La présente invention a pour objet de nouvelles piperidines substituées à l'azote par un groupe phényloxoalcoyle ainsi que les procédés pour les obtenir.

L'invention a plus ^" articulièrement pour objet de nouvelles phényloxoalcoyl pip ridines dont le cycle pipéridine est en outre substitué par un groupe alcoylguanidine ou alcoylisourée.

tlle a spécifiquement pour objet les phényloxoalcoyl piperidines de formule générale I - -

dans ^' laquelle X.-] et X2, identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical σlcoxy inférieur, un halogène ou un radical trifluorométhyle ou forment ensemble un reste alcoylène dioxy. -

C -i K représente l'oxygène d'une fonction cstone ou le groupe "son dcns lequel R-j et F?2 sont des radicaux alcoyle inférieur ou forment ensemble une chaîne alcoylène inférieur.

Y est choisi dans le groupe constitué par un radical ΣR5 (dans lequel Z est de l'oxygène ou de soufre et 5 est un radical _.

•R ₃ alcoyle inférieur) et par un radical N R ₄ dans lequel 3 représente un radical ^' alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur, un radical cycloσlcoyle inférieur ou un radical hétérocyclanyle ayant 5, 6 ou 7 chaînons.

R représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou le reste acyle d'un

ou 3 et R^ forment ensemble _. le reste alcoylène d'un hétérocycle azoté pouvant comporter un autre hétéroatome. n est égal à 1 ,2 ou 3

Lorsque Y représente un radical σmino-N la formule générale I représente une des structures possibles des cycnoguσnidines . En milieu acide l'un quelconque des azotes de la fonction guanidine peut être protoné. Il en résulte que les ^" composés, selon l'invention, peuvent exister sous les deux formes tautomères imino-cyanoamine et (amino-cyano) imine.

En outre, le groupe cyano peut se trouver d'un côté, ou de l'autre du plan déterminé par la double liaison - C = N. Il en résulte une possibilité d'isomérie syn et σnti .

Les formes tautomères et lès formes isomères font partie de l'invention. -

L'invention se rapporte aussi aux.sels d'addition avec un acide minéral ou organique, de préférence un acide thérapeu- tiquement compatible, d'un composé de formule générale I,

L'invention se rapporte encore aux formes optiquement actives des composés de formule générale I ainsi qu'aux diastéréoisomères des composés de formule générale I.

Parmi les sels d'addition des composés de formule - générale I, on pourra citer plus particulièrement les chlorhy¬ drates, bromhydrctes, sulfates, nitrates, phosphates, thio- sulfates, les formiates, acétates, alédtes, fumarates, benzoates, dichloro 2,6— benzoates, citrates, tartrates, (méthoxy salicylates) 3, 4, 5 - triméthoxy benzoates, les vanillσtes, - les O-carbéthoxy syringoates, les nσphtoates, les benzène sulfonates, les méthane sulfonates, les sethionates, les nicotinates, les isonicotinates, les embonates et les glucose phosphates.

-^TRËX

Lorsque R3 et R4 forment ensemblo le reste olcoylène .d'un h térocycle azoté, ils peuvent former avec l'atome d'azote auxque .ils sont reliés, un reste pyrolidinyl, pipéridinyl, hexa éthylène imino, -hépta éthylène i ino ou lorsqu'ils englobent en outre

5. un autre hétéroatome, un reste, morpholinyl, tétrσhydrothiazi nyl , hexσhydropyrimidinyl , hexdhydropyraziny] , pyrazolidinyl ou imidazolidinyl .

Un radical acyle est dérivé d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 12 atomes de Carbone, corroie par exemple 1C un σcide alcoyl carboxylique, un acide arylcarboxylique, un acide arylalcoyl carboxylique, un acide cycloalcoyl-cσrboxylique ou un acide hétéroaryl carboxylique. On pourra citer à cet égard un acétyle, un butyryle, un benzoyle, un 3, 4, 5 - triméthoκy- benzoyle, un cyclopropylcarbonyle ou un nicotinoyle.

15. La signification des paramètres n et n' est importante et joue un .rôle significatif dans -les propriétés pharmacologiques des composés de formule générale I. L'intensité ou la durée ^' d'cction des composés, selon l'invention, peut être modulée en modifiant la longueur de la chaîne carbonée de l'une ^' ou l'autre 0 partie de la molécule.-

Pour autant que l'invention soit concernée, un radical alcoyle inférieur est une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 6 atomes de Carbone, en chaîne droite ou ramifiée, comme par exemple le méthyle, l'éthyle, 1 ' isopropyle, le secbutyle, le 5 terbutyle, le* pentyle, le néopentyle et le n- hexyle.

Un radical alcoxy inférieur a de 1 à- 6 atomes de Carbone dcns la chaîne alcoyle qui peut être droite ou ramifiée comme un méthoxy, un éthoxy, un isopropoxy, un terbutoxy ou un pentyloxy.

0 Parmi les composés de formule générale I on distingue plus précisément quatre sous-groupes actuellement préférés : - les (N-cyano '-alcoylguanidinyl) piperidines e formule générale IA .

dans laquel le l es substi tuants X , X2 , R3 , R4 , n et n * son t dé finis comme précédemment

- l es N-cyano i sourées et i sothiourees de f ormule géné ral e I B

- dans laquelle les substituants X-j , X ₂ , R5 , n et n* ont les 5 significations fournies antérieurement et Z est de l'oxygène ou du soufre

- les cétσls de N- cyano Z-R5 isoureyl pipéridine ayant la formule générale I C

- . dans laquelle R- _j et R ₂ sont des radicaux .alcoyle inférieur ou -}0 forment ensemble une chaîne alcoylène inférieur et les substituants X- _j , X , Z, R5, n et n' ont les mêmes significations que ci-ddssus

- les cétals de cyσnoguσnidinyl piperidines de formule générale I d

15 dans laquelle les substituants X-] , X ₂ , i , R2» ^R 31 ^R 4 n et n' ont les significations fournies antérieurement,

Parmi les composés de l'invention on citera plus particulièrement :

- la 1 -tJp-rfluorophényl 4- oxobutyl -1 ) 4-ζN-cyano N'- méthyl guanidinyl )méthyl pipéridine

5 - la 1 -[.4-p . fluorophényl 4-oxobutyl -1 ) 4-[(N- cyano N allyl guσnidinyl) méthylj pipéridine

- la 1 -C4-p. fluorophényl 4-oxobutyl -1 ) 4-£(N- .cyano N' cyclo- propyl guanidinyl) méthylj pipéridine

- la 1 - [(4-p.flϋorophényl 4-éthylènedioxy) butyl-

10 4- (N-cyano N-allyl guanidinyl) méthyl pipéridine.

- la 1-[ _^ (4- p. fluorophényl 4- éthylènedioxy) butyl ^" -l3

4- (N-cyano S- méthylisothiouréido) méthylj pipéridine

Les composés selon l'invention se distinguent par leurs propriétés pharmqcologiques intéressantes et notamment 15 par leurs propriétés anti-hypertensives et vaso-dilatatrices associées à une action sédative sur le 5NC. Du fait de leur haut niveau d'activité, les composés de formule générale I ou leurs sels d'addition trouvent un emploi en thérapeutique

' humaine ou animale comme principes actifs de médicaments

20 destinés à combattre ou à réduire les effets de la maladie hypertensive, ou à traiter des affections vasculaires péri¬ phériques ou cérébrales.

A ces -fins ils sont utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques destinées à l'administration par voie parenté- 5 raie, buccale, rectale ou sublinguale.

Les compositions pharmaceutiques renferment, comme principe actif, au 'moins un composé de formule générale I ou un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique, en associa¬ tion ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte 0 pharmσceutiquement acceptable'. ^{• • •}

On pourra citer comme formes d'administration préférées les comprimés nus ou enrobés, les capsules, les gélules, les dragées, les comprimés à noyaux multiples, les gouttes, les solutions ou suspensions buvables ; les solutés ou suspensions 5 injectables répartis en ampoules, en flacons multidoses ou -en seringues auto-injectables ; les suppositoires ; les comprimés ubli a _

. .

Les compositions pharmaceutiques, selon 1 ' invention,-pecvê'nt en outre renfermer un ou d'autres principes actifs d'action similaire ^" , complémentaire ou synergique. On pourra ainsi ajouter un diurétique du type thiazidique ou du type triaminoptéridine ; ou un agent beta bloqueur comme le propranolol, le pindolol ou l'aténolσl.

La posologie journalière peut varier entre des limites larges en fonction de l'indication thérapeutique, de la voie d'administration, du malade et de l'ancienneté de la maladie hypertensive. En règle générale, chez l'adulte la posologie s'échelonne entre 0,1 et 5O g par prise et entre O,1 et 150 mg par jour.

D'une manière préférée, les compositions pharmaceutiques, selon l'invention, renferment entre O,1 et 20 mg par prise unitaire.

L'invention comprend aussi un procédé pour préparer les composés de formule générale I caractérisé en ce que l'on fait réagir une 4- amino-pipéridine de formule générale II

dans laquelle les substituants X- _j , X ₂ , n et n' ont les ^" signifî- cations fournies antérieurement. . . .

R- _j et R ₂ sont des radicaux alcoyle inférieur ou forment ensemble une chaîne alcoylène inférieur avec un réactif de cyano imination choisi dans le groupe constitué parmi les cyano—imîno isodithiocarbonates d'alcoyle de formule générale III

dans laquelle R5 et R5 sont des radicaux alcoyle inférieur et les cyanoimino isothiocarbonates mixtes d'alcoyle de formule générale IV - . -

dans laquelle R5 et R sont définis comme précédemment pour former 1 ' isothiourée ou l'isourée de formule générale (le). ^'

sont définis comme précédemment et Z est de l'oxygène ou du soufre, que l'on peut si désiré faire réagir avec une amine primaire ou secondaire de formule R3 NH R pour obtenir la cyanoguanidine de formule générale Id

précédemment et R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle C inférieur _N

ou bien R3 et R4 forment ensemble le reste alcoylène d'un hétérocycle azoté que l'on peut hydrolyser en milieu acide pour former le dérivé carbonylé de formule générale IA

dans laquelle Xi , X ₂ , R3 , R4 , n et n' ont les significations entérieures que l'on peut, si désiré, lorsque R4 est de l'hydrogène, acyler par action d'un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique pour former une ' - acyl N-cyano-guanidine de formule générale I A

dans laquelle R3, n et n' ont les définitions antérieures et 4 le reste acyle d'un acide carboxylique ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou bien encore dédoubler par action d'un acide organique 5 optiquement actif en ses somères optiques ou bien encore salifier par addition d'un acide minéral ou organique

Les composés de formule le peuvent aisément être hydrolyses en dérivés cétoniques Ib par un acide minéral ou O organique de préférence en présence d'un dérivé carbonylé .

Les 4-umino piperidines de formule générale II peuvent être obtenues - lorsque n' est égal à zéro - par un procédé qui consiste à condenser un ester réactif de phényl (oxoalcoyle) de formule générale V

5 dans laquelle ions fournies antérieurement ' et Z-j est un ester aisément clivable, avec une pipéridone bloquée de formule générale VI - -

dans laquelle R^ et Rγ sont des radicaux alcoyle inférieur, C identiques ou différents, ou bien forment ensemble une chaîne alcoylène ayant de 2 a 4 atomes de Carbone pour. former une phényl (oxoalcoyle) pipéridone bloquée dont on libère sélectivement la fonction cétone de la pipéridone par échange fonctionnel avec un acide c -cétonique pour former une' 5 pipéridone de formule VII

dons lαque.lle J.es substituants X- _j , X ₂ , R- _j , R ₂ et n ont les mêmes significations que ci-dessus, condense celle-ci avec 1 'hydroxylamine ou un de ses sols pour former une oxime que l'on réduit au moyen d'un hydrure mixte en l'aminé correspon- dante. •

Les 4-amino piperidines de formule générale II peuvent être obtenus - lorsque n'est égal à 1 - par un procédé qui consiste à condenser un ester réactif de phényloxoalcoyle V avec la 4-carboxamido pipéridine, puis à réduire par action d'un hydrure mixte de métal alcalin la phényloxoalcoyl - pipéridino-carboxamide en (alcoyl) pipéridinyl méthylamine de formule générale III

R2 _ι L'ester réactif de phényloxoalcoyle est de préférence un chlorure, un bromure, un iodure, un méthane sulfonσte ou un p. toluène sulfonate.

-. La réaction de condensation avec la pipéridone ou la carboxamidopipéridine s'effectue en milieu polaire, de pré fé rence en présence d'un iodure de métal alcalin. Le solvant polaire est en général la pyridine, le diméthyl formσmide, la éthyl éthyl cétone ou 1 'hexaméthyl phosphoro- triamide.

L'hydrure mixte de métal alcalin est un σlumino- hydrure de sodium ou de lithium,- le borohydrure de sodium ou de potassium, le triméthoxy borohydrure de lithium ou le cyano-borohydrure de lithium. >

L'hydrolyse de la pipéridone bloquée est effectuée par échange de fonction avec un acide^c tonique comme l'acide pyruvique, l'acide tartronique, l'acide rnésoxalique ou l'acide

Les exemples suivants illustrent l'invention. Ils ne la limitent en aucune façon.

Exemple -1

Λ - L(4-p. fluorophényl 4- éthylènedioxy) butyl - 1^ 5 4-t( - cyano 5-m thylthiouréîdo) méthyll pipéridine

Stade_A

1- ϋ(4-p. fluorophényl 4-éthylènedioxy) but - yl pipéridine

4- carboxσmide

On porte 18 heures à l'ébullition sous agitation un O mélange de 66 grcmmes de pipéridine -4 carboxamide, 130 grammes de 4- p. fluorophényl ,4-éthylènedioxy 1-chloro butane, 75 grcmmes de carbonate de potassium et de OOO ml d'éthanol.

Après filtration, la solution est concentrée à sec et la pâte obtenue est traitée avec de 1 'acéton trile.

5 Les cristaux obtenus sont ensuite lavés abondamment à ^' l'eau et s chés sous vide. On obtient ainsi 82 grammes de produit pur sous forme de cristaux blancs, assez purs pour être utilisés sans autre traitement dans la suite de la synthèse. Fi = 145°.

- (4-D . fluorophényl 4-éthylènedioxy) but 1yl3

4-c.τιincméthyl pipéridine

On met -en suspension 25 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 3CO ml de tétrahydrofurann ; on y coule sous 5 agitation et à la température ordinaire, une solution de 80 grammes de 1— {4-p . fluorophényl 4-éthylènedioxy) but-lyl^ pipéridine 4—carboxamide dans 600 ml de tétrahydrofurann.

Le mélange est ensuite porté une heure à l'ébullition du solvant.

Après refroidissement, on hydrolyse l'excès de réectif par addition ménagée d'eau et filtre sur célite le précipité d'alumine. La solution claire est concentrée à sec ; le résidu est repris à l'éther, séché sur sulfate de sodium et évaporé h 5 sec.

On obtient ainsi 66 grammes de l'aminé cherchée sous forme d'une huile épaisse que l'on utilise telle quelle pour la suite de la synthèse.

Stade_C C 1 - U(4-fluorophényl 4-éthylènedioxy) butyl -13

4-C(N- cyano S— raéthylisothiouréïdo) méthyljpipéridine

On porte 2h30 a l'ébullition du solvant une solution de

66 grammes de Λ —t(4-ρ. fluorophényl 4-éthylènedioxy) but-

1 yl34-aminomé-thyl pipéridine et de 29. grammes de cyano- imido dithiocarbenate de diméthyle dans 500 ml d'éthanol.

On concentre ensuite le mélangé réactionnel à sec et le produit huileux obtenu est traité par l'éther isopropylique pour la faire cristalliser.

Après filt-ration des cristaux, lavage à l'éther isopro- pylique et séchage, on obtient 78 grammes du produit cherché ' sous forme de ^' cristaux blancs. Fi ≈'124°. ^{' '} - - ^. - —

Exemple II

1-U(4- fluorophényl 4-éthylènedioxy) butyl.) 4- r(M-cyano N* - éthyl) cuanidinylméthyl j pipéridine. On prépare une solution de 10 grammes de 1 -£(4-fluoro¬ phényl 4-éthylènedioxy) butylj4-£(N-cyano S-m thyliso- thiouréïdo) méthylj pipéridine dans 1OO ml de méthanol et on y fait barbotter de la mé ^" thylamine gazeuse en maintenant la température vers 25°.

Après absorption de 25 g de méthylamine, on agite à la température ambiante le mélange réactionnel.

Il est possible de suivre la réaction par chromatographie en couche mince en éluant dans le mélange chloroforme -isopro- pylamine : 1-1.

Après 3 heures, la réaction est terminée et on concentre a sec pour obtenir une pσte épaisse qui cristallise par traite¬ ment à l'éther éthylique. On laisse reposer une nuit puis on sépare les cristaux par filtration, on les rince à l'éther et on les sèche sous vide.

On obtient. ainsi 8,5 grammes de cristaux blancs qui peuvent être recristallisés pour l'analyse dans l'acétate d'éthyle. Fi = 152°.

Exemple III

1 -ϋ(4-p. fluorophényl 4-oxo) - 1 butyl

4- t(N-cyano N'méthyl) quanidinométhyl pipéridine et son chlorhydrate ' _

On utilise une solution faite de 3,5 grammes de 1 -t(4-fluorophényl 4 éthylènedioxy)- 1 butylj- 4-u(N-cyano N' méthyl) guanidin ométhyljpipéridine dans 60 ml d'acide chlorhydrique normal et on laisse reposer le mélange à la température ordinaire. ^{' :}

Après environ ^{• •} heure, il y a cristallisation.

Les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec le minimum d'eau puis au cyclohexane.

Après recristallisation dans 1'acétonitrile on obtient 2,6 grammes de cristaux blancs.

Le chlorhydrate de 1 -t(4-fluorophényl 4-oxo) 1 butylJ 4-lN-(cyano N' - méthyl) guanidinylméthyll pipéridine cristallise avec une molécule d'eau.

Il fond à 214°.

^• Il peut être aisément transformé en base par dissolution dans l'eau, alcalinisπtion de la solutiori aqueuse par addition ce carbonate de soude et épuisement à l'éther. La phase éthérée est séparée, séchée sur sulfate de magnésium, décolorée au 5 charbon, filtrée et évaporée à sec.

La 1 -E(4-fluorophényl 4-oxo) -1 butyi 4-[N- (N-cyano N ' — méthyl) guanidinylméthyl3 pipéridine se présente sous forme d'un produit huileux.

Exemple IV C - (4-p. fluorophényl 4-oxo) - 1 butyl) 4- [(N-cyano _N ' - prooyl) quanidinylméthy11 pipéridine

Stade A

On porte 17 heures à 1 ^" 'ébullition 5 grammes de 1-[(4- p. fluorophényl 4- éthylènedioxy) - 1 butyl ~ 4-[(N-cyano 5 S- méthylisothîouréîdo) méthyl 3 pipéridine avec 20 ml de pipéri¬ dine et 40 ml de n. propylamine.

Après concentration à sec et traitement à l'éther

- isopropylique, on obtient 4,8 g de 1 -(4-p. fluorophényl

4 éthylènedioxy butyl-1 ) 4- N-cyano N'- -propylguanidinyl ) s. Q méthyl 3 pipéridine sous forme de cristaux blancs PFi = 85°.

Ξtade_B -

Les cristaux -sont chauffés rapidement à l'ébullition pendant 1 minute avec 50 ml d'Hcl normal et 50 ml d'éthanol et le mélange refroidi rapidement.

On chasse l'éthanol, refroidi par l'eau, rend la solution alcaline par le soude et extrait au chloroforme.

FEUILLE DE REMPLACEMENT

On obtient ainsi un produi t hui l eux qu i paV trai tement dans l ' éther isopropylique cristall i se et fourni t 3 , 2 grarr-mes du produit cherche sous formé de cristaux blancs . Fii'84 ⁰ .

Exemple V 1 -^( 4-p . f luorophényl -4-oxobutyl -1 ) 4-

L (N-cycno N" - allyl ) quanidinylm thylj pipé ridine .

Stade A

1 -L(4-p. fluorophényl 4- éthylènedioxy) - 1 butyl^ 4-C(N-cyano N'- allyl) guanidinylméthyl pipéridine On porte 3h30 à l'ébullition un mélange de 5 grammes de 1-C(4- . fluorophényl 4-éthylènedioxy) - 1 butyll •ώt(N-cyano S- méthyiisothicuréïdo) méthyllpipéridine 10 grammes de pyridine et 30 grammes d'allylamine.

Après concentration, on obtien une huile qui cristallise par trituration avec de l'éther isopropylique. , -

Après filtration de ^' la solution éthérée puis lavage et séchage des cristaux, on obtient 4,7 grammes d'éthylène cétal sous forme de cristaux blancs. Fi ≈ 85°.

Stade B • 1-t(4- . fluorophényl 4- oxo)- 1 butyll 4—Ç(N-cyano

N'-allyl) guanidinylméthylH pipéridine .

On met en solution a froid 5 grammes de - -C(4-p . fluorophényl 4-éthylènedioxy) - 1 butylJ

4-C(N-cyano N-σllyl) guanidinométhyl ^' Jpipéridine dans 250 ml d'une solution normale d'acide chlorhydrique et laisse reposer

17 heures à la température ambiante.

On traite ensuite par la soude la solution rédactionnelle jusqu'à réaction basique et épuise au chloroforme la solution aqueuse.

Après lavage à l'eau et concentration de la solution chloroformique, on obtient un produit huileux qui est cristallisé de l'éther isopropylique pour fournir 2,5 grammes de cristaux blancs Fi = 9O° . _-—=—

Exemple VI

1-t(4- p. fluorophényl 4-oxo) - 1 butylJ4--IT(N--cyono ' N' -cyclopropyl) guαnidinylméthyll pipéridine

Stade A

5 1 -Ç(4-p. fluorophényl 4- éthylènedioxy) butyl -13. -

4- t(N-cyano N'-cyclopropyl) guanidinylméthyl J pipéridine

On porte 17 heures à l'ébullition un mélange de 6 grammes de 1-C(4-p. fluorophényl 4-é hylènedioxy) - 1 butyl34-~ (N-cyano S- méthylisothlouréîdo) méthylj pipéridine, de 10 ml de pyridine 0 et de 20 ml de cyclopropylamine .

On concentre ensuite à sec et traite par l'éther isopropy¬ lique ce qui donne des cristaux qui sont filtrés, lavés à l'éther -isopropylique et séchés. Fi -= 120°.

• ^s ÎΞ f_ê ^{. . .} 5 L'hydrolyse sélective du cétal est réalisée par (dissolution de ce produit dans 1SO ml d'une solution normale d'acide chlorhy¬ drique et 50 ml d'eau. On laisse reposer 17 heures à température ambiante. ^{' '}

Après alcalinisation du milieu et extraction a l'acétate d'éthyle, on obtient 3,5 grammes de 1-C4-(p• f uorophényl) 4-oxo butyl -1j 4-^-l-cyano N' cyclopropyl guanidiny^ éthyll pipéridine cherchée ^' qui peut ê.tre recristallisée dans 1 'acétonitrile. ^' Fi = 153-4°. .

Exemple VII 1-C(4-p. fluorophényl 4-oxo butyl -134-L(M-cyano N'-morpholyl guanidinyl) méthyl] pipéridine.

Stσde_A

1- C(4-p. fluorophényl 4-éthylènedioxy) butyl-1j

4--(N-cyano N'-morpholyl guanidinyl) méthylj pipéridine

On prépare un mélange de 6 g do 1 - _( Λ- . fluorophényl A- éthylènedioxy) butyl-1 - £(N- cyano S-méthylisothiouréîdo) rnéthyl ] pipéridine , 5 ml de diméthyl formamide et de 30 ml de morpholine que l'on porte à 100° pendant 4 heures. Au bout t- de ce délai on laisse refroidir le milieu réactionnel et on distille l'excès de réactif et le solvant sous pression réduite Le résidu huileux est repris par 25 ml d'éther ^' isopropylique et on amorce la cristallisation par grattage. Après une nuit de repos en glacière on sépare les cristaux par filtration, 0 on les lave à l'éther isopropylique et on les sèche.

On obtient ainsi 3g75 de N-cyano W orpholyl guanidine fondant à 107°.

Stade B

1 - Ç(4-p. fluorophényl 4-oxo) butyl - 134- (N cyano N' - niorpholyl guanidinyl méthylj pipéridine

On dissout 3 g de 1-£4-p. fluorophényl 4-éthylènedioxy)' butyl - 1 4 [(M cycno N' - morpholyl) guanidinyl) méthyl3 pipéridine dans 100 ml d'eau et Og95 d'acide oxalique. On laisse en contact à température ordinaire pendant 12 heures. L'oxalate de 1 -[(4-p. fluorophényl 4-oxo)butyl - 1 4- N- cyano

N' morpholyl guanidinyl) .méthyl pipéridine précipite. On le . recueille par filtration, le lave à l'eau froide et le _sèc_he_ sous vide. Il fond vers 225-227° .

L'oxalate est converti en base par redissolution dans le dioκane, alcalinisation par addition de carbonate de sodium et épuisement au chlorure de méthylène. La solution dans le chlorure de méthylène est séparée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec.

Lo -résidu huileux est repris par l'éthanol chaud. Il cristallise par refroidissement.

La 1-t(4-p. fluorophényl 4-oxo butyl)- 1^ 4- (N-cyano N' - morpholyl guanidinyl) méthyl 3 pipéridine se présente sous forme de cristaux blancs fondant à 121-122°.

Exemple VIII

1 - (4-p. fluorophényl 4-oxo) butyl-1 J 4-U(N-cyano N-cyclohexyl, guanidinyl) méthylj pipéridine et son chlorhydrate.

Stade_A - - 1-L(4-p. fluorophényl 4- éthylènedioxy) butyl - 13

4-t(N-cyono N' - cyclohexyl guanidinyl) méthylj pipéridine

On chauffe un mélange de 5 g de 1C(4 - p. fluorophényl 4- éthylènedioxy) butyl - 1 ^" } 4-[(N- ^' cyano S- méthyl isothiou- réïdo) méthyl pipéridine, 10 g de pyridine et 35 ml de cyclo- hexyla ine au reflux pendant 6 heures. Après distillation de - ^' l'excès d'.amine on recueille un produit huileux qui cristal¬ lise par reprise par le minimum d' ther isopropylique.

On laisse reposer quelques heures puis on sépare les cristaux par filtration, on les essore, les rince avec un peu d'eau puis d'éther isopropylique et enfin on les sèche sous vide.

On obtient ainsi 2g85 de 1 £(4-fluorophényl 4-éthylène- dioxy) butyl-1J _. 4-C(N-cyano N' - cyclohexyl gucnidinyl) méthyl 3 pipéridine que l'on recristallise du méthanol par chaud et froid. F = 131-132°.

Stade_B

1 -£(4-p. fluorophényl 4-oxo) butyl-13 4-U(N-cyσno

N-cyclohexyl guanidinyl) méthylj pipéridine

On dissout 2g4 de 1 -C(4-p. fluorophényl 4-éthylènedioxy) butyl - 11 4-C(N-cyano N' - cyclohexyl guanidinyl) méthyl! pipéridine dans 1OO ml d'eau et 15 ml d'acide acétique. On laisse en contact à température ambiante pendant 12 heuros.

On neutralise ensuite le milieu réactionnel puis on l'épuisé au chlorure de méthylène. Les phases méthyléniques sont séparées, lavées à l'eau puis séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées à sec.

Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle à chaud. Il cristallise par refroidissement. On recueille ^' après essorage et séchage 1g65 de 1-t(4-p.fluorophényl 4-oxo butyl) -1J 4-C(N-cyano N' - cyclohexyl guanidinyl) rnéthyll pipéridine sous forme de cristaux incolores fondant à 145-1-46°.

Exemple IX De la même manière on a préparé les composés suivants : a) l-(4-phényl 4-oxobutyl-l) 4-(N-cyano N'-allyl guanidinyl) pipéridine (solvatée avec une molécule d'eau) F = 110° Spectre IR conforme à la structure b) l-(4-p. fluorophényl 4-dxobutyl-l) 4-(N-cyano N'- allyl αuanidinyl) pipéridine) pipéridine F = 160° Spectre IR conforme à la structure c) I-(4-p. fluorophényl 4-oxobutyl-l) 4-(N-cyano N'-méthyl guanidinyl) pipéridine F 215° Spectre IR conforme à la structure

Exemple y

Comprimés à 5 g de 1 -Z(4-p . fluorophényl -oxo butyl)- 1 "] 4-C(N-cyano N'- éthylguanidinyl ) méthyl J pipéridine

Principe actif 5 g ^'

Amidon de blé 47 g 50 - Lactose 40 g

^' Phosphate tricalcique 35 g

Ethyl Cellulose 5 g

Talc 10 g

Stéarate de magnésium ^' 7 g 50 pour 100O comprimés terminés à Og150 en moyenne.

Exemple X I ^'

Etude pharmacologique des composés s ^' elon l'invention a) D termination_de__la_toxicité_aiguë

Une dose léthale moyenne (DL50) approchée a été déter- minée après administration par voie orale des composés, selon l'invention, à doses croissantes à des lots de 10 souris femelles EOPS d'élevage CESAL, par la ^" méthode de D.E.J. Campbell et W. Richter (Acta Pharmacol. and Toxicol. 25 (1967) 345).

Les animaux ont été gardés en observation pendant 5 jours. Les morts quand il y en a sont dénombrés. . Les doses léthales moyennes s'échelonnent entre 6CO et -1780 mg/kg selon les produits essayés.

FEUILLE DE REMPLACEMENT

Recherche d'un effet sur l système nerveux central ^'

.-

Aux doses élevées (6θ mg/kg) on constate chez les souris une hypothermie importante, une ptôse des paupières, une diminution de la motricité et des réactions d'éveil.

Determination .de l'effet anti-hypertens

L'essai a été réalisé sur des lots de rats mâles vigiles rendus hypertendus par ligature de l'aorte abdominale.

Les produits, selon l'invention, ont été administrés par voie orale aux doses de 2,5 ou 10 mg/kg. Ils entraînent une baisse de pression nette et prolongée.

Par ailleurs, ces mêmes composés entraînent en outre une très nette hypotension pour des doses de 1O0 et 500 ug/kg lorsqu'ils sont administrés par voie intraveineuse à des rats normoten us ou a des chiens normoteridus anesthésiés.

Mise en évidence d'un effet vasodilatateur

Les composés, selon l'invention, provoquent un effet vasodilatateur périphérique que l'on constate chez le rat, particulièrement au- niveau des pattes postérieures pour lesquelles on observe parallèlement une augmentation de la température cutanée de 3 à 4° C. Cet effet se manifeste; selon les produits, pour des doses variant de 10 à 20 mg/kg.

Cet effet vaso-dilatateur s'accompagne d'un effet inhibiteur très marqué sur la diurèse.