1 5 -氧代绣线菊内酯衍生物及其制备方法和应用 技术领域

本发明属于药物技术领域， 具体地说， 涉及绣线菊二萜 15-氧代綉线菊 内酯 （S-3 )衍生物， 其制备方法， 以该类化合物为活性成分的药物组合物， 以及其在制备抗肿瘤药物中的应用。 背景技术

尽管肿瘤科学取得了很大的进步， 但這今为止， 癌症仍是世界上最严重 的公共健康问题。在世界范围内，预计新发癌 症人数将由 2008年的 1270万， 跃升到 2030年的 2000万以上， 肿瘤已经成为人类健康的头号杀手。 "穷癌" 发病率居高不下， "富癌"也增长迅猛， 我国正处于从发展中国家高发癌谮向 发达国家高发癌谱过渡的时期。导致我国癌症 患者年轻化的原因有环境污染、 不良生活方式与精神压力过大等。 与此同时， "癌情，，汹涌的另一个因素是人 口的快速老龄化。

目前， 临床应用的癌症治疗手段包括手术、 放疗和化疗， 这些手段虽然 有一些疗效， 但由于其较大的毒副作用而给患者带来巨大的 肉体和精神上的 痛苦。 同时影响化疗效果的一个重要问题是发生了对 细胞毒药物的耐药性， 一些癌细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药性， 同时对其他非同类药物也产生抗 药性， 是造成肿瘤化学药物治疗 （化疗）失败的主要原因。 许多天然来源的 抗肿瘤药物如生物碱类抗癌药物 (秋水仙碱、长春碱、三尖杉酯碱和酯杉醇等)� �� 蒽环类抗癌抗生素（阿霉素和柔红霉素），表 鬼臼毒素类（ Vp-16和 VM-26 ) 及合成药 （米托蒽醌和胺苯丫啶）都极易发生 MDR。 新发现的药物如紫杉 醇和治疗慢性粒性白血病的 STI-571 , 都是刚用于临床就发现有耐药性， 这 使问题更加严重。

然而， 信号转导通路在正常细胞与肿瘤细胞之间存在 着巨大差异， 这种 差异性正好赋予具有靶向性、 强效低毒等特点的抗肿瘤药物新的历史发展机 遇。 迄今， 现在技术中未见有本发明 15-氧代绣线菊内酯（S-3 )衍生物的报 道。 发明内容

本发明的目的是提供具有式 I或式 II所示的化合物、 其异构体、 溶剂合 物或药学上可接受的盐， 其制备方法， 以该类化合物为活性成分的药物组合 物，以及其在制备抗肿瘤药物或预防或治疗由 经典 Wnt信号途径异常失活所 引起的疾病或失调的药物中的应用。

本发明第一方面涉及式 I所示的化合物， 其异构体、 溶剂合物或药学 上可接受的盐，

其中：

选自羟基、 叛基氧、 d_ ₆ 烷酰氧基、 苯甲酰氧基、 烷磺酰氧基、 苯磺酰氧基、 苯甲磺酰氧基、 苯甲酰基或肉桂酰氧基， 其中上述各基团任选 地被一个或多个（例如 2、 3、 4个）选自以下的基团所取代， 卤素、 d. ₆ 烷 基、 烯基、 硝基、 烷氧基、 叠氮基、 三氟甲基、 呋喃基、 噻吩基； 或 者 为 -OCO(CH ₂ ) _n CH ₂ X , 其中 n = l-8 , X 为卤素； 或者 R, 为 -OCOCH ₂ -biotin (生物素）和 -OCO(CH ₂ ) ₉ C ₂ HN ₃ CH ₂ NH-biotin;

R ₂ 选自 -H、 羰基氧、 =CH ₂ 、 卤素、 -SCH ₃ 、 -CH ₂ OH、 -CH ₂ N(CH ₃ ) ₂ 、 -CH ₂ N(CH ₂ ) ₄ 0, -CH ₂ OCOCH ₃ 、 -CH ₂ OS0 ₂ CH ₃ -CH ₂ N R ₉ 或 -CH ₂ R" 其 中 和 为氢、 坑基或者芳基， 可以相同或不相同， 也可以与 N原子 形成五元环或者六元环；

R ₃ 为 -H或 与 R ₃ 之间为双键；

^^表示双键或单键， R ₇ 为 -CH ₂ , 当^:表示单键时， 其通过氧桥与 环上的 C原子连接， 或者 -CH ₂ 链接含有氮原子的五元环或六元环；

Χι , X ₃ 各自独立地选自 -CH ₂ 、 -CH或羰基氧；

X ₂ 为氧原子、 氮原子或 -so ₂ ;

为 -OH或叛基氧；

当 ^为 ！！时， 为-0«1 ₃ 或 1^与 R ₅ 形成氧桥；

当 X ₂ 为氮原子时， 选自 -H、 -CH ₂ CH ₂ OH、 -CH ₂ CH ₂ OTBDMS> d_ ₆ R ₅ 为羰基氧或者氢， 或 R4 , R ₅ ， Χί , Χ ₂ 形成噁唑环或 Rt, X ₂ ， X ₃ 形成噁唑环。

根据本发明第一方面任一项的化合物， 其异构体、 溶剂合物或药学上可 接受的盐， 其中所述 1^选自甲酰氧基、 乙酰氧基、 2-氯代乙酰氧基、 2-溴代 乙酰氧基、 2-叠氮乙酰氧基、 三氟乙酰氧基、 丙烯酰氧基、 3-氯丙酰氧基、 2-氯丙酰氧基、 苯甲酰氧基、 对硝基苯甲酰氧基、 邻硝基苯甲酰氧基， 间硝 基苯甲酰氧基， 对甲氧基苯甲酰氧基、 对三氟甲基苯甲酰氧基、 邻三氟甲基 苯甲酰氧基、 间三氟甲基苯甲酰氧基、 2-呋喃曱酰氧基、 3-呋喃甲酰氧基、 2-噻吩甲酰氧基、 3-噻吩曱酰氧基、 肉桂酰氧基， 甲基磺酰氧基、 苯曱磺酰 氧基、 苯磺酰氧基、 对氯苯磺酰氧基、 间氯苯磺酰氧基、 邻氯苯磺酰氧基、 邻硝基苯甲酰基。 本发明第二方面涉及式 Π所示的化合物，其异构体、溶剂合物或药学� �� 可接受的盐，

其中， R _t 、 R ₅ 各自独立地为 -OH， 或羰基氧；

R ₂ 选自 -H、羰基氧、 =CH ₂ 、 -CH ₂ OH、 -CH ₂ N(CH ₂ ) ₄ 0、 -CH ₂ OCOCH ₃ 、 -CH ₂ OS0 ₂ CH ₃ 、 卤素、 -C¾NR ₇ R ₈ 或- 其中 R ₇ ， 11 ₈ 可以相同或不相 同，可以与 N原子形成五元环或者六元环； ^^表示双鍵或单键， 为- CH ₂ ， 当二 表示单键时， 其通过氧桥与环上的 C原子连接， 或者 -CH ₂ 链接含有 氮原子的五元环或六元环；

R ₃ 、 R4各自独立地选自 -OH、 -COCH3, -COCH ₂ CH ₃ 、 -COCH ₂ Cl、 -CON(CH ₂ ) ₄ 0、 -Ms, -CH ₂ CN、 2-噻吩甲酰基或苯酰基； 或者 R ₃ 、 各自 独立地选自羟基、羰基氧、 d_ ₆ 烷酰基、苯甲酰基、 烷磺酰基、苯磺酰基、 苯甲磺酰基或肉桂酰基， 其中上述各基团任选地被一个或多个（例如 2、 3、 4个）选自以下的基团所取代， 卤素、 d_ ₆ 烷基、 烯基、 硝基、 烷氧 基、 叠氮基、 三氟甲基、 呋喃基、 噻吩基； 或者 、 各自独立地为 -CO(CH ₂ ) _n CH ₃ 或 -CO(CH ₂ ) _n CH ₂ X， 其中 n = l-8, X为卤素；

1为-<：11 ₂ 或 -CO。

根据本发明第二方面任一项的化合物， 其异构体、 溶剂合物或药学上可 接受的盐， 其中所述 R ₃ 、 R ₄ 各自独立地选自 -OH、 -COCH ₃ 、 -COCH ₂ CH ₃ 、 -COCH ₂ CK -CON(CH ₂ ) ₄ 0、 -Ms (甲磺酰基） 、 -CH ₂ CN、 2-噻吩甲酰基、 苯酰基、对硝基苯甲酰基、 甲酰基、 乙酰基、 2-氯代乙酰基、 2-溴代乙酰基、 2-叠氮乙酰基、三氟乙酰基、丙烯酰基、 3-氯丙酰基、 2-氯丙酰基、苯甲酰基、 对硝基苯甲酰基、 邻硝基苯曱酰基， 间硝基苯甲酰基， 对甲氧基苯甲酰基、 对三氟甲基苯甲酰基、 邻三氟甲基苯甲酰基、 间三氟甲基苯曱酰基、 2-呋喃 甲酰基、 3-呋喃甲酰基、 2-噻吩甲酰基、 3-噻吩甲酰基、 肉桂酰基， 甲基磧酰 基、苯曱磺酰基、 酰基、对氯苯磺酰基、 间氯苯磺酰基、邻氯苯磺酰基、 邻硝基苯甲酰基。 根据本发明第一方面或第二方面任一项的化合 物，其异构体、溶剂合物 或药学上可接受的盐， 其选自以下化合物：

OAVilozz-6 n

本发明第三方面涉及药物组合物， 其包含治疗有效量的一种或多种本发 明第一方面或第二方面任一项的化合物、 其异构体、 溶剂合物或药学上可接 受的盐， 以及药学上可接受的载体或辅料。 本发明第四方面涉及本发明第一方面或第二方 面任一项的化合物的制备 方法， 其包括下述步骤中的任意一项：

代绣线 羟基酰化衍生物的制备方法：

Scheme 1 试剂和反应奈件： （a) (COCl) ₂ ， DMF, DCM, 0。C to r,m. (b) RCl, DMAP, Pyridine, 0°C to r.m. or reflux, 90-100%; (c) 2-NitrobenzoyI chloride, DMAP, Pyridine, 0 to r.m. to reflux, 20% ；

2)化合物

Scheme 2试剂和反应奈件： (a) DMAP, Pyridine, 0°C to r.m" DCM; (b) CuS0 _4? Sodium Vc, H ₂ 〇，Et〇H;

( 3 )化合物 6的制备：

Scheme 3 试剂和反应奈件： （a) Chloroacetyl chloride, DMAP, Pyridine, r.m., DCM; (b) Biotin, CsCl, NaHC0 ₃ , 70 °C；

Scheme 5 试剂和反应条件： a) (COCl) ₂ ， DMSO, TEA, -78 °C, DCM; b) K ₂ C0 ₃ (HCHO) _n ，n- Bi NI, 50。C, Toluene; c) (HCHO) _n ,Morpholine, AcOH, Toluene; d) (HCHO) _n Me ₂ NH.HCl, AcOH, Toluene; e) DMSO, NCS, 45 °C; i) DMSO, NBS, 45 °C; g) NCS (ΒΜΙΜ)ΡΓ ₄ ; h) IDX, 70 °C, Toluene: DMSO = 2:1；

( 6 )化合物 21、 22、 23的制备

Scheme 6试剂和反应条件： a) Toluene-4-sulfonic acid, Acetone; b) LiAlH ₄ ,THF, 45 °C; c) PDC, DCM; d) 2N HCl, MeOH; e) Mn0 ₂ , DCM; f) (COCl) ₂ , DMSO, TEA, -78 °C, DCM; g) K ₂ C0 ₃ ， (HCH0)n,n-Bu4NI, 50°C， Toluene;

( 7 )

Scheme 7试剂和反应奈件： a) PPh ₃ , DIAD, THF; b) 2N HCl, MeOH; c) (COCl) ₂ , DMSO, TEA, -78 "C, DCM; d) Jone's reagent, 0°C, Acetone; e) K ₂ C0 ₃ , (HCHO)„， n-Bi^NI, 50 "C, Toluene; f) (HCHO) _n ， Morpholine, AcOH, (BMIM)PF ₄ , 70。C; g) K ₂ C0 ₃ , (HCHO) _n , Toluene; l ) MsCl, DMAP, Pyridine, DCM; i) DBU, TH

( 8 )化合物 36的制备

Scheme 9试剂和反应条件： a) KOH, McOH, 80 °C; b) 2 N HCl; c) Mn0 ₂ , DCM; d) Jonc's reagent, 0。C, Acetone;

( 10 ) 化合物 41-53 备

Scheme 10试剂和反应条件： a) SOCl ₂ , Pyridine, 0°C， DCM; b) 2 N HCl, THF; c) n0 ₂ , DCM; d) (COCl) ₂ , DMSO, TEA, -78 °C, DCM; e) K ₂ C0 ₃ , (HCHO)", n-Bi^NI, 50。C, Toluene; f) Ac ₂ 0， Pyridine, DMAP, DCM, r.m.; g) K ₂ C0 ₃ , (HCHO) _n , Toluene; ) MsCI DMAP, Pyridine, DCM; i)DBU, THF;j) (HCHO) _n , Morpholine, AcOH, Toluene.

( 11 )化合物 55、 59、 61的制备

Scheme 11试剂和反应条件： a) NaH, Broinoacetonitrile, DMF, 0。C; b) 2-Thiophenecarbonylch1oride, DMAP, Pyridine, DCM, 40。C ; c) 2 N HCl, THF; d) (COCl) ₂ , DMSO, TEA, -78°C; e) NaH 4-Morpholmecarbonyl chlorid, THF, 0°C; f) MsCl, DMAP, Pyridine;

( 12 )化合物 63-67的制备

Scheme 12试剂和反应^ ί牛： a) 2-Thioplienecarbonylcliloride, DMAP, Pyridine, DCM, 40。C; b) 2 N HCI, THF; c) Mn0 ₂ , DCM;d) (COCl) ₂ ， DMSO, TEA, -78 °C; e) (HCHO),,, Morpholine,AcOH， (BMTM)PF ₄ , 70 °C .

( 13 )化合物 70的制备

Scheme 13试剂和反应条件： a)2-Thioplienecarbonylchloride, DMAP, Pyridine, DCM, r.m.; b) Ac ₂ 0, Pyridine, DMAP, DCM, r.m. c) 2 N HCI, THF; d) Mn(¾, DCM; e) (COCI) ₂ , DMSO, TEA, -78V; f) K ₂ C0 ₃ , (HCHO),,, Toluene.

( 14 ) 化合物 (72a-72e)、 （73a-73e)和 (74a-74e)的制备

e R =

(74a-74e) (73a-73e)

Scheme 14试剂和反应奈件： a)RCl, DMAP, Pyridine, 0°C to r.m. or reflux; b) 2 N HCI, THF; c) Mn0 ₂ , DCM; d)(COCl) ₂ , DMSO, TEA, -78 °C ; e)K ₂ C0 ₃ , (HCHO) _n , Toluene;

( 15 )化合物 (75)、 （76)的制备

S-3 (75, S-417a) (76, S- 17b)

Scheme 15试剂和反应奈件： a)Morpholine, MeOH, r.m;

( 16 )化合物 77-84的制备

18

Scheme 16 eagen†s and conditions: a) (COCl^, DMSO, TEA, DCM, -78 °C, 96%; b) Mn0 ₂ ， 30.0eq., 72h,

Acetone, r.t; c) NaBH ₄ , MeOH, r.t., 98%; d) K ₃ Fe(CN) ₆ , KOH, MeOH, 75 "C, 71 %; e) Mn0 ₂ , 5.0 eq., 72h _:

Acetone, r.t.

-91的制备

Scheme 17试剂和反应条件: a) NaBH4, MeOH, r.t., 98 %; b) TBDMSCl, Imidazole, 3 h, DMF, 90 %; c) (COCl) ₂ , DMSO, TEA, DCM, -78 °C; (d) (HCHO) _n , n-Bi^NI, K ₂ C0 ₃ ， toluene, 50 °C, 24 ; e) TBAF, THF, 3 h, r.t. 本发明第五方面涉及本发明第一方面或第二方 面任一项的化合物、 其异 构体、 溶剂合物或药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药 物中的应用。 本发明第六方面涉及本发明第一方面或第二方 面任一项的化合物、 其异 构体、溶剂合物或药学上可接受的盐在制备预 防或治疗由经典 Wnt信号途径 异常失活所引起的疾病或失调的药物中的应用 。

根据本发明第六方面任一项的应用，其中所述 的由经典 Wnt信号途径异 常失活所引起的疾病或失调包括但不限于老年 痴呆症（阿尔茨海默症） 、 风 湿性关节炎、 骨质疏松症、 癌症、 或斑马鱼发育失调症。 本发明第七方面涉及本发明第一方面或第二方 面任一项的化合物、 其异 构体、溶剂合物或药学上可接受的盐在制备作 为 Wnt抑制剂的药物中的应用。 本发明还涉及一种预防或治疗肿瘤的方法， 所述方法包括给有需要的受 试者本发明第一方面或笫二方面任一项的化合 物、 其异构体、 溶剂合物或药 学上可接受的盐的步骤。 本发明还涉及预防或治疗由经典 Wnt信号途径异常失活所引起的疾病 或失调的方法， 所述方法包括给有需要的受试者本发明笫一方 面或第二方面 任一项的化合物、 其异构体、 溶剂合物或药学上可接受的盐的步骤。

在本发明中，其中所述的由经典 Wnt信号途径异常失活所引起的疾病或 失调包括但不限于老年痴呆症（阿尔茨海默症 ） 、 风湿性关节炎、 骨质疏松 症、 癌症、 或斑马鱼发育失调症。 在本发明中， 所述卤素是指氟、 氯、 溴、 碘。

在本发明中，所述 C1-6烷基是指含 1-6个（例如 1-3个）碳原子的直链、 支链或环状烷基， 包括但并不局限于甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 仲丁基、 异丁基、叔丁基、 戊基、新戊基、 己基、环丙基、环丁基、 环戊基、 环己基等。

在本发明中，所述 C2-6烯基是指具有 2-6个碳原子以及至少一个双键的 烯基， 包括但不限于乙烯基、 丙烯基、 1-丁 -3-烯基、 1-戊 -3-烯基、 1-己 -5-婦 基等。

在本发明中， 所述 C1-6烷酰氧基是指 C1-6烷基 -CO-0-, 其中 C1-6烷 基如前所述。

在本发明中， 所述 C1-6烷氧基是指 C1-6烷基 -0-, 其中 C1-6烷基如前 所述。

在本发明中， 所述 C1-6烷磺酰氧基是指 C1-6坑基 -S02-0-, 其中 C1-6 烷基如前所述。

在本发明中， 所述 C1-6烷酰基是指 C1-6烷基 -CO-, 其中 C1-6烷基如 前所述。

在本发明中， 所述 C1-6烷磺酰基是指 C1-6烷基 -S02-, 其中 C1-6烷基 如前所述。

在本发明中， 所述芳基包括但不限于苯基或萘基。

在本发明中， 所述含 N五元环包括但不限于四氢吡咯环、 噁唑环、 异噁 唑环、 噻唑环、 异噻唑环。

在本发明中， 所述含 N六元环包括但不限于吗啉环、 哌啶环、 巯基吗啉 环、 1,3-噁嗪烷。

在本发明的通式 I中，当^表示双键时，其结构式为 。 在本发明的通式 I中 当=表示单键， -CH ₂ 通过氧桥与环上的 C

原子连接时， 其结构式为 。

式 Π中， 当：：^：表示双键时， 其结构式为

在本发明的通式 II中， 当^^表示单键， -CH ₂ 通过氧桥与环上的 C

根据本发明， 本发明涉及如式 I或 Π所示化合物或其立体异构体的合适

】5 的可药用盐或水合物， 其中可药用的盐包括但是并不局限于通式 I或 II化合 物与无机酸如盐酸、 硫酸、 磷酸、 亚磷酸、 氢溴酸和硝酸所成的盐以及与各 种有机酸， 如马来酸、苹果酸、延胡索酸、琥珀酸、 酒石酸、柠檬酸、 乙酸、 乳酸、 甲磺酸、 对甲苯磺酸、 棕榈酸等所成的盐.本发明中的一些化合物可� � 与水或各种有机溶剂结晶或重结晶， 在这种情况下， 可能形成各种溶剂化物. 本发明包括那些化学计量的溶剂化物， 包括水合物， 也包括在用低压升华干 燥法制备时形成的包含可变量水的化合物。

根据本发明， 本发明式 I或式 π化合物的立体异构体指本发明中部分化 合物可能以光学异构体或互交异构体的形式存 在， 本发明包括其所有存在形 式，特别是纯异构体的形式.不同的异构体形� �可以以各种常规的手段与其它 形式的异构体分离或拆分开， 或者某种异构体可以以各种常规的合成方法或 立体专一或不对称合成的方法得到.既然式 I或 II化合物是以药用为目的的， 可以理解它们最好以纯的形式提供，例如至少 60% 的纯度，更合适的 75% , 更好的 85%， 最好至少 98%的纯度 (％是指重量百分比） 。 不纯化合物的制 备方法可用来用于药用组合物中更純的形式.� �些不够纯的产物中至少含有 1% ， 更适合的 5% ， 更好的至少 10% 的如通式 I或 Π所示的化合物或其 可药用的衍生物。

本发明化合物用作药物时， 可以直接使用， 或者以药物组合物的形式使 用。 该药物组合物含有 0.1— 99.5% , 优选为 0.5-90%的本发明化合物， 其余 为药物学上可接受的， 对人和动物无毒和惰性的可药用栽体和 /或赋形剂。

所述的药用载体或赋形剂是一种或多种固体、 半固体和液体稀释剂、 填 料以及药物制品辅剂。将本发明的药物组合物 以单位体重服用量的形式使用。 本发明的组合物采用制药和食品领域公认的方 法制备成各种剂型、 如液体制 剂 （注射剂、 混悬剂、 乳剂、 溶液剂、 糖浆剂等） 、 固体制剂 （片剂、 胶嚢 剂、 颗粒剂， 冲剂等） 、 喷剂、 气雾剂等。 本发明的药物可经注射（静脉注 射、 静脉滴注、 肌肉注射、 腹腔注射、 皮下注射）和口服、 舌下给药、 粘膜 透析等给药途径进行抗肿瘤药物的治疗。

本发明的药物组合物中含有的药用载体包括但 不局限于：离子交换剂，氧 化铝， 硬脂酸铝， 卵磷脂， 血清蛋白如人血清蛋白， 緩沖物质如磷酸盐， 甘 油， 山梨酸， 山梨酸钾， 饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物， 水， 盐或电 解质， 如硫酸鱼精蛋白， 磷酸氢二钠， 磷酸氢钾， 氯化钠， 锌盐， 胶态氧化 硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮， 纤维素物质， 聚乙二醇，羧甲基纤维素钩， 聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛醋等.载体在药物组� �物中的含量可以是 1重量％〜 ⁹⁸ 重量％， 通常大约占到 80 重量。 /。， 为方便起见， 局部麻醉剂， 防腐剂， 緩冲 剂等可直接溶于载体中。

口服制剂如口服片剂和胶囊可以含有赋形剂如 粘合剂， 如糖浆， 阿拉伯 胶， 山梨醇， 黄芪胶， 或聚乙烯吡咯烷酮， 填充剂， 如乳糖， 蔗糖， 玉米淀 粉， 磷酸钙， 山梨醇， 氨基乙酸， 润滑剂， 如硬脂酸鍈， 滑石， 聚乙二醇， 硅土， 崩解剂， 如马铃薯淀粉， 或可接受的增润剂， 如月桂醇钠硫酸盐.片剂 可以用制药学上公知的方法包衣。

口服液形式的本发明药物组合物可以制成水和 油的悬浮液， 溶液， 乳浊 液， 糖浆或酏剂， 也可以制成干品， 用前补充水或其它合适的媒质。 这种液 体制剂可以包含常规的添加剂， 如悬浮剂， 山梨醇， 纤维素甲醚， 葡萄糖糖 浆，凝胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬 脂酸铝凝胶， 氢化的食用油脂， 乳化剂， 如卵磷脂， 山梨聚醣单油酸盐， 阿拉伯树胶;或非水栽体 (可能包含 可食用油） ， 如杏仁油， 油脂如甘油， 乙二醇， 或乙醇；防腐剂， 如对羟基苯 曱酸曱酯或丙酯， 山梨酸.如需要可添加调味剂或着色剂。 栓剂可包含常规， 的栓剂基质， 如可可黄油或其它甘油酯。 非肠道给药， 液态 剂型通常由化合 物和至少一种消毒或无茵的栽体制成。载体首 选水.依照所选载体和药物浓度 的不同， 化合物既可溶于载体中也可制成悬浮溶液， 在制成注射用溶液时先 将化合物溶于水中， 过滤消毒后装入封口瓶或安瓿中。 当皮肤局部施用时， 本发明化合物可以制成适当的软膏， 洗剂， 或霜剂的形式， 其中活性成分悬 浮或溶解于一种或多种的栽体中。 其中软膏制剂可以使用的栽体包括但不局 限于:矿物油， 液体凡士林， 白凡士林， 丙二醇， 聚氧化乙烯， 聚氧化丙烯， 乳化蜡和水;洗剂和霜剂可使用的载体包括但� �限于：矿物油， 脱水山梨糖醇 单硬脂酸酯， 吐温 60 , 十六烷酯蜡， 十六碳烯芳醇， 2-辛基十二烷醇， 苄 醇和水。依据给药方式的不同， 組合物中可以含有重量比 0.1 %， 或更合适的 重量比 10-60%的活性组分.但組合物为单位剂型时， 每个单位最好包含

50-500 毫克活性成分.依据给药途径和给药频率的不� �， 用于成人的适宜治 疗剂量， 举例讲可为每天 100-3000 毫克， 如每天 1500 毫克。

必须认识到， 通式 I或 Π化合物的最佳给药剂量和间隔是由疾病或症� �� 的严重程度、 化合物性质和诸如给药的形式、 路径和部位以及所治疗的特定 哺乳动物等条件决定的， 而这一最佳给药剂量可由临床医生来确定。 具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详 细描述， 但是本领域技术 人员将会理解， 下列实施例仅用于说明本发明， 而不应视为限定本发明的范 围。 实施例中未注明具体条件者， 按照常规条件或制造商建议的条件进行。 所用试剂或仪器未注明生产厂商者， 均为可以通过市购获得的常规产品。 实施例 1 化合物的制备

化合物 la的制备：

在 N2护下将草酰氯（（COCl)2， 2.0 eq, 28 μΐ)注射在 10ml干燥二氯甲烷 ( DCM )中， 置于 0°C下搅拌，緩慢滴加 N， N-二曱基甲酰胺（DMF，2.0 eq.， 23 μΐ )，力口入完毕后在 O'C下挽掉 30 min后，注射 50 mg化合物 1(溶解在 5 ml 的二氯甲烷溶液中)在反应体系中，移至室温� �拌 2小时后， TLC点板跟踪， 发现原料消失后， 加 20ml水淬灭反应， 分出二氯甲烷层， 水层继续用 20ml 二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷层，用饱和 食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、 浓缩， 经过简单的硅胶柱层析得到化合物 la ( 50.9 mg， 产率 94 % )。 化合物 lb、 lc的制备：

将化合物 l(50mg, 0.15 mmol), 4-二甲氨基吡啶 (DMAP, 0.075 mmol, 9.2mg)置于干燥的反应瓶中， 用 10ml干燥的二氯甲烷（ DCM )溶解样品， N2护下搅拌，置于 0°C下相继加入吡啶 (0.303 ηιηιο1,24μ1),乙酰氯 (0.18 mmol, 14μ1), 搅拌 30分钟后， 置于常温搅拌 2小时， TLC点板跟踪， 发现原料消 失后， 加 20ml水淬灭反应， 分出二氯甲烷层， 水层继续用 20ml二氯甲烷萃 取一次， 合并二氯甲烷层， 用饱和食盐水洗涤、 无水硫酸钠干燥、 浓缩， 经 过筒单的硅胶柱层析得到化合物 lb ( 56.3 m _g ， 收率： 100 % ) 。

化合物 lc(20 mg, 0.049 mmol)溶剂在 5 ml的 DMF中， 叠氮化钠（10 mg, 0.15 mmol)加入其中， 置于 75°C下搅拌 4小时， 原料消失后， 加入 20 ml的 水淬灭反应，用乙酸乙酯 (3x10 ml)连续洗涤，合并有机层，饱和食盐水洗涤， 无水 酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩得浸骨， 硅胶柱层析得 le ( 18 m _g ， 收率： 88.9 % ) 。

其它化合物 （lc， Id, lf-lv ) 的制备方法与化合物 lb的制备方法相似， 酰氯为相应的氯代乙酰基、 溴代乙酰基、 三氟乙酰基、 丙烯酰基、 3-氯丙酰 基、 2-氯丙酰基、 苯甲酰基、 对硝基苯甲酰基、 对甲氧基苯甲酰基、 对三氟 甲基苯甲酰基、 2-呋喃甲酰基、 2-噻吩甲酰基、 肉桂酰基、 甲磺酰基、 苯甲 磺酰基、 苯磺酰基、 对氯苯磺酰基， 邻硝基苯甲酰氯， lc， Id, lf-lt收率在 90-100% , lu, lv收率： 20 %。 化合物 5的制备：

将化合物 1 (50mg， 0.15 mmol), 4-二甲 J ^吡啶（ DMAP, 0.075 mmol, 9.2mg)置于干燥的反应瓶中， 用 10ml干燥的二氯甲烷溶解样品， N2护下搅 拌， 置于 0°C下相继加入吡啶 (0.303 mmol,24^), 化合物 2 ( 0.303 mmol, 70.0 mg), 搅拌 30分钟后， 置于常温搅拌 10小时， TLC点板跟踪， 发现原料消 失后， 加 20ml水淬灭反应， 分出二氯甲烷层， 水层继续用 20ml二氯曱烷萃 取一次， 合并二氯甲烷层， 用饱和食盐水洗涤、 无水疏酸钠千燥、 浓缩， 经 过娃胶柱层析得到化合物 3 ( 59.0 mg,收率： 75 % )。 CuS04(56.2 mg, 0.224 mmol)溶解在乙醇（ 5ml )与水（ 5ml )的混合溶液中，接着加入化合物 3 ( 59.0 mg, 0.112 mmol ) 、 4 ( 47.2 mg, 0.168 mmol )抗坏血酸钠盐 （ 222.0 mg， 1.12 mmol ) ， 室温搅拌 1小时。 反应液浓缩， 经过硅胶柱层析得到化合物 5 (白色固体， 85.7 mg, 收率： 95 % ) 。 化合物 6的制备：

将化合物 lc(385 mg, 0.95 mol), Biotin(347 mg, 1.43 mmol), NaHC03 ( 119.7 mg, 1.43 mmol),催化量的 CsCl(5 mg)溶解在千燥的 10 mlDMF中， 在 75°C下搅拌 24小时， TLC点板跟踪， 发现原料消失后， 加 20ml水淬灭 反应， 3 x 20 ml的乙酸乙酯萃取 3次， 合并用饱和食盐水洗涤、 无水疏酸钠 干燥、 浓缩， 经过简单的硅胶柱层析（二氯甲烷 -甲醇 20:1 )得到化合物 6 ( 262.5 mg, 收率： 45% ) 。 化合物 7的制备：

将 15-氧代綉线菊内酯（ S-3 ) ( 2.00g, 6.06mmol )在 N2保护下用 50 ml 干燥二氯甲烷溶解，将草酰氯（7·28ιηιηο1� �692μ1 )在氮气保护注射入装有 5ml 干燥的二氯甲烷的长颈低温反应瓶中， 置于 -78'C搅拌 20分钟， 接着緩慢滴 加 DMSO ( 14.56mmoI, 1032μΙ, in 5ml DCM中）溶液， 5分钟滴加完后， 低 温搅拌 30分钟，再将化合物 S-3的二氯甲烷溶液緩慢滴加到反应瓶中，于 -78°C 搅拌下搅拌 1小时后，在快速搅拌下，緩慢滴加三乙 14.56mmol, 2020μ1 )， 加完后自然升温至常温， 倒入 20ml的水中， 萃取分层， 水层继续用 ² 0ml二 氯曱烷萃取， 合并二氯曱烷， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩后残 余物经过硅胶柱层析得到化合物 7， 无色粉末 1888.2mg， 得率： 95.0%。 化合物 8的制备：

称好化合物 7 ( l.Ommol, 328mg ) ,多聚甲醒（5mmol, 150mg ) , Bu4NI ( 0.2mmol, 73.8mg ) , 无水碳酸钾 ( 2.0mmol, 276 mg )至于 50ml的干燥 圆底烧瓶中， N2保护下， 用千燥甲苯 15ml溶解样品， 反应混合物至于 50°C 下搅拌 24小时， TLC点板确定原料消失后， 冷却至室温加入 20ml水， 用乙 酸乙酯萃取（2x20ml ) , 有机层相继用饱和食盐水洗涤， 无水碗酸钠干燥， 浓缩得残余物经硅胶柱层析得到化合物 8， 无色粉末 204mg, 得率： 60%。 化合物 9的制备：

称量多聚甲醛（5mmol, 150mg ) 混悬在 10ml 的干燥甲苯溶液中， N2 保护下， 注射吗啉（5mmol， 436μ1 ) , 在 40°C下搅拌 lh， 溶液变澄清后， 降至室温搅拌， 依次注射化合物 7 ( 1.0 mmol, 328mg ) 的甲苯溶液 5ml, AcOH ( l.Ommol, 60μ1 ) , 室温搅拌 3小时， TLC显示原料消失，停止反应， 加 20ml饱和碳酸氢钠稀释， 用乙酸乙酯 （2x20ml )萃取， 水、 饱和食盐水 洗涤， 无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析得到化合物 9,无色粉末 320mg,得率： 75%。 化合物 10的制备：

依次称量多聚甲醛（5mmol, 150mg )、二曱胺盐酸盐（ 5mmol, 407.7mg ) 混悬在 10ml的干燥甲苯溶液中， N2保护下， 在 40°C下搅拌 lh， 溶液变澄 清后， 降至室温搅拌， 依次注射化合物 7 ( 1.0 mmol, 328mg ) 的甲苯溶液 5ml, AcOH ( l.Ommol, 60μ1 ) ， 室温搅摔 1小时， TLC显示原料消失， 停 止反应， 加 20ml饱和碳酸氢钠稀释， 用乙酸乙酯 （2x20ml )萃取， 水、 饱 和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析 得到化合物 10，无色粉末 366mg， 得率： 95%。 化合物 11、 12的制备:

称取化合物 7 ( 1.0 mmol, 328mg ) ， 用 10ml的干燥 DMSO溶解， N2 保护下加入 NCS ( l.lmmol, 147mg ) ， 于室温下搅拌 lh， TCL显示不反 应， 加热 45。C下搅拌 3h， TLC点板发现原料消失， 停止反应， 冷却至室 温加 20ml水稀释， 用乙酸乙酯（2x20ml )萃取， 水、 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析得到化合物 11，无色粉末 164.7mg,得率 46%， 化合物 12， 无色油状物 149.6 mg, 得率： 40%。 化合物 13的制备：

称取化合物 7 ( 1.0 mmol, 328ra ) , 用 10ml的千燥 DMSO溶解， N2 保护下加入 NBS ( l.lmmol, 196mg ) , 于室温下搅拌 lh, TCL显示不反 应， 加热 45°C下搅拌 3h， TLC点板发现原料消失， 停止反应， 冷却至室 温加 20ml水稀释， 用乙酸乙酯 （2x20ml )萃取， 水、 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 硅胶柱层析得到化合物 13, 棕红色粉末 374 mg， 得率： 92%。 化合物 14的制备：

称取化合物 7 ( 1.0 mmol, 328mg )用 5ml的千燥甲苯溶解， N2保护下 加入 NCS ( l.lmmol, 146.8mg ) , lml离子液 [(BMIM)PF4]， 室温搅拌 lh， 原料消失， 停止搅拌加 20ml水稀释， 用乙酸乙酯（2x20ml )萃取， 水、 饱 和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析 得到化合物 14，无色粉末 50mg, 得率： 13.8%。 化合物 15的制备：

取化合物 S-3 ( l.Ommol, 330mg )溶解于甲苯 -二甲基亚砜 =2:1 10ml溶 液中， N2保护下加入 2-礁酰基苯曱酸（3.0mmol, 840mg ) ， 于 70°C下搅拌 30小时， 原料消失后， 冷却至室温， 用 100ml的乙酸乙酯稀释， 依次用饱和 碳酸氢钠溶液， 水， 饱和食盐水洗涤， 无水 ^克酸钠干燥， 浓缩得残余物经硅 胶柱层析的到化合物 15, 无色粉末 97.8mg， 得率： 30%。 化合物 16的制备：

将草酰氯（l.Ommol, 95μ1 )在 Ν2保护下注射入干燥的长颈反应瓶中， 用 5ml干燥 DCM混溶，置于 -78°C下搅拌，緩慢滴加 DMSO(2.0mmol， 142μ1 in 2ml DCM)，搅拌 30min，在緩慢滴加 S-l( 332mg, l.Ommol in 2 ml DCM ), 在 -78。C下搅拌 30min后， 滴加三乙胺 （ 2.0mmol， 278μ1 )后自然升至室温， 加水 20ml稀释， 用二氯甲烷（2x20ml )萃取， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸 钠干燥， 经过硅胶柱层析得到化合物 S-3 ( 165mg ) ,和非荧光点（ 165mg ) , 将非荧光点通过与制备化合物 8相似的方法制备得到化合物 16， 无色粉末 162.4mg, 两步得率： 47.5%。 化合物 21、 22、 23的制备：

将化合物 S-l ( 3.0g， 9.04mmol )溶解于分析纯的丙酮 250ml中， N2保 护下搅拌，加入对甲苯磺酸（1.81mmol , 343.5mg ) ,在室温下搅拌 24小时， 反应过程中不断的有白色固体析出，待原料反 应完后，停止反应。过滤固体， 石油醚 -丙酮 20:1溶液， 洗涤滤饼， 母液继续用石油醚 -丙酮 1 :1的溶液重结 晶， 风干， 合并固体， 得到中间体化合物 17 ( 3.30g, 得率： 97% )。 将干燥 的 17溶解在干燥的 250mlTHF溶液中， N2保护， 置于冰浴中搅拌， 緩慢加 入四氢铝锂（10.5mmol， 400mg ) , 搅拌 20分钟后， 置于 45°C油浴锅上加 热搅拌 3小时， TLC显示原料消失后， 将反应瓶再次放在冰浴中搅拌， 緩慢 加入 2N的氢氧化钠溶液 200ml， 在冰浴中搅拌 10分钟， 抽滤， 乙酸乙酯洗 涤滤饼， 滤液分层， 水层部分继续用乙酸乙酯萃取 2次， 合并乙酸乙酯， 用 饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠千燥，浓缩溶剂 得化合物 18(无色粉末， 3.33g, 得率： 100% )。取化合物 18 ( 376.0mg, l.Ommol )溶解在 10 ml千燥的 DCM 溶液中， 在室温下緩慢加入 PDC ( l.Ommol, 376mg ) ， 室温快速搅拌 5小 时， TLC点板原料消失后， 将反应物倒入冰水中， 分层， 水层再用 20ml二 氯甲烷萃取， 合并有机层， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 经过 硅胶柱层析得到中间体化合物 19( 336mg,得率： 90% )。将化合物 19( 224mg , 0.60mmol )溶解在 10ml的分析纯甲醇中， 滴加 2NHCl ( 3ml ) ， 在 35Ό下 搅拌 24小时， 原料消失后， 停止搅拌， 减压下旋干曱醇， 加水稀释， 乙酸乙 酯萃取， 相继用饱和碳酸氢钠溶液、 饱和食盐水洗涤， 无水 酸钠干燥， 硅 胶柱层析得到中间体化合物 20， 无色油状物 198m _g , 得率： 95%。

取化合物 20 ( 50mg, 0.144mmol )溶解在 10ml的干燥二氯甲烷中， 分 3批加入新制备的活性二氧化锰，每批二氧化� �量为（0.288mmol , 25mg ) , 间隔时间为 10小时， 待原料基本消失后， 停止搅拌， 过滤二氧化锰， 用二氯 甲烷反复洗涤二氧化锰， 浓缩二氯甲烷得灰色油状物， 经过硅胶柱层析得到 化合物 21， 无色油状物 28m _g ， 得率： 56.2%。

将草酰氯（ 1.28mmol , ΙΙΟμΙ )在 Ν2保护下注射入千燥的长颈反应瓶中， 用 5ml干燥 DCM混溶， 置于 -78 下撹拌， 緩慢滴加 DMSO ( 2.56mmol , 182μ1 in 2ml DCM )，撹拌 30min ,在緩慢滴力口 20 ( 148mg, 0.425mmol in 2 ml DCM ) , 在 -78。C下搅拌 30min后， 滴加三乙胺（ 2.56mmol， 369μ1 )后自然 升至室温， 加水 10ml稀释， 用二氯曱烷（2x10ml )萃取， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 经过硅胶柱层析得到化合物 22， 无色粉末 146m _g ， 得率： 100% 称好化合物 22 ( 0.29mmol , lOOmg ) , 多聚甲醛（ 1.45mmol， 44mg )， n-Bu4NI ( 0.06mmol , 21mg ) ， 无水瑗酸钟 ( 0.58mmol, 80 mg )至于 25ml 的干燥圆底烧瓶中， N2保护下， 用千燥甲苯 10ml溶解样品中， 反应混合物 至于 50°C下搅拌 24小时， TLC点板确定原料消失后， 冷却至室温加入 10ml 水， 用乙酸乙酯萃取（2x15ml ) ， 有机层相继用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸 钠干燥， 浓缩得残余物经硅胶柱层析得到化合物 13， 无色粉末 56.7m _g ， 得 率： 55%。 化合物 25、 28-33的制备：

将化合物 18 ( 376.0 mg, 1.0 mmol )溶解在 10 ml干燥的 THF中， N2保 护下， 加入三苯基麟 ( 1.1 mmol, 288 mg ) ， 緩' ft滴加偶氮二甲酸二异丙酯 ( l.lmmol, 222mg , 稀释在 2ml的千燥 THF中）， 常温搅拌 30分钟， TLC 点板确定原料消失后，加入 2N的稀盐酸（5ml )在 35°C下搅拌 24小时， TLC 跟踪至丙酮叉全部脱掉后， 加水稀释反应液， 用乙酸乙酯萃取， 饱和食盐水 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残余物经过硅胶柱层析得到化合物 24， 无色 油状物 318mg， 得率： 100%。

化合物 25、 33的制备通过与化合物 16相似的方法而得到； 同时化合物 28、 31通过与制备化合物 22、 23相似的方法而得到。

用 25ml的圆底反应瓶依次称取化合物 28 ( lOOmg, 0.318mmol )， 碳酸 钾 ( 0.636mmol, 87.8m ) ， 多聚甲醛（ 1.59mmol， 47.7m ) ， N2保护下, 用 10ml干燥的甲苯溶解样品，室温下搅拌 24小时， TLC跟踪，原料消失后， 停止搅拌， 加 10ml 7j稀释， 用乙酸乙酯 （2x15ml ) ， 有机层用饱和食盐水 洗潦， 无氷硫酸钠干燥， 浓缩得残余物经硅胶柱层析得到化合物 30 , 无色粉 末 82mg， 得率： 75%; 相继称取的化合物 30 ( 50mg， O.lSmmol ) 、 4-二曱 氨基吡啶（5mg )在 10ml的圆底反应瓶中， N2保护下用 5ml干燥的二氯甲 烷溶解，相继用注射器注射吡啶（0.18mmol， 15μ1 )，甲基磺酰氯（ 0.18mmol, 14μ1 ) ， 在室温下搅拌 3小时， TLC点板跟踪， 原料消失后， 停止搅拌， 加 10ml水稀释， 二氟甲烷（2x15ml ) , 有机层用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠 干燥，浓缩得残余物经硅胶柱层析得到化合物 32 ,无色油状物 62mg，得率： 98%； 在 15ml的圆底反应瓶里， 称取化合物 32 ( 50mg , 0.118mmol ) ， N2 保护下， 用 5ml的干燥四氢呋喃溶解， 加入 DBU ( 0.236mmol， 35μ1 ) , 室 温搅拌 24小时， TLC检测发现原料消失， 直接减压浓缩， 硅胶柱层析得化 合物 31， 无色粉末 27mg , 得率： 70%。 将化合物 24 ( l.Ommol, 318mg )溶解在 20ml分析丙酮中， 冰浴下緩慢 滴加新配置的 Jones reagent ( 2.2mmol， 0.84ml )快速搅拌 30分钟， 发现原 料消失后， 加入异丙醇（5ml )停止反应， 浓缩去掉丙酮， 加水稀释， 用乙 酸乙酯萃取 2次， 抱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残余物经过硅 胶柱层析得到化合物得到化合物 28( 72mg,得率： 20.7% ),化合物 27( 45mg, 得率： 13.6% ) ， 化合物 27用 5ml的 (BMIM)PF4 ) 离子液混悬， 相继加入

( 0.136mmol, 12μΙ ) , 醋酸（（K136mmol， 9μ1 ) , 多聚甲趁（ 0·68 mmol, 20mg ) , 在 70'C搅拌 10h， 原料消失后， 用饱和碳酸氢钠溶液 10ml淬灭反 应， 乙酸乙酯（2x20ml )萃取， 有机层相继用饱和食盐水洗涤， 无水琉酸钠 干燥， 浓缩得残余物经硅胶柱层析得到化合物 29 ( 32m _g ， 得率： 70% ) 。 化合物 34-36的制备：

在 25ml的圆底烧瓶里， 称取化合物 19 ( 112mg, 0.3mmol )溶解在 10ml 的二氯曱烷中， N2保护下依次加入 4-二甲氨基吡啶 (5mg),吡啶（l.Ommol, 80.6 μΐ ) ， Ac20 ( 0.45mmol, 42.5 μΐ ) , 室温搅 3h， 待原料消失后， 浓缩 的残余物 34， 用 10ml甲醇溶解残余物， 加入 2N HC1 ( 5ml )在 35°C下搅拌 24 小时， TLC 点板发现， 原料消失， 产生新点， 浓缩去掉甲醇， 加入乙酸 乙酯萃取 2次， 相继用饱和碳酸氢钠溶液、 饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层， 无 水硫酸钠千燥， 浓缩得残余物经过硅胶柱层析得到化合物 35， 化合物 35经 过一个 Swern oxidation得到化合物 36 ( 79mg, 两步得率： 95% ) 。 化合物 37、 38、 39的制备：

将化合物 S-l( 500mg, 1.50mmol )置于 250ml的圆底反应瓶中，用 100ml 分析纯甲醇溶解样品， 加入（7.5mmol， 420mg ) 的 KOH, 搅拌， 加热回馏 24小时， 原料消失后， 停止反应， 加水稀释， 减压浓缩去掉甲醇， 用 2N的 稀盐酸调成中性溶液， 用乙酸乙酯萃取 2次， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠 干燥， 减压浓缩得到 37 (粗品 550mg ) ， 取干燥粗品化合物 37 ( lOOmg, 0.28mmol )溶解于装有 50ml千燥 DCM圆底反应瓶中， N2保护下， 分批加 入新制 Mn02 ( 1.42mmol, 123.5mg ) ， 常温搅拌 72小时， 待原料不再变 化后， 过滤二氧化锰， 浓缩， 残余物经过硅胶柱层析得到化合物 38 (无色粉 末 30mg， 得率： 30.2% ) 。 取干燥粗品化合物 37 ( 200mg, 0.56mmol )溶 解于装有 50ml分析纯丙酮的圆底反应瓶中， 置于水浴下， 緩慢滴加 Jones 试剂 （2.52 mmol， 0.96ml ) , 在冰浴下搅拌 30分钟后， TLC点板发现原料 消失， 用异丙醇（5ml )淬灭反应， 浓缩去掉丙酮， 加水稀释， 用乙酸乙酯 萃取 2次， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残余物经过硅胶柱层 析得到化合物得到化合物 39 (无色粉末， 80m _g ， 得率： 40.8% ) 。 化合物 40-53的制备：

将化合物 18 ( 376.0mg, l.Ommol )溶解在 10ml干燥的二氯曱烷中， 置 于 0°C， N2气保护下緩慢注射入二氯亚砚（ 1.1πιιηο1，80μ1 ) ， 加完后， 升至 室温搅拌 30分钟， 原料消失， 加水淬灭反应， 旋干 DCM， 加入 10ml ΤΗΓ 溶解样品， 再加入 2N的稀盐酸 5ml， 在 35°C下搅拌 24小时， 丙酮叉全部脱 掉后， 停止搅拌， 加入乙酸乙酯萃取 2次， 相继用饱和碳酸氢钠溶液、 饱和 食盐水洗涤乙酸乙酯层， 无水疏酸钠干燥， 浓缩得残余物经过硅胶柱层析得 到中间体化合物 40,化合物 40经过二氧化锰氧化得到 41 , 同时 40用制备化 合物 22、 23类似的方法制备了化合物 42、 43。

在 50ml的圆底反应瓶中， 将化合物 18 ( 752.0mg， 2.0mmol ) 、 4-二甲 氨基吡啶（10mg )溶解在 15ml千燥的二氯曱烷中， 置于 0°C , N2气保护下 緩慢依次注射入吡啶（6.0mmol， 484μ1 ) 、 乙酸酐（6.0mmol， 567μ1 ) , 加 完后， 升至室温搅拌 24小时， TLC显示原料消失后， 加 20ml水淬灭反应， 用二氯甲烷（2x20ml )萃取，饱和食盐水洗涤二氯曱烷层，无水硫� �钠干燥， 浓缩得残余物，用 15mI THF溶解样品，再加入 2N的稀盐酸 8ml,在 35。C下 搅拌 24小时， 丙酮叉全部脱掉后， 停止搅拌， 加入乙酸乙酯萃取 2次， 相继 用饱和碳酸氢钠溶液、 饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层， 无水^ <酸钠干燥， 浓缩 得残余物经过硅胶柱层析得到中间体化合物 44， 无色油状物 773mg， 得率： 92%。

称取化合物 44 ( 150mg， 0.36mmol )溶解在干燥的二氯曱烷中， 分批加 入新制备的二氧化锰（2.16mmol， 188mg ) , 室温搅拌 72小时， 待原料基本 消失后，过滤二氧化锰，用二氯甲烷反复洗涤 二氧化锰，滤液浓缩得残余物， 经过硅胶柱层析而得到化合物 45, 无色油状物 113mg， 得率： 75%。 取化合 物 45( 80mg, 0.19mmol )溶解在分析纯的四氢呋喃中，加入 2N的 HC1( 5ml ) 室温搅拌 24小时， 原料消失后， 加 10ml水稀释， 用乙酸乙酯（2x20ml )萃 取两次， 乙酸乙酯层相继用饱和碳酸氢钠、 水、 饱和食盐水洗涤， 无水硤酸 钠干燥浓缩得残余物经过硅胶柱层析得到化合 物 46 (无色粉末， 38mg, 得 率： 60% ) 。

化合物 47、 48、 49、 52、 53经过与前面 28、 30、 31、 32的制备相似的 方法而制备； 化合物 47经盐酸水解得到化合物 51 , 方法与化合物 45制备化 合物 46相同； 化合物 50同化合物 9相似的方法而制备。 化合物 55的制备：

称量化合物 18 ( 376.0m g, l.Ommol )在 25ml的圆底反应瓶中， N2保 护下用 10ml干燥的 DMF溶解，在冰浴下搅拌，緩慢加入 60%NaH( 3.0mmol， 120m ) ， 搅拌 20分钟， 緩' ft注射溴乙腈（3.0 mmol, 209μ1 )于水浴下搅 拌 2小时， TLC检测发现原料消失， 停止搅拌， 加水淬灭， 加入 50ml的乙 酸乙酯萃取分层， 每次用 20ml的水连续洗涤 3次， 饱和食盐水洗涤， 无水 硫酸钠干燥， 浓缩得残余物， 经过硅胶柱层析得到中间体 54， 无色油状物 311mg, 得率 75%; 然后把 54溶解在 10ml干燥的二氯甲烷中， 加入 4-二甲 氨基吡啶（5mg ) , N2保护下依次加入吡啶 ( 2.0mmol, 161μ1 ) ， 噻吩 -2- 曱酰氯（2.0mmol, 215μΙ ) ， 在 40°C下回馏 12小时， 原料消失后， 再经过 一个脱丙酮叉， 斯文氧化得到化合物 55 (无色油状物， 264mg， 两步得率： 55% ) 。 化合物 59、 61的制备：

化合物 18 ( 376.0mg, l.Ommol )置于 25ml的圆底反应瓶中， N2保护 下用 10ml干燥的 THF溶解，在冰浴下搅拌，緩慢加入 60%NaH( 3.0mmol, 120mg ) , 搅拌 20分钟， 緩慢注射 4-吗淋碳酰氯（3.0mmol, 351μΙ ) , 升至 室温搅拌 3小时，不反应，再在 40°C下回馏 12小时，原料消失后，加水 10ml 淬灭反应， 乙酸乙酯等体积萃取 2次， 合并乙酸乙酯层， 饱和食盐水洗涤， 无水疏酸钠干燥， 浓缩得残余物， 经过硅胶柱层析得到中间体 56和 57， 皆 为油状化合物物，其中 56 ( 269mg,得率： 55% ) , 57 ( 171mg,得率： 35% ) , 然后 56和 57再经过另一个羟基甲基磺酰化以及脱丙酮叉� �� 斯文氧化分別得 到化合物 59 (无色油状物 230mg， 两步得率： 44% ) ； 化合物 61 (无色油 状物 143mg， 两步得率： 27% ) 。 化合物 62-67的制备：

化合物 62、 63、 64的制备方法与化合物 44、 45、 47制备方法相似， 从 化合物 64制备化合物 65、 66、 67的制备方法与化合物 29的制备方法相似， 其中化合物 65的得率为 55% , 化合物 66的得率为 20% , 化合物 67的得率 为 10%。 化合物 68-70的制备：

将化合物 18 (376 mg, 1.0 mmol), 4-二甲氨基吡啶 (10 mg)置于千燥的反 应瓶中，用干燥的二氯甲烷（DCM ) 10ml溶解样品， N2护下搅拌， 置于 0°C 下相继加入吡啶 (2.0 mmol, 161 μΐ), 2- 喻基酰氯 (2.0 mmol, 223 μΐ),搅拌 30 分钟后，置于常温搅拌 2小时， TLC点板跟踪，发现原料消失，产生两个点， 加 20ml水淬灭反应，分出二氯甲烷层， 7 层继续用 20ml二氯甲烷萃取一次， 合并二氯甲烷层， 用饱和食盐水洗涤、 无水硫酸钠干燥、 浓缩得浸膏， 用干 燥二氯甲烷（10ml )溶解， N2护下搅拌， 置于 0。C下相继加入吡啶 (2.0 mmol, 161 μΐ), 醋酸酐 (2.0 mmol, 189 μΐ),搅拌 30分钟后， 置于常温搅拌 12小时， TLC点板跟踪， 发现原料消失， 产生了新的两个点， 加 20ml水淬灭反应， 分出二氯甲烷层， 水层继续用 20ml二氯甲烷萃取一次， 合并二氯甲烷层， 用饱和食盐水洗涤、 无水 酸钠干燥， 经过硅胶柱层析， 及二维图旙鉴定得 68 ( 237.6 mg, 收率： 45 % ) 。 69、 70以及 66、 67可以按照前面相似的方 法制备。 化合物 (72a-72e)、 (73a-73e). (74a-74e)的制备： 合成方法如前面类似的 方法。 化合物 75、 76的制备：

取化合物 1 ( 330mg, l.Ommol )溶解在 10ml的甲醇溶液中， 加入吗啉 ( 1.5mmol, 131 μΐ ) 室温搅拌 10小时， 原料消失后， 停止反应， 减压浓缩 的残余物，经过硅胶柱层析得化合物 75 ( 187mg，收率： 45% ) , 76 ( 179mg, 收率： 43% ) 。 化合物 77的制备

将 spiramine C-D ( 357 mg, 1.0 mmol )在 N2保护下用 2 ml千燥二氯 甲烷溶解， 将草酰氯（2.0 mmol, 190 μΐ )在氮气保护注射入装有 5ml干燥 的二氯甲烷的长颈低温反应瓶中， 置于 -78Ό搅拌 20 分钟， 接着緩慢滴加 DMSO ( 4.0 mmol, 283.6 μ1， in 1 ml DCM中）溶液， 5分钟滴加完后， 低 温搅拌 30分钟，再将化合物 spiramine C-D的二氯曱烷溶液緩慢滴加到反应 瓶中，于 -78Ό搅拌下搅拌 1小时后，在快速搅拌下，緩慢滴加三乙胺（ 4.0 mmol, 555.0 μΐ ) ， 加完后自然升温至常温， 再加入 20ml的二氯甲烷， 倒入分液漏 斗中， 相继用水、 饱和食盐水洗涤， 无水 酸钠干燥， 浓缩后残余物经过硅 胶柱层析得到化合物 77 (无色粉末 340.8 mg, 得率： 96.0% ) 。 化合物 78的制备：

spiramine C-D(357 mg, 1.0 mmol)溶于 20 ml的丙酮中， 分批加入自制 活性二氧化锰 ( 2610 mg, 30.0 mmol )， 常温下搅拌 72小时后， TLC检测， 原料基本消失后， 过滤， 滤渣反复用 CH2C12洗脱， 减压浓缩除去溶剂后得 氧化产物，经过硅胶柱层析（石油醚 -丙酮 3:1 )的产物 78 ( 148.4 mg,得率： 40 % ) 。

4匕合物 79、 80的制备：

取碱 spiramine C-D(2000 mg, 5.6mmol)溶解在 200 ml的分析纯甲醇中， 分批加入硼氢化钠 （424 mg， 11.2 mmol ) ， 室温下搅拌 3h， 待原料消失后 加入丙酮终止反应， 减压浓缩去掉甲醇， 用二氯甲烷（2 X 100 ml )萃取， 水 洗、饱和食盐水洗涤，无水^ L酸钠干燥得化合物 79 ( 1980 mg,收率： 8% )。 其进一步被二氧化锰氧化得 80 (无色固体， 39.0 mg, 12.5% at 79 = 361 mg)。 化合物 81-84的制备：

将干燥化合物 79 ( 361 mg, 1.0 mmol )溶解在 10 ml的甲醇中， 加入 K3Fe(CN)6的水溶液（ 1273 mg, 3.8 mmol in 10ml H20 ) ， 再加入 KOH的 水溶液（8 % KOH溶液， 14.5ml ) ， 搅拌 30 min， 原料消失后， 用二氯甲 烷 (2X 100 ml)萃取， 水洗， 无水硫酸钠千燥， 减压浓缩的浸骨， 经硅胶柱层 析得化合物 81(无色油状物， 254.8 mg, 71%)。其中一半被 Mn02 (152.2 mg, 1.75 mmol) 氧化得 82，另一半被大量 MnO2(1.0 g, 11.5 mmol)氧化得 83(45.4 mg, 35%), 84(20 mg, 18%)。 化合物 85-93的制备：

将干燥的化合物 79(904 mg, 2.5 mmol)溶解在 20ml的干燥 DMF中， N2 保护在水浴下依次加入叔丁基二甲基氯硅烷（ TBDMSCl, 2.5mmol, 375 mg )， 咪唑（ Imidazole, 2.5mmol, 170 mg ) ,室温搅袢 2h,原料消失后，加水（ 50ml ) 稀释， 用乙酸乙酯（2x100ml )萃取， 依次用水、 饱和食盐水洗涤， 无水疏 酸钠干燥， 减压浓缩得残余物经过硅胶柱层析（石油醚 -丙酮 5:1-3:1 )得到 中间体化合物 85 (无色油状物， 1068 mg, 得率： 90.0 % ) 。 将草酰氯（2.5 mmol, 216 μΐ )在 N2保护下注射入千燥的长颈反应瓶中，用 10ml干燥 DCM 混溶，置于 -78'C下搅拌，緩慢滴加 DMSO(5.0mmol, 354.5 μΐ in 2ml DCM), 搅拌 30min，在緩慢滴加 85 ( 1068 mg, 2.25 mmol, in 5 ml DCM )，在 -78'C 下搅拌 30min后，滴加三乙胺（ 5.0mmol, 693.7 μΐ )自然升至室温，加水 20ml ##, 用二氯甲烷（2x20ml )萃取， 饱和食盐水洗涤， 无水^ <酸钠干燥， 浓 缩得膏状物经硅胶柱层析得到化合物 86 ( 212.8 mg, 0.45 mmol, 20 % ) 、 87 ( 179.7 mg, 0.38 mmol, 16.8 % ) 以及 86和 87的〉'昆合物 (572.3 mg， 1.21 mmol, 53.7 %)。 86 ( 212.8 mg, 0.45 mmol ) , 多聚甲醛（67.5 mg, 2.25 mmol ) , n-Bu4NI(7 mg, 0.02 mmol), 千燥碳酸钾（ 186 mg, 1.35 mmol ) 至于 50ml的干燥圓底烧瓶中， N2保护下， 用干燥甲苯 ΙΟηιΓ溶解样品中， 反应混合物至于 50°C下搅拌 24小时， TLC点板确定原料消失后， 冷却至室 温加入水 20ml，用乙酸乙酯萃取（ 2x20ml )，有机层相继用饱和食盐水洗涤， 无水琉酸钠干燥， 浓缩得残佘物； 将干燥好的残余物用 10ml千燥的 THF溶 解， N2保护，搅拌下注射 TBAF(1110 μΐ, 1MTBAF in THF), 室温搅拌 3 h, 原料消失后， 加 20ml水稀释， 用乙酸乙酯 （2x20ml )萃取， 饨和食盐水洗 涤， 无水硫酸钠千燥， 浓缩得残余物经硅胶柱层析得到化合物 89 (无色油状 物， 66.7 mg， 收率： 40.0 % ) 。 87 ( 179.7 mg, 0.38 mmol )用 TBAF脱保 护得化合物 88(无色油状物， 75 mg, 55% )。将 86和 87的混合物 (572.3 mg, 1.21 mmol)再一次斯文氧化反应得到 90(541 mg, 1.15 mmol, 95%)。 化合物 91-93可以通过 90用前面类似的方法而制备。 化合物的波语数据

化合物 la: 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8.05 (1H， s), 5.95 (1Η, d， J = 1.4 Hz), 5.43 (1H, dd, J = 4.4, 10.8 Hz), 5.25 (1H， d, J = 1.4 Hz), 4.24 (1H， dd, J = 2.4, 11.6 Hz), 4.12 (1H, d， J = 11.6 Hz), 3.14 (1H， m), 2.81 (1H， brs), 2.16-2.27 (4H，

m), 1.85-1.92 (1H, m), 1.60-1.78 (5H, m), 1.53-1.57 (1H， m)， 1.33-1.48 (3H, m)， 1.18-1.26 (1H， m)， 0.95 (3H, s). 13C NMR (100 MHz, CDC13)6: 200.6, 173.7, 160.4, 147.3, 117.3， 76.4, 70.6, 48.7, 46.4, 45.7, 44.6, 40.6, 37.3, 35.6, 32.8, 26.9, 25.8, 23.7, 23.4, 20.1, 17.2. HREIMS m/z358.1781 [M]+ (C21H2605, calcd. 358.1780)。 化合物 lb: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5.84 (IH, d， J = 1.6 Hz), 5.22 (1H， dd, J = 4.4, 11.6 Hz), 5.15 (1H， d, J = 1.6 Hz), 4.15 (1H， dd, J = 3.6, 11.6 Hz), 4.13 (1H， d, J = 11.6 Hz), 3.05 (IH, m), 2.72 (IH, t, J = 2.8, 2.8 Hz), 2.05-2.16 (3H， m), 1.92 (3H, s), 1.68-1.82 (IH, m), 1.08-1.68 (11H, m), 0.86

(3H, s). 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 200.4, 173.7， 169.9, 147.4， 116.7, 76.2， 70.4, 48.5, 46.1, 45.6, 44.4, 40.4, 37.1, 35.6, 32.6, 26.8, 25.6，

23.6, 23.3, 20.9, 20.0, 17.1. HREIMS m/z372.1930 [M]+ (C22H2805, calcd. 372.1937).

化合物 lc: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5.93 (IH, d, J = 1.2 Hz), 5.39 (1H， dd, J = 5.2, 11.2 Hz), 5.25 (1H， d, J = 1.2 Hz), 4.23 (1H， dd, J = 2.4, 12.0 Hz), 4.12 (1H， d, J = 12.0 Hz), 4.03 (2H, dd, J = 14.8, 18.8 Hz), 3.14 (IH, m)， 2.82 (1H， brs), 2.18-2.27 (3H, m), 1.86-1.92 (IH, m)， 1.62-1.78 (6H, m)， 1.53-1.59 (IH, m)， 1.34-1.49 (3H, m), 1.16-1.23 (IH, m)， 0.96 (3H, s). 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 200.4, 173.7, 166.4, 147.2， 117.3,

76.4, 72.7, 48.7, 46.3, 45.9, 44.5, 41.0, 40.6, 37.3, 35.6, 32.8, 26.9, 25.6, 23.7,

23.5, 20.1, 17.2. HREIMS m/z 406.1550 [M】+ (C22H27C105, calcd 406. 1547).

化合物 Id: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5.93 (1H， d， J

= 1.2 Hz), 5.37 (1H， dd, J = 4.4, 11.2 Hz), 5.24 (IH, d, J = 1.2

1.6 Hz), 4.11 (IH, d, J = 11.6 Hz), Hz), 3.14 (1H， m)， 2.81 (IH, brs), 92 (IH, m)， 1.62-1.78 (6H, m)，

1.33-1.57 (4H， m), 1.15-1.22 (IH, m)， 0.95 (3H, s). 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 200.4, 173.7, 166.2, 147.3, 117.3, 76.4， 72.6, 48.7, 46.2,

45.7, 44.5, 40.5, 37.3, 35.6, 32.8, 26.9, 26.2, 25.4, 23.7, 23.4, 20.1, 17.1. HREIMS m/z450.1045 [M]+ (C22H2705Br, calcd 450. 1042).

化合物 le: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5.93 (IH, d, J = 1.2 Hz), 5.41 (1H， dd, J = 4.0, 11.2 Hz), 5.24 (1H， d， J = 1.2 Hz), 3.82 (2H， dd, J = 16.8, 32.4 Hz), 3.15 (1H， m)， 2.82 (1H， brs), 2.18-2.27 (3H, m), 1.86-1.92 (1H， m)， 1.62-1.75 (6H， m)， 1.54-1.58 (1H， m), 1.35-1.49 (3H, m), 1.16-1.34

(3H, m), 0.96 (3H, s). 13C NMR (100 MHz, CDC13)6: 200.5, 173.7, 167.5, 147.2, 117.3, 76.4, 72.5, 50.3, 48.7, 46.3， 45.7, 44.5, 40.5, 37.2, 35.6 32.8, 26.9, 25.8, 23.6, 23.5, 20.1, 17.3. HREIMS m/z413.1956 [M]+ (C22H27N305, calcd 413. 1951).

化合物 If: IH NMR (400 MHz, CDC13) 6: 5.88 (1H， d

1.37-1.48 (3H, m), 1.15-1.29 (1H， m), 0.93 (3H， s). 13C NMR (100 MHz, CDC13)6: 199.8, 173.5, 156.2 (q, J = 41.9 Hz, COCF3), 146.8, 117.6, 114.8 (d, J = 283.8 Hz, CF3), 76.3, 75.1, 48.7, 46.1, 45.5, 44.1, 40.4, 37.1,

35.5, 32.7, 26.9, 25.3, 23.4, 23.3, 20.0, 17.0. HREIMS m/z426.1661 [M] + (C22H25F305, calcd 426.1654).

化合物 lg: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6.35 (1H， . .

2.81 (1H， t, J = 2.8, 2.8 Hz), 2.19-2.28 (3H， m), 1.88-1.95 (IH, m)， 1.16-1.80 (11H, m), 0.94 (3H, s). 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 200.4 173.9, 165.2, 147.4, 130.6, 128.5, 117.0, 76.4, 70.6, 48.8, 46.3, 45.7, 44.6,

40.6, 37.3, 35.7, 32.8, 26.9, 25.7, 23.8, 23.4, 20.1, 17.3. HREIMS m/z384.1923 [M]+ (C23H2805, calcd 384.1937).

化合物 lh: IH NMR (400 MHz, CDC13)6: 5.90 (IH,

0.0 Hz), 5.20 (IH, d. .6 Hz), 4.07 (1H， d， m)， 2.78 (1H， t, J = (2H， m), 1.83-1.89

(1H， m), 1.31-1,74 (11H, m), 1.49-1.61(1H, m), 0.92 (3H, s). 13C NMR (100 MHz, CDC13) 6: 200.6, 173.8， 169.3, 147.3, 117.2, 76.4, 71.2.

48.7, 46.3, 45.7, 44.5, 40.6, 38.9, 37.6, 37.3, 35.6, 32.8, 26.9, 25.7, 23.6, 23.5, 20.1, 17.3. HREIMS m/z420.1701 [M] + (C23H29C105, calcd 420.1704). 化合物 li: IH NMR (400 MHz, CDC13)6: 5.93 (IH, s)，

5.36 (1H， m), 5.23 (1H， s)， 4.36 (1H， m)， 4.21 (IH, d， J = 12.0 Hz), 4.11 (1H， d， J = 12.0 Hz), 3.14 (IH, m), 2.81 (1H， brs), 2.15-2.27 (2H, m)， 1.87-1.93 (IH, m), 1.35-1.78 (13H, m), 1.23-1.65 (1H， m), 0.96 (3H, s). 13C NMR (lOOMHz,

CDC13) δ: 200.1, 173.7, 168.8, 147.2, 117.2, 76.3, 72.2, 52.9, 48.7, 46.1, 45.6, 44.3, 40.5, 37.1, 35.6, 32.7, 26.9, 25.4, 23.6, 23.4， 21.5, 20,1, 17.2. HREIMS m/z420.1687 [M]+ (C23H29C105, calcd 420.1704).

化合物 lj: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.95 (2H，

2.01-2.08 (IH, m), 1.88-1.96 (IH, m), 1.61-1.69 (5H， m)， 1.41-1.51 (3H, m), 1.18-1.27 (2H， m), 0.96 (3H, s). 13C NMR(100 MHz, CDC13) δ: 200.4 173.9, 165.5, 147.3, 132.8, 130.4, 129.6 (2CAr), 128.2 (2CAr)， 117.2, 76.5， 70.9, 49.0, 46.3, 45.8, 44.6, 40.6, 37.3, 35.7, 32.8, 27.1， 25.9, 23.8, 23.4, 20.2, 17.5. HREIMS m/z434.2086 [M]+ (C27H30O5, calcd.434.2093).

化合物 lk: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.50 (2H， d, J = 9.6 Hz), 8.12 (2H， d， J = 9.6 Hz), 5.92 (1H， s), 5.63 (IH, dd, J = 4.0, 11.6 Hz), 5.26 (IH, s), 4.24 (1H， d, J = 12.0 Hz), 4.13 (1H， d, J = 12.0 Hz), 3.19 (1H， m)， 2.86 (IH, brs), 2.17-2.32 (3H， m)， 2.04-2.11

(1H， m)， 1.61-1.91 (7H， m), 1.43-1.55 (3H, m)， 1.23-1.27 (1H， m)， 0.97 (3H, s). 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ: 200.4, 173.8, 163.6, 150.4, 147.2, 135.8, 130.7(2CAr)， 123.4(2CAr), 117.5, 76.4, 72.3, 49.0, 46.4, 45.8, 44.5, 40.6, 37.2, 35.6, 32.8, 27.0, 25.8, 23.7, 23.5, 20.2, 17.6. HREIMS m/z479.1945 M] + (C27H29N07, calcd.479.1945).

化合物 11: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.91 (2H， d, J = 8.8 Hz), 6.88 (2H, d， J = 8.8 Hz), 5.92 (1H， d， J = 1.6Hz), 5.55 (1H， dd, J = 4.0, 10.8 Hz), 5.23(1H, d, J = 1.6 Hz), 4.24 (1H， dd, J = 2.4, 11.6 Hz), 4.11 (IH, d, J = 11.6 Hz), 3.84 (3H, s), 3.15 (1H， m)， 2.83 (1H， t， J = 2.8, 2.8 Hz), 1.21-2.31 (11H, m)， 0.95 (3H, s). 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 200.4, 174.0, 165.2， 163.2, 147.4, 131.6 (2CAr)， 122.9, 117.1, 113.4 (2CAr), 76.5, 70.6, 55.4, 49.0, 46.3, 45.8， 44.7, 40.6, 37.3, 35.8， 32.8, 27.0, 25.9, 23.8, 23.5, 20.2, 17.6. HREIMS m/z464.2602 [M]+ (C28H3206, calcd.464.2199).

化合物 lm: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8.07 (2H， d, J = 8.0 Hz), 7.67 (2H， d, J = 8.0 Hz), 5.92 (1H， d. J = 1.2Hz), 5.61 (1H， dd, J = 4.0, 10.0 Hz), 5.25 (1H， d, J = 1.2 Hz), 4.24 (IH, dd, J = 1.6, 12.0 Hz), 4.12 (1H， d， J = 12.0 Hz), 3.17 (IH, m), 2.85 (IH, brs), 2.22-2.34

(2H， m), 2.02-2.10 (1H， m), 1.60-1.92 (7H， m)， 1.41-1.54

(3H, m), 1.19-1.25 (2H， m), 0.97 (3H, s). 13C NMR (lOOMHz, CDC13)6: 200.4, 173.9, 164.3, 147.2, 134.1 (q, J = 32.0 Hz), 133.6, 129.9 (2CAr), 125.3 (2CAr), 123.5 (q, J = 270.9 Hz), 117.4, 76.4, 71.7, 49.0, 46.3, 45.8, 44.5, 40.6, 37.2, 35.7, 32.8, 27.0, 25.8, 23.7, 23.5, 20.2, 17.6. HREIMS m/z502.1962 [M]+ (C28H29F305, calcd.502.1967).

化合物 In: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.54 (IH, s), 7.08 (1H， d, J = 3.2 Hz), 6.46(1H, d, J = 2.0 Hz), 5.93 (IH, s), 5.56 (1H， brs), 5.23 (1H， s), 4.23 (1H， d， J = 11.6 Hz), 4.09 (1H， d, J = 11.6 Hz), 3.16 (IH, m)， 2.83 (1H， brs), 2.17-2.28 (4H, m)， 1.96-2.02 (1H， m), 1.72-1.90 (6H, m)， 1.39-1.46 (3H, m)， 1.21-1.25 (1H， m), 0.95 (3H, s).

13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 200.4， 173.9， 157.7, 147.3, 146.2, 144.7, 117.8, 117.2, 111.7, 76.4, 70.9, 48.8, 46.3, 45.7, 44.6, 40.6, 37.3, 35.7, 32.8, 27.0, 25.9, 23.7, 23.4, 20.1, 17.4. HREIMS m/z424.1871 [M]+ (C25H2806, calcd. 424.1886).

化合物 lo: IH NMR (400 MHz, CDC13) 6: 7.74 (1H，

7.06 (1H， m), 5.92 , 5.24 (1H， s), 4.23 J = 12.0 Hz), 3.16 m)， 1.86-2.17 (IH, m)， 1.58-1.82 (7H， m)， 1.42-1.58 (3H， m)， 1.18-1.39 (IH, m)， 0.96 (3H, s). 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 200.4, 173.9, 161.1, 147.3, 2014/000432

133.9, 133.3, 132.2, 127.6, 117.3, 76.4,71.2, 48.9, 46.3, 45.8, 44.6, 40.6, 37.3,

35.7, 32.8, 27.0, 25.9, 23.8, 23.5, 20.2, 17.5. HREIMS m/z440.1656 [M]+ (C25H2805S, calcd.440.1657).

化合物 lp: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.64 (IH, d, J = 12.0 Hz), 7.50 (2H, m), 7.36 (3H, m)， 6.37 (IH, d, J = 12.0 Hz), 5.94 (IH, s), 5.48 (1H， m), 5.23 (IH s)， 4.24 (1H， dd, J = 2.4, 12.0 Hz), 4.11 (1H， d, J = 12.0 Hz), 3.15 (1H， m)， 2.82 (1H， brs), 2.17-2.26 (3H, m)，

1.92-1.99 (1H， m)， 1.56-1.87 (8H， m), 1.39-1.49 (2H， m)， 1.17-1.23 (IH, m)， 0.95 (3H, s). 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 200.6, 174.0, 165.9, 147.4, 144.7, 134.4, 130.1, 128.7(2CAr), 128.0(2CAr), 118.2, 117.1, 76.4, 70.5， 48.8, 46.3, 45.8, 44.6, 40.6, 37.7, 35.7, 32.8, 30.9, 27.0, 25.8, 23.8, 20.2, 17.4. HREIMS m/z460.2247 [MJ+ (C29H3205, calcd.460.2250).

化合物 lq: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5.97 (1H， s), 5.29 (IH, s), 5.10 (IH, dd, J = 4.4, 12.0 Hz), 4.27 (1H， dd. J = 2.4, 12.0 Hz), 4.24 (1H， d, J = 12.0 Hz), 3.18 (3H, s), 3.13 (IH, m)， 2.83 (1H， brs), 2.45-2.50 (IH, m)， 2.18-2.28 (3H, m), 1.85-1.90 (IH, m)， 1.60-1.76 (5H， m), 1.40-1.59

(2H, m), 1.25-1.32 (2H， m), 1.15-1.19 (1H， m)， 0.97 (3H， s). 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 200.7， 173.5, 147.3, 117.8, 79.9, 76,3, 49.1, 46.3, 45.5, 44.9, 40.5, 38.6, 37.2, 35.5, 32.8, 28.2, 26.8, 23.5, 23.3, 20.0, 16.8. HREIMS m/z408.1613 [M]+ (C21H2806S, calcd.408.1607).

化合物 lr: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.35 (5H. m), 6.04 (1H， d, J = 1.2Hz), 5.33 (IH, d, J = 1.2 Hz), 5.25 (1H， dd, J = 5.2, 12.0 Hz), 4.64 (1H， d, J = 14.0 Hz), 4.46 (1H， d, J = 14.0 Hz), 4.17 (1H， dd, J = 2.4, 11.6 Hz), 4.08 (1H， d, J = 11.6 Hz), 3.14 (IH, m)， 2.85 (1H， t， J =

2.8, 2.8 Hz), 2.16-2.29 (3H, m)， 1.36-1.83 (11H, m)， 1.26-1.29 (IH, m), 1.10-1.85 (IH, m)， 0.91 (3H， s). 13C NMR (100 MHz, CDC13)6: 200.8, 173.5, 147.3, 130.8, 128.7 (2CAr), 128.6 (2CAr), 128.4, 117.9,

79.8, 76.3, 57.2, 49.1, 46.2, 45.4, 44.9, 40.5, 37.1, 35.5, 32.8, 28.1， 26.8, 23.7, 23.3, 20.1, 16.7. HREIMS m/z484.1921 [M] + (C27H3206S, calcd.484.1920).

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化合物 3: IH NMR (300 MHz, CDC13) δ: 5.89 (1H， s)， 5.30 (1H， m), 5.20 (1H， s), 4.19 (1H， d, J = 11.7 Hz), 4.08 (IH, d, J = 11.7 Hz), 0.92 (3H, s). ESIMS: m/z 526. 3 (M+H)+。

化合物 5: IH NMR

化合物 6: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5.93 (1H， d, J = 1.6 Hz), 5.83 (IH, brs), 5.41 (1H， dd, J = 4.4， 11.2 Hz), 5.15 (1H， brs), 4.57 (1H， s), 4.55 (1H， s), 4.51 (1H， m), 4.36 (1H， ra), 4.23 (1H， dd, J = 2.0,

12.0 Hz), 4.11 (IH, d, J = 12.0 Hz), 3.10-3.19 (2H， m), 2.92 (IH, dd, J = 4.8, 12.8 Hz), 2.81 (IH, brs), 2.74 (IH, d, J = 12.8 Hz), 2.45 (1H， t, J = 7.2 Hz), 2.13-2.24 (4H， m), 1.18-1.89 (19H, m), 0.95 (3H， s). 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 200.3, 173.9, 172.9, 167.2， 163.4, 147.3, 117.2， 77.2, 76.4， 71.9, 61.7， 60.5, 60.0， 55.4， 48.6， 46.1, 45.6， 44.4, 40.5, 37.2, 35.6, 33.4, 32.8, 28.1, 28.0, 26.9, 25.7, 24.6, 23.6, 23.4, 20.1, 17.2. HREIMS m/z614.2651 [M] + (C32H42N205S, calcd. 614.2662)。

化合物 7: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6.05 (IH, d, J = 1.2 Hz), 5.34 (1H， d, J = 1.2 Hz), 4.24 (1H， dd, J = 2.4, 12.4 Hz), 4.16 (1H， d, J = 12.4 Hz), 2.86-2.91 (2H， m)， 2.78 (IH, dd, J = 6.0, 18.0 Hz), 2.05-2.32 (5H, m), 1.66-1.95 (7H, m), 1.48-1.50 (IH, m)， 1.25-1.38 (2H, m)， 0.91 (3H, s).

13C NMR (100 MHz, CDC13)6: 206.2, 195.9, 173.2, 146.6， 119.4, 76.0, 57.5, 45.8, 44.9, 44.8, 40.4, 38.2， 36.6, 35.9, 33.1, 27.2, 25.9, 24.3, LZ

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化合物 12: IH NMR (400 MHz, CDC13) 6: 6.04 (1H， d, J = 1.6 Hz), 5.36 (1H， d, J = 1.6 Hz), 4.22 (IH, dd, J = 2.0, 12.0 Hz), 4.09 (1H， dd, J = 1.2， 12.0 Hz), 3.08 (1H， d, J = 4.8 Hz), 2.86 (1H， m)， 2.67 (1H， m), 2.50 (1H， t, J = 10.0, 10.0 Hz), 2.21-2.29 (2H, m)， 2.17 (3H, s)， 1.90-2.11 (3H, m), 1.68-1.84

(2H， m)， 1.53-1.67 (4H, m)， 1.30-1.38 (1H， ddd, J = 4.4, .02 (3H， s). 13C NMR (100 MHz, CDCB) δ: 200.4, 197.1, 5, 75.5, 57.4, 54.8, 48.9, 44.5, 44.0, 40.3, 40.2, 36.8, 34.0, 27.6, 0.5, 16.2. HREIMS m/z374.1536 [M1+ (C21H2604S, calcd. 化合物 13: IH NMR (400 MHz, CDC13)6: 6.11 (1H， d, J = 1.2 Hz), 5.42 (1H， d， J = 1.2 Hz), 4.20 (IH, d, J = 4.8 Hz), 4.19 (IH, d, J = 1.6 Hz), 4.10 (1H， dd, J = 1.6, 12.4 Hz). 2.90 (1H， d, J = 3.2 Hz), 2.67 (1H， m)， 2.56 (1H， m), 2.50 (1H， m)， 2.21-2.29 (2H， m)， 1.41-2.10 (9H, m)， 1.12 (3H, s).

13C NMR (100 MHz, CDC13)0: 199.8, 194.8, 172.1, 145.7, 58.4, 45.0, 43.3, 41.0, 40.3, 36.9, 36.0, 34.1, 27.5, 25.8， 23.3, S m/z406.0786 [M]+ (C20H23BrO4, calcd. 406.0780)。

化合物 14: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6.10 (1H， d， J = 1.2 Hz), 5.42 (IH, d, J = 1.2 Hz), 4.09-4.16 (3H, m)， 2.89 (1H， s), 2.67 (1H， t, J = 11.6 Hz), 2.54 (1H， t， J = 9.6 Hz), 2.22-2.99 (3H, m), 1.92-2.13 (3H, m), 1.81-1.85 (2H, m)， 1.59-1.70 (4H, m)， 1.42 (1H， m), 1.25 (IH, m)， 1.08 (1H， s).

13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 199.9, 194.9, 172.1, 146.0, 58.8， 54.6, 44.5, 41.3, 40.3, 37.0, 36.2, 33.9, 27.5, 25.9, 23.2, S m/z362.1287 [M]+ (C20H23CIO4, calcd. 362.1285)。

化合物 15: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6.13 (IH, s)， 6.02 (IH, d, J = 1.6 Hz), 5.31 (IH, d, J = 1.6 Hz), 4.27 (1H， d, J = 10.8 Hz), 3.83 (1H， dd, J = 2.4, 10.8 Hz), 3.26 (IH, m)， 2.88 (1H， t, J = 2.8 Hz), 2.49-2.54 (2H， m)， 2.17 (1H， m)， 1.70-1.96 (7H， m)， 1.56 (1H， m)， 1.18 (3H, s). 13C

NMR (100 MHz, CDC13) 6: 196.9, 195.6, 171.5， 159.8, 4, 79.8, 54.9, 47.6, 42.5， 38.9, 38.8(Ct and Cs), 35.8, 25.5, 24.5, 23.4, 21.8, 19.5. HREIMS m/z326.1512 [M]+ (C20H22O4, calcd. 326.1518)。

化合物 16: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5.89 (IH, s)， 5.43 (IH, s), 5.10 (1H， brs), 4.08 (1H， d， J = 11.6 Hz), 4.00 (IH, d, J = 11.6 Hz), 3.95 (1H， s)， 2.70 (1H， s), 2.64 (IH, t, J = 10.8 Hz), 2.51 (IH, brs), 2.47 (IH, brs), 2.46 (IH, d, J = 13.2 Hz), 2.17 (2H， s)， 2.05-2.13 (1H， m),

1.56-1.83 (8H， m)， 1.32-1.38 (1H， m), 1.03(3H, s). 13C NMR (100 MHz, CDC13) 6: 208.5, 173.4, 151.2, 144.1, 125.8, 112.6， 75.3, 74.8, 53.0, 44.1, 40.2, 36.6, 35.5, 27.8, 25.1, 24.3, 20.8, 17.0. HREIMS m/z342.1839 岡 + (C21H2604, calcd. 342.1831)

化合物 17: IH NMR (400 MHz, CDC13)6: 5.01 (IH, s), 4.97 (1H， s)， 4.24 (IH, dd, J = 2.4， 11.6 Hz), 4.07 (1H， d, J = 11.6 Hz), 3.99 (IH, d, J = 2.0 Hz), 3.60 (IH, dd, J = 4.0, 11.6 Hz), 2.98 (1H， m), 2.30 (1H， m)， 1.96 (1H， m), 1.97 (2H, m)， 1.36-1.78 (8H, m)， 1.55 (3H, s)， 1.48 (3H, s),

1.17-1.28 (3H, m)， 0.93 (3H, s)， 0.83-0.89 (1H， m). 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 174.2, 151.8, 108.7, 100.4, 76.7, 75.7, 75.5, 48.3, 45.9, 45.5, 40.7， 38.3, 36.7, 35.9, 33.0, 30.0, 26.1, 25.3, 24.4, 23.9, 20.4, 19.9, 14.6. ESI-MS: m/z 395.1 [M + Na]+。

化合物 18: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5.02 (IH, d， J = 2.0 Hz), 4.12 (IH, d, J = 12.4 Hz), 3.93 (3H, m)， 3.46 (2H， m)， 2.46 (2H, brs), 2.30 (1H， s)， 1.90-2.10 (3H, m)， 1.40-1.74 (12H, m)， 1.11-1.28 (5H， m), 1.05 (3H, s), 0.80-0.88 (2H， m). 13C NMR (100

MHz, CDC13) δ: 151.4, 109.6， 100.5, 78.9, 76.6, 68.6， 63.0, 54.2, 49.7, 41.7, 38.2, 37.8, 37.1, 36.7, 35.8, 30.0, 28.5, 27.0, 26.8, 25.7, 20.1, 18.8, 14.0. ESI-MS: m/z 399.5 [M + Na]+。

化合物 19: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5.60 (1H， d， J = 4.4 Hz), 4.99 (2H, s)， 3.94 (1H， s)， 3.60-3.67 (2H, m), 3.53 (1H， d, J = 11.2 Hz), 3.18 (IH, brs), 2.47-2.53 (1H， m)， 2.11-2.41 (4H， m)， 1.25-1.79 (8H, m)， 1.55 (3H， s)， 1.48 (3H， s)， 1.05-1.09 (IH, m), 0.78-0.93 (3H, m)， 0.73

(3H, s)， 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 151.8, 109.1, 100.4, 97.1, 76.8, 76.7, 71.6, 50.7, 46.2, 41.8, 40.9, 36.9, 36.0, 34.0, 33.2, 30.0, 26.3, 25.6, 23.4, 23.2, 21.9, 20.0, 16.8. ESI MS: m/z 397.2 [M + Na]+。

化合物 20: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5.08 (1H， s), 5.01 (IH, s), 4.98 (IH, s), 3.92 (2H, s), 3.72 (1H， dd, J = 4.8, 11.6 Hz), 3.65 (IH, dd, J = 2.4, 11.6 Hz), 3.53 (1 H, dd, J = 1.2, 11.6 Hz), 3.46 (3H, s), 2.55 (IH, brs), 2.43 (IH, m), 2.28-2.41 (3H, m)， 1.87-1.93 (IH, m), 1.24-1.84

(9H, m)， 1.16-1.22 (IH, m)， 0.94-0.99 (1H， m)， 0.77-0.89 (IH, m), 0.73 (3H， s). ESI-MS: m/z 371.2 fM + Na】+。

化合物 21: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5.96 (1H，

4.18 Hz), brs), 0.75

(3H, s). 13C NMR (100 MHz, CDC13)8: 204.5， 147.2,

117.5, 103.7, 71.3, 70.5, 55.9, 50.5, 49.0, 43.6, 41.9, 40.7, 35.8, 34.2, 33.0, 27.1, 24.9, 24.1, 23.1, 21.9， 18.7. HREIMS m/z346.2122 [M]+ (C21H30O4, calcd. 346.2144)。

化合物 22: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6.02 (1H， d， J = 1.6 Hz), 5.32 (1H， d, J = 1.6 Hz), 4.40 (1H， s)， 3.45 (2H, m), 3.42 (3H, s), 2.77 (IH, brs), 2.48-2.64 (2H, m)， 2.16-2.40 (4H， m)， 1.96 (1H， t, J = 10.4 Hz), 1.63-1.88 (6H, m)， 1.51-1.54 (1H， m)， 1.41-1.43 (1H， m), 0.97 (1H， m),

0.66 (3H, s). 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 209.9, 196.7, 146.5, 119.3, 102.7， 70.4, 57.7, 55.5， 47.9, 45.7, 40.4, 39.7, 37.5, 35.7, 33.6, 31.2, 27.2， 26.8, 23.5, 21.6, 21.4. HREIMS m/z344.1998 [M]+ (C21H2804, calcd. 344.1988)。

化合物 23: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5.99 (1H， d， J = 1.2 Hz), 5.98 (1H， dd, J = 1.2, 2.4 Hz), 5.33 (IH, dd, J = 1.2, 2.4 Hz), 5.32 (1H， d, J = 1.2 Hz), 4.39 (1H， d， J =1.2 Hz), 3.46 (IH, dd, J = 1.8, 11.2 Hz), 3.43 (3H, s)， 3.27 (1H， dd, J = 1.8, 11.2 Hz), 2.78 (1H， d， J = 3.0 Hz),

2.33-2.45 (4H, m), 2.15 (1H， t, J = 10.4 Hz), 1.94 (1H， t, J = 10.4 Hz), 1.52-1.88 (7H， m)， 1.07 (1H， m)， 0.84 (3H， s). 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 203.3, 196.3, 146.6, 145.5, 126.2, 119.3, 103.3, 71.6, 57.0, 55.2， 54.8, 44.2, 41.0, 39.2, 35.9, 35.5, 30.6, 27.4, 26.6, 24.0, 22.7, 21.3. HREIMS m/z356.1985 [M]+ (C22H2804, calcd. 356.1988)。

化合物 24:1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5.04 (IH, s), 5.01 (1H， s), 4.06 (1H， dd, J = 3.2, 11.6 Hz), 3.78-3.92 (3H, m)， 3.68-3.72 (1H， m), 3.52 (1H， dd, J = 2.8, 11.6 Hz) 3.43 (1H， d， J = 11.6 Hz), 2.88 (1H， brs), 2.31-2.42 (2H， m), 1.87-2.02 (2H, m)， 1.34-1.74 (10H, m)， 1.15-1.20 (1H，

m)， 0.96-1.18 (2H， m), 0.71 (3H, s). ESI-MS: m/z 341.2 [M + Na]+。

化合物 25: IH NMR (400 MHz, CDC13) 6: 6.00 (1H， d J = 1.6 Hz), 5.29 (1H， d, J = 1.6 Hz), 4.13 (IH, dddd, J = 2.8, 5.2, 11.6, 12.8 Hz), 4.07 (1H， dd, J = 2.8, 11.6 Hz), 3.87 (1H， d, 11.6 Hz), 3.54 (1H， dd, J = 2.8, 11.6 Hz), 3.47 (1H， d, 11.6 Hz), 2.77 (IH, brs), 2.64 (1H， d, J = 3.2 Hz),

2.33-2.41 (1H， m), 1.97-2.17 (2H, m)， 0.78-1.83 (13H, m)， 0.73 (3H, s). 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 203.8, 146.3， 118.5, 73.0， 70.5, 67.5, 50.0, 47.3, 42.2, 40.8， 39.3， 38.3, 35.8, 33.0, 27.3, 25.1, 24.6, 23.4, 22.2,

18.7. HREIMS m/z316.2043 [M]+ (C20H28O3, calcd. 316.2038)。

化合物 28: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6.04 (1H， s)， 5.33 (1H， s)， 3.90 (1H， d， J = 11.2 Hz), 3.76 (1H， dd, J = 2.4, 11.2 Hz), 3.45 (2H， s)， 2.82 (1H， d, J = 2.4 Hz), 2.58 (1H， d, J = 9.2 Hz), 2.38-2.46 (1H， m)， 2.08-2.18 (2H， m)， 1.39-1.98 (11H, m), 1.14-1.23 (1H， m)， 0.66 (3H, s). 13C

NMR (100 MHz, CDC13) δ: 208.6, 195.6, 145.8, 119.6, 71.7, 66.9, 56.9, 45.6, 45.0, 40.4, 37.4, 37.2, 36.9, 35.5, 33.3, 26.9, 26.1， 25.1, 22.3,

21.8. HREIMS m/z314.1889 [M]+ (C20H26O3, calcd. 314.1882)。

化合物 29: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5.98 (1H，

J = 12.0 Hz), 3.53 (1H， dd, J = J = 1.2, 11.6 Hz), 3.14(1H, dd, d， J = 6.0 Hz), 2.87 (IH, d, J = 2.41 (1H， brs), 2.07-2.18 (3H, m), 1.52-1.99 (9H， m)， 1.53 (IH, m)， 1.34-1.36 (IH, m), 0.83 (3H, s). 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 203.8, 201.1, 145.1, 126.9, 73.9, 68.9, 60.3, 58.0, 53.2， 52.8, 43.1, 41.0, 37.2, 35.4, 34.1, 24.5, 24.3, 24.1, 23.4, 21.7. HREIMS m/z 342.1840 [M] + (C21H2604, calcd. 342.1831)。

化合物 30: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6.07 (1H, d， J

0.8 Hz), 3.82-3.89 (2H， m)， 3.55 0.8 Hz), 3.29-3.36 (2H， m)， 2.85 2.36-2.47 (2H， m)， 2.02-2.13 (2H， 1.80 (3H, m), 1.56-1.63 (2H, m),

1.44-1.52 (3H, m), 1.25-1.30 (1H， m),0.70 (3H, s). 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 212.2, 198.8， 145.6, 120.7, 72.8, 68.9, 66.1, 57.6, 52.2, 49.3, 43.7, 40.6, 37.4, 35.8, 35.6, 34.2, 26.8, 25.8, 24.1, 21.8, 21.6. HREIMS m/z344.1989 [MJ+ (C21H2804, calcd. 344.1988)。

化合物 31: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5.99 (2H， s),

IH, dd, m)， 3C

NMR (100 MHz, CDC13) δ: 202.7, 195.8, 145.9, 145.7, 126.4, 119.3, 73.9, 69.2, 57.0， 53.2, 44.0, 41.1, 37.1, 35.7, 35.5, 35.4, 26.8, 26.1, 24.3, 23.7, 21.7. HREIMS m/z 326.1879 [M]+ (C21H2603, calcd 326.1882)。

化合物 32: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6.00 (1H， s)， 5.34 (1H， s)， 4.32 (1H， dd, J=3.6, J = 9.6 Hz), 4.25 (1H， dd, J = 5.6， 9.6 Hz), 3.91 (1H， d, J = 11.2 Hz), 3.49 (1H， d, J = 12.0 Hz), 3.30-3.37 (2H， m)， 3.12 (3H, s)， 2.77-2.82 (2H， m)， 2.34-2.45 (2H， m), 2.04-2.17 (2H， m)， 1.96-1.97 (1H， m),

1.46-1.81 (8H， m), 1.25-1.31 (1H， m), 0.73 (3H, s). 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 209.0, 195.6, 145.8, 119.7, 72.5, 72.0, 68.8, 57.8, 48.5, 47.5, 42.8, 40.6, 37.3, 36.9， 35.8, 35.5, 34.3, 26.6, 26.1, 25.3, 22.1, 21.6. HREIMS m/z422.1759 [M]+ (C22H30O6S, calcd. 422.1763)。 化合物 33: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5.94 (1H， s), 5.46 (IH, s)， 5.08 (2H, s), 3.93 (IH, s), 3.91 (IH, d， J = 12.0 Hz), 3.58(1H, dd, J = 2.8, 12.0 Hz), 3.44 (1H， d， J = 11.2 Hz), 3.25 (1H， dd, J =2.8， 11.2 Hz), 2.34-2.49 (4H， m)， 2.03 (IH, m), 1.21-2.06 (11 H, m), 0.86 (3H, s). 13C NMR

(100 MHz, CDC13) δ: 209.4, 150.0, 144.8, 126.8, 113.1， 74.5, 73.7, 69.6, 53.2, 48.6, 44.9, 41.6, 36.7, 35.7, 35.3, 35.2, 26.6, 25.6, 24.4,

21.8, 20.3. HREIMS m/z328.2040 [M]+ (C21H2803, calcd. 328.2038)。

化合物 35: IH NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 5.21 (1H， s)， 5.06 (1H， s), 5.04 (IH, s)， 3.98 (1H， s)， 3.92 (IH, d， J = 4.8 Hz), 3.85 (1H， dd, J = 7.2, 11.6 Hz), 3.28 (1H， d, J = 11.6 Hz), 2.47 (1H， t, J = 4.4 Hz), 2.19-2.29 (1H， m), 1.96-2.02 (IH, m), 1.10-1.94 (14H, m), 0.80-0.89 (IH, m)，

0.70 (3H, s). ESI-MS: m/z 339.5 [M + Na]+.

化合物 36: IH NMR (400 MHz, CDC13)6: 5.93 (IH, d， J = 1.6 Hz), 5.25 (1H， d, J = 2.0 Hz), 5.24(1H， d， J = 1.6 Hz), 4.12 (IH, d, J = 5.2 Hz), 3.86 (IH, dd, J = 3.2, 11.6 Hz), 3.30 (IH, dd, J = 1.6, 11.6 Hz), 2.81 (1H， m)， 2.25-2.35 (2H， m), 2.02-2.08 (1H， m), 1.48-1.91 (10H, m)， 1.17-1.27 (3H, m), 0.69 (3H, s). 13C NMR (100 MHz, CDC13)6: 200.7，

148.0, 117.4, 96.3, 68.9, 66.1, 49.1, 43.7, 43.4, 40.3, 36.7, 34.7, 33.7, 29.6, 27.3, 24.5, 24.1, 23.5， 22.5, 20.8. HREIMS m/z314.1882 [M]+ (C20H26O3, calcd. 314.1882)。

化合物 37: IH NMR (400 MHz, DMSO) δ: 12.52 (IH, s)， 5.53 (1H， d, J = 3.6 Hz), 4.89 (IH, s), 4.85 (IH, s)， 4.58 (1H， s)， 4.09 (1H， s)， 3.73 (1H， s), 3.52 (1H， m), 3.35 (1H， m)， 3.12 (1H， m)， 2.27-2.36 (2H， m)， 2.19 (IH, s)， 1.15-1.94 (11H, m), 0.88 (3H, s)， 0.699-0.85

(2H, m). 13C-NMR (100 MHz, DMSO)6: 177.3, 155.0,

108.1, 80.0, 78.1, 62.7, 52.3, 48.3, 47.5, 41.4, 38.3, 37.7, 35.3, 35.0， 27.2, 27.0,

26.9, 26.1, 19.5, 12.7. ESI-MS: m/z 373.2 [M + Na】+。 化合物 38: 1H NMR (400 MHz, CD30D) δ: 5.89

(1H， d, J = 3.2 Hz), 5.26 (1H， d， J = 3.2 Hz), 4.10 (1H， dd， J = 4.8, 12.0 Hz), 3.49 (1H， d, J = 11.6 Hz), 3.41 (1H， d， J = 11.6 Hz), 2.73 (1H， brs), 2.14-2.57 (3H, m)， 1.97-2.03 (1H, m)， 1.42-1.90 (10H, m), 1.21-1.28 (1H, m)， 0.99 (3H, s), 0.97 (1H， m)， 0.80 (1H， td, J = 3.6, 12.8 Hz). 13C NMR (100 MHz, CD30D) δ: 203.7, 179.1, 149.0, 117.9, 71.5, 65.3, 53.9, 51.7, 50.3, 46.7， 39.7, 36.5, 30.7, 29.4, 28.0, 27.3, 26.5, 24.2, 20.8, 17.2. HREIMS m/z348.1937 fM]+ (C20H28O5, calcd. 348.1937)„ 化合物 39: 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6.08 (1H, s), 5.39 (1H, s)， 2.71-2.91 (3H, m)， 2.41-2.22 (1H, m), 2.23 (1H， t， J = 9.6 Hz), 1.47-2.13 (12H, m)， 1.30 (3H， s). 13C NMR (100 MHz, CDC13)6: 203.5, 194.9, 170.5, 169.8, 146.1, 120.2, 57.2, 45.8, 45.5, 44.8, 44.0,

39.1, 37.3, 35.7, 35.4, 26.8, 25.9, 24.9, 21.7, 19.9. HREIMS m/z342.1456 [M]+ (C20H22O5, calcd. 342.1467)。

化合物 41: 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6.00

4.81 (1H, Hz), 4.02 Hz), 3.61 2.0 Hz),

2.18-2.26 (3H, m), 1.71-1.86 (6H， m)， 1.66 (1H， d, J = 14.0 Hz), 1.43-1.55 (3H, m)， 1.35 (1H， ddd, J = 4.0, 14.4 Hz), 1.79 (1H， d, J = 12.0 Hz), 0.85-0.91 (4H， m). 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ: 204.8, 146.7, 117.9， 77.2, 71.2, 58.2, 51.3, 50.4, 46.0, 38.8, 38.5, 36.1, 35.4, 30.9, 28.7, 28.1, 25.3, 25.0， 19.1, 15.5. HREIMS m/z380.1651 [M]+ (C20H28O5S, calcd. 380.1657)

化合物 42: 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6.07 (1H， s)， 5.37 (1H， s)， 5.00 (1H， brs), 3.00-4.20 (3H， brs), 2.87 (1H， brs), 2.53 (1H， m)， 0.86-2.26 (18H, m)， 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 207.7, 195.8, 145.9, 119.8, 63.2, 57.4, 50.0, 46.8, 38.7， 38.2, 37.7, 36.3, 35.4. 27.7, 27.2, 26.9, 26.8, 23.2, 18.7. HREIMS m/z378.1504 [M]+(C20H26O5S, calcd. 378.1501)。

化合物 43: IH NMR (400 MHz, CDC13) 6: 6.14

(15H, m). 13C NMR (125 MHz, CDC13) δ: 198.7, 195.5, 146.3, 146.1, 124.2, 119.7， 66.4, 57.7, 56.2, 54.5, 45.2, 38.5, 37.9, 35.8, 32.5, 31.7， 29.2, 27.3, 26.9, 22.4, 18.1. HREIMS m/z390.1512 [M]+ (C21H2605S, calcd. 390.1501) «,

化合物 45: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5.98

J = 1.2 Hz), 4.59 (1H， 13.2 Hz), 4.10 (1H， m)， (IH, s)， 2.48 (IH, s), 97 (15H, m)， 1.12-1.16

(IH, m), 1.03 (3H, s)， 0.82 (IH, m). 13C NMR (100 MHz, CDC13)6: 203.8, 171.1, 170.8, 146.7, 118.2, 71.2, 66.8, 63.3, 53.0, 50.5,

46.8, 41.5, 36.5, 36.4, 35.6, 35.3, 28.0, 27.5, 25.6, 25.0, 21.1, 20.9, 19.5, 18.0. HREIMS m/z 418.2341 [M]+ (C24H3406, calcd. 418.2355)。

化合物 46 : IH NMR (400 MHz, CD30D) δ:

Hz), 4.05 12.4 Hz), 11.2 Hz), -2.12 (4H, m)， 1.66-1.92 (8H， m), 1.53-1.63 (1H， m)， 1.28-1.41 (2H， m), 0.95-1.06 (3H, m), 0.99 (3H, s), 0.70 (IH, m). 13C NMR (100 MHz, CD30D) δ: 204.1, 149.3, 117.5, 71.6, 65.9, 62.3, 54.4, 51.6, 43.9, 39.2, 37.3, 37.2, 36.4, 29.0, 28.0, 27.8, 26.5, 20.5, 19.0. HREIMS m/z334.2146 [M]+ (C20H30O4, calcd. 334.2144)。 化合物 47: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6.05

(1H， d, J = 0.8 Hz), 5.35 (1H， d, J = 0.8 Hz), 4.34 (1H， d， J = 12.8 Hz), 4.17 (IH, d, J = 12.8 Hz), 4.06 (IH, d, J = 11.2 Hz), 3.99 (1H， d, J = 11.2 Hz), 2.85 (1H， brs), 2.66 (IH, s)， 2.63 (IH, s), 2.28 (IH, m), 2.07-2.13 (IH, m), 2.05 (3H, s), 2.02 (3H, s)， 1.57-1.93 (10H, m), 1.03-1.09 (2H， m), 0.93 (3H, s). 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 207.6, 196.1, 170.6， 170.1, 146.0， 119.3, 64.9, 63.6, 57.8, 51.5, 48.0, 38.5, 38.1, 36.6, 36.0, 35.4, 33.3, 26.8, 26.1, 25.7, 23.2, 20.6 (2CH3), 17.8. HREIMS m/z416.2220 fM]+ (C24H3206, calcd. 416.2199)。

化合物 48: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5.99 (1H，

, J = 11.6 Hz), (2H， m)， 1.98 (3H, s), 1.94 (3H, s), 1.75-1.86 (1H， m)， 1.69-1.73 (2H, m)， 1.43-1.63 (7H， m), 0.99-1.10 (1H， m)， 0.93 (3H, s). 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 208.9, 199.1, 170.8, 170.4, 145.8, 120.7, 65.8, 65.6, 63.3, 57.4, 54.0, 53.6, 44.9, 38.5, 37.8, 36.6, 35.6, 32.9, 27.1, 26.6, 26.4, 22.5, 20.8, 20.7, 17.8. HREIMS m/z446.2305 [M] + (C25H3407, calcd. 446.2305)。

化合物 49: IH NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 5.94 (IH, s), 5.31 (1H， s)， 4.43 (1H， dd, J = 6.0, 10.0 Hz), 4.27 (1H， dd, J = 2.4, 10.0 Hz), 4.23 (1H， d, J = 13.2 Hz), 4.06 (1H， d, J = 13.2 Hz), 3.99 (IH, d， J = 11.6 Hz), 3.92 (IH, d, J = 11.6 Hz), 3.07 (3H, s), 3.01 (IH, m), 2.80 (1H， brs),

2.13-2.27 (2H， m), 2.02 (3H, s), 1.95 (3H, s)， 1.70-1.91 (2H. m), 1.58-1.68 (6H, m)， 1.46 (1H， t, J = 12.0 Hz), 1.07-1.21 (2H， m)， 1.01 (3H， s)， 0.82 (IH, m). 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 206.7, 196.0, 170.8, 170.3， 146.3, 119.5, 71.9, 65.8, 63.6, 57.9, 52.3, 49.7， 44.2, 38.3, 38.1, 36.8 (3CH3), 35.6, 33.0, 27.1, 26.6, 26.5, 23.6, 20.8, 20.7, 17.8. HREIMS m/z 524.2072 [M] + (C26H3609S, calcd. 524.2080)。 LP

L6£Z^Sp ∞ SmSHH '6'Ll %£Έ13£) S'OZ '£' Z 'S'9Z 'L'9Z 'VLZ '£*£€ 'L'S€ 8·9£ '6*8e 'S*8£ 'L'PP '9'6Ρ '6'£S '9·厶 S 'f£9 '8*S9 ' 99 ' 'βΙΧ '9'9ΡΙ 'SOLI '8'O J

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Zfl7000/1-T0ZN3/X3d \\L69linai O 化合物 53: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6.51

(1H， t, J = 3.6 Hz), 6.05 (IH, s), 5.82 (1H， t, J = 3.6 Hz), 5.34 (1H， s), 4.38 (1H， d, J = 11.2 Hz), 4.30 (1H， d, J = 12.8 Hz), 4.16 (IH, d, J = 11.2 Hz), 4.14 (IH, d, J = 12.8 Hz), 2.84 (IH, s), 2.52 (IH, s), 2.22 (IH, m)， 2.13

(IH, m)， 2.06 (3H, s)， 2.01 (3H, s), 1.51-1.96 (8H, m)， 1.21 (3H, s)， 1.11 (2H， m), 0.87 (IH, m). 13C NMR(100 MHz, CDC13) δ: 197.2, 195.8, 171.0, 170.3, 146.1, 142.5, 125.1， 119.6, 63.6, 63.5, 57.4， 57.0, 47.8, 39.6,

38.5, 37.6, 35.7, 33.3, 28.1, 27.2, 24.7, 20.8, 20.7, 17.7. HREIMS m/z428.2202 [M]+ (C25H3206, calcd. 428.2199)。

化合物 55: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.80 (IH,

11.6 Hz), 4.06 (IH, d, J = 10.8 Hz), 3.69 (IH, d, J = 10.8 Hz), 2.86 (IH, brs), 2.65 (2H, m)， 2.27 (1H， m)， 2.03-2.11 (2H, m)， 1.84-1.92 (4H， m)， 1.57-1.73 (5H， m)， 1.08-1.19 (1H， m)， 1.00-1.08 (1H， m)， 1.06 (3H, s). 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 207.8, 196.4, 162.2, 146.1， 133.3, 133.2, 132.6, 127.8, 119.5, 114.7, 71.5, 66.2, 57.9, 56.2, 51.5, 48.1, 39.4, 38.6, 36.9, 36.1, 35.6,

/z481.1932 [M]+ (C27H31N05S, NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6.05 4.39 (1H， d, J = 12.8 Hz), 4.32 (IH. (1H， d, J = 9.6 Hz), 4.06 (1H， d， H， brs), 3.50 (1H， brs), 3.46 (1H， 3.01 (3H, s)， 2.85 (1H， brs), 2.70

(1H， dd, J = 8.8, 20.0 Hz), 2.46 (1H， dd, J = 12.0, 20.0 Hz), 2.22 (1H， t, J = 12.0 Hz), 2.10 (1H， t, J = 10.0 Hz), 1.59-1.99 (10H, m)， 1.05-1.17 (2H， m)， 1.01 (3H, s). 13C NMR (100 MHz, CDC13) 6: 207.6, 195.9， 154.6, 145.8, 119.8， 70.6, 66.4, 64.8, 57.9, 51.1, 48.0, 38.5, 38.3, 36.8, 35.5, 35.4,

33.6, 26.9， 26.3, 25.5, 23.5, 17.8. HREIMS m/z523.2231 [M] + (C26H37N08S, calcd. 523.2240)。 化合物 61: IH NMR (400 MHz, CDC13) 5: 6.03

(1H， s)， 5.34 (1H， s)， 4.49 (1H， d, J = 11.2 Hz), 4.29 （1H， d, J = 11.2 Hz), 4.19 (IH, d, J = 10.8 Hz), 4.05 (IH, d, J = 10.8 Hz), 3.64 (4H, brs), 3.43 (4H, brs), 3.07 (3H, s)， 2.83 (IH, brs), 2.65 (IH, dd, J = 8.8,

20.0 Hz), 2.48 (IH, dd, J = 12.4, 19.6 Hz), 2.26 (1H， t, J = 13.2 Hz), 2.07-2.15 (2H， m)， 1.81-1.94 (6H， m), 1.59-1.70 (4H, m), 1.04-1.11 (2H， m), 0.94 (3H， s). 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 207.4, 196.1, 155.1, 145.9, 119.7, 66.8, 66.1, 58.0， 51.4, 48.3, 39.2, 38.2, 37.6, 37.0, 35.8, 35.5, 33.1, 26.8, 26.4, 26.2， 23.6, 17.7. HREIMS m/z523.2245 [M]+ (C26H37N08S, calcd. 523.2240)。

化合物 63: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.87 (1H， d， J = 3.8 Hz), 7.79 (IH, d， J = 3.8 Hz), 7.11 (2H， m)， 6.00 (IH, s), 5.29 (1H， s)， 4.98 (IH, s), 4.98 (IH, d， J = 13.0 Hz), 4.50 (2H， m), 4.38 (1H， d, J = 11.0 Hz), 4.17 (1H， m), 2.81 (IH, s), 2.44 (1H， brs), 2.09-2.15 (2H, m)，

1.48-2.05 (12H, m), 1.15-1.25 (2H， m), 1.15(3H, s)， 0.90 (IH, m). 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 203.7, 162.1, 146.7， 133.8， 133.7, 133.4, 133.3, 132.7, 132.3, 128.0, 127.8, 118.2, 71.4, 67.7, 64.0, 53.1, 50.6, 46.8, 42.2, 36.9, 35.7, 35.3, 28.1, 27.8, 26.1, 25.0, 19.6， 18.2. HREIMS m/z554.1798 闕 + (C30H34O6S2, calcd. 554.1797)。

化合物 64 : IH NMR (400 MHz, CDC13) 6: 7.67-7.70 (2H， m), 7.50-7.53 (2H, m), 7.02-7.06 (2H， m)， 6.06 (1H， d, J = 1.6 Hz), 5.35 (1H， d, J = 1.6 Hz), 4.61 (2H, d， J = 3.2 Hz), 4.37 (1H， d, J = 11.2 Hz), 4.25 (IH, d, J = 11.2 Hz), 2.78-2.94 (3H, m), 2.12-2.28 (2H， m)，

1.61-2.03 (11H, m)， 1.10-1.28 (1H， m)， 1.06 (3H, s). 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 207.5, 195.8, 161.6, 161.5, 145.9, 133.7, 133.0 (Cd and Cs), 132.9, 132.1， 132.0, 127.8, 127.4, 119.3， 66.3, 64.2, 57.8, 51.2, 48.1, 38.5, 38.4, 36.8, 36.6, 35.4, 33.7, 26.7， 26.3, 26.0, 23.8, 17.8. HREIMS m/z552.1655 [M]+ (C30H32O6S2, calcd. 552.1640)。 化合物 65 : IH NMR (400 MHz, CDC13) δ:

11.6 Hz), 4.40 (1H， d， J = 12.8 Hz), 2.86 (1H， m)， 2.60 (1H， t, J = 2.8 Hz), 1.56-2.28 (12H, m)， 1.30 (3H, s), 1.14-1.25 (1H， m). 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 196.8, 195.8, 162.0, 161.7, 146.2， 141.3, 134.2, 133.5, 133.4, 133.1, 132.6, 132.5, 128.1， 127.8, 126.4, 119.6, 64.2, 63.8, 57.4, 57.1, 47.9, 40.4, 38.8, 38.0, 35.7, 33.4, 27.7, 27.2, 27.0, 25.2, 17.6. HREIMS m/z564.1643 [M]+ (C31H3206S2, calcd. 564.1640)。

化合物 66: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.80 (IH, d, J = 3.2 Hz), 7.57 (IH, d, J = 4.4 Hz), 7.12 (IH, m), 6.06 (1H， s), 5.36 (IH, s), 4.20-4.38 (4H, m)， 2.85 (IH, s)， 2.66-2.81 (2H， m), 2.29 (1H， m), 2.12 (1H， m), 1.99 (3H, s)， 1.57-1.97 (10H, m), 1.06-1.25 (2H， m),

1.04 (3H, s). 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 207.6, 196.3, 170.4, 162.0, 146.1, 133.3 (Cd and Cs), 132.5, 127.8, 119.6, 70.8, 65.9, 63.8, 58.0, 51.7, 48.3, 38.8, 38.3, 37.2, 36.4, 35.6, 33.6, 27.0, 26.3, 25.9, 23.4, 20.8， 17.9. HREIMS m/z484.1923 [M]+ (C27H3206S, calcd 484.1920)。

化合物 67: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.81 (1H， dd, J = 1.2， 3.6 Hz), 7.57 (IH, dd, J = 1.2， 5.2 Hz). 7.21 (IH, m), 6.54 (IH, d, J = 2.4 Hz), 6.06 (IH, d, J = 1.2 Hz), 5.90 (IH, d， J = 2.4 Hz), 5.34 (1H， d, J = 1.2 Hz), 4.59 (1H， dd, J = 1.2, 11.6 Hz), 4.90 (1H， d, J =

1.2 Hz), 4.32 (1H， d, J = 12.8 Hz), 4.21(1H, d, J = 12.8 Hz), 2.85 (1H， d, J = 3.2 Hz), 2.58 (IH, m)， 2.23-2.31 (1H， m)， 2.14-2.19 (1H， m), 2.02 (3H, s), 1.70-2.03 (8H， m), 1.54-1.59 (1H， m)， 1.31 (3H， s), 1.10-1.30 (2H, m). 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 197.1, 195.8， 170.3， 162.2, 146.1, 142.6， 133.5 (Cd and Cs), 132.5, 127.8, 125.2， 119.6, 64.2, 63.4, 57.4， 56.9, 47.8, 39.6, 38.5, 38.1, 35.6， 33.4, 28.1, 27.2, 27.1, 24.7， 20.7, 17.8. HREIMS m/z496.1918 [M]+ (C28H3206S, calcd. 496.1920) ₀ 化合物 70: IH NMR (400 MHz, CDC13) 6: 7.80

(IH, dd, J = 1.2, 3.6 Hz), 7.55 (1H， dd, J = 1.2, 4.8 Hz), 7.11 (IH, dd, J = 3.6, 4.8 Hz), 5.99 (1H， d, J = 1.6 Hz), 5.29 (1H， d, J = 1.6 Hz), 4.64 (IH, d, J = 12.8 Hz), 4.47 (IH, d, J = 11.2 Hz), 4.27 (IH, d, J = 12.8 Hz),

4.22 (1H， d, J = 11.2 Hz), 4.13 (1H， m)， 2.80 (1H， brs)， 2.45 (1H， d, J = 3.2 Hz), 2.15 (3H, s)， 2.06-2.10 (1H， m)， 1.62-1.98 (11H, m)， 1.44-1.52 (2H， m), 1.17-1.22 (1H， m), 1.13 (3H, s)， 0.82-0.90 (1H， m). 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 203.8, 170.8， 162.1, 146.6, 133.7, 133.3, 132.4, 127.8， 118.2, 71.3, 67.5, 63.3， 53.0, 50.5, 46.9, 41.5, 36.8, 36.6, 35.6, 35.4, 28.0, 27.6, 25.9, 25.0, 21.1, 19.5, 18.0. HREIMS m/z486.2076 [M] + (C27H3406S, calcd. 486.2076)。

化合物 72a: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5.98 d, J = 1.2 Hz), 4.56 (1H， = 11.2 Hz), 4.22 (1H， d， 13.2 Hz), 4.07 (1H， d， J (3H， s)， 2.8 (1H， s)， 2.60

(IH, s), 2.08 (IH, d, J = 13.6 Hz), 2.00 (IH, dd, J = 4.8, 13.6 Hz), 1.65-1.84 (6H， m), 1.58-1.65 (1H， m)， 1.38-1.49 (3H， m)， 1.12-1.23 (1H， m)， 1.09 (3H, s)， 0.84-0.92 (1H， m). 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 202.9, 146.2, 118.6, 72.3, 70.6, 67.8, 52.3, 50.1, 46.7, 41.5, 37.4, 36.6, 36.9, 35.7,

35.3, 34.7, 27.9, 27.0, 25.6, 24.8, 19.2, 17.9. HREIMS m/z 490.1703 [M]+ (C22H3408S2, calcd. 490.1695)。

化合物 72b: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ:

Hz), 5.30 (1H， d, J = 1.6 Hz), 13.0 Hz), 4.35-4.72 (2H， m)， 2.80 (IH, s), 2.49 (1H， brs), 1.45-1.82 (11H, m), 1.08-1.20

(2H， m), 1.08-1.20 (2H， m), 1.06 (3H, s), 0.84-0.90 (1H， m). 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 203.4, 167.3, 167.2, 146.4, 118.4, 71.0, 68.4, 65.2, 52.9, 50.4, 46.7, 41.7, 40.8， 36.6, 36.1, 35.5, 34.9, 28.0,

27.4, 25.5, 24.9, 19.4, 18.1. HREIMS m/z486.1578 [M]+ (C24H3206C12, calcd. 486.1576)。 °(0L£Z'Z£9

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I 69I/ 0Z OJS 化合物 73a: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6.05

4.33 4.15 2.89 , dd，

J = 11.6, 11.6 Hz), 2.31 (1H， t, J = 12.4, 14.0 Hz), 2.17 (1H， t, J = 8.8, 10.4 Hz), 1.86-2.06 (5H， m)， 1.76-1.80 (1H， d， J = 13.6 Hz), 1.60-1.71 (4H， m), 1.08-1.20 (2H， m)， 1.03 (3H, s). 13C-NMR (100 MHz, CDC13)5: 207.3, 195.9, 145.8, 119.9, 71.6, 65.8, 57.9, 51.1, 47.9, 38.8, 38.5, 37.9, 37.1, 36.6, 35.3, 35.2, 32.8, 26.7, 26.1, 25.5， 23.3， 17.5. HREIMS m/z488.1512 [M]+ (C22H3208S2, calcd. 488.1539)。

化合物 73b: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6.06 (IH, d, J = 1.2 Hz), 5.36 (IH, d, J = 1.2 Hz), 4.52 (1H， d， J = 12.8 Hz), 4.20-4.26 (3H, m), 3.97-4.10 (5H， m)， 2.86 (1H， s), 2.57-2.70 (2H， m)， 2.10-2.31 (2H， m)， 1.61-1.98 (8H, m)，， 1.08-1.25

(3H， m)， 1.07 (3H, s). 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 207.6, 196.1, 167.3, 167.0, 145.9， 119.9, 66.9, 65.4, 58.0, 51.6, 48.3, 40.7, 40.5, 38.6, 38.5, 37.0, 36.0, 35.5, 33.3, 26.9， 26.3, 25.9, 23.6， 17.9. HREIMS m/z484.1423 [M]+ (C24H30 C1206, calcd 484.1419)。

化合物 73c: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6.04

, 5.34 (1H， d, J = 1.6 Hz), 4.36 (1H， d, (1H， d， J = 13.2 Hz), 4.05 (IH, d， J = , d, J = 11.2 Hz), 2.84 (IH, brs), 2.66 s), 2.23-2.35 (5H， m)， 2.10 (1H， m)，

1.57-1.93 (10H, m), 1.12-1.15 (6H, m)， 1.03-1.10 (2H， m). 0.92 (3H, s). 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 207.5, 196.1, 174.0, 173.8, 146.0, 119.3, 64.7, 63.5, 57.8, 51.6, 48.1, 38.6, 38.1, 36.7, 35.9, 35.4, 33.4, 27.33, 27.31, 26.9, 26.1, 25.7, 23.3, 17.8， 8.90， 8.57. HREIMS m/z444.2523 [M]+ (C26H3606, calcd. 444.2512)。 °(6esi*oos

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化合物 74b: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6.53 (1H， d， J = 2.4 Hz), 6.06 (1H， s)， 5.82 (1H， d， J = 2.4 Hz), 5.36 (1H， s), 4.48 (1H， m)， 4.33 (IH, d J = 11.2 Hz), 4.21 (1H， d， J = 13.2 Hz), 4.10 (2H， s)， 4.04 (2H, s)， 2.86 (1H， s)， 2.57 (IH, s)，

2.12-2.30 (2H， m)， 1.55-1.93 (10H, m), 1.25 (3H, s) 1.12-1.22 (2H， m). 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 197.2, 195.6 167.4, 166.8, 145.9, 142.1, 125.8, 119.8, 65.4, 65.1, 57.3, 57.0, 47.7, 40.7, 40.5, 39.9, 38.2, 37.7, 35.6, 32.9, 28.0, 27.1, 27.0, 24.8, 17.7. HREIMS m/z496.1422 【Μ】+ (C25H30C12O6, calcd. 496.1419)。

化合物 74c: IH NMR (500 MHz, CDC13) δ: 6.52 (1H， d, J = 3.0 Hz), 6.05 (IH, s)， 5.84 (IH, d, J = 3.0 Hz) 5.34 (IH, s)， 4.42 (IH, d， J=11.5 Hz), 4.32 (IH, d, J = 12.9 Hz), 4.14 (1H， d, J = 11.5 Hz), 4.13 (1H， d, J = 12.9 Hz), 2.83 (1H， brs), 2.51 (1H， m)， 2.34 (1H， q， J = 7.45,

15.1 Hz), 2.27 (IH, q, J = 7.45, 15.1 Hz), 2.26 (IH, q， J = 7.45, 15.1 Hz), 2.23 (IH, m)， 2.14 (1H， m). 13C NMR (125 MHz, CDC13) δ: 197.1, 195.9, 174.4， 173.9, 146.1， 142.5, 125.2, 119.6, 63.4, 63.3, 57.4, 57.0, 39.7,

38.5, 37.8, 35.7, 33.4, 28.1， 27.5, 27.4, 27.2, 27.1. HREIMS m/z456.2502 [M]+ (C27H3606, calcd. 456.2512)。

化合物 74d: IH NMR (500 MHz, CDC13) δ: 8.02

Hz), 4.52 (IH, d, J = 13.0 Hz), 2.85 (1H， s)， 2.63 (1H， m)， 1.33 (3H, s). 13C NMR (125 MHz, CDCI3) δ: 196.8, 195.8, 166.4, 166.3, 146.1, 141.5, 133.3, 132.9, 129.9， 129.6, 129.5, 129.1, 128.5, 128.3, 126.2, 119.6, 64.2,

63.6, 57.6, 57.2, 48.0, 40.5, 38.8, 38.0, 35.6, 33.6, 27.7, 27.3, 27.1， 25.2, 17.6. HREIMS m/z552.2499 [M]+ (C35H3606, calcd. 552.2512)。 化合物 74e: IH NMR (400 MHz, CDC13) 6:

8.27-8.30 (4H, m), 8.10-8.15 (4H, m), 6.67 (IH, d, J = 1.2 Hz), 6.09 (1H， s)， 5.95 (1H， d, J = 1.2 Hz), 5.39 (IH, s), 4.61-4.63 (3H, m)， 4.51 (1H， d, J = 11.6 Hz), 2.89 (1 H, brs), 2.72 (IH, s)， 2.26-2.30 (2H, m),

1.60-2.04 (8H， m)， 1.39 (3H, s)， 1.25-1.30 (4H, m)， 0.88 (1H， m). 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 196.9, 195.4, 164.8, 164.5, 150.7. 150.5, 145.8, 142.3, 135.1, 134.2, 130.9, 130.6, 125.8, 123.7, 123.6, 120.1, 65.1, 65.0, 57.3, 57.0， 47.7, 40.0, 38.6, 38.1, 35.5, 33.6, 29.6, 28.3, 27.2, 27.1， 24.9, 17.7. HREIMS m/z642.2219 [M] + (C35H34N2O10, calcd. 642.2213)。

化合物 75: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 4.26

11.6 Hz), 3.17-3.21 12.4 Hz), 12.4 Hz),

2.31-2.38 (4H， m), 2.21-2.24 (1H， d, J = 13.2 Hz), 1.98-2.05 (IH, m), 1.15-1.80 (12H, m)， 0.95 (3H， s). 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ: 220.7, 174.0, 76.3, 69.8, 66.8, 56.9, 53.5, 50.8, 49.8, 46.9, 45.9, 43.3， 40.5, 37.3, 32.7, 29.4, 27.3, 27.2, 23.5, 20.2, 18.4， 17.3. HREIMS m/z417.2514 [M]+ (C24H35N05, calcd. 417.2515)。

化合物 76: IH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 4.25 (1H， d, J = 11.6 Hz), 4.03-4.10 (2H， m)， 3.69-3.74 (4H, m), 3.00-3.03 (IH, m)， 2.59-3.61 (4H， m), 2.36-2.43 (4H, m), 2.17-2.27 (3H, m), 1.98-2.01 (IH, m)， 1.13-1.82 (12H, m), 0.94 (3H, s). 13C NMR (100

MHz, CDC13) δ: 220.1， 174.0， 76.4, 69.6, 66.9, 56.9， 53.5, 51.0, 49.7, 47.1, 45.9, 44.2, 40.6, 37.6, 32.8, 29.2, 27.3, 24.0, 23.5, 21.2, 20.2, 16.4. HREIMS m/z417.2532 [M]+ (C24H35N05, calcd. 417.2515)。

化合物 77: IH NMR (400 MHz, CDC13)6: 5.93

, IS

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3£l '(s ¾ε) 16*0 '(s ¾ε) 60Ί '(ω 'ΗΖ) Ζ8·Ζ_8 ·Ζ '(∞ 'ΗΖ) 0·£ 0,£ 'ΗΖ)

Ζ ΟΛ\ 化合物 82: IH NMR (400 MHz, CDC13)6: 5.93 (IH, d, J = 1.6 Hz), 5.23 (1H， d， J = 1.6 Hz), 4.63 (IH, s), 4.00 (1H， d, J = 4.8 Hz), 3.73 (1H， m), 3.41 (IH, m)， 2.99 (IH, m), 2.84 (2H， m) 2.20-2.36 (2H， m), (1H， d， J = 11.2 Hz), 1.79-1.97 (5H, m), 1.42-1.67 (7H, m), 1.15-1.26 (7H, m)，

0.71 (3H, s) . 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 200.7, 148.1, 117.2, 87.3, 68.2, 57.8, 57.4, 51.5, 48.9， 44.5, 44.1, 41.0, 36.8, 35.5, 33.4, 30.0， 27.4, 25.0, 24.6, 24.4, 23.5, 21.1. ESI MS: m/z 358.2 (M+H)+。

化合物 83: IH NIVTR (400 MHz, CDCI3)6: 5.95 (1H， d, J = 1.6 Hz), 5.28 (IH, d, J = 1.6 Hz), 4.93 (1H， d, J = 2.4 Hz), 4.99 (IH, d, J = 3.6 Hz), 3.95-3.97 (1H， m), 3.81-3.87 (1H， m), 3.76-3.79 (1H， m)， 3.65-3.72 (1H， m), 3.21-3.28 (1H， m)， 2.85 (IH, brs), 2.27-2.36 (IH, m)， 2.11-2.17 (1H， m), 1.97-2.03 (IH, m)， 1.83-1.92 (2H, m), 1.74-1.79 (2H, m)， 1.40-1.67 (7H， m)， 1.28-1.40 (2H， m), 1.16 (3H, s). 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 199.9, 175.5, 147.5, 117.9, 86.6， 67.6, 61.8， 51.8, 48.5, 46.5, 44.4 (Cs, Cd), 39.4, 36.5, 33.9, 29.5, 27.1, 26.4, 24.7, 23.3, 21.0， 19.7. HREIMS m/z371.2094 [M]+ (C22H29N04, calcd. 371.2097)。

化合物 84: IH NMR (400 MHz, CDC13)6: 6.47 (1H， brs), 5.95 (1H， d, J = 1.6 Hz), 5.26 (1H， d, J = 1.6 Hz), 4.88 (IH, m)， 3.94 (1H， m), 2.83 (1H， m)， 2.27-2.36 (1H， m)， 2.11-2.17 (1H， m), 1.97-2.04 (1H， m)， 1.24-1.91 (13H, m)， 1.14 (3H, s). 13C NMR (100 MHz, CDC13) 6: 200.3,

177.1, 147.8， 117.8, 80.5, 67.2, 48.7, 46.9, 44.6, 44.2， 38.6, 36.6, 33.7, 29.4, 27.3, 26.5, 24.8, 23.4, 20.7, 20.0. HREIMS m/z327.1841 [M]+ (C20H25NO3, calcd. 327.1834)。

化合物 85 : IH NMR (400 MHz, CDC13)6: 5.04 (IH, s), 5.00 (IH, s), 3.91 (IH, s), 3.70 (2H， t， J = 6.4 Hz), 3.52 (1H， s)， 2.75 (IH, d, J = 11.2 Hz), 2.59 (1H， d， J = 11.2 Hz), 2.04-2.45 (5H， m)， 0.90 (9H, s)， 0.78 (3H.

s), 0.06 (6H， s). ESIMS: 476.4 (M+H)+。 化合物 88: IH NMR (400 MHz, CDC13)6: 6.00

4.14 Hz), (4H， m)，

1.90-1.95 (2H, m)， 1.54-1.80 (9H， m)， 1.39-1.44 (2H, m), 1.25 (IH, s), 1.14-1.17 (1H， s), 1.03 (IH, m), 0.84 (3H, s). 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ:203.8, 146.4, 118.5, 70.6, 60.7, 59.9, 57.8, 53.5, 50.2, 47.8, 43.0, 40.8, 39.5, 39.2, 35.8, 33.5, 27.5, 26.3, 25.3, 24.6, 23.0, 18.8.HREIMS m/z 359.2452 [M]+ (C22H33N03, calcd. 359.2460)。

化合物 89: IH NMR (400 MHz, CDCI3)8: 5.90 (1H， s)， 5.45 (IH, s), 5.08 (2H， s), 3.92 (IH, s), 3.61 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.86 (IH, d, J = 11.6 Hz), 2.67 (1H， s)， 2.32-2.53 (7H， m)， 2.11-2.14 (2H， dd, J = 2.8, J = 11.2 Hz), 1.90-1.98 (2H, m)， 1.50-1.73 (7H， m)，

1.33-1.43 (2H, m), 1.24-1.26 (1H， m)， 0.96 (3H， s). 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 209.4, 150.2, 145.1, 126.4, 113.0, 74.6, 60.9,

60.3, 57.8, 56.5, 53.7, 48.8， 45.6, 41.6, 37.4， 35.8, 35.7, 35.5， 27.3, 26.5, 25.7,

22.4, 20.5. HREIMS m/z371.2460 [M]+ (C23H33N03, calcd. 371.2460)。

化合物 90:1H NMR (400 MHz, CDC13)6:

6.02 (1H， d， J = 1.6 Hz), 5.35 (1H， d, J = 1.6 Hz), 3.78 (1H， m)， 3.64 (2H， t, J = 6.0 Hz), 3.49 (1H， m)， 0.87 (9H, s)， 0.72 (3H, s), 0.02 (6H， s). ESIMS: m/z 472.4 (M+H)+。

化合物 91: IH NMR (400 MHz, CDC13)6:

d, J = 2.0 Hz), 3 (5H， m), 2.30 -2.18 (2H， m), , 1.37-1.46 (1H，

m)， 1.15-1.25 (2H， m), 0.82-0.90 (1H， m), 0.73 (3H, s). 13C NMR (100 MHz, CDC13) 6: 209.6, 196.1, 146.3, 119.8, 60.7, 59.1, 58.3, 57.6, 53.6, 46.6, 46.0, 40.9, 38.4, 37.6, 37.4, 36.0, 34.1, 27.3, 26.4, 25.4, 25.3, 23.0. HREIMS m/z357.2301 [M]+ (C22H31N03, calcd. 357.2304)。 09

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Ζ'Π

ΓΠ

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： (€1303 'ZHM 00f) ΗΙΛΙΝ HI ： Ζ6 令 W

ΙΤΛ691/1-Τ0 2014/000432

收值，记录结果，以浓度为横坐标，细胞存 活率为纵坐标绘制细胞生长曲线, 应用两点法 (Reed and Muench法)计算化合物的 IC50值。

( 2 ) 筛选结果：

表 1、 S-3的 7-羟基衍生物的抗肿瘤活性 (IC50, μΜ)

化合物 HL-60 SMMC-7721 A-549 MCF-7 SW-480

1 6.36 3.96 3.22 3.25 3.58 la 2.39 1.67 2.18 2.74 1.96 lb 1.46 3.60 2.83 3.48 3.44 lc 1.13 0.78 0.64 3.67 2.86

Id 1.05 1.23 0.50 3.47 3.00 le 4.44 4.10 2.96 2.74 2.37

If 5.72 13.00 6.08 2.74 7.81 ig 6.86 10.20 5.97 5.85 6.42 lh 4.59 3.50 2.61 2.70 3.38 li 3.37 3.35 2.59 2.58 2.50 ij 2.99 0.74 2.97 3.71 3.95 lk 0.86 2.89 1.05 0.80 0.69

11 4.20 3.60 2.46 3.07 2.43 lm 0.89 2.65 1.73 1.97 2.19

I n 4.01 3.05 2.14 3.11 2.22 lo 0.84 0.60 0.49 1.26 0.56 lp 1.24 1.79 0.79 3.40 2.16 iq 5.15 10.54 4.17 3.82 3.43 lr 0.58 0.57 0.49 2.06 1.17

Is 3.53 3.83 2.69 4.18 2.89

It 3.36 3.64 2.94 3.19 1.91 lu 6.63 23.40 6.69 9.05 18.45 lv 9.64 26.86 16.64 11.14 14.65 cis-DDP 1.81 8.86 11.68 15.92 16.65

TAXOL <0.008 <0.008 <0.008 <0.008 <0.008 表 2、 具有潜在迈克尔受体衍生物的抗肿瘤活性 (IC50， μΜ)

化合物 HL-60 SMMC-7721 A-549 MCF-7 SW-480

1 6.36 3.96 3.22 3.25 3.58

7 4.56 4.72 3.16 4.61 3.74

9 4.43 3.53 2.80 3.55 7.77

10 3.41 0.71 0.83 1.18 1.03

11 3.85 2.48 2.44 3.94 2.80 12 4.69 2.41 3.14 4.83 3.71

13 3.86 0.83 0.73 1.51 1.21

14 3.82 1.96 3.03 2.63 2.38

16 5.56 12.02 4.77 3.09 11.44

28 4.90 4.62 2.97 2.85 2.37

30 1.94 1.90 0.77 1.44 1.53

31 3.60 4.44 6.11 8.86 5.43

32 3.45 3.12 2.22 2.02 1.58

47 3.38 3.91 2.95 3.38 3.74

48 5.03 6.13 3.04 2.93 3.94

49 6.50 13.99 10.97 12.81 15.51

50 6.30 10.83 4.69 4.23 6.57

52 6.33 15.44 11.10 15.13 12.88

75 3.78 5.97 3.64 4.12 8.01

76 5.28 13.14 4.04 5.96 7.69 cis-DDP 1.81 8.86 11.68 15.92 16.65

TAXOL <0.008 <0.008 <0.00 <0.008 <0.008

8 表 3、 内酯环改造后单迈克尔受体衍生物的抗肿瘤活 性 (IC50， μΜ) 化合物 HL-60 SMMC-7721 A-549 MCF-7 SW-480

1 6.36 3.96 3.22 3.25 3.58

21 4.20 1.87 3.17 5.04 4.19

22 1.46 0.51 0.67 1.57 2.20

25 4.87 4.92 3.25 4.00 6.33

28 4.90 4.62 2.97 2.85 2.37

36 16.97 10.88 13.69 18.53 24.59

38 >40 >40 >40 >40 >40

39 28.77 34.76 17.46 21.53 20.73

41 1.58 0.90 2.18 2.24 2.09 cis-DDP 1.81 8.86 11.68 15.92 16.65

TAXOL <0.008 <0.008 <0.008 <0.008 <0·008 表 4、 内酯环还原后衍生物的抗肿 活性 (IC50, μΜ)

化合物 HL-60 SMMC-7721 A-549 MCF-7 SW-480

1 6.36 3.96 3.22 3.25 3.58 45 4.74 7.83 3.49 4.82 9.89 46 4.28 4.48 4.28 8.07 4.42 47 3.38 3.91 2.95 3.38 3.74 55 0.62 1.06 1.17 0.65 0.80 59 4.18 3.95 4.21 3.31 2.94 61 2.70 2.18 2.32 2.05 3.37 64 0.61 0.57 0.70 0.67 0.59 66 0.71 0.57 0.80 0.89 0.76 72a 1.37 0.93 1.86 1.55 1.85 73a 3.97 0.77 2.89 2.36 2.57 73b 0.79 0.24 0.55 0.56 0.22 cis-DDP 1.81 8.86 11.68 15.92 16.65 TAXOL <0.008 <0.008 <0.008 <0.008 <0.008 表 5、 双迈克尔受体衍生物的抗肿瘤活性 (IC50, μΜ)

化合物 HL-60 SMMC-7721 Α-549 MCF-7 SW-480

1 6.36 3.96 3.22 3.25 3.58

8 2.02 0.72 0.59 0.96 0.66

15 0.80 0.80 0.91 1.44 1.21

23 0.51 0.15 0.20 0.24 0.39

31 1.31 1.79 0.76 1.71 0.62

43 0.68 0.16 0.58 0.78 0.59

53 1.21 0.75 0.64 0.65 0.78

65 0.29 0.22 0.35 0.33 0.16

67 0.24 0.13 0.14 0.15 0.10

74a 0.51 0.26 0.56 0.53 0.15

74b 0.54 0.19 0.41 0.32 0.14 cis-DDP 1.81 8.86 11.68 15.92 16.65

TAXOL <0.008 <0.008 <0.008 <0.008 <0.008 表 6、 7-羟基、 7-羰基和双迈尔受体衍生物在 SW-480细胞株活性

21 2.90 22 2.56 23 0.79

25 4.12 28 2.06 31 0.45 2014/000432

72a 23 73a 2.57 74a 0.65

0 09 73b 0.18 74b 0.48

cis-DDP 11.07

TAXOL <0.008 表 7、 生物碱衍生物的抗肿瘤活性 (IC50， μΜ)

化合物 HL-60 SMMC-7721 A-549 MCF-7 SW-480

1 6.36 3.96 3.22 3.25 3.58

77 1.34 1.04 2.03 0.67 1.97

78 2.73 2.63 3.09 1.12 2.81

80 4.03 5.02 8.45 3.12 5.47

82 19.27 23.63 18.57 10.35 13.99

83 18.59 18.35 17.94 13.23 12.41

84 18.55 15.73 19.02 15.73 14.19

88 7.95 11.16 9.92 16.57 14.41

89 4.82 1.48 3.04 6.98 9.84

91 14.32 15.19 9.24 15.70 11.82

92 1.39 2.63 1.55 2.90 2.78

93 6.61 11.52 6.50 3.57 2.81 c s-DDP 3.08 10.20 9.08 17.48 11.99

TAXOL <0.008 <0.008 <0.008 <0.008 <0.008 实施例 3化合物对 Wnt信号通路艮告基因 Top-flash的抑制作用：

( 1 ) 实验方法：

1) 细胞培养和条件培养液制备：

HEK293T细胞用含 10 %胎牛血清的 DMEM ( Invitrogen )培养， 37'C， C02浓度 5 %。隔天传代。保持传代时密度为 70~80%。稳定分泌小鼠 Wnt3a 蛋白的 L细胞株（ CRL-2647购自美国 ATCC细胞库）及对照株（ CRL-2648 购自美国 ATCC细胞库），维持在含 50ug/ml G418和 10 %胎牛血清的 DMEM, 37"C , C02浓度为 5 %的条件下。 在细胞生长至大约 70 %密度时对其进行 换液（含 10 %胎牛血清的 DMEM )，连续培养四天后， 收集培养液并离心， 留上清，获得 Wnt条件培养液。经效价测定后，液氮速冻， -8(TC长期保存， 能保持效价稳定。

2) 细胞转染：

将细胞按每盘 2.0 2.5x106个细胞的密度种入 48孔盘， 20小时后转染。 转染所用质粒转染试剂以 48孔盘每孔的用量来计算：质粒总量为 125n _g /孔； 质粒首先加入无血清的培液（ 25μΙ孔）中混匀，然后按照 0.5μΙ7孔加入 PLUS 试剂（Invitrogen )混合， 静置 15分钟； 按照 0·5μΙ7孔的量将 Lipofectamine ( Invitrogen )脂质体加入无血清 DMEM培液（ 25μί7孔） 中混匀， 再与上 述质粒和 PLUS 的混合溶液混合， 静置 15分钟； 将细胞换为无血清 DMEM 培液（100μΙ7孔） ， 向细胞中滴加入最终的质粒、 PLUS 和 Lipofectamine 的包装混合物，孵育 3小时后用 200μΙ7孔含 10%胎牛血清的培养基终止转染 反应。

3) Wnt报告基因测活及 IC50计算：

将用于检测报告基因活性的 HEK293T细胞按 2 )所示的方法进行转染。

Wnt报告基因活性检测：转染的各盾粒量为： 5 ng/孔 TOP-flash和 5 ng/孔作 为内标的 GFP质粒，用 lacZ补齐 125 ng/孔。在转染后 18小时加入含 DMSO 的对照培养液和含有不同浓度（ DMSO、 2.5μΜ、 5μΜ、 10μΜ、 15μΜ、 20μΜ、 30μΜ;对 IC50大于 30μΜ的小分子则改用 DMSO 、 5μΜ、 15μΜ、 30μΜ、 40μΜ、50μΜ、60μΜ )小分子的 Wnt3a条件培养液处理 6小时，用 Boehringer Mannheim Luci- ferase Assay Kit裂解细胞 ( 200 μΙ7孔 ) 。 各取 50μ∑入 96 孔板，用荧光计 FL600 ( BIO-TEK Inc. Winooski, VT )测细胞裂解液中 GFP 蛋白的强度， 作为细胞转染效率的内标， 然后向每孔加入 10 荧光素酶的 底物，用 Micro Lumate Plus( Perkin Elmer Inc. Wellesley, MA )Iuminometer 测定荧光素酶活性。最后用 GFP强度为内标修正荧光素酶的活性数值，即为 Wnt报告基因活性。

IC50计算（以计算对 Wnt信号通路的 IC50为例）： 将不含或含不同浓 含 DMSO的奈件培养液处 组所得活性） , ^"得的数值定义为 Wnt诱导出 或加小分子后残余的报告基因活性。以 Wnt诱导出的报告基因活性均一化所 有残余活性， 得到相对残余活性。 再结合小分子浓度作点线图， 以基于四参 数 logistic的方法拟合量效曲线， 当相对残余活性为 0.5时所对应的小分子浓 度即为该小分子对 Wnt信号通路的 IC50。 ( 2 ) 篩选结果：

表 7、 S-3 7-位羟基修饰衍生物的 Wnt信号通路抑制活性 (IC50， μΜ) 化合物 ICso ( μΜ ) 化合物 ICso ( μΜ ) 化合物 IC ₅₀ ( μΜ )

1 18.35 ± 1.82 lh 20.25 ± 0.99 lp 18.61 ± 1.26 la 18.30 ± 0.66 li 28.26 ± 2.76 iq 15.10 ± 2.89 lb 14.15 ± 0.67 ij 14.66 ± 0.18 lr 8.92 ± 0.98 lc 17.89 ± 0.98 lk 10.73士 0.39 Is 12.37 ± 1.00

Id 28.84士 0.56 11 18.62 ± 1.48 It 14.41士 2.28 le 22.14 ± 0.10 lm 18.99 ± 1.61 lu >60 (30%)

If 20.17 ± 2.59 In 18.95 ± 2.48 lv >60 (30%) ig 29.99 ± 2.22 lo 9.15 ± 1.14 7 12.05 ± 1.88 表 8、 粉化绣线菊二萜衍生物的 Wnt信号通路抑制活性 (IC50, μΜ) 化合物 ICso ( μΜ ) 化合物 ICso ( μΜ ) 化合物 ICso ( Μ )

1 18.73 ± 0.58 36 18.05 ± 2.67 64 7.83 ± 0.70

7 12.05 ± 1.88 ^a 38 >60 (0) 66 8.39士 0.63

21 27.35 ± 0.98 39 >60 (15%) 72a 12.59 ± 1.04

22 17.56士 1.90 41 >60 (20%) 73a 42.99土 5.35

25 21.71 ± 0.63 45 9.98 ± 1.00 73b 10.36士 0.57

28 9.12 ± 0.21 47 16.89 ± 1.89

aT e corresponding ICso value of S-3 is 18.35 ± 1,82 表 9、 粉化綉线菊二萜衍生物的 Wnt信号通路抑制活性 (IC50, μΜ) 化合物 ICso ( μΜ ) 化合物 IC ₅₀ ( μΜ ) 化合物 IC ₅₀ ( μΜ )

1 17.97 ± 0.28 16 8.27士 1.24 53 7.30 ± 0.22"

8 4.09 ± 0.07 23 6.72 ± 1.11 65 7.68 ± 0.19

9 8.56 ± 1.15 29 >60 (24%) 67 4.92土 0.69

10 9.54 ± 1.34 31 7.10 ± 0.70 74a 11.18 ± 1.54

11 6.89 ± 0.27 43 12.85 ± 0.13 74b 7.2 ± 0.71

12 19.75 ± 1.34* 48 46.93土 1,26 75 >60 (33%)

13 16.46 ± 1.16* 49 58.22 ± 1.18 76 >60 (21%)

14 20.06 ± 1.32* 50 56.04 ± 0.92

15 11.05 ± 0.63 52 >60 (10%)

"The corresponding IC50 value of S-3 is 15.34 ± 0.5 μΜ, The corresponding IC50 value of S-3 is 18.35 ± 1.82 μΜ 表 10、 粉化绣线菊二萜衍生物的 Wnt信号通路抑制活性 ( :50， μΜ) 化合物 ₅ ο (μΜ) 化合物 Ι ;ο (μΜ) 化合物 ΙΟ¾ (μΜ)

1 13.91 ± 2.01 33 12.06 ±1.25 59 43.78 ± 3.05

30 15.41 ± 1.50 46 27.74 ±2.80 61 32.30 ± 3.01

32 19.80 ±1.04 55 12.14 ± 1.25 表 11、 粉化绣线菊生物碱衍生物的 Wnt信号通路抑制活性 (IC50, μΜ) 化合物 ΙΟ;ο (μΜ) 化合物 Κ: ₅ ο (μΜ) 化合物 ΙΟ¾) (μΜ)

1 22.49 ± 0.56 83 >60 (26%) 89 8.34 ± 0.90

77 >60 (35%) 84 60.63 ±3.09 91 49.35 ± 1.42

78 28.67 ±0.97 88 >60 (0) 93 17.04 ± 1.28 实施例 4:

片剂： 实施例 1所得任一种化合物 10mg, 乳糖 180mg, 淀粉 55mg, 硬 脂酸镁 5mg

制备方法： 将化合物、 乳糖和淀粉混合， 用水均匀湿润， 把湿润的混合 物过筛并干燥，再过筛，加入硬脂酸镁，然后 将混合物压片，每片重 250mg， 化合物含量为 10mg。 实施例 5:

安瓿剂： 实施例 1所得任一种化合物 2mg， 氯化钠 10mg;

制备方法：将化合物和氯化钠溶解在适量的注 射用水中，过滤所得滤液， 在无菌条件下装入安瓿瓶中。 实施例 6:

胶嚢剂： 实施例 1所得任一种化合物 10mg,乳糖 187mg，硬脂酸镁 3mg 制备方法： 将化合物与助剂混合， 过筛， 均匀混合， 把得到的混合物装 入硬明胶胶嚢中， 每个胶囊重 200mg， 活性成分为 10mg。

尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的 描述， 本领域技术人员将会 理解。 根据已经公开的所有教导， 可以对那些细节进行各种修改和替换， 这 些改变均在本发明的保护范围之内。 本发明的全部范围由所附权利要求及其 任何等同物给出。