d

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 2(lH)-PyriJhoorn-Derivate. ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitun¬ gen:

Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel I

wor n

R C an, Carba oyl oder Amino bedeutet und entweder a) R- _j steht für i) Phenyl mono- oder gleich oder verschieden

. disubstituiert durch eine Gruppe -(CH_) X oder -(CHZ)nY, worin m eine ganze Zahl von 0 bis und mit 4 bedeu¬ tet, n für eine ganze Zahl von 1 bis und mit 4 steht,

X Cyan, Carboxy, Al oxycarbonyl mit insge¬ samt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl oder Alkylsulfinyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff¬ atomen bedeutet und

- c -

Y für Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlen¬ stoffatomen, Halogen mit 'einer Ordnungs¬ zahl von 9 bis 35 oder Amino steht oder

ii) Phenyl disubstituiert durch eine Gruppe

-(CH ₂ ) _m X oder ~(CH ₂ ) _n Y, worin m, n, X und

Y obige Bedeutung besitzen, und durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit

1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 und

R„ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder b) R, für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht oder die oben unter a) für R, angegebene Bedeutung besitzt und R ₂ die oben unter a) für R. angegebene Bedeutung besitzt.

Diese Verbindungen werden nachfolgend kurz als "die erfindungs- gemässen Verbindungen"bezeichnet.

Es sei hierin vermerkt, dass der Einfachheit halber die erfin- dungsgemässen Verbindungen in Bezug auf die in Formel I er¬ sichtliche tautomere Form definiert sind. Die Erfindung erstreckt sich jedoch auf alle tautomeren Formen der Verbindungen, z.B. auch auf die Iminolform.

O'tAVl

R bedeutet vorzugsweise Cyan oder A ino, insbesondere Cyan. R, besitzt vorzugsweise die oben unter a) angegebene Bedeutung. Falls es die oben unter a) angegebene Bedeutung besitzt, hat es vorzugsweise Bedeutung i). Falls es die oben unter b) angege-

5 bene Bedeutung besitzt, ist es vorzugsweise Wasserstoff oder

Alkyl, insbesondere Alkyl. R ₂ besitzt vorzugsweise die oben unter a) angegebene Bedeutung. Falls es die oben unter a) angegebene Bedeutung besitzt, steht es vorzugsweise für Alkyl. Falls es die oben unter b) angegebene Bedeutung besitzt, hat es vorzugsweise

'° Bedeutung i).

Ein Phenylring ist vorzugsweise monosubstituiert. Falls er monosubstituiert ist, steht der Substituent vorzugsweise in para-Stellung. Falls er disubstituiert ist, stehen die Substi- tuenten vorzugsweise in meta- und para-Stellung. Falls er disub- 15 stituiert ist und/oder falls R, und R ₂ beide die oben unter a) für R, angegebene Bedeutung besitzen, sind die Phenylringsub- stituenten vorzugsweise identisch.

Bedeutung i) ist bevorzugt gegenüber Bedeutung ii). Bedeutung i) steht vorzugsweise für Phenyl monosubstituiert oder gleich oder

20 verschieden disubstituiert durch eine Gruppe -(DO X. Bedeu¬ tung ii) steht vorzugsweise für Phenyl disubstituiert durch eine Gruppe -(CH ₂ ) X und durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen.

m bedeutet vorzugsweise 0, 1 oder 2, vorzugsweise 0 oder 1, insbesondere 0. n steht vorzugsweise für 1 oder 2, insbesondere " 1. X bedeutet vorzugsweise Cyan oder Carboxy, insbesondere Cyan. Y steht vorzugsweise für Hydroxy oder Amino, insbesondere Hydroxy.

Alkyl, Alkoxy, der Alkoxyteil von Al oxycarbonyl und/oder Al ylsulfinyl enthalten vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere 1 Kohlenstoffatom(e). Halogen steht vorzugsweise für Chlor oder Brom, insbesondere Chlor.

Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen be¬ steht aus den Verbindungen der Formel la

3. 3. worin R obige Bedeutung besitzt und R, und R _? die oben unter a) für R, und R~ angegebene Bedeutung besitzen. In einer Unter¬ gruppe sind alle Phenylringsubstituenteπ identisch, insofern sie nicht Wasserstoff bedeuten.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel la besteht aus den Verbindungen der Formel Iaa

worin R obige Bedeutung besitzt,

R? ^a die oben für R, angegebene Bedeutung i) besitzt und ₂ für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.

^" WIPO Λ

In einer Untergruppe von Verbindungen der Formel Iaa bedeutet R Cyan. In einer weiteren Untergruppe steht R für Amino. In einer weiteren Untergruppe sind alle Phenylringsubstituenten identisch, insofern sie nicht für Wasserstoff stehen.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen Iaa besteht aus den Ver¬ bindungen der Formel Iaaa

worin R und R~ ^a obige Bedeutung besitzen und

R, ^aa Phenyl mono- oder gleich oder verschieden disubstituiert durch eine Gruppe "(CH^.X ³ oder -(CH ) _n ,Y ^a bedeutet, worin m' für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, n' die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet, X Cyan oder Carboxy bedeutet und Y für Hydroxy oder Amino steht.

In einer Untergruppe von Verbindungen der Formel Iaaa bedeutet R, Phenyl monosubstituiert durch eine wie oben definierte

3 3

Gruppe -(CH_) ,X oder -(CH„) ,Y . In einer anderen Untergruppe bedeutet R Cyan. In einer anderen Untergruppe bedeutet R Amino. In einer weiteren Untergruppe stehen m' für 0 und n' für 1. In einer weiteren Untergruppe bedeutet X Cyan. In einer weiteren Untergruppe bedeutet Y Hydroxy. In einer weiteren Untergruppe sind alle Phenylringsubstituenten identisch, insofern sie nicht für Wasserstoff stehen.

Eine weitere Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel Ib

worin R obige Bedeutung besitzt und R. und R _? die oben unter b) für R-, und R _? angegebene Bedeutung besitzen. In einer Unter¬ gruppe sind alle Phenylringsubstituenten identisch, insofern sie nicht für Wasserstoff stehen.

Eine weitere, bevorzugte Gruppe von erfindungsgemässen Verbin¬ dungen besteht aus den Verbindunqen der Formel Ic

worin R ^c , R, und R ₂ die oben für R, R, und R _? angegebene Bedeu- tung besitzen, mit ^* der Massgabe, dass, falls R Amino bedeutet, dann X Cyan bedeutet und Y für Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.

In einer Untergruppe von Verbindungen der Formel Ic bedeutet R Cyan oder Carbamoyl .

Eine weitere Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel Ipa

worin

R ^p Cyan oder Carbamoyl bedeutet und entweder a) R ^p bedeutet i) Phenyl mono- oder gleich oder verschieden disubstituiert durch Alkylsulfinyl mit 1 bis

4 Kohlenstoffatomen, ii) Phenyl disubstituiert durch eine Gruppe Alkyl¬ sulfinyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und durch Alkyl mit.! bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 oder iii) Phenyl monosubstituiert durch Cyan oder Carb- oxy und R ₂ ^pa für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, oder

R ^p für V/asserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht oder die oben unter a) für R ^p angegebene Bedeutung besitzt und

R ^pa die oben unter a) für R ^pa angegebene Bedeutung besitzt.

Eine weitere Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel Ipb

worin R? und R ^p die oben für R? und R? angegebene Bedeutung besitzen.

Eine weitere Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel Ipc

worin

R obige Bedeutung besitzt und entweder a) R? ^c Phenyl monosubstituiert durch eine Gruppe "( ^CH ^ _D ^χP oder -(CH„) Y ^p bedeutet, worin XΛ p für eine ganze Zahl von 1 bis und mit 4 steht, n obige Bedeutung besitzt,

X ^p für Carboxy oder Alkoxycarbonyl mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht und

Y ^p Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und

R ^pc für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff¬ atomen steht, . oder b) R? ^c Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder die oben unter a) für R angegebene

Bedeutung besitzt und

R ₂ die oben unter a) für R ^c angegebene Bedeutung besitzt, wobei die Substituenten der beiden Phenylringe identisch sind.

Eine weitere Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel Is

worin

R obige Bedeutung besitzt, c

R, steht für i ) Phenyl monosubstituiert durch eine Gruppe ms für eine ganze Zahl von 0 bis und mit 2 steht, ns die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet und s

X Cyan, Carboxy oder Carbamoyl bedeutet oder ii) Phenyl disubstituiert durch Alkylsulfinyl mit

1 oder 2 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und ₂ Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Man gelangt zu den erfindungsgemässen Verbindungen durch ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man

a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ¹

worin R-, und R ₂ obige Bedeutung besitzen und R' Cyan oder Carbamoyl bedeutet, entsprechende Verbindungen der Formel II

worin R, und R_ obige Bedeutung besitzen und R für eine Abgangsgruppe steht, mit entsprechenden Verbindungen der Formel III

worin R' obige Bedeutung besitzt, umsetzt oder

OMPI

.4 5 V/IPO

b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I"

worin R, und R ₂ obige Bedeutung besitzen, entsprechende Verbindungen der Formel IV

worin R, und R ₂ obige Bedeutung besitzen und R für eine zur Umwandlung in eine primäre Aminogruppe fähige Gruppe steht,

aminiert.

Verfahrens Variante a) wird auf für die Herstellung analoger 3-Cyan- oder 3-Carbamoyl-2(lH)-pyridinon-Derivate bekannte Weise durchgeführt. R ist z.B. ein zur Verwendung zur Cyclisierung mit einem Acetam d- Derivat bekannter Rest, wie Di(nieder)alkyl- amino, insbesondere Dimethyl amino oder Di ethyl amino. Die Um¬ setzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Reaktionstemperaturen variieren z.B. von aumtemperaturirzur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Man verwendet vorzugsweise stark alkalische Bedingungen.

OMPI

A

Die Umsetzung kann jedoch ebenfalls in saurem Medium durchge¬ führt werden, z.B. in Anwesenheit von Essigsäure. In diesem Fall können Verbindungen der Formel I', in denen R ¹ Carbamoyl be¬ deutet, direkt ausgehend von entsprechenden Verbindungen der Formel III erhalten werden, in denen R ¹ für Cyan steht.

Zweck ässig wird die Cyclisierung durchgeführt mit Phenylriπg- substituenten, wie Cyanmethy^in Prekursorfor , z.B. Brom¬ methyl ^* , der Substituent in Prekursorform wird nach der Cycli¬ sierung zum gewünschten Substituenten umgewandelt, z.B. Brom- methyl zu Cyanmethyl.

Verfahrens Variante b) wird auf für die Herstellung analoger 3-Amino-2(lH)-pyridinon-Derivate bekannte Weise durchgeführt. R ist z.B. ein zur Verwendung zur Umwandlung in eine primäre Aminogruppe bekannter Rest, wie Nitro und insbesondere Carbamoyl. Falls R Carbamoyl bedeutet, können die Bedingungen eines Hof- mannschen Abbaus verwendet werden. Die Umsetzung erfolgt vorzugs¬ weise unter stark alkalischen Bedingungen, z.B. in Gegenwart von einem Alkalimetallhydroxid und Brom. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise Wasser. Geeignete Reaktionstemperaturen betragen von etwa 50° bis etwa 100°C, vorzugsweise etwa 100°C.

Zweckmässig wird die Aminierung durchgeführt mit Phenyl ring¬ substituenten, wie Carbamoyl bzw. Cyan in Prekursorform, z.B. Cyan bzw. Brom ^* , der Substituent in Prekursorform wird dann nach der Aminierung zum gewünschten Substituenten umgewandelt, z.B. Cyan zu Carbamoyl bzw. Brom zu Cyan.

O PI

Aus dem Reaktionsgemisch können die erfindungsgemässen Verbindungen in bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können in freier Form — oder in Salzform vorliegen. Aus den Verbindungen in freier Form lassen sich in bekannter Weise Salze gewinnen und umgekehrt. Geeignete Säuren zur Bildung von Säureadditionssalzen sind z.B. Chlorwasserstoff-, Malon-, p-Toluolsulfon- und Methansulfonsäure. Geeignete Basen zur Bildung von anionischen Salzen sind z.B. Natrium- und Kaliumhydroxid. Die Verbindungen in anionischer Salzform weisen im allgemeinen vorwiegend die I inolform auf.

Die Ausgangsprodukte können analog zu bekannten Methoden er¬ halten werden.

Die Verbindungen der Formel II, in denen R Di(nieder)-al yl- amino bedeutet, erhält man z.B. durch Umsetzung von entsprechen¬ den Verbindungen der Formel V

worin R, und R„ obige Bedeutung besitzen, mit N,N-Di(nieder)- alkylformamid-di(nieder)alkylacetalen, vorzugsweise mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal oder -diethylacetal.

Die Verbindungen der Formel V erhält man analog zu bekannten Methoden. Die Verbindungen der Formel V, in denen R, Phenyl mono- oder identisch disubstituiert durch eine wie oben defi¬ nierte Gruppe "(CH^X oder -(CH Y bedeutet und R ₂ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, erhält man z.B. nach folgendem Schema, wobei die Reaktions¬ stufen wiederholt werden können zur Herstellung von Verbindungen, in denen m und/oder n für eine gawze Zahl bis 4 stehen und wobei die Carbonylgruppe vorzugsweise in geschützter Form, z.B. als Ketal, eingesetzt wird:

Weitere Verbindungen der Formel V erhält man auf analoge Weise. Einen Alkylsulfinylsubstituenten erhält man z.B. durch Oxidierung eines Al ylthiόsubstituenten, z.B. mit Wasserstoffsuperoxid oder -Chlorperbenzoesäure.

Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Cels usgraden, ohne Korrekturen.

- 1 / -

Beispiel 1 : 5-(4-Cyanphenyl )-l ,2-di hydro-6-methyl - -oxόpyn din- ^' 3-carbόήitr l [Verfahrensvari ante a)]

Man fügt 6,2 g Cyanacetamid einer frisch hergestellten Lösung von 1,14 g Natrium in 200 ml absolutem Ethanol zu. 10,6 g 4-Dimethylamino-3-(4-cyanphenyl)-3*-buten-2-on werden danach zugefügt und die Lösung wird 5 Stunden bei Rückflusste peratur gerührt, wobei das Natriumsalz der TitelVerbindung bald auszu- kristallisieren beginnt. Das Gemisch wird abgekühlt, das kristalline Produkt wird ausfiltriert und mit Ethanol und Ether gewaschen (S p. des Natriumsalzes 300°) (S p. der freien Form 300°).

Das Ausgangsprodukt 4-Dimethylamino-3-(4-cyanphenyl)-3-buten-

2-on (Sdp. _{π nnr u} = 155-160) erhält man durch Erhitzen von 0,005 mm Hg ' l-(4-Cyanphenyl)-2-propanon mit N,N-Dimethylformamiddimethyl~ acetal 1 Stunde auf 80°.

Beispiel 2: 4-(3-Cyan-l ,2-dihydro-6-methyl-2-oxopyridin-5-yl)- phenylessigsaure [Verfahrensvariante a)]

Man setzt 11 g 4-Dimethylamino-3-(4-methoxycarbonylmethylphenyl)- 3-buten-2-on mit Cyanacetamid um, wie unter Beispiel 1 beschrie¬ ben. Man erhält die TitelVerbindung (Smp. 280-282° - aus Dimethyl- for amid/Ethanol).

Das Ausgangsprodukt erhält man wie folgt:

O PI °e

Durch Kochen von 4-(2-0xopropyl)benzonitril in konz. wässriger Salzsäurelösung während 5 Stunden erhält man die 4*»(2*0xopropyl)- benzoesäure (Smp. 163-165°) und daraus durch Einleiten von Salz¬ säuregas in Methanol den 4-(2-0xopropyl)benzoesäuremethylester (Smp. 48-50°). Nach dem Schützen der Carbonylfunktion mit

Ethylenglykol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure wird der Methylester mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran zum 2-(4-Hydroxymethylbenzyl)-2-methyl-l ,3-dioxolaπ reduziert (Sdp. _{0 Q7} „ = 130-135°). Nach Entfernen der Schutzgruppe mit 2N wässriger Salzsäurelösung wird in Ether mit Phosphortribromid zum 1-(4-Brommethylphenyl)-2-propanon bro iert und die Bromver¬ bindung ohne Charakterisierung direkt mit überschüssigem Natrium- cyanid in Ethanol zum 4-(2-0xopropyl)phenylacetonitril umgesetzt

(Sdp. _n , _u •= 140°). Das Nitril wird wieder mit konz. Salzsäure 0,1 mm Hg ' zur 4-(2-0xopropyl)phenylessigs ure (Smp. 92-94°) verseift und mit Salzsä ^' uregas in Methanol verestert. Durch Erhitzen des so erhal¬ tenen 4-(2-0xopropyl)phenylessigsäure ethylesters (Sdp. _{Q Q6} „ = 120-130°) mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal während ^" 2 Stunden auf 50° gelangt man zum 4-Dimethylamino-3-(4-methoxy- carbonylmethylphenyl)-3-buten-2-on, das direkt ohne Charakteri¬ sierung v/eiterverarbeitet wird.

Beispiel 3: 3-Amino-5-(2-methoxy-4-methy1sulfinylphenyl)-6-methyl- 2(lH)-pyridinon [Verfahrensvariante b)]

In eine Lösung von 15 g Natriumhydroxid in 230 ml Wasser tropft man unter Rühren bei 0° 3,7 ml Brom. Nach Zugabe von 17,6 g 1,2-Dihydro-5-(2-methoxy-4-methylthiophenyl)-6-methy1-2-oxo- nicotinamid wird das Gemisch 3 Stunden auf 100° erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur säuert man vorsichtig mit 6N Salz¬ säure an, lässt noch 30 Minuten rühren und filtriert den braunen

Niederschlag ab; Das Filtrat wird mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt, die wässrige Phase eingeengt und mit konzen**-* trierter Ammoniaklösung basisch gestellt. Der hierbei ausfallen- de NiederschTägYbeim Einengen der Mutterlauge kristallisiert die Titelverbindung (Smp. des Hydrochlorids 224-226° - aus Methylenchlorid/Methanol).

Das Ausgangsmaterial erhält man durch Kochen von 2-Methoxy-4- ethylthiobenzaldehyd mit Nitroethan in Toluol in Gegenwart von n-Butylamin und Umsetzung der so erhaltenen entsprechenden Nitrovinylverbindung ohne Charakterisierung mit Eisenpulver und Salzsäure direkt ins l-(2-Methoxy-4-methylthiophenyl)-2-propanon ^ ^K Pθ 02 mm Hα 140-150°). Durch Erhitzen dieser Verbindung mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal während 3 Stunden auf 80° gelangt man zum 4-Dimethylamino-3-(2-methoxy-4-methylthiophenyl)- 3-buten-2-on (Smp. 111-112° - aus Ether/Petrolether). Hieraus er¬ hält man durch Umsetzung mit Cyanacetamid in Eisessig bei 100° l,2-Dihydro-5-(2-methoxy-4.-methylthiophenyl)-6-methyl-2- oxonicotina id (Smp. 278-281° [Zers.] - aus Methylenchlorid/ Methanol).

OMPI

Auf analoge Weise erhält man folgende erfindungsgemässe Ver¬ bindungen:

Beispiel Smp. Nr. a) Analog zu den Beispielen 1 und 2:

4 CONH 4-CN-Phe b 300° t, Me 5 ^■ CN 2-Me0-4-MeS0-Phe Me k > 300° 6 CN 4-C00H-Phe Me b 7300° 7 CN 4-CH ₂ 0H-Phe Me na >300°

b) Analog zu Beispiel 3:

s NH, 4-C00H-Phe Me 290-293'

Me = Methyl b = in freier Form Phe = Phenyl k = in Kal umsalzform na = in Natriumsalzform

Die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze zeichnen sich durch interessante phar akodynamische Eigenschaften aus. Sie können als Heilmittel verwendet werden.

Sie zeigen eine kardiotone Wirkung. Dies geht aus Standard- Tests hervor. So bewirken sie am mit Numal narkotisierten nor- motonen Hund mit einer Dosis von etwa 0,02 bis etwa 2 mg/kg i.v. eine Zunahme der Kontraktionskraft des Linksventrikels.

Die Testmethode läuft wie folgt ab:

Die Versuche werden an Bastardhunden beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 10 bis 15 kg durchgeführt. Als ^" Narkotikum dient Numal in einer Dosierung von 65 mg/kg i.V., das unter Spontanatmung stehende Tier wird in Rückenlage auf einem Operationstisch fixiert. Nach den üblichen Vorbereitungsarbeiten wird unter Röntgenkontrolle über die Arteria carotis dextra ein heparinisierter Katheter in den linken Ventrikel eingeführt und die Uebertragung des Druckes auf eine Gebermembran erfasst (Gould Statham P 23 Gb). Mit Hilfe eines HSE-Physio-Differen- tiators wird der Anstieg von Druckabläufen in Abhängigkeit von der Zeit errechnet und aufgezeichnet. Der Druckanstieg dp7dt im linken Ventrikel ist ein Mass für die Kontraktionskraft des Herzens. Die Dimension des differenzierten Druckes wird in mm Hg/sec angegeben. Die Messgrössen werden auf einem mehrkanä- ligen Schwarzer-Schreiber aufgezeichnet. Eine angemessene Körper- temperatur (ca. 36 bis 37°C) wird aufrechterhalten. Nach Beendi¬ gung einer Kontrollphase von etwa 40 Minuten wird die Testsubstanz

i.v. in die Vena femoralis injiziert und ihr Einfluss auf die registrierten bzw. ^' errechneten Parameter beobachtet.

Die kardiotone Wirkung wird von einem nach!astreduzierenden Effekt begleitet. So wird im oben genannten Test am narko- tisierten normotonen Hund eine Verminderung des arteriellen

Blutdruckes und des totalen peripheren Widerstandes nach i.v.- Verabreichung von etwa 0,2 mg/kg bis etwa 2 mg/kg festgestellt.

Zur Messung des arteriellen Blutdruckes wird über die Arteria femoralis sinistra ein heparingefüllter Katheter unter Röntgen- kontrolle bis zur Aortenwurzel vorgeschoben. Die Druckmessung erfolgt über einen Statha P 23 AC Drucktransducer, der eine präzise Auswertung des systolischen und diastolischen Blut¬ druckes ermöglicht. Der Mitteldruck wi d berechnet, indem man zum diastolischen Druck 1/3 der Blutdruckampl tude (P . . - P.. . . ) hinzuzählt. systol. dιastol.

-5 Der totale periphere Widerstand (PR) wird in dyn sec cm nach folgender Formel berechnet: mittlerer arteieller Blutdruck— diastolischer links _pR _ vveennttrriikkuullärreerr DDrruucckk «n Herzminutenvolumen

wobei die Messung des Herzminutenvolumens nach der Thermodilutions- ethode erfolgt, unter Verwendung eines unter Röntgenkontrolle in die Vena ju.gularis dextra eingeführten Katheters.

Weiter, wie anhand der Verbindung des Beispiels 1 ersichtlich ιs besitzen die erfindungsgemässen Verbindungen eine unerwartet lange Wirkungsdauer und werden unerwartet gut vertragen. Es wird z.B. erstaunlich wenig assozierte Tachykardie festgestellt.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können daher als Kardio- tonika z.B. zur Behandlung der Herzinsuffizienz eingesetzt werden.

Bevorzugt sind die Verbindungen der Beispiele 1, 2 und 5, ins¬ besondere die Verbindung des Beispiels 1.

Für oben genannte Anwendung variiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Ver¬ abreichung und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit einer täglichen Dosis von unge¬ fähr 10 mg bis ungefähr 500 mg erreicht ^* , die Verabreichung kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform erfolgen. Geeignete Dosierungsformen für z.B. orale Verabreichung enthalten im allgemeinen ungefähr 2,5 bis ungefähr 250 mg neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen. Eine geeignete Tagesdosis beträgt z.B. 10 bis 100 mg.

Die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen, z.B. eine Lösung oder eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden. Die Erfindung betrifft daher eben¬ falls pharmazeutische Zubereitungen, die die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch

, _. OMPI

verträglichen Salze enthalten, sowie die Herstellung dieser pharmazeutischen Zubereitungen auf an sich bekannte Weise. Für ihre Herstellung können die in der Pharmazie gebräuchlichen Hilfs- und Trägerstoffe verwendet werden.

Zweckmässig können lösungsfördernde oder stabilisierende Mittel, wie z.B. Cyclodextrine, z.B. ß-Cyclodextrin, veπvendet werden zur Herstellung von Lösungen.