Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe méthyle, méthoxy, trifluorométhyle ou nitro, X et Y représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle, méthoxy, trifluorométhyle ou nitro, et m est égal à 2,3 ou 4.

Les composés de l'invention peuvent exister à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides.

Conformément à l'invention, pour préparer les composés selon des procédés illustrés par les schémas qui suivent.

Lorsque R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et d'après le schéma 1, on fait réagir un composé de formule générale (II), dans laquelle X et Y sont tel que défini ci-dessus et Z représente un groupe partant tel qu'un atome de chlore ou de brome ou un groupe 4- méthylebenzènesulfonate, avec la 1-acétylguanidine, comme décrit dans J. Org. Chem. (1994), 59, (24), 7299, dans un solvant protique polaire, par exemple le N, N- diméthylformamide, puis on effectue une désacétylation en milieu acide, pour obtenir un composé de formule générale (IIIa). On traite ensuite ce dernier avec un acide de formule générale (IV), dans laquelle m est telle que défini ci- dessus, en présence d'un agent de couplage de type peptidique tel que le 1,1'-carbonylbis-lH-imidazole, dans un solvant Schéma 1

protique polaire, par exemple le N, N-dim6thylformamide, A une température de 1'ordre de 60°C. On obtient un amide de formule générale (V) qu'on réduit finalement en amine par traitement avec un agent réducteur tel que le complexe borane-sulfure de diméthyle, dans solvant protique tel que le tétrahydrofurane, à température ambiante.

Une autre variante pour l'obtention du composé de formule générale (I) est représentée par le schéma 2.

On traite un composé de formule générale (VI), dans laquelle R, X et Y sont tels que définis ci-dessus, avec de l'urée, dans l'acide acétique au reflux, pour obtenir un composé de formule générale (VII), qu'on traite avec un excès d'oxy- chlorure de phosphore au reflux, pour obtenir un composé de formule générale (VIII).

Lorsque R représente un groupe phényle éventuellement substi- tué, on fait ensuite réagir le composé de formule générale (VIII) avec la benzylamine au reflux pour obtenir un composé de formule générale (IX) qui, après hydrogénolyse en présence de formiate d'ammonium et de dihydroxypalladium sur charbon, dans un solvant protique polaire tel qu'un mélange de méthanol, 1,1-diméthyléthanol et eau, fournit un composé de formule générale (IIIb), qu'on traite ensuite comme décrit ci-dessus à propos du composé de formule (IIIa).

Lorsque R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, on fait réagir le composé de formule générale (VIII) avec une amine de formule général (X), dans laquelle m est tel que défini ci-dessus, au reflux du 4-méthylbutanol.

Les amines de formules générale (X) sont connues et/ou peuvent être préparées selon les méthodes décrites dans Rec. Trav. Chim. Pays-Bas (1993) 112 123-123.

L'acide lH-imidazole-4-propanolque (formule générale (IV) avec m=3) peut être préparé selon la méthode décrite dans J. Chem. Soc. Perkin Trans I (1984) 59-62.

Les composés de formule générale (II) sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés par des méthodes analogues à celle décrite dans Arzneim. Forsch. (1992) 42 (I) N°5 592-594.

Les composés de formule générale (VI) sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés par des méthodes analogues à celle décrite dans Organic Reactions vol IV, 280, et J. Org. Chem. (1993) 85 2829.

Schéma 2

Des composés analogues à ceux décrits dans la présente invention sont décrits dans Eur. J. Med. Chem. (1995) 30 881.

Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses élémen- taires, et les spectres I. R. et R. M. N. confirment les struc- tures des composés obtenus.

Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau 1 donné plus loin.

Dans les noms des composés, le tiret"-"fait partie du mot, et le tiret""ne sert que pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace.

Exemple 1 (Composé N°1). <BR> <BR> <BR> <BR> <P>N-(4,5-Diphényl-lH-imidazol-2-yl)-lH-imidazole-4-p ropanamine. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>1.1. 4,5-Diphényl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one.

Dans un ballon de 2 1 on prépare une suspension de 106 g (0, 5 mole) de 2-hydroxy-1,2-diphényléthanone et 55 g (0, 9 mole) d'urée dans 400 ml d'acide acétique, et on la chauffe au reflux pendant 1 h.

On collecte le précipité par filtration, on le lave à l'éther diéthylique, à l'acide acétique et à l'eau, et on le sèche sous pression réduite. On obtient 70 g de solide blanc.

Point de fusion. 318-320°C.

1.2. 2-Chloro-4,5-diphényl-lH-imidazole.

Dans un ballon de 2 1 on introduit une suspension de 70 g (0, 296 mole) de 4,5-diphényl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one dans 350 ml d'oxychlorure de phosphore, on la chauffe graduellement jusqu'à 135°C et on maintient cette température pendant 9 h.

On évapore l'excès d'oxychlorure de phosphore sous pression réduite, on verse l'huile résiduelle dans de l'eau glacée, on ajoute de l'ammoniaque, on collecte le précipité par filtration et on le sèche. On obtient 75 g de solide beige.

Point de fusion: 225-226°C.

1.3. 4,5-Diphényl-N-phénylméthyl-lH-imidazol-2-amine.

Dans un ballon de 100 ml on met en suspension 4 g (15, 7 mmoles) de 2-chloro-4,5-diphényl-lH-imidazole dans 10, 29 ml (94, 22 mmoles) de benzylamine et on chauffe au reflux pendant 14 h.

On refroidit le mélange, on recueille le précipité par filtration, on le lave à l'éther diéthylique, et on le recristallise dans un mélange d'eau et d'éthanol.

On obtient 2, 7 g de solide blanc.

Point de fusion: 210°C.

1.4. 4,5-Diphényl-1H-imidazol-2-amine.

Dans un ballon de 250 ml on met en suspension 2 g (6, 15 mmoles) de 4,5-diphényl-N-phénylméthyl-lH-imidazol-2-amine

dans 100 ml d'un mélange 6/4/1 de méthanol, de 1,1-diméthyl~ éthanol et d'eau, on ajoute 2, 5 g de dihydroxypalladium sur charbon et 19 g (307, 35 mmoles) de formiate d'ammonium par portions, et on chauffe le mélange au reflux pendant 12 h.

On élimine le catalyseur par filtration et on évapore le solvant sous pression réduite.

On obtient 1, 3 g d'un solide beige.

Point de fusion: 140-145°C.

1.5. Chlorhydrate de N-(4,5-diphényl-lH-imidazol-2-yl)-lH- imidazole-4-propanamide (2 : 1).

Dans un ballon de 250 ml on met en suspension 1, 5 g (10, 7 mmoles) d'acide 1H-imidazole-4-propanoïque dans 25 ml de N, N- diméthylformamide, on ajoute, par portions, 1, 73 g (10, 7 mmoles) de 1,1'-carbonylbis-1H-imidazole et on chauffe le mélange à 70°C pendant 1 h. On ajoute 2, 5 g (10, 7 mmoles) de 4,5-diphényl-lH-imidazol-2-amine dissous dans 2 ml de N, N-dim6thylformamide, et on chauffe à 120°C pendant 12 h.

On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 90/10/1 à 80/20/2 de dichlorométhane, méthanol et ammoniaque. On traite le produit purifié par deux équivalents d'acide chlorhydrique dans 1'méthanol.

On obtient 2, 5 g de produit sous forme de chlorhydrate (2 : 1).

Point de fusion: 256°C.

1.6. N-(4,5-Diphényl-1H-imidazol-2-yl)-1H-imidazole-4- propanamine.

Dans un ballon de 100 ml on met en suspension 1, 03 g (2, 88 mmoles) de N-(4,5-diphényl-lH-imidazol-2-yl)-lH-imidazole-4- propanamide dans 10 ml de tétrahydrofurane, on refroidit le mélange à 0°C, on ajoute 28, 82 ml (57,63 mmoles) de complexe borohydrure-diméthylsulfure (2 M dans le tétrahydrofurane) et on agite le mélange à température ambiante pendant 4 h.

On ajoute 12 ml de solution 5, 35 N d'acide chlorhydrique dans 1'méthanol et on agite pendant 1 h.

On évapore les solvants sous pression réduite, on reprend le résidu dans l'eau, on alcalinise la solution aqueuse par addition de carbonate de potassium, on l'extrait au

dichlorométhane, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 90/19/01/de dichlorométhane, méthanol et ammoniaque.

On obtient 0, 51 g de produit sous forme de base.

Point de fusion : 212°C.

Exemple 2 (Composé N°2).

(R, R) -2, 3-dihydroxybutanedioate de N-[4(5)-4-fluorophényl-lH- imidazol-2-yl] -lH-imidazole-4-propanamine (2 : 1).

2. 1. Sulfate de 4(5)-4-fluorophényl-lH-imidazol-2-amine.

Dans un ballon de 500 ml on met en suspension 15 g (148 mmoles) de N-acétylguanidine dans 170 ml de N,N-diméthyl~ formamide, on ajoute 10, 73 g (50 mmoles) de 2-bromo-l- (4- fluorophényl) éthanone et on agite le mélange à température ambiante pendant 6 h.

On évapore le solvant sous pression réduite, on ajoute 100 ml d'eau, on sépare le précipité par filtration, on le sèche, on le met en suspension dans un mélange 1/1 d'eau et de méthanol, on ajoute 8 ml d'acide sulfurique concentré, et on chauffe le mélange au reflux pendant 12 h.

On évapore les solvants sous pression réduite et on recris- tallise le résidu dans le méthanol.

On obtient 7, 13 g de sulfate.

Point de fusion : 258-260°C. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>2.2. N-(4(5)-4-fluorophényl-lH-imidazol-2-yl)-lH-imidazole- 4-propanamide.

Dans un ballon de 100 ml on met en suspension 0, 51 g (3, 63 mmoles) d'acide lH-imidazole-4-propanoïque dans 10 ml de N, N- diméthylformamide, on ajoute, par portions, 0, 65 g (3, 99 mmoles) de 1,1'-carbonylbis-lH-imidazole et on chauffe le mélange à 60°C pendant 1 h.

Dans un ballon de 100 ml on met en suspension 1, 13 g (3, 63 mmoles) de sulfate de 4(5)-4-fluorophényl-lH-imidazol-2-amine dans 25 ml de méthanol, on ajoute un équivalent de méthylate de sodium (5, 55 N dans le méthanol). On chauffe au reflux pendant 1 h, on filtre le précipité, on évapore le filtrat

sous pression réduite, et on sèche sous pression réduite le solide obtenu sous forme de base.

On le dissout dans 3 ml de N, N-diméthylformamide, on ajoute la solution, goutte à goutte et à température ambiante, à la solution précédente et on chauffe le mélange à 120°C pendant 16 h.

On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 95/5 à 80/20 de dichlorométhane et de méthanol.

On obtient 0, 8 g de base sous forme de pâte.

2.3. (R,R) -2,3-dihydroxybutanedioate de N-(4(5)-4-fluoro- phényl-1H-imidazol-2-yl)-1H-imidazole-4-propanamine (2 : 1).

Dans un ballon de 100 ml on met en solution 0, 7 g (2, 34 mmoles) de N-(4(5)-4-fluorophényl-1H-imidazol-2-yl)-1H- imidazole-4-propanamide dans 10 ml de tétrahydrofurane, on refroidit le mélange à 0°C, on ajoute 5, 84 ml (11, 69 mmoles) de complexe borohydrure-sulfure de diméthyle (2 M dans le tétrahydrofurane) et on agite à température ambiante pendant 12 h.

On ajoute 12 ml de solution 5, 35 N d'acide chlorhydrique dans l'méthanol et 2 ml d'acide chlorhydrique 12 N.

On évapore les solvants sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 95/5/0,5 à 80/20/2 de dichlorométhane, méthanol et ammoniaque.

Après traitement du produit purifié avec deux équivalents d'acide L (+) -tartrique et recristallisation dans un mélange d'eau, éthanol et 1-méthyléthanol on obtient 0, 32 g de sel.

Point de fusion. 205-210°C.

Exemple 3 (Composé N°3).

(R,R)-2,3-dihydroxybutanedioate de N-( 4(5)-phényl-lH-imida~ zol-2-yl)-1H-imidazole-4-propanamine (3:2).

3.1. N-( 4(5)-phényl-1H-imidazol-2-yl)-1H-imidazole-4- propanamide.

A partir de la 4(5)-phénylimidazol-2-amine, et en opérant

comme décrit dans 1'exemple 2. 2, on obtient le composé sous forme de pâte.

3.2. ( R,R) -2,3-dihydroxybutanedioate de N-(4(5)-phényl-1H- imidazol-2-yl) -lH-imidazole-4-propanamine (3 : 2).

A partir du N-( 4(5)-phényl-lH-imidazol-2-yl)-lH-imidazole-4- propanamide, et en opérant comme décrit dans 1'exemple 2. 3, on obtient le composé désiré.

Point de fusion : 240-242°C.

Exemple 4 (Composé N°4).

(R, R) -2, 3-dihydroxybutanedioate de N-[ 4(5)-(4-méthoxyphényl)- 1H-imidazol-2-yl)-1H-imidazole-4-propanamine (3:2).

4.1. N-[4(5)-(4-méthoxyphényl)-1H-imidazol-2-yl)-1H- imidazole-4-propanamide.

A partir du 4(5)-(4-méthoxyphényl)imidazol-2-amine, et en opérant comme décrit dans 1'exemple 2. 2, on obtient le composé sous forme de pâte.

4.2. ( R,R)-2,3-dihydroxybutanedioate de N-[4(5)-(4- méthoxyphényl)-1H-imidazol-2-yl)-1H-imidazole-4- propanamine (3 : 2).

A partir du N-[ 4(5)-(4-méthoxyphényl)-lH-imidazol-2-yl)-lH- imidazole-4-propanamide, et en opérant comme décrit dans l'exemple 2. 3, on obtient le composé désiré.

Point de fusion : 222-224°C.

Exemple 5 (Composé N°5).

(R,R) -2,3-dihydroxybutanedioate de N-[4(5)-(3-méthyl-4- <BR> <BR> <BR> chloro)-phényl-lH-imidazol-2-yl]-lH-imidazole-4-propanamine <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (1 : 2).

5.1. N-[ 4(5)-(3-méthyl-4-chloro)-phényl-1H-imidazol-2-yl]- lH-imidazole-4-propanamide.

A partir du 4(5)-(3-méthyl-4-chloro)-phénylimidazol-2-amine, et en opérant comme décrit dans 1'exemple 2. 2, on obtient le composé désiré sous forme de solide.

Point de fusion : 227°C.

5.2. (R,R) -2,3-dihydroxybutanedioate de N-[ 4(5)-(3-méthyl-4- chloro)-phényl-lH-imidazol-2-yl]-lH-imidazole-4- propanamine (1 : 2).

A partir du N-[4(5)-(3-méthyl-4-chloro)-phényl-lH-imidazol-2- yl]-lH-imidazole-4-propanamide, et en opérant comme décrit dans 1'exemple 2. 3, on obtient le composé désiré.

Point de fusion : 189-190°C.

Exemple 6 (Composé N°6).

(R, R) -2, 3-dihydroxybutanedioate de N-[ 4(5)-méthyl-5(4)- phényl-l. H-imidazol-2-yl] -lR-imidazole-4-propanamine (5 : 2).

6.1 N-[ 4(5)-méthyl-5(4)-phényl-1H-imidazol-2-yl]-1H- imidazole-4-propanamide.

A partir du 4(5)-méthyl-5(4)-phényl-1H-imidazol-2-amine, et en opérant comme décrit dans l'exemple 2. 2, on obtient le composé désiré sous forme de pâte.

6.2. ( R,R) -2,3-dihydroxybutanedioate de N-[ 4(5)-méthyl-5(4)- phényl-1H-imidazol-2-yl]-1H-imidazole-4-propanamine (5 : 2).

A partir du N-[ 4(5)-méthyl-5(4)-phényl-lH-imidazol-2-yl]-lH- imidazole-4-propanamide, et en opérant comme décrit dans l'exemple 2. 3, on obtient le composé désiré.

Point de fusion. 175-177°C.

Exemple 7 (Composé N°7).

(R, R) -2, 3-dihydroxybutanedioate de N-[ 4(5)-phényl-lH- imidazol-2-yl]-1H-imidazole-4-éthanamine(1:2).

7.1. 2-Chloro-4(5)-phényl-1H-imidazole.

Dans un ballon de 2 1 on introduit une suspension de 10 g (62, 43 mmoles) de 4(5)-phényl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one dans 600 ml d'oxychlorure de phosphore, et on la chauffe graduellement jusqu'au reflux pendant 9 h.

On évapore l'excès d'oxychlorure de phosphore sous pression réduite, on verse l'huile résiduelle dans de l'eau glacée, on alcalinise le mélange par addition d'hydroxyde d'ammonium, on collecte le précipité par filtration et on le sèche. On

obtient 10 g d'un solide beige.

Point de fusion : 155-157°C.

7.2. ( R,R)-2,3-dihydroxybutanedioate de N- [4 (5) -ph6nyl-lH- imidazol-2-yl]-1H-imidazole-4-éthanamine (1:2).

Dans un ballon de 100 ml, on dissout 3 g (17, 64 mmoles) de dichlorhydrate d'histamine dans 50 ml de méthanol, on ajoute deux équivalents de méthylate de sodium (5, 55 N dans le méthanol), on agite à température ambiante 2 h.

On filtre le précipité, on concentre le filtrat sous pression réduite, on dissout le résidu dans 4 ml de 3-méthylbutanol, on ajoute 1, 57 g (8, 82 mmoles) de 2-chloro-4(5)-phényl-1H- imidazole et on chauffe à 180°C pendant 16 h.

On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 95/5/1,5 à 85/15/1,5 de dichloro~ méthane, de méthanol et d'ammoniaque.

Après traitement de la base purifiée avec deux équivalents d'acide L(+)-tartrique et recristallisation dans un mélange d'eau et d'éthanol on obtient 0, 6 g de sel.

Point de fusion. 218-220°C.

Exemple 8 (Composé N°8).

(R, R) -2, 3-dihydroxybutanedioate de N-[4(5)-phényl-1H- imidazol-2-yl]-1H-imidazole-4-butanamine (1:2).

8. 1. Acide 1-(triphénylméthyl)-1H-imidazole-4-butanoïque.

Dans un ballon de 2 1 on met en solution 40, 6 g (0, 155 mole) de triphénylphosphine dans 600 ml d'éther diéthylique, on refroidit à -20°C et on ajoute, goutte à goutte, 24, 5 ml (0, 155 mole) d'azodicarboxylate de diéthyle. On agite à - 20°C pendant 20 min et on ajoute 37, 5 g (0, 102 mole) de [1- (triphénylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-3-propanol dissous dans 200 ml de tétrahydrofurane.

Après 20 min à -20°C, on ajoute, goutte à goutte, 12, 99 g (0, 153 mole) de 2-hydroxy-2-méthylpropanenitrile, et on agite le milieu réactionnel à -20°C pendant 5 h puis à température ambiante 16 h.

On évapore le solvant sous pression réduite, on recueille le

résidu par filtration sur gel de silice en éluant avec un mélange 60/40 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. Après évaporation, on met le résidu en suspension dans 600 ml d'un mélange 50/50 d'hydroxyde de potassium 34% et d'éthanol, on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 2 h, on le refroidit et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On ajoute à la phase aqueuse de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à un pH de 4 à 5, on sépare le précipité par filtration, on le rince à l'eau et à l'acétone.

On obtient après séchage, 18,75 g d'un solide blanc.

Point de fusion : 198°C.

8.2. Chlorhydrate de l'acide lH-imidazol-4-yl-butanoïque.

Dans un ballon de 500 ml, on met en suspension 3, 85 g (9, 71 mmoles) d'acide 1-(triphénylméthyl)-lH-imidazole-4-butanoïque dans 280 ml d'eau distillée. On ajoute 3 ml d'acide chlor~ hydrique concentré et 20 ml de tétrahydrofurane et on chauffe au reflux 18 h. On filtre le précipité, et on évapore le filtrat.

On obtient après séchage, 1, 17 g d'acide sous forme de chlorhydrate.

Point de fusion : 164-165°C.

8.3. N-[4(5)-phényl-1H-imidazol-2-yl]-1H-imidazole-4- butanamide.

Dans un ballon de 250 ml on met en suspension 1 g (5, 24 mmoles) de chlorhydrate de l'acide 1H-imidazol-4-yl- butanoique dans 20 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute 0, 73 ml (5, 24 mmoles) de triéthylamine, 1,1 g (6, 81 mmoles) de 1,1'-carbonylbis-lH-imidazole et on chauffe le mélange à 70°C pendant 1 h.

On le refroidit, on ajoute 0, 835 g (5, 24 mmoles) de 4 (5) - phénylimidazol-2-amine et on chauffe à 120°C pendant 16 h.

On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 95/5/0,5 à 85/15/1,5 de dichlorométhane, méthanol et ammoniaque. On obtient 0, 52 g de base sous forme de pâte.

8.4. (R,R) -2,3-dihydroxybutanedioate de N- [4 (5) -ph6nyl-lH- imidazol-2-yl]-lH-imidazole-4-butanamine (1:2).

A partir du N-[ 4(5)-phényl-lH-imidazol-2-yl]-lH-imidazole-4- butanamide, et en opérant comme décrit dans 1'exemple 2. 3, on obtient le composé désiré.

Point de fusion : 227-229°C.

Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.

Tableau (I) N° R m Sel F(°C) 1 C6H5 H H 3 - 212 2 H 4-F H 3 tar 1:1 205-210 3HHH3tar3:2240-242 4 H 4-OCH3 H 3 tar 3:2 222-224 5 H 3-CH3 4-Cl 3 tar 1:1 189-190 6 CH3 H H 3 tar 5:2 175-177 7HHH2tar1:1218-220 8 H H H 4 tar 1:1 227-229 Légende : Dans la colonne"Sel","-"désigne un composé à l'état de base, et"tar"désigne un L (+) -tartrate, ou (R, R) -2, 3-dihydroxybutanedioate ; le rapport molaire acide : base est indiqué.

Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.

Ainsi ils ont fait l'objet d'une étude. in VjLtro quant à leur affinité pour les récepteurs histaminergiques H3 du cerveau du rat, essentiellement comme décrit par Korte A. et coll., Biochem. Phys. Res. Commun. (1990) 168 979-986, et West R. E. et coll., Mol. Pharmacol. (1990) 38 610-613.

Des rats mâles Sprague Dawley (OFA, Iffa Credo, France), d'un poids de 250 à 300 g, sont euthanasiés et leur cerveau est prélevé. Les tissus sont homogénéisés à l'aide d'un broyeur Poltron (position 7, pendant 20 s) dans 20 volumes de tampon Tris-HCl (50 mM, pH 7,4 à 22 C). L'homogénat est centrifugé à 1000 g pendant 10 min, puis le surnageant est soumis à une nouvelle centrifugation à 45000 g pendant 20 min à 4°C. Le culot est ensuite lavé par remise en suspension dans du tampon, homogénéisation et centrifugation. Le culot final est remis en suspension dans le tampon à raison de 100 mg de tissu initial par millilitre, puis réparti en fractions aliquotes de 11 ml, qui sont congelées à -80°C.

Le jour de l'expérience, la suspension membranaire (100 µl, 300 à 400 ug de protéines) est incubée à 30°C pendant 60 min en présence de 0, 5 nM de [³H] Nα-methylhistamine (activité spécifique 75 à 80 Ci/mmole, New England Nuclear, Du Pont de Nemours, Boston, USA) dans un volume final de 500 pi de tampon Tris-HCl, en présence ou en absence de composé à tester. L'incubation est arrêtée par filtration sur filtres Whatman GF/B préalablement traités à la polyéthylenimine (0, 4%). Chaque tube réactionnel est rincé 3 fois avec 4 ml de tampon Tris-HCl froid (0°C). Les filtres sont sèches dans une étuve à 120°C pendant 5 min. La radioactivité retenue sur les filtres est déterminée par scintigraphie liquide. La liaison non spécifique est déterminée en présence de 10 uM de thioperamide (N-cyclohexyl-4- (lH-imidazol-4-yl) pip6ridine-l- carbothioamide.

Pour chaque concentration de composé étudié, le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique de la [3H]Nt-méthyl-

histamine est calculé, puis la concentration CI50 de composé inhibant 50% de la liaison est déterminée.

Les composés de l'invention les plus actifs dans cet essai ont des CI50 allant de 10 nM à 100 nM.

Les résultats des essais effectués sur les composés de l'invention montrent qu'ils sont des ligands des récepteurs H3.

Les récepteurs H3 sont localisés sur les terminaisons histaminergiques où ils jouent le rôle d'autorécepteurs.

L'histamine est le ligand naturel capable de stimuler de façon endogène ces autorécepteurs. Les récepteurs H3 sont également localisés sur les terminaisons nerveuses, entre autres, des neurones cholinergiques, sérotoninergiques et noradrénergiques, où ils jouent le rôle d'hétérorécepteurs.

Les composés de l'invention étant des ligands des récepteurs H3,ils peuvent être utilisés pour le traitement et la prévention des maladies liées, directement ou indirectement, à un dysfonctionnement des systèmes histaminergiques centraux et/ou périphériques.

Ainsi ils peuvent être utilisés notamment dans le traitement des troubles de la mémoire associés au vieillissement, de la maladie d'Alzheimer, de la maladie de Parkinson, de la schizophrénie, de la dépression et de l'anxiété, dans le traitement des dysfonctionnement sexuels, des troubles du sommeil, de la migraine, de l'épilepsie, de l'hypertension, ainsi que dans le traitement des maladies inflammatoires, de l'asthme, de l'allergie, de l'obésité, des troubles gastro- intestinaux, des troubles du métabolisme, et de la douleur.

A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes galéniques, associés à des excipients appropriés, pour 1'administration enterale ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables, timbres transdermiques, suppositoires, etc, dosés pour permettre une administration journalière de 0, 1 à 50 mg/kg de substance active.