激 ϋ抑制剂及治疗相关疾病的方法 技术领域

本说明书描述的是 (氨基苯基氨基)嘧啶基苯曱酰胺类化合物的分� ��结构， 及其合成方法，以及使用该类化合物抑制激酶 的方法和对 Β细胞有关的疾病 的治疗。 背景技术

激酶的作用机理是从高能供体分子（如 ΑΤΡ )转移磷酸基团到特定的分 子， 这一过程称之为磷酸化。 蛋白激酶通过磷酸化来改变特定蛋白的活性， 从而控制并调节蛋白相关的信号传导和对细胞 其他作用。 由于蛋白激酶在细 胞信号传导的重要作用，利用小分子化合物对 于特定激酶的选择性，有助于深 入了解细胞的信号传导过程。 同时小分子化合物通过调节激酶的活性来控制 细胞的功能， 使蛋白激酶在临床疾病的治疗中成为良好的药 物靶点。

布鲁顿酪氨酸激酶（ Bruton's tyrosine kinase, Btk ) ， 是非受体酪氨酸激 酶 Tec家族的成员。 Btk在造血细胞中 （除 T淋巴细胞和原生质细胞）起到 了关键的信息传导作用， 尤其是在自身免疫和炎性疾病发病机制中起重 要作 用的 B细胞。 Btk对许多重大的疑难疾病， 例如类风湿性关节炎， 淋巴瘤， 和白血病显示了良好的临床疗效。

Btk在 B细胞的发育， 分化， 繁殖， 激活和存活的过程中起到了关键作 用。 Btk对 B细胞的作用是通过控制 B细胞受体（B-cell receptor, BC )信 号传导通路得以实现的。 Btk位于 BCR的紧接下游。 在 BCR的刺激下， Btk 将信号传导至下游， 经过一系列的信号传导， 最终导致细胞内的钙动员和蛋 白激酶 C的激活。 X-相连丙种球蛋白血症（又称为布鲁顿综合症� �� XLA )是 一种罕见的遗传疾病。 这些 XLA患者体内无法产生成熟的 B细胞。 正常的 B细胞通过制造抗体（称为免疫球蛋白）用以� �抗外部的感染。 因为缺乏 B 细胞和抗体， XLA 患者会容易出现严重甚至致命的感染。 进一步的研究发 现， 导致阻止 B细胞发育的直接原因是 Btk的基因突变。 从而证实了 Btk在 正常 B细胞的发育和功能中发挥了极其重要的作用� �

Btk在 B细胞有关的癌症中成为令人注目的药物靶点� �尤其对 B细胞淋 巴瘤和白血病。 细胞需要 BCR的信号得以生长和繁殖。 由于 Btk是 BCR信号通路中的 不可缺少的主要成员。 Btk抑制剂会阻断 BCR信号并诱导癌细胞凋亡。 目前 有两个 Btk 抑制剂在美国进入临床治疗慢性淋巴细胞白血 病 （Chronic lymphocytic leukemia, Cll )和小淋巴细胞淋巴瘤 ( small lymphocytic lymphoma, Sll )： ibrutinib (临床三期） 和 AVL-292 (临床二期 )。 （参见 SE Herman 等（2011 ) ， Blood 117 ( 23 )： 6287-96 ) 。 Btk还与急性淋巴细胞白血病相 关。 急性淋巴细胞白血病是儿童中最常见的癌症， 并在成年患者中有不良的 预后。 遗传分析发现在所有类型的白血病中， 均显示 BTK表达的缺陷。 有 缺陷的 Btk对白血病细胞有保护作用， 使其免受细胞凋亡。

Btk还是自身免疫性疾病治疗的靶点。 类风湿关节炎是一种慢性的自身 免疫性疾病。 Btk是 B细胞的 BCR信号和骨髓细胞的 FC -γ信号的重要组成 部分。 Btk抑制剂预计将减少自身免疫性疾病的两个主 要组成部分： 由 B细 胞产生的致病性的自身抗体和髓细胞产生的促 炎症细胞因子。在细胞实验中， 证实了 Btk抑制剂可以有效地减少自身抗体和促炎症细 胞因子。 在胶原蛋白 诱导患关节炎的老鼠中， Btk抑制剂减少了自身抗体在体内的水平， 有效地 控制了疾病。 这些结果对于 Btk在 B细胞或骨髓细胞驱动的疾病过程中的 功能有了新的认识， 并提供了一个针对 Btk治疔类风湿关节炎令人信服的理 由。 (参见 Pan, Zhengying, et al. "Discovery of selective irreversible inhibitors for Bruton's tyrosine kinase." ChemMedChem 2.1 (2007): 58-61; Honigberg, Lee A., et al. "The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 blocks B-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy." Proceedings of the National Academy of Sciences 107.29 (2010): 13075-13080; Di Paolo, Julie A.， et al. "Specific Btk inhibition suppresses B cell— and myeloid cell-mediated arthritis." Nature Chemical Biology 7.1 (2010): 41-50. )

Btk在炎性疾病的作用已经通过大鼠嗜碱性自血 病细胞（RBL-2H3 )模 型得到证明。 RBL-2H3是研究肥大细胞炎性疾病的常见模型。� �大细胞富含 嗜碱性颗粒， 在免疫球蛋白 E ( IgE ) -介导的过敏性反应起主导作用。 小分 子干扰核糖核酸（ small interfering RNA, siRNA )和 LFM-A13 (一个有效的 siRNA和 LFM-A13 处理的 RBL-2H3肥大细胞中，所释放的促炎调停剂一一 組胺的含量减少了 20-25 %。

文献中还报道了 Btk在异种免疫性疾病和血栓栓塞疾病中作为治 疗的靶 点。

因此， 本发明的目的在于提供一类新的用于治疗自身 免疫性疾病、 异种 免疫性疾病、 炎性疾病、 癌症、 或血栓栓塞疾病的化合物。 发明内容

在本发明的一个方面中，提供了一种式 (I-A)的化合物，或者其药学上的 活性代谢物、 药用可接受的溶剂化物、 药用可接受的盐、 药用可接受的酯、 或药用可接受的前体药物，或者其互变异构形 式，或者其同位素取代形式（包 括但 ² H代替 ¹ H, 和 ¹⁸ F代替 ¹⁹ F ) ：

("■A)

1^和1 ₂ 彼此独立地，相同地或不同地，选自：氢 （当 1^或1^不存在时）， -C(O)-, -C(S)-， -C(0)0-， -OC(O)-, -N(R ^d )C(0)-， -C(0)N(R ^d ) -， -S(0)-， -S(0) ₂ -, -S(0) ₂ N(R ^d )-， -N(R ^d )S(0) ₂ -， 或 -C(=NR ^d )-;

L ¹ 和 L ² 彼此独立地， 相同地或不同地， 选自：

不存在；

氢；

C _2-H) 烯基，被 C _1-6 烷基取代的 C ₂ _ ₁₍ )烯基， -C _1-3 烷基 -NHQOK^。烯基， -Ci _-3 烷基 -c(o)-c _2-1 。烯基， -C _1-3 烷基 -C(S)-C _2-1 。烯基， -C _1-3 烷基 -C(O)O-C _2-10 烯基， -C!.3烷基 -OC(0)-C _2-1 。烯基， -C _1-3 烷基 -NHC(0)-C _2-1 。烯基， -C _1-3 烷基 -C(0)NH-C _2-1 。烯基， -C _1-3 烷基 -SfC -Cw。烯基， -Cw !^S^-S O Cwo烯基， -C _1-3 烷基 -S(0) ₂ NH-C _2-1 。烯基， -C _1-3 烷基 -NHS(0) ₂ -C _2-1 。烯基， 或者 -C _1-3 烷基 -C(=NH)-Cw。烯基，上述的 。烯基可以任选地在可以被取代的位置被独立 地选自鹵素、 RO-和 RbR -的取代基取代一次或多次， 上述的 C _w 烷基和 d— ₆ 烷基彼此独立地任选被 1个或 2个独立选自烷基， 烯基， 炔基， 鹵素， -N0 ₂ ， -CN,卤代烷基， -OR ^a ， -OC(0)R ^a , -NR ^a R ^b ， -N(R ^b )C(0)R ^a ， -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a ， -SR% -S(0)R ^c ， -S(0) ₂ R ^c , -S(0) ₂ NR ^a R ^b , -C(0)R ^a , -C(0)OR ^a , -C(0)NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚烷基) -N0 ₂ ， -(C _1-6 亚烷基) -CN , -(C _1-6 亚烷基 )-OR ^a ， -(C _1-6 亚烷 基) -OC(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚烷基) -N(R ^b )C(0)R ^a , -( _-6 亚烷 基) -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -SR ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -S(0)R ^c ， -(C _1-6 亚烷 基) -S(0) ₂ R ^c ， -(C _1-6 亚烷基) -S(0) ₂ NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚烷基 )-C(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷 基) -C(0)OR ^a , 或 -(C^ ₆ 亚烷基 )-C(0)NR ^a R ^b 的基团取代； 或者

C ₂ . ₁₍₎ 炔基，被 C _1-6 烷基取代的 C _2-1Q 炔基， -C _1-3 烷基 -NHC(0)-C ₂ _ ₁₍₎ 炔基， -C _1-3 烷基 -c(o)-c _2-1() 炔基， -C _1-3 烷基 -C(S)-C _2-1 。炔基， -C _1-3 烷基 -C(O)O-C _2-10 炔基， -C _1-3 烷基 -OC(0)-C _2-1 。炔基， -C _1-3 烷基 -NHC(0)-C _2-1 。炔基， -C _1-3 烷基 -C(0)NH-C _2-U) 炔基， -C _1-3 烷基 -S(0)-C _2-1 。炔基， -C _1-3 烷基 -S(0) ₂ -C _2-1 。炔基， -C _1-3 烷基 -S(0) ₂ NH-C _2-1 。炔基， -C _1-3 烷基 -NHS(0) ₂ -C _2-1 。炔基， 或者 -C _1-3 烷基 -C(=NH)-C _WQ 炔基，上述的 C ₂ _ _1Q 炔基可以任选地在可以被取代的位置被独 立 地选自卤素、 R ^A O-和 R ^-的取代基取代一次或多次， 上述的 C _w 烷基和 烷基彼此独立地任选被 1个或 2个独立选自烷基， 浠基， 炔基, 卤素， -N0 ₂ ， -CN,卤代烷基， -OR ^a , -OC(0) ^a , -NR ^a R ^b , -N(R ^b )C(0)R ^a , -N(R ^b )S(。) ₂ R ^a ， -SR ^a ， -S(0)R ^c , -S(0) ₂ R ^c , -S(0) ₂ NR ^a R ^b ， -C(0)R ^a , -C(0)OR ^a , -C(0)NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚烷基) -N0 ₂ ， -(C _1-6 亚烷基) -CN , -(C _1-6 亚烷基 )-OR ^a , -(C _1-6 亚烷 基) -OC(0)R ^a , -(C _1-6 亚烷基) -NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚烷基) -N(R ^b )C(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷 基) -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -SR ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -S(0)R ^c ， -(C _1-6 亚烷 基) -S(0) ₂ R ^c , -(C _1-6 亚烷基) -S(0) ₂ NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚烷基) -C(0)R ^a , -(C _1-6 亚烷 基) -C(0)OR ^a , 或 -(C _1-6 亚烷基) -C(0)NR ^a R ^b 的基团取代；

R ₃ 选自：氢，烷基，烯基，炔基， -(( _1-6 亚烷基) -N0 ₂ , -((： _{1 -6} 亚烷基) -CN， -(C _1-6 亚烷基 )-OR ^a , -(C _1-6 亚烷基 )-OC(0)R ^a , -(C _1-6 亚烷基) -NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚 烷基) -N(R ^b )C(0)R ^a , -(C _1-6 亚烷基) -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -SR ^a , -(C _1-6 亚烷基) -S(0)R ^e , -(C _1-6 亚烷基) -S(0) ₂ R ^c ， -(Cw亚烷基) -S(0) ₂ NR ^a R ^b ， -(C _1-6 亚烷基) -C(0)R ^a , -(C!— ₆ 亚烷基) -C(0)OR ^a , 或 -(C _1-6 亚烷基) -C(0)NR ^a R ^b ; -

R4选自：氢，烷基，烯基，炔基， -(C _1-6 亚烷基) -N0 ₂ , -(C _1-6 亚烷基) -CN， -(C _1-6 亚烷基 )-OR ^a , -(C _1-6 亚烷基 )-OC(0)R ^a , -(C _1-6 亚烷基) -NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚 烷基) -N(R ^b )C(0)R ^a , -(C _1-6 亚烷基) -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -SR ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -S(0)R ^e , -(C _1-6 亚烷基) -S(0) ₂ R ^e , -(C _1-6 亚垸基) -S(0) ₂ NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚烷基)- C(0)R ^a , -(d- ₆ 亚烷基) -C(0)OR ^a ， 或 -(Ci _-6 亚烷基)- C(0)NR ^a R ^b ;

在每次出现时彼此独立地选自：烷基，烯基， 炔基，卤素， -N0 ₂ ， -CN, 卤代烷基， -OR ^a , -0-(C _1-6 亚烷基) -NR ^a R ^b , -OC(0)R ^a , -NR ^a R ^b , -N(R ^b )C(0)R ^a , -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a , -SR ^a , -S(0)R ^c , -S(0) ₂ R ^c , -S(0) ₂ NR ^a R ^b , -C(0)R ^a , -C(0)OR ^a , -C(0)NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚烷基) -N0 ₂ ， -(C _1-6 亚烷基) -CN, -(C _1-6 亚烷基 )-OR ^a ， -(C _1-6 亚烷基 )-OC(0)R ^a , -(C _1-6 亚烷基) -NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚烷基) -N(R ^b )C(0)R ^a , -(C _1-6 亚烷基) -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a ， -(d. ₆ 亚烷基) -SR ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -S(0)R ^c , -(C _1-6 亚烷 基) -S(0) ₂ R ^c ， -(C _1-6 亚烷基) -S(0) ₂ NR ^a R ^b ， -(C _1-6 亚烷基) -C(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷 基) -C(0)OR ^a ， 或 -(C _1-6 亚烷基) -C(0)NR ^a R ^b ; 或者

芳基， 杂芳基， 环烷基， 环烯基， 杂环， 芳基烷基， 杂芳基烷基， 环烷 基烷基， 环烯基烷基， 或杂环烷基； 其中芳基、 杂芳基、 环烷基、 环烯基和 杂环部分中的每一个， 作为取代基或取代基的一部分， 独立地是未被取代的 或是被 1、 2、 3、 4或 5个如由 RZ表示的取代基取代的； 其中所述杂环例如 是 3、 4、 5、 6、 7或 8元含 1或 2个 0和 /或 1、 2或 3个 N杂原子的饱和环， 包括单环、 二环、 螺环等， 如吗啉或哌嗪；

ml是 0、 1、 2、 3或 4,

n是 0、 1、 2、 3或 4，

条件是 ml + n≤4，

Z ₂ 在每次出现时彼此独立地选自：烷基，烯 基，炔基，卤素， -N0 ₂ ， -CN, 卤代烷基， -OR ^a , -OC(0)R ^a , -NR ^a R ^b , -N(R ^b )C(0)R ^a , -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a ， -SR ^a , -S(0)R ^c , -S(0) ₂ R ^c , -S(0) ₂ NR ^a R ^b , -C(0)R ^a , -C(0)OR ^a , -C(0)NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚烷基) -N0 ₂ ， -(C _1-6 亚烷基) -CN, -(C _1-6 亚烷基 )-OR ^a ， -(C _1-6 亚烷基 )-OC(0)R ^a , -(C _1-6 亚烷基) -NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚烷基) -N(R ^b )C(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -SR ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -S(0)R ^c , - (C _1-6 亚烷基) -S(0) ₂ R ^c ， -(C _1-6 亚烷 基) -S(0) ₂ NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚烷基) -C(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -C(0)OR ^a ， 或 -(C _1-6 亚 烷基) -C(0)NR ^a R ^b ;

m2是 0、 1或 2， Z ₃ 在每次出现时彼此独立地选自：烷基，烯 基，炔基，卤素， -N0 ₂ ， -CN, 卤代烷基， -OR ^a , -OC(0)R ^a , -NR ^a R ^b ， -N(R ^b )C(0)R ^a , -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a ， -SR ^a , -S(0)R ^c ， -S(0) ₂ R ^c ， -S(0) ₂ NR ^a R ^b , -C(0)R ^a ， -C(0)OR ^a , -C(0)N ^a R ^b , -(C _1-6 亚烷基) -N0 ₂ , -(C _1-6 亚烷基) -CN， -(C _1-6 亚烷基 )-OR ^a ， -(C _1-6 亚烷基 )-OC(0)R ^a , -(C _1-6 亚烷基) -NR ^a R ^b ， -(Ci.6亚烷基) -N(R ^b )C(0)R ^a , -(C _1-6 亚烷基) -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a ， -(d.6亚烷基) -SR ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -S(0)R ^c , -(C!.6亚烷基) -S(0) ₂ R ^c ， -(C _1-6 亚烷 基) -S(0) ₂ NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚烷基) -C(0)R ^a , -(C _1-6 亚烷基) -C(0)OR ^a ， 或 -(C _1-6 亚 烷基) -C(0)NR ^a R ^b ; 或者

-C(0)N(R ^b )-芳基， -C(0)N(R ^b )-杂芳基， -C(0)N(R ^b )-环烷基， -C(0)N(R ^b )- 环浠基， -C(0)N(R ^b )-杂环， 芳基烷基 -C(0)N(R ^b )-， 杂芳基烷基 -C(0)N(R ^b )-， 环烷基烷基 -C(0)N(R ^b )-， 环烯基烷基 -C(0)N(R ^b )-， 杂环 -烷基 -C(0)N(R ^b )-， -N(R ^b )C(0)-芳基， -N(R ^b )C(0)-杂芳基， -N(R ^b )C(0)-环烷基， -N(R ^b )C(0)-环 烯基， -N(R ^b )C(0)-杂环， 芳基烷基 -N(R ^b )C(0)-， 杂芳基烷基 -N(R ^b )C(0)-， 环 烷基烷基 -N(R ^b )C(0)-， 环烯基烷基 -N(R ^b )C(0)-， 或杂环 -烷基 -N(R ^b )C(0)-; 其中芳基、 杂芳基、 环烷基、 环烯基和杂环部分中的每一个， 作为取代基或 取代基的一部分， 独立地是未被取代的或是被 1、 2、 3、 4或 5个如由 R ^z 表 示的取代基取代的；

m3是 0、 1、 2、 3、 4或 5，

R ^d 在每次出现时彼此独立地选自： 氢或烷基，其任选被 1或 2个独立地 选自 -OH， -0(烷基）， 素， -C(0)(烷基）， -C(0)0(烷基）， -C(0)NH ₂ , -C(0)N(H) (烷基)， -C(0)N (烷基 ) ₂ , 环烷基， 环烯基， 杂环， 芳基， 和杂芳基 的取代基取代；

R ^z 在每次出现时彼此独立地选自：烷基，烯 基，炔基，卤素， -N0 ₂ , -CN, 卤代烷基， -OR ^a , -OC(0)R ^a , -NR ^a R ^b , -N(R ^b )C(0)R ^a , -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a , -SR ^a , -S(0)R ^c , -S(0) ₂ R ^c ， -S(0) ₂ NR ^a R ^b , -C(0)R ^a ， -C(0)OR ^a , -C(0)NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚烷基) -N0 ₂ , -(C _]-6 亚烷基) -CN， -(C _1-6 亚烷基 )-OR ^a ， -(C _1-6 亚烷基 )-OC(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -NR ^a R ^b ， -(Ci-6亚烷基) -N(R ^b )C(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -SR ^a , -(C _1-6 亚烷基) -S(0)R ^c ， -(C _1-6 亚烷基) -S(0) ₂ R ^c ， -(C _1-6 亚烷 基) -S(0) ₂ NR ^a R ^b ， -(C _1-6 亚烷基) -C(0)R ^a , -(C!.6亚烷基) - C(0)OR ^a ， 或 -(C _1-6 亚 烷基) -C(0)NR ^a R ^b ; 和 /或， R ^z 在每次出现时彼此独立地选自： -(0) _-6 亚烷基) - 芳基、 -(0) _-6 亚烷基) -杂芳基、 -(C _0-6 亚烷基) -环烷基、 -(C _0-6 亚烷基) -环烯基和 -(Q ^亚烷基) -杂环（所述杂环例如是 3、 4、 5、 6、 7或 8元含 1或 2个 O和 /或 1、 2或 3个 N杂原子的饱和环， 包括单环、 二环、 螺环等， 如吗啉或哌 嗪） ， 任选地， 所述芳基、 杂芳基、 环烷基、 环烯基和杂环可以彼此独立地 被选自以下的基团取代： 烷基， 烯基， 炔基， 卤素， -N0 ₂ ， -CN, 卤代烷基， -OR ^a , -OC(0)R ^a ， -NR ^a R ^b ， -N(R ^b )C(0)R ^a , -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a , -SR ^a , -S(0)R ^c , -S(0) ₂ R ^c ， -S(0) ₂ NR ^a R ^b , -C(0)R ^a ， -C(0)OR ^a , -C(0)NR ^a R ^b ， -(C _1-6 亚烷基) -N0 ₂ ， -(C _1-6 亚烷基) -CN， -(C _1-6 亚烷基 )-OR ^a ， -(C _1-6 亚烷基 )-OC(0)R ^a , -(C _1-6 亚烷 基) -NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚烷基) -N(R ^b )C(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -SR ^a ， -(d- ₆ 亚烷基) -S(0)R ^e ， -(C _1-6 亚烷基) -S(0) ₂ R ^e ， -(C _1-6 亚烷 基) -S(0) ₂ NR ^a R ^b ， -(C _1-6 亚烷基) -C(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -C(0)OR ^a , 或 -(C _1-6 亚 烷基) -C(0)NR ^a R ^b ;

R ^a 在每次出现时彼此独立地选自： 氢， 烷基， 或卤代烷基；

R ^b 在每次出现时彼此独立地选自： 氢， 烷基， 或卤代烷基；

R ^c 在每次出现时彼此独立地选自： 氢， 烷基， 或卤代烷基。 在一种优选的实施方案中，所述式 (I-A)的化合物是式 (I-B)或式 (I-C)的化 合物：

(I-B) (l-C)

其中， R! , R ₂ ， R ₃ , R4 , Lj , L ₂ , Z" Z ₂ ， Z ₃ , ml , m2, 和 m3是如权 利要求 1中所定义的。

在另一种优选的实施方案中， ml不为 0， 优选地为 1。

在另一种优选的实施方案中， n = 0。

在另一种优选的实施方案中， 和 彼此独立地， 相同地或不同地， 选自：氢 （当 或！^不存在时)， -C(0)-, -C(S)-, -C(0)0-, -OC(0)-，-NHC(0)-， -C(0)NH -， -S(0)-， -S(0) ₂ -， -S(0) ₂ NH-, -NHS(0) ₂ -， 或 -C(=NH) -。

在另一种优选的实施方案中， L ¹ 和 L ² 彼此独立地， 相同地或不同地， 选自：

不存在；

氢； 或者

C _2-1 o烯基，被 C _1-6 烷基取代的 C _2-1 。烯基， -C _1-3 烷基 -NHC(0)-C _2-1 。烯基，

-c _1-3 烷基 -c(o)-c ₂ _ ₁₍₎ 烯基， -c _1-3 烷基 -c(s)-c ₂ . ₁₍₎ 烯基， -c _1-3 烷基 -c(o)o-c _2-10 浠基， -C _1-3 烷基 -OC(0)-C _2-1 。烯基， -C _1-3 烷基 -NHC(0)-C _2-1 。烯基， -C _1-3 烷基 ( ^NH-Cw。烯基， -C _1-3 烷基 -S(0)-C ₂ -i。浠基， -C _1-3 烷基 -S(0) ₂ -C _2-1 。烯基， -Cw烷基 -SiO^NH-Cw。烯基， -C _1-3 烷基 -NHS^ -Cw。烯基， 或者 -d. ₃ 烷基 -C(=NH)-C _W 。烯基，上述的 C ₂ _ _1Q 烯基可以任选地在可以被取代的位置被独 立 地选自卤素、 RO-和 RbR -的取代基取代一次或多次； 上述的 烷基和 6烷基彼此独立地任选被 1个或 2个独立选自烷基， 烯基， 炔基， 卤素， -N0 ₂ ， -CN,卤代烷基， -OR ^a , -OC(0)R ^a ， -NR ^a R ^b ， -N(R ^b )C(0)R ^a , -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a ， -SR ^a , -S(0)R ^c , -S(0) ₂ R ^c ， -S(0) ₂ NR ^a R ^b , -C(0)R ^a ， -C(0)OR ^a , -C(0)NR ^{a b} , -(C _1-6 亚烷基) -N0 ₂ ， -(C _1-6 亚烷基) -CN , -(C _1-6 亚烷基 )-OR ^a , -(C _1-6 亚烷 基) -OC(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -NR ^a R ^b ， -(C _1-6 亚烷基) -N(R ^b )C(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷 基) -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a , -(C _1-6 亚烷基) -SR ^a ， -(Ci-6亚烷基) -S(0)R ^c ， -(C _1-6 亚烷 基) -S(0) ₂ R ^e , -(C _1-6 亚烷基)- S(0) ₂ NR ^a R ^b ， -(C _1-6 亚烷基) -C(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷 基) -C(0)OR ^a ， 或 -(C _1-6 亚烷基) -C(0)NR ^a R ^b 的基团取代。

在另一种优选的实施方案中， R ₃ 选自： 氢， 或 -Cwo烷基， -Cwo烯基，

-C2-10快基。

在另一种优选的实施方案中， R4选自： 氢， 或 -Cwo垸基， -Cwo晞基， -C2-10块基。

在另一种优选的实施方案中， ¾ , z ₂ 和 z ₃ 在每次出现时彼此独立地选 自： -Cwo烷基， -C _2-10 烯基， -C _2-10 炔基， 卤素， -N0 ₂ , -CN, 卤代 d-κ)烷基， -OR ^a , -OC(0)R ^a ， -NR ^a R ^b ， -N(R ^b )C(0) ^a , -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a , -SR ^a ， -S(0)R ^c ， -S(0) ₂ R ^c ， -S(0) ₂ NR ^a R ^b , -C(0)R ^a , -C(0)OR ^a ， -C(0)NR ^a R ^b ， -(C _1-6 亚烷基) -N0 ₂ ， -(C _1-6 亚烷基) -CN, -(C _1-6 亚烷基 )-OR ^a ， -(C _1-6 亚烷基 )-OC(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷 基) -NR ^a R ^b ， -(C _1-6 亚烷基) -N(R ^b )C(0)R ^a , -(C _1-6 亚烷基) -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) - SR ^a , -(C _I-6 亚烷基) -S(0)R ^c , -(C _1-6 亚垸基) -S(0) ₂ R ^c ， -(C _1-6 亚烷 基) -S(0) ₂ NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚烷基) -C(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -C(0)OR ^a ， 或 -(C _1-6 亚 烷基) -C(0)NR ^a R ^b ; 或者 选自苯基， 5或 6元杂芳基， C ^环烷基， 杂环， 苄基， C _3-8 环烷基 C _1-1() 烷基，或杂环 -Cw。烷基；或者 Z ₃ 选自- NHC(O)-苯基， -NHC(0)-5或 6元杂芳基， -NHC(0)-C _3-8 环烷基， -NHC(O)-杂环， -NHC(O)- 苄基， C _3-8 环烷基 。烷基 -C(0)NH -， 或杂环 -CwQ烷基 -C(0)NH-， 上述基 团任选地进一步被烷基， 烯基， 炔基， 卤素， -N0 ₂ , -CN, 卤代烷基， 烷氧 基取代。

在另一种优选的实施方案中， ml， m2和 m3彼此独立地是 0， 1或 2。 在另一种优选的实施方案中， R ^d 是氢。

在另一种优选的实施方案中， R ^a 在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 Ci-io ¾基。

在另一种优选的实施方案中， R ^b 在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 Cwofe基。

在另一种优选的实施方案中， R ^e 在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 Ci-io坑基。

在另一种优选的实施方案中， m3 不为 0， 且 Z ₃ 中的至少一个选自： -C(0)N(R ^b )-芳基， -C(0)N(R ^b )-杂芳基， -C(0)N(R ^b )-环烷基， -C(0)N(R ^b )-环 烯基， -C(0)N(R ^b )-杂环， 芳基烷基 -C(0)N(R ^b ) -， 杂芳基烷基 -C(0)N(R ^b )-， 环 烷基烷基 -C(0)N(R ^b )-， 环浠基烷基 -C(0)N(R ^b )-， 杂环 -烷基 -C(0)N(R ^b )-， -N(R ^b )C(0)-芳基， -N(R ^b )C(0)-杂芳基， -N(R ^b )C(0)-环烷基， -N(R ^b )C(0)-环 烯基， -N(R ^b )C(0)-杂环， 芳基烷基 -N(R ^b )C(0)-， 杂芳基烷基 -N(R ^b )C(0)-， 环 烷基烷基 -N(R ^b )C(0)-， 环烯基烷基 -N(R ^b )C(0)-， 或杂环 -烷基 -N(R ^b )C(0)-; 其中芳基、 杂芳基、 环烷基、 环烯基和杂环部分中的每一个， 作为取代基或 取代基的一部分， 独立地是未被取代的或优选地是被 1、 2、 3、 4或 5个如 由 RZ表示的取代基取代的；其中至少一个 R ^z 选自： -(C _0-6 亚烷基) -芳基、 -(C ₀ _ ₆ 亚烷基) -杂芳基、 -(C ₆ 亚烷基) -环烷基、 -(C _0- 6亚烷基) -环烯基和 -(C _0-6 亚垸基) - 杂环， 任选地， 所述芳基、 杂芳基、 环烷基、 环烯基和杂环可以彼此独立地 被选自以下的基团取代： 烷基， 烯基， 炔基， 卤素， -N0 ₂ ， -CN, 卤代烷基， -OR ^a , -OC(0)R ^a , -NR ^a R ^b ， -N(R ^b )C(0)R ^a ， -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a , -SR ^a ， -S(0)R ^c ， -S(0) ₂ R ^c , -S(0) ₂ NR ^a R ^b , -C(0)R ^a , -C(0)OR ^a , -C(0)NR ^a R ^b , -(d— ₆ 亚烷基) -N0 ₂ ， -(d. ₆ 亚烷基) -CN, -(C _1-6 亚烷基 )-OR ^a , -(C _1-6 亚烷基 )-OC(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷 基) -NR ^a R ^b ， -(C _1-6 亚烷基) -N(R ^b )C(0)R ^a , -(C _1-6 亚烷基) -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a , -(C _1-6 亚烷基) -SR ^a ， -(Ci _-6 亚烷基) -S(0)R ^c , -(C _1-6 亚烷基) -S(0) ₂ R ^c , -(C _1-6 亚烷 基) -S(0) ₂ NR ^a R ^b ， -(C _1-6 亚烷基) -C(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -C(0)OR ^a ， 或 -(C _1-6 亚 烷基) -C(0)NR ^a R ^b ; R ^a 在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 Cwo坑基； R ^b 在 每次出现时彼此独立地选自： 氢或 Cwo烷基； R ^c 在每次出现时彼此独立地 选自： 氢或 。烷基。

在本发明的另一个方面中， 提供了

一种式 (I)的化合物， 或其药用可接受的盐：

其中，

W选自 H, .6烷基 (上述的 C 烷基任选被 1个或 2个独立选自烷基， 烯 基，炔基，卤素， -N0 ₂ , -CN,卤代烷基， -OR ^a , -OC(0)R ^a , -NR ^a R ^b , -N(R ^b )C(0)R ^a ， -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a ， -SR ^a , -S(0)R ^c , -S(0) ₂ R ^c , -S(0) ₂ NR ^a R ^b , -C(0)R ^a , -C(0)OR ^a , -C(0)NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚烷基) -N0 ₂ ， -(C _1-6 亚烷基) -CN， -(C _1-6 亚烷基 )-OR ^a , -(C _1-6 亚烷基 )-OC(0)R ^a , -(C _1-6 亚烷基) -NR ^a R ^b ， -((： _1-6 亚烷基) -N(R ^b )C(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -SR ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -S(0)R ^c ， -(C _1-6 亚烷 基) -5(0) ₂ ΚΛ -(C _1-6 亚烷基) -S(0) ₂ NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚烷基) -C(0)R ^a , -(C _1-6 亚烷 基) -C(0)OR ^a , 或 -((^ ₆ 亚烷基) -C(0)NR ^a R ^b 的基团取代； R ^a 在每次出现时彼 此独立地选自： 氢或 Cw。烷基； R ^b 在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 烷基； R ^c 在每次出现时彼此独立地选自：氢或 C _1-10 烷基）， - (NH-CO) _n -L-L ₃ ， -(CO-NH) _n -L-L ₃ , 和 -(NH-CO) _n -NH-L-L ₃ ，

L为键， 亚烷基， 或 亚烯基，

所述 环烷基、 芳基和杂芳基任选地被 1、 2或 3个选自以下的取代基 取代： 卤素如 F和 Cl， ^， C _1-6 烷基， _ ₆ 烷氧基， 鹵代 d_ ₆ 烷基如全 卤代 C _1-6 烷基如 CF ₃ (上述的 C _1-6 烷基， C _1-6 烷氧基， 卤代 C _1-6 烷基中的 Cj_ ₆ 烷基任选被 1个或 2个独立选自烷基， 烯基， 炔基， 卤素， -N0 ₂ ， -CN,卤代烷基， -OR ^a , -OC(0)R ^a , -NR ^a R ^b , -N(R ^b )C(0)R ^a , -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a , -SR ^a ， -S(0)R ^c , -S(0) ₂ R ^c , -S(0) ₂ NR ^a R ^b , -C(0)R ^a , -C(0)OR ^a , -C(0)NR ^a R ^b ， -(d— ₆ 亚烷基) -N0 ₂ , -(C _1-6 亚烷基) -CN, -(C _1-6 亚烷基 )-OR ^a ， -(C _1-6 亚烷 基) -OC(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚烷基) -N(R ^b )C(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a , -(C _1-6 亚烷基) -SR ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -S(0)R ^c ， -(C _1-6 亚烷基) -S(0) ₂ R ^c ， -(C _1-6 亚烷基) -S(0) ₂ NR ^a R ^b ， -(C _1-6 亚烷基) -C(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -C(0)OR ^a ， 或 -(d_ ₆ 亚烷基) -C(0)NR ^a R ^b 的基团取代； R ^a 在每次出 现时彼此独立地选自：氢或 C _WQ 烷基； R ^b 在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 C _W o烷基； R ^e 在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 Cwo烷基） ， 和 /或， 所述 C ₃ . ₈ 环烷基、 芳基和杂芳基任选地被 1、 2或 3个选自以下 的取代基取代： -(C ₀ - ₆ 亚烷基) -芳基、 -(C _0-6 亚烷基) -杂芳基、 -(C _0-6 亚烷基) - 环烷基、 -(Co-6亚烷基) -环烯基和 -( V ₆ 亚烷基) -杂环（所述杂环例如 3、 4、 5、 6、 7或 8元含 1或 2个 O和 /或 1、 2或 3个 N杂原子的饱和环， 包 括单环、二环、 螺环等， 如吗啉或哌嗪)， 任选地， 所述芳基、 杂芳基、 环烷基、 环烯基和杂环可以彼此独立地被选自以下的基 团取代： 烷基， 烯基， 炔基， 卤素， -N0 ₂ ， -CN, 卤代烷基， -OR ^a , -OC(0)R ^a ， -NR ^a R ^b ， -N(R ^b )C(0)R ^a , -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a , -SR ^a ， -S(0)R ^c , -S(0) ₂ R ^c ， -S(0) ₂ NR ^a R ^b , -C(0)R ^a , -C(0)OR ^a , -C(0)NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚烷基) -N0 ₂ , -(C _1-6 亚烷基) -CN, -(C _1-6 亚烷基 )-OR ^a ， -(C _1-6 亚烷基 )-OC(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -NR ^a R ^b ， -(C _1-6 亚垸基) -N(R ^b )C(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a ， -(C〗 _-6 亚烷基) -SR ^a , -(C _1-6 亚烷基) -S(0)R ^c ， -(C _1-6 亚烷基) -S(0) ₂ R ^c , -(C _1-6 亚烷基) -S(0) ₂ NR ^a R ^b ， -(d— ₆ 亚垸基) -C(0)R ^a ， -( -6亚烷基) -C(0)OR ^a ， 或 -(Q_ ₆ 亚烷

基) -C(0)NR ^a R ^b ; R ^a 在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 Cwo烷基； R ^b 在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 Cwo烷基； R ^c 在每次出现时彼此独 立地选自： 氢或 _1Q 烷基；

n为整数 0或 1 ,

X选自 H, 卤素如 F和 C1, 和 烷基如曱基（上述的 ^ ₆ 烷基任选被 1个 或 2个独立选自烷基， 烯基， 炔基， 卤素， -N0 ₂ , -CN, 卤代烷基， -OR ^A ， -OC(0)R ^a , -NR ^a R ^b , -N(R ^b )C(0)R ^a ， -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a , -SR ^a , -S(0)R ^c , -S(0) ₂ R ^c , -S(0) ₂ NR ^a R ^b ， -C(0)R ^a , -C(0)OR ^a , -C(0)NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚烷基) -N0 ₂ , -(C _1-6 亚烷基) -CN, -(Ci.6亚烷基 )-OR ^a , -(C _1-6 亚烷基 )-OC(0)R ^a , -(C _1-6 亚烷基) -NR ^a R ^b ， -(Cj, ₆ 亚烷基) -N(R ^b )C(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a , -(C _1-6 亚烷基) -SR ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -S(0)R ^c , -(C _1-6 亚烷基) -S(0) ₂ R ^c ， -(C _1-6 亚烷基) -S(0) ₂ NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚烷基) -C(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -C(0)OR ^a , 或 -(C _1-6 亚烷基) -C(0)NR ^a R ^b 的基 团取代； R ^a 在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 。烷基； R ^b 在每次出现 时彼此独立地选自： 氢或 Cwo烷基； R ^e 在每次出现时彼此独立地选自： 氢 或 Ci_io燒基 ) ，

和 彼此独立地， 相同地或不同地， 选自 H, C(O)和 S(0) ₂ ;

！^和！^彼此独立地， 相同地或不同地， 选自任选地被 Cw烷基取代的 C ₂ . ₃ 烯基， 和(^. ₃ 烷基- NHC(0)-C 烯基， 其中 "任选地被 C _w 烷基取代的 C ₂ — ₃ 烯基" 和 "CM烷基 -NHC(0)-C _M 烯基" 中所述的（^. ₃ 烷基任选被 1个或 2 个独立选自烷基，烯基，炔基，卤素， -N0 ₂ ， -CN,卤代烷基， -OR ^a , -OC(0)R ^a , -NR ^a R ^b , -N(R ^b )C(0)R ^a , -N( ^b )S(0) ₂ R ^a , -S ^a , -S(0)R ^c ， -S(0) ₂ R ^c , -S(0) ₂ NR ^a R ^b , -C(0) ^a , -C(0)OR ^a , -C(0)NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚烷基) -N0 ₂ ， -(C _1-6 亚烷基) -CN, -(d. ₆ 亚烷基 )-OR ^A , -(d. ₆ 亚烷基 )-OC(0)R ^A ， -(d— ₆ 亚烷基) -NR ^A R ^B , -(C ₆ 亚 烷基) -N(R ^b )C(0)R ^a , -(C _1-6 亚烷基) -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -SR ^a , -(C _1-6 亚烷基) -S(0)R ^c , -(C _1-6 亚烷基) -S(0) ₂ R ^c ， -(C _1-6 亚烷基) -S(0) ₂ NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚烷基) -C(0)R ^a , -(C _1-6 亚烷基) -C(0)OR ^a ， 或 -(C _1-6 亚烷基) -C(0)NR ^a R ^b 的基 团取代； R ^a 在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 Cwo烷基； R ^b 在每次出现 时彼此独立地选自： 氢或 CWQ坑基； R ^e 在每次出现时彼此独立地选自： 氢 或 Cwo燒基；

前提是当 1^为11时， ！^不存在， 以及当 R ₂ 为 H时， L ₂ 不存在。 在一种优选的实施方案中，

W选自 H， 乙基， -(NH-CO) _n -L-L ₃ ， -(CO-NH) _n -L-L ₃ ,和 -(NH-CO) _n -丽 -L-L ₃ , 其中

L为键或亚乙烯基，

L ₃ 为任选地被 1或 2个选自 F, C1, 氨基， 曱氧基， 和 CF ₃ 的取代基取 代的环丙基， 苯基， 萘基， 异噁唑基或苯并 [d][l，3]二氧杂环戊烯基， n为整数 1。 在另一种优选的实施方案中，

X选自 H, F, Cl， 和曱基。 在另一种优选的实施方案中，

和1 ₂ 彼此独立地， 相同地或不同地， 选自 H, C(O)和 S(0) ₂ ;

L p L ₂ 彼此独立地， 相同地或不同地， 选自 C _2-3 烯基， 和曱基 -NHC(O)-乙 前提是当 为11时， ！^不存在， 以及当 R ₂ 为 H时， L ₂ 不存在。 在另一种优选的实施方案中，

W选自 H， 乙基， -(NH-CO) _n -L-L ₃ , -(CO-NH) _n -L-L ₃ ,和 -(NH-CO) _n -NH-L-L ₃ , 其中

L为键或亚乙烯基，

L ₃ 为任选地被 1或 2个选自 F, C1, 氨基， 甲氧基， 和 CF ₃ 的取代基取 代的环丙基， 苯基， 萘基， 异噁唑基或苯并 [d][l,3]二氧杂环戊烯基， n为整数 1，

X选自 H, F， CI, 和曱基，

1^和 彼此独立地， 相同地或不同地， 选自 H， C(O)和 S(0) ₂ ;

1^和 ₂ 彼此独立地， 相同地或不同地， 选自 C ₂ _ ₃ 烯基， 和曱基 -NHC(O)-乙 婦>

前提是当 Ri为 H时， ！^不存在， 以及当 R ₂ 为 H时， L ₂ 不存在。 在本发明的另一个方面中， 提供了一种化合物， 其选自：

U OOO/ lOZlD/lDd 0ΐ·69ΐ/ 0Ζ OAV

U OOO/ lOZlD/lDd 0ΐ·69ΐ/ 0Ζ OAV

U OOO/ lOZlD/lDd 0ΐ·69ΐ/ 0Ζ OAV

U OOO/ lOZlD/lDd 0ΐ ·69ΐ/ 0Ζ OAV 在本发明的另一个方面中， 提供了一种化合物， 其选自：

在本发明的另一个方面中，提供了一种药用组 合物， 其包含治疗有效量 的本发明的化合物和药用可接受的赋形剂。

在本发明的另一个方面中，提供了本发明化合 物在制备用于治疗以下疾 病或状况的药物中的用途： 自身免疫性疾病、 异种免疫性疾病、 炎性疾病、 癌症、 或血栓栓塞疾病。

在本发明的另一个方面中，提供了治疗以下疾 病或状况的方法： 自身免 疫性疾病、 异种免疫性疾病、 炎性疾病、 癌症、 或血栓栓塞疾病， 其包括将 本发明化合物或本发明组合物给予需要其的受 试者， 例如哺乳动物如人。

在任意的和所有的实施方案中，取代基可以选 自所列出的供选择项目的 子集合。 例如， 在一些实施方案中， W选自 H, 乙基， -(NH-CO) _n -L-L ₃ , -(CO-NH) _n -L-L ₃ , 和 -(NH-CO) _n -NH-L-L ₃ 。在进一步的一些实施方式中， W选 自 -(NH-CO) _n -L-L ₃ , -(CO-NH) _n -L-L ₃ ， 和 -(NH-CO) _n -NH-L-L ₃ 。 在再进一步的 一些实施方式中， W选自 -(NH-CO) _n -L-L ₃ 。

在本发明的另一个方面中，提供盐形式的本发 明化合物， 其中所述盐是 与酸或碱形成的盐， 其中所述酸包括无机酸如盐酸、 氢溴酸、 硅酸、 硝酸、 磷酸、 偏磷酸； 有机酸如乙酸、 丙酸、 己酸、 环戊烷丙酸、 羟基乙酸、 丙酮 酸、 乳酸、 丙二酸、 琥珀酸、 苹果酸、 马来酸、 反丁烯二酸、 三氟乙酸、 酒 石酸、 柠檬酸、 苯曱酸、 3-(4-羟基苯曱酰基)苯曱酸、 肉桂酸、 扁桃酸、 曱 烷磺酸、 乙烷磺酸、 1,2-乙二磺酸、 2-羟基乙磺酸、 苯磺酸、 曱苯磺酸、 2- 萘磅酸、 4-甲基双环 -[2.2.2]辛 -2-烯 -1-曱酸、 葡庚糖酸、 4,4'-亚甲基双 -(3-羟 基 -2-烯 -1-曱酸)、 3-苯基丙酸、 三曱基乙酸、 叔丁基乙酸、 十二垸基硫酸、 葡糖酸、 谷氨酸、 羟基萘酸、 7j杨酸、 硬脂酸、 粘康酸； 有机碱如乙醇胺、 二乙醇胺、 三乙醇胺、 三曱胺、 N-甲基葡萄糖胺； 和无机碱如氢氧化铝、 氢 氧化钙、 氢氧化钾、 碳酸钠、 氢氧化钠。

在本发明的另一个方面中， 本发明化合物与 Btk的 Cys 481残基或另一 种酪氨酸激酶的同源对应位置的半胱氨酸残基 形成共价键。

在本发明的另一个方面中，本发明化合物与 Btk的氨基酸残基形成共价 键。

在本发明的另一个方面中， 本发明化合物是 Btk的不可逆抑制剂。

在本发明的另一个方面中， 本发明化合物与激酶结合时， 激酪催化结构 域采用非活性状态的构象， 例如 DFG-out构象。

在本发明的另一个方面中， 本发明化合物能够抑制 Btk的 Tyr551和 /或 Tyr223残基的磷酸化。

在本发明的另一个方面中， 本发明提供了一种药用组合物， 其包含治疗 有效量的本发明化合物和药用可接受的赋形剂 ，所述的药物组合物配制用于 选自口服施用、 肠胃外施用、 口腔施用、 鼻腔施用、 局部施用或直肠施用的 施用途径。 在本发明的另一个方面中，本发明提供了一种 治疗或预防自身免疫疾病 或状况、 异种免疫疾病或状况、 癌症、 肥大细胞增多症、 骨质疏松症或骨吸 收障碍、 炎症性疾病的方法， 包括向需要的患者施用治疗或预防有效量的本 发明化合物或者药物组合物； 优选地， 该方法是治疗癌症的方法。 在本发明的另一个方面中，本发明提供了一种 治疗或预防自身免疫疾病 或状况、 异种免疫疾病或状况、 癌症、 肥大细胞增多症、 骨盾疏松症或骨吸 收障碍、 炎症性疾病的方法， 该方法包括： 与用于治疗或预防自身免疫疾病或状况、 异种免疫疾病或状况、 癌症、 肥大细胞增多症、 骨质疏松症或骨吸收障碍、 炎症性疾病的至少一种其它的 药物试剂一起， 或者

与用于克 在治疗或预防自身免疫疾病或状况、 异种免疫疾病或状况、 癌症、 肥大细胞增多症、 骨质疏松症或骨吸收障碍、 炎症性疾病过程中的副 作用的至少一种其它的药物试剂，

联合地向需要的患者施用治疗或预防有效量的 本发明化合物或者药物 组合物；

优选地,该方法是治疗癌症的方法并且所述至� �一种其它的药物试剂是 抗体药物如 anti-CD20或 anti-CD68。 在本发明的另一个方面中， 本发明提供了： 本发明化合物或者药物组合 物在制备用于治疗或预防以下疾病或状况的药 物中的用途： 自身免疫疾病或 状况、 异种免疫疾病或状况、 癌症、 肥大细胞增多症、 骨质疏松症或骨吸收 障碍、 炎症性疾病。 在本发明的另一个方面中， 本发明提供了： 本发明化合物或者药物组合 物与抗体药物如 _a nti-CD20或 anti-CD68联合地， 在制备用于治疗癌症的药 物中的用途。 在本发明的另一个方面中，本发明提供了一种 试剂盒，该剂盒包括载体、 包装或容器， 其被分隔以接纳一个或多个容器， 各个容器包含一种单独的元 件， 所述元件中的至少一个是本发明化合物或药物 组合物， 任选地， 所述元 件中的至少一个是用于治疗或预防自身免疫疾 病或状况、异种免疫疾病或状 况、 癌症、 肥大细胞增多症、 骨质疏松症或骨吸收障碍、 炎症性疾病的至少 一种其它的药物试剂， 或者是用于克服在治疗或预防自身免疫疾病或 状况、 异种免疫疾病或状况、 癌症、 肥大细胞增多症、 骨质疏松症或骨吸收障碍、 炎症性疾病过程中的副作用的至少一种其它的 药物试剂。在一种优选的方案 中，该试剂盒用于治疗癌症并且所述元件中的 至少一个是本发明化合物或药 物组合物。 在一种优选的方案中， 该试剂盒用于治疗癌症并且所述元件中的 至少一个是本发明化合物或药物组合物， 而所述元件中的至少另一个是抗体 药物如 anti-CD20和 /或 anti-CD68。

根据下文的详细描述， 本文描述的方法和组合物的其它目的、特征和 优 势将会是显而易见的。 但是， 应该理解的是： 所述详细描述和具体实施例， 虽然给出了具体实施方式， 但是仅仅是以举例说明的方式给出的， 因为从这 一详细描述出发，各种在^开内容的精神和范� �内的变化和修改对本领域 技术人员而言将会是显而易见的。本文所用的 小节标题是仅仅为了组织的目 的， 而不得解释为对所述主题的限制。 在本申请中所引用的所有文件或文件 部分， 包括但不限于专利、 专利申请、 文章、 书籍、 手册和论文， 通过引用 全部结合到本文中用于任何目的。 附图说明

图 1显示了抑制 Btk的 Tyr551残基的磷酸化的实验结果的原始数据。 图 2显示了抑制 Btk的 Tyr551残基的磷酸化的实验结果的分析数据。 具体实施方式

除非另外定义，所有本文使用的科技术语都具 有与要求保护的主题所属 领域的技术人员一般理解相同的含义。

标准化学术语的定义可以在文献著作中找到， 包括 Carey和 Sundberg 的《^1)¥八1^。 0 ORGANIC 0¾]^18丁10(〉第四版 A卷 (2000)和 B卷 (2001), Plenum Press, >icw York。

应当理解，前面的一般描述和下面的详细描述 仅是示范性的和说明 性的， 并不是对所要求保护的任何主题的限制。 在本申请中， 除非另外 特别规定， 使用的单数形式包括复数形式。 必须注意到， 除非上下文另 外明确指示， 本说明书和所附的权利要求书中使用的单数形 式"一个"、

"一种 "和"该"包括复数的指示物。在本申请中，除非 另外规定，使用"或" 意味着 "和 /或，，。 此外， 术语"包括，，以及其它形式的使用， 例如"包含"、 "含有 "和"具有"， 不是限制性的。 标准化学术语的定义可在文献著作中找到，包 括 Carey和 Sundberg 的" ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第四版 "A卷 (2000)和 B卷 (2001), Plenum Press, New York。 除非另外指出， 使用本领 i或技术范 围内的质谱法、 MR、 HPLC、 蛋白质化学、 生物化学、 重组 DNA技 术和药理学等常规方法。除非提供具体的定义 ，本文描述的与分析化学、 有机合成化学以及医学和药物化学关联使用的 命名及其实验室程序和 技术， 是本领域已知的。 标准技术任选地用于化学合成、 化学分析、 药 物制备、配制和递送、以及患者的治疗。标准 技术任选地用于重组 DNA、 合成寡核苷酸、 以及组织培养和转化 (例如电穿孔、 脂质体转染)。 使用 有文件记录的方法或如本文所述， 执行反应和纯化技术。

应当理解， 本文描述的方法和组合物不限于本文描述的特 定方法、 方案、 细胞系、 构建体和试剂， 而是任选地变化。 还应当理解， 本文使 用的术语仅供描述特定实施方案的目的，并不 打算限制本文描述的方法 和组合物的范围， 其仅受所附的权利要求限制。

除非另外规定， 用于复杂部分 (即多链部分)的术语， 不管从左向右 读还是从右向左读都是相等的。 例如， 基团"亚烷基亚环烷基，，同时指亚 烷基随后是亚环烷基或者亚环烷基随后是亚烷 基。

添加到基团上的前缀"亚"， 表明这样的基团是双价基团。 仅作为实 例， 亚曱基是曱基的双价基团， 即， 它是 -CH2-基团； 而亚乙基是乙基 的双价基团， 即， -CH2CH2-。

如本文中使用的术语 "烷基 "是指包含 1-10个碳原子，例如 1-6个碳原子 的饱和的直或支链烃链。 烷基的代表性实例包括但不局限于曱基， 乙基， 正 丙基， 异丙基， 正丁基， 仲丁基， 异丁基， 叔丁基， 正戊基， 异戊基， 新戊 基， 正己基， 1-曱基丁基， 2-甲基丁基， 3-曱基丁基， 1,1-二曱丙基， 1，2-二 甲丙基， 2,2-二曱丙基， 1-甲基丙基， 1-乙基丙基， 1,2，2-三曱基丙基， 3-曱 基己基， 2,2-二曱基戊基， 2,3-二甲基戊基， 正庚基， 正辛基， 正壬基和正癸 基。

"Cw烷基"是指碳原子为 1-6的烷基， 包括曱基、 乙基、 丙基、 丁基、 戊基和己基， 包括所有可能的异构形式， 例如正丙基和异丙基， 正丁基、 异 丁基、 仲丁基和叔丁基， 等等。 "C^烷基"包括其中所含的全部子范围， 例 Gi-5 ^« 、 _2- 5；¾¾ 、 G3-5 ^> 、 G4—5 ^d、 C _3- 4烷基、 C _3-5 烷基和 C ₄ — ₅ 烷基。

术语"亚烷基 "是指衍生自 1-10个碳原子的饱和的直或支链烃链的二价 基团。 术语 "d. ₆ 亚烷基 "是指具有 1-6个碳原子的那些亚烷基。 亚烷基的代 表性 实 例 包括但 不 局 限 于 -CH ₂ - ， -CH(CH ₃ )- ， -CH(C ₂ H ₅ ) ， -CH(CH(CH ₃ )(C ₂ H ₅ ))- ， -C(H)(CH ₃ )CH ₂ CH ₂ - , -C(CH ₃ ) ₂ - , -CH ₂ CH ₂ - ， -CH ₂ CH ₂ CH ₂ -， -CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ -， 和 -CH ₂ CH(C¾)CH ₂ -。

"Cw亚烷基"包括亚曱基、 亚乙基、 亚丙基和亚异丙基。

如本文中使用的术语 "烯基"， 是指含 2-10个碳， 例如， 2-6个碳和更优 选地 2-4个碳， 并且含至少一个碳-碳双键的直或支链烃。 烯基的代表性实例 包括但不局限于乙烯基， 2-丙烯基， 2-甲基 -2-丙烯基， 3-丁烯基， 4-戊烯基， 5-己烯基， 2-庚烯基， 2-曱基小庚烯基， 和 3-癸烯基。

"C ₂ - ₃ 烯基，，包括乙烯基 ( -CH=CH ₂ )、 丙烯基（ -CH=CHCH ₃ )和异丙烯 基 ( -C(CH ₃ )=CH ₂ ) 。

术语"亚烯基 "表示衍生自 2、 3或 4个碳原子的直或支链烃链的二价基 团并且包含至少一个碳-碳双键。 亚烯基的代表性实例包括但不局限于 -CH=CH-和 -CH ₂ CH=CH -。

"C _M 亚烯基，，包括亚乙烯基（-CH=CH- ) 、 亚丙烯基（-CH=CHCH ₂ - ) 和亚异丙烯基（ -C(CH ₃ )=CH- ) 。

如本文中使用的术语"块基"是指含 2-10个碳原子和含至少一个碳 -碳三 键的直或支链烃基团。炔基的代表性实例包括 但不局限于乙炔基， 1-丙炔基， 2-丙炔基， 1，1-二甲基丙 -2-炔基， 1-丙基-戊 -3-块基， 3-丁炔基， 2-戊炔基和 1-丁炔基。

如本文中使用的术语 "环烯基"是指在环中包含零个杂原子的单环或� �� 环的环系。 单环的环烯基具有： 5、 4、 5、 6、 7或 8个碳原子和零个杂原子。 三或四元环系具有 1个双键， 五或六元环系具有 1或 2个双键， 和七或八元 环系具有 1、 2或 3个双键。 单环的环烯基的代表性实例包括但不局限于环 己 -1_晞 _1_基， 2-环己烯 -1-基， 3-环己浠 -1-基， 2，4-环己二烯 -1-基和 3-环戊烯 -1-基。二环的环烯基例证为稠合至单环环烷基 的单环的环烯基， 或稠合至单 环的环烯基的单环的环烯基。 二环的环系统的非限制性实例包括 3a,4，5，6,7,7a-六氢 -1H-茚基， 4,5,6，7-四氢 -3aH-茚和八氢萘基。 环烯基通过基 团中任何可取代的碳原子连接到母体分子部分 ，并且可以包含一或两个 1、2、 3或 4个碳原子的亚烷基桥， 其中每个桥连接基团中的两个非相邻的原子。

如本文中使用的术语 "杂环 "或"杂环的 "是指含至少一个选自氮原子， 氧 原子和 /或石克原子的杂原子的单环、二环或螺环环� �，其中氮和¾1杂原子可以 任选地被氧化并且氮原子可以任选地被季化。 单环杂环是含至少一个独立地 选自 0、 N和 S的杂原子的 3、 4、 5、 6、 7或 8元环。 3-或 4-元环包含 1个 选自 0、 N和 S的杂原子， 和任选地 1个双键。 5元环包含零或一个双键、 和 1、 2或 3个选自 0、 N和 S的环中的杂原子。 6-, 7-, 或 8-元环包含零、 一个或两个双键， 和 1、 2或 3个选自 0、 N和 S的环中的杂原子。 单环的 杂环的实例包括但不局限于氮杂环丁烷基、 氮杂环庚烷基、 氮杂环丙烷基、 二氮杂环庚烷基、 1,3-二氧杂环己烷基， 1,4-二氧杂环己烷基， 1,3-二氧杂环 戊烷基， 4,5-二氢异噁唑 -5-基， 3,4-二氢吡喃 -6-基， 1,3-二硫杂环戊烷基、 1,3- 二硫杂环己烷基， 咪唑啉基、 咪唑烷基、 异噻唑啉基、 异噻唑烷基、 异噁唑 啉基、 异噁唑烷基， 吗啉基 (包括吗啉 -4-基)， 噁二唑啉基， 噁二唑烷基， 噁 唑啉基，噁唑烷基， 氧杂环丁基，哌嗪基 (包括哌嗪 -1-基)，哌啶基，吡喃基， 吡唑啉基， 吡唑烷基， 吡咯啉基， 吡咯烷基， 四氢呋喃基（包括四氢呋喃 -2- 基)， 四氢吡喃基， 四氢噻 ^p 分基 (包括四氢噻吩 -3-基)， 噻二唑啉基， 噻二唑烷 基，噻唑啉基，噻唑烷基，硫代吗啉基， 1，1-二氧化疏代吗啉基 (硫代吗啉砜)， 石克代吡喃基， 二氧化-四氢噻吩 -3-基， 和三 υ杂环己烷基。 二环杂环例证为 稠合至苯基的单环杂环， 或稠合至单环的环烷基的单环的杂环， 或稠合至单 环的环烯基的单环的杂环， 或稠合至单环的杂环的单环的杂环。 二环杂环的 实例包括但不局限于 1,3-苯并二氧杂环戊烯 -4-基， 1,3-苯并二硫杂环戊烯基， 2,3-二氢 -1,4-苯并二氧杂环己二烯基， 2,3-二氢 -1-苯并呋喃基， 2，3-二氢 -1- 苯并噻 ¹¹ 分基， 2,3-二氢 -1Η-吲哚基， 和 1，2,3，4-四氢喹淋基。 螺环杂环是指单 环或二环的杂环环， 其中相同碳原子上的两个取代基， 与碳原子一起， 形成 4-、 5-或 6-元单环的环烷基。 螺杂环的一个实例是 5-氧杂螺 [3,4]辛烷。 杂环 到母体分子部分。 本发明的单环或二环的杂环基团可以包含 2、 3或 4个碳 原子的亚烯基桥， 或一或两个 1、 2、 3或 4个碳原子的亚烷基桥， 其中每个 桥连接该基团中两个非相邻的碳原子。这样的 桥接杂环的实例包括但不局限 于氧杂金刚烷 (2-氧杂三环 [3.3.1.1 ³ ' ⁷ ]癸烷)， 八氢 -2,5-环氧并环戊二烯、 六氢 -2H-2，5-桥亚曱基环戊二烯并 [b]呋喃、 六氢 -1H-1，4-桥亚曱基环戊二烯并 [c] 呋喃、氧杂二环 [2.2.1]庚烷和 2，4-二氧杂二环 [4.2.1]壬烷。 杂环环中的氮和石克 杂原子可以任选地被氧化 (例如 1，1-二氧化四氢噻吩基)和氮原子可以任选地 被季化。 在本发明的一组技术方案中， 所述杂环例如是 3、 4、 5、 6、 7或 8 元含 1或 2个 O和 /或 1、 2或 3个 N杂原子的饱和环， 包括单环、 二环、 螺 环等， 如吗啉或哌嗪。

芳族基团是指平面环具有离域的 π电子系统并且含有 4η+2个 π电子， 其中 η是整数。芳族基团可以由五、六、七、八、� ��或多于九个环原子构成。 芳族基团可以是任选取代的。芳族基团包括"� �基" (环原子仅仅由碳原子构成) 和"杂芳基" (环原子由碳原子和选自例如氧、 硫和氮的杂原子构成)。 "芳基" 和"杂芳基 "包括单环或稠环多环 (即共用相邻的环原子对的环)基团。

如本文中使用的术语 "芳基 "是指苯基、 二环芳基或三环芳基。 二环芳基 是萘基， 或稠合至单环环烷基的苯基， 或稠合至单环环烯基的苯基。 二环芳 基的非限制性实例包括二氢茚基， 茚基， 萘基， 二氢萘基和四氢萘基 (包括 1,2,3，4-四氢萘 -1-基)。 三环芳基例证为稠合至单环环烷基的二环芳基 ， 或稠 合至单环的环烯基的二环芳基， 或稠合至苯基的二环芳基。 三环芳基的非限 制性实例包括蒽， 菲， 二氢蒽基， 芴基， 1，2-二氢苊基和四氢菲基。 苯基、 二环和三环芳基分别通过苯基、二环和三环芳 基中所含的任何碳原子连接到 母体分子部分。

"芳基"的实例包括但不限于苯基、 萘基、 菲基、 蒽基、 芴基和茚基。 如本文中使用的术语 "杂芳基"是指单环杂芳基或二环杂芳基。单环� ��芳 基是含至少一个独立地选自 0、 Ν和 S的杂原子的 5-或 6-元环， 其中氮和石 杂原子可以任选地被氧化并且氮原子可以任选 地被季化。 5元环包含两个双 键和 1、 2、 3或 4个杂原子。 6元环包含 3个双键和 1、 2、 3或 4个杂原子。 单环的杂芳基的非限制性实例包括呋喃基 (包括呋喃 -2-基， 呋喃 -3-基)， 咪唑 基 (包括 1H-咪唑 -1-基)， 异噁嗤基， 异噻唑基， 噁二唾基 (包括 1,2,4-噁二唑 -5-基)， 噁唑基 (包括 1,3-噁唑 -2-基)， 吡啶基 (包括吡啶 -2-基， 吡啶 -4-基， 吡 ¹⁷ 定 -3-基)， 秦基， 嘧^¾， 吡。秦基， 吡唑基， 吡各基， 四唑基， p塞二唑基， 噻唑基， 噻吩基 (包括噻吩 -2-基， 噻吩 -3-基)， 三唑基和三嗪基。 二环杂芳基 例证为稠合至苯基的单环的杂芳基，或稠合至 单环的环烷基的单环的杂芳基, 或稠合至单环的环烯基的单环的杂芳基，或稠 合至单环的杂芳基的单环的杂 芳基， 或稠合至单环的杂环的单环的杂芳基。 二环杂芳基的非限制性实例包 括苯并呋喃基， 苯并噁二唑基， 1,3-笨并噻唑基， 苯并咪唑基， 苯并二氧杂 环戊烯基，苯并噻吩基， 1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶基 (包括 1H-吡咯并 [2，3-b]吡啶 -4-基)， 苯并吡喃基， 噌啉基， 呋喃并吡啶， 吲哚基 (包括 1H-吲哚 -3-基)， 吲 唑基， 异吲哚基， 异喹啉基， 萘啶基， 噁唑并吡啶， 喹啉基， 噻吩并吡啶和 噻吩并吡啶基。单环和二环杂芳基基团通过该 基团中所含的任何可取代的碳 原子或任何可取代的氮原子连接到母体分子部 分。 杂芳基环的氮杂原子可以 任选地被氧化， 并且被预期在本发明的范围内。

" "的实例包括：

如本文中使用的术语 "环烷基"是指单环或二环的环烷基，或螺环的� ��烷 基。 单环的环烷基是包含 3、 4、 5、 6、 7或 8个碳原子和零个杂原子作为环 原子， 和零双键的碳环环系。 单环的环烷基的实例包括环丙基， 环丁基， 环 戊基， 环己基， 环庚基， 和环辛基。 二环的环烷基例证为稠合至单环环烷基 的单环的环烷基。 二环的环烷基的非限制性实例包括二环 [4丄0]庚烷， 二环 [6.1.0]壬烷， 八氢茚， 和十氢萘。 单环和二环的环烷基基团可以包含一或两 个 1、 2、 3或 4个碳原子的亚烷基桥， 其中每个桥连接基团中的两个非相邻 的原子。 这样的桥连的环烷基的实例包括但不局限于二 环 [2.2.1]庚烷， 二环 [3.1.1]庚烷，二环 [2.2.2]辛烷，二环 [3.3.1]壬烷，金刚烷 (三环 [3.3.1.1 ³ ' ⁷ ]癸烷)， 和降金刚烷 (八氢 -2，5-桥亚甲基并环戊二烯)。 螺环环烷基例证为单环的或二 环的环烷基， 其中在所述环的相同碳原子上的两个取代基， 与碳原子一起， 形成 4-、 5-或 6-元单环的环烷基。 螺环环烷基的实例是螺 [2.5]辛烷。 单环、 二环、和螺环环烷基基团是通过该基团的任何 可取代的碳原子连接到母体分 子部分。

"C ₃ . ₈ 环烷基"是指非芳族基团的、 仅含有碳和氢的并且环原子数为 3-8 个碳原子的单环或多环基团， 并且其可以是饱和的、 部分不饱和的或完全不 饱和

"卤素 "是指氟、 氯、 溴和碘。

如本文中使用的术语 "烷氧基"是指通过氧连接到母体分子部分的如� �� 文中定义的烷基。

"C^ ₆ 烷氧基 "是指 (C^ ₆ 烷基) 0-基团， 其中 C _1-6 烷基如本文中定义。

如本文中使用的术语 "芳基烷基"是指通过如本文中定义的亚烷基连� �� 到母体分子部分的如本文中定义的芳基。 芳基烷基的非限制性实例包括苄基

(苯基曱基)， 萘基甲基和苯基乙基。

如本文中使用的术语"杂芳基烷基"是指通过如� ��文中定义的亚烷基连 接到母体分子部分的如本文中定义的杂芳基。

如本文中使用的术语"环烷基烷基"是指通过如� ��文中定义的亚烷基连 接到母体分子部分的如本文中定义的环烷基。

如本文中使用的术语"环烯基烷基"是指通过如� ��文中定义的亚烷基连 接到母体分子部分的如本文中定义的环燁基。

如本文中使用的术语"杂环烷基"是指通过如本� ��中定义的亚烷基连接 到母体分子部分的如本文中定义的杂环基团。

如本文中使用的术语 "卤代烷基"是指其中 1、 2、 3、 4、 5, 6或 7个氢 原子被卤素替代的如本文中定义的烷基。 卤代烷基的代表性实例包括但不局 限于氯曱基， 二氟曱基， 2-氟乙基， 2,2-二氟乙基， 三氟曱基， 2,2，2-三氟乙 基， 2,2,2-三氟 -1,1-二甲基乙基， 二氟曱基， 3，3,3-三氟丙基， 五氟乙基， 2- 氯 -3-氟戊基， 和 2-碘乙基。

"卤代 CL ₆ 烷基"是指 1¾素 -( ₆ 烷基) -基团，其中 ₆ 烷基如本文中定义。 卤代 CL ₆ 烷基包括全卤代 d_ ₆ 烷基， 其中（^ ₆ 烷基中的全部氢原子被卤素代 替， 如 -CF ₃ 、 -CH ₂ CF ₃ 、 -CF ₂ CF ₃ 、 -CH ₂ CH ₂ CF ₃ 等。

"任选地被 C _1-3 烷基取代的 C ₂ - ₃ 烯基"是指 C ₂ - ₃ 烯基或者被 d. ₃ 烷基取代 的（¾- ₃ 婦基， 其中通过 c ₂ - ₃ 烯基连接到化合物的主体结构上。

"C _1-3 烷基 -NHC(0)-C _2-3 烯基"是指被 C _1-3 烷基 -NHC(O)-取代的 C _2-3 烯基， 其中通过 C ₂ - ₃ 烯基连接到化合物的主体结构上。

术语"键"是指当通过键连接的原子被视作更大� ��子结构中的组成部分 时， 介于两个原子、 或两个部分之间的化学键。

本文使用的术语 "不可逆抑制剂"是指这样一种化合物， 当其与靶蛋 白（例如激酶)接触时， 导致与该蛋白质形成或在该蛋白质内形成新的 共 价键， 从而减弱或消除了靶蛋白的一种或多种生物活 性 (例如磷酸转移 酶活性)， 不管不可逆抑制剂随后存在还是不存在。

本文使用的术语"不可逆 Btk抑制剂 "是指 Btk的抑制剂 , 其在一些 实施方案中与 Btk的氨基酸残基形成共价键。 在一个实施方案中， Btk 的不可逆抑制剂与 Btk的 Cys残基形成共价键； 在特定的实施方案中， 不可逆抑制剂与 Btk的 Cys 481残基 (或其同系物)或另一种酪氨酸激酶 的同源对应位置的半胱氨酸残基形成共价键。

术语"酯"是指具有式 -COOR的化学部分， 其中 R选自烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基 (通过环上的碳键合)和杂环基 (通过环上的碳键合)。 本文描述 的化合物上的任何羟基或羧基侧链都可以被酯 化。制备此类酯的程序和具体 基团， 在例如 Greene和 Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第三 版， John Wiley & Sons, New York, NY, 1999的资源中可找到， 这一公开 内容被并入本文作为参考。

本文描述的化合物可以被制成和 /或被用作药用可接受的盐。 药用可接 受的盐的类型包括但不限于： （1)酸加成盐、通过将化合物的游离碱形式与� �� 用可接受的无机酸反应形成， 所述无机酸如盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 硝酸、 磷 酸、 偏磷酸等； 或与有机酸反应形成， 所述有机酸如乙酸、 丙酸、 己酸、 环 戊烷丙酸、 羟基乙酸、 丙酮酸、 乳酸、 丙二酸、 琥珀酸、 苹果酸、 马来酸、 反丁烯二酸、 三氟乙酸、 酒石酸、 柠檬酸、 苯曱酸、 3-(4-羟基苯曱酰基)苯 曱酸、 肉桂酸、 扁^ *酸、 甲烷磺酸、 乙烷磺酸、 1,2-乙二磺酸、 2-羟基乙磺 酸、 苯横酸、 曱苯磺酸、 2-萘磺酸、 4-曱基双环 -[2.2.2]辛 -2-烯小曱酸、 葡庚 糖酸、 4,4'-亚曱基双 -(3-羟基 -2-烯 -1-甲酸)、 3-苯基丙酸、 三曱基乙酸、 叔丁 基乙酸、 十二烷基硫酸、 葡糖酸、 谷氨酸、 羟基茶酸、 水杨酸、 硬脂酸、 粘 康酸等； （2) 盐， 其在母体化合物中的酸性质子被金属离子置换 时形成， 例 如碱金属离子 (例如锂、 钠、 钾)、 碱土金属离子 (例如镁或钙)或铝离子； 或 与有机碱配位。可接受的有机碱包括乙醇胺、 二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、 N-曱基葡萄糖胺， 等等。 可接受的无机碱包括氢氧化铝、 氢氧化钙、 氢氧化 钾、 碳酸钠、 氢氧化钠等。

本文使用的术语"药用可接受的"， 当涉及制剂、 组合物或成分时， 是指 对被治疗的受治疗者的一般健康状况没有持久 的不利影响或不损失化合物 的生物活性或性质， 并且相对无毒性。

本文使用的术语"布鲁顿酪氨酸激酶"， 是指来自智人 sapiens、的 布鲁顿酪氨酸激酶， 其已公开在例如美国专利第 6326469号 (GenBank登录 号 NP 000052)。

本文使用的术语"布鲁顿酪氨酸激酶同系物"，� ��指布鲁顿酪氨酸激酶的 直系同源物， 例如来自小鼠 (GenBank登录号 AAB47246)、 狗 (GenBank登录 号 XP— 549139)、 大鼠 (GenBank登录号 NP— 001007799)、 鸡 (GenBank登录号 NP— 989564)或斑马鱼 (GenBank登录号 XP— 698117)的直系同源物， 以及对布 鲁顿酪氨酸激酶的一种或多 种底物（例如具有氨基酸序列 "AVLESEEELYSSARQ"的肽底物)显示激酶活性的任何前 述的融合蛋白。

本文使用的术语 "联合施用 "或类似用语， 包含对单一患者施用选定的多 于一种的治疗剂， 而且包括通过相同或不同的施用途径或者在相 同或不同的 时间施用多于一种药剂的治疗方案。

术语"增强"是指增加或延长所需效果的效能或� ��续时间。作为实例， "增 强"治疗剂的效果是指在疾病、 病症或状况的治疗期间， 增加或延长治疗剂 效果的效能或持续时间的能力。 本文使用的"增强有效量"， 是指在疾病、 病 症或状况的治疗中， 足以增强治疗剂效果的量。 当在患者中使用时， 对这一 应用有效的量将取决于疾病、 病症或状况的严重程度和进程， 先前的治疗， 患者的健康状况和对药物的反应， 以及治疗医师的判断。

本文使用的术语"调节"， 是指与靶标直接或间接地相互作用， 以便改变 靶标的活性， 包括， 仅作为实例， 增强靶标的活性， 抑制靶标的活性， 限制 靶标的活性， 或扩展靶标的活性。 本文使用的术语"调节剂 "是指改变分子的 活性的化合物。 例如， 与调节剂不存在时的某种活性的程度相比， 调节剂可 以导致分子的该活性的程度增加或下降。 在某些实施方案中， 调节剂是抑制 剂， 其降低分子的一种或多种活性的程度。 在某些实施方案中， 抑制剂完全 阻止分子的一种或多种活性。 在某些实施方案中， 调节剂是激活剂， 其增加 分子的至少一种活性的程度。 在某些实施方案中， 调节剂的存在导致在调节 剂不存在时未出现的活性。

本文使用的术语 "激动剂"是指这样一种化合物， 由其存在而导致的蛋白 质 （例如 Btk ) 的生物活性与由该蛋白质的天然配体的存在而 导致的生物活 性是相同的。 本文使用的术语"部分激动剂"是指这样一种化� ��物， 由其存在 而导致的蛋白质的生物活性与由该蛋白质的天 然配体的存在而导致的生物 活性是同一类型的， 但程度较低。

本文使用的术语 "拮抗剂"是指这样一种化合物，其存在导致蛋� ��质的生 物活性程度下降。 在某些实施方案中， 拮抗剂的存在导致蛋白质例如 Btk的 生物活性被完全抑制。 在某些实施方案中， 拮抗剂是抑制剂。 如本文使用的， 通过施用特定化合物或药物组合物， 特定疾病、 病症或 状况的症状的 "改善"， 是指可以归因于该化合物或组合物的施用或与 其相关 的任何严重程度的减轻、 发作的延迟、 进程的减緩或持续时间的缩短， 不管 是永久的还是暂时的， 持续的还是瞬时的。

DFG-out构象是指抑制剂与激酶结合时激酶催化� �构域所呈现的一种 非活性状态的构象。 关于 DFG-out构象的更多细节， 可以参考以下文献： 王 勇， 龙亚秋. 蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂的研究新进展 [J]. 有机化学， 2011， 31(10): 1595-1606;和 Zhang, Jianming, Priscilla L. Yang, and Nathanael S. Gray. "Targeting cancer with small molecule kinase inhibitors." Nature Reviews Cancer 9.1 (2009): 28-39。

本文使用的术语"同源半胱氨酸 "是指在与本文定义的布鲁顿酪氨酸激 酶的半胱氨酸 481的序列位置同源的序列位置内找到的半胱氨 酸残基。例如 , 半胱氨酸 482是布鲁顿酪氨酸激酶的大鼠直系同源物的同 源半胱氨酸； 半胱 氨酸 479是鸡直系同源物的同源半胱氨酸； 而半胱氨酸 481是斑马鱼直系同 源物中的同源半胱氨酸。 在另一个实例中， TXK——与布鲁顿酪氨酸相关的 Tec 激酶家族成员——的同源半胱氨酸是 Cys 350。 也参见在万维网 kinase.com/human/kinome/phylogeny.html上公开的路氨酸� ��醉 (TK)的序列比 对。

本文使用的术语"同一的 "是指两个或多个序列或子序列是相同的。另� �卜， 本文使用的术语"基本同一的，，， 是指两个或多个序列， 当在比较窗口内比较 和比对最大对应度时， 或者使用比较算法或通过手工比对和目测来测 量指定 区域时， 它们具有一定百分比的相同的序列单元。 仅作为实例， 如果在指定 区域内序列单元是约 60%同一的、 约 65%同一的、 约 70%同一的、 约 75% 同一的、 约 80%同一的、 约 85%同一的、 约 90%同一的、 或约 95%同一的， 那么两个或多个序列是"基本同一的"。 这样的百分比描述了两个或多个序列 的"百分比同一性，，。序列的同一性可以存� �于长度至少约 75-100个序列单元 的区域内， 长度约 50个序列单元的区域内， 或者， 在未指定时， 整个序列 中。这一定义也指测试序列的互补序列。仅作 为实例，当氨基酸残基相同时， 两个或多个多肽序列是同一的； 而如果在指定区域内氨基酸残基是约 60%同 一的、 约 65%同一的、 约 70%同一的、 约 75%同一的、 约 80%同一的、 约 85%同一的、 约 90%同一的、 或约 95%同一的， 那么两个或多个多肽序列是 "基本同一的"。 同一性可以存在于长度至少约 75-100个氨基酸的区域内， 长 度约 50个 ^酸的区域内， 或者， 在未指定时， 多肽序列的整个序列中。 另外，仅作为实例，当核酸残基相同时，两个 或多个多核苷 列是同一的； 而如果在指定区域内核酸残基是约 60%同一的、约 65%同一的、约 70%同一 的、 约 75%同一的、 约 80%同一的、 约 85%同一的、 约 90%同一的、 或约 95%同一的， 那么两个或多个多核苷^^列是"基本同一的"。 同一性可以存 在于长度至少约 75-100个核酸的区域内，长度约 50个核酸的区域内，或者， 在未指定时， 多核苷酸序列的整个序列中。

本文使用的术语 "有效量"或"治疗有效量"， 是指给予的药物或化合物的 足够量， 其将在一定程度上减轻被治疗的疾病或病症的 一种或多种症状。 结 果可以是缩小和 /或减轻征兆、症状或疾病原因或任意其它期� �的生物系统的 改变。 例如， 用于治疗用途的"有效量 "是所需提供以使疾病的临床症状显著 减轻、 而不产生过度的毒副作用的组合物量， 所述组合物包括本文公开的化 合物。 对任意个体情况适合的"有效量 "可以使用例如逐步增大剂量研究等技 术来确定。术语"治疗有效量"包括例如预防有� ��量。本文公开的化合物的 "有 效量"是有效达到所期望的药理效果或治疗改� �而没有过度的毒副作用的量。 可以理解的是， "有效量"或"治疗有效量"在受治疗者之间可以� �同， 原因在 于化合物的新陈代谢、 受治疗者年龄、 体重、 一般状况、 被治疗的疾病、 被 治疗疾病的严重程度以及开处方医生的判断的 不同。 仅举例来说， 治疗有效 量可以是通过常规实验方法来确定， 包括但不限于逐步增大剂量临床试验。

本文使用的术语激酶的"抑制"、 "抑制的"或"抑制剂 "， 是指磷酸转移酶 活性被抑制。

本文使用的术语"预防有效量"， 是指应用于患者的组合物的量， 其将在 一定程度上緩解所治疗的疾病、 状况或病症的一种或多种症状。 在此类预防 应用中， 这样的量可以取决于患者的健康状况、 体重等。

本文使用的术语"选择性结合化合物"是指选择� ��地与一种或多种靶蛋 白的任何部分结合的化合物。

本文使用的术语 "选择性结合"， 是指选择性结合化合物与靶蛋白例如 Btk结合的能力， 伴有的亲和力比其与非耙蛋白结合要大。 在某些实施方案 中，特异性结合是指与靶标结合的亲和力比与 非靶标结合的亲和力大至少 10 倍、 50倍、 100倍、 250倍、 500倍、 1000倍或更多。

本文使用的术语 "选择性调节剂"是指相对于非靶活性，选择性� ��调节靶 活性的化合物。 在某些实施方案中， 特异性调节剂是指靶活性的调节超过非 靶活性至少 10倍、 50倍、 100倍、 250倍、 500倍、 1000倍。

本文使用的术语 "基本纯化的"，是指可以基本或实质上不含在� ��化前通 目标成分的制品包含低于约 30%、低于约 25%、低于约 20%、低于约 15%、 低于约 10%、低于约 5%、低于约 4%、低于约 3%、低于约 2%或低于约 1% (以 干重计)的杂质成分时， 目标成分可以是"基本纯化的"。 因此， "基本纯化的" 目标成分可以具有约 70%、 约 75%、 约 80%、 约 85%、 约 90%、 约 95%、 约 96%、 约 97%、 约 98%、 约 99%或更大的纯度水平。

本文使用的术语"个体 /受试者"， 是指作为治疗、 观察或实验对象的动 物。 仅作为实例， 个体可以是但不限于哺乳动物， 包括但不限于人。

本文使用的术语 "靶活性"是指能够被选择性调节剂调节的生物� ��性。某 些示范的靶活性包括但不限于结合亲和力、 信号转导、 酶活性、 肿瘤生长、 炎症或与炎症相关的过程、 以及与疾病或状况相关的一种或多种症状的改 善。

本文使用的术语"靶蛋白 "是指能够被选择性结合化合物结合的分子或 蛋白质的一部分。 在某些实施方案中， 靶蛋白是 Btk。

本文使用的术语"治疗"包括减轻、 緩和或改善疾病或状况的症状， 预防 额外的症状， 改善或预防症状的潜在的代谢起因， 抑制疾病或状况， 例如阻 止疾病或状况的发展、 緩解疾病或状况、 使疾病或状况消退、 緩解疾病或状 况引起的状况、 或者停止疾病或状况的症状。 术语"治疗"包括但不限于预防 性和 /或治疗性治疗。

本文使用的 IC50值是指特定测试化合物的量、 浓度或剂量， 其在测量 例如 Btk的抑制这样的反应的试验中， 达到最大反应的 50%抑制。

本文使用的 EC50值是指特定测试化合物的剂量、 浓度或量， 其引起的 剂量依赖性反应是特定测试化合物诱导、 引起或加强的特定反应的最大表达 的 50%。 关节炎、 骨关节炎、 斯蒂尔病、 青少年关节炎、 狼疮、 糖尿病、 重症肌无力 症、 桥本曱状腺炎、 奥德曱状腺炎、 格雷夫斯病、 类风湿性关节炎综合征、 多发性硬化症、 传染性神经元炎、 急性播散性脑脊髓炎、 阿狄森病、 视性眼 阵挛 -肌阵挛综合征、强直性脊推炎、抗磷脂抗体� �合征、再生障碍性贫血、 自身免疫性肝炎、 乳糜泻、 古德帕斯彻综合征、 特发性血小板减少性紫癜、 视神经炎、 硬皮病、 原发性胆汁性肝硬化、 莱特尔综合征、 高安动脉炎、 颞 动脉炎、温型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳 肉芽肿病、银屑病、全身脱毛、 贝赫切特病、 慢性疲劳、 家族性自主神经功能异常、 子宫内膜异位、 间质性 膀胱炎、 神经肌强直、 硬皮病和外阴痛。

本文中所述的异种免疫性疾病包括但不限于移 植物抗宿主病、移植、输 血、 过敏反应、 变态反应 (例如对植物花粉、 乳胶、 药物、 食物、 昆虫毒、 动物毛发、 动物皮屑、 尘螨或蟑螂萼的变态反应）、 I型超敏反应、 过敏性结 膜炎、 过敏性鼻炎和特应性皮炎。

本文中所述的炎性疾病包括但不限于哮喘、 炎性肠病、 阑尾炎、 睑炎、 细支气管炎、 支气管炎、 粘液嚢炎、 宫颈炎、 胆管炎、 胆嚢炎、 结肠炎、 结 膜炎、 膀胱炎、 泪腺炎、 皮炎、 皮肌炎、 脑炎、 心内膜炎、 子宫内膜炎、 肠 炎、 小肠结肠炎、 上髁炎、 附睾炎、 筋膜炎、 纤维织炎、 胃炎、 胃肠炎、 肝 炎、 化脓性汗腺炎、 喉炎、 乳腺炎、 脑膜炎、 脊髓炎心肌炎、 肌炎、 肾炎、 卵巢炎、 睾丸炎、 骨炎、 耳炎、 胰腺炎、 腮腺炎、 心包炎、 腹膜炎、 咽炎、 胸膜炎、 静脉炎、 局限性肺炎 (pneumonitis)、 肺炎 (pneumonia)、 直肠炎、 前 列腺炎、 肾盂肾炎、 鼻炎、 输卵管炎、 鼻窦炎、 口腔炎、 滑膜炎、 腱炎、 扁 桃腺炎、 葡萄膜炎、 阴道炎、 血管炎和外阴炎。

本文中所述的癌症例如 B细胞增生性疾病包括但不限于弥漫性大 B细 胞淋巴瘤、 滤泡性淋巴瘤、 慢性淋巴细胞淋巴瘤、 慢性淋巴细胞白血病、 B 细胞前淋巴细胞性白血病、 淋巴浆细胞淋巴瘤 /瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、 脾边缘区淋巴瘤、 浆细胞性骨髓瘤、 浆细胞瘤、 结外边缘区 B细胞淋巴瘤、 淋巴结边缘区 B细胞淋巴瘤、 套细胞淋巴瘤、 纵隔 (胸腺)大 B细胞淋巴瘤、 血管内大 B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特� �巴瘤 /白血病和淋 巴瘤样肉芽肿病。

本文中所述的血栓栓塞疾病包括但不限于心肌 梗塞、 心绞痛（包括不稳 定心绞痛）、 血管成形术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻 塞或再狭窄、 中 风、一过性局部缺血、周围动脉闭塞性疾病、 肺动脉栓塞和深静脉血栓形成。

本文中所述的肥大细胞增多症包括但不限于以 活动过度的肥大细胞为 特征的疾病。

本文中所述的骨质疏松症或骨吸收障碍包括但 不限于骨的佩吉特氏病 (Paget's disease). 骨质疏松症和癌症继发的骨变化， 例如在骨髓瘤中出现的 和来自乳腺癌的转移。

对每一个以上提及的疾病的症状、诊断测定和 预后测定是本领域已知的。 参见例如《Harrison's Principles of Internal Medicine®》第 16版， 2004年， The McGraw-Hill Companies, Inc, Dey等 (2006), Cytojoumal 3(24)和《Revised European American Lymphoma》（REAL)分类系统 (参见例如国家癌症研究所 (National Cancer Institute)的运营网站)。 在本发明化合物的第一个方面中， 本发明提供了一种式 (I- A)的化合物 , 或者其药学上的活性代谢物、 药用可接受的溶剂化物、 药用可接受的盐、 药 用可接受的酯、 或药用可接受的前体药物， 或者其互变异构形式， 或者其同 位素 代替 ¹ H, 和 ¹⁸ F代替 ¹⁹ F ) ：

其中，

Rj和 R ₂ 彼此独立地，相同地或不同地，选自：氢 （当 或 L ₂ 不存在时）， -C(O)-, -C(S)-， -C(0)0-， -OC(O)-, -N(R ^d )C(0)-， -C(0)N(R ^d ) -， -S(O)-, -S(0) ₂ -， -S(0) ₂ N(R ^d )-， -N(R ^d )S(0) ₂ - , 或 -C(=NR ^d )- ; L ¹ 和 L ² 彼此独立地， 相同地或不同地， 选自： 不存在， 氢， C ₂ - ₁₀ 烯基， 被 . ₆ 烷基取代的 C ₂ — ^。烯基， -Cw烷基 -NHC(0)-C^。烯基， -d. ₃ 烷基 -c(o)-c _2-1 。烯基， -C _1-3 烷基 -C(S)-C _2-1 。烯基， -C _1-3 烷基 -c(o)o-c _2-1 。烯基， -C _I-3 烷基 -OC O)-^!。烯基， -C _1-3 烷基 -NHC(0)-C ₂ . _1{) 烯基， -C _1-3 烷基 -C(O)NH-C ₂ . ₁₀ 烯基， -C _1-3 烷基 -s(o)-c _2-1 。烯基， -C _1-3 烷基 -S(0) ₂ -C ₂ - ₁₍₎ 烯基， -C _1-3 烷基 -S(0) ₂ NH-C _2-1 。浠基， -d— ₃ 烷基-腿5(0) ₂ -(： ₂ ！。烯基， -C _1-3 烷基 -C(=NH)-C _2-10 烯基， 上述的 。烯基可以任选地在可以被取代的位置被独立 地选自卤素、 RO- 和 RbR - 的 取 代 基 取 代 一 次 或 多 次 ； 上述的 烷基和 C^ ₆ 烷基彼此独立地任选被 1个或 2个独立选自烷基， 烯 基，炔基，鹵素， -N0 ₂ ，-CN,鹵代烷基， -OR ^a ，-OC(0)R ^a ，-NR ^a R ^b ，-N(R ^b )C(0)R ^a , -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a , -SR ^a ， -S(0)R ^c , -S(0) ₂ R ^c ， -S(0) ₂ NR ^a R ^b , -C(0)R ^a , -C(0)OR ^a , -C(0)NR ^a R ^b ， -(C 亚烷基) -N0 ₂ ， -(C _1-6 亚烷基) -CN， -(C _1-6 亚烷基 )-OR ^a , -(C _1-6 亚烷基 )-OC(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -NR ^a R ^b ， -(Cw亚烷基) -N(R ^b )C(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a , -(C _1-6 亚烷基) -SR ^a , -(C _1-6 亚烷基) -S(0)R ^e , -(C _1-6 亚烷 基)- S(0) ₂ R ^c , -(d. ₆ 亚烷基) -S(0) ₂ NR ^a R ^b ， -(C _1-6 亚烷基 )-C(0)R ^a , -(C】— ₆ 亚烷 基) -C(0)OR ^a ， 或 -(C _1-6 亚烷基) -C(0)NR ^a R ^b 的基团取代； C ₂ , ₁₀ 炔基， 被 C _1-6 烷基取代的 C _2-1 。炔基， - d. ₃ 烷基 -NHC(0)-C _2-1 。炔基， -C _1-3 烷基 -C(O)-C _2-10 炔基， -C _1-3 烷基 -C(S)-C _2-10 炔基， -C _1-3 烷基 -C(O)O-C _2-10 炔基， -C _1-3 烷基 -OC(0)-C _2-1 。炔基， -C _1-3 烷基 -NHC(0)-C _2-1 Q炔基， -C _{1 -3} 烷基 -( (0)>¾-( _2-10 炔 基， -Cw烷基 -S(0)-C _2-1Q 块基， -d. ₃ 烷基 -S(0) ₂ -C _2-1 Q炔基， -C _1-3 烷基 -S(O) ₂ NH-C _2-10 炔基， -Cw 烷基 -NHS(0) ₂ -C ₂ . ₁₍ ) 炔基， 或者 -Cw 烷基 -C(=NH)-C ₂ . ₁₍₎ 炔基，上述的 C ₂ _ ₁₍₎ 炔基可以任选地在可以被取代的位置被独 立 地选 自 卤 素 、 R ^a O-和 RbR -的取代基取代一次或 多 次； 上述的 CL ₃ 烷基和 ^ ₆ 烷基彼此独立地任选被 1个或 2个独立选自烷基， 烯 基，炔基，鹵素， -N0 ₂ ， -CN,鹵代烷基， -OR ^a ， -OC(0)R ^a , -NR ^a R ^b , -N(R ^b )C(0)R ^a ， -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a , -SR ^a ， -S(0)R ^c , -S(0) ₂ R ^c ， -S(0) ₂ NR ^a R ^b ， -C(0)R ^a ， -C(0)OR ^a , -C(0)NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚烷基) -N0 ₂ ， -(C _1-6 亚烷基) -CN, -(C _1-6 亚烷基 )-OR ^a ， -(C _1-6 亚烷基 )-OC(0)R ^a ， 亚烷基) -NR ^a R ^b ， -(C _1-6 亚烷基) -N(R ^b )C(0)R ^a , -(C, _-6 亚烷基) -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a , -(C _1-6 亚烷基) -SR ^a ， -(d.6亚烷基) -SfC RC, -(C!— ₆ 亚烷 基) -S(0) ₂ R ^C , -(C _1-6 亚烷基) -S(0) ₂ NR ^A R ^B , -(C ₆ 亚烷基) -C(0)R ^A ， -( .6亚烷 基) -C(0)OR ^a , 或 -(C _1-6 亚烷基) -C(0)NR ^a R ^b 的基团取代；

R ₃ 选自： 氢，烷基，烯基，炔基， -(C _1-6 亚烷基) -N0 ₂ ， -(C _1-6 亚烷基) -CN， -(d. ₆ 亚烷基 )-OR ^a ， -(d. ₆ 亚烷基) -OC(0)R ^a ， -(d. ₆ 亚烷基) -NR ^a R ^b , -(C^亚 烷基) -N(R ^b )C(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a , -(C _1-6 亚烷基) -SR ^a , -(C _1-6 亚烷基) -S(0)R ^c ， -(C _1-6 亚垸基) -S(0) ₂ R ^c ， -(C _1-6 亚烷基) -S(0) ₂ NR ^a R ^b ， -(C _1-6 亚烷基) -C(0)R ^a , -(d— ₆ 亚烷基) -C(0)OR ^a ， 或 -(C _1-6 亚烷基) -C(0)NR ^a R ^b ;

R4选自： 氢，烷基，烯基，炔基， -(C _1-6 亚烷基) -N0 ₂ ， -(C _1-6 亚烷基) -CN, -(C _1-6 亚烷基 )-OR ^a ， -(C _1-6 亚烷基 )-OC(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚 烷基) -N(R ^b )C(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a , -(C _1-6 亚烷基) -SR ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -S(0)R ^c ， -(C _1-6 亚烷基) -S(0) ₂ R ^c ， -(C _1-6 亚烷基) -S(0) ₂ NR ^a R ^b ， -(C _1-6 亚烷基) -C(0)R ^a ， -(d. ₆ 亚烷基) -C(0)OR ^a , 或 -(C _1-6 亚烷基) -C(0)NR ^a R ^b ;

在每次出现时彼此独立地选自：烷基，烯基， 炔基，卤素， -N0 ₂ ， -CN, 卤代烷基， -OR ^a ， -0-(C _1-6 亚烷基) -NR ^a R ^b ， -OC(0)R ^a ， -NR ^a R ^b ， -N(R ^b )C(0)R ^a , -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a , -SR ^a ， -S(0)R ^c ， -S(0) ₂ R ^c , -S(0) ₂ NR ^a R ^b , -C(0)R ^a , -C(0)OR ^a , -C(0)NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚烷基) -N0 ₂ ， -(C _1-6 亚烷基) -CN, -(C _1-6 亚烷基 )-OR ^a , -(C _1-6 亚烷基 )-OC(0)R ^a , -(C _1-6 亚烷基) -NR ^a R ^b ， -(C _1-6 亚烷基) -N(R ^b )C(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a , -(C!— ₆ 亚烷基) -SR ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -S(0)R ^e ， -(C _1-6 亚烷 基) -S(0) ₂ R ^c ， -(C _1-6 亚烷基) -S(0) ₂ NR ^a R ^b ， -(C _1-6 亚垸基) -C(0)R ^a , -(C _1-6 亚烷 基 )-C(0)OR ^a , 或 -(Cw亚烷基) -C(0)NR ^a R ^b ; 或者芳基， 杂芳基， 环烷基， 环 烯基， 杂环， 芳基烷基， 杂芳基烷基， 环烷基烷基， 环烯基烷基， 或杂环烷 基； 其中芳基、 杂芳基、 环烷基、 环烯基和杂环部分中的每一个， 作为取代 基或取代基的一部分， 独立地是未被取代的或是被 1、 2、 3、 4或 5个如由 R ^z 表示的取代基取代的；

ml是 0、 1、 2、 3或 4，

n是 0、 1、 2、 3或 4，

条件是 ml + n < 4,

Z ₂ 在每次出现时彼此独立地选自：烷基，烯 基，炔基，卤素， -N0 ₂ ， -CN, 卤代烷基， -OR ^a , -OC(0)R ^a , -NR ^a R ^b ， -N(R ^b )C(0)R ^a , -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a ， -SR ^a ， -S(0)R ^c , -S(0) ₂ R ^c ， -S(0) ₂ NR ^a R ^b , -C(0)R ^a ， -C(0)OR ^a ， -C(0)NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚烷基) -N0 ₂ ， -(C _1-6 亚烷基) -CN， -(C _1-6 亚烷基 )-OR ^a , -(C _1-6 亚烷基 )-OC(0)R ^a , -(C _1-6 亚烷基) -NR ^a R ^b ， -(C _1-6 亚烷基) -N(R ^b )C(0)R ^a ， _(C 亚烷基) -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a , -(C _1-6 亚烷基) -SR ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -S(0)R ^c ， -(C _1-6 亚烷基) -S(0) ₂ R ^c ， -(C _1-6 亚烷 基) -S(0) ₂ NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚烷基) -C(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -C(0)OR ^a , 或 -(C _1-6 亚 烷基) -C(0)NR ^a R ^b ;

m2是 0、 1或 2，

Z ₃ 在每次出现时彼此独立地选自：烷基，烯 基，炔基，卤素， -N0 ₂ ， -CN, 卤代烷基， -OR ^a , -OC(0)R ^a ， -NR ^a R ^b ， -N(R ^b )C(0)R ^a , -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a , -SR ^a , -S(0)R ^c , -S(0) ₂ R ^c , -S(0) ₂ NR ^a R ^b ， -C(0)R ^a , -C(0)OR ^a ， -C(0)NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚烷基) -N0 ₂ , -(C _1-6 亚烷基) -CN， -(Ci.6亚烷基 )-OR ^a ， -(C _1-6 亚烷基 )-OC(0)R ^a , -(C _1-6 亚烷基) -NR ^a R ^b ， -(C _1-6 亚烷基) -N(R ^b )C(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a ， -(d. ₆ 亚烷基) -SR ^a ， -(Cw亚烷基) -S(0)R ^c ， -(C _1-6 亚烷基) -S(0) ₂ R ^c , -(C _1-6 亚烷 基) -S(0) ₂ NR ^a R ^b ， -(C _1-6 亚烷基) -C(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -C(0)OR ^a ， -(C _1-6 亚烷 基) -C(0)NR ^a R ^b , -C(0)N(R ^b )-芳基， -C(0)N(R ^b )-杂芳基， _C(0)N(R ^b )-环烷基， -C(0)N(R ^b )-环烯基， -C(0)N(R ^b )-杂环， 芳基烷基 -C(0)N(R ^b )-， 杂芳基烷基 -C(0)N(R ^b )-, 环烷基烷基 -C(0)N(R ^b )-， 环烯基烷基 -C(0)N(R ^b )-， 杂环 -烷基 -C(0)N(R ^b ) -， -N(R ^b )C(0)-芳基， -N(R ^b )C(0)-杂芳基， -N(R ^b )C(0)-环烷基， -N(R ^b )C(0)-环烯基， -N(R ^b )C(0)-杂环， 芳基烷基 -N(R ^b )C(0)-， 杂芳基烷基 -N(R ^b )C(0)-, 环烷基烷基 -N(R ^b )C(0)-， 环烯基烷基 -N(R ^b )C(0)-， 或杂环-烷 基 -N(R ^b )C(0)-;其中芳基、杂芳基、环烷基、环烯� �和杂环部分中的每一个， 作为取代基或取代基的一部分， 独立地是未被取代的或是被 1、 2、 3、 4或 5 个如由 RZ表示的取代基取代的；

m3是 0、 1、 2、 3、 4或 5，

R ^d 在每次出现时彼此独立地选自： 氢或烷基， 其任选被 1或 2个独立地 选自 -OH , -0(烷基）， 卤素， -C(O) (烷基）， -C(0)0(烷基）， -C(0)NH ₂ , -C(0)N(H) (烷基)， -C(0)N (烷基 ) ₂ ， 环烷基， 环烯基， 杂环， 芳基， 和杂芳基 的取代基取代；

R ^z 在每次出现时彼此独立地选自：烷基，烯 基，炔基，卤素， -N0 ₂ ， -CN, 卤代烷基， -OR ^a , -OC(0)R ^a , -NR ^a R ^b , -N(R ^b )C(0)R ^a , -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a , -SR ^a , -S(0)R ^c , -S(0) ₂ R ^c , -S(0) ₂ N ^a R ^b , -C(0) ^a , -C(0)OR ^a , -C(0)NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚烷基) -N0 ₂ ， -(C _1-6 亚烷基) -CN， -(C _1-6 亚烷基 )-OR ^a ， -(C _1-6 亚烷基 )-OC(0)R ^a , -(C _1-6 亚烷基) -NR ^a R ^b ， -(C _1-6 亚烷基) -N(R ^b )C(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -SR ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -S(0)R ^c , -(C _1-6 亚烷基) -S(0) ₂ R ^c , -(C _1-6 亚烷 基) -S(0) ₂ NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚烷基) -C(0)R ^a , -(C!.6亚烷基) -C(0)OR ^a , 或 -(C _1-6 亚 烷基) -C(0)NR ^A R ^B ; 和 /或， R ^Z 在每次出现时彼此独立地选自： -(C 亚烷基) - 芳基、 -(Q«亚烷基) -杂芳基、 -(Q«亚烷基) -环烷基、 -(Q ^亚烷基) -环烯基和 -(0). ₆ 亚烷基) -杂环（例如 3、 4、 5、 6、 7或 8元含 1或 2个 0和 /或 1、 2或 3个 N杂原子的饱和环， 包括单环、 二环、 螺环等， 如吗啉或派嗪） ， 任选 地， 所述芳基、 杂芳基、 环烷基、 环烯基和杂环可以彼此独立地被选自以下 的基团取代：烷基，烯基，炔基，卤素， -N0 ₂ , -CN,卤代烷基， -OR ^a ， -OC(0)R ^a , -NR ^a R ^b , -N(R ^b )C(0)R ^a ， -N(R )S(0) ₂ R ^a , -SR ^a ， -S(0)R ^c , -S(0) ₂ R ^c , -S(0) ₂ NR ^a R ^b , -C(0)R ^a , -C(0)OR ^a , -C(0)NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚烷基) -N0 ₂ , -(C _1-6 亚烷基) -CN， -(d. ₆ 亚烷基 )-OR ^a ， -(C _1-6 亚烷基 )-OC(0)R ^a ， -(d. ₆ 亚烷基) -NR ^a R ^b ， -(C _1-6 亚 烷基) -N(R ^b )C(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a ， -(C _{] -6} 亚烷基) -SR ^a , -(C _{1 -6} 亚烷基) -S(0)R ^c ， -(C _1-6 亚烷基) -S(0) ₂ R ^c , -(C _1-6 亚烷基) -S(0) ₂ NR ^a R ^b ， -(C _1-6 亚烷基 )-C(0)R ^a , -(d.6亚烷基) -C(0)OR ^a ， 或 -(d.6亚烷基) -C(0)NR ^a R ^b ;

R ^a 在每次出现时彼此独立地选自： 氢， 烷基， 或卤代烷基；

R ^b 在每次出现时彼此独立地选自： 氢， 烷基， 或卤代烷基；

RC在每次出现时彼此独立地选自： 氢， 烷基， 或卤代烷基。 在根据本发明的上述方面中， 进一步提供了以下具体的实施方案。 这些 实施方案可以彼此相互组合而构成本发明的上 述方面中的实施方案。

一种实施方案中， 所述式 (I-A)的化合物是式 (I-B)或式 (I-C)的化合物：

(I-B) 或 （l-C)

其中， R R ₂ ， R ₃ , R4 , L _{1 ?} L ₂ , Zi , Z ₂ , Z ₃ , ml , m2, 和 m3是如上文所 定义的。

在一种实施方案中， ml不为 0 , 优选地为 1。

在一种实施方案中， n = 0。

在一种实施方案中， 和1 ₂ 彼此独立地，相同地或不同地，选自：氢 （当 或 L ₂ 不存在时)， -C(0)-， -C(S)-， -C(0)0-， -OC(0)-， -NHC(O)-, - C(0)NH -， -S(0)-， -S(0) ₂ -， -S(0) ₂ NH- , -NHS(0) ₂ -， 或 -C(=NH) -。

在一种实施方案中， L ¹ 和 L ² 彼此独立地， 相同地或不同地， 选自： 不 存在， 氢， C _2-1 。烯基， 被 C _1-6 烷基取代的 C _2-1 。烯基， -C _1-3 烷基 -NHC(O)-C _2-10 烯基， -Cw烷基 -c(o)-c _2-1 。烯基， -C _1-3 烷基 -C(S)-C _2-1 。烯基， -C _1-3 烷基 -C(0)0-C _2-1 。烯基， -Cw烷基 -OC(0)-C _2-1 。晞基， -C _1-3 烷基 -NHC(0)-C _2-1 。烯基， -C _1-3 烷基 -C(0)NH-C _2-1 。烯基， -C _1-3 烷基 -S(0)-C _2-1 。烯基， -C _1-3 烷基 -S(O) ₂ -C _2-10 烯基， -C _1-3 烷基 -S(0) ₂ NH-C _2-1Q 烯基， -C _1-3 烷基 -NHS(0) ₂ -C _2-K) 烯基，或者 -C _1-3 烷基 -C(=NH)-Cw。烯基；上述的 CWQ烯基可以任选地在可以被取代的位置被 独立地选自 素、 R ^A O-和 R ^-的取代基取代一次或多 次； 上述的 C _w 烷基和 C^ ₆ 烷基彼此独立地任选被 1个或 2个独立选自烷基， 烯 基，炔基，卤素， -N0 ₂ , -CN,卤代烷基， -OR ^a , -OC(0)R ^a ， -NR ^a R ^b , -N( ^b )C(0)R ^a , -N(R ^b )S(0) ₂ ^a , -SR ^a , -S(0)R ^c , -S(0) ₂ R ^c ， -S(0) ₂ NR ^a R ^b ， -C(0)R ^a , -C(0)OR ^a ， -C(0)NR ^a R ^b , -(C 亚烷基) -N0 ₂ ， -(C 亚烷基) -CN, -(C 亚烷基 )-OR ^a ， -(C _1-6 亚烷基 )-OC(0)R ^a , -(C _1-6 亚烷基) -NR ^a R ^b ， -(C _1-6 亚烷基) -N(R ^b )C(0)R ^a , -(C _1-6 亚烷基) -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -SR ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -S(0)R ^c , -(C _1-6 亚烷 基) -S(0) ₂ R ^c ， -(C _1-6 亚烷基) -S(0) ₂ NR ^a R ^b ， -(C _1-6 亚烷基) -C(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷 基) -C(0)OR ^a ， 或 -(( _1-6 亚烷基) -C(0)NR ^a R ^b 的基团取代； 。

在一种实施方案中， R ₃ 选自：氢，或 -C _1-1( )烷基， -C _2-10 烯基， -C _2-1 o炔基。 在一种实施方案中， 选自： 氢，或 -C _1-10 烷基， -C _2-1 。烯基， -C _2-1 o炔基。 在一种实施方案中， Z ₂ 和 ¾在每次出现时彼此独立地选自： -C _1-10 烷基， -C _2-10 烯基， -C _2-10 炔基， 卤素， -N0 ₂ , -CN, 卤代 Cwo烷基， -OR ^a , -OC(0)R ^a ， -NR ^a R ^b , -N(R ^b )C(0)R ^a , -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a , -SR ^a , -S(0)R ^c , -S(0) ₂ R ^c , -S(0) ₂ NR ^a R ^b , -C(0)R ^a , -C(0)OR ^a ， -C(0)NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚烷基) -N0 ₂ ， -(C _1-6 亚烷基) -CN， -(C _1-6 亚垸基 )-OR ^a , -(C _1-6 亚烷基 )-OC(0)R ^a , -(C _1-6 亚烷基) -NR ^a R ^b ， -(C _1-6 亚烷基) -N(R ^b )C(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -SR ^a , -(C _1-6 亚烷基) -S(0)R ^c ， -(C _1-6 亚烷基) -S(0) ₂ R ^c ， -(C _1-6 亚烷基) -S(0) ₂ NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚烷基) -C(0)R ^a , -(d.6亚烷基) -C(0)OR ^a ， 或 -(C _1-6 亚烷基) -C(0)NR ^a R ^b ; 或者 选自苯基， 5或 6元杂芳基， C _3-8 环烷基， 杂环， 苄基， C _3-8 环烷基 d_ ₁₀ 烷基， 或杂环 -Cw。烷基； 或者 ¾选自 -NHC(O)-苯基， -NHC(0)-5或 6元杂 芳基， -NHC(0)-C _3-8 环烷基， -NHC(O)-杂环， -NHC(O)-苄基， C _3-8 环烷基 C _1-10 烷基 -C(0)NH-，或杂环 -Cw。垸基 -C(0)NH-，上述基团任选地进一步被烷基， 烯基， 炔基， 卤素， -N0 ₂ , -CN, 卤代烷基， 烷氧基取代；

在一种实施方案中， ml , m2和 m3彼此独立地是 0, 1或 2。

在一种实施方案中， R ^a 在每次出现时彼此独立地选自：氢或 C _1-10 烷基； 在一种实施方案中， R ^B 在每次出现时彼此独立地选自：氢或 C _M 。坑基； 在一种实施方案中， R ^c 在每次出现时彼此独立地选自：氢或 C _M o烷基。 在一种实施方案中， m3不为 0， 且 Z ₃ 中的至少一个选自： -C(0)N(R ^b )- 芳基， -C(0)N(R ^b )-杂芳基， -C(0)N(R ^b )-环烷基， -C(0)N(R ^b )-环烯基， -C(0)N(R ^b )-杂环， 芳基烷基 -C(0)N(R ^b ) -， 杂芳基烷基 -C(0)N(R ^b ) -， 环烷基烷 基 -C(0)N(R ^b ) -，环烯基烷基 -C(0)N(R ^b ) -，杂环 -烷基 -C(0)N(R ^b ) -， -N(R ^b )C(0)- 芳基， -N(R ^b )C(0)-杂芳基， -N(R ^b )C(0)-环烷基， -N(R ^b )C(0)-环烯基， -N(R ^b )C(0)_杂环， 芳基烷基 -N(R ^b )C(0)-， 杂芳基烷基 -N(R ^b )C(0)-， 环烷基烷 基 -N(R ^b )C(0)-， 环烯基烷基 -N(R ^b )C(0)-， 或杂环 -烷基 -N(R ^b )C(0)-; 其中芳 基、 杂芳基、 环烷基、 环烯基和杂环部分中的每一个， 作为取代基或取代基 的一部分， 独立地是未被取代的或优选地是被 1、 2、 3、 4或 5个如由 1^表 示的取代基取代的； 其中至少一个 RZ选自： -(C _G _ ₆ 亚烷基) -芳基、 -(C ₆ 亚烷 基) -杂芳基、 -(Q«亚烷基) -环烷基、 -(C (^亚烷基) -环烯基和 -(0>_ ₆ 亚烷基) -杂 环 （其余的 RZ如上所定义） ， 任选地， 所述芳基、 杂芳基、 环烷基、 环烯 基和杂环可以彼此独立地被选自以下的基团取 代：烷基，烯基，炔基， 卤素， -N0 ₂ , -CN,卤代烷基， -OR ^a ， -OC(0)R ^a , -NR ^a R ^b , -N(R ^b )C(0)R ^a , -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a , -SR ^a , -S(0)R ^c , -S(0) ₂ R ^c , -S(0) ₂ NR ^a R ^b , -C(0)R ^a , -C(0)OR ^a , -C(0)NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚烷基) -N0 ₂ ， -(C _1-6 亚烷基) -CN , -(C _1-6 亚烷基 )-OR ^a , -(C _1-6 亚烷 基) -OC(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚烷基) -N(R ^b )C(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷 基) -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a , -(C _1-6 亚烷基) -SR ^a , -(C _1-6 亚烷基) -S(0)R ^c ， -(C _1-6 亚烷 基) -S(0) ₂ R ^c , -(C _1-6 亚烷基) -S(0) ₂ NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚烷基) -C(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷 基) -C(0)OR ^a , 或 -(C _1-6 亚烷基) -C(0)NR ^a R ^b 。

在本发明化合物的第二个方面中， 本发明提供了： 式 (I)的化合物， 或者 其药学上的活性代谢物、 药用可接受的溶剂化物、 药用可接受的盐、 药用可 接受的酯、 或药用可接受的前体药物， 或者其互变异构形式， 或者其同位素 取代 如， ¾代替 ¹ H, 和 ¹⁸ F代替 ¹⁹ F ) :

W选自 H, d_ ₆ 烷基（上述的 d_ ₆ 烷基任选被 1个或 2个独立选自烷基， 烯基， 炔基， 卤素， -N0 ₂ ， -CN, 卤代烷基， -OR ^a , -OC(0)R ^a , -NR ^a R ^b ， -N(R ^b )C(0)R ^a , -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a , -SR ^a , -S(0)R ^c , -S(0) ₂ R ^c , -S(0) ₂ NR ^a R ^b , -C(0)R ^a , -C(0)O ^a , -C(0)NR ^a R ^b , -(Cw亚烷基) -N0 ₂ , -(C _1-6 亚烷基) -CN, -(C _1-6 亚烷 基）-OR ^a ， -(C _1-6 亚烷基）-OC(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷基）-NR ^a R ^b ， -(C _1-6 亚烷 基) -N(R ^b )C(0)R ^a , -(C _1-6 亚烷基) -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -SR ^a ， -(C _1-6 亚 烷基) -S(0)R ^c , -(C _1-6 亚烷基) -S(0) ₂ R ^c , -(C _1-6 亚烷基) -S(0) ₂ NR ^a R ^b ， -(C _1-6 亚烷 基) -C(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -C(0)OR ^a , 或 -(C 亚烷基) -C(0)NR ^a R ^b 的基团取 代； R ^a 在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 Cwo烷基； R ^b 在每次出现时彼 此独立地选自： 氢或 Cwo烷基； R ^e 在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 Cwo 烷基） ， -(NH-CO) _n -L-L ₃ , -(CO-NH) _n -L-L ₃ ， 和 -(NH-CO) _n -NH-L-L ₃ ，

其中

L为键， 亚烷基， 或 C _2-3 亚浠基，

为任选地被 1、 2或 3个选自以下的取代基取代的（¾. ₈ 环烷基，芳基， 或杂芳基： 卤素， 氨基， C _1-6 烷基， C ₆ 烷氧基， 卤代 C _1-6 烷基（上述的 C _1-6 烷基， C _1-6 烷氧基， 卤代 C _1-6 烷基中的 C _1-6 烷基任选被 1个或 2个独立选自 烷基，烯基，炔基， 卤素， -N0 ₂ , -CN, 卤代烷基， -OR ^a ， -OC(0)R ^a , -NR ^a R ^b , -N(R ^b )C(0)R ^a , -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a ， -SR ^a , -S(0)R ^c , -S(0) ₂ R ^c , -S(0) ₂ NR ^a R ^b , -C(0)R ^a , -C(0)OR ^a , -C(0)NR ^a R ^b , -(d. ₆ 亚烷基) -N0 ₂ , -(d. ₆ 亚烷基) -CN， -(d. ₆ 亚烷 基）-OR ^a ， -(C _1-6 亚烷基）-OC(0)R ^a , -(C _1-6 亚烷基）-NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚烷 基) -N(R ^b )C(0)R ^a , -(C _1-6 亚烷基) -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -SR ^a ， -(C _1-6 亚 烷基) -S(0)R ^c ， -(Cw亚烷基) -S(0) ₂ R ^c ， -(d— 6亚烷基) -S(0) ₂ NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚烷 基) -C(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -C(0)OR ^a ， 或 -(C _1-6 亚烷基) -C(0)NR ^a R ^b 的基团取 代； R ^a 在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 Cwo烷基； R ^b 在每次出现时彼 此独立地选自： 氢或 CWQ烷基； R ^e 在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 C _WO 烷基） ， 和 /或

为任选地被 1、 2或 3个选自以下的取代基取代的 C ₃ _ ₈ 环烷基，芳基， 或杂芳基： -(C。_ ₆ 亚烷基) -芳基， -(C (^亚烷基) -杂芳基， -(c ₆ 亚烷基) -环烷基， -(C (^亚烷基) -环烯基和 -(C。- ₆ 亚烷基) -杂环（例如 3、 4、 5、 6、 7或 8元含 1 或 2个 0和 /或 1、 2或 3个 N杂原子的饱和环， 包括单环、 二环、 螺环等， 如吗啉或哌 ¹ 秦） , 其中任选地上述芳基、 杂芳基、 环烷基、 环烯基和杂环可 以彼此独立地被选自以下的基团取代：烷基， 烯基，炔基，卤素， -N0 ₂ ， -CN, 卤代烷基， -OR ^a , -OC(0)R ^a , -NR ^a R ^b , -N(R ^b )C(0)R ^a ， -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a ， -SR ^a , -S(0)R ^c ， -S(0) ₂ R ^c , -S(0) ₂ NR ^a R ^b , -C(0)R ^a , -C(0)OR ^a , -C(0)NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚烷基) -N0 ₂ , - (C _1-6 亚烷基) -CN， -(C _1-6 亚烷基 )-OR ^a , -(C _1-6 亚烷基 )-OC(0)R ^a , -(C _1-6 亚烷基) -NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚烷基) -N(R ^b )C(0)R ^a , -( — ₆ 亚烷基) -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -SR ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -S(0)R ^e , -(C _1-6 亚烷基) -S(0) ₂ R ^c ， -(C _1-6 亚烷 基) -S(0) ₂ NR ^a R ^b ， -(C _1-6 亚烷基) -C(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -C(0)OR ^a , 或 -(C _1-6 亚 烷基) -C(0)NR ^a R ^b ; R ^a 在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 Cwo烷基； R ^b 在 每次出现时彼此独立地选自： 氢或 Cwo烷基； R ^e 在每次出现时彼此独立地 选自： 氢或 d_ _1Q 烷基； n为整数 0或 1 ,

X选自 H, 卤素， 和 C _1-6 烷基 (上述的 C _1-6 烷基任选被 1个或 2个独立 选自烷基， 烯基， 炔基， 卤素， -N0 ₂ ， -CN, 卤代烷基， -OR ^a , -OC(0)R ^a , -NR ^a R ^b , -N(R ^b )C(0)R ^a ， -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a , -SR ^a , -S(0)R ^c ， -S(0) ₂ R ^c , -S(0) ₂ NR ^a R ^b , -C(0)R ^a ， -C(0)OR ^a , -C(0)NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚烷基) -N0 ₂ ， -(C^亚烷基) -CN， -(C _1-6 亚烷基 )-OR ^a , -(C _1-6 亚烷基 )-OC(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -NR ^a R ^b ， -(C _1-6 亚 烷基) -N(R ^b )C(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a , -(C _1-6 亚烷基) -SR ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -S(0)R ^c ， -(Ci-6亚烷基) -S(0) ₂ R ^e , -(C _1-6 亚烷基) -S(0) ₂ NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚烷基) -C(0)R ^a , -(Ci-6亚烷基) -C(0)OR ^a ， 或 -(C _1-6 亚烷基) -C(0)NR ^a R ^b 的基 团取代； R ^a 在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 C _1-10 烷基； R ^b 在每次出现 时彼此独立地选自： 氢或 Cwo烷基； R ^e 在每次出现时彼此独立地选自： 氢 或 CWQ烷基） ，

R^。R ₂ 彼此独立地， 相同地或不同地， 选自 H， C(O)和 S(0) ₂ ;

Li和 L ₂ 彼此独立地， 相同地或不同地， 选自任选地被 C _1-3 烷基取代的 C _M 烯基， 和 C _w 烷基 -NHC(0)-C ₂ _ ₃ 烯基， 其中 "任选地被 C _1-3 烷基取代的 C ₂ _ ₃ 婦基"和 "Cw烷基 -NHC(0)-C _M 烯基" 中所述的 C _1-3 烷基任选被 1个或 2个独立选自烷基，烯基，炔基，卤素， -N0 ₂ ， -CN,卤代烷基， -OR ^a , -OC(0)R ^a ， -NR ^a R ^b ， -N(R ^b )C(0)R ^a , -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a ， -SR ^a , -S(0)R ^c , -S(0) ₂ R ^c ， -S(0) ₂ NR ^a R ^b , -C(0)R ^a ， -C(0)OR ^a ， -C(0)NR ^a R ^b , -(C _1-6 亚烷基) -N0 ₂ ， -(C _1-6 亚烷基) -CN， -(Cw亚烷基 )-OR ^a ， -(C _1-6 亚烷基 )-OC(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -NR ^a R ^b ， -(C _1-6 亚 烷基) -N(R ^b )C(0)R ^a ， -(C _1-6 亚烷基) -N(R ^b )S(0) ₂ R ^a , -(C _1-6 亚烷基) -SR ^a , -(C _1-6 亚烷基) -S(0)R ^c , -(Ci-6亚烷基) -S(0) ₂ R ^c ， -(C _1-6 亚烷基) -S(0) ₂ NR ^a R ^b ， -(C _1-6 亚烷基) -C(0)R ^A ， -(C _1-6 亚烷基) -C(0)OR ^A , 或 -(C 亚烷基) -C(0)NR ^A R ^B 的基 团取代； R ^a 在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 Cwo烷基； R ^b 在每次出现 时彼此独立地选自： 氢或 。烷基； R ^e 在每次出现时彼此独立地选自： 氢 或 — ₁₀ 烷基；

前提是当 1^为11时， ！^不存在， 以及当 R ₂ 为 H时， L ₂ 不存在。 在根据本发明的上述方面中， 进一步提供了以下具体的实施方案。 在一种实施方案中， W选自 H，乙基， _(NH-CO) _n -L-L ₃ ，-(CO-NH) _n -L-L ₃ ， 和 -(NH-CO) _n -NH-L-L ₃ , 其中 L为键或亚乙浠基， L ₃ 为任选地被 1或 2个选 自 F， C1, 氨基， 曱氧基， 和 CF ₃ 的取代基取代的环丙基， 苯基， 萘基， 异 噁唑基或苯并 [d][l, 3]二氧杂环戊烯基， n为整数 1。

在一种实施方案中， X选自 H， F， CI, 和曱基。

在一种实施方案中， 和 彼此独立地， 相同地或不同地， 选自 H, C(O)和 S(0) ₂ ; 1^和1^ ₂ 彼此独立地， 相同地或不同地， 选自 C ₂ _ ₃ 烯基， 和曱 基 -NHC(O)-乙烯基； 前提是当 为 H时， 1^不存在， 以及当 R ₂ 为 H时， L ₂ 不存在。

在一种实施方案中， W选自 H，乙基， -(NH-CO) _n -L-L ₃ , -(CO-NH) _n -L-L ₃ ， 和 -(NH-CO) _n -NH-L-L ₃ ， 其中 L为键或亚乙烯基， L ₃ 为任选地被 1或 2个选 自 F， Cl， 氨基， 曱氧基， 和 CF ₃ 的取 取代的环丙基， 苯基， 萘基， 异 噁峻基或苯并 [d][l, 3]二氧杂环戊烯基， n为整数 1， X选自 H, F, C1, 和曱 基， 和 彼此独立地， 相同地或不同地， 选自 H, C(O)和 S(0) ₂ ; ！^和 L ₂ 彼此独立地， 相同地或不同地， 选自 C _M 烯基， 和曱基 -NHC(O)-乙烯基； 前提是当 1^为11时， ！^不存在， 以及当 R ₂ 为 H时， L ₂ 不存在。 在本发明化合物的第三个方面中， 本发明提供了选自以下的化合物， 或 者其药学上的活性代谢物、 药用可接受的溶剂化物、 药用可接受的盐、 药用 可接受的酯、 或药用可接受的前体药物， 或者其互变异构形式， 或者其同位 素取代形式（包括但不局限于， 例如， ¾代替 ¹ H， 和 ¹⁸ F代替 ¹⁹ F ) :

U OOO/ lOZlD/lDd 0ΐ·69ΐ/ 0Ζ OAV

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在本发明化合物的第三个方面中， 本发明还提供了选自以下的化合物， 或者其药学上的活性代谢物、 药用可接受的溶剂化物、 药用可接受的盐、 药 用可接受的酯、 或药用可接受的前体药物， 或者其互变异构形式， 或者其同 位素取代形式 （包括但不局限于， 例如， ¾代替 ¹ H， 和 ¹⁸ F代替 ¹⁹ F ) ：

在本发明化合物的第四个方面中， 本文还描述了 Btk的不可逆抑制剂。 进一步描述了与 Btk上的半胱氨酸残基形成共价键的 Btk的不可逆抑制剂。 本文进一步描述了其它酪氨酸激酶的不可逆抑 制剂，其中该其它酪氨酸激酶 通过具有可与不可逆抑制剂形成共价键的半胱 氨酸残基 (包括 Cys 481残基)， 与 Btk具有同源性 (此类酪氨酸激酶在本文中被称作 "Btk酪氨酸激酶半胱氨 酸同系物"：)。 本文还描述了在酪氨酸激酶的活性位点附近具 有可接近的半胱 氨酸残基的酪氨酸激酶 (在本文中被称作 "可接近的半胱氨酸激酶"或 ACK)的 不可逆抑制剂。

在下文的相关部分中， 本文还描述了此类不可逆抑制剂的合成方法， 在 疾病（包括其中 Btk的不可逆抑制为患有该疾病的患者提供治疗 益处的疾病） 的治疗中使用此类不可逆抑制剂的方法。 进一步描述了包含 Btk的不可逆抑 制剂的药物制剂。

在进一步的或替代的实施方案中， 相对于 Itk， 本发明化合物是 Btk的 选择性不可逆抑制剂。 在进一步的或替代的实施方案中， 相对于 Lck, 本发 明化合物是 Btk的选择性不可逆抑制剂。 在进一步的或替代的实施方案中， 相对于 ABL, 本发明化合物是 Btk的选择性不可逆抑制剂。在进一步的或替 代的实施方案中， 相对于 CMET， 本发明化合物是 Btk的选择性不可逆抑制 剂。 在进一步的或替代的实施方案中， 相对于 EGFR, 本发明化合物是 Btk 的选择性不可逆抑制剂。 在进一步的或替代的实施方案中， 相对于 Lyn， 本 发明化合物是 Btk的选择性不可逆抑制剂。 许多动物模型对于建立用于治疗任一前述疾病 的不可逆 Btk抑制剂化 合物的治疗有效剂量的范围是有用的。

例如，用于治疗自身免疫性疾病的不可逆 Btk抑制剂化合物的剂量可以 在患类风湿关节炎的小鼠模型中评价。 在此模型中， 在 Balb/c系小鼠中通过 给予抗胶原蛋白抗体和脂多糖诱导关节炎。参 见 Nandakumar等 (2003)， Am. J. Pathol 163:1827-1837。

在其它实例中，用于治疗 B细^^曾生性疾病的不可逆 Btk抑制剂的剂量 可以在例如通 i± 与小鼠的异种移植模型中检测，其中人 B细胞淋巴瘤细胞 (例如 Ramos细胞)被植入到免疫缺陷 '〗、鼠 (例如"棵"鼠)体内， 参见例如 Pagd 等 (2005)， Clin Cancer Res 11(13):4857-4866» 用于治疗血栓栓塞疾病的动物模型也是已知的 。

用于任一前述疾病的化合物的治疗效力可以在 治疗过程期间被优化。例 如， 被治疗的受治疗者能经受诊断评估， 以将疾病症状或病理的緩解与通过 给予给定剂量的不可逆 Btk抑制剂获得的体内 Btk活性的抑制相联系。 本领 的体内活性。例如， 由于活化的 Btk在酪氨酸 223(Y223)和酪氨酸 551(Y551) 被磷酸化， 因此 Ρ-Υ223或 P-Y551-阳性细胞的磷酸特异性免疫细胞化学染 色可以用于检测或定量测定细胞群中 Bkt的激活情况 (例如通过 FACS分析染 色的相对于未染色细胞)。 参见例如 Nisitani等（1999), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:2221-2226。 因此， 给予受治疗者的 Btk抑制剂化合物的量可以根据 需要增加或降低以维持最佳的 Btk抑制水平，用于治疗受治疗者的疾病状态。

用于合成本文描述的化合物的起始原料可以被 合成或可以从商业来源 获得， 例:^但不 P艮于 Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin)、 Bachem (Torrance, California)或 Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.)。本文描述的化合 物，和其它相关具有不同取代基的化合物可以 使用本领域技术人员已知的技 术和原料合成， 例如所述的例如在 March 的 《ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY》 第四版， （Wiley 1992); Carey和 Sundberg的 《 ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY》 第四版， A卷和 B卷 (Plenum 2000, 2001); Green 和 Wuts的 PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 》 第三版， (Wiley 1999); Fieser和 Fieser的 《Reagents for Organic Synthesis》第 1-17卷 (John Wiley and Sons, 1991); 《Rodd's Chemistry of Carbon Compounds 》 第 1-5卷和补充本 (Elsevier Science Publishers, 1989); 《 Organic Reactions 》 第 1-40卷 (John Wiley and Sons, 1991); 以及 Larock的《 Comprehensive Organic Transformations)) (VCH Publishers Inc., 1989) (通过引用将其全部结合到本文 中）。 用于合成本文描述的化合物的其它方法可以参 见国际专利申请公布第 WO 01/01982901号； Arnold等， Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10 (2000) 2167-2170; Burchat等， Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002) 1687-1690。制备本文公开的化合物的一般方法可 以来自本领域已知的 反应 , 并且该反应可以通过由本领域技术人员所认为 适当的试剂和条件修改， 以引入本文提供的分子中的各种部分。 实施例中的合成方法可以作为指引利 用。

如果需要，反应产物可以使用常规技术分离和 纯化，包括但不限于过滤、 蒸馏、 结晶、 色谙等方法。 这些产物可以使用常规方法表征， 包括物理常数 和图谱数据。

本文描述的化合物可以使用本文描述的合成方 法制备为单一异构体或 异构体混合物。

本文描述的化合物可以具有一个或多个立构中 心，并且每一个中心可以 存在 R或 S构型。本文提供的化合物包括所有非对映异� �体、对映异构体和 差向异构体的形式， 及其合适的混合物。 如果需要， 立体异构体可以通过本 领域已知的方法获得， 例如通过手性色谱柱分离立体异构体。

利用已知的方法， 例如通过色谱法和 /或分级结晶， 可以基于物理化学 性质差异， 将非对映异构体的混合物分离为它们的单独的 非对映异构体。 在 一个实施方式中，对映异构体可以通过手性柱 色谱分离。在其它实施方式中， 可以通过与适当的光学活性化合物 (例如醇)反应， 将对映异构体的混合物转 化为非对映异构体的混合物而分离对映异构体 ， 分离出非对映异构体并转化 (例如水解)单独的非对映异构体为相应的纯的� ��映异构体。所有这些异构体， 包括非对映异构体、对映异构体及其混合物被 认为是本文描述的组合物的组 成部分。

本文描述的方法和制剂包括使用 N-氧化物、 结晶形式 (也可以认为是多 晶型）、 或本文描述的化合物的药用可接受的盐， 以及这些具有相同类型活 性的化合物的活性代谢物。在一些情况下，化 合物可以作为互变异构体存在。 所有互变异构体都包括在本文提供的化合物的 范围内。 另外， 本文描述的化 合物能以非溶剂化物和溶剂化物的形式存在于 药用可接受的溶剂如水、 乙醇 等中。 本文提出的化合物的溶剂化形式也被认为在此 公开。

可以通过用还原剂例如但不限于硫、 二氧化硫、 三苯基膦、 硼氢化锂、 硼氢化钠、 三氯化磷、 三溴化物等， 在 0°C至 80°C下和合适的惰性有机溶剂 中， 例如但不限于乙腈、 乙醇、 二噁烷水溶液等中处理， 从 N-氧化物制备 非氧化形式。 在一些实施方式中， 将本文描述的化合物制成前体药物。 "前体药物" 是指剂， 其在体内转化为母体药物。 前体药物经常是有用的， 因为， 在一些 情况下， 它们可以是比母体药物更容易给予。 它们可以例如通过口服给药而 被生物利用， 而母体药物则不可以。 所述前体药物在药用组合物中也可以具 有比母体药物改善的溶解度。 前体药物的实例是 (不限于)将本文描述的化合 物， 其作为酯给予 (所述"前体药物")以促进被传送穿过细胞膜， 其中水溶解 性不利于此转移， 但是其然后被代谢水解为羧酸、 活性实体， 一旦进入到细 胞内， 水溶解性是有益的。 前体药物的进一步的实例可以是连接于酸基的 短 肽 (聚氨基酸)， 其中肽被代谢以显示活性部分。 在某些实施方式中， 在体内 给药时， 前体药物被化学转化为化合物的生物、 药物或治疗活性形式。 在某 些实施方式中，前体药物通过一个或多个步骤 或方法被酶代谢为化合物的生 物、 药物或治疗活性形式。 为生产前体药物， 药物活性化合物被修饰， 以使 该活性化合物在体内给药时再生。所述前体药 物可以被设计为改变药物的代 谢稳定性或转运特性， 以掩盖副作用或毒性， 从而改善药物的作用或改变药 物的其它特性或性质。 基于对药效方法和药物体内代谢的知识， 一旦药物活 性化合物是已知的， 本领域技术人员就能设计出化合物的前体药物 (参见例 如《Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach》 Oxford University Press, New York, 第 388-392页； Silverman (1992)《The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action》 Academic Press, Inc., San Diego, 第 352-401页 , Saulnier等 (1994)，《Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters)) 第 4卷， 第 1985页）。

本文描述的化合物的前体药物形式， 其中所述前体药物在体内代谢， 产 生如前所述的、 包括在权利要求的范围内的衍生物。 在一些情况下， 本文所 述的一些化合物可以是其它 ^"生物或活性的化合物的前体药物。

前体药物经常是有用的， 因为在一些情况下， 与母体药物相比它们可以 被更容易地给药。 它们可以例如通过口服给药而被生物利用， 而其母体药物 则不可以。 在药用组合物中， 相对于母体药物该前体药物也可以具有改善的 溶解度。 前体药物可以被设计为可逆的药物衍生物， 作为改性剂使用以增强 药物转运至特定位点组织。 在一些实施方式中， 前体药物的设计增加了有效 的水溶解性。 参见例如 Fedorak等， Am. J. Physiol, 269:G210-218 (1995); McLoed等， Gastroenterol, 106:405-413 (1994); Hochhaus等， Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992); J. Larsen and H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen等， Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula等， J. Pharm. Sd.， 64:181-210 (1975)； T. Higuchi和 V. Stella的《Pro-drugs as Novel Delivery Systems》 the A.C.S. Symposium Series的第 14卷； 和 Edward B. Roche的 《 Carriers in Drug Design》 American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, 在此通过引用将其全部结合到本文中。

本文描述的化合物包括同位素标记的化合物， 其与那些本文所述的提供 的各种分子式和结构相等， 但事实上一个或多个原子、 被具有原子不同原子 量或质量数与自然界中通常发现的原子置换。 可以被引入至这些化合物的同 位素的实例包括， 氢、 碳、 氮、 氧、 氟和氯的同位素， 例如分别为 ² H、 、 ¹³ C、 ¹⁴ C、 ¹⁵ N、 ¹⁸ 0、 ¹⁷ 0、 ³⁵ S、 ¹⁸ F、 ³⁶ CL 某些同位素标记的本文描述的化 合物， 例如那些其中的放射性同位素， 如 ³ H和 ¹⁴ C被引入， 可以用于测定 药物和 /或底物组织分布。 再者， 用同位素如氘， 即 ² H的取代， 由于更大的 代谢的稳定性， 能获得某些治疗优点， 例如增加的体内半衰期或减少需要剂 量。

在另外的或进一步的实施方式中，将本文描述 的化合物给予有需要的生 物体后在其体内代谢产生代谢物， 所产生的代谢物然后用于产生期望的效果， 包括期望的治疗效果。

本文描述的化合物可以被制成和 /或被用作药用可接受的盐。 药用可接 受的盐的类型包括但不限于： （1)酸加成盐、通过将化合物的游离碱形式与� �� 用可接受的无机酸反应形成， 所述无机酸如盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 硝酸、 磷 酸、 偏磷酸等； 或与有机酸反应形成， 所述有机酸如乙酸、 丙酸、 己酸、 环 戊烷丙酸、 羟基乙酸、 丙酮酸、 乳酸、 丙二酸、 琥珀酸、 苹果酸、 马来酸、 反丁烯二酸、 三氟乙酸、 酒石酸、 柠檬酸、 苯甲酸、 3-(4-羟基苯曱酰基)苯 曱酸、 肉桂酸、 扁桃酸、 甲烷磺酸、 乙烷磺酸、 1,2-乙二磺酸、 2-羟基乙磺 酸、 苯磺酸、 甲苯横酸、 2-萘礒酸、 4-曱基双环 -[2.2.2]辛 -2-烯 -1-甲酸、 葡庚 糖酸、 4,4'-亚曱基双 -(3-羟基 -2-烯 -1-曱酸)、 3-苯基丙酸、 三曱基乙酸、 叔丁 基乙酸、 十二烷基硫酸、 葡糖酸、 谷氨酸、 羟基萘酸、 水杨酸、 硬脂酸、 粘 康酸等； （2) 盐， 其在母体化合物中的酸性质子被金属离子置换 时形成， 例 如碱金属离子 (例如锂、 钠、 钾）、 碱土金属离子 (例如锾或钙)或铝离子； 或 与有机碱配位。可接受的有机碱包括乙醇胺、 二乙醇胺、三乙醇胺、三曱胺、 N-曱基葡萄糖胺， 等等。 可接受的无机碱包括氢氧化铝、 氢氧化钙、 氢氧化 钾、 碳酸钠、 氢氧化钠等。

药用可接受的盐的相应的平衡离子可以使用各 种方法分析和鉴定，所述 方法包括但不限于离子交换色谱、 离子色语、 毛细管电泳、 电感耦合等离子 体、 原子吸收光 i普、 质谱或它们的任何组合。

使用以下技术的至少一种回收所述盐： 过滤、 用非溶剂沉淀接着过滤、 溶剂蒸发， 或水溶液的情况下使用冻干法。

应该理解，提及的药用可接受的盐包括溶剂加 入形式或其晶体形式， 尤 其是溶剂化物或多晶型。 溶剂化物包含化学计量的或非化学计量的溶剂 量， 并且可以在与药用可接受的溶剂如水、 乙醇等结晶的过程期间形成。 当溶剂 是水时形成水合物， 或当溶剂是醇时形成醇化物。 本文描述的方法中， 本文 描述的化合物的溶剂化物可以被方便地制备或 形成。 另外， 本文提供的化合 物能以非溶剂化物及溶剂化物形式存在。 通常， 溶剂化物形式认为与非溶剂 化物形式等价， 用于本文提供的化合物和方法的目的。

应该理解，提及的盐包括溶剂加入形式或其晶 体形式， 特别是溶剂化物 或多晶型。 溶剂化物包含化学计量的或非化学计量的溶剂 量， 并且可以在与 药用可接受的溶剂如水、 乙醇等结晶的过程期间形成。 当溶剂是水时形成水 合物， 或当溶剂是醇时形成醇化物。 多晶型包括化合物的相同元素组成的不 同晶体堆积排列。 多晶型通常具有不同的 X射线衍射图、 红外光 "普、 熔点、 密度、 硬度、 晶体形状、 光学和电学性 ^：、 稳定性和溶解性。 各种因素如再 结晶溶剂、 结晶速率和储存温度可以导致单一的单晶体形 式为主。

本文描述的化合物可以是各种形式， 包括但不限于无定形、球形和纳米 颗粒形式。 另外， 本文描述的化合物包括结晶形式， 也称为多晶型。 多晶型 包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排 列。 多晶型通常具有不同的 X 射线衍射图、 红外光谱、 熔点、 密度、 硬度、 晶体形状、 光学和电学性质、 稳定性和溶解性。 各种因素如再结晶溶剂、 结晶速率和储存温度可以导致单 一的结晶形式为主。

筛选和表征药用可接受的盐、 多晶型和 /或溶剂化物可以使用多种技术 完成， 所述技术包括但不限于热分析、 X射线衍射、 光谱、 蒸汽吸着和显 i 镜方法。 热分析方法着重于热化学降解或热物理过程， 其包括但不限于多晶 型变换， 并且这些方法用于分析多晶型之间的关系， 测定失重， 以发现玻璃 化转变温度， 或者用于赋形剂相容性研究。 这些方法包括但不限于差示扫描 量热法 (DSC)、 调制差示扫描量热法 (MDCS)、 热重量分析法 (TGA)、 以及热 重量和红外分析 (TG/IR)。 X射线衍射方法包括但不限于单晶体和粉末衍� �计 和同步加速器源。 使用的各种光谱技术包括但不限于 Raman、 FTIR、 UVIS 和 NMR (液体和固体状态)。 各种显微镜技术包括但不限于偏振光显微镜检 术、 扫描电子显微镜检术 (SEM)与能量分散 X射线分析 (EDX)、 环境扫描电 子显微镜检术与 EDX (在气体或水蒸汽气氛下）、 IR 显微镜检术和拉曼 (Raman)显微镜检术。

在整个此说明书之中 ,基团及其取代基可以由本领域技术人员进行� �择， 以提供稳定的部分和化合物。

本文描述了用于治疗病症的方法、 组合物、 用途和药物， 包括对需要的 患者施用 ACK的抑制剂。 在一些实施方案中， ACK是 Btk或 Btk同系物。 在进一步的实施方案中， ACK是 Blk或 Blk同系物。在更进一步的实施方案 中， ACK是通过具有可与抑制剂形成共价键的半胱氨 酸残基 (包括 Cys 481 残基)， 与 Btk具有同源性的酪氨酸激酶。

本文描述的方法 (其包括使用药物组合物治疗疾病或病症， 或使用化合 物形成用于治疗疾病或病症的药物）包括对需 要的个体施用包含治疗有效量 的一种或多种本文描述的 Btk抑制剂化合物的组合物。 不受限于理论， Btk 信号在各种造血细胞功能例如 B细胞受体激活中发挥的不同作用，显示小分 子 Btk抑制剂对于治疗多种受造血系多种细胞类型 影响或影响造血系多种细 胞类型的疾病或降低其风险是有用的， 该疾病包括例如自身免疫疾病、 异种 免疫状况或疾病、 炎症性疾病、 癌症 (例如 B细胞增生性疾病）和血栓栓塞病 症。 在一些实施方案中， 是治疗自身免疫疾病或状况的方法， 其包括对需要 的患者施用本发明化合物（例如上文第一至第 三方面中所述的化合物）中的 任一种 Btk (或 Btk同系物)抑制剂的药物制剂。 此类自身免疫疾病或状况包 括但不限于类风湿性关节炎、 4艮屑病性关节炎、 骨关节炎、 斯蒂尔病、 青少 年关节炎、 狼疮、 糖尿病、 重症肌无力、 桥本氏甲状腺炎、 Ord's曱状腺炎、 格雷夫斯氏病、 干燥综合征、 多发性硬化、 格林-巴利综合征、 急性播散性 脑脊髓炎、 阿狄森病、 斜视眼阵挛-肌阵挛综合征、 强直性脊柱炎、 抗磷脂 抗体综合征、 再生障碍性贫血、 自身免疫性肝炎、 腹腔病、 肺出血肾炎综合 征、 特发性血小板减少性紫癜、 视神经炎、 硬皮病、 原发性胆汁性肝硬化、 莱特尔综合征、 高安氏动脉炎、 颞动脉炎、 温型自身免疫性溶血性贫血、 韦 格纳肉芽肿、 银屑病、 普秃、 贝赛特氏症、 慢性疲劳、 家族性自主神经机能 异常、 子宫内膜异位症、 间质性膀胱炎、 神经性肌强直、 硬皮病和外阴痛。 在一些实施方案中， 自身免疫疾病选自类风湿性关节炎或狼疮。

在一些实施方案中， 是治疗异种免疫疾病或状况的方法， 其包括对需要 的患者施用本发明化合物（例如上文第一至第 三方面中所述的化合物）中的 任一种 Btk (或 Btk同系物)抑制剂的药物制剂。 此类异种免疫状况或疾病包 括但不限于移植物抗宿主病、 移植、 输血、 过敏性反应、 变态反应（例如对 植物花粉、 乳胶、 药物、 食物、 昆虫毒、 动物毛发、 动物皮屑、 尘螨或蟑螂 腮片的变态反应）、 I型超敏反应、变应性结膜炎、变应性鼻炎和� �应性皮炎。

在一些实施方案中， 是治疗癌症的方法， 其包括对需要的患者施用本发 明化合物 （例如上文第一至第三方面中所述的化合物） 中的任一种 Btk (或 Btk同系物)抑制剂的药物制剂。 此类癌症， 例如 B细胞增生性疾病， 包括但 不限于弥漫性大 B细胞淋巴瘤、 滤泡性淋巴瘤、 慢性淋巴细胞性淋巴瘤、 慢 性淋巴细胞性白血病、 B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴� � /瓦氏 巨球蛋白血症、 脾边缘区淋巴瘤、 浆细胞性骨髓瘤、 浆细胞瘤、 结外边缘区 B细包淋巴瘤、 结边缘区 B细胞淋巴瘤、 套细包淋巴瘤、 纵隔 (胸腺)大 B细 胞淋巴瘤、 血管内大 B细胞淋巴瘤、 原发性渗出性淋巴瘤、 伯基特淋巴瘤 / 白血病和淋巴瘤样肉芽肿病。

在一些实施方案中， 是治疗肥大细胞增多症的方法， 其包括对需要的患 者施用本发明化合物（例如上文第一至第三方 面中所述的化合物）中的任一 种 Btk (或 Btk同系物)抑制剂的药物制剂。 肥大细胞增多症包括但不限于以 活动过度的肥大细胞为特征的疾病。

在一些实施方案中， 是治疗骨质疏松症或骨吸收障碍的方法， 其包括对 需要的患者施用本发明化合物 （例如上文第一至第三方面中所述的化合物） 中的任一种 Btk (或 Btk同系物)抑制剂的药物制剂。 骨吸收障碍包括但不限 于骨的佩吉特氏病 (Paget's disease). 骨质疏松症和癌症继发的骨变化， 例如 在骨髓瘤中出现的和来自乳腺癌的转移。

在一些实施方案中， 是治疗炎症性疾病的方法， 其包括对需要的患者施 用本发明化合物 （例如上文第一至第三方面中所述的化合物） 中的任一种 Btk (或 Btk同系物)抑制剂的药物制剂。 炎症性疾病包括但不限于哮喘、 炎 症性肠病、 阑尾炎、 睑炎、 细支气管炎、 支气管炎、 滑嚢炎、 宫颈炎、 胆管 炎、 胆嚢炎、 结肠炎、 结膜炎、 膀胱炎、 泪腺炎、 皮炎、 皮肌炎、 脑炎、 心 内膜炎、 子宫内膜炎、 肠炎、 小肠结肠炎、 上髁炎、 附睾炎、 筋膜炎、 纤维 组织炎、 胃炎、 胃肠炎、 肝炎、 化脓性汗腺炎、 喉炎、 乳腺炎、 脑膜炎、 脊 髓炎、 心肌炎、 肌炎、 腎炎、 卵巢炎、 睾丸炎、 骨炎、 耳炎、 胰腺炎、 腮腺 炎、 心包炎、腹膜炎、 咽炎、胸膜炎、静脉炎、局限性肺炎、肺炎、 直肠炎、 前列腺炎、 肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、 口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、 扁桃腺炎、 葡萄膜炎、 阴道炎、 血管炎和外阴炎。

在一些实施方案中， 是治疗血栓栓塞疾病的方法， 其包括对需要的患者 施用本发明化合物（例如上文第一至第三方面 中所述的化合物）中的任一种 Btk (或 Btk同系物)抑制剂的药物制剂。 血栓栓塞疾病包括但不限于心肌梗 塞、 心绞痛（包括不稳定心绞痛）、 血管成形术或主动永冠状动脉分流术后的 再阻塞或再狭窄、 中风、 一过性局部缺血、 周围动脉闭塞性疾病、 肺动脉栓 塞和深静脉血栓形成。 此外， 本文描述的 Btk抑制剂化合物可用来抑制一小亚组的其它酪 氨酸 激酶， 这些酪氨酸激酶通过具有可与该抑制剂形成共 价键的半胱氨酸残基 (包括 Cys 481残基)， 与 Btk具有同源性。 因此， 也预期 Btk以外的酪氨酸 激酶亚组在许多健康状况中成为有用的治疗靶 标， 这些健康状况包括： • 自身免疫疾病， 包括但不限于类风湿性关节炎、 银屑病性关节炎、 骨 关节炎、 斯蒂尔病、 青少年关节炎、 狼疮、 糖尿病、 重症肌无力、 桥本氏曱 状腺炎、 Ord's曱状腺炎、 格雷夫斯氏病、 干燥综合征、 多发性硬化、 格林- 巴利综合征、 急性播散性脑脊髓炎、 阿狄森病、斜视眼阵挛-肌阵挛综合征、 强直性脊柱炎、 抗磷脂抗体综合征、 再生障碍性贫血、 自身免疫性肝炎、 腹 腔病、 肺出血肾炎综合征、 特发性血小板减少性紫癜、 视神经炎、 硬皮病、 原发性胆汁性肝硬化、 莱特尔综合征、 高安氏动脉炎、 颞动脉炎、 温型自身 免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿、银屑病、 普禿、贝赛特氏症、慢性疲劳、 家族性自主神经机能异常、子宫内膜异位症、 间质性膀胱炎、神经性肌强直、 硬皮病和外阴痛。

• 异种免疫状况或疾病， 包括但不限于移植物抗宿主病、 移植、 输血、 过敏性反应、 变态反应 (例如对植物花粉、 乳胶、 药物、 食物、 昆虫毒、 动 物毛发、 动物皮屑、 尘螨或蟑螂腮片的变态反应）、 I型超敏反应、 变应性结 膜炎、 变应性鼻炎和特应性皮炎。

• 炎症性疾病， 包括但不限于哮喘、 炎症性肠病、 阑尾炎、 睑炎、 细支 气管炎、 支气管炎、 滑嚢炎、 宫颈炎、 胆管炎、 胆嚢炎、 结肠炎、 结膜炎、 膀胱炎、 泪腺炎、 皮炎、 皮肌炎、 脑炎、 心内膜炎、 子宫内膜炎、 肠炎、 小 肠结肠炎、 上髁炎、 附睾炎、 筋膜炎、 纤维组织炎、 胃炎、 胃肠炎、 肝炎、 化脓性汗腺炎、 喉炎、 乳腺炎、 脑膜炎、 脊髓炎、 心肌炎、 肌炎、 肾炎、 卵 巢炎、 睾丸炎、 骨炎、 耳炎、 胰腺炎、 腮、腺炎、 心包炎、 腹膜炎、 咽炎、 胸 膜炎、 静脉炎、 局限性肺炎、 肺炎、 直肠炎、 前列腺炎、 腎盂肾炎、 鼻炎、 输卵管炎、 鼻窦炎、 口腔炎、 滑膜炎、 肌腱炎、 扁桃腺炎、 葡萄膜炎、 阴道 炎、 血管炎和外阴炎。

• 癌症， 例如 B细胞增生性疾病， 其包括但不限于弥漫性大 B细胞淋 巴瘤、 滤泡性淋巴瘤、 慢性淋巴细胞性淋巴瘤、 慢性淋巴细胞性白血病、 B 细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤 /瓦氏巨球蛋白血症、脾边缘区 淋巴瘤、 浆细胞性骨髓瘤、 浆细胞瘤、 结外边缘区 B细胞淋巴瘤、 结边缘区 B细^淋巴瘤、 套细胞淋巴瘤、 纵隔 (胸腺)大 B细胞淋巴瘤、 血管内大 B细 胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴 瘤 /白血病和淋巴瘤样肉芽肿病。 • 血栓栓塞病症， 包括但不限于心肌梗塞、 心绞痛（包括不稳定性心绞 痛）、 血管成形术或主动脉冠状动脉旁路术后的再闭 塞或再狹窄、 中风、 短 暂缺血、 外周动脉闭塞障碍、 肺栓塞和深静脉血栓形成。

•肥大细胞增多症， 包括但不限于以活动过度的肥大细胞为特征的 疾病。 • 骨吸收障碍， 包括但不限于骨的佩吉特氏病、 骨质疏松症和癌症继发 的骨变化， 例如在骨髓瘤中出现的和来自乳腺癌的转移。

上述各种状况的症状、 诊断试验和预后试验包括例如 "Harrison' s Principles of Internal Medicine©",第 16版， 2004, The McGraw-Hill Companies, Inc. Dey 等， （2006) , Cytojournal 3(24)和"修订的欧美淋巴瘤" ("Revised European American Lymphoma"(REAL))分类系统 (参见例如国家癌症研究所 (National Cancer Institute)维护的网站)。

对于确立治疗任何前述疾病的抑制剂（包括 Btk抑制剂化合物)的治疗有 效剂量的范围， 许多动物模型是有用的。 同样地， 例如， 治疗自身免疫疾病 的抑制剂化合物的剂量， 可以在类风湿性关节炎的小鼠模型中评估。 在这一 模型中， 在 Balb/c小鼠中， 通过施用抗胶原蛋白抗体和脂多糖诱发关节炎 。 参见 Nandakumar等，（2003)， Am. J. Pathol 163:1827-1837。在另一个实例中 , 治疗 B细胞增生性疾病的抑制剂的剂量，可以在例� �人向小鼠的异种移植模 型中检测，其中人的 B细胞淋巴瘤细胞 (例如 Ramos细胞)被植入到免疫缺陷 小鼠（例如 "棵"鼠）中， 如在例如 Pagel 等， (2005) , Clin Cancer Res 11(13):4857-4866中描述的。 治疗血栓栓塞病症的动物模型也是已知的。

在一个实施方案中，化合物对前述疾病之一的 治疗功效在治疗过程期间 被优化。 例如， 被治疗的个体任选地经历诊断评估， 以将疾病症状或病理学 的緩解与通过施用指定剂量的 Btk抑制剂而达到的体内 Btk活性的抑制关联 起来。 细胞试脸被用来测定在 Btk抑制剂存在或缺乏时 Btk的体内活性。 例 如， 因为激活的 Btk在酪氨酸 223(Y223)和酪氨酸 551(Υ551)处被磷酸化， Ρ-Υ223或 P Y551-阳性细胞的磷酸特异性免疫细胞化学染色� ��用来检测或量 化细胞群落中 Bkt的激活 (例如， 通过对比染色 /未染色细胞的 FACS分析)。 参见例如 Nisitani等， （1999), Proc. Natl. Acad. Sci, USA 96:2221-2226。 因 此， 对个体施用的 Btk抑制剂化合物的量任选地根据需要增加或减 少， 以便 于保持对治疗该个体的疾病状态最佳的 Btk抑制水平。 另一方面， 是调节（包括不可逆地抑制) Btk或其它酪氨酸激酶的活性的 方法，其中该其它酪氨酸激酶通过具有可与至 少一种本文描述的不可逆抑制 剂形成共价键的半胱氨酸残基 (包括 Cys 481残基)， 与 Btk具有同源性， 在 哺乳动物中， 包括对哺乳动物至少施用一次有效量的至少一 种具有上述第一 至第三方面 （优选第二、 三方面， 更优选第三方面） 中的任一种结构的化合 物。 另一方面， 是在哺乳动物中调节（包括不可逆地抑制) Btk 活性的方法， 包括对哺乳动物至少施用一次有效量的至少一 种具有上述第一至第三方面 (优选第二、 三方面， 更优选第三方面） 中的任一种结构的化合物。 另一方 面， 是治疗 Btk依赖的或 Btk介导的状况或疾病的方法， 包括对哺乳动物至 少施用一次有效量的至少一种具有上述第一至 第三方面（优选第二、三方面， 更优选第三方面） 中的任一种结构的化合物。

在一个实施方案中， 不可逆的 Btk抑制剂化合物选择性且不可逆地抑制 其靶酪氨酸激酶的激活形式 (例如， 酪氨酸激酶的磷酸化形式)。 例如， 激活 的 Btk在酪氨酸 551 处被转磷酸化。 因此， 在这些实施方案中， 不可逆的 Btk抑制剂在细胞中仅在靶激酶被信号事件激活 时抑制靶激酶。 例如， 本发 明化合物能够调节 /抑制 Btk的 Tyr551和 /或 Tyr223残基的磷酸化。

一般地， 在本文描述的方法中使用的不可逆抑制剂化合 物， 在诸如无细 胞生化试验或细胞功能试验等体外试验中识别 或表征。此类试 -验对测定不可 逆抑制剂化合物的体外 IC50是有用的。

例如， 在一些实施方案中， 在一定浓度范围的候选抑制剂化合物的缺乏 或存在下温育激醉后， 使用无细胞激酶试验来测定激酶活性。 如果候选化合 物实际上是抑制剂， 则用不含抑制剂的介质重复洗涤将不会恢复激 酶活性。 参见例如 J. B, Smaill等 （1999), J. Med. Chem. 42(10): 1803-1815o 此外， 激 酶和候选抑制剂之间共价复合物的形成， 是激晦抑制的有用指标， 其可以通 过许多方法 (例如质谱法)轻易地测定。

在一些实施方案中， 本文描述的抑制剂用于制造任何前述状况 (例如， 自身免疫疾病、 炎症性疾病、 变态反应病症、 B细胞增生性疾病或血栓栓塞 病症)的治疗药物。 在一个实施方案中，抑制剂化合物选择性抑制 其靶酪氨酸激酶的激活形 式 (例如， 酪氨酸激酶的磷酸化形式)。 例如， 激活的 Btk在酪氨酸 551处被 转磷酸化。 因此， 在这些实施方案中， Btk抑制剂在细胞中仅在靶激酶被信 号事件激活时抑制靶激酶。例如，本发明化合 物能够调节 /抑制 Btk的 Tyr551 和 /或 Tyr223残基的磷酸化。

在进一步的实施方案中， 本发明化合物不可逆地抑制 Btk, 而且被用来 治疗患有布鲁顿酪氨酸激酶依赖的或布鲁顿酪 氨酸激酶介导的状况或疾病 的患者， 该状况或疾病包括但不限于癌症、 自身免疫和其它炎症性疾病。 联合治疗

本文描述的 Btk抑制剂组合物， 也可以与其它因对要治疗的状况的治疗 价值而被选择的熟知的治疗试剂联合使用。 一般而言， 本文描述的组合物， 在使用联合治疗的实施方案中， 和其它药剂不必在同一药物组合物中施用， 已确定的方案进行初始施用， 然后基于观察到的效果修改剂量、 施用模式和 施用次数。

在某些情况下， 至少一种本文描述的 Btk抑制剂化合物与另一种治疗剂 联合施用是合适的。 仅作为实例， 如果患者接受一种本文描述的 Btk抑制剂 化合物时经历的副作用之一是恶心 , 那么抗恶心剂与初始治疗剂联合施用是 合适的。 或者， 仅作为实例， 一种本文描述的化合物的治疗有效性通过施用 佐剂而增强（即佐剂自身具有的治疗益处极小 ， 但当与另一种治疗剂联合时， 对患者的总体治疗益处得到增强）。 或者， 仅作为实例， 通过施用一种本文 描述的化合物和也具有治疗益处的另一种治疗 剂 (也包括治疗方案)， 患者经 历的益处增加。 无论如何， 不管被治疗的疾病、 病症或状况如何， 患者经历 的总体益处， 在一些实施方案中， 是两种治疗剂的简单累加， 或者在其它实 施方案中， 患者经历了协同益处。

使用的化合物的特定选择，将取决于主治医师 的诊断和他们对患者状况 和适当的治疗方案的判断。 化合物任选地同时 (例如同时、 基本同时或在同 一治疗方案内）或相继施用， 这取决于疾病、 病症或状况的性盾， 患者的状 况， 和使用的化合物的实际选择。 治疗方案期间， 施用次序和各治疗剂的重 复施用次数的确定， 基于被治疗的疾病和患者状况的评估。

当药物在治疗组合中使用时， 治疗有效剂量可以变化。 实验测定联合治 疗方案中使用的药物和其它药剂的治疗有效剂 量的方法在文献中描述。例如, 节律给药的使用在文献中已有广泛描述， 即提供更频繁、 更低的剂量， 目的 是使毒副作用最小化。 联合治疗进一步包括周期性治疗， 其在不同的时间开 始和停止， 以辅助患者的临床治疗。

对于本文描述的联合治疗，联合施用的化合物 的剂量当然将取决于使用 的联合药物的类型、 使用的具体药物、 所治疗的疾病或状况等等而变化。 另 外， 当与一种或多种生物活性剂共同施用时， 本文提供的化合物可以与生物 活性剂同时施用或相继施用。 如果相继施用， 主治医师将决定与生物活性剂 联合施用蛋白质的适当顺序。

无论如何， 多种治疗剂（其中一种是本发明化合物 （例如上文第一至第 三方面中所述的化合物））任选地以任何次序 施用或甚至同时施用。 如果同 时施用，多种治疗剂任选地以单一的一体形式 提供，或者以多种形式提供 (仅 作为实例， 作为单一丸剂或作为两种分开的丸剂）。 一种治疗剂可以以多个 剂量给予， 或者两种都可以作为多个剂量给予。 如果不是同时施用， 多个剂 量间的时间可以从多于零周到少于四周不等。 另外， 组合方法、 组合物和制 剂并不限于仅两种药剂的使用； 也设想了多重治疗组合的使用。

可以理解， 治疗、 预防或改善寻求緩解的状况的给药方案可以依 照多种 因素加以修改。 这些因素包括个体患有的病症， 以及个体的年龄、 体重、 性 别、 饮食和医疗状况。 因此， 实际使用的给药方案可以广泛变化， 并因此可 以偏离本文阐述的给药方案。

构成本文公开的联合治疗的药剂可以是组合剂 型， 或者是打算基本同时 施用的分开剂型。 构成联合治疗的药剂也可以相继施用， 通过要求两步施用 的方案施用任一治疗化合物。 两步施用方案可以要求活性剂的相继施用， 或 者分开的活性剂的间隔施用。 多个施用步骤之间的时间段可以从数分钟到数 小时不等， 取决于各药剂的性质， 例如药剂的效能、 溶解度、 生物利用度、 血浆半衰期和动力学特征。靶分子浓度的生理 节奏变化也可以决定最佳剂量 间隔。 另外，本文描述的化合物还任选地与向患者提 供额外或协同益处的程序 联合使用。仅作为实例， 患者期待在本文描述的方法中找到治疗和 /或预防益 处 ,在该方法中本文公开的化合物的药物组合物� � /或与其它治疗剂的组合与 基因检测联合， 以确定个体是否是已知与某些疾病或状况相关 的突变基因的 携带者。

在一些实施方案中， 本文描述的化合物和联合治疗在疾病或状况发 生之 前、期间或之后施用，而且包含化合物的组合 物的施用时间可以变化。因此， 举例来说， 化合物可以被用作预防剂， 而且可以对具有发展状况或疾病的倾 向的个体连续施用， 目的是预防疾病或状况的发生。 化合物和组合物可以在 症状发作期间或在症状发作后尽可能快地对个 体施用。化合物的施用可以在 症状发作的最初 48小时内、 症状发作的最初 6小时内、 或症状发作的 3小 时内开始。 初始施用可以通过任何实用的途径， 例如静月永内注射、 团注、 5 分钟到约 5小时内的输液、丸剂、胶嚢、透皮贴片、 口腔递送等，或其组合。 检测到或怀疑疾病或状况发作后， 化合物应当在可行的最短时间内施用， 而 且施用治疗疾病所需的一段时间， 例如约 1个月到约 3个月。 对各个个体， 治疗长度可以变化， 而且长度可以使用已知的标准确定。 例如， 化合物或包 含该化合物的制剂可以施用至少 2周、 约 1个月到约 5年、 或约 1个月到约 3年。

与抑制剂化合物联合使用的示范治疗剂

在一些实施方案中， 当个体患有或有风险患有自身免疫疾病、 炎症性疾 病或变态反应疾病时， 使用 Btk抑制剂化合物与一种或多种以下治疗剂的任 何组合： 免疫抑制剂（例如他克莫司、 环孢菌素、 雷帕霉素、 曱氨蝶呤、 环 磷酰胺、 ^琉唑嘌呤、 巯基嘌呤、 麦考酚酯或 FTY720)、 糖皮质激素 (例如泼 尼松、醋酸可的松、泼尼松龙、 曱泼尼龙、地塞米松、倍他米松、 曲安西龙、 倍氯米松、醋酸氟氢可的松、醋酸脱氧皮质酮 、醛固酮)、非 体抗炎药物 (例 如水杨酸盐、 芳基链烷酸、 2-芳基丙酸、 N-芳基邻氨基苯曱酸、 昔康类、 昔 布类或磺苯胺)、 Cox-2-特异性抑制剂 (例如伐地昔布、塞来昔布或罗非昔布)、 来氟米特、 金硫葡萄糖、 硫代苹果酸金、 aurofm、 柳氮磺吡啶、 羟基氯喹、 米诺环素、 TNF-α结合蛋白（例如英利昔单抗、 依那西普或阿达木单抗)、 阿 巴西普、 阿那白滞素、 干扰素 -β、 干扰素 -γ、 白细胞介素 -2、 变态反应疫苗、 抗组胺药、 抗白三浠药、 β-激动剂、 茶碱、 抗胆碱药或其它选择性激酶抑制 剂 (例如 ρ38抑制剂、 Syk抑制剂、 PKC抑制剂）。

在又一些其它的实施方案中，当个体患有或有 风险患有 B细胞增生性疾 病 (例如浆细胞性骨髓瘤）时， 用 Btk抑制剂化合物与一种或多种其它抗癌剂 的任何组合治疗该个体。在一些实施方案中， 一种或多种抗癌剂是促凋亡剂。 抗癌剂的实例包括但不限于以下任一种： 棉盼、 根纳三思 (genasense)、 多酚 E、 Chlorofusin, 全反式维甲酸 (ATRA)、 苔藓虫素、 肿瘤坏死因子相关的凋 亡诱导配体 (TRAIL：)、 5-氮杂 -2，-脱氧胞苷、 全反式维曱酸、 多柔比星、 长春 新碱、 依托泊苷、 吉西他滨、 伊马替尼 (Gleevec®)、 格尔德霉素、 17-N-烯丙 基氨基 -17-去曱氧基格尔德霉素 (17 AAG)、夫拉平度、 LY294002、硼替佐米、 曲妥珠单抗、 BAY 11-7082、 PKC412或 PD184352, Taxol™, 也称作 "紫杉 醇"， 是一种熟知的抗癌药物， 它通过增强和稳定微管的形成起作用， 以及 Taxol™的类似物例如 Taxotere ^TM 。具有基本的紫杉烷骨架作为共同结构特 征 的化合物， 由于稳定了微管， 也已显示具有将细胞滞留在 G2-M期的能力， 而且可用于与本文描述的化合物联合治疗癌症 。

与 Btk抑制剂化合物联合使用的抗癌剂的进一步实 例包括有丝分裂原激 活的蛋白激酶信号的抑制剂，例如 U0126、 PD98059、 PD 184352、 PD0325901、 ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素或 LY294002; Syk抑制剂； mTOR抑制剂； 和抗体 (例如美罗华 (rituxan))。

在进一步的实施方案中， 与 Btk抑制剂化合物联合使用的其它抗癌剂包 括阿霉素、 放线菌素 D、 博来霉素、 长春碱、 顺铂、 阿西维辛； 阿柔比星； 盐酸阿考达唑； 阿克罗宁； 阿多来新； 阿地白介素； 六甲蜜胺； 安波霉素； 醋酸阿美蒽醌； 氨鲁米特； 安吖啶； 阿那曲唑； 安曲霉素； 天冬酰胺酶； 曲 林菌素； 阿扎胞苷； 阿扎替派； 阿佐霉素； 巴马司他； 苯佐替派； 比卡鲁胺； 盐酸比生群； 二曱磺酸双奈法德； 比折来新； 硫酸博来霉素； 布喹那钠； 溴 匹立明； 白消安； 放线菌素 C; 卡普睾酮； 卡醋胺； 卡贝替姆； 卡铂； 卡莫 司汀； 盐酸卡柔比星； 卡折来新； 西地芬戈； 苯丁酸氮芥； 西罗霉素； 克拉 屈滨； 曱磺酸克立那托； 环磷酰胺； 阿糖胞苷； 达卡巴嗪； 盐酸柔红霉素； 地西他滨； 右奥马铂； 地扎胍宁； 曱磺酸地扎胍宁； 地吖醌； 多柔比星； 盐 酸多柔比星； 屈洛昔芬； 拧檬酸屈洛昔芬； 丙酸屈他雄酮； 达佐霉素； 依达 曲沙； 盐酸依氟鸟氨酸； 依沙芦星； 恩洛铂； 恩普氨酯； 依匹哌啶； 盐酸表 柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀 ；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑； 依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；盐酸 法倔唑；法扎拉滨；芬维 A胺； 氟尿苷； 磷酸氟达拉滨； 氟尿嘧 氟西他滨； 磷喹酮； 福司曲星钠； 吉西 他滨； 盐酸吉西他滨； 羟基脲； 盐酸伊达比星； 异环磷酰胺； 伊莫福新； 白 细胞介素 Π(包括重组的白细胞介素 II或 rIL2)、 干扰素 a-2a; 干扰素 a-2b; 干扰素 α-ηΐ; 干扰素 α-η3; 干扰素 β-l a; 干扰素 γ-l b; 异丙铂； 盐酸依立 替康； 醋酸兰瑞肽； 来曲唑； 醋酸亮丙瑞林； 盐酸利阿唑； 洛美曲索钠； 洛 莫司汀； 盐酸洛索蒽醌； 马索罗酚； 美登素； 盐酸氮芥； 醋酸曱地孕酮； 醋 酸美仑孕酮； 美法仑； 美诺立尔； 疏基嘌呤； 曱氨蝶呤； 甲氨蝶呤钠； 氯苯 氨啶； 美妥替哌； 米丁度胺； 米托克星； 丝裂红素； 米托洁林； 米托马星； 丝裂霉素； 丝裂帕菌素； 米托坦； 盐酸米托蒽醌； 麦考酚酸； 诺考达唑； 诺 拉霉素； 奥马铂； 奥昔舒仑； 培门冬酶； 培利霉素； 戊氮芥； 硫酸培洛霉素； 培磷酰胺； 哌泊溴烷； 哌泊舒凡； 盐酸吡罗蒽醌； 普卡霉素； 普洛美坦； 卟 吩姆钠； 泊非霉素； 泼尼莫司汀； 盐酸丙卡巴肼； 嘌罗霉素； 盐酸嘌罗霉素； 吡唑呋喃菌素； 利波腺苷； 罗谷亚胺； 沙芬戈； 盐酸沙芬戈； 司莫司汀； 辛 曲秦； 磷乙酰天冬氨酸钠； 司帕霉素； 盐酸锗螺胺； 螺莫司汀； 螺铂； 链黑 菌素；链佐星；磺氯苯脲； 他利霉素； 替可加兰钠； 替加氟； 盐酸替洛蒽醌； 替莫泊芬； 替尼泊苷； 替罗昔隆； 睾内酯； 硫咪嘌呤； 硫鸟嘌呤； 塞替派； 噻唑呋林； 替拉扎明； 神檬酸托瑞米芬； 醋酸曲托龙； 磷酸曲西立滨； 三曱 曲沙； 三曱曲沙葡糖醛酸盐； 曲普瑞林； 盐酸妥布氯唑； 乌拉莫司汀； 乌瑞 替派； 伐普肽； 维替泊芬； 硫酸长春碱； 硫酸长春新碱； 长春地辛； 硫酸长 春地辛； 石克酸长春匹定； 硫酸长春甘酯； 石克酸长春罗新； 酒石酸长春瑞滨； 疏酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼 铂；净司他丁； 盐酸佐柔比星。

在又一些其它的实施方案中， 与 Btk抑制剂化合物联合使用的其它抗癌 剂包括： 20-表 -1,25二羟基维生素 D3; 5-乙炔基尿嘧啶； 阿比特龙； 阿柔比 星； 酰基富烯； 腺环戊醇； 阿多来新； 阿地白介素； ALL-TK拮抗剂； 六曱 蜜胺； 氨莫司汀； 2,4 二氯苯氧乙酸； 氨碑汀； 氨基酮戊酸； 氨柔比星； 安 吖啶； 阿那格雷； 阿那曲唑； 穿心莲内酯； 血管生成抑制剂； 拮抗剂 D; 拮 抗剂 G; 安雷利克斯； 抗背部化形态发生蛋白 -1; 抗雄激素， 前列腺癌； 抗 雌激素； 抗瘤酮； 反义寡核苷酸； 甘氨酸阿非科林； 凋亡基因调节剂； 凋亡 调节剂； 脱嘌呤核酸； ara-CDP-DL-PTBA; 精氨酸脱氨酶； 9-[2-曱氧基 -4- (甲 基磺酰基 )苯基氨基] -N，5-二曱基 -4-吖啶曱酰胺 (asulacrine); 阿他美坦； 阿莫司 丁； axinastatin 1 ; axinastatin 2; axinastatin 3; 阿扎司琼； 阿扎毒素； 重氮酪氨酸； 浆果赤霉素 111 †生物； 巴兰醇 (balanol); 巴马司他； BCR/ABL 拮抗剂； 苯并绿素类； 苯曱酰基星孢菌素； β内酰胺衍生物； β-alethine; 贝 塔克拉霉素 (betaclamycin) Β; 白桦脂酸； bFGF抑制剂； 比卡鲁胺； 比生群； 二氮丙 基精胺； 双奈法德； 二枸橼酸环己噻 酯 A; 比折来新； 布福雷 (breflate); 溴匹立明； 布度钛； 丁硫氨酸亚砜胺； 卡泊三醇； 钙感光蛋白 C (calphostin C); 喜树碱衍生物； 金丝雀痘 IL-2; 卡培他滨； 曱酰胺-氨基-三 唑；羧基酰胺基三唑； CaRest M3; CARN 700;软骨源的抑制剂；卡折来新； 酪蛋白激酶抑制剂 (ICOS); 栗精胺； 天蚕抗菌肽 B; 西曲瑞克； 绿素类； 磺 胺氯喹喔啉； 西卡前列素； 顺式卟啉； 克拉屈滨； 氯米芬类似物； 克霉唑； 考利丝霉素 (collismycin) A;考利丝霉素 B;考布他汀 A4;考布他汀类似物； conagenin; crambescidin 816; 克立那托； 自念珠藻环肽 8; 自念珠藻环肽 A 衍生物； curacin A; 环成 ¾J昆； 环柏 (cycloplatam); 赛可霉素 (cypemycin); 阿糖胞苷十八烷基碑酸钠； 细胞裂解因子； 磷酸己烷雌盼； 达昔单抗； 地西 他滨； 脱氢的环羧酚酸肽 (dehydrodidemnin) B; 地洛瑞林； 地塞米松； 右异 环磷酰胺； 右雷佐生； 右维拉帕米； 地吖醌； 膜海鞘素 B; 3,4-二羟基苯并 氧肟酸 (didox); 二乙基去曱精胺； 二氢 -5-氮杂胞苷； 9-二草霉素； 二苯基螺 莫司汀； 二十二烷醇； 多拉司琼； 去氧氟尿苷； 屈洛昔芬； 屈大麻盼； 多卡 霉素 (duocarmycin) SA; 依布石西； 依考莫司汀； 依地福新； 依决洛单抗； 依 氟鸟氨酸； 榄香烯； 乙嘧替氟； 表柔比星； 爱普列特； 雌莫司汀类似物； 雌 激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸 依托泊苷；依西美坦； 法倔唑； 法扎拉滨； 芬维 A胺； 非格司亭； 非那雄胺； 夫拉平度； 氟卓斯汀； 荧蒽固 酮； 氟达拉滨； 盐酸氟道诺霉素；福酚美克； 福美坦； 福司曲星； 福莫司汀； 得克萨菲啉礼； 硝酸镓； 加洛他滨； 加尼瑞克； 明胶醇抑制剂； 吉西他滨； 谷胱甘肽抑制剂； 氨基磺酸 1，7 庚烷二基酯 (hepsulfam); 细胞生长因子 (heregulin); 六亚曱基二乙酰胺； 金丝桃素； 伊班膦酸； 伊达比星； 艾多昔 芬； 伊决孟酮； 伊莫福新； 伊洛马司他； 咪唑并吖啶酮； 咪喹莫特； 免疫刺 激肽； 胰岛素样生长因子 -1受体抑制剂； 干扰素激动剂； 干扰素； 白细胞介 素； 碘苄胍； 碘多柔比星； 甘薯醇， 4-; 伊罗普拉； 伊索拉定； 异邦格唑 (isobengazole);异高软海绵 B( isohomohalicondrin B );伊他司琼； jasplakinolide; 海天牛提取物 F ( kahalalide F ) ； 三乙酸片螺素 -N; 兰瑞肽； 雷那霉素 (leinamycin); 来格司亭； 石克酸香菇多糖； leptolstatin; 来曲唑； 白血病抑制 因子； 白细胞 α干扰素； 亮丙瑞林 +雌激素 +孕酮； 亮丙瑞林； 左旋咪唑； 利 阿唑； 线形聚胺类似物； 亲脂性二糖肽； 亲脂性铂化合物； lissoclinamide 7; 洛铂； 蚯蚓磷脂； 洛美曲索； 氯尼达明； 洛索蒽醌； 洛伐他汀； 洛索立宾； 勒托替康； 得克萨菲啉镥； l-((R)-5-羟基己基)可可碱 (lysofylline); 裂解肽； 美坦新； 甘露糖苷酶素 A ( mannostatin A ) ； 马立马司他； 马索罗酚； 乳腺 丝氨酸蛋白酶抑制蛋白（maspin); 基质溶解素抑制剂； 基质金属蛋白酶抑制 剂； 美诺立尔； 美巴龙； 美替瑞林； 曱石克氨酸酶； 曱氧氯普胺； MIF抑制剂； 米非司酮； 米替福新； 米立司亭； 错配的双链 RNA; 米托胍腙； 二溴卫矛 醇； 丝裂霉素类似物； 米托萘胺； mitotoxin成纤维细胞生长因子-皂草素； 米托蒽醌； 莫法罗汀； 莫拉司亭； 单克隆抗体， 人绒毛膜促性腺激素； 单磷 酰基脂质 A+分支杆菌细胞壁 sk; 莫哌达醇； 多药抗药性基因抑制剂； 基于 多肿瘤抑制剂 1的治疗； 芥抗癌剂； mycaperoxide B; 分技杆菌细胞壁提取 物； myriaporone; N-乙酰基地那林； N-取代笨曱酰胺； 那法瑞林； nagrestip; 纳洛酮 +镇痛新； napavin; 萘萜二醇； 那托司亭； 奈达铂； 奈莫柔比星； 奈 立膦酸； 中性肽链内切酶； 尼鲁米特； 尼沙霉素 (nisamycin); —氧化氮调节 剂； 硝基氧抗氧化剂； nitrullyn; 06-苄基鸟嘌呤； 奥曲肽； okicenone; 寡核 苷酸； 奥那司酮； 昂丹司琼； 昂丹司琼； 双氯非那胺 (oracin); 口服的细胞因 子诱导剂； 奥马铂； 奥沙特隆； 奥沙利铂； 奥克萨霉素 (oxaunomycin); 帕劳 胺； 棕榈酰根瘤菌素； 帕米膦酸； 人参三醇； 帕诺米芬； 六配位儿茶胺铁螯 合剂副菌铁素 (parabactin); 帕折普汀；培门冬酶；培得星； 戊聚糖聚硫酸钠； 喷司他丁； 盘托唾 (pentrozole); 潘氟隆； 培磷酰胺； 紫苏子醇； 吩嗪霉素 (phenazinomycin); 乙酸苯酯； 磷酸酶抑制剂； 毕西巴尼； 盐酸匹鲁卡品； 吡 柔比星； 吡曲克辛； placetin A; placetin B; 纤溶酶原激活剂的抑制剂； 铂复 合物; 铂化合物； 铂-三胺复合物； 卟吩姆钠； 泊非霉素； 泼尼松； 丙基二- 吖啶酮； 前列腺素 J2; 蛋白晦体抑制剂； 基于蛋白 A的免疫调节剂； 蛋白 激酶 C抑制剂； 蛋白激酶 C抑制剂， 微藻； 蛋白酪氨酸磷酸酵抑制剂； 嘌 呤核苷磷酸化酶抑制剂； 羟基茜草素； 吡唑啉吖啶； 吡醇羟乙酯化血红蛋白 聚氧乙烯共轭物； raf拮抗剂； 雷替曲塞； 雷莫司琼； ras法呢基蛋白转移酶 抑制剂； ras抑制剂； ras-GAP抑制剂；去曱基瑞替普汀；依替膦酸铼 Re 186; 根霉素；核酶； RII维 A胺；罗谷亚胺；罗希吐碱；罗莫肽；罗喹美� �； rubiginone Bl ; ruboxyl; 沙芬戈； saintopin; SarCNU; ^直醇 (sarcophytol) A; 沙格司 亭； Sdi l模拟物； 司莫司汀； 衰老源的抑制剂 1; 有义寡核苷酸； 信号转导 抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白 ； 西佐喃； 索布佐生；硼卡钠； 苯乙酸钠； solverol; 生长调节素结合蛋白； 索纳明； 膦门冬酸； 斯拜可霉素 (spicamycin) D; 螺莫司汀； 脾脏五肽； CD-螺环缩酮前体 δ-内酯 1 ; 鲨胺； 干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂； stipiamide;基质溶解素抑制剂； sulfmosine; 强效的血管活性肠肽拮抗剂； sumdista; 舒拉明； 苦马豆碱； 合成的糖胺聚 糖； 他莫司汀； 他莫昔芬曱碘化物； 牛磺莫司汀； 他扎罗汀； 替可加兰钠； 替加氟； tellurapyrylium; 端粒酶抑制剂； 替莫泊芬； 替莫唑胺； 替尼泊苷； 十氧化四氯； 四氮胺 (tetrazomine); 唐松草碱； ^p 塞可拉林； 血小板生成素； 血小板生成素模拟物； 胸腺法新； 胸腺生成素受体激动剂； 胸腺曲南； 促曱 状腺激素； 乙基锡初紫红素； 替拉扎明； 二氯钛浠； topsentin; 托瑞米芬； 全能干细胞因子； 翻译抑制剂； 维曱酸； 三乙酰基尿苷； 曲西立滨； 三曱曲 沙； 曲普瑞林； 托烷司琼； 妥罗雄脲； 酪氨酸激酶抑制剂； 酪氨酸碑酸化抑 制剂 (tyrphostins); UBC抑制剂； 乌苯美司； 泌尿生殖窦源的生长抑制因子； 尿激酶受体拮抗剂； 伐普肽； variolin B; 载体系统， 红细胞基因治疗； 维拉 雷瑣； 藜芦胺； verdins; 维替泊芬； 长春瑞滨； 长春磷汀； 维他辛 (vitaxin); 伏氯唑； 扎诺特隆； 折尼铂； 亚苄维 C; 和净司他丁斯酯。

可以与 Btk抑制剂化合物联合使用的又一些其它的抗癌 剂包括烷化剂、 抗代谢物、 天然产物或激素， 例如氮芥 (例如氮芥、 环磷酰胺、 苯丁酸氮芥 等)、 烷基磺酸酯 (例如白消安)、 亚硝基脲 (例如卡莫司汀、 洛莫司汀等)或三 氮烯 (氨烯咪胺等)。 抗代谢物的实例包括但不限于叶酸类似物 (例如曱氨蝶 呤)、或嘧啶类似物 (例如阿糖胞苷)、 嘌呤类似物 (例如疏基嘌呤、石充鸟嘌呤、 喷司他丁）。

可以与 Btk 抑制剂化合物联合使用的又一些其它的抗癌剂 包括 anti-CD20 (如利妥昔单抗 (rituximab)、 ocrelizumab, ofatumumab) , anti-CD68 等抗体药物。

在与 Btk抑制剂化合物的联合中有用的天然产物的实 例， 包括但不限于 长春花生物碱 (例如长春灭瘟碱、 长春新碱)、 表鬼臼毒素 (例如依托泊苷）、 抗生素 (例如柔红霉素、 多柔比星、 博来霉素)、 酶 (例如 L-天冬酰胺酶)或生 物反应调节剂 (例如干扰素 α)。

与 Btk抑制剂化合物联合使用的烷化剂的实例， 在一些实施方案中， 包 括但不限于氮芥 (例如氮芥、 环磷酰胺、 苯丁酸氮芥、 美法仑等)、 乙烯亚胺 和甲基三聚氰胺 (例如六甲基三聚氰胺、塞替派)、烷基横酸酯 (例如白消安)、 亚硝基脲 (例如卡莫司汀、 洛莫司汀、 司莫司汀、 链佐星等)或三氮烯 (氨烯咪 胺等)。 抗代谢物的实例包括但不限于叶酸类似物 (例如甲氨蝶呤)、 或嘧啶类 似物 (例如氟尿嘧啶、 氟尿苷、 阿糖胞苷)、 嘌呤类似物 (例如巯基嘌呤、 硫鸟 嘌呤、 喷司他丁)。

在与 Btk抑制剂化合物的联合中有用的激素和拮抗剂 的实例包括但不限 于肾上腺皮质类固醇 (例如泼尼松)、 孕酮 (例如己酸羟孕酮、 醋酸曱地孕酮、 醋酸曱羟孕酮）、雌激素 (例如己烯雌酚、炔雌醇)、抗雌激素 (例如他莫昔芬)、 雄激素 (例如丙酸睾酮、 氟曱睾酮）、 抗雄激素 (例如氟他胺)、 促性腺激素释 放激素类似物 (例如亮丙瑞林)。 可以在本文描述的方法和组合物中用于治疗 或预防癌症的其它药剂包括铂配位络合物 (例如顺铂、 卡铂)、 蒽醌 (例如米托 蒽醌)、 取代的脲 (例如羟基脲)、 曱基肼衍生物 (例如丙卡巴肼)、 腎上腺皮质 抑制剂 (例如米托坦、 氨鲁米特)。

通过由于稳定了微管将细胞滞留在 G2-M期而起作用， 且在一些实施方 案中与 Btk抑制剂化合物联合使用的抗癌剂， 其实例不受限地包括市售的药 物和开发中的药物。

当个体患有或有风险患有血栓栓塞病症 (例如中风)时， 在一些实施方案 中， 用 Btk抑制剂化合物与一种或多种其它抗血栓栓塞 剂的任何组合治疗该 个体。 抗血栓栓塞剂的实例包括但不限于以下任一种 ： 血栓溶解剂（例如阿 替普酶、 阿尼普酶、 链激酶、 尿激酶或组织纤溶酶原激活物）、 肝素、 亭扎 肝素、华法林、达比加群 (例如达比加群酯)、因子 Xa抑制剂（例如磺达肝素、 draparinux, 利伐沙班、 DX-9065a、 奥米沙班、 LY517717或 YM150)、 因子 Vila抑制剂、 噻氯匹定、 氯吡格雷、 CS-747(普拉格雷、 LY640315)、 希美加 群或 BIBR 1048。 药物组合物 /制剂

以常规方式使用一种或多种生理学上可接受的 载体配制药物组合物 , 该 载体包括赋形剂和辅料， 其便利了将活性化合物加工为可药学使用的制 剂。 适合的制剂取决于选择的施用途径。 本文描述的药物组合物的概述在例如 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第十九版 (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E.， Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. , Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. 和 Lachman, L.编， Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第 七版 (Lippincott Williams & Wilkinsl999)中可找到。

本文使用的药物组合物是指本发明化合物（例 如上文第一至第三方面中 所述的化合物） ， 与其它化学成分例如载体、 稳定剂、 稀释剂、 分散剂、 悬 浮剂、增稠剂和 /或赋形剂的混合物。药物组合物便利了化合� �对生物体的施 用。 在本文提供的治疗方法或用途的实践中， 治疗有效量的本文描述的化合 物在药物组合物中对患有待治疗的疾病、 病症或状况的哺乳动物施用。 优选 地， 该哺乳动物是人。 化合物在一些实施方案中单独使用， 或作为混合物的 成分与一种或多种治疗剂联合使用。

本文描述的药物制剂在一些实施方案中通过多 种施用途径对个体施用， 包括但不限于口月 、 肠胃夕卜 (例如静脉内、 皮下、 肌肉内）、 鼻内、 口腔、 局 部、 直肠或透皮施用途径。 本文描述的药物制剂包括但不限于水性液体分 散 剂、 自乳化^:剂、 固溶体、 脂质体^ ^剂、 气雾剂、 固体剂型、 粉末、 即 释制剂、 控释制剂、 速溶制剂、 片剂、 胶嚢、 丸剂、 延释 (delayed release)制 剂、緩释 (extended release)制剂、 脉沖式释放的制剂、 多颗粒制剂、 和混合的 即释和控释制剂。

包含本文描述的化合物的药物组合物任选地以 常规方式制备， 例如， 仅 作为实例， 通过常规的混合、 溶解、 制粒、 包糖衣、 研细粉、 乳化、 封装胶 嚢、 包封或压制过程手段。

在进一步的实施方案中， 药物组合物包含至少一种本文描述的化合物， 例如上文第一至第三方面中所述的 4匕合物， 以游离酸或游离碱形式、 或以药 用可接受的盐形式作为活性成分。 另外， 本文描述的方法和药物组合物包括 这些化合物的具有同类型活性的 N-氧化物、 晶体形式 (也称作多晶型）以及活 性代谢物的使用。 在一些情况下， 化合物作为互变异构体存在。 所有的互变 异构体都包括在本文介绍的化合物范围内。

此外， 本文描述的化合物可以以非溶剂化物的形式存 在， 也可以与例如 水、 乙醇等药用可接受的溶剂组成溶剂化物的形式 存在。 本文介绍的化合物 的溶剂化物形式也被认为是在本文中公开的。

"载体 "或"载体材料"包括药学中的赋形剂，而且基于 与本发明化合物（例 如上文第一至第三方面中所述的化合物）的相 容性以及所需剂型的释放特征 性质而选择。 示范的载体材料包括例如粘合剂、 悬浮剂、 崩解剂、 填充剂、 表面活性剂、 增溶剂、 稳定剂、 润滑剂、 湿润剂、 稀释剂等。 参见例如， Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第十九版 (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E.， Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. 和 Lachman, L.编， Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 和 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第 七版 (Lippincott Williams & Wilkinsl999)。

"可测量的血清浓度，，或 "可测量的血浆浓度，，描述血清或血浆浓度� � 典型 地以施用后吸收到血流中的每 ml、 dl或 1血清中的 mg、 g或 ng治疗剂来 测量。 本文使用的可测量的血浆浓度典型地以 ng/ml或 g/ml测量。 "药效学 "是指决定在作用部位相对于药物浓度观察到� �生物反应的因 素。 "药代动力学"是指决定在作用部位达到和保持� ��当药物浓度的因素。

本文使用的"稳定状态"是当在一个给药间隔内� ��物施用量等于药物排 除量时导致平台期或恒定的血浆药物暴露。 剂型

此外， 本文描述的包含本发明化合物（例如上文第一 至第三方面中所述 的化合物） 的药物组合物， 在一些实施方案中， 被配制为任何合适的剂型， 包括但不限于水性口服分散剂、液体、凝胶、 糖浆、酏剂、浆剂、 悬浮液等， 供待治疗的患者口服摄入， 固体口服剂型、 气雾剂、 控释制剂、 速溶制剂、 泡腾制剂、 冻干制剂、 片剂、 粉末、 丸剂、 糖衣剂、 胶嚢、 延释制剂、 缓释 制剂、 脉冲释放制剂、 多颗粒制剂、 和混合的即释和控释制剂。

本文描述的药物固体剂型，任选地包含本文描 述的化合物和一种或多种 药用可接受的添加剂，例如相容的载体、粘合 剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、 甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、 润滑剂、 着色剂、稀释剂、增溶剂、 润湿剂、 增塑剂、 稳定剂、 渗透促进剂、 湿润剂、 抗泡沫剂、 抗氧化剂、 防 腐剂、 或其一种或多种组合。 在又一些其它方面， 使用标准包衣程序， 例如 在 Remington's Pharmaceutical Sciences， 第 20版 (2000)中描述的那些， 围绕 本发明化合物（例如上文第一至第三方面中所 述的化合物）的制剂提供薄膜 包衣。 在一个实施方案中， 本发明化合物（例如上文第一至第三方面中所 述 的化合物）的一些或全部颗粒被包衣。 在另一个实施方案中， 本发明化合物 (例如上文第一至第三方面中所述的化合物） 的一些或全部颗粒被 1嚢化。 在又一个实施方案中， 本发明化合物（例如上文第一至第三方面中所 述的化 合物） 的颗粒未被^ ί敖嚢化也未被包衣。

供口服使用的药物制剂可以如下获得： 将一种或多种固体赋形剂与一种 或多种本文描述的化合物混合， 任选地研磨得到的混合物， 加入合适的辅料 后 (如果需要的话)加工颗粒混合物， 以获得片剂或糖锭芯。 合适的赋形剂包 括例如填充剂，例如糖， 包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇； 纤维素制剂， 例如玉米淀粉、 小麦淀粉、 水稻淀粉、 土豆淀粉、 明胶、 黄蓍胶、 曱基纤维 素、 微晶纤维素、 羟丙基曱基纤维素、 羧甲基纤维素钠； 或其它， 例如： 聚 乙烯吡咯烷酮 (PVP或聚维酮)或磷酸钙。 如果需要的话， 可以加入崩解剂， 例如交联的交联羧曱纤维素钠、 聚乙烯吡咯烷酮、 琼脂、 或者藻酸或其盐例 如藻酸 )。

糖锭芯具有合适的包衣。 为这一目的， 可以使用浓缩的糖溶液， 其可以 任选地包含阿拉伯胶、 滑石、 聚乙烯吡咯烷酮、 卡波姆凝胶、 聚乙二醇、 和 /或二氧化钛、漆溶液、 以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。 染料或颜料可以 加入到片剂或糖锭包衣中， 以识别或表征活性化合物剂量的不同组合。

可以口服使用的药物制剂包括由明胶制造的推 入配合式胶嚢、 以及由明 胶和增塑剂例如甘油或山梨糖醇制造的密封软 胶嚢。推入配合式胶嚢可以包 含与填充剂例如乳糖、 粘合剂例如淀粉、 和 /或润滑剂例如滑石或硬脂酸镁、 以及任选的稳定剂混合的活性成分。 在软胶嚢中， 活性化合物可以溶解或悬 浮在合适的液体例如脂肪油、 液体石蜡或液体聚乙二醇中。 另夕卜， 可以加入 稳定剂。 供口服施用的所有制剂应当处于适合此类施用 的剂量。

在一些实施方案中， 本文公开的固体剂型可以处于片剂（包括混悬 片剂、 速溶片剂、咀嚼崩解片剂、快速崩解片剂、 泡腾片剂或嚢片）、 丸剂、粉末 (包 括无菌包装的粉末、可分配的粉末或泡腾粉末 )、胶嚢 (包括软胶嚢或硬胶嚢， 例如用动物源的明胶或植物源的 HPMC制造的胶嚢、 或"撒布胶嚢")、 固体 分散剂、 固溶体、 生物溶蚀剂型、 控释制剂、 脉冲释放剂型、 多颗粒剂型、 小丸剂、 颗粒或气雾剂形式。 在其它实施方案中， 药物制剂处于粉末形式。 在又一些其它的实施方案中， 药物制剂处于片剂形式， 包括但不限于速溶片 剂。 此外， 本文描述的药物制剂可以作为单一胶嚢或多胶 嚢剂型施用。 在一 些实施方案中， 药物制剂以两或三或四个胶嚢或片剂施用。

在一些实施方案中， 固体剂型例如片剂、 泡腾片剂和胶嚢， 通过将本发 明化合物（例如上文第一至第三方面中所述的 化合物）的颗粒与一种或多种 药物赋形剂混合形成大量共混组合物来制备。 当这些大量共混组合物被称作 均质时， 是指本发明化合物（例如上文第一至第三方面 中所述的化合物）的 颗粒均勾分散地遍布在组合物中，使得该组合 物可被轻易细分成等效的单位 剂型， 例如片剂、 丸剂和胶嚢。 个体单位剂量也可以包含薄膜包衣， 其在口 月 聂入时或与稀释剂接触时崩解。 这些制剂可以通过常规药理学技术制造。 常规药理学技术包括例如下列方法之一或其组 合： （1) 干混， （2) 直接 压制， （3)碾磨， (4) 干法或非水法制粒， （5) 湿法制粒， 或 (6) 融合。 参见 例如， Lachman等， The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986)。 其 它方法包括例如喷雾干燥、 锅包衣、 熔融制粒、 制粒、 流化床喷雾干燥或包 衣 (例如沃斯特包衣法)、 切向包衣、 顶部喷雾、 制片、 挤出等。

本文描述的药物固体剂型可以包含本文描述的 化合物和一种或多种药 用可接受的添加剂， 例如相容的载体、 粘合剂、 填充剂、 悬浮剂、 调味剂、 甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、 润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、 润湿剂、 增塑剂、 稳定剂、 渗透促进剂、 湿润剂、 抗泡沫剂、 抗氧化剂、 防 腐剂、 或其一种或多种组合。 在又一些其它方面， 使用标准包衣程序， 例如 在 Remington's Pharmaceutical Sciences， 第 20版 (2000)中描述的那些， 围绕 本发明化合物（例如上文第一至笫三方面中所 述的化合物）的制剂提供薄膜 包衣。 在一个实施方案中， 本发明化合物（例如上文第一至第三方面中所 述 的化合物）的一些或全部颗粒被包衣。 在另一个实施方案中， 本发明化合物 (例如上文第一至第三方面中所述的化合物） 的一些或全部颗粒被微嚢化。 在又一个实施方案中， 本发明化合物（例如上文第一至第三方面中所 述的化 合物 ) 的颗粒未被 嚢化也未被包衣。

供在本文描述的固体剂型中使用的合适的载体 ， 包括但不限于阿拉伯胶、 明胶、 胶态二氧化硅、 甘油磷酸钙、 乳酸弓、 麦芽糊精、 甘油、 硅酸镁、 酪 蛋白酸钠、 大豆卵嶙脂、 氯化钠、 磷酸三钙、 磷酸氢二钾、 硬脂酰乳酸钠、 卡拉胶、 单甘油酯、 二甘油酯、 预胶化淀粉、 羟丙基曱基纤维素、 羟丙基曱 基纤维素醋酸酯硬脂酸酯、 蔗糖、 敖晶纤维素、 乳糖、 甘露醇等。

供在本文描述的固体剂型中使用的合适的填充 剂， 包括但不限于乳糖、 碳酸钙、 磷酸钙、 磷酸氢钙、 硫酸钙、 微晶纤维素、 纤维素粉末、 右旋糖、 葡萄糖结合剂、 葡聚糖、 淀粉、 预胶化淀粉、 羟丙基曱基纤维素 (HPMC)、 羟丙基曱基纤维素邻苯二曱酸酯、 羟丙曱基纤维素醋酸酯硬脂酸酯 (HPMCAS)、 蔗糖、 木糖醇、 乳糖醇、 甘露醇、 山梨糖醇、 氯化钠、 聚乙二 醇等。

为了将本发明化合物（例如上文第一至第三方 面中所述的化合物）从固 体剂型基质中尽可能有效率地释放出来， 在制剂中经常使用崩解剂， 特别是 当剂型是用粘合剂压制的时。 当水分被吸收到剂型中时， 崩解剂通过膨月长或 毛细作用， 帮助破裂剂型基质。 供在本文描述的固体剂型中使用的合适的崩 解剂， 包括但不限于天然淀粉例如玉米淀粉或土豆淀 粉， 预胶化淀粉例如

National 1551或 Amijel®, 或欺基乙酸淀粉钠例如 Promogel®或 Explotab®, 纤维素例如木制品， 曱基结晶纤维素例如 Avicel®、 Avicel® PH101、 Avicel® PH102、 Avicel® PH105、 Elcema® P100、 Emcocel®、 Vivacel®、 Ming Tia® 和 Solka-Floc®, 曱基纤维素， 交联羧甲纤维素， 或交联的纤维素例如交联 的羧曱基纤维素钠 (Ac-Di-Sol®)、 交联的羧曱基纤维素或交联的交联羧曱纤 维素， 交联的淀粉例如羧基乙酸淀粉钠， 交联的聚合物例如交联聚维酮， 交 联的聚乙烯吡咯烷酮， 藻酸盐例如藻酸或藻酸的盐例如藻酸钠， 粘土例如 Veegum® HV(硅酸镁铝）， 胶例如琼脂、 瓜尔豆胶、 槐豆胶、 刺梧桐胶、 果 胶或黄蓍胶， 羧基乙酸淀粉钠， 膨润土， 天然海绵， 表面活性剂， 树脂例如 阳离子交换树脂，柑橘渣，十二烷基硫酸钠， 十二烷基硫酸钠与淀粉的组合， 等等。

粘合剂给予了固体口服剂型制剂粘结性： 对粉末填充的胶嚢制剂， 它们 有助于可以被填充到软或硬壳胶嚢中的填塞体 的形成， 而对片剂制剂， 它们 确保片剂在压制后保持完整， 而且在压制或填充步驟前帮助保证共混的均匀 度。 在本文描述的固体剂型中适合用作粘合剂的材 料， 包括但不限于羧曱基 纤维素，曱基纤维素 (例如 Methocel®),羟丙基曱基纤维素 (例如 Hypromellose USP Pharmacoat-603, 羟丙基甲基纤维素醋酸酯硬脂酸酯 (Aqoate HS-LF和 HS) , 羟乙基纤维素， 羟丙基纤维素（例如 Klucel®) , 乙基纤維素（例如 Ethocel®), 和； ί敖晶纤维素 (例如 Avicel®), ； ί敖晶右旋糖， 直链淀粉， 硅酸镁 铝， 多糖酸， 膨润土， 明胶， 聚乙浠吡咯綻酮 /醋酸乙烯酯共聚物， 交联聚维 酮， 聚维酮，淀粉，预胶化淀粉，黄蓍胶，糊精， 糖例如蔗糖 (例如 Dipac®)、 葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、 山梨糖醇、木糖醇 (例如 Xylitab®)、 乳糖， 天然或合成的胶例如阿拉伯胶、黄蓍胶、达瓦 树胶、 isapol皮的胶浆， 淀粉， 聚乙烯吡咯烷酮 (例如 Povidone® CL、 Kollidon® CL、 Polyplasdone® XL- 10 和 Povidone ® K-12), 落叶松阿拉伯半乳聚糖， Veegum®, 聚乙二醇， 蜡， 藻酸钠， 等等。

一般而言， 在粉末填充的明胶胶嚢制剂中使用 20-70%的粘合剂水平。 无论是直接压制、 湿法制粒、 碾压还是使用其它赋形剂（例如自身可充当适 度的粘合剂的填充剂）， 片剂制剂中的粘合剂使用水平是变化的。 本领域中 熟练的配制者可以为制剂确定粘合剂水平，但 最高达 70%的粘合剂使用水平 在片剂制剂中是常见的。

供在本文描述的固体剂型中使用的合适的润滑 剂或助流剂， 包括但不限 于硬脂酸， 氢氧化钙， 滑石， 玉米淀粉， 硬脂富马酸钠， 碱金属和碱土金属 盐例如铝盐、钙盐、镁盐、锌盐，硬脂酸，硬 脂酸钠， 硬脂酸镁，硬脂酸锌， 蜡， Stearowet®, 硼酸， 苯曱酸钠， 醋酸钠， 氯化钠， 亮氨酸， 聚乙二醇或 甲氧基聚乙二醇例如 Carbowax™、 PEG 4000、 PEG 5000、 PEG 6000, 丙二 醇， 油酸钠， 山嵛酸甘油酯， 棕榈酸硬脂酸甘油酯， 苯曱酸甘油酯， 十二烷 基硫酸镁或十二烷基疏酸钠， 等等。

供在本文描述的固体剂型中使用的合适的稀释 剂， 包括但不限于糖（包 括乳糖、 蔗糖和右旋糖)、 多糖（包括葡萄糖结合剂和麦芽糊精)、 多元醇（包 括甘露醇、 木糖醇和山梨糖醇)、 环糊精等。

术语"非水溶性稀释剂 "代表在药物制剂中典型地使用的化合物， 例如磷 酸钙、 硫酸 4弓、 淀粉、 改性淀粉和微晶纤维素、 以及微纤维素 (例如具有的 密度为约 0.45 g/cm3, 例如 Avicel、 粉末纤维素)和滑石。

供在本文描述的固体剂型中使用的合适的湿润 剂， 包括例如油酸、 单硬 脂酸甘油酯、 失水山梨糖醇单油酸酯、 失水山梨糖醇单月桂酸酯、 油酸三乙 醇胺、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧 乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯、 季铵化合物 (例如 Polyquat 10®)、 油酸钠、 十二烷基硫酸钠、 硬脂酸镁、 多 库酯钠、 甘油三乙酸酯、 维生素 E TPGS等。

供在本文描述的固体剂型中使用的合适的表面 活性剂， 包括例如十二烷 基硫酸钠、 失水山梨糖醇单油酸酯、 聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、 聚山 梨醇酯、 polaxomers、 胆盐、 单硬脂酸甘油酯、 环氧乙烷和环氧丙烷共聚物 例如 Pluronic® (BASF)， 等等。

供在本文描述的固体剂型中使用的合适的悬浮 剂， 包括但不限于聚乙烯 吡咯烷酮， 例如聚乙烯吡咯烷酮 K12、 聚乙烯吡咯烷酮 Κ17、 聚乙烯吡咯坑 酮 Κ25或聚乙烯吡咯烷酮 Κ30; 聚乙二醇， 例如聚乙二醇可具有从约 300 到约 6000、 或约 3350到约 4000、 或约 7000到约 5400的分子量； 乙烯基吡 咯烷酮 /醋酸乙烯酯共聚物 (S630); 羧曱基纤维素钠； 曱基纤维素； 羟丙基甲 基纤维素； 聚山梨醇酯 -80; 羟乙基纤维素； 藻酸钠； 树胶， 例如黄蓍胶和 阿拉伯胶； 瓜尔豆胶； 黄原胶类包括黄原胶； 糖； 纤维素材料， 例如羧曱基 纤维素钠、 甲基纤维素、 羧曱基纤维素钠、 羟丙基甲基纤维素、 羟乙基纤维 素； 聚山梨醇酯 -80; 藻酸钠； 聚乙氧基失水山梨糖醇单月桂酸酯； 聚乙氧 基失水山梨糖醇单月桂酸酯； 聚维酮等。

供在本文描述的固体剂型中使用的合适的抗氧 化剂， 包括例如丁羟曱苯 (ΒΗΤ)、 抗坏血酸钠和生育酚。

应当意识到，在本文描述的固体剂型中使用的 添加剂之间存在相当大的 重叠。 因此， 上面列出的添加剂应当仅被认为是示范性的， 并没有限制本文 描述的固体剂型中可以包含的添加剂的类型。 本领域技术人员依照所需的特 定性质， 可以轻易地确定此类添加剂的量。

在其它实施方案中， 药物制剂的一层或多层被增塑。 说明性地， 增塑剂 一般是高沸点的固体或液体。 合适的增塑剂可以添加包衣组合物的约 0.01% 到约 50%重量比 (w/w：)。增塑剂包括但不限于邻苯二曱酸二乙� ��、柠檬酸酯、 聚乙二醇、 甘油、 乙酰化甘油酯、 甘油三乙酸酯、 聚丙二醇、 聚乙二醇、 柠 檬酸三乙酯、 癸二酸二丁酯、 硬脂酸、 油脂剂、 硬脂酸盐和蓖麻油。

压制的片剂是通过压制上面描述的制剂的大量 共混物而制备的固体剂 型。 在各种实施方案中， 被设计为在口中溶解的压制片剂将包含一种或 多种 调味剂。 在其它实施方案中， 压制片剂将包含围绕最终的压制片剂的薄膜。 在一些实施方案中， 薄膜包衣可以提供本发明化合物（例如上文第 一至第三 方面中所述的化合物）从制剂中的延释。 在其它实施方案中， 薄膜包衣有助 于患者的依从性 (例如 Opadry®包衣或糖包衣)。 薄膜包衣包括 Opadry®, 典 型地为约 1%到约 3%的片重范围。在其它实施方案中，压制的片� ��包含一种 或多种赋形剂。

通过例如将上面描述的本发明化合物（例如上 文第一至第三方面中所述 的化合物）的制剂的大量共混物放置到胶嚢内 部， 可以制备胶嚢。 在一些实 施方案中， 制剂（非水性悬浮液和溶液)被放置在明胶软� �嚢中。 在其它实施 方案中， 制剂被放置在标准明胶胶嚢或非明胶胶嚢例如 包含 HPMC 的胶嚢 中。 在其它实施方案中， 制剂被放置在撒布胶嚢中， 其中胶嚢可以被整个吞 下或者胶嚢可以在食用前被打开并将内容物撒 布到食物上。在一些实施方案 中， 治疗剂量被分到多个 (例如二、 三或四个)胶嚢中。 在一些实施方案中， 制剂的全部剂量以一个胶嚢的形式递送。

在各种实施方案中， 本发明化合物（例如上文第一至第三方面中所 述的 化合物）的颗粒和一种或多种赋形剂干混并压 制成块， 例如片剂， 其具有的 硬度足以提供在口服施用后少于约 30分钟、 少于约 35分钟、 少于约 40分 钟、 少于约 45分钟、 少于约 50分钟、 少于约 55分钟、 或少于约 60分钟内 基本崩解从而将制剂释放到胃肠液中的药物组 合物。

另一方面， 剂型可以包括微嚢化的制剂。 在一些实施方案中， 微嚢化材 料中存在一种或多种其它相容的材料。示范的 材料包括但不限于 pH调节剂、 溶蚀促进剂、 抗泡沫剂、 抗氧化剂、 调味剂、 和载体材料例如粘合剂、 悬浮 剂、 崩解剂、 填充剂、 表面活性剂、 增溶剂、 稳定剂、 润滑剂、 湿润剂和稀 释剂。

对本文描述的微嚢化有用的材料， 包括与本发明化合物（例如上文第一 至第三方面中所述的化合物）相容的材料， 其足以隔离本发明化合物（例如 上文第一至第三方面中所述的化合物）和其它 不相容的赋形剂。 与本发明化 合物（例如上文第一至第三方面中所述的化合 物）相容的材料， 是在体内延 迟本发明化合物（例如上文第一至第三方面中 所述的化合物）的释放的那些。

对延迟包含本文描述的化合物的制剂的释放有 用的示范的微嚢化材料， 包括但不限于羟丙基纤维素醚 (HPC)例如 Klucel®或 Nisso HPC,低取代的羟 丙基纤维素醚 (L-HPC), 羟丙基曱基纤维素醚 (HPMC)例如 Seppifilm-LC、 Pharmacoat®、 Metolose SR、 Methocel®-E、 Opadry YS、 Benecel MP824和 Benecel MP843 , 曱基纤维素聚合物例如 Methocel®-A， 羟丙基曱 基纤维素醋酸酯硬脂酸酯 Aqoat (HF-LS、 HF-LG、 HF-MS)和 Metolose®, 乙 基纤维素 (EC)及其混合物例如 E461、 Ethocel®、 Aqualon®-EC、 Surelease®, 聚乙烯醇 (PVA)例如 Opadry AMB, 羟乙基纤维素例如 Natrosol®, 羧甲基纤 维素 (CMC)和羧曱基纤维素的盐例如 Aqualon®-CMC， 聚乙烯醇和聚乙二醇 的共聚物例如 Kollicoat IR®, 单甘油酯 (Myverol), 三甘油酯 (KLX)， 聚乙二 醇， 改性食物淀粉， 丙烯酸聚合物和丙烯酸聚合物与纤维素醚的混 合物例如 Eudragit® EPO、 Eudragit® L30D-55、 Eudragit® FS 30D Eudragit® L100-55. Eudragit® LI 00、 Eudragit® SI 00、 Eudragit® RD100、 Eudragit® El 00、 Eudragit® LI 2.5、 Eudragit® SI 2.5、 Eudragit® NE30D和 Eudragit® NE 40D, 纤维素醋酸酯邻苯二甲酸酯， sepiflms例如 HPMC和硬脂酸的混合物， 环糊 精， 以及这些材料的混合物。

在又一些其它的实施方案中， 增塑剂例如聚乙二醇例如 PEG 300、 PEG 400、 PEG 600、 PEG 1450、 PEG 3350和 PEG 800， 硬脂酸， 丙二醇， 油酸 和甘油三乙酸酯被并入到微嚢化材料中。 在其它实施方案中， 对延迟药物组 合物的释放有用的微嚢化材料来自 USP或国家处方集 (NF)。在又一些其它的 实施方案中， 微嚢化材料是 Klucel。 在又一些其它的实施方案中， 微嚢化材 料是 methoceL

嚢化的本发明化合物 （例如上文第一至第三方面中所述的化合物） ， 可以通过本领域普通技术人员已知的方法配制 。此类已知方法包括例如喷雾 干燥法、 旋转盘-溶剂法、 热熔法、 喷雾冷却法、 流化床、 静电沉积、 离心 挤出、旋转悬浮分离、液-气或固-气界面聚合� ��压力挤出或喷雾溶剂萃取浴。 除了这些以外， 还可以使用数种化学技术， 例如复合凝聚、 溶剂蒸发、 聚合 物间不相容、 液体介质中的界面聚合、 原位聚合、 液中干燥、 和在液体介质 中去溶剂化。 此外， 也可以使用其它方法例如碾压、 挤出 /滚圓、 凝聚或纳米 颗粒包衣。

在一个实施方案中， 本发明化合物（例如上文第一至第三方面中所 述的 化合物）的颗粒， 在被配制成以上形式中的一种之前被微嚢化。 在又一个实 施方案中 , 一些或大多数颗粒在被进一步配制之前通过使 用标准包衣程序包 衣， 例如在 Remington's Pharmaceutical Sciences, 第 20版 (2000)中描述的那 些。

在其它实施方案中， 本发明化合物（例如上文第一至第三方面中所 述的 化合物） 的固体剂量制剂被增塑（包衣)了一层或多层� � 说明性地， 增塑剂一 般是高沸点的固体或液体。 合适的增塑剂可以添加包衣组合物的约 0.01%到 约 50%重量比 (w/w：)。 增塑剂包括但不限于邻苯二曱酸二乙酯、 柠檬酸酯、 聚乙二醇、 甘油、 乙酰化甘油酯、 甘油三乙酸酯、 聚丙二醇、 聚乙二醇、 柠 檬酸三乙酯、 癸二酸二丁酯、 硬脂酸、 油脂剂、 硬脂酸盐和蓖麻油。

在其它实施方案中， 包括本发明化合物（例如上文第一至第三方面 中所 述的化合物）的制剂的粉末， 可以被配制为包含一种或多种药物赋形剂和调 味剂。这样的粉末可以通过例如将制剂和任选 的药物赋形剂混合形成大量共 混组合物来制备。另外的实施方案还包括悬浮 剂和 /或湿润剂。这一大量共混 物被均勾细分成单位剂量包装或多剂量包装单 位。

在又一些其它的实施方案中， 泡腾粉末也依照 ^MH 内容制备。 已经使 用泡腾盐来将药物分散在水中供口服施用。 泡腾盐是在干燥的混合物中包含 药剂的颗粒或粗粉， 通常由碳酸氢钠、杵檬酸和 /或酒石酸组成。 当本文描述 的组合物的盐加入到水中时，酸和碱反应释放 二氧化碳气体，从而导致了"泡 腾，，。 泡腾盐的实例包括例如以下成分： 碳酸氢钠或碳酸氢钠和碳酸钠的混 合物、柠檬酸和 /或酒石酸。 任何导致二氧化碳释放的酸碱组合， 都可以用于 代替碳酸氢钠和柠檬酸与酒石酸的组合，只要 成分适合药用，并且得到的 pH 约 6.0或更高。

在其它实施方案中， 本文描述的包含式 (A)的化合物的制剂是固体分散 剂。 生产此类固体分散剂的方法是本领域已知的， 而且包括但不限于例如美 国专利号 4,343,789、 5,340,591、 5,456,923、 5,700,485、 5,723,269、 和美国公 开申请 2004/0013734， 其各自特地并入作为参考。 在又一些其它的实施方案 中， 本文描述的制剂是固溶体。 固溶体同时并入了物质与活性剂和其它赋形 剂， 使得加热混合物导致了药物溶解， 然后冷却得到的组合物， 以提供固体 共混物， 其可以被进一步配制或直接加入到胶嚢中或压 制成片剂。 生产此类 固溶体的方法是本领域已知的，而且包括但不 限于例如美国专利号 4, 151 ,273、 5,281,420和 6,083,518, 其各自特地并入作为参考。

包括本文描述的制剂（其包含本发明化合物 （例如上文第一至第三方面 中所述的化合物））的药物固体口服剂型， 可以被进一步配制， 以提供式 (A) 的化合物的控释。 控释是指本发明化合物（例如上文第一至第三 方面中所述 的化合物）在延长的时间段内从其并入的剂型 中依照所需特征释放。 控释特 征包括例如持续释放、 延长释放、 脉沖释放和延迟释放特征。 相对于即释组 合物， 控释组合物允许药剂在延长的时间段内依照预 定特征对个体递送。 此 类释放速率可以在延长的时间段提供药剂的治 疗有效水平，从而与常规的快 速释放剂型相比， 在提供更长的药理反应时期的同时使副作用最 小化。 此类 更长的反应时期提供了相应的短效即释制剂无 法达到的许多固有益处。

在一些实施方案中， 本文描述的固体剂型可以被配制为肠溶衣延释 口服 剂型， 即， 如本文描述的药物组合物的口服剂型， 其利用肠溶衣影响在胃肠 道的小肠中的释放。 肠溶衣剂型可以是压制或模制或挤出的片剂 /模 (包衣或 未包衣的）， 包含活性成分和 /或其它组合物成分的颗粒、 粉末、 小丸、 珠或 颗粒， 它们自身包衣或未包衣。 肠溶衣口服剂型还可以是胶嚢（包衣或未包 衣的）， 包含固体载体或组合物的小丸、珠或颗粒， 它们自身包衣或未包衣。

本文使用的术语 "延释 "是指这样的递送， 其使得幹放可以在肠道中的一 些一般可预测的位置完成， 该位置比如果无延释改变时释放会完成的位置 更 居于远端。 在一些实施方案中， 延迟释放的方法是包衣。 任何包衣应当以足 够的厚度应用， 使得整个包衣不在 pH低于约 5的胃肠液中溶解， 但在 pH 约 5及以上确实溶解。 可以预期， 显示 pH依赖的溶解度特征的任何阴离子 聚合物， 可以在本文描述的方法和组合物中用作肠溶衣 ， 以实现对下胃肠道 的递送。 在一些实施方案中， 本文描述的聚合物是阴离子羧酸聚合物。 在其 它实施方案中， 聚合物及其相容的混合物， 以及它们的一些性质， 包括但不 限于：

紫胶虫胶， 也叫做纯化虫胶， 是由昆虫的树脂分泌物获得的精制产物。 这一包衣在 pH >7的介质中溶解；

丙烯酸聚合物。 丙烯酸聚合物的性能 (主要是它们在生物流体中的溶解 度)可以基于取代的程度和类型而变化。 合适的丙烯酸聚合物的实例包括曱 基丙烯酸共聚物和曱基丙烯酸铵共聚物。 Eudragit 系列 E、 L、 S、 RL、 RS 和 NE (Rohm Pharma)可作为在有机溶剂、水性分散剂或干粉� �溶解的而得到。 Eudragit系列 RL、 NE和 RS在胃肠道中是不溶的， 但是可渗透的， 而且主 要用于靶向结肠。 Eudragit系列 E在胃中溶解。 Eudragit系列 L、 L-30D和 S 在胃中是不溶的， 而在肠中溶解；

纤维素衍生物。 合适的纤维素衍生物的实例是： 乙基纤维素； 纤维素的 部分醋酸酯与邻苯二甲酸酐的反应混合物。 基于取代的程度和类型， 性能可 以变化。 纤维素醋酸酯邻苯二曱酸酯 (CAP)在 pH >6溶解。 Aquateric (FMC) 是基于水性的体系，而且是颗粒 <1 Mm的喷雾干燥的 CAP假胶乳。 Aquateric 中的其它成分可以包括 Pluronics, Tweens和乙酰化单甘油酯。 其它合适的 纤维素衍生物包括： 纤维素醋酸酯偏苯三酸酯 (Eastman) ; 曱基纤维素 (Pharmacoat, Methocel); 羟丙基曱基纤维素邻苯二曱酸酯 (HPMCP); 羟丙基 曱基纤维素琥珀酸酯 (HPMCS); 和羟丙基曱基纤维素醋酸酯琥珀酸酯 (例如 AQOAT (Shin Etsu))„ 基于取代的程度和类型， 性能可以变化。 举例来说， HPMCP例如 HP-50、 HP-55、 HP-55S、 HP-55F级是合适的。 基于取 «的程 度和类型， 性能可以变化。 例如， 合适级别的羟丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀 酸酯包括但不限于 AS-LG(LF), 其在 pH 5溶解； AS-MG(MF), 其在 pH 5.5 溶解； 和 AS-HG(HF), 其在更高的 pH溶解。 这些聚合物作为颗粒或细粉提 供， 用于水性分散剂；

聚乙烯基醋酸酯邻苯二曱酸酯 (PVAP)。 PVAP在 pH >5溶解， 而且它对 水汽和胃液可渗透的少得多。

在一些实施方案中， 包衣可以而且通常确实包含增塑剂和其它可能 的包 衣赋形剂例如着色剂、 滑石和 /或硬脂酸镁， 这些是本领域熟知的。合适的增 塑剂包括拧檬酸三乙酯 (Citroflex 2)、 甘油三乙酸酯 (三醋酸甘油酯)、 柠檬酸 乙酰基三乙酯 (Citroflec A2)、 Carbowax 400 (聚乙二醇 400)、邻苯二甲酸二乙 酯、 柠檬酸三丁酯、 乙酰化单甘油酯、 甘油、 脂肪酸酯、 丙二醇和邻苯二曱 酸二丁酯。 特别地， 阴离子羧酸丙烯酸聚合物通常将包含 10-25%重量比的 增塑剂， 特别是邻苯二甲酸二丁酯、 聚乙二醇、 柠檬酸三乙酯和甘油三乙酸 酯。 使用常规的包衣技术例如喷雾或锅包衣来应用 包衣。 包衣厚度必须足以 确保口服剂型在到达肠道中的所需局部递送部 位前保持完整。

除了增塑剂以外， 着色剂、 防粘剂、 表面活性剂、 抗泡沫剂、 润滑剂 (例 如棕榈蜡或 PEG)也可以加入到包衣中， 以溶解或分散包衣材料， 并改善包 衣性能和包衣产物。

在其它实施方案中， 本文描述的包含式 (A)的化合物的制剂使用脉冲剂 型递送。脉冲剂型能够在可控的延迟时间后在 预定的时间点或在特定位点提 供一个或多个即释脉沖。 包括本文描述的制剂（其包含本发明化合物 （例如 上文第一至第三方面中所述的化合物））的脉 沖剂型， 可以使用本领域已知 的各种脉沖制剂施用。例如，此类制剂包括但 不限于在美国专利号 5,011,692、 5,017,381、5,229,135和 5,840,329中描述的那些，其各自特地并入作为参 考。 适合与本制剂一起使用的其它脉冲释放的剂型 ， 包括但不限于例如美国专利 号 4,871,549、 5,260,068, 5,260,069. 5,508,040, 5,567,441和 5,837,284， 其 全都特地并入作为参考。 在一个实施方案中， 控释剂型是脉冲释放的固体口 服剂型， 其包含至少两组颗粒 (即， 多颗粒)， 这些颗粒各自包含本文描述的 制剂。 当被哺乳动物摄入时， 第一组颗粒提供本发明化合物（例如上文第一 至第三方面中所述的化合物） 的基本立即的剂量。 第一组颗粒可以未包衣， 或者包含包衣和 /或密封剂。第二组颗粒包括包衣颗粒，其在� �述制剂中包含 总剂量的约 2%到约 75%、约 2.5%到约 70%、或约 40%到约 70%重量比的本 发明化合物（例如上文第一至第三方面中所述 的化合物） ， 与一种或多种粘 合剂混合。 包衣包含药用可接受的成分， 其量足以在摄入后在第二剂量释放 前提供约 2小时到约 Ί小时的延迟。合适的包衣包括一种或多种可� ��异降解 的包衣， 例如， 仅作为实例， pH敏感的包衣 (肠溶衣)， 例如单独的或与纤维 素衍生物例如乙基纤维素共混的丙烯酸树脂 (例如 Eudragit® EPO、 Eudragit® L30D-55, Eudragit® FS 30D Eudragit® LI 00-55, Eudragit® LI 00、 Eudragit® S100、 Eudragit® RD100、 Eudragit® E100、 Eudragit® LI 2.5 , Eudragit® S12.5、 Eudragit® NE30D. Eudragit® NE 40D®), 或非肠溶衣， 其具有变化的厚度， 以提供包含本发明化合物（例如上文第一至第 三方面中所述的化合物）的制 剂的差异释放。

许多其它类型的控释系统是本领域普通技术人 员已知的， 而且适合与本 文描述的制剂一起使用。 此类递送系统的实例包括例如基于聚合物的系 统， 例如聚乳酸和聚羟基乙酸、 聚酐和聚己内酯； 多孔基质； 为脂质的基于非聚 合物的系统， 包括 醇例如胆固醇、 胆固醇酯和脂肪酸， 或中性脂肪例如单 -、 二-和三甘油酯； 水凝胶释放系统； 硅橡胶系统； 肽基系统； 蜡包衣， 生 物溶蚀剂型， 使用常规粘合剂压制的片剂， 等等。 参见例如 Liberman等， Pharmaceutical Dosage Forms,第 2版，第 1卷， 209-214页（1990); Singh等， Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 第 2版, 751-753页 (2002); 美国 专利号 4,327/725、 4,624,848, 4,968,509、 5,461,140、 5,456,923、 5,516,527, 5,622,721 5,686,105、 5,700,410、 5,977,175、 6,465,014和 6,932,983， 其各 自特地并入作为参考。

在一些实施方案中， 提供药物制剂， 其包含本发明化合物（例如上文第 一至第三方面中所述的化合物）的颗粒和至少 一种分散剂或悬浮剂， 供对个 体口服施用。该制剂可以是供悬浮的粉末和 /或颗粒， 而且当与水混合时获得 基本均勾的悬浮液。

供口服施用的液体制剂剂型可以是水性悬浮液 ， 其选自包括但不限于药 用可接受的水性口服分散剂、 乳液、 溶液、 酏剂、 凝胶和糖浆的组。 参见例 如 Singh等， Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 第 2版， 754-757 页 (2002)。 除了式 (A)的化合物的颗粒以外， 该液体剂型还可以包含添加剂， 例如： (a)崩解剂； （b) 剂； （c) 湿润剂； （d) 至少一种防腐剂、 （e)增稠 剂、 （f)至少一种甜味剂， 和 (g) 至少一种调味剂。 在一些实施方案中， 水性 剂可以进一步包含结晶抑制剂。

本文描述的水性悬浮液和分散剂可以保持在均 匀状态， 如 USP 药剂师 药典 (2005版， 905章）中所定义的， 至少保持 4小时。 均匀性应当通过跟测 定整个组合物的均勾性一致的取样方法测定。 在一个实施方案中， 水性悬浮 液可以通过持续不到 1分钟的物理振荡， 重悬为均匀悬浮液。 在另一个实施 方案中， 水性悬浮液可以通过持续不到 45秒的物理振荡， 重悬为均匀悬浮 液。在又一个实施方案中，水性悬浮液可以通 过持续不到 30秒的物理振荡， 重悬为均匀悬浮液。 在又一个实施方案中， 不需要振荡来保持均匀的水性分 散剂。

在水性悬浮液和分散剂中使用的崩解剂的实例 ， 包括但不限于淀粉例如 天然淀粉， 例如玉米淀粉或土豆淀粉， 预胶化淀粉例如 National 1551 或 Amijel®, 或羧基乙酸淀粉钠例如 Promogel®或 Explotab®; 纤维素例如木制 品，甲基结晶纤维素例如 Avicel®、 Avicel® PH 101、 Avicel® PH102、 Avicel® PHI 105、 Elcema® P100、 Emcocel®、 Vivacel®、 Ming Tia®和 Solka-Floc®， 曱基纤维素， 交联羧曱纤维素， 或交联的纤维素例如交联的羧曱基纤维素钠 (Ac-Di-Sol®). 交联的羧曱基纤维素或交联的交联羧曱纤维素 ； 交联的淀粉 例如羧基乙酸淀粉钠； 交联的聚合物例如交联聚维酮； 交联的聚乙烯吡咯烷 酮； 藻酸盐例如藻酸或藻酸的盐例如藻酸钠； 粘土例如 Veegum® HV (硅酸 锾铝)； 胶例如琼脂、 瓜尔豆胶、 槐豆胶、 刺梧桐胶、 果胶或黄蓍胶； 羧基 乙酸淀粉钠； 膨润土; 天然海绵； 表面活性剂； 树脂例如阳离子交换树脂； 柑橘渣； 十二烷基硫酸钠； 十二烷基硫酸钠与淀粉的组合； 等等。

在一些实施方案中， 适合本文描述的水性悬浮液和分散液的分散剂 ， 是 本领域已知的，而且包括例如亲水聚合物、电 解质、 Tween® 60或 80、 PEG, 聚乙烯吡咯烷酮 (PVP; 商业上称作 Plasdone®)和基于碳水化合物的分散剂， 例如羟丙基纤维素和羟丙基纤维素醚 (例如 HPC、 HPC-SL和 HPC-L)、 羟丙 基曱基纤维素和羟丙基曱基纤维素醚 (例如 HPMC K100.HPMC K4M.HPMC K15M和 HPMC K100M)、 羧甲基纤维素钠、 曱基纤维素、 羟乙基纤维素、 羟丙基曱基纤维素邻苯二甲酸酯、 羟丙基甲基纤维素醋酸酯硬脂酸酯、 非晶 态纤维素、 硅酸镁铝、 三乙醇胺、 聚乙婦醇 (PVA)、 聚乙烯吡咯烷酮 /醋酸乙 烯酯共聚物 (Plasdone®, 例如 S-630)、 4-(1, 1,3,3-四甲基丁基) -苯酚与环氧乙 烷和甲醛的聚合物 (也称作泰洛沙泊）、 泊洛沙姆 (例如 Pluronics F68®、 F88® 和 F108®， 其是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)； 和 poloxamines (例如 Tetronic 908®， 也称作 Poloxamine 908®， 其是四官能的嵌段共聚物， 源自 环氧丙烷和环氧乙烷向乙二胺的相继加成 (BASF Corporation, Parsippany, N.J.))。 在其它实施方案中， 分散剂选自不包含以下试剂中的一种的组： 亲水 聚合物； 电解质； Tween® 60或 80; PEG; 聚乙烯吡咯烷酮 (PVP); 羟丙基 纤维素和羟丙基纤维素醚 (例如 HPC、 HPC-SL和 HPC-L); 羟丙基曱基纤维 素和羟丙基甲基纤维素醚 (例如 HPMC K100、 HPMC K4M、 HPMC K15M. HPMC K100M和 Pharmacoat® USP 2910 (Shin-Etsu)); 羧曱基纤维素钠； 曱 基纤维素； 羟乙基纤维素； 羟丙基甲基纤维素邻苯二曱酸酯； 羟丙基曱基纤 维素醋酸酯硬脂酸酯；非晶态纤维素；硅酸镁 铝；三乙醇胺；聚乙烯醇 (PVA); 4- (1,1,3，3-四甲基丁基) -苯酚与环氧乙烷和曱醛的聚合物； 泊洛沙姆 (例如 Pluronics F68®、 F88®和 F108®， 其是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)； 或 poloxamines (例： ^口 Tetronic 908®, 也尔作 Poloxamine 908®)。

适合本文描述的水性悬浮液和分散液的湿润剂 ， 是本领域已知的， 而且 包括但不限于十六醇、单硬脂酸甘油酯、聚氧 乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯 (例 如可商业购买的 Tweens®, 例如 Tween 20®和 Tween 80® (ICI Specialty Chemicals))和聚乙二醇 (例如 Carbowaxs 3350®和 1450®以及 Carbopol 934® (Union Carbide))、 油酸、 单硬脂酸甘油酯、 失水山梨糖醇单油酸酯、 失水山 梨糖醇单月桂酸酯、 三乙醇胺油酸酯、 聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、 聚 氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯、 油酸钠、 十二烷基硫酸钠、 多库酯钠、 甘 油三乙酸酯、 维生素 E TPGS、 牛磺胆酸钠、 二曱基硅油、 磷脂酰胆碱等。

对于本文描述的水性悬浮液或分散液合适的防 腐剂包括例如山梨酸钾、 尼泊金酯 (例如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯)、 苯甲酸及其盐、 对羟基苯曱酸的 其它酯例如尼泊金丁酯、 醇例如乙醇或苯曱醇、 酴类化合物例如苯酚、 或季 铵化合物例如苯扎氯铵。本文使用的防腐剂以 足以抑制微生物生长的浓度并 入到剂型中。

对于本文描述的水性悬浮液或分散液合适的增 稠剂包括但不限于曱基 纤维素、黄原胶、羧曱基纤维素、羟丙基纤维 素、羟丙基甲基纤维素、 Plasdon®

5- 630、 卡波姆、 聚乙烯醇、 藻酸盐、 阿拉伯胶、 壳聚糖及其组合。 增稠剂 的浓度将取决于选择的用剂和所需的粘度。

适合本文描述的水性悬浮液或分散液的甜味剂 的实例， 包括例如阿拉伯 胶糖浆、 安赛蜜 K：、 阿力甜、 茴香、苹果、 阿斯巴甜、香蕉、 巴伐利亚奶油、 浆果、 黑加仑、 奶油糖果、 柠檬酸钙、 樟脑、 焦糖、 樱桃、 樱桃奶油、 巧克 力、 肉桂、 泡泡糖、 措橘、 柑橘潘趣酒（citrus punch)、 甜橘奶油、 棉花糖、 可可、 可乐、 冷樱桃、 冷柑橘、 甜蜜素、 cylamate、 右旋糖、 桉树、 丁香酚、 果糖、水果潘趣酒 (fruit punch)、姜、甘草亭酸、甘草 (欧亚甘草)糖浆、 葡萄、 葡萄柚、 蜂蜜、 异麦芽酮糖醇、 柠檬、 酸橙、 柠檬奶油、 甘草酸单铵盐 (MagnaSweet®), 麦芽朌、 甘露醇、 枫树、 药蜀葵、 薄荷醇、 薄荷奶油、 混 合浆果、 新橙皮苷 DC、 纽甜、 橙子、 梨、 桃、 胡椒薄荷、 胡椒薄荷奶油、 Prosweet®粉末、 覆盆子、 沙士、 朗姆酒、 糖精、 黄樟素、 山梨糖醇、 绿薄 荷、 绿薄荷奶油、 草莓、 草莓奶油、 甜菊糖、 三氯蔗糖、 蔗糖、 糖精钠、 糖 精、 阿斯巴甜、 安赛蜜钾、甘露醇、 talin、 三氯蔗糖、 山梨糖醇、 瑞士奶油、 塔格糖、橘子、 奇异果甜蛋白、 百果糖、香草、 胡桃、 西瓜、 野樱桃、冬青、 木糖醇， 或这些调味成分的任何组合， 例如茴香-薄荷醇、 樱桃-茴香、 肉桂- 橙子、 樱桃-肉桂、 巧克力-薄荷、 蜂蜜-柠檬、 柠檬-酸橙、 柠檬-薄荷、 薄荷 醇-桉树、 橙子-奶油、 香草-薄荷， 及其混合物。 在一个实施方案中， 水性液 体^:液可以包含浓度范围为水性 液体积的约 0.001%到约 1.0%的甜味 剂或调味剂。 在另一个实施方案中， 水性液体^液可以包含浓度范围为水 性分散液体积的约 0.005%到约 0.5%的甜味剂或调味剂。 在又一个实施方案 中，水性液体分散液可以包含浓度范围为水性 分散液体积的约 0.01%到约 1.0% 的甜味剂或调味剂。

除了上面列出的添加剂以夕卜， 液体制剂还可以包含本领域常用的惰性稀 释剂例如水或其它溶剂、 增溶剂和乳化剂。 示范的乳化剂是乙醇， 异丙醇， 碳酸乙酯， 乙酸乙酯， 苯曱醇， 苯曱酸苯甲酯， 丙二醇， 1,3-丁二醇， 二甲 基曱酰胺， 十二烷基 υ酸钠， 多库酯钠， 胆固醇， 胆固醇酯， 牛磺胆酸， 磷 脂酰胆碱，油例如棉籽油、花生油、玉米胚芽 油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油， 甘油， 四氢糠醇， 聚乙二醇， 失水山梨糖醇的脂肪酸酯， 或这些物质的混合 物， 等等。

在一些实施方案中， 本文描述的药物制剂可以是自乳化药物递送系 统 (SEDDS)。 乳液是不互溶的一个相在另一个相中的分散液 ， 通常为小液滴的 形式。一般地，乳液通过剧烈的机械分散生成 。和乳液或微乳液相反， SEDDS 加入到过量的水中时不需任何外部机械分散或 振荡， 即可自发形成乳液。 SEDDS 的一个优点是仅需温和混合来让小液滴遍布在 溶液中。 此外， 水或 水相可以在施用前不久加入， 这确保了不稳定的或疏水性的活性成分的稳定 性。 因此， SEDDS 为疏水活性成分的口服和肠胃外递送提供了有 效的递送 系统。 SEDDS 可以提供疏水活性成分的生物利用度的改善。 生产自乳化剂 型的方法是本领域已知的， 而且包括但不限于例如美国专利号 5,858,401、 6,667,048和 6,960,563, 其各自特地并入作为参考。 应当会意识到，在本文描述的水性^液或悬浮� �中使用的上面列出的 添加剂之间存在重叠， 因为指定添加剂经常被领域中的不同从业者进 行不同 的分类， 或者针对数种不同功能中的任一种进行使用。 因此， 上面列出的添 加剂应当仅被认为是示范性的， 而不是限制本文描述的制剂中可以包含的添 加剂的类型。 本领域技术人员依照所需的特定性质， 可以轻易地确定此类添 加剂的量。

鼻内制剂

鼻内制剂是本领域已知的， 而且在例如美国专利号 4,476,116、 5,116,817 和 6,391,452中描述， 其各自特地并入作为参考。 依照本领域熟知的这些和 其它技术制备的包含本发明化合物（例如上文 第一至第三方面中所述的化合 物）的制剂， 使用苯曱醇或其它合适的防腐剂、 氟碳化合物和 /或其它本领域 已知的增溶剂或分散剂， 在盐水中被制备为溶液。 参见例如 Ansd, H. C.等， Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems , 第六版 (1995)。优选 地， 这些组合物和制剂使用合适的无毒的药用可接 受的成分制备。 这些成分 是熟悉鼻腔剂型制备的技术人员已知的， 而且其中一些可以在本领域的标准 参考书 REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY,第 21版， 2005 中找到。 合适的载体的选择高度依赖于所需鼻腔剂型的 确切性 质， 例如溶液、 悬浮液、 软膏或凝胶。 除了活性成分以外， 鼻腔剂型一般还 包含大量水。还可以存在少量其它成分，例如 pH调节剂、乳化剂或分散剂、 防腐剂、 表面活性剂、 胶凝剂或缓冲剂以及其它稳定剂和增溶剂。 鼻腔剂型 应当与鼻腔分泌物等渗。

对于通过吸入施用， 本发明化合物（例如上文第一至第三方面中所 述的 化合物）可以处于气雾剂、 雾或粉末形式。 本文描述的药物组合物以气雾剂 喷雾表现形式， 从增压包装或喷雾器中使用合适的喷射剂方便 地递送， 该喷 射剂例如是二氯二氟甲烷、 三氯氟甲烷、 二氯四氟乙烷、 二氧化碳或其它合 适的气体。 在增压气雾剂的情况下， 通过提供一个阀来递送定量， 可以决定 剂量单位。 在吸入器或吹入器中使用的 (例如， 仅作为实例）明胶的胶嚢和药 盒， 可以被配制为包含本文描述的化合物与合适的 粉末基质例如乳糖或淀粉 的粉末混合物。 口腔制剂

包含本发明化合物（例如上文第一至第三方面 中所述的化合物）的口腔 制剂， 可以使用本领域已知的多种制剂施用。 例如， 此类制剂包括但不限于 美国专利号 4,229,447、 4,596,795、 4,755,386和 5,739,136, 其各自特地并入 作为参考。 另外， 本文描述的口腔剂型可以进一步包含生物可溶 蚀 (可水解） 的聚合物载体，该聚合物载体也用于将剂型粘 附至口腔粘膜。制备口腔剂型， 以便于在预定的时间段内逐步溶蚀，其中实质 上自始至终提供本发明化合物 (例如上文第一至第三方面中所述的化合物） 的递送。 如本领域技术人员将 意识到的，口腔药物递送避免了口服药物施用 所遇到的缺点，例如緩慢吸收、 活性剂被胃肠道中存在的流体降解和 /或肝脏中的首过失活。对于生物可溶蚀 (水解)的聚合物载体， 将意识到， 实际上可以使用任何此类载体， 只要不危 害所需药物释放特征即可， 而且载体与本发明化合物（例如上文第一至第 三 方面中所述的化合物）和可能在口腔剂量单位 中存在的任何其它成分相容。 一般地， 聚合物载体包含粘附在口腔粘膜的湿表面上的 亲水 (水可溶的和水 可膨胀的）聚合物。 本文中有用的聚合物载体的实例包括丙烯酸聚 合物和共 聚物， 例如称作"卡波姆"的那些 (Carbopol®, 可从 B.F. Goodrich获得， 是一 种这样的聚合物)。 其它成分也可以被并入到本文描述的口腔剂型 中， 包括 但不限于崩解剂、 稀释剂、 粘合剂、 润滑剂、 调味剂、 着色剂、 防腐剂等。 对于口腔或舌下施用， 组合物可以采取以常规方式配制的片剂、 锭剂或凝胶 的形式。

透皮制剂

本文描述的透皮制剂可以使用本领域已描述过 的多种装置施用。 例如， 此类装置包括但不限于美国专利号 3,598，122、3,598,123、3，710，795、 3,731,683、 3,742,951、 3,814,097、 3,921,636、 3,972,995、 3,993,072, 3,993,073、 3,996,934, 4,031,894、 4,060,084、 4,069,307、 4,077,407、 4,201,211 4,230,105, 4,292,299、 4,292,303、 5,336,168、 5,665,378、 5,837,280、 5,869,090、 6,923,983、 6,929,801 和 6,946,144, 其各自特地全文并入作为参考。

本文描述的透皮剂型可以并入某些本领域常规 的药用可接受的赋形剂。 在一个实施方案中， 本文描述的透皮制剂包含至少三种成分： （1) 本发明化 合物（例如上文第一至第三方面中所述的化合 物）的制剂；（2)渗透促进剂； 和 (3) 水性佐剂。 另外， 透皮制剂可以包含另外的成分， 例如但不限于胶凝 剂、 乳膏和软膏基质等。 在一些实施方案中， 透皮制剂可以进一步包含织造 或非织造的背衬材料， 以增强吸收并防止透皮制剂从皮肤上移除。 在其它实 施方案中， 本文描述的透皮制剂可以保持饱和或过饱和状 态， 以促进向皮肤 中的扩散。

适合本文描述的化合物的透皮施用的制剂， 可以使用透皮递送装置和透 皮递送贴片， 而且可以是亲脂性乳液或緩冲的水性溶液，溶 解和 /或分散在聚 合物或粘合剂中。 此类贴片可以被构造为供药剂的连续、 脉冲或按需递送。 更进一步地， 本文描述的化合物的透皮递送可以通过离子电 渗贴片等手段完 成。 此外， 透皮贴片可以提供本发明化合物（例如上文第 一至第三方面中所 述的化合物）的可控递送。 通过使用控速膜， 或通过将化合物捕获在聚合物 基质或凝胶内，可以减慢吸收速率。相反，可 以使用吸收促进剂来增加吸收。 吸收促进剂或载体可以包括可吸收的药用可接 受的溶剂， 以协助穿过皮肤。 例如， 透皮装置为绷带形式， 其包含背衬部分； 储层， 其包含化合物， 任选 地包含载体； 任选的控速屏障， 以在延长的时间段内以受控的预定速率向宿 主的皮肤递送化合物； 和将该装置固定在皮肤上的工具。

可注射的制剂

适合肌肉内、 皮下或静脉内注射的包含本发明化合物（例如 上文第一至 第三方面中所述的化合物）的制剂， 可以包括生理学上可接受的无菌水性或 非水性溶液、 分散液、 悬浮液或乳液， 以及供重配成无菌的可注射溶液或分 散液的无菌粉末。 合适的水性和非水性载体、 稀释剂、 溶剂或运载体的实例 包括水、 乙醇、 多元醇 (丙二醇、 聚乙二醇、甘油、克列莫佛 (cremophor)等)、 其合适的混合物、 植物油 (例如橄榄油)和可注射的有机酯例如油酸乙酯� �� 例 如， 通过使用包衣例如卵磷脂， 在分散液情况下通过保持所需颗粒大小， 以 及通过使用表面活性剂， 可以保持适当的流动性。 适合皮下注射的制剂还可 以包含添加剂例如防腐剂、 湿润剂、 乳化剂和分散剂。 通过各种抗细菌剂和 抗真菌剂例如尼泊金酯、 氯丁醇、 苯酚、 山梨酸等， 可以确保阻止微生物的 生长。 也可能需要包含等渗剂例如糖、 氯化钠等。 可注射的药物形式的延长 吸收可以通过使用诸如单硬脂酸铝和明胶等吸 收延迟剂引起。

对于静脉内注射，本文描述的化合物可以被配 制到水性溶液中，优选地， 生理学上相容的缓冲液例如 Hank's溶液、 Ringer's溶液或生理盐水緩冲液中。 对于经粘膜施用， 在制剂中使用适合被渗透的屏障的渗透剂。 此类渗透剂是 本领域公知的。 对于其它肠胃外注射， 适当的制剂可以包括水性或非水性溶 液， 优选地包含生理学上相容的緩沖液或赋形剂。 此类赋形剂是本领域公知 的。

肠胃外注射可以包括团注或连续输注。供注射 的制剂可以存在于单位剂 型例如安瓿中或添加了防腐剂的多剂量容器中 。本文描述的药物组合物可以 处于适合肠胃外注射的形式， 如在油性或水性运载体中的无菌悬浮液、 溶液 或乳液， 而且可以包含配制用剂例如悬浮剂、稳定剂和 /或分散剂。 供肠胃外 施用的药物制剂包括水可溶形式的活性化合物 的水性溶液。 此外， 活性化合 物的悬浮液可以被制备成适当的油性注射悬浮 液。合适的亲脂性溶剂或运载 体包括脂肪油例如芝麻油， 或合成的脂肪酸酯例如油酸乙酯或三甘油酯， 或 脂质体。 水性注射悬浮液可以包含增加悬浮液粘度的物 质， 例如羧曱基纤维 素钠、 山梨糖醇或葡聚糖。 任选地， 悬浮液还可以包含合适的稳定剂或增加 化合物溶解度的用剂， 以允许制备高度浓缩的溶液。 或者， 活性成分可以处 于粉末形式， 供在使用前用合适的运载体例如无菌无热原水 重配。

其它制剂

在某些实施方案中， 可以使用对药物化合物的递送系统， 例如脂质体和 乳液。 在某些实施方案中， 本文提供的组合物还可以包含粘膜粘附聚合物 ， 选自例如羧曱基纤维素、 卡波姆 (丙烯酸聚合物)、 聚 (甲基丙烯酸甲酯)、 聚 丙烯酰胺、 聚卡波非、 丙烯 丙烯酸丁酯共聚物、 藻酸钠和葡聚糖。

在一些实施方案中， 本文描述的化合物可以局部施用， 而且可以被配制 到多种可局部施用的组合物中， 例如溶液、 悬浮液、 洗液、 凝胶、 糊剂、 药 棒、 香膏、 乳膏或软膏中。 此类药物化合物可以包含增溶剂、 稳定剂、 张力 增强剂、 緩冲液和防腐剂。

本文描述的化合物还可以被配制到直肠组合物 例如灌肠剂、 直肠凝胶、 直肠泡沫、 直肠气雾剂、 栓剂、 胶状栓剂或保留灌肠剂中， 其包含常规栓剂 基质例如可可脂或其它甘油酯， 以及合成的聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、

PEG等。 在组合物的栓剂形式中， 首先融化的是低熔点蜡， 例如但不限于脂 肪酸甘油酯的混合物， 任选地与可可脂联合。

给药方法和治疗方案的实例

本文描述的化合物， 在一些实施方案中， 用于制备供抑制 Btk或其同系 物或供治疗至少部分受益于 Btk或其同系物的抑制的疾病或状况的药物。 另 外， 在需要此类治疗的个体中治疗本文描述的任何 疾病或状况的方法， 包括 以治疗有效量对所述个体施用药物组合物， 该药物组合物包含至少一种本发 明化合物（例如上文第一至第三方面中所述的 化合物）或其药用可接受的盐、 药用可接受的 N-氧化物、 药学活性代谢物、 药用可接受的前药、 或药用可 接受的溶剂化物。

在其它实施方案中， 施用包含本文描述的化合物的组合物， 以供预防性 和 /或治疗性治疗。在治疗应用中 ,对已患有疾病或状况的患者施用该组合物， 其施用量足以治愈或至少部分阻止疾病或状况 的症状。对这一应用有效的量 将取决于疾病或状况的严重程度和进程， 先前的治疗， 患者的健康状况、 体 重和对药物的应答， 以及治疗医师的判断。

在预防应用中， 对易感或有风险患有特定疾病、 病症或状况的患者施用 包含本文描述的化合物的组合物。 这样的量被定义为"预防有效量或剂量"。 在这一应用中， 精确的量也取决于患者的健康状态、 体重等。 当在患者中使 用时， 对这一应用有效的量将取决于疾病、 病症或状况的严重程度和进程， 先前的治疗， 患者的健康状况和对药物的应答， 以及治疗医师的判断。

在一些实施方案中， 对患者定期施用激酶抑制剂， 例如一日三次、 一日 两次、 一日一次、 每隔一天一次或每 3天一次。 在其它实施方案中， 对患者 间断地施用激酶抑制剂， 例如一日两次接着一日一次接着一日三次； 或每星 期的前两天； 或一星期的第一、 第二和第三天。 在一些实施方案中， 间断给 药与定期给药是同样有效的。 在进一步的或替代的实施方案中， 仅在患者表 现出特定症状时， 例如疼痛发作、 或发热发作、 或炎症发作、 或皮肤病发作 时， 施用激酶抑制剂。

在患者的状况不改善的情况下， 根据医生的自由裁量， 化合物的施用可 以长期施用， 即一个延长的时间段， 包括患者生命的整个持续时间内， 目的 是改善或者控制或限制患者的疾病或状况的症 状。

在患者的状态确实改善的情况下， 根据医生的自由裁量， 化合物的施用 可以连续给予； 或者， 施用的药物剂量可以暂时减少或暂时中止某个 长度的 时间（即"休药期"；)。 休药期的长度可以在 2天和 1年之间变化， 包括， 仅作 为实例， 2天、 3天、 4天、 5天、 6天、 7天、 10天、 12天、 15天、 20天、 28天、 35天、 50天、 70天、 100天、 120天、 150天、 180天、 200天、 250 天、 280天、 300天、 320天、 350天或 365天。 休药期期间的剂量减少可以 为约 10%-约 100%， 包括，仅作为实例，约 10%、约 15%、约 20%、约 25%、 约 30%、 约 35%、 约 40%、 约 45%、 约 50%、 约 55%、 约 60%、 约 65%、 约 70%、 约 75%、 约 80%、 约 85%、 约 90%、 约 95%或约 100%。

一旦患者状况发生改善， 如果必要的话， 施用维持剂量。 随后， 剂量或 施用频率或二者同时可以才艮据症状的变化减 少到疾病、病症或状况的改善得 以保持的水平。 但是， 当症状有任何复发时患者可能需要长期的间断 治疗。

对应于此量的指定药剂的量将取决于例如特定 的化合物、 疾病或状况及 其严重程度、 需要治疗的个体或宿主的特性 (例如体重)等因素而变化， 而且 依照该病例的特定情况进行确定， 所述情况包括例如施用的具体药剂、 施用 途径、 所治疗的状况和所治疗的个体或宿主。 但是， 一般而言， 对成人治疗 使用的剂量典型地在每天约 0.02到约 5000 mg或每天约 1到约 1500 mg的 范围内。 所需剂量可以方便地存在于单一剂量中或作为 分开的剂量存在， 所 述分开的剂量同时 (或在短时间段内）或以适当间隔施用， 例如每天二、 三、 四或更多次亚剂量。

本文描述的药物组合物可以处于适合精确剂量 的单一施用的单位剂型 中。 在单位剂型中， 制剂被分成包含适量的一种或多种化合物的单 位剂量。 单位剂量可以是包含离散量的制剂的包装的形 式。 非限制性实例是包装的片 剂或胶嚢， 和小瓶或安瓿中的粉末。 水性悬浮组合物可以包装在不可再次密 封的单剂量容器中。或者，可以使用可再次密 封的多剂量容器，在该情况下， 组合物中典型包含防腐剂。 仅作为实例， 供肠胃外注射的制剂可以存在于包 括但不限于安瓿的单位剂型中， 或添加了防腐剂的多剂量容器中。 前述范围仅是提示性的， 因为对于独立的治疗方案， 变量数目 4艮大， 而 且距离这些推荐值的相当大的偏移并非不常见 的。 此类剂量可以改变， 取决 于许多变量，不限于使用的化合物的活性、所 治疗的疾病或状况、施用模式、 独立个体的需求、 所治疗的疾病或状况的严重程度， 和从业者的判断。

此类治疗方案的毒性和治疗效果 , 可以通过标准药学程序在细胞培养或 实验动物中测定，包括但不限于 LD50值 (群体的 50%致死剂量)和 ED50值 (群 体的 50%治疗有效剂量)的测定。 有毒和治疗效果之间的剂量比率是治疗指 数， 而且它可以表示成 LD50值和 ED50值之间的比率。 显示高治疗指数的 中使用的剂量范围。 此类化合物的剂量优选地位于包括 ED50值、 具有最小 毒性的循环浓度范围内。 剂量可以在这一范围内变化， 这取决于使用的剂型 和利用的施用途径。

增加选择性的给药策略

本文描述了选择性针对一种或多种 ACK (包括 Btk、 Btk同系物和 Btk 激酶半胱氨酸同系物）的激酶抑制剂。 在一些实施方案中， 本文描述的抑制 剂也可逆地与其它激酶 (在一些实施方案中， 其中一些也是 ACK)结合。 作为 增强选择性特征的手段， 此类抑制剂这样配制 (配方包括抑制剂的化学修饰， 在药物组合物中使用赋形剂， 及其组合)， 使得相对于非 ACK, 其药代动力 学特征更有利于增强抑制剂对 ACK的选择性。 仅作为实例， ACK被配制为 具有短的血浆半衰期。 在其它实施方案中， ACK被配制为具有延长的血浆 半衰期。

在一个实施方案中， 是选择性且不可逆地与选自 Btk、 Btk同系物和 Btk 激酶半胱氨酸同系物的蛋白酪氨酸激酶结合的 激醇抑制剂， 其中该激酶抑制 剂可逆且非选择性地与大量蛋白酪氨酸激酶结 合， 而且进一步地其中该激酶 抑制剂的血浆半衰期小于约 4小时。 在这样一个实施方案中， 激酶抑制剂选 择性且不可逆地与 Btk、 Jak3、 Blk、 Bmx、 Tec和 Itk中的至少一种结合。 在 一个进一步的实施方案中， 激酶抑制剂选择性且不可逆地与 Btk结合。 在一 个进一步的实施方案中， 激酶抑制剂选择性且不可逆地与 Jak3 结合。 在一 个进一步的实施方案中， 激酶抑制剂选择性且不可逆地与 Tec结合。 在一个 进一步的实施方案中， 激酶抑制剂选择性且不可逆地与 Btk和 Tec结合。 在 一个进一步的实施方案中， 激酶抑制剂选择性且不可逆地与 Blk结合。 在一 个进一步的实施方案中， 激酶抑制剂可逆且非选择性地与大量 src家族蛋白 激酶抑制剂结合。 在一个进一步的实施方案中， 激酶抑制剂的血浆半衰期小 于约 3小时。 在一个进一步的实施方案中， 激酶抑制剂的血浆半衰期小于约 2小时。

在一个实施方案中， 是选择性且不可逆地与选自 Btk、 Btk同系物和 Btk 激酶半胱氨酸同系物的蛋白酪氨酸激酶结合的 激晦抑制剂， 其中该激酶抑制 剂可逆且非选择性地与大量蛋白酪氨酸激酶结 合， 而且进一步地其中该激酶 抑制剂的血浆半衰期大于约 12小时。 在这样一个实施方案中， 激醉抑制剂 选择性且不可逆地与 Btk、 Jak3、 Blk、 Bmx、 Tec和 Itk中的至少一种结合。 在一个进一步的实施方案中， 激酶抑制剂选择性且不可逆地与 Btk结合。 在 一个进一步的实施方案中， 激酶抑制剂选择性且不可逆地与 Jak3 结合。 在 一个进一步的实施方案中， 激醉抑制剂选择性且不可逆地与 Tec结合。 在一 个进一步的实施方案中， 激酶抑制剂选择性且不可逆地与 Btk和 Tec结合。 在一个进一步的实施方案中， 激酶抑制剂选择性且不可逆地与 Blk结合。 在 一个进一步的实施方案中， 激酵抑制剂可逆且非选择性地与大量 src家族蛋 白激酶抑制剂结合。 在一个进一步的实施方案中， 激酶抑制剂激酶抑制剂的 血浆半衰期大于约 16小时。

在此类给药方法的另一方面， 是包含任何前述 ACK抑制剂和药用可接 受的赋形剂的药物制剂。 在一些实施方案中， 此类药物制剂配制为用于选自 口服施用、 肠胃外施用、 口腔施用、 鼻腔施用、 局部施用或直肠施用的施用 途径。 在某些实施方案中， 药物制剂被配制为供口服施用。

在此类给药方法的另一方面， 是治疗类风湿性关节炎的方法， 包括对个 体施用任何前述选择性且不可逆地与 Btk和 Tec结合的 ACK抑制剂。

在此类给药策略的一个进一步的方面，是治疗 B细胞增生性疾病或肥大 细胞增生性疾病的方法， 包括对需要的患者施用任何前述 ACK抑制剂的药 物组合物。

在此类给药策略的一个进一步的方面，是治疗 类风湿性关节炎或状况的 方法， 包括对需要的患者施用任何前述 ACK抑制剂的药物组合物。 在此类 给药策略的一个进一步的方面，是治疗以活动 过度的 B细胞为特征的疾病的 方法， 包括对需要的患者施用任何前述 ACK抑制剂的药物组合物。 在此类 给药策略的一个进一步的方面，是治疗以活动 过度的肥大细胞为特征的疾病 的方法， 包括对需要的患者施用任何前述 ACK抑制剂的药物组合物。 在此 类给药策略的一个进一步的方面，是治疗以活 动过度的 B细胞和活动过度的 肥大细胞为特征的疾病的方法， 包括对需要的患者施用任何前述 ACK抑制 剂的药物组合物。 在使用此类给药策略的任一前述治疗方法中， 药物组合物 一日施用一次或比一日一次更不频繁地施用。

试剂盒 /制品

为了在本文描述的治疗应用中使用， 本文还描述了试剂盒和制品。 此类 试剂盒可以包括载体、 包装或容器， 其被分隔以接纳一个或多个容器例如小 瓶、 管子等， 各个容器包含在本文描述的方法中使用的一种 单独的元件。 合 适的容器包括例如瓶子、 小瓶、 注射器和试管。 容器可以由诸如玻璃或塑料 等多种材料构成。

本文提供的制品包含包装材料。 供包装药物产品使用的包装材料， 包括 例如美国专利号 5,323,907、 5,052,558和 5,033,252。 药物包装材料的实例包 括但不限于泡罩包装、 瓶子、 管子、 吸入器、 泵、 袋子、 小瓶、 容器、 注射 器、 瓶子和适合所选制剂和预期的施用和治疗模式 的任何包装材料。 大量本 文提供的化合物和组合物的制剂被考虑作为对 任何受益于 Btk的抑制或其中 Btk是症状或起因的中介物或贡献者的疾病、 病症或状况的多种治疗。

举例来说， 容器可以包括一种或多种本文描述的化合物， 任选地在组合 物中或与另一种药剂联合， 如本文公开的。 容器任选地具有无菌接入口（例 如容器可以是静脉内溶液袋或带有可被皮下注 射针头刺穿的塞子的小瓶)。 此类试剂盒任选地包含化合物， 以及识别描述或标签或与其在本文描述的方 法中的用途相关的说明书。

试剂盒典型地将包括一个或多个额外容器，各 自含有从商业和使用者的 角度期望供使用本文所述化合物的一种或多种 各种材料 (例如试剂 , 任选地 以浓缩形式， 和 /或装置)。 此类材料的非限制性实例包括但不限于緩冲液 、 稀释剂、 过滤器、 针头、 注射器； 托架 (carrier) 包装、 容器、 小瓶和 /或管 子标签——该标签列出了内容物和 /或使用说明，以及带有使用说明的包装插 入物。 典型地也将包括一套说明书。

标签可以在容器上或与容器关联。 当形成标签的字母、 数字或其它字符 附着、 模塑或铭刻于容器自身时， 标签可以在容器上； 当它存在于托座或也 支撑容器的托架内时， 例如作为包装插入物， 标签可以与容器关联。 标签可 以用来指示内容物被用于的具体治疗应用。标 签还可以指示内容物的使用说 明， 例如用于本文描述的方法中。

在某些实施方案中， 药物组合物可以存在于包装或分配器装置中， 其可 以包含一个或多个包含本文提供的化合物的单 位剂型。 包装可以例如包含金 属箔或塑料薄膜， 例如泡罩包装。 包装或分配器装置可以附有供施用的说明 书。 包装或分配器还可以附有与容器关联的、 为管理药物制造、 使用或销售 的政府枳勾规定的形式的通知，该通知反映出 该药物形式被该机构 4比准供人 或兽医施用。 此类通知， 举例来说， 可以是经美国食品和药品管理局批准用 于处方药的标签， 或批准的产品插入物。 在相容的药物载体中配制的包含本 文提供的化合物的组合物还可以制备， 放置在适当容器中， 并标注供治疗指 出的病症。

实施例

以下具体的非限制性实施例将被解释为仅仅是 说明性的，并不以任何方 式限制本公开。 虽然无需进一步详细描述， 但是可以相信本领域技术人员能 基于本文的描述， 完全利用本公开。

化合物的合成

在以下合成方案中， 使用如下所写：

Boc: 叔丁氧基羰基；

Et: 乙基；

rt/RT: 室温（25°C ) ；

Me: 曱基；

DIEA: 二异丙基乙胺；

DCM: 二氯甲烷；

TFA: 三氟乙酸； THF: 四氢呋喃；

HATU: 1- [双 (二曱基 ^)亚曱基 ]-1Η-1,2,3-三唑并 [4,5-b] 吡啶鎗 3- 氧化物六氟磚酸盐 1 -[Bis(dimethylamino)methylene]- 1 H- 1 ,2,3-triazolo[4,5-b] pyridinium 3-oxid hexafluorophosphate

DMF: 二甲基甲醜胺。 合成方案 I

步骤 1 :

yield: 58%

间苯二胺（ 0.500 g, 4.62 mmol ) , (Boc) ₂ 0 ( 0.92 mL, 4.02 mmol )和三乙 胺（ 1.4 mL, 9.98 mmol )加至已经降温到 0°C的 1，4-二氧六环和水的混合溶 剂体系中 （30 mL, 2:l V/V )。 该反应体系在 0°C下搅拌 1小时后， 恢复至室 温继续搅拌 10个小时。 反应液经减压浓缩得到黄色油状物， 该油状物被乙 酸乙酯溶解后， 依次用饱和碳酸氢钠溶液、 饱和食盐水洗涤， 最终有 目用 硫酸镁干燥， 过滤并减压浓缩。 浓缩物用硅胶柱层析纯化（正已烷： 乙酸乙 酯 = 10:1〜8:1~4:1〜2:1〜1:1 )得到化合物 2 ( 0.56 g， 产率： 58% )为白色固体。

步骤 2:

yield: 89%

化合物 2 (0.352 g, 1.69 mmol)和 2-氯 -5-硝基嘧啶（ 0.270 g, 1.69 mmol ) 先溶于 12 mL乙腈中。 然后在该溶液中加入碳酸钾（ 0.702 g， 5.08 mmol ) 。 整个反应体系在室温下搅拌 3个小时后， 将反应溶剂用减压旋蒸去除后， 浓 缩物用乙酸乙酯溶解后， 依次用水、 饱和食盐水洗涤。 最终有机相用石克酸钠 干燥后， 减压浓缩， 以硅胶柱层析纯化（正己烷： 乙酸乙酯 =

4:1〜3:1~2:1~1:1~1 :3 )得到产物 3 (0.50 g, 产率： 89% )为黄色固体。

步骤 3:

yield: 100%

化合物 3 ( 0.500 g, 1.51 mmol )和钯碳 ( 0.16g质量分数： 5% )加入一 个 25ml的两口烧瓶中， 在保持緩慢搅拌下 10 ml曱醇加入该反应体系中。 整个反应体系中的空气被氮气替换后， 一个充有足够氢气的氢气球被接到该 体系上， 而后反应体系里面的氮气被气球中的氢气置换 （三次）。 反应体系 在室温下保持搅拌 3个小时后终止反应，反应液用砂芯漏斗滤去� �留钯碳得 到棕色滤液。 滤液浓缩后， 以硅胶柱层析纯化（正己烷： 乙酸乙酯 = 1 :1〜1:2~1 :4〜1 :6 )得到产物 4 ( 0.45 g,产率： 100% ) 为黄色固体。

步骤 4:

3-三氟曱基苯甲酸（ 0.500 g， 2.63 mmol ) 于 5 mL氯化亚砜中， 该 反应体系升温至 80°C保持搅拌回流 1个小时后， 降温至室温。反应液在保持 緩慢搅拌下加入 10ml曱苯后， 减压旋蒸浓缩至浅黄色油状物。 该浓缩物用 15ml二氯曱烷溶解后， 在此溶液中加入 5-氨基 -2-曱基苯曱酸（ 0.478 g， 3.16 mmol )和二异丙基乙胺 ( 0.1 mL )，该反应体系在室温下搅拌过夜后析出大 量白色固体。 反应液减压浓缩后用 ^于乙酸乙酯中， 依次用饱和氯化铵溶 液和饱和食盐水洗涤， 最终有机相用无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 以硅胶柱 层析纯化得到产物 5 ( 0.68 g, 产率： 80% ) 为白色固体。

步骤 5:

BocHN、 化合物 4 ( 0.263 g, 0.813 mmol )分散于 3 mL氯化亚砜中， 该反应体系 升温至 8CTC搅拌回流 1个小时后， 恢复至室温。 5ml曱苯在保持緩慢搅拌下 加入反应液中， 反应液减压浓缩得到褐色油状物， 该浓缩物用 5 mL二氯曱 烷溶解后，加入化合物 5 ( 0.270 g， 0.894 mmol )和二异丙基乙胺（ 0.1 mL )。 最终的反应体系室温搅拌过夜， 反应液减压浓缩至固体， 该残留物溶于乙酸 乙酯后依次用饱和碳酸氢钠溶液、 饱和食盐水洗涤。 最终有 ί^目以无水 υ酸 镁干燥后减压浓缩， 浓缩物用硅胶柱层析纯化（正己烷： 乙酸乙酯 =

2:1~1:1~1:2〜1:4)得到化合物 6 (0.451 g,产率： 92%) 为黄色固体。

化合物 6 ( 0.278 g， 0.458 mmol ) 于 2 mL二氯曱烷中， 在保持搅拌 下 2mL三氟乙酸慢慢的滴入反应体系中。 最终的反应体系在室温下保持搅 拌 1小时后， 减压浓缩得到固状物。 该残留物用乙酸乙酯溶解后依次用 10% 氢氧化钠溶液和饱和食盐水洗涤。最终有机相 以无水^ ^酸镁干燥后减压浓缩， 浓缩物用硅胶柱层析纯化（正己烷： 乙酸乙酯 =1:1〜1:2~1:4)得到产物 7 (0.193 g, 产率： 83%) 为白色固体。 合成方案 II：

化合物 7( 0.080 g， 0.16 mmol )分散于 THF和水的混合溶剂中（ 4 mL， 1:1 V/V) , 然后加入二异丙基乙胺（ 27 |oL, 0.16 mmol) 。 在保持緩慢搅拌下， 丙烯酰氯（ 13 μ , 0.16 mmol )緩慢的滴入反应体系中。 反应液在室温下搅拌 2个小时后， 减压浓缩， 残留物用乙酸乙酯溶解后依次用 10%的柠檬酸溶液 和饱和食盐水洗涤。 最终有机相以无水 酸镁干燥后减压浓缩， 浓缩物用硅 胶柱层折純化（正己烷： 乙酸乙酯 =1:1 1:2)得产物 8(80mg,产率： 89%) 为白色粉末状固体。 合成方案 III

步骤 1:

KOH, H ₂ 0/Dioxane

H ₂ N COOH + (Boc) ₂ 0 ― BocHN COOH

RT

9

甘氨酸（ 1.00 g, 13.3 mmol )溶解于氢氧化钾水溶液和 1， 4-二氧六环的 混合溶剂中 （40mL， 1:1 V/V)。 （Boc) ₂ 0(3.7 mL, 16.0 mmol)加入到该反应溶 液中。 反应体系常温搅拌 12小时后， 反应液减压浓缩， 浓缩物用乙酸乙酯 溶解后， 依次用 10%硫酸氢钠溶液、 饱和食盐水洗涤。 最终有机相以无水石克 酸钠 减压浓缩得到粗产物 9 ( 2.33 g,产率： 100%) 为类白色固体。

化合物 7( 0.090 g, 0.177 mmol )， Boc保护的甘氨酸 9(0.032 g， 0.213 mmol) 和 HATU(0.101 g, 0.266 mmol)溶于 3 mL DMF中，在保持緩' f曼搅拌下加入二 异丙基乙胺 (44^,0.266mmol)。 反应液在室温下保持搅拌 2小时后， 溶剂 用减压旋蒸去除后， 残留物溶于乙酸乙酯， 然后依次用饱和碳酸氢钠溶液和 饱和食盐水洗涤。 最终的有机相以无水硫酸镁干燥后， 过滤， 减压浓缩， 以 硅胶柱层析纯化（正己烷： 乙酸乙酯 =1:1〜1:2~1:4)得到产物10(0.1068， 产率： 90%) 为白色固体。

步骤 3:

化合物 10 ( 0.102 g, 0.154 mmol )分散于 2 mL二氯曱浣中， 在保持搅拌 下将 2 mL三氟乙酸慢慢的滴入反应体系中。 最终的反应体系在室温下保持 搅拌 1小时后，减压浓缩得到固状物。该残留物用� �酸乙酯溶解后依次用 10% 氢氧化钠溶液和饱和食盐水洗涤。 最终有机相以无水硫酸镁干燥后， 减压浓 缩， 真空干燥过夜后得到产物 11 ( 0.080 g,产率： 92% )为白色固体。

化合物 11 ( 0.050 g, 0.089 mmol ) ^于 THF和水的混合溶剂中（ 2 mL， 1 :1 V/V ), 然后加入二异丙基乙胺（ 18 μΐ^, 0.11 mmol )。在保持緩慢搅拌下， 丙烯酰氯（ 14 nL, 0.18 mmol )緩慢的滴入反应体系中。 反庶液在室温下搅拌 2个小时后，减压浓缩，残留物用乙酸乙酯溶� �后依次用饱和碳酸氢钠溶液、 饱和食盐水洗涤。 最终有机相以无水硫酸镁干燥后减压浓缩， 浓缩物用硅胶 柱层析纯化（正己烷： 乙酸乙酯 = 1 :2~1 :4〜1 :8〜100%EA )得产物 12( 43 mg, 产率： 79% ) 为白色固体。

合成方案 IV

步骤一 13

将 2-氨基 -4-硝基苯酚（ 1.00 g, 6.49 mmol )溶于 20 mL乙醇中， 随后加 入 (Boc) ₂ 0 ( 2.98 mL, 13.0 mmol )。 反应溶液在室温下搅拌过夜， 减压浓缩 后用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠分液， 有机相用饱和食盐水洗涤， 无水^ <酸镁 干燥， 浓缩后柱层析（正己烷： 乙酸乙酯 = 3: 1 )得白色固体 1.22 g, 产率 为 74%。

步驟二

将化合物 13 ( 0.678 g, 2.67 mmol ) ， N，N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐（ 1.06 g， 6.68 mmol )，碳酸钾（ 0.737 g， 5.34 mmol )和 KI ( 0.040 g， 0.267 mmol ) 分散于 5 mL DMF中， 升温至 90°C搅拌过夜。 反应液用乙酸乙酯和饱和碳 酸氢钠溶液分液后， 有机相用饱和食盐水洗涤， 无水 ¾酸镁干燥， 减压浓缩 柱层 = 20: 1 )得白色固体 0.73 g, 产率为 81%。

将化合物 14 ( 0.386 g, 1.14 mmol )和 10%钯碳 0.050 g ^ft于于 6 mL 曱醇中， 反应体系在氢气氛围中室温下过夜， 减压浓缩后用乙酸乙酯和饱和 碳酸氢钠溶液分液， 有机相用饱和食盐水洗涤后， 无水硫酸镁干燥， 减压浓 缩柱层析（二氯曱烷： 甲醇 = 20: 1 )得白色固体 0.24 g， 产率为 67%。

15 16

将化合物 15 ( 0.208 g, 0.673 mmol ) , 2-氯 -5-硝基嘧啶（ 0.108 g， 0.673 mmol )和碳酸钾（ 0.279 g， 2.02 mmol ) 于 5 mL乙腈中， 反应液在室 温下搅拌 3小时， 减压浓缩后用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液分 液。 有^ 目 用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸镁干燥， 减压浓缩后柱层析（二氯曱烷： 曱醇 = 20: 1 )得黄色固体 0.24 g， 产率为 83%。

步骤五

将化合物 16 ( 0.240 g， 0.555 mmol )和 10%钯碳 0.30 g 于 6 mL曱 醇中， 反应体系在氢气氛围保护下室温过夜， 过滤后减压浓缩柱层析（正己 烷： 乙酸乙酯 = 10: 1 )得浅黄色固体 0.18 g， 产率为 80%。

将化合物 17 ( 0.178 g， 0.444 mmol ) ,化合物 18 ( 0.172 g, 0.533 mmol ) 和 HATU( 0.253 g, 0.666 mmol )分散于 4 mL DMF中，随后加入 DIEA( 0.22 mL, 1.3 mmol )。 该反应液在室温下搅拌 5小时， 用乙酸乙酯和饱和碳酸氢 钠分液， 有机相用饱和食盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥， 浓缩后柱层析（二 氯甲烷： 曱醇 = 10: 1 )得浅黄色固体 0.20 g， 产率为 63%。

步骤七

将化合物 19( 0.144 g， 0.203 mmol )分散于 2 mL DCM和 2 mL TFA中， 反应在室温下搅拌 2小时后， 减压浓缩得椋黄色油状物。 将该油状物溶于 3 mL THF和 0.3 mL水的混合溶剂中， 随后加入丙烯酰氯（ 0.033 mL, 0.406 mmol )和 DIEA ( 0.071 mL， 0.406 mmol ) 。 反应液在室温下进行 2小时， 减压浓缩， 用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液分液， 有机相用饱和食盐水洗涤 后， 无水^ <酸镁干燥， 浓缩后柱层析（二氯曱烷： 甲醇 = 10: 1 )得白色固 体 0.060 g， 产率为 45%。 Btk的体外抑制活性分析

在无细胞激酶测定中，可用如下所述的方法或 类似方法测定本发明化合 物的 Btk IC ₅₍₎ 。

使用时间分辨焚光共振育 ¾量转移 (time-resolved fluorescence resonance energy transfer) (TR-FRET)方法测定 Btk激酶活性。 使用％孔测定板， 在 50 反应体积中进行测定。 将激酶、 抑制剂、 ATP (在激酶的 K _m )和 1 μΜ肽 底物 (生物素 -AVLESEEELYSSARQ-NH ₂ )在反应緩沖液 (ρΗ 7.4)中孵育 1 小 时， 所述反应緩沖液由 20 mM Tris、 50 mM NaCK MgCl ₂ (5-25 mM, 取决于 激酶)、 MnCl ₂ (0-10 mM)、 1 mM DTT、 0.1 mM EDTA、 0.01%牛血清白蛋白、 0.005%吐温 -20和 10% DMSO组成。 通过加入 25 的 lx Lance緩冲液 (Perkin-Elmer)中的 1.2当量的 EDTA (相对于二价阳离子)猝灭反应物。 在 25 体积中力 p入链霉亲和素 -APC (Perkin-Elmer)和 Eu标记的 p-Tyrl00抗体 (Perkin-Elmer)的 lx Lance緩冲液， 分别得到终浓度为 100 nM和 2.5 nM， 将 该混合物温育 1小时。使用多模式读板仪 (multimode plate reader), 330 nm的 激发波长 ( ^)及 615 nm和 665 nm的检测波长 (λ _Επι )下测量 TR-FRET信号。 通过 665 nm与 615 nm下的荧光比确定活性。 对每一种化合物， 测定了不同 浓度化合物下的酶活性。 阴性对照反应在缺少抑制剂情况下进行 (做六个一 式两份）， 并且用两个无酶对照来确定基线荧光水平。 使用程序 Batch (Kuzmic等 (2000)， Anal. Biochem. 286:45-50)拟合获得 IC ₅₀ 。

按照上述合成方案 I、 II和 III, 合成本发明的实施例化合物 1-37。 具体 合成步骤和实施例化合物的表征如下表所示。 在 Btk的体外抑制活性分析中， 测定了本发明的实施例化合物 1-37的 IC ₅ o值， 并且在下表中， 按照 IC ₅₀ 值 所处区间给出 IC ₅₀ 值， 其中" +++"代表 IC ₅₀ < 100nM; "++"代表 100nM< IC ₅₀ <1000nM; "+"代表 1000nM< IC _5Q <10000nM。

表 1 实施例化合物的合成和 Btk IC ₅₀ 值 HRMS(ESI) m/z

calculated for

按照合成

C ₂₉ H ₂₄ F ₃ N ₆ 0 ₃ (M+H) ⁺ ： +++

HN . 方案 II合成

z CO 561.1862, found :

561.1859

_F 类似于实

施例 1 , 但

在合成方 HRMS(ESI) m/z

calculated for

案 II步骤 1

C ₃₀ H ₂₆ F ₃ N ₆ O ₃ (M+H)+： +++ 中用 丁 -2- 575.2018, found：

浠酰氯代 575.2015

替丙烯酰

氣

类似于实

施例 1 , 但

在合成方 HRMS(ESI) m/z

calculated for

案 II步骤 1

C ₂₈ H ₂₄ F ₃ N ₆ 0 ₄ S (M+H) ⁺ ： +++ 中用 乙烯 597.1532, found：

磺酰氯代 597.1516

替丙烯酰

氯

HRMS(ESI) m/z

按照合成 calculated for

方案 ΠΙ合 C ₃₁ H ₂₇ F ₃ N ₇ 0 ₄ (M+H) ⁺ ： +++

HN- ^{1 HN} 、CO 618.2077, found：

成

618.2086 F

U OOO/ lOZlD/lDd 0ΐ·69ΐ/ 0Ζ OAV

IC^OOO/t-IOZMD/XDd 0 69I請 Z ΟΛ\

Tf1-000/M0ZN3/X3d 0T/,69l/M0Z OAV

9 (αο ^ε αο 'z丽 oos)"a麵 H, ΐε^000/Μ0ΣΝ3/Χ3<Ι 0 69I/ 0Z OAV

抑制 Btk的 Tyr551残基的磷酸化

在 12孔板的每个孔中， 50万的 Ramos细胞在 1毫升的 RPMI-1640和 10%的 FBS培养基中培育过夜。 加入不同浓度的化合物 1 , 培育 1小时后， 加入针对人 IgM的抗体（最终浓度 80ng/ml ) ， 培育 3-5分钟。 离心后， 细 胞在 50微升的 SDS緩冲液中煮沸裂解。 通过蛋白印迹法分析 Btk激酶 551 位的 Tyr残基的磷酸化程度。实验结果（见图 1和 2 )表明化合物 1抑制 Y551 磷酸化的 IC ₅ 。值为 36nM。 药物组合物的制备 (剂型）

为了说明性目的， 下面描述的组合物被介绍为含有本文描述的化 合物； 在此类药物组合物中任选地使用任何本文描述 的化合物。

肠胃外组合物

为了制备适合通过注射施用的肠胃外药物组合 物， 100 mg 实施例中制 备的化合物的水溶性盐在 DMSO中溶解，然后与 10 mL 0.9%无菌盐水混合。 将混合物并入到适合通过注射施用的剂量单位 形式中。

口服组合物

为了制备供口服递送的药物组合物， 100 mg 实施例中制备的化合物与 750 mg淀粉混合。将混合物并入到适合口服施用的� �� 剂量单位中，例如明 胶硬胶嚢中。

舌下 (硬锭剂)组合物

为了制备供口腔递送的药物组合物， 例如硬锭剂， 100 mg 实施例中制 备的化合物与 420 mg与 1.6 mL轻玉米糖浆、 2.4 mL蒸馏水和 0.42 mL薄荷 提取物混合的糖粉混合。 混合物温和地共混， 并倒入模具中， 以形成适合口 腔施用的锭剂。

吸入组合物

为了制备供吸入递送的药物组合物， 20 mg实施例中制备的化合物 与 50 mg无水柠檬酸和 100 mL 0.9%氯化钠溶液混合。 将混合物并入到适合吸 入施用的吸入递送单位例如喷雾器中。

直肠凝胶组合物

为了制备供直肠递送的药物组合物， 100 mg 实施例中制备的化合物与 2.5 g曱基纤维素（1500 mPa)、 100 mg尼泊金曱酯、 5 g甘油和 100 mL纯净 水混合。 然后将得到的凝胶混合物并入到适合直肠施用 的直肠递送单位例如 注射器中。

局部凝胶组合物

为了制备局部凝胶药物组合物， 100 mg 实施例中制备的化合物与 1.75 g 羟丙基纤维素、 10 mL丙二醇、 10 mL肉豆蔻酸异丙酯和 100 mL纯化的醇 USP混合。然后将得到的凝胶混合物并入到适合 局部施用的容器例如管子中。 眼用溶液组合物

为了制备眼用溶液药物组合物， lOO mg 实施例中制备的化合物与 0.9 g NaCl在 lOO mL纯净水中混合， 并使用 0.2微米过滤器过滤。 然后将得到的 等渗溶液并入到适合眼部施用的眼部递送单位 例如滴眼液容器中。

可以理解的是， 本文描述的实施例和实施方式仅用于举例说明 的目的， 括在本文申请的精神和范围和随附的权利要求 书的范围内。本文引用的所有 出版物、 专利和专利申请都通过引用全部结合到本文中 用于所有的目的。