STERK GEERT JAN (NL)
TIMMERMAN HENDRIK (NL)
VAN DER WERF JAN FETZE (NL)
BRON JAN (NL)
STERK GEERT JAN (NL)
TIMMERMAN HENDRIK (NL)
WERF JAN FETZE V D (NL)
| WO1989010757A1 | 1989-11-16 | |||
| WO1992004337A1 | 1992-03-19 |
| EP0359335A2 | 1990-03-21 | |||
| EP0150063A2 | 1985-07-31 | |||
| EP0361888A2 | 1990-04-04 | |||
| EP0506434A1 | 1992-09-30 |
A.J. WIZEMANN ET AL.: "ORGANIC NITRATE THERAPY IN GLAUCOMA", AMERICAN JOURNAL OF OPHTHALMOLOGY, vol. 90, no. 1, 1980, pages 106 - 109
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CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 111, no. 3, 1989, Columbus, Ohio, US; abstract no. 22837, BACIOCCHI E. ET AL.: "THE PHOTOCHEMICAL REACTION OF CERIUM(IV) AMMONIUM NITRATE WITH ALKENES"
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"REFERENCES IN FILE CAOLD (PRIOR TO 1967)", STN FILE SUPPLIER: REGISTRY
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN vol. 3, no. 104 (C - 57) 4 September 1979 (1979-09-04)
| 1. | Verwendung von Verbindungen der Formel I, Rl CH0N02 ( I ) R. |
| 2. | worin Rl Wasserstoff (H), 14CA1 kyl , CH2R8 oder CH20CH2R8 bedeutet, oder gemeinsam mit R2 und unter Einschluß der CHGruppe, an die Rl und R2 gebunden sind, einen durch eine Hydroxygruppe oder durch eine Nitryl oxygruppe substituierten Cyclohexyl oder Bicyclo[4.4.0]decylrest oder einen in 8Stellung durch den Rest R30 substituierten 2,6Di oxabicyclo[3.3.0]oct4yl rest darstellt, R2 geradkettiges oder verzweigtes 112CA1kyl bedeutet, das substituiert ist durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe NH2, R3, R30, R4, R40, R4S, R4NH, R4C00, R4C0NH, R5 und R6, oder das substituierte ist durch die beiden Substituenten R3 und R5, oder das substituierte ist durch die beiden Substituenten R40 und R5, oder das substituiert ist durch die beiden Substituenten R4 und R5, 27CAlkenyl bedeutet, das gewünschtenfalls durch R. |
| 3. | substituiert ist, die Bedeutung von R3 hat, 37CCycloalkyl bedeutet, das gewünschtenfalls substituiert ist durch einen Substituenten aus der Gruppe R. |
| 4. | und R5, einen Dibenzo57Ccycloalkanylrest bedeutet, oder gemeinsam mit Rl und unter Einschluß der CHGruppe, an die Rl und R2 gebunden sind, einen durch eine Nitryloxygruppe substituierten Cyclo¬ hexyl oder Bicyclo[4.4.0]decylrest oder einen in 8Stellung durch den Rest R30 substituierten 2,6Dioxabicyclo[3.3.0]oct4ylrest darstellt, R3 einen durch R7 und R8 substituierten Methylrest [CH(R7)R8] darstellt, R4 Phenyl , 1 4CAl kyl , 37CCycl oal kyl , substituiertes Phenyl mit einem, zwei oder drei gleichen oder ver¬ schiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe 14CAlkyl, l4CAlkoxy, Nitro, Halogen, Nitryloxyl4Calkyl , Hydroxy und Carboxy, Naphthyl oder Thienyl, das gewünschtenfalls durch Halogen substituiert ist, bedeu¬ tet, R5 Nitryloxyl4Calkyl , Hydroxyl4Calkyl oder Nitryloxy bedeutet, R6 Nitryloxyl4Calkyltetramethylphenyl , Dibenzo57Ccycloalkanyl , Di benzocycloheptenyl , gewünschtenfalls durch Halogen substituiertes Thio xanthenyl , gewünschtenfalls im Benzoteil durch Nitro substituiertes Benzo57Ccycloalkanyl oder Benzyloxy bedeutet, R7 Phenyl , substituiertes Phenyl mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe 14CA1kyl , l4CAlkoxy, Ni¬ tro und Halogen, Pyridyl oder Thienyl, das gewünschtenfalls durch Halogen substituiert ist, bedeu¬ tet und R8 Phenyl oder substituiertes Phenyl mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe 14CA1 yl , l4CAlkoxy, Ni¬ tro und Halogen bedeutet, und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arznei¬ mitteln für die Behandlung des krankhaft erhöhten Augeninnendruckes. |
| 5. | 2 Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes dieser Verbindung zur Her¬ stellung von Arzneimitteln für die Behandlung des krankhaft erhöhten Augen¬ innendruckes, wobei die Verbindung der Formel I ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2Phenylethanolnitrat, 3Phenyl1propanolnitrat, 4Phenyl 1butanolnitrat, 2(4Methylphenyl)ethanolnitrat, 2(2Nitrophenyl)ethanolnitrat, 3(4Methoxyphenyl)lpropanolnitrat, 2Phenyl2methyllpropanolnitrat, 2(4Chlorphenyl)2methyllpropanolnitrat, 2(1Naphthyl)ethanolnitrat, 2(2Naphthyl)l,3propanedioldinitrat, l,4Bis(2nitroxyethyl)benzol, l,4Bis(2nitroxyethyl)2,3,5,6tetramethylbenzol, 2,2Diphenyl1ethanolnitrat, 3,3Diphenyllpropanolnitrat, 1,1Diphenyl2propanolnitrat, 4,4Di(4fluorphenyl)2butanolnitrat, 2(5HDibenzo[a,d]cyclohepten5yl)ethanolnitrat, 2(2Chlorthioxanthen10yl)ethanolnitrat, 10,llDihydro5Hdibenzo[a,d]cyclohepten5ylmethanolnitrat, 2Diphenyl ethyl1,3propandioldinitrat, 3Phenyl3(4pyridyl)lpropanolnitrat4methylbenzolsulfonat, 2(3Thienyl)ethanolnitrat, l,3Diphenyl2propanolnitrat, l,3Dibenzyloxy2propanolnitrat, 2Diphenyl ethoxyethanolnitrat, → 2[α(4Chlorphenyl)4tert.butylbenzyloxy]ethanolnitrat, 2[α(4Chlorphenyl)4tert.butylbenzyl]l,4:3,6dianhydroglucitolnitrat, 2Diphenyl ethyll,4:3, dianhydroglucitolnitrat, 2[4Chlorα(2chlor5thienyl)benzyl]l,4:3,6dianhydroglucitolnitrat, 2(2Thienyl)ethanolnitrat, 1Phenyl1nitroxymethylcyclopropan, 3Phenoxyl,2propandioldinitrat, 6Acetyloxylhexanolnitrat, 1,6Dihydroxybicyclo[4,4,0]decyldinitrat, 1,4Cyclohexandioldinitrat, 1,4Di(hydroxy ethyl)cyclohexandinitrat, 1,2Cyclohexandioldinitrat, 1,5Pentandioldinitrat, 1,3Cyclohexandioldinitrat, 2Hydroxy1cyclohexanolnitrat, 2Ethyl 2nbutyl 1,3propandioldinitrat, 1,12Dodecandioldinitrat und 1,6Hexandioldinitrat. |
| 6. | 3 Verwendung nach Anspruch 1 von 1,4Di (hydroxymethyl )cyclohexandinitrat oder einem pharmakologisch verträglichen Salz dieser Verbindung zur Her¬ stellung von Arzneimitteln für die Behandlung des krankhaft erhöhten Augen¬ innendruckes. |
| 7. | 4 Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 5Acyloxylpenanolnitrat l,3Di(4nitrophenyl)2propanolnitrat 6,7,8,9Tetrahydro5H3nitrobenzocycloheptyl 5ethanolnitrat 2Phenoxyethanolnitrat 3(4Hydroxyphenyl)propanolnitrat 1,7Heptandioldinitrat 9Acetoxylnonanolni rat 2(3Methylphenyl )ethanolnitrat l,20ctandioldinitrat 2(2Methylphenyl )ethanolnitrat 2(4Nitrophenoxy)ethanolnitrat 3Benzyl 1,5pentandioldinitrat N(2Nitroxyethyl )benzamid 2Aminoethanolnitrat 4Pentenlolnitrat 1,8Octandioldinitrat 1,6Hexandiolmononitrat 2(NMethylamino)ethanolnitrat l(4Nitrophenoxy)2,3propandioldinitrat l(2Nitrophenoxy)2,3propandioldinitrat 2(4Fluorphenoxy)ethanolnitrat 2(3Nitrophenoxy)ethanolnitrat 2(4tButylphenyl)l,3propandioldinitrat 3(3,5Dinitro4methoxyphenoxy)l,2propandioldinitrat 2Phenylmercaptoethanolnitrat Cyclohexyl ethanolnitrat cis1,2Di (hydroxymethyl )cyclohexandinitrat Cyclobutyl ethanolni rat 2Cyclohexylethanolnitrat 2(4Methoxyphenoxy)ethanolnitrat 4Hydroxy3nitrobenzoesäure2nitroxyethylester 4Hydroxybenzoesäure2nitroxyethylester transl,2Di (hydroxymethyl)cyclohexandinitrat 2Hydroxy3methylbenzoesäure2nitroxyethylester 4Hydroxy3methyl5nitrobenzoesäure2nitroxyethylester 2Hydroxy5nitrobenzoesäure2nitroxyethylester 2Hydroxybenzoesäure2nitroxyethylester 2Hydroxy3nitrobenzoesäure2nitroxyethylester 5Hydroxy2nitrobenzoesäure2nitroxyethylester 3Hydroxybenzoesäure2nitroxyethylester 3Hydroxy4nitrobenzoesäure2nitroxyethylester transl,4Di (hydroxymethyl )cyclohexanmononitrat Benzoesäure2nitroxyethylester 4Hydroxy3methoxy5nitrobenzoesäure2nitroxyethylester 2,4DinitroN(2nitroxyethyl)anilin 4(2Nitroxyethoxy)benzoesäure 3(2Nitroxyethoxy)benzoesäure 2(2Nitroxyethoxy)benzoesäure oder ein Salz davon. |
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft die neue Verwendung von substituierten Alkylnitraten zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Augenerkrankungen.
Bekannter technischer Hintergrund
In der europäischen Patentanmeldung EP-A-0 359 335 werden Nitratester be¬ schrieben, die zur Behandlung cardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt wer¬ den sollen. - J.A. Nathanson [Journal of Pharmacology and Experimental The- rapeutics 260, 956 (1992)] beschreibt die topische Anwendung von Nitrovaso- dilatoren (wie Nitroglycerin oder Isosorbiddinitrat) am Auge zur Verringe¬ rung des Augeninnendruckes.
Beschreibung der Erfindung
Es wurde nun gefunden, daß die unten näher beschriebenen, aus der EP-A-0 359 335 bekannten Verbindungen für die Behandlung des (krankhaft er¬ höhten) Augeninnendruckes in hervorragender Weise geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I
(siehe beiliegendes Formelblatt), worin
Rl - Wasserstoff (H), 1-4C-Alkyl, -CH 2 -R8 oder -CH 2 -0CH 2 -R8 bedeutet, oder - gemeinsam mit R2 und unter Einschluß der CH-Gruppe, an die Rl und R2 gebunden sind, einen durch eine Hydroxygruppe oder durch eine Nitryl- oxygruppe substituierten Cyclohexyl- oder Bicyclo[4.4.0]decylrest oder einen in 8-Stellung durch den Rest R3-0- substituierten 2,6-Di- oxabicyclo[3.3.0]oct-4-yl -rest darstel11,
R2 - geradkettiges oder verzweigtes l-12C-Alkyl bedeutet, das substituiert ist durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe NH ? , R3, R3-0, R4, R4-0, R4-S, R4-NH, R4-C0-0, R4-C0-NH, R5 und R6, oder das
substituierte ist durch die beiden Substituenten R3 und R5, oder das substituierte ist durch die beiden Substituenten R4-0 und R5, oder das substituiert ist durch die beiden Substituenten R4 und R5,
- 2-7C-Alkenyl bedeutet, das gewünschtenfalls durch R3 substituiert ist,
- die Bedeutung von R3 hat,
- 3-7C-Cycloalkyl bedeutet, das gewünschtenfalls substituiert ist durch einen Substituenten aus der Gruppe R4 und R5,
- ei nen Di benzo-5-7C-cycl oal kanyl rest bedeutet, oder
- gemeinsam mit Rl und unter Einschluß der CH-Gruppe, an die Rl und R2 gebunden sind, einen durch eine Nitryloxygruppe substituierten Cyclo- hexyl - oder Bicyclo[4.4.0]decylrest oder einen in 8-Stellung durch den Rest R3-0- substituierten 2,6-Dioxabicyclo[3.3.0]oct-4-yl-rest darstellt,
R3 einen durch R7 und R8 substituierten Methylrest [-CH(R7)R8] darstellt, R4 - Phenyl ,
- 1 -4C-Al kyl ,
- 3-7C-Cycl oal kyl ,
- substituiertes Phenyl mit einem, zwei oder drei gleichen oder ver¬ schiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, Nitro, Halogen, Nitryloxy-l-4C-alkyl , Hydroxy und Carboxy,
- Naphthyl oder
- Thienyl, das gewünschtenfalls durch Halogen substituiert ist, bedeu¬ tet,
R5 Nitryloxy-l-4C-alkyl , Hydroxy-l-4C-alkyl oder Nitryloxy bedeutet, R6 Nitryloxy-l-4C-alkyl-tetramethylphenyl , Dibenzo-5-7C-cycloalkanyl , Di- benzocycloheptenyl , gewünschtenfalls durch Halogen substituiertes Thio- xanthenyl , gewünschtenfalls im Benzoteil durch Nitro substituiertes Benzo-5-7C-cycloalkanyl oder Benzyloxy bedeutet, R7 - Phenyl ,
- substituiertes Phenyl mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, Ni¬ tro und Halogen,
- Pyridyl oder
- Thienyl, das gewünschtenfalls durch Halogen substituiert ist, bedeu-
tet und R8 - Phenyl oder
- substituiertes Phenyl mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe 1-4C-A1 kyl , l-4C-Alkoxy, Ni¬ tro und Halogen bedeutet, und ihren phar akologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arznei¬ mitteln für die Behandlung des krankhaft erhöhten Augeninnendruckes, wobei die Verbindungen 1,9-Nonandioldinitrat und 1,10-Decandioldinitrat ausgenommen sind.
1-4C-A1kyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Butyl-, see. -Butyl-, tert. -Butyl -, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und insbesondere der Methylrest.
Der in 4-Stellung durch -0N0 ? substituierte, unter Einschluß der CH-Gruppe von Rl und R2 gemeinsam gebildete, in 8-Stellung durch den Rest R3-0- sub¬ stituierte 2,6-Dioxabicyclo[3.3.0]oct-4-ylrest kann auch als durch R3 sub¬ stituierter Isosorbidmononitratrest bezeichnet werden.
Geradkettiges oder verzweigtes 1-12C-A1kyl steht für verschiedene gerad¬ kettige oder verzweigte Alkylreste, von denen beispielhaft die Reste Me¬ thyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl , Hexyl , Heptyl , 2-Ethyl -2- butyl -propyl und Dodecyl genannt seien.
2-7C-Alkenyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkenylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Vinyl-, der Allyl-, der 1-Propenyl, der 1-Butenyl-, der 2-Butenyl-, der 3-Butenyl und der Isopropenylrest.
3-7C-Cycloalkyl steht für Cycloalkylreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, also für den Cyclopropyl -, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylrest.
Als Dibenzo-5-7C-cycloalkanylreste seien der Dibenzocyclopentyl -, der Di- benzocyclohexyl - und insbesondere der Dibenzocycloheptyl est genannt.
l-4C-Alkoxyreste enthalten neben dem Sauerstoffatom einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste. Bevorzugt ist der Methoxyrest.
Halogen im Sinne der vorliegenden Erfindung ist Brom, Chlor und Fluor.
Von den Nitryloxy-l-4C-alkylresten sind der Nitryloxymethylrest (-CH 2 -0-N0 2 ) und der Nitryloxyethylrest (-CH 2 CH 2 -0-N0 2 ) bevorzugt.
Benzo-5-7C-cycloalkanyl steht für den Benzocyclopentyl- (= 1-, 2- oder 3-Indanyl-), Benzocyclohexyl- (= 1-, 2-, 3- oder 4-Tetrahydronaphthyl -) und für den Benzocycloheptylrest.
Als phar akologisch verträgliche Salze kommen für Verbindungen der Formel I bevorzugt alle Säureadditionssalze mit in der in der Galenik üblicherwei¬ se verwendeten anorganischen und organischen Säuren in Betracht. Als solche eignen sich wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl )-benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicyl- säure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methan- sulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphtoesäure, wobei die Säuren bei der Salz¬ herstellung - je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird - im äqui olaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
Die Anwendung der Verbindungen der Formel I erfolgt insbesondere in Form solcher Arzneimittel, wie sie für die Behandlung von Augenerkrankungen ge¬ eignet sind. Für die Herstellung der Arzneimittel werden die Verbindungen der Formel I und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze (= Wirkstof¬ fe) vorzugsweise mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt und zu geeigneten Arzneiformulierungen weiterverarbeitet. Als geeignete Arznei- for ulierungen seien beispielsweise Emulsionen, Suspensionen, Salben oder Lösungen (z.B. Augentropfen) genannt, in denen der Wirkstoffgehalt vorteil¬ hafterweise zwischen 0,1 und 99 % beträgt.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneiformul ierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln und anderen Wirkstoffträgem können beispielsweise Antioxidantien, Disper¬ giermittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Per- meationspromotoren verwendet werden.
Hervorzuhebende, erfindungsgemäß verwendbare Verbindungen der Formel I sind in den Ansprüchen genannt.
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind die in den Ansprüchen genannten, unter die Formel I fallenden neuen Verbindungen.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt auf eine dem Fachmann an sich bekannte Weise, z.B. so wie in der EP-A-0 359 335 beschrieben. Im übrigen können die Verbindungen beispielsweise nach einer der folgenden Methoden hergestellt werden:
Methode 1;
Verbindungen der Formel I, in denen R2 1-12C-A1kyl bedeutet, das durch R4-C0-0 substituiert ist und R4 Methyl bedeutet, werden wie folgt herge¬ stellt: Eine Lösung von 10 mmol des entsprechenden Diols in Ethylacetat wird zu einer auf 0 bis 5°C gekühlten Mischung von 40 mmol Acetanhydrid und 20 mmol Salpetersäure gegeben. Nach vollständiger Zugabe des Diols wird das Reaktionsgemisch in eine wäßrige, 100 mmol Natriumcarbonat enthaltende Lö¬ sung gegossen. Nach Extraktion mit Ethylacetat, Trocknen der organischen Phase mit Magnesiumsulfat und Einengen wird der Rückstand durch Chromato- grafie gereinigt.
Methode 2:
Verbindungen der Formel I, die außer einer oder mehrerer Nitroxygruppen keine weiteren reaktiven Gruppen enthalten, werden aus entsprechenden Alko¬ holen, Diolen oder Triolen wie folgt hergestellt: Eine Lösung des Alkohols, Diols oder Triols in Ethylacetat wird zu einem Gemisch aus Acetanhydrid und Salpetersäure gegeben, das pro aliphatischer Hydroxylgruppe des Alkohols, Diols oder Triols 3 Äquivalente Acetanhydrid und 3 Äquivalente Salpetersäu-
re enthält. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch mit wäßri¬ ger Natriumcarbonatiösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatografie und/oder Kristallisation gereinigt.
Methode 3:
Verbindungen der Formel I, in denen R2 1-12C-A1kyl bedeutet, das durch R4-C0-NH substituiert ist, werden in Anlehnung an Bodansky und Bodansky, The Practice of peptide synthesis, Seite 107 (Springer-Verlag, Berlin, 1984) beispielsweise wie folgt hergestellt: 10 mmol. der Verbindung I, worin R2 1-12C-A1 kyl bedeutet, das durch NH„ substituiert ist, werden in Dichlor- methan gelöst und zu einem Gemisch aus 10 mmol der Carbonsäure R4-C00H, 10 mmol Triethyla in und 10 mmol Chlorameisensäureethylester in Dichlorme- than zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach 30 Min. läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab¬ kühlen und wäscht es anschließend nacheinander mit verdünnter Salzsäure und wäßriger Natriumcarbonatiösung. Die organische Phase wird über Magnesium¬ sulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatografie und/oder Kristallisation gereinigt.
Methode 4:
Verbindungen der Formel I, in denen R2 1-12C-A1kyl bedeutet, das durch NH ? substituiert ist, werden in Anlehnung an Berthmann und Ratz, Houben Weyl , Methoden der organischen Chemie 6/2, Seite 357, beispielsweise wie folgt hergestellt: Ein Salpetersäuresalz des Aminoalkanols wird bei Temperaturen zwischen -10 und -5°C zu absoluter Salpetersäure gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch in das 5-fache Volumen Diethylether gegossen. Der sich abscheidende Niederschlag wird abfiltriert und in Ethanol umkri¬ stallisiert.
Methode 5:
Die gemäß Methode 1 hergestellten Verbindungen können nach folgender Metho¬ de zu Hydroxyal kylnitraten hydrolysiert werden: 10 mmol des gemäß Methode 1 erhaltenen Acyloxyalkylnitrates in 10 ml Tetrahydrofuran werden mit 100 ml einer IN Kaliumhydroxidlösung auf 50°C erhitzt. Durch laufende DC-Kontrolle wird das Ende der Reaktion überprüft. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt
und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen wird der Rückstand durch Chromatografie gereinigt.
Methode 6:
Verbindungen der Formel I, in denen Rl 1-12C-A1 kyl bedeutet, das durch R4-S substituiert ist, werden beispielsweise wie folgt erhalten: 10 mmol der Verbindungen R4-SH werden in Gegenwart von 10 mmol Natriumhydrid in Di e- thylformamid mit 10 mmol des entsprechenden Bro alkylnitrates [hergestellt gemäß M.L. Wolfrom et al . , J. Org. Chem. 25, 1079-1082 (i960)] bei einer Temperatur unter 60°C umgesetzt. Nach Einengen der Reaktionslösung wird der Rückstand durch Chromatografie gereinigt.
Methode 7:
Alternativ zu Methode 5 können Hydroxyalkylniträte auf direktem Weg aus den entsprechenden Diolen wie folgt hergestellt werden: 10 mmol eines Diols in
Ethylacetat werden zu einer Mischung aus 15 mmol Acetanhydrid und 10 mmol
Salpetersäure gegeben. Die Aufbereitung erfolgt wie bei Methode 2 beschrieben.
Bei spi el e
Die folgenden Verbindungen wurden nach einer der oben beschriebenen Methoden hergestellt:
1. 5-Acyloxy-l-pentanolnitrat, Öl, NMR-Daten (CDC13): 1,24-1,95 ppm, m, 6,0 H (C-(CH 2 ) 3 -C); 2,04 ppm, s, 3,0 H (C0CH 3 ); 4,05 ppm, t, 2,0 H, J=6,l Hz, 2,0 H (CH 2 0C0): 4,42 ppm, t, J=6,2 Hz, 2,0 H (CH 2 ON0 2 ) (Methode 1).
2. l,3-Di-(4-nitrophenyl)-2-propanolnitrat, Schmp. 116-121'C (Methode 2).
3. 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-3-nitrobenzocycloheptyl-5-ethanolnitra t, 01 , NMR-Daten (CDC1 3 ): 1,40-2,58 ppm, m, 8,1 H (aliphatische H); 2,67-3,30 ppm, m, 2,9 H (Phenyl -CH 2 +Phenyl-CH); 4,30-4,70 ppm, m, 1,9 H (CH 2 -0); 7,06-7,42 ppm, , 1,6 H (arom. H); 2,82-8,07 ppm, , 1,6 H (arom. H) (Methode 2).
4. 2-Phenoxyethanolnitrat, Öl, NMR-Daten (CDC1 3 ): 4,25 ppm, t, J=4,5 Hz, 2,0 H (Ph-0-CH 2 -); 4,8 ppm, t, J=4,5 Hz 2,0 H (CH 2 -0N0 2 ); 6,74-7,56 ppm, m, 5,0 H (arom. H) (Methode 2).
5. 3-(4-Hydroxyphenyl)propanolnitrat, Öl, NMR-Daten (CDCK): 1,86-2,30 ppm, m, 4,0 H, (C-CH 2 (C-ON0 2 ); 2,76 ppm, t, J=8,l Hz, 2,0 H (Ph-CHg-); 4,44 ppm, t, J=6,3 Hz, 2,0 H, (CH 2 -0-); 7,00-8,00 ppm, , 4,0 H, (arom. H);
10,44 ppm, 1,0 H, (HO) (Methode 2).
6. 1,7-Heptandioldinitrat, Öl, NMR-Daten (CDC1 3 ): 1,27-2,07 ppm, , 10,0 H (C-(CH 2 ) 5 -C); 4,45 ppm, t, J=6,2 Hz, 4,0 H (2xCH 2 0N0 2 ) (Methode 2).
7. 9-Acetoxy-l-nonanolnitrat, Öl, NMR-Daten (CDCl,): 1,24-1,95 ppm, , 14,0 H (C-(CH 2 ) ? -C); 2,04 ppm, s, 3,0 H (COCH 3 ); 4,05 ppm, t, 2,0 H, J=6,l Hz, 2,0 H (CH 2 0C0); 4,42 ppm, t, J=6,2 Hz, 2,0 H (CH 2 0N0 2 ) (Methode 1).
8. 2-(3-Methylphenyl)ethanolnitrat, Öl, NMR-Daten (CDC1 3 ): 2,32 ppm, s, 3,0 H (CH 3 ); 3,04 ppm, t, J=7,2 Hz, 2,0 H, (Ph-CH 2 ~); 4,60 ppm, t, J=6,3 Hz, 2,0 H (CH 2 -0); 6,88-7,30 ppm, m, 4,0 H (arom. H) (Methode 2).
9. 1,2-Octandioldinitrat, Öl, NMR-Daten (CDC1 3 ): 0,76-2,10 ppm, m, 13,4 H (-(CH 2 ) 5 -CH 3 ); 4,30-4,86 ppm, m, 2,0 H (CH 2 0N0 2 ); 5,02-5,42 ppm, m, 1,0 H (CH0N0 2 ) (Methode 2).
10. 2-(2-Methylphenyl)ethanolnitrat, Öl, NMR-Daten (CDClg): 2,32 ppm, s, 2,9 H (CH 3 ); 3,00 ppm, t, J=7,2 Hz, 1,9 H (Phenyl -CH 2 ) ; 4,58 ppm, t, J=7,2 Hz, 1,9 H (CH 2 0N0 2 ); 6,94-7,28 ppm, t, J=7,2 Hz, 1,9 H (CH 2 -ON0 2 ); 6,94-7,28 ppm, m, 4,0 H (arom. H) (Methode 2).
11. 2-(4-Nitrophenoxy)ethanolnitrat, Schmp. 97,0-98,6°C (Methode 2).
12. 3-Benzyl-l,5-pentandioldinitrat, Öl, NMR-Daten (CDC1 3 ): 1,50-2,14 ppm, , 5,5 H (CH 2 -CH-CH 2 ); 2,66 ppm, d, J=6,7 Hz, 1,8 H (Phenyl -CH 2 ) ; 4,40 ppm, t, J=6,3 Hz, 3,7 H (2xCH 2 -0); 7,01-7,41 ppm, m, 5,0 H (arom. H)
(Methode 2).
13. N-(2-Nitroxyethyl)benzamid, Schmp. 71-72°C (Methode 3).
14. 2-Aminoethanolnitrat, Schmp. 103°C (Methode 4).
15. 4-Penten-l-olnitrat, Öl, NMR-Daten (CDC1 3 ): 1,62-2,32 ppm, m, 4,1 H (CH 2 -CH 2 ); 4,44 ppm, t, J=6,3 Hz, 1,9 H (CH 2 0N0 2 ); 4,92-5,16 ppm, m, 1,9 H (=CH 2 ); 5,54-6,02 ppm, m, 1,0 H (=CH) (Methode 2).
16. 1,8-Octandioldinitrat, Öl, NMR-Daten (CDC1 3 ): 1,2-194 ppm, m, 12,1 H (-(CH 2 ) 5 -); 4,48 ppm, t, J=6,3 Hz, 4,0 H (2xCH 2 0N0 2 ) (Methode 2).
17. 1,6-Hexandiolmononitrat, Öl, NMR-Daten (CDC1 3 ): 1,18-2,00 ppm, m, 8,0 H, (C-(CH 2 ) 4 -C); 2,78 ppm, broad Signal, 1,0 H (OH); 3,62 ppm, t, J=6,l Hz, 2,0 H (CH 2 -hydroxyl); 4,45 ppm, t, J=6,5 Hz, 2,0 H (CH 2 -0N0 2 ) (Methode 5).
18. 2-(N-Methylamino)ethanolnitrat, Schmp. 74-75°C (Methode 4).
19. l-(4-Nitrophenoxy)-2,3-propandioldinitrat, Schmp. 128-131'C (Methode 2).
20. l-(2-Nitrophenoxy)-2,3-propandioldinitrat, Schmp. 91-93°C (Methode 2).
21. 2-(4-Fluorphenoxy)ethanolnitrat, Öl, NMR-Daten (CDC1 3 ): 4,18 ppm, t, 2,0 H, J=3,6 Hz, Phenoxy-CH 2 ); 4,76 ppm, t, 2,0 H, J=3,6 Hz, (CH 2 -ON0 2 ); 6,56-7,12 ppm, m, 4,0 H (arom. H) (Methode 2).
22. 2-(3-Nitrophenoxy)ethanolnitrat, Öl, NMR-Daten (CDC1 3 ): 4,34 ppm, t, 2 H, J=5,4 Hz, (Phenoxy-CH 2 ); 4,86 ppm, t, J=5,4 Hz, 2,0 H, (CH 2 -ON0 2 ); 7,14-7,98 ppm, m, 4 H (arom. H) (Methode 2).
23. 2-(4-t-Butylphenyl)-l,3-propandioldinitrat, Schmp. 38,1-40,9°C (Methode 2).
24. 3-(3,5-Dinitro-4-methoxyphenoxy)-l,2-propandioldinitrat, Schmp. 122,4-123,7°C (Methode 2).
25. 2-Phenylmercaptoethanolnitrat, Öl, NMR-Daten (CDC1 3 ): 3,17 ppm, t, J=7,2 Hz, 2,0 H (SCH 2 ); 4,52 ppm, t, J=7,2 Hz, 2,0 H (CH 2 )0); 7,06-7,52 ppm, m, 5,3 H (arom. H) (Methode 6).
26. Cyclohexylmethanolnitrat, Öl, NMR-Daten (CDC1 3 ): 0,70-2,42 ppm, m, 11 H, (Cyclohexyl-H); 4,26 ppm, d, J=6,3 Hz, 2 H (CH 2 -ON0 2 ) (Methode 2).
27. cis-l,2-Di(hydroxymethyl)cyclohexandinitrat, Öl, NMR-Daten (CDCK): 1,12-2,44 ppm, m, 10,0 H, (Cyclohexyl-H); 4,44 ppm, d, J=7,2 Hz, 4,0 H (2xCH 2 ON0 2 ) (Methode 2).
28. Cyclobutylmethanolnitrat, Öl, NMR-Daten (CDC1 3 ): 1,54-3,02 ppm, , 7,0 H, (Cyclobutyl-H); 4,44 ppm, d, J=7,2 Hz, 2,0 H, (CH 2 0N0 2 ) (Methode 2)
29. 2-Cyclohexylethanolnitrat, Öl, NMR-Daten (CDC1 3 ): 0,66-2,00 ppm, m, 13,0 H, (Cyclohexyl-H); 4,52 ppm, t, J=6,3 Hz, 2,0 H, (CH 2 0N0 2 ) (Methode 2).
30. 2-(4-Methoxyphenoxy)ethanolnitrat, Öl, NMR-Daten (CDCU): 3,76 ppm, s, 3,1 H, (0-CH 3 ); 4,08-4,34 ppm, , 2,0 H, (Phenoxy-CH 2 ) ; 4,66-4,94 ppm, , 1,9 H, (CH 2 -0N0 2 ); 6,82 ppm, s, 4,0 H, (arom. H) (Methode 2).
31. 4-Hydroxy-3-nitrobenzoesäure-2-nitroxyethylester, Schmp. 64-65°C (Methode 2).
32. 4-Hydroxybenzoesäure-2-nitroxyethylester, Schmp. 88-91°C (als weiteres Reaktionsprodukt bei der Herstellung der Verbindung des Beispiels 31 ent¬ standen und durch Chromatografie isoliert).
33. trans-l,2-Di(hydroxymethyl)cyclohexandinitrat, Öl, NMR-Daten (CDC1. : 0,94-2,20 ppm, m, 10 H, (Cyclohexyl-H); 4,46 ppm, doppel d, 4 H (2xCH 2 -ON0 2 ) (Methode 2).
34. 2-Hydroxy-3-methylbenzoesäure-2-nitroxyethylester, Öl, NMR-Daten (CDC1 3 ): 2,26 ppm, s, 3,0 H (CH 3 ); 4,52-4,95 ppm, m, 4,1 H (CH 2 CH 2 ); 6,70-6,96 ppm, m, 1,0 H (arom. H); 7,25-7,49 ppm, , 1,0 H (arom. H); 7,61-7,83 ppm, m, 1,0 H (arom. H); 10,80 ppm, s, 1,0 H (OH) (Methode 2).
35. 4-Hydroxy-3-methyl -5-nitrobenzoesäure-2-nitroxyethylester, Schmp. 91-93°C (Methode 2).
36. 2-Hydroxy-5-nitrobenzoesäure-2-nitroxyethylester, Schmp. 88,7-89,9°C (Methode 2).
37. 2-Hydroxybenzoesäure-2-nitroxyethylester, Öl, NMR-Daten (CDC1,): 4,44-4,98 ppm, m, 4,1 H, (CH 2 ~CH 2 ); 6,74-7,96 ppm, , 4,1 H, (arom. H) ; 10,50 ppm, s, 0,9 H, (0H) (Methode 2).
38. 2-Hydroxy-3-nitrobenzoesäure-2-nitroxyethylester, Schmp. 77,7-78,2°C (Methode 2).
39. 5-Hydroxy-2-nitrobenzoesäure-2-nitroxyethylester, Schmp. 83,1-83,5°C (Methode 2).
40. 3-Hydroxybenzoesäure-2-nitroxyethylester, Öl, NMR-Daten (CDU.,): 3,66-4,20 ppm, m, 3,9 H (CH 2 -CH 2 ); 5,56-7,00 ppm, , 5,1 H, (arom. H, OH) (Methode 2).
41. 3-Hydroxy-4-nitrobenzoesäure-2-nitroxyethylester, Öl, NMR-Daten (CDC1 3 ): 3,76-4,14 ppm, m, 3,7 H (CH 2 -CH 2 ); 6,14-7,38 ppm, , 4,3 H, (arom. H, OH) (Methode 2).
42. trans-l,4-Di (hydroxy ethyl)cyclohexanmononitrat, Öl, NMR-Daten (CDU,). 0,82-2,06 ppm, m, 11,0 H (Cyclohexyl-H, 0H); 3,50 ppm, d, J=5,8 Hz, 2,0 H (Hydroxy-CH 2 ); 4,30 ppm, d, J=6,8 Hz, 2,0 H (CH 2 0N0 2 ) (Methode 7).
43. Benzoesäure-2-nitroxyethylester, Öl, NMR-Daten (CDC1 3 ): 4,42-4,92 ppm, m, 4,0 H (2xCH 2 ); 7,31-7,72 ppm, m, 3,0 H (arom. H); 7,89-8,18 ppm, m, 2,0 H (arom. H) (Methode 2).
44. 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzoesäure-2-nitroxyethylester, Schmp. 94,3-95,4°C (Methode 2).
45. 2,4-Dinitro-N-(2-nitroxyethyl)anilin, Schmp. 132,5-135,9°C (Methode 2)
46. 4-(2-Nitroxyethoxy)benzoesäure, Schmp. 156,7-157,3°C. (Methode 2).
47. 3-(2-Nitroxyethoxy)benzoesäure, Schmp. 106,3-106,6°C (Methode 2).
48. 2-(2-Nitroxyethoxy)benzoesäure, Schmp. 36,6-37,7°C (Methode 2).