydrid und an- schliessender Titration der entstandenen Essigsäure mit Base (DIN 53240 und DIN 16945, siehe Römpp, 9. Auflage).

Die Bestimmung des Isocyanatwerts erfolgte titrimetrisch: 1 g des Produktes wurden in 20 ml einer 0,1 molaren Lösung von Dibutylamin in Toluol gelöst und unter Verwendung von Bromphenolblau als Indikator mit 0,1 molarer Salzsäure zurücktitriert.

^(Alk0) Jr°^-^

Pluriol A 750 E L Ji? ^H

Pluronic PE 3100

Kerocom 3271 ^^^ _i^ ^ X ^

Herstellung von Solubilisaten In ein Becherglas wurden 2g des Copolymers eingewogen. Anschließend wurde dem Ansatz jeweils ein Arzneistoff wie folgt zugewogen, um eine übersättigte Lösung zu erhalten. (Falls sich die eingewogene Masse im Medium auflöste, wurde die Einwaage bis zur Ausbildung eines Bodensatzes erhöht).

Zugewogene Menge an Wirkstoff: 17-ß-Estradiol 0,2 g; Piroxicam 0,2 ; Clotrimazol 0,2 g; Carbamazepin 0,3 g; Ketoconazol 0,25 g; Griseofulvin 0,25 g; Cinnarizin 0,25 g.

Anschließend wurde Phosphatpuffer pH 7,0 hinzugegeben, bis Solubilisator und Phosphatpuffer im Gewichtsverhältnis von 1 :10 vorlagen. Mit Hilfe eines Magnetrührers wurde dieser Ansatz bei 20°C 72 Stunden gerührt. Danach erfolgte mindestens eine 1 stündige Ruhezeit. Nach der Filtration des Ansatzes wurde dieser photometrisch vermessen und der Gehalt an Wirkstoff bestimmt.

Copolymer gemäß Bsp.nr. / Solubilisierung bei 20 ⁰ C in [g/100 ml]

Carbamazepin 1/ 2/ 3/ AI 5/ 6/ 11 8/ 9/ 0.07 0.09 0.10 0.12 0.09 0.071 0.109 0.06 0,13

Copolymer gemäß Bsp.nr. / Solubilisierung bei 20 ⁰ C in

Estradiol [g/100 ml]

3/ 0,17 4/ 0,13 5/ 0,07

Clotrimazol Copolymer gemäß Bsp.nr./ Solubilisierung bei 20 ⁰ C in [g/100 ml]

3 / 0,22 4/ 0,13 5/ 0,13