Antigestagen wirksame Steroide sind bereits aus EP 0 057 115 A2 bekannt. Es kann sich hierbei um in 11-Stellung substituierte 3-Oxo-estra-4, 9-diene handeln.

Aus DE 43 32 283 A1, DE 43 32 284 A1, DE 198 09 845 A1 (WO 9945023 A1) sind 11 ß-Benzaldoxime der Steroidreihe bekannt, die spezielle antigestagene Eigenschaften aufweisen : In DE 43 32 283 A1 und DE 43 32 284 A1 sind 11 ß-Benzaldoxim-3-oxo-estra- 4,9-dien-Derivate beschrieben, die gemäß DE 43 32 283 A1 in 17ß-Stellung mit Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy oder Aryloxy und in 17a-Stellung mit w-Fluoralkyl substituiert sein können.

In DE 198 09 845 A1 sind substituierte 11 ß-Benzaldoxim-3-oxo-estra-4, 9-diene beschrieben. Es handelt sich hierbei um S-substituierte Kohlensäurethiolester dieser Verbindungen. Die Verbindungen können ebenfalls in 17ß-Stellung mit Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy oder Aryloxy und in 17a-Stellung mit w-Fluoralkyl substituiert sein.

Andererseits sind Steroide mit 17a-Fluoralkylketten in DE 197 06 061 A1 offen- bart. Diese Verbindungen, insbesondere ZK 230211 (11 ß- (4-Acetylphenyl)-17ß-

hydroxy-1 (1, 1,2, 2, 2-pentafluorethyl)-estra-4, 9-dien-3-on) : U. Fuhrmann ; H. Hess-Stumpp, A. Cleve, G. Neef, W. Schwede, J. Hoffmann, K. -H. Fritzemeier und K. Chwalisz : J. Med. Chem., 2000,43, 5010-5016), zeigen eine nahezu reine antagonistische Aktivität, hohe Rezeptorselektivität und u. a. antiprolife- rative Aktivität in Tumormodellen.

Die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Aufgabe besteht darin, Wirk- stoffe mit antigestagener Wirkung zu finden, die gegenüber den bekannten Ver- bindungen deutlich reduzierte antiglucocorticoide Wirkung aufweisen und die zur postmenopausalen Substitutionstherapie oder zur Behandlung von gynäko- logischen Erkrankungen, wie Uterusmyomen oder dysmenorischen Beschwer- den geeignet sind.

Eine weitere Aufgabe, die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegt, besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung der Wirkstoffe zu finden.

Weiterhin besteht eine Aufgabe darin, pharmazeutische Präparate zu finden, die die Wirkstoffe enthalten.

Die Aufgabe wird gelöst durch die erfindungsgemäßen 17a-Fluoralkyl-11 ß- benzaldoxim-Steroide gemäß Anspruch 1, durch das Verfahren zu deren Her- stellung gemäß Anspruch 7, durch ein pharmazeutisches Präparat, enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Anspruch 10 sowie die Verwen- dung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln gemäß Anspruch 11. Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind in den Unteransprüchen angegeben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine Formel 1 :

worin Ri für Wasserstoff, C,-bis C6-Alkyl, COR4, COOR4, COSR4 oder CONHR5 steht, worin R4 C-bis C6-Alkyl oder unsubstituiertes oder sub- stituiertes Aryl ist und worin R5 Wasserstoff, Cr bis Ce-Atkyt oder unsub- stituiertes oder substituiertes Aryl ist, R2 für Wasserstoff, d-bis C6-Alkyl oder Cr bis Ce-Acyt steht und R3 für eine CnF2n+i-Gruppe, bei der n = 1,2 oder 3 ist, oder für eine CH20 (CH2) mCnF2n+i-Gruppe steht, bei der m = 0 oder 1 und n = 1,2 oder 3 sind.

In allen übrigen Positionen des Steroidgrundgerüstes sowie an dem Phenylen- rest in 11 ß-Stellung können anstelle von Wasserstoff andere beliebige Substi- tuenten, insbesondere Alkyl-und Arylgruppen, gebunden sein. Außerdem be- trifft die vorliegende Erfindung pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Ver- bindungen. Derartige Säureadditionssalze können Salze anorganischer und or- ganischer Säuren sein, beispielsweise Salze der Salzsäure, Bromwasserstoff- säure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Adipinsäure und Benzoesäure. Weitere verwendbare Säuren sind beispielsweise in : Fort- schritte der Arzneimitfelforschung, Bd. 10, Seiten 224-225, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966 sowie in : Joumal of Pharmaceutical Sciences, Bd. 66, Seiten 1-5 (1977) beschrieben.

Bei den in der vorliegenden Erfindung erwähnten Resten Ri handelt es sich ins- besondere um ein Wasserstoffatom oder um eine Methylgruppe oder um Acyl- gruppen, wie beispielsweise um Formyl-, Acetyl-, Propionyl-und Benzoylreste, oder um Kohlensäureestergruppen, beispielsweise Methoxycarbonyl-oder Eth- oxycarbonylreste, oder um Kohlensäurethiolestergruppen, wie Methylthiocarbo- nyl-oder Ethylthiocarbonylreste, oder um Urethangruppen, wie Ethylaminocar- bonyl-oder unsubstituierte oder substituierte Phenylaminocarbonylreste. Der substituierte Phenylaminocarbonylrest ist vorzugsweise mit einem Ci-bis C6- Perfluoralkylrest substituiert.

R2 steht vorzugsweise für ein Wasserstoffatom, eine Methyl-oder eine Acetyl- gruppe.

R3 steht insbesondere für ein Perfluoralkyl mit n = 1,2 oder 3. Somit kann R3 für 1,1, 1-Trifluormethyl, 1,1, 2,2, 2-Pentafluorethyl oder 1,1, 2,2, 3,3, 3-Heptafluorpro- pyl stehen. Außerdem kann R3 für 1,1, 1-Trifluorethyloxymethyl stehen, wenn R3 durch die allgemeine Formel CH20 (CH2) mCnF2n+i gegeben ist und in diesem Falle m = 1 und n = 1 sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere die folgenden 17a- Fluoralkyl-11 ß-benzaldoxim-Steroide : 1) 4- [17ß-Hydroxy-17a- (1, 1, 1-trifluormethyl)-3-oxoestra-4, 9-dien-11 ß-yl] benz- aldehyd-1 (E) -oxim 2) 4- [17ß-Hydroxy-17a- (1, 1, 1-trifluormethyl)-3-oxoestra-4, 9-dien-11 ß-yl] benz- aldehyd-1 (Z) -oxim 3) 4- [17ß-Hydroxy-17a- (1, 1, 1-trifluormethyl)-3-oxoestra-4, 9-dien-11ß-yl] benz- aldehyd-1 (E)-[O-(ethylamino) carbonyl] oxim 4) 4- [17ß-Hydroxy-17a- (1, 1,2, 2, 2-pentafluorethyl)-3-oxoestra-4, 9-dien-11 ß-yl]- benzaldehyd-1 (E) -oxim 5) 4- [17ß-Hydroxy-17a- (1, 1,2, 2, 2-pentafluorethyl)-3-oxoestra-4, 9-dien-11ß-yl]- benzaldehyd-1 (E)-O-acetyloxim

6) 4- [17ß-Hydroxy-17a- (1, 1,2, 2, 2-pentafluorethyl)-3-oxoestra-4, 9-dien-11 ß- yl] benzaldehyd-1 (E)-[O-(ethylamino) carbonyl] oxim 7) 4- [17ß-Hydroxy-17a- (1, 1,2, 2, 2-pentafluorethyl)-3-oxoestra-4, 9-dien-11 ß- yl] benzaldehyd-1 (E)-[O-(ethylthio)carbonyl] oxim 8) 4- [17ß-Hydroxy-17a- (1, 1,2, 2, 2-pentafluorethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11ß- yl] benzaldehyd-1 (E)-[O-(ethoxy)carbonyl] oxim 9) 4- [17ß-Hydroxy-17a- (1, 1,2, 2, 2-pentafluorethyl)-3-oxoestra-4, 9-dien-11 ß- yl] benzaldehyd-1 (E)-[O-(methoxy) carbonyl] oxim 10) 4- [17ß-Hydroxy-17a- (1, 1,2, 2,3, 3, 3-heptafluorpropyl)-3-oxoestra-4, 9-dien- 11 ß-yl] benzaldehyd-1 (E) -oxim 11) 4- [17ß-Methoxy-17a- (1, 1, 1-trifluoromethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11ß- benzaldehyd-1 (E) -oxim 12) 4- [17ß-Methoxy-17a- (1, 1, 1-trifluoromethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11ß-yl]- benzaldehyd-1 (E)- [O- (ethylamino) carbonyl] oxim 13) 4- [17ß-Methoxy-17a- (1, 1,2, 2, 2-pentafluorethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11ß- yl] benzaldehyd-1 (E) -oxim 14) 4- [17ß-Methoxy-17a- (1, 1,2, 2, 2-pentafluorethyl)-3-oxoestra-4, 9-dien-11 ß- yl] benzaldehyd-1 (E)-O-acetyloxim 15) 4- [17ß-Methoxy-17a- (1, 1,2, 2, 2-pentafluorethyl)-3-oxoestra-4, 9-dien-11 ß- yl]benzaldehyd-1(E)-[O-(ethylamino)carbonyl] oxim 16) 4- [17ß-Methoxy-17a- (1, 1,2, 2, 2-pentafluorethyl)-3-oxoestra-4, 9-dien-11 ß- yl] benzaldehyd-1 (E)- {0- [ (4'-trifluormethyloxy) phenylamino] carbonyl} oxim 17) 4- [17ß-Methoxy-17a- (1, 1,2, 2, 2-pentafluorethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11ß-yl]- benzaldehyd-1 (E)-[O-(ethoxy)carbonyl] oxim 18) 4- [17ß-Methoxy-17a- (1, 1,2, 2, 2-pentafluorethyl)-3-oxoestra-4, 9-dien-1 ß-yl]- benzaldehyd-1(E)-[O-(ethoxy)carbonyl] oxim 19) 4- [17ß-Methoxy-17a- (1, 1,2, 2, 2-pentafluorethyl)-3-oxoestra-4, 9-dien-1 ß-yl]- benzaldehyd-1(E)-[O-(ethylthio)carbonyl]oxim 20) 4- [17ß-Acetoxy-17a- (1, 1,2, 2, 2-pentafluorethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11ß-yl]- benzaldehyd-1 (E)-[O-(ethoxy)carbonyl] oxim 21) 4- [17ß-Acetoxy-17a- (1, 1,2, 2, 2-pentafluorethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11ß-yl]- benzaldehyd-1 (E) -oxim

22) 4- [17ß-Hydroxy-17a- [ (1, 1, 1-trifluorethyloxy) methyl]-3-oxoestra-4, 9-dien- 11 ß-yl] benzaldehyd-1 (E) -oxim In den Dokumenten zum Stand der Technik werden die erfindungsgemäßen 17a-Fluoralkyl-11 ß-benzaldoxim-Steroide und deren Ester-, Thiolester-oder Urethan-Derivate nicht offenbart. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher neu und aus der Literatur bisher nicht bekannt. Das biologische Wirkprofil der genannten Verbindungen ist nicht beschrieben Es ist nicht möglich, mit ei- nem"Antigestagen"alle potentiellen Anwendungsmöglichkeiten abzudecken (W. Elger, K. Chwalisz, Reproduktionsmedizin, 1999,15, 318-335 ; I. M. Spitz, H. J.

Bennink : Steroids, 2000,65, 837-838). Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur postmenopausalen Substitutionstherapie, auch in Kombination mit ei- nem Estrogen, geeignet oder können zur Behandlung von gynäkologischen Er- krankungen, wie Uterusmyomen oder dysmenorischen Beschwerden eingesetzt werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Herstellverfahren für die erfindungs- gemäßen 17a-Fluoralkyl-11 ß-benzaldoxim-Steroide.

Die 17a-Fluoralkylgruppen können in das Steroidgerüst eingeführt werden, in- dem nach an sich bekannten Methoden von einem 17-Keton ausgegangen wird. So ist von Ruppert die Herstellung des Trifluormethyltrimethylsilans be- schrieben worden (Tetrahedron Letters, 1984,25, 2195), das in Gegenwart von Tetrabutylammoniumfluorid zur Einführung der Trifluormethylgruppe aus Alde- hyden und Ketonen bestens geeignet ist. (R. Krishnamurti, D. R. Bellew, G. K. S.

Prakash, J. Org. Chem., 1991, 56, 984 und Lamberth, J. prakt. Chem., 1996, 338, 586-587, Ruppert's Reagent).

Zur Einführung der homologen Fluoralkylgruppen in das Steroidgerüst kann von 17-Ketonen ausgegangen werden. Hierzu sind Verfahren beschrieben worden, bei denen Fluoralkylverbindungen mit der aligemeinen Formel Halogen-CnF2n+1 mit Metallen zu metallorganischen Verbindungen der Alkali-oder Erdalkalireihe mit der allgemeinen Formel Metall-CnF2n+r in situ umgesetzt werden. Letztere

können anschließend mit den 17-Ketonen zu 17a-Fluoralkyl-17ß-hydroxyver- bindungen umgesetzt werden. (DE 197 06 061 A1). Die 17a-Fluoralkoxy- methylgruppierung kann vorzugsweise durch Ringöffnungreaktion aus einem entsprechenden 17 (20) -Spiroepoxid eingeführt werden [Ponsold, Hübner, Schnabel, Strecke, Arzneimittel-Forschung (Drug Res.), 24 (1974) 896-900] eingeführt werden.

Das Verfahren zur Herstellung der Ausgangsmaterialien mit der allgemeinen Formel II : die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit der allgemeinen Formel 1 benötigt werden, ist in EP 0 411 733 A2 und DE 43 32 283 A1 be- schrieben : Zur Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel II kann bei- spielsweise eine mit der nachfolgenden allgemeinen formel III angegebene Verbindung verwendet werden, wobei R3, R4, R6', R7' und R8 die Bedeutung der in EP 0 411 733 A2 in Formel II angegebenen entsprechenden Reste R3, R4', R6, R7 bzw. R8 haben :

und diese hierzu unter Säurebehandlung in einem mit Wasser mischbaren Lö- sungsmittel, gegebenenfalls unter Erwärmung, in eine Verbindung überführt werden, bei der die Reste in 3-Stellung zu einer 3-Oxo-Gruppe umgesetzt und durch Austritt der Hydroxygruppe in 5a-Stellung eine A4, 5-Doppelbindung im Steroidgrundgerüst gebildet werden. Hierzu sind in EP 0 411 733 A2 nähere Angaben enthalten, die hiermit als Offenbarung in die vorliegende Anmeldung aufgenommen werden. Die zur Herstellung der Verbindungen mit der allge- meinen Formel III eingesetzten Verfahren, die von den letztendlich gewünsch- ten Substituenten der erfindungsgemäßen Verbindungen abhängen, sind in EP 0 411 733 A2 ebenfalls näher angegeben. Daher wird die sich darauf be- ziehende Offenbarung in diesem Dokument ebenfalls in die vorliegende Anmel- dung aufgenommen. Die entsprechenden Angaben in DE 43 32 283 A1 zur Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel II werden ebenfalls als Offenbarung in die vorliegende Anmeldung mit aufgenommen.

Zur Bildung der Benzaldoximgruppe und damit zur Herstellung der erfindungs- gemäßen Verbindungen mit der allgemeinen Formel 1 wird in erfindungsgemä- ßer Weise vorgeschlagen, die durch Einführung der fluorierten Alkylgruppe in 17ß-Stellung erhaltene Verbindung mit der allgemeinen Formel 11 mit einem Salz eines Hydroxylamins in einem basischen Lösungsmittel umzusetzen, so

dass ein17a-Fluoralkyl-11ß-benzaldoxim-Steroid entsteht, worin R, Wasserstoff ist, und diese Verbindung anschließend gegebenenfalls zu verestern, zu ver- ethern oder in ein entsprechendes Carbamat, Kohlensäure-oder Thiokohlen- säure-Derivat zu überführen. Die weiteren Reste R2 und R3 in dieser allgemei- nen Formel haben die weiter oben angegebenen Bedeutungen. Das Salz des Hydroxylamins ist dabei vorzugsweise ein Hydrochlorid oder Hydrosulfat. Das basische Lösungsmittel ist vorzugsweise Pyridin.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann die Verbindung mit der allgemeinen Formel II in einer alternativen Ausführungsform der Erfindung auch mit einer Verbindung mit der aligemeinen Formel NH2 OR"worin R die vorgenannte Bedeutung hat, umgesetzt werden. Auch diesbezüglich wird auf die entsprechende Beschreibung in DE 43 32 283 A1 verwiesen, die hiermit in die Offenbarung der vorliegenden Anmeldung mit aufgenommen wird.

Die Methoden für die in vitro-und die in vivo-Tests mit den erfindungsgemäßen Verbindungen können EP 0 411 733 A2 sowie DE 43 32 283 A1 entnommen werden : Die erfindungsgemäßen 17a-Fluoralkyl-11 ß-benzaldoxim-Steroide werden am Progesteronrezeptor gebunden (vgl. Tab. 1) und besitzen im Vergleich zu RU 486 (11ß- (4-Dimethylaminophenyl)-17ß-hydroxy-17a-propinyl-estra-4, 9- dien-3-on) in der Regel eine deutlich reduzierte antiglucocorticoide Wirkung, nachgewiesen durch die verminderte Glucocorticoid-Rezeptorbindung in vitro (vgl. Tab. 1).

Tabelle 1 Rezeptorbindung von 17a-Fluoralkyl-11 ß-benzaldoxim-Steroiden relative molare Bindungs-relative molare Bindungs- Verbindung affinität RBA (%) zum affinität RBA (%) zum nach Beispiel Progesteronrezeptor Glucocorticoidrezeptor Progesteron = 100 % Dexamethason = 100 % 1 272 163 2 123 113 3 98 187 4 23 10 5 0, 5 10 6 230 84 zum Vergleich : RU 486 (Mifepriston) * 506 685 Onapriston 22 39 * RU 486 : 11 ß- (4-Dimethylaminophenyl)-17ß-hydroxy-17a-propinyl-estra-4, 9-dien-3-on

Tabelle 2 Frühabortive Wirkung bei der Ratte nach subcutaner Applikation vom 5.-7.-Gra- viditätstag [Applikation 0,2 ml rfier/Tag in Benzoylbenzoat/Rizinusöl (1+4 v/v) Substanz Dosis Komplette (mg/Tier/Tag) Graviditätshemmung * N#/N Vehikel _ 0/6 0 1 4/4 100 Beispiel 1 0, 3 4/4 100 0,1 1/4 75 0, 03 0/6 0 Beispiel 2 1 5/5 100 Beispiel 3 1 4/4 100 Beispiel 4 1 2/4 50 1 4/4 100 Beispiel 6 0, 3 4/4 100 0, 1 0/4 0 3 5/5 100 RU 486** 1 1/5 20 0, 3 0/5 0 3 4/4 100 ZK 230 211 *** 1 3/4 75 0,3 0/6 0

* leere Uteri ** RU 486 : 11 ß- (4-Dimethylaminophenyl)-17ß-hydroxy-17a-propinyl-estra-4, 9-dien-3-on *** ZK 230211 : 11ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17α-(1, 1,2, 2, 2-pentafluorethyl)-estra-4, 9- dien-3-on N : Zahl der angepaarten Weibchen N&num : Zahl der nichtgraviden Weibchen

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur postmenopausalen Substitu- tionstherapie und zur Behandlung von gynäkologischen Erkrankungen, wie Uterusmyomen, sowie zur Behandlung dysmenorischer Beschwerden geeignet.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Arzneistoffe (pharmazeuti- sche Präparate) zur oralen, rektalen, subcutanen, intravenösen oder intramus- kulären Anwendung, die zusammen mit üblichen Trägern und gegebenenfalls Verdünnungsmitteln mindestens eine Verbindung mit der allgemeinen Formel 1 als Wirkstoff enthalten.

Erfindungsgemäße Arzneimittel werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise allgemein eingesetzten Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart in ei- ner geeigneten Dosierung und in an sich bekannter Weise hergestellt. Bei einer bevorzugten oralen Darreichungsform werden vorzugsweise Tabletten, Film- tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen auch als Depotform zubereitet.

Daneben sind parenterale Arzneiformen, wie Injektionslösungen oder aber Sup- positorien in Betracht zu ziehen.

Arzneiformen als Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstof- fes mit bekannten Hilfsstoffen, wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinyl- pyrrolidon, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln, die einen Depoteffekt erzielen können, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Analog lassen sich Dragees durch Überziehen von analog zu den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker bereiten. Die Drageehülle kann dabei auch aus

mehreren Schichten bestehen, wobei beispielsweise die oben genannten Hilfsstoffe verwendet werden.

Die Lösungen oder Suspensionen mit dem erfindungsgemäßen Wirkstoff kön- nen zur Verbesserung des Geschmacks mit Stoffen, wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker, und/oder mit Aromastoffen, wie Vanillin oder Orangeextrakt, ver- setzt werden. Weiterhin können sie mit Suspendierhilfsstoffen, wie Natrium- carboxymethylcellulose oder Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoe- säure, vermischt werden.

Die Kapseln können durch Mischen des Arzneistoffes mit Trägern, wie Milch- zucker oder Sorbit, hergestellt werden, die dann in die Kapseln eingebracht werden.

Suppositorien können vorzugsweise durch Mischen des Wirkstoffes mit geeig- neten Trägermaterialien, wie Neutralfetten oder Polyethylenglykolen oder des- sen Derivaten, hergestellt werden.

Die galenische Zubereitung enthält die Wirkstoffe in einer Menge von 1- 100 mg, wobei bei einer Anwendung am Menschen Mengen im Bereich von 1- 600 mg pro Tag benötigt werden.

Durch die nachfolgenden Beispiele wird die vorliegende Erfindung erläutert, aber nicht eingeschränkt.

Beispiel 1 : a) Herstelluna der Ausgangsverbindung : 4-[17ß-Hydroxy-17α-(1,1,1-trifluormethyl)-3-oxoestra-4,9-d ien-11ß-yl]benz- aldehyd <BR> <BR> <BR> <BR> 19 3, 3-Dimethoxy-11ß-{[4-(1, 1-ethylendioxy) methyl] phenyl}-5a-hydroxy-estr-9- en- 17-on wird in 30 ml abs. THF gelöst, mit 1,0 g Molsieb 3A versetzt und 30 Minu- ten lang unter Argon gerührt. Man kühlt auf 0°C ab, tropft 1,5 ml Trifluormethyl- trimethylsilan zu, rührt 10 Minuten lang nach und gibt dann 1 g Tetramethyl- ammoniumfluorid zu. Nach 10 min bei 5°C wird die Reaktionslösung durch Zu- gabe von 10 ml 1 n HCI zersetzt. Man lässt auf Raumtemperatur kommen, gibt jeweils 100 ml Wasser und Essigester zu, trennt die Phasen, wäscht die organi- sche Phase neutral, trocknet über Natriumsulfat, filtriert die organische Phase ab und engt unter Vakuum ein. Nach Zugabe von Aceton verbleiben 1,05 g gelbe Kristalle. Umkristallisation aus Aceton und Behandlung mit tert-Butyl- methylether ergeben 480 mg 4- [17ß-Hydroxy-17a- (1, 1, 1-trifluormethyl)-3- oxoestra-4, 9-dien-11 ß-yl] benzaldehyd. Die Mutterlauge wird mittels Chroma- tographie gereinigt und ergibt weitere 320 mg Aldehydprodukt.

Schmp. : 284-292°C (Aceton) aD = + 221° (CHCI3) 'H-NMR : [300 MHz, CDCI3, TMS] : 0,58 (s, 3H, H-18) ; 4,51 (d, 1H, J = 7,1 Hz, H-1 1a), 5,81 (s, 1 H, H-4), 7,38 (d, 2H, J = 8, 3 Hz, CH-arom. ) ; 7,81 (d, 2H, J = 8, 3 Hz), 9,97 (s, 1H, CH=O).

MS (m/e, 70 eV) : 444,19061 (M+, 100 %), 426,18390 (M-H20).

b) Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung : 4-[17ß-Hydroxy-17α-(trifluormethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11 ß-yl]benzaldehyd- (1E)-oxim (Verbindung Nr. 1): 549 mg 4- 7ß-Hydroxy-1 7a-(trifluormethyl)-3-oxoestra-4, 9-dien-1 1 ß-yl] benz- aldehyd werden in 5 ml Pyridin gelöst, mit 83 mg Hydroxylaminhydrochlorid versetzt und 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Lösung in Eiswasser eingerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird mittels Chromatographie an Kieselgel (0,05-0, 063 mm) mit einem Hexan/Essigester-Gradienten gereinigt.

Es werden 493 mg Rohprodukt erhalten, die aus tert-Butylmethylether/n-Hexan umkristallisiert werden.

Schmp. : 163-167°C unter Zersetzung (tert-Butylmethylether/n-Hexan) aD = + 244° (CHCI3) H-NMR : [300 MHz, CDCI3, TMS] : 0,60 (s, 3H, H-18) ; 4,44 (d, 1H, J = 7,1 Hz, H-11a), 5,80 (s, 1H, H-4), 7,20 (d, 2H, J = 8,3 Hz, CH-arom. ) ; 7,50 (d, 2H, J = 8, 3 Hz) ; 7,70 (s, 1H, NOH), 8,10 (s, 1H CH=N).

MS (m/e, 70 eV) : 459,20001 (M+), 442,199931 (M+-OH, 100 %).

Beispiel 2 : a) Herstellung der Ausgangsverbindung : 4-[17ß-Hydroxy-17α-(1,1, 2, 2, 2-pentafluorethyl)-3-oxoestra-4, 9-dien-1 ß-yl]- benzaldehyd 20 g 3, 3-Dimethoxy-11ß- { [4- (1, 1-ethylendioxy) methyl] phenyl}-5a-hydroxy-estr- 9-en-17-on werden in 600 ml Diethylether suspendiert und unter Rühren auf- 78°C gekühlt. Es werden 48 g Pentafluorethyliodid zugegeben und anschlie- ßend langsam 76 ml einer 1,5 ml Lösung von Methyllithium-Lithiumbromid-

komplex in Diethylether zugetropft. Es wird 2 Stunden lang bei-78°C gerührt und dann auf 21 gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. An- schließend wird mit Essigsäureethylester extrahiert, getrocknet und eingeengt.

Der Rückstand wird in 200 mi 70% iger Essigsäure aufgenommen und 60 min lang auf 60°C erwärmt. Man lässt abkühlen und versetzt mit 400 ml Wasser, wobei das Produkt ausfällt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser ge- waschen und mit tert-Butylmethylether ausgekocht. Man erhält 4- [17ß-Hydroxy- 17a- (1, 1,2, 2, 2-pentafluorethyl)-3-oxoestra-4, 9-dien-11 ß-yl] benzaldehyd.

Schmp. : 220-230°C (tert-Butylmethylether) H-NMR (CDCI3) : 0,58 (s, 3H, H-18), 4,52 (d, 1H, J = 7,03 Hz, H-11a), 5,81 (s, 1 H, H-4), 7,38 (d, 2H, J = 7,81 Hz, CH-arom. ) ; 7,81 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 9,96 (s, 1 H, CH=O).

9F-NMR : 77,8 (3F, CF3), 119 (2F, CF2) b) Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung : 4-[17ß-Hydroxy-17α-(1,1, 2,2, 2-pentafluorethyl)-3-oxoestra-4, 9-dien-1 1ßyl]- benzaldehyd-(1E)-oxim (Verbindung Nr. 4) 2,5 g 4- [17ß-Hydroxy-17a- (1, 1,2, 2, 2-pentafluorethyl)-3-oxoestra-4, 9-dien-11ß- yl]-benzaldehyd werden in 32 ml Pyridin gelöst und mit 450 mg Hydroxylamin- Hydrochlorid innerhalb von 4 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Man gießt in Eiswasser ein, saugt den Niederschlag ab, trocknet und reinigt mittels Chromatographie. Nach Umkristallisation aus Aceton wird 4- [17ß-Hydroxy-17a- (1,1, 2,2, 2-pentafluorethyl)-3-oxoestra-4, 9-dien-11 ß-yl] benzaldehyd- (1 E) -oxim erhalten.

Schmp. : 220-230°C

'H-NMR : 0,59 (s, 3H, H-18) ; 4,45 (d, 1H, J = 6,6 Hz, H-11a), 5,80 (s, 1H, H-4), 7,20 (d, 2H, J = 8,2 Hz, CH-arom. ) ; 7,48 (d, 2H, J = 8,2 Hz) ; 8, 10 (s, 1H CH=N) 8,24 (s, 1H, NOH), 19F-NMR : 77,3 (3F, CF3), 119 (2F, CF2) Beispiel 3 : 4- [17ß-Hydroxy-17a- (1, 1, 2,2, 2-pentafluorethyl)-3-oxoestra-4, 9-dien-11ß-yl]- benzaldehyd-1-on- (1E)-f0- (ethylamino) carbonyl-oxim (Verbindung Nr. 6) 1,4 g 4- [17ß-Hydroxy-17a- (1, 1,2, 2, 2-pentafluorethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11ß- yl]-benzaldehyd- (1 E)-oxim (Verbindung Nr. 4) werden in 50 ml Toluol gelöst, mit 2,26 ml Triethylamin sowie 1,2 ml Ethylisocyanat versetzt und auf 60°C er- wärmt. Das Gemisch wird 1,5 Stunden lang gerührt, auf 10°C gekühlt, mit 25 ml wässriger Ammoniaklösung sowie 100 ml Essigsäureethylester versetzt und 30 min lang nachgerührt. Nach der Phasentrennung wird die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Man erhält 4- [17ß-Hydroxy-17a- (1, 1,2, 2, 2-pentafluorethyl)-3-oxoestra-4, 9-dien-11 ß- yl] benzaldehyde-1-on-(1E)-{O-(ethylamino)carbonyl-oxim.

Schmp. : 140-146°C (Essigsäureethylester) 'H-NMR : 0,59 (s, 3H, H-18), 1, 24 (t, 3H J= 7,2 Hz, CH2 CHa) 4, 12 (d, J = 6,8 Hz, 1 H, H-11), 5, 80 (s, 1 H, H-4), 6,2 (t, 1 H J= 5,7 Hz, -NH-) 7,27 und 7,59 (2d, je 2H, J=9 Hz, CH-arom. ), 8,29 (s, 1H, CH=N).

19F-NMR (386 MHz) : 77,6 (3F, CF3), 119 (2F, CF2)

Beispiel 4 : a) Herstellung der Ausgangsverbindung : a 1) Stufe A : 11ß-{[(4-(1,1-Ethylendioxy)methyl]phenyl}-17α-(1,1, 2,2, 2-pentafluorethyl)- 3,3, 17ß-trimethoxy-estr-9-en-5a-ol 602 mg 3, 3-Dimethoxy-11ß- { [4- (1, 1-ethylendioxy)-methyl] phenyl}-17a- (1,1, 2,2, 2-pentafluorethyl)-estr-9-en-5a, 17ß-diol werden unter Kühlung und Argon-Schutzgas in 5 ml Toluol gelöst. 232 mg Kalium-tert-butanolat werden portionsweise im Wechsel mit Methyliodid in Toluol über 2 Stunden zugefügt.

Nach 3 Stunden wird mit 20 ml Wasser versetzt, und die Phasen werden ge- trennt. Die wässrige Phase wird mit Toluol nachextrahiert, der vereinigte Extrakt neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

Nach Einengung werden 662 mg Rohprodukt als Schaum erhalten, das ohne weitere Reinigung in die Stufe B eingesetzt wird.

1H-NMR : [400 MHz, CDCI3, TMS] : 0,56 (s, 3H, H-18) ; 2,35 (s, 1H, OH), 3,20 und 3,22 (2s, je 3 H, 2 x OCH3), 3,33 (s, 3H, OCH3), 4,08 (m, 4H, Ethylenketal), 4,29 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H-11a), 4,62 (s, 1H, CH), 5,74 (s, 1H, 5-OH), 7,23 (d, 2H, J = 8,0 Hz, CH-arom. ) ; 7,37 (d, 2H, J= 8,0 Hz, arom. CH) a2) Stufe B : 4- ß-Methoxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-3-oxoestra-4,9-d ien-11ß-yl]- benzaldehyd 640 mg 11 ß- { [4- (1, 1-Ethy) endioxy) methyi] pheny)}-17a- (1, 1,2, 2, 2-pentafluor- ethyl)-3, 3, 17ß-trimethoxy-estr-9-en-5a-ol werden unter Argon-Schutzgas in 10 ml Aceton gelöst, mit 300 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 1 Stunde

lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird in 500 ml Eis- wasser eingerührt, wobei ein Produkt flockig ausfällt. Mit wässriger Natrium- hydrogencarbonat-Lösung wird neutralisiert, der Niederschlag abgesaugt, das Filtrat mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 411 mg Rohprodukt, das mit Hilfe der präparativen Schichtchromatographie gereinigt wird.

Schmp. : 160-162°C (CH2Cl2, tert-Butylmethylether, n-Hexan) ao = + 200° (CHCI3) 'H-NMR : [400 MHz, CDCI3, TMS] : 0,61 (s, 3H, H-18) ; 3,36 (s, 3H, OCH3), 4,49 (d, 1 H, J = 6,8 Hz, H-11α), 5,80 (s, 1 H, H-4), 7,38 (d, 2H, J = 7,6 Hz, CH- arom. ) ; 7,81 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 9,96 (s, 1 H, CH=O).

'9F-NMR (386 MHz) : 78,3 (s), 110,5 (d) und 113,7 (d) b) Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung : 4- 7ßMethoxy-1 (1, 1, 2,2, 2-pentafluorethyl)-3-oxoestra-4, 9-dien-llß-yll- benzaldehyd-(1E)-oxim (Verbindung Nr. 13) Diese Verbindung wird entsprechend der Vorschrift gemäß Beispiel 2 aus 4- [17ß-Methoxy-17a- (1, 1,2, 2, 2-pentafluorethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11ß-yl]- benzaldehyd mit Hydroxylaminhydrochlorid in Pyridin hergestellt.

Schmp. : 122-124°C (tert-Butylmethylether) aD = + 188° (CHCI3) 'H-NMR : [400 MHz, CDCI3, TMS] : 0, 64 (s, 3H, H-18) ; 3,36 (s, 3H, OCH3), 4,44 (d, 1H, J = 6,4 Hz, H-11α), 5, 79 (s, 1H, H-4), 7,21 (d, 2H, J = 7, 6 Hz, CH- arom. ) ; 7,49 (d, 2H, J = 8, 4 Hz) ; 8,02 (s, 1H, NOH), 8, 10 (s, 1H CH=N).

Beispiel 5 : 4- [17ß-Methoxy-17a- (1, 1, 2,2, 2-pentafluorethyl)-3-oxoestra-4, 9-dien-11ß-yl]- benzaldehyd-1-on-(1E)-{O-[(4'-trifluormethoxy)phenylamino]ca rbonyl-oxim Diese Verbindung wird entsprechend Beispiel 3 aus 4- [17ß-Methoxy-17a- (1,1, 2,2, 2-pentafluorethyl)-3-oxoestra-4, 9-dien-11ß-yl]benzaldehyd-(1 E) -oxim mit 4-Trifluormethoxymethylphenylisocyanat in Toluol hergestellt. farbloser Schaum aD = + 149° (Chloroform) 'H-NMR (400 MHz, CDCI3, 8 in ppm, TMS) : 0, 64 (s, 3H, H-18), 3,36 (s, 3H, OCH3), 4,48 (d, J = 6, 8 Hz, 1H, H-11), 5,80 (s, 1H, H-4), 7,21 und 7,54 (2d, je 2H, J=8,8 Hz, CH-arom. ), 7,31 und 7,65 (2d, je 2H, J= 8,0 Hz, CH-arom. ), 8,16 (s, 1H, NH), 8,37 (s, 1H, CH=N).

'9F-NMR (386 MHz) : 58,4 (s), 78,3 (s), 110,7 (d) und 113, 8 (d) Beispiel 6 : a) Herstellung des Ausgangsmaterials : a 1) Stufe A : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-[3,3-Dimethoxy-5α,17ß-dihydroxy-17α-[(1,1,1-trifluoreth yloxy)methyl]-estr-9- en-11 ß-yljbenzaldehyd-ethylenketal 70 ml DMSO werden mit 1,54 g Kalium-tert-butanolat bei Raumtemperatur ge- rührt. Man tropft 0,8 ml Trifluorethanol zu, rührt 10 Minuten lang nach und fügt anschließend eine Lösung von 1,36 g 4- (3, 3-Dimethoxy-5a-hydroxy-17 (S) - spiroepoxy-estr-9-en-11 ß-yl)-benzaldehyd-ethylenketal in 30 ml DMSO zu. Un- ter Argonschutz wird auf 40°C erwärmt. Nach jeweils 3 und 5 Stunden werden

weitere 0,8 ml Trifluorethanol und 1,54 g Kalium-tert-butanolat zugefügt. Nach 12 Stunden wird mit wässriger NH4CI-Lösung versetzt und mit Toluol ausge- schüttelt. Nach der üblichen Aufarbeitung werden 2,8 g Rohprodukt erhalten, das durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt wird. Dieses gereinigte Pro- dukt wird direkt in die nächste Stufe eingesetzt.

αD = -1° (CHCl3) MS : m/e 596,29809 M+ (C32H43F307) a2) Stufe B : 4- [17ß-Hydroxy-17α-[(1,1,1-trifluorethyloxy)methyl]-3-oxoest ra-4,9-dien-11ß-yl]- benzaldehyd 862 mg 4- [3, 3-Dimethoxy-5a, 17ß-dihydroxy-17a- (1, 1, 1-trifluorethyloxymethyl)- estr-9-en-11 ß-yl-benzaldehyd-ethylenketal werden in 15 ml Aceton gelöst, mit 1,5 ml Wasser und 350 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Methy- lenchlorid. Die organische Phase wird neutral gewaschen, getrocknet und ein- geengt. Man erhält 663 mg 4- [17ß-Hydroxy-17a- (1, 1, 1-trifluorethyloxymethyl)-3- oxoestra-4, 9-dien-11ß-yl] benzaldehyd als Schaum. Das Rohprodukt wird durch präparative Schichtchromatographie gereinigt.

Schmp. : 100-103°C (Ether) αD = + 169° (CHCl3) 'H-NMR : [400 MHz, CDCI3, TMS] : 0,53 (s, 3H, H-18) ; 3,45 und 3,91 (2m, 2 xCH2) ; 4,45 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H-11a), 5,81 (s, 1 H, H-4), 7, 37 (d, 2H, J = 8, 1 Hz, CH-arom. ) ; 7,81 (d, 2H, J = 8, 1 Hz), 9,98 (s, 1 H, CH=O).

b) Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-[17ß-Hydroxy-17α-[(1,1,1-trifluorethyloxy)methyl]-3-oxoe stra-4,9-dien-11ß-yl]-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> benzaldehyd-(1E)-oxim (Verbindung Nr. 22) Zur Herstellung derTitelverbindung werden 340 mg 4- [17ß-Hydroxy-17a- (1, 1,1- trifluorethyloxymethyl)-3-oxoestra-4, 9-dien-11 ß-yl] benzaldehyd gemäß Beispiel 2 umgesetzt. Es werden 326 mg Rohprodukt erhalten. Das Rohprodukt wird durch präparative Schichtchromatographie an Kieselgel PF254 nm gereinigt.

Schmelzpunkt : 132-136°C (Ether) aD = + 182" 'H-NMR (400 MHz, Cd13, 8 in ppm, TMS) : 0,55 (s, 3H, H-18), 3,45 und 3,89 (m, je 2H, CH2), 4,39 (d, J = 6,8 Hz, 1 H, H-11), 5,80 (s, 1 H, H-4), 7,20 und 7,49 (2d, je 2H, J= 8,4 Hz, CH-arom. ), 7,60 (s, 1 H, OH), 8,11 (s, 1 H, CH=N).

19F-NMR (386 MHz) : 58,4 (s), 78, 3 (s), 110,7 (d) und 113,8 (d) Beispiel 7 : a) Herstellung der Ausgangsverbindung : 4- [17ß-Hydroxy-17a- (1, 1, 2,2, 3,3, 3-heptafluorpropyl)-3-oxoestra-4, 9-dien-1 -y// benzaldehyd 965 mg 3, 3-Dimethoxy-11ß- { [4- (1, 1-ethylendioxy) methyl] phenyl}-5a-hydroxy- estr-9-en-17-on wird in 35 ml abs. THF gelöst, mit 1,0 g Molsieb 3A versetzt und 30 Minuten lang unter Argon gerührt. Man kühlt auf 0°C ab, tropft 0,5 ml 1,1, 2,2, 3,3, 3-Heptafluorpropyltrimethylsilan zu, rührt 10 Minuten lang nach und gibt dann 55 mg Tetrabutylammoniumfluorid zu. Nach 10 Minuten bei 5°C wird die Reaktionslösung durch Zugabe von 10 ml 1 n HCI zersetzt. Man lässt auf Raumtemperatur kommen, rührt 2 Stunden lang nach, kühlt wieder auf 0°C ab

und fügt weitere 0,5 ml 1,1, 2,2, 3,3, 3-Heptafluorpropyltrimethylsilan zu. Nach 15 Minuten wird die Lösung durch Zugabe von 15 ml 1 N HCI hydrolysiert. Nach weiteren 30 Minuten werden 100 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zu- gefügt, und die Lösung wird mit Essigester extrahiert. Man wäscht die organi- sche Phase neutral, trocknet über Natriumsulfat, filtriert die organische Phase ab und engt unter Vakuum ein. Das braune Rohprodukt (924 mg) wird mittels Chromatographie an Kieselgel mit Essigester/n-Hexan 1 : 2 gereinigt. Umkristall- isation aus Aceton/n-Hexan ergibt 485 mg 4- [17ß-Hydroxy-17a- (1, 1,2, 2,3, 3,3- heptafluorpropyl)-3-oxoestra-4, 9-dien-1 1 ß-yl] benzaldehyd. b) Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung : 4- [17ß-Hydroxy-17α-[(1,1, 2,2, 3,3, 3-heptafluorpropyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11ß-yl] benzaldehyd-(1E)-oxim (Verbindung Nr. 10) Die Titelverbindung wird aus 4- [17ß-Hydroxy-17a- (1, 1,2, 2,3, 3, 3-heptafluorpro- pyl)-3-oxoestra-4, 9-dien-11 ß-yl] benzaldehyd durch Umsetzung mit Hydroxyl- aminhydrochlorid in Pyridin gemäß Beispiel 2 hergestellt.

Schmp. 170-175°C 1H-NMR : 0,59 (s, 3H, H-18) ; 4,45 (d, 1H, J = 6,6 Hz, H-11a), 5, 80 (s, 1H, H-4), 7,20 (d, 2H, J = 8,2 Hz, CH-arom. ) ; 7,48 (d, 2H, J = 8, 2 Hz) ; 8,10 (s, 1H CH=N) 8,24 (s, 1 H, NOH) Wie ein Fachmann leicht erkennen kann, sind beliebige Änderungen und Modifikationen der hier dargestellten bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung in den Schutzbereich der anliegenden Patentansprüche einbezogen.

Dies schließt auch ein, dass beliebige Kombinationen der Merkmale der vorliegenden Erfindung in den Offenbarungsgehalt einbezogen werden.