Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Xanthine der allgemeinen Formel deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesonders deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder orga- nischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die Aktivität des Enzyms Dipeptidylpeptidase- IV (DPP-IV), deren Herstellung, deren Verwendung zur Prävention oder Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, die in Zusammenhang mit einer erhöhten DPP-IV Aktivität stehen oder die durch Reduktion der DPP-IV Aktivität verhindert oder gemildert werden können, insbesondere von Diabetes mellitus Typ I oder Typ II, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon enthaltenden Arzneimittel sowie Verfahren zu deren Herstellung.

Xanthinderivate mit einer hemmenden Wirkung auf DPP-IV sind bereits aus WO 02/068420, WO 02/02560, WO 03/004496, WO 03/024965, WO 041018468, WO 04/048379, JP 2003300977 und EP 1 338 595 bekannt.

In der obigen Formel I bedeutet

R eine Benzyl-, 2-Fluorbenzyl-, 3-Fluorbenzyl-, 4-Fluorbenzyl-, 2, 6-Difluor-benzyl-, 3, 4-Difluor-benzyl-, 2-Chlorbenzyl-, 3-Chlorbenzyl-oder 4-Chlorbenzyl-Gruppe, eine 2-Trifluormethyl-benzyl-, 3-Trifluormethyl-benzyl-oder 4-Trifluormethyl-benzyl- Gruppe, eine 3-Trifluormethoxy-benzyl-oder 4-Trifluormethoxy-benzyl-Gruppe, eine 2-Cyanobenzyl-, 3-Cyanobenzyl-oder 4-Cyanobenzyl-Gruppe, eine 2, 6-Dicyanobenzyl-, 3, 4-Dicyanobenzyl-, 3, 5-Dicyanobenzyl-, 2-Trifluormethyl-4- cyano-benzyl-, 3-Nitro-4-cyano-benzyl-, 2-Cyano-3-methoxy-benzyl-, 2-Cyano-4- methoxy-benzyl-, 2-Cyano-5-methoxy-benzyl-, 2-Cyano-4-fluor-benzyl-, 2-Cyano-5- fluor-benzyl-, 2-Cyano-6-fluor-benzyl-, 3-Cyano-4-fluor-benzyl-, 4-Cyano-3-fluor- benzyl-, 2-Fluor-4-cyano-benzyl-, 2-Cyano-3-chlorbenzyl-, 2-Chlor-4-cyano-benzyl- oder 2-Cyano-4-brombenzyl-Gruppe, eine 2-Methoxy-benzyl-, 3-Methoxy-benzyl-, 4-Methoxy-benzyl-, 2-Fluor-3-methoxy- benzyl-, 2-Fluor-4-methoxy-benzyl-, 2-Fluor-5-methoxy-benzyl-, 3-Fluor-4-methoxy- benzyl-, 3, 4-Dimethoxy-benzyl-, 3, 5-Dimethoxybenzyl-oder 3, 4-Dimethoxy-6-fluor- benzyl-Gruppe, eine (Benzo [1,3] dioxol-5-yl) methyl-Gruppe, eine [ (4-Cyano-benzo [1,3] dioxol-5-yl) methyl-Gruppe, eine 2- (3-Cyclopropyloxy-phenyl)-2-oxo-ethyl-, 2- (3-Cyclopropylmethoxy-phenyl)-2- oxo-ethyl-oder 2- (3-Cyclobutyloxy-phenyl)-2-oxo-ethyl-Gruppe, eine 2-Oxo-2- [2- (pyridin-3-yl)-phenyl]-ethyl- oder 2-Oxo-2- [2- (pyridin-4-yl)-phenyl]- ethyl-Gruppe,

eine (3-Cyano-naphthalin-1-yl) methyl-, (1, 4-Dicyano-naphthalin-2-yl) methyl- oder (2, 4-Dimethoxy-naphthalin-1-yl) methyl-Gruppe, eine (Furan-2-yl) methyl-, (Furan-3-yl) methyl-, (5-Brom-furan-2-yl) methyl-, (5-Methyl- furan-2-yl) methyl-, (5-Cyano-furan-2-yl) methyl- oder (5-Methoxycarbonyl-furan-2- yl) methyl-Gruppe, eine (Pyridin-2-yl) methyl-, (6-Fluor-pyridin-2-yl) methyl- oder (5-Methoxy-pyridin-2- yl) methyl-Gruppe, eine (3-Cyanopyridin-2-yl) methyl-, (6-Cyanopyridin-2-yl) methyl-, (5-Cyano-pyridin-2- yl) methyl-, (4-Cyano-pyridin-2-yl) methyl-, (4-Cyano-pyridin-3-yl) methyl-, (3-Cyano- pyridin-4-yl) methyl-, (2-Cyano-pyridin-3-yl) methyl-, (2-Cyano-pyridin-4-yl) methyl-, (5- Cyano-pyridin-3-yl) methyl-, (6-Cyano-pyridin-3-yl) methyl- oder (5-Cyano-6-methoxy- pyridin-2-yl) methyl-Gruppe, eine (6-Phenyl-pyridin-2-yl) methyl- oder eine ( [2, 2'] Bipyridinyl-6-yl) methyl-Gruppe, eine (Pyrimidin-2-yl) methyl-, (4-Methyl-pyrimidin-2-yl) methyl- oder (4, 6-Dimethyl- pyrimidin-2-yl) methyl-Gruppe, eine (2-Phenyl-pyrimidin-4-yl) methyl- oder (4-Phenyl-pyrimidin-2-yl) methyl-Gruppe, eine [ (1-Methyl-1 H-benzotriazol-5-yl) methyl]-Gruppe, eine (6-Fluor-chinolin-2-yl) methyl-, (7-Fluor-chinolin-2-yl) methyl-, (2-Methyl-chinolin- 4-yl) methyl-, (3-Cyano-chinolin-2-yl) methyl-, (3-Cyano-4-methyl-chinolin-2-yl) methyl-, (4-Cyano-chinolin-2-yl) methyl-, (5-Cyano-chinolin-2-yl) methyl-, (8-Cyano-chinolin-2- yl) methyl-, (6-Amino-chinolin-2-yl) methyl-, (8-Amino-chinolin-2-yl) methyl-, (4- Methoxy-chinolin-2-yl) methyl-, (6-Methoxy-chinolin-2-yl) methyl-, (6,7-Dimethoxy- chinolin-2-yl) methyl- oder (8-Cyano-chinolin-7-yl) methyl-Gruppe,

eine (1-Cyano-isochinolin-3-yl) methyl-, (4-Cyano-isochinolin-1-yl) methyl- (4-Cyano- isochinolin-3-yl) methyl- oder [ (4- (Pyridin-2-yl)-isochinolin-1-yl] methyl-Gruppe, eine (Chinazolin-6-yl) methyl-, (Chinazolin-7-yl) methyl-, (2-Methyl-chinazolin-4- yl) methyl-, (4, 5-Dimethyl-chinazolin-2-yl) methyl-, (4-Ethyl-chinazolin-2-yl) methyl-, (4- Cyclopropyl-chinazolin-2-yl) methyl-, (2-Phenyl-chinazolin-4-yl) methyl-, (4-Cyano- chinazolin-2-yl) methyl-, (4-Phenylamino-chinazolin-2-yl) methyl-oder (4-Benzylamino- chinazolin-2-yl) methyl-Gruppe, eine (Chinoxalin-5-yl) methyl- (Chinoxalin-6-yl) methyl- oder (2, 3-Dimethyl-chinoxalin- 6-yl) methyl-Gruppe, oder eine ( [1, 5] Naphthyridin-3-yl) methyl-Gruppe, deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel in der R wie oben erwähnt definiert ist, sowie deren Tautomere und Salze.

Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel

in der R wie oben erwähnt definiert ist, sowie deren Tautomere und Salze.

Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren : a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R wie eingangs erwähnt definiert ist und Z'eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine substituierte Hydroxy-, Mercapto-, Sulfinyl-, Sulfonyl-oder Sulfonyloxygruppe wie ein Chlor-oder Bromatom, eine Methansulfonyl-oder Methansulfonyloxygruppe darstellt, mit 3-Aminopiperidin, dessen Enantiomeren oder dessen Salzen.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethylen- glycolmonomethylether, Ethylenglycoldiethylether oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base, z. B. Natriumcar- bonat, Kaliumcarbonat oder Kaliumhydroxid, einer tertiären organischen Base, z. B.

Triethylamin, oder in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropylamin (Hünig-Base), wobei diese organischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie einem Alkali- halogenid oder einem Katalysator auf Palladiumbasis bei Temperaturen zwischen - 20 und 180°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen-10 und 120°C,

durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel oder in einem Überschuß des 3-Aminopiperidins durchgeführt werden. b) Entschützung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R wie eingangs definiert ist.

Die Abspaltung des tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behand- lung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Bromtrimethylsilan oder lodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung ein- es Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Essigester, Dioxan, Methanol, Isopropanol oder Diethylether bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vor- handene reaktive Gruppen wie Amino-, Alkylamino-oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommen als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino-oder Imino- gruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl-oder 2, 4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser,

Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Was- ser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl-oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säu- re wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimetho- xybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.

Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin, Ethanolamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel 1, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis-und trans-Iso- mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromato- graphie in ihre cis-und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allge- meinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in"Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D-und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-O-p-toluoyl-weinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)-oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, ins- besondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln I ! und III sind entweder literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literaturbekann- ten Verfahren (siehe Beispiele I bis XXV).

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharma- kologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf das Enzym DPP-IV.

Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft : Die Fähigkeit der Substanzen und ihrer entsprechenden Salze, die DPP-IV Aktivität zu hemmen, kann in einem Versuchsaufbau gezeigt werden, in dem ein Extrakt der humanen Koloncarcinomzelllinie Caco-2 als DPP IV Quelle benutzt wird. Die Differ- enzierung der Zellen, um die DPP-IV Expression zu induzieren, wurde nach der Beschreibung von Reiher et al. in einem Artikel mit dem Titel"Increased expression of intestinal cell line Caco-2", erschienen in Proc. Natl. Acad. Sci. Vol. 90, Seiten 5757-5761 (1993), durchgeführt. Der Zellextrakt wurde von in einem Puffer (10 mM Tris HCI, 0.15 M NaCI, 0.04 t. i. u. Aprotinin, 0.5% Nonidet-P40, pH 8.0) solubilisierten Zellen durch Zentrifugation bei 35,000 g für 30 Minuten bei 4°C (zur Entfernung von Zelltrümmern) gewonnen.

Der DPP-IV Assay wurde wie folgt durchgeführt :

50 ul Substratlösung (AFC ; AFC ist Amido-4-trifluormethylcoumarin), Endkonzen- tration 100 uM, wurden in schwarze Mikrotiterplatten vorgelegt. 20 ul Assay Puffer (Endkonzentrationen 50 mM Tris HCI pH 7.8, 50 mM NaCI, 1 % DMSO) wurde zu- pipettiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 30 ul solubilisiertem Caco-2 Protein (Endkonzentration 0. 14 ug Protein pro Well) gestartet. Die zu überprüfenden Test- substanzen wurden typischerweise in 20 ul vorverdünnt zugefügt, wobei das Assay- puffervolumen dann entsprechend reduziert wurde. Die Reaktion wurde bei Raum- temperatur durchgeführt, die Inkubationsdauer betrug 60 Minuten. Danach wurde die Fluoreszenz in einem Victor 1420 Multilabel Counter gemessen, wobei die An- regungswellenlänge bei 405 nm und die Emissionswellenlänge bei 535 nm lag.

Leerwerte (entsprechend 0 % Aktivität) wurden in Ansätzen ohne Caco-2 Protein (Volumen ersetzt durch Assay Puffer), Kontrollwerte (entsprechend 100 % Aktivität) wurden in Ansätzen ohne Substanzzusatz erhalten. Die Wirkstärke der jeweiligen Testsubstanzen, ausgedrückt als IC50 Werte, wurden aus Dosis-Wirkungs Kurven berechnet, die aus jeweils 11 Meßpunkten bestanden. Hierbei wurden folgende Ergebnisse erhalten : Verbindung DPP IV-Hemmung (Beispiel Nr. ) IC50 [nM] 1 6 1 (3) 6 1 (4) 9 1 (6) 2 1 (7) 5 1 (12) 2 1 (21) 2 1 (26) 2 1 (30) 2 1 (31) 3 1 (38) 1 1 (39) 2

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind gut verträglich, da beispiels- weise nach oraler Gabe von 10 mg/kg der Verbindung des Beispiels 1 (30) an Ratten keine Änderungen im Verhalten der Tiere beobachtet werden konnten.

Im Hinblick auf die Fähigkeit, die DPP-IV Aktivität zu hemmen, sind die erfindungs- gemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre entsprechenden pharma- zeutisch akzeptablen Salze'geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu beeinflussen, die durch eine Hemmung der DPP-IV Aktivität beeinflusst werden kön- nen. Es ist daher zu erwarten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prä- vention oder Behandlung von Krankheiten oder Zuständen wie Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, Prädiabetes, Verminderung der Glukosetoleranz oder Veränderungen im Nüchternblutzucker, diabetische Komplikationen (wie z. B. Retinopathie, Nephro- pathie oder Neuropathien), metabolische Azidose oder Ketose, reaktiver Hypoglykä- mie, Insulinresistenz, Metabolischem Syndrom, Dyslipidämien unterschiedlichster Genese, Arthritis, Atherosklerose und verwandte Erkrankungen, Adipositas, Allograft Transplantation und durch Calcitonin verursachte Osteoporose geeignet sind.

Darüberhinaus sind diese Substanzen geeignet, die B-Zelldegeneration wie z. B.

Apoptose oder Nekrose von pankreatischen B-Zellen zu verhindern. Die Substanzen sind weiter geeignet, die Funktionalität von pankreatischen Zellen zu verbessern oder wiederherzustellen, daneben die Anzahl und Größe von pankreatischen B- Zellen zu erhöhen. Zusätzlich und begründet durch die Rolle der Glucagon-Like Peptide, wie z. B. GLP-1 und GLP-2 und deren Verknüpfung mit DPP-IV Inhibition, wird erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sind, um unter anderem einen sedierenden oder angstlösenden Effekt zu erzielen, darüberhinaus katäbole Zustände nach Operationen oder hormonelle Stressantworten günstig zu beeinflussen oder die Mortalität und Morbidität nach Myokardinfarkt reduzieren zu können. Darüberhinaus sind sie geeignet zur Behandlung von allen Zuständen, die im Zusammenhang mit oben genannten Effekten stehen und durch GLP-1 oder GLP- 2 vermittelt sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls als Diuretika oder Antihypertensiva einsetzbar und zur Prävention und Behandlung des akuten Nierenversagens geeignet. Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen der Atemwege einsetzbar. Ebenso sind sie

zur Prävention und Therapie von chronischen entzündlichen Darmerkrankungen wie z. B. Reizdarmsyndrom (IBS), Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa ebenso wie bei Pankreatitis geeignet. Des weiteren wird erwartet, daß sie bei jeglicher Art von Ver- letzung oder Beeinträchtigung im Gastrointestinaltrakt eingesetzt werden können wie auch z. B. bei Kolitiden und Enteriden. Darüberhinaus wird erwartet, daß DPP-IV Inhibitoren und somit auch die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Unfruchtbarkeit oder zur Verbesserung der Fruchtbarkeit beim Menschen oder im Säugetierorganismus verwendet werden können, insbesondere dann, wenn die Un- fruchtbarkeit im Zusammenhang mit einer Insulinresistenz oder mit dem poly- zystischen Ovarialsyndrom steht. Auf der anderen Seite sind diese Substanzen geeignet, die Motilität der Spermien zu beeinflussen und sind damit als Kontrazeptiva zur Verwendung beim Mann einsetzbar. Des weiteren sind die Substanzen geeignet, Mangelzustände von Wachstumshormon, die mit Minderwuchs einhergehen, zu beeinflussen, sowie bei allen Indikationen sinnvoll eingesetzt werden können, bei denen Wachstumshormon verwendet werden kann. Die erfindungsgemäßen Verbin- dungen sind auf Grund ihrer Hemmwirkung gegen DPP IV auch geeignet zur Be- handlung von verschiedenen Autoimmunerkrankungen wie z. B. rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose, Thyreoditiden und Basedow'scher Krankheit etc..

Darüberhinaus können sie eingesetzt werden bei viralen Erkrankungen wie auch z. B. bei HIV Infektionen, zur Stimulation der Blutbildung, bei benigner Prostatahyper- plasie, bei Gingivitiden, sowie zur Behandlung von neuronalen Defekten und neur- degenerativen Erkrankungen wie z. B. Morbus Alzheimer. Beschriebene Verbindun- gen sind ebenso zu verwenden zur Therapie von Tumoren, insbesondere zur Ver- änderung der Tumorinvasion wie auch Metastatisierung, Beispiele hier sind die Anwendung bei T-Zell Lymphomen, akuter lymphoblastischer Leukämie, zellbasier- ende Schilddrüsenkarzinome, Basalzellkarzinome oder Brustkarzinome. Weitere Indikationen sind Schlaganfall, Ischämien verschiedenster Genese, Morbus Parkin- son und Migräne. Darüberhinaus sind weitere Indikationsgebiete follikuläre und epidermale Hyperkeratosen, erhöhte Keratinozytenproliferation, Psoriasis, Enzepha- lomyelitiden, Glomerulonephritiden, Lipodystrophien, sowie psychosomatische, depressive und neuropsychiatrische Erkrankungen verschiedenster Genese.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet werden. Zu den zu einer solchen Kombination geeigneten Therapeutika gehören z. B. Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z. B. Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidin- dione (z. B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z. B. GI 262570) und-Antagonisten, PPAR-gamma/alpha Modulatoren (z. B. KRP 297), PPAR- gamma/alpha/delta Modulatoren, AMPK-Aktivatoren, ACC1 und ACC2 Inhibitoren, DGAT-Inhibitoren, SMT3-Rezeptor-Agonisten, 11ß-HSD-lnhibitoren, FGF19-Ago- nisten oder-Mimetika, alpha-Glucosidasehemmer (z. B. Acarbose, Voglibose), andere DPPIV Inhibitoren, alpha2-Antagonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z. B. Exendin-4) oder Amylin. Daneben sind Kombinationen mit SGLT2-Inhibitoren wie T-1095 oder KGT-1251 (869682), Inhibitoren der Protein- tyrosinphosphatase 1, Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z. B. Inhibitoren der Glucose-6-phosphatase, oder der Fructose-1,6-bisphosphatase, der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und lnhibitoren der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase, der Glykogen- synthasekinase oder der Pyruvatdehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa HMG-CoA- Reduktasehemmer (z. B. Simvastatin, Atorvastatin), Fibrate (z. B. Bezafibrat, Feno- fibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, PPAR-alpha Agonisten, PPAR-delta Agonisten, ACAT Inhibitoren (z. B. Avasimibe) oder Cholesterolresorptionsinhibitoren wie zum Beispiel Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, Hemmstoffe des ilealen Gallensäuretransportes, HDL-erhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder LXRalpha Antagonisten, LXRbeta Agonisten oder LXRalpha/beta Regulatoren oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydrolipstatin, Dexfenfluramin, Axokine, Antagonisten des Cannbinoid1 Rezep- tors, MCH-1 Rezeptorantagonisten, MC4 Rezeptor Agonisten, NPY5 oder NPY2 Antagonisten oder ß3-Agonisten wie SB-418790 oder AD-9677 ebenso wie Agonisten des 5HT2c Rezeptors möglich.

Daneben ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthoch- drucks wie z. B. All Antagonisten oder ACE inhibitoren, Diuretika, ß-Blocker, Ca- Antagonisten und anderen oder Kombinationen daraus geeignet.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 1 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg, und bei oraler Gabe 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungs- mitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Was- ser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylen- glykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :

Herstellung der Ausgangsverbindungen <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Beispiel 1<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1-r (4-PhenVlamino-chinazolin-2-yl) methvil-3-methVl-7-(2-butin-1-vl)-8-93-(tert.-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> butyloxvcarbonylamino)-piperidin-1-vll-xanthin Ein Gemisch aus 416 mg 3-Methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- [3- (tert.-butyloxycarbonylamino)- piperidin-1-yl]-xanthin und 456 mg Cäsiumcarbonat in 4 ml N, N-Dimethylformamid wird bei 80°C für 10 Minuten gerührt, dann werden 324 mg 2-Chlormethyl-4-phenyl- amino-chinazolin zugegeben und das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden bei 80°C gerührt. Dann werden erneut 50 mg Cäsiumcarbonat und 50 mg Chlormethyl-4- phenylamino-chinazolin zugegeben und das Gemisch wird weitere 1.5 Stunden bei 80°C gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand zwischen Wasser und Essigester verteilt. Die organische Phase wird mit verdünnter Zitronensäure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Mag- nesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Petrolether (8 : 2 auf 10 : 0) als Laufmittel gereinigt.

Ausbeute : 425 mg (65 % der Theorie) Rf-Wert : 0.33 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 650 [M+H] + Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten : (1) 1- [ (4-Benzylamino-chinazolin-2-yl) methyl]-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- [3- (tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.20 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 664 [M+H] + (2) 1-[(2-Methyl-chinolin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl) -8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.80 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 572 [M+H] +

(3) 1-l (3-Cyano-naphthalin-1-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.67 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5) Massenspektrum (ESI+) : mlz = 582 [M+H] + (4) 1-[(2-Phenyl-chinazelin-4-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.75 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 1 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 635 [M+H] + (5) 1-[(4-Cyano-isochinolin-1-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0. 75 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 583 [M+H] + (6) 1- [ (4-Cyano-chinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[ (R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 583 [M+H] + (7) 1- [2- (3-Cyclopropyloxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- [ (R) -3- (tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.75 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 1 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 591 [M+H] + (8) 1- [2- (3-Cyclopropylmethoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- [ (R)- 3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0. 65 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 1 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 605 [M+H] +

(9) 1- [2- (3-Cyclobutyloxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- [ (R)-3- (tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.85 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 1 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 605 [M+H] + (10) 1-[(1-Cyano-isochinolin-3-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.- butyloxs, carbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+) : mlz = 583 [M+H] + (11) 1-[(2,4-Methoxy-naphthalin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin- 1-yl)-8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.70 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 617 [M+H] + (12) 1-[(2, 3-Dimethyl-chinoxalin-6-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 587 [M+H] + (13) 1- [ (6-Nitro-chinolin-2-yl) methyl]-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- [ (R)-3- (tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel, Essigester/Petrolether = 7 : 3) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 603 [M+H] + (14) 1- [ (Chinoxalin-5-yl) methyl]-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- [ (R)-3- (tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 559 [M+H] + (15) 1-[(6-Methoxy-chinolin-2-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.65 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 588 [M+H] +

(16) 1-[(6-Phenyl-pyridin-2-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.43 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 96 : 4) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 584 [M+H] + (17) 1- {[(4-(Pyridin-2-yl)-isochinolin-1-yl]methyl}-3-methyl-7-(2-b utin-1-yl)-8-[(R)-3- (tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin (18) 1- [ (7-Fluor-chinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[ (R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.24 (Kieselgel, Essigester/Petrolether = 1 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 576 [M+H] + (19) 1-[(8-Nitro-chinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)- 8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.63 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 603 [M+H] + (20) 1-[(6-Fluor-chinolin-2-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.47 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 576 [M+H] + (21) 1-[2-Oxo-2-(2-brom-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)- 8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0. 75 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 1 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 613,615 [M+H] + (22) 1-Cyanomethyl-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- [ (R)-3- (tert.-butyloxycarbonylamino)- piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0. 80 (Kieselgel, Essigester)

Massenspektrum (ESI+) : m/z = 456 [M+H] + (23) 1- [ (4-Methoxy-chinolin-2-yl) methyl]-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- [ (R)-3- (tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 588 [M+H] + (24) 1-[(2-Phenyl-pyrimidin-4-yl)-methyl]-3-methyl@7-(2-butin-1-y l)-8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.39 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 96 : 4) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 585 [M+H] + (25) 1- [ ( [1, 5] Naphthyridin-3-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0. 28 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 559 [M+H] + (26) 1-[(3-Cyano-4-methyl-chinolin-2-yl) methyll-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3- (tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0. 75 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester= 1 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 597 [M+H] + <BR> <BR> (27) 1- [ (4, 5-Dimethyl-chinazolin-2-yl) methyl]-3-methyl-7- (2-butin-1-yi)-8- [ (R)-3- (tert.-<BR> butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 587 [M+H] + (28) 1- [ (5-Cyano-chinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[ (R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.42 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1 : 2) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 583 [M+H] + (29) 1-[(3-Cyano-chinolin-2-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin

Rf-Wert : 0.80 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester= 1 : 1) (30) 1- [ (4-Phenyl-pyrimidin-2-yl) methyl]-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- [ (R)-3- (tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.46 (Kieselgel, Essigester) (31) 1-[2-(2-N itro-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3 -(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.75 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 580 [M+H] + (32) 1- [ (1, 4-Dicyano-naphthalin-2-yl) methyl]-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- [ (R)-3- (tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.54 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 607 [M+H] + (33) 1- [ (6, 7-Dimethoxy-chinolin-2-yl) methyl]-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- [ (R)-3- (tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.36 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 618 [M+H] + (34) 1-[(Chinazolin-6-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-1 (R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.20 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : mlz = 559 [M+H] + (35) 1- [ (4-Cyano-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8 -[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 7 : 3) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 584 [M+H] +

(36) 1-[(Chinazolin-7-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.20 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 559 [M+H] + (37) 1-(2-Cyano-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert. - butyloxycarbonylnino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0. 50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 7 : 3) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 532 [M+H] + (38) 1- (3-Cyano-benzyl)-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- [ (R)-3- (tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0. 58 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 1 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 532 [M+H] + (39) 1- (4-Cyano-benzyl)-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- [ (R)-3- (tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.61 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 1 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 532 [M+H] + (40) 1-[(Pyridin-2-yl) methyll-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 508 [M+H] + (41) 1-Benzyl-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxyc arbonylamino)- piperidin-1-yl]-xanthin RrWert : 0.70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 1 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 507 [M+H] + (42) 1- (4-Methoxy-benzyl)-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- [ (R)-3- (tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.75 (Kieselgel, Essigester)

Massenspektrum (ESI+) : m/z = 537 [M+H] + (43) 1- lor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.80 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 541,543 [M+H] + (44) 1-(2, 6-Dicyano-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 557 [M+H] + (45) 1-(2-Cyano-4-brom-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3 -(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 610,612 [M+H] + (46) 1- (3-Fluor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0. 80 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 525 [M+H] + (47) 1- (3, 5-Dimethoxy-benzyl)-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- [ (R)-3- (tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0. 70 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 567 [M+H] + (48) 1-(2-Fluor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert. - butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.85 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 525 [M+H] + <BR> <BR> (49) 1-[(6-Cyano-pyridin-2-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin

Rf-Wert : 0.60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester= 1 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 533 [M+H] + (50) 1-[(3-Cyano-pyridin-2-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 1 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 533 [M+H] + (51) 1- (2-Cyano-3-chlor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3- (tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 566,568 [M+H] + (52) 1- (4-Fluor-benzyl)-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- [ (R)-3- (tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0. 80 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 525 [M+H] + (53) 1- (4-Chlor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.80 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 541, 543 [M+H] + (54) 1-(2-Cyano-4-fluor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)- 3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 550 [M+H] + (55) 1- (3-Cyano-4-fluor-benzyl)-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- [ (R)-3- (tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 550 [M+H] + (56) 1-(2-Chlor-4-cyano-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)- 3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin

Massenspektrum (ESI+) : m/z = 566,568 [M+H] + (57) 1-[(5-MethoxyCarbonyl-furan-2-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 555 [M+H] + (58) 1-(2-Trifluormethyl-4-cyano-benzyl)-3-rnethyl-7-(2-butin-1-y l)-8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 600 [M+H] + (59) 1- (3, 5-Dicyano-benzyl)-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- [ (R)-3- (tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 557 [M+H] + (60) 1- (3-Nitro-4-cyano-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3- (tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 577 [M+H] + (61) 1-[(2-Cyano-pyridin-3-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 1 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 533 [M+H] + (62) 1-(2-Cyano-4-methOxy-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R )-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 1 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 562 [M+H] + (63) 1- (2-Cyano-5-methoxy-benzyl)-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- [ (R)-3- (tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.75 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 1 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 562 [M+H] +

(64) 1-(3-MethOxy-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(ter t.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.80 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 537 [M+H] + (65) 1-(3-Trifluormethyl-benz-yl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R )-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.80 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 575 [M+H] + (66) 1-(3, 4-Dimethoxy-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert .- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Ru-vert : 0.65 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 567 [M+H] + (67) 1- (3-Chlor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.80 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 541,543 [M+H] + (68) 1-(4-Trifluormethyl-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R) -3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.85 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+): m/z = 575 [M+H] + (69) 1- [ ( [2, 2'] Bipyridinyl-6-yl) methyl]-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- [ (R)-3- (tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.53 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol = 98 : 2) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 585 [M+H] +

(70) 1- (3, 4-Dimethoxy-6-fluor-benzyl)-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- [ (R)-3- (tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.65 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 585 [M+H] + (71) 1-[(6-Fluor-pyridin-2-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbcnylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 526 [M+H] + (72) 1- [ (5-Cyano-6-methoxy-pyridin-2-yl) methyl]-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- [ (R)-3- (tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 563 [M+H] + (73) 1-(2, 6-Difluor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.62 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 543 [M+H] + (74) 1-(3-Trifluormethoxy-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R )-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.67 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 591 [M+H] + (75) 1-(4-Trifluormethoxy-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R )-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.62 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 591 [M+H] + (76) 1-[(2-Cyano-pyridin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8 -[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 1 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 533 [M+H] +

(77) 1- [ (5-Cyano-pyridin-2-yl) methyl]-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- [ (R)-3- (tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 1 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 533 [M+H] + <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 9 (78) 1-[(Pyrimidin-2-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.60 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 509 [M+H] + (79) 1- [ (4-Methyl-pyrimidin-2-yl) methyl]-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- [ (R)-3- (tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.60 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 523 [M+H] + (80) 1- [ (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yl) methyl]-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- [ (R)-3- (tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.70 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 537 [M+H] + (81) 1-[(Chinoxalin-6-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-brom-xanthin Rf-Wert : 0.55 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 439,441 [M+H] + (82) 1-(3-Fluor-4-methoxy-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R )-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin RfWert : 0.70 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 555 [M+H] + (83) 1-(3, 4-Difluor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin

Rf-Wert : 0.75 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 543 [M+H] + (84) 1- (2-Fluor-5-methoxy-benzyl)-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- [ (R)-3- (tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.55 (Kieselgel, Essigester/Petrolether = 3 : 2) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 555 [M+H] + (85) 1-(2-Fluor-3-methOxy-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R )-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.48 (Kieselgel, Essigester/Petrolether = 3 : 2) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 555 [M+H] + (86) 1-[(4-Cyano-isochinolin-3-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol= 95 : 5) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 583 [M+H] + (87) 1-(2-Fluor-4-methoxy-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R )-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.48 (Kieselgel, Essigester/Petrolether = 1 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 555 [M+H] + (88) 1-[(Furan-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(t ert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 497 [M+H] + (89) 1-(3, 4-Dicyano-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 557 [M+H] +

(90) 1-(4-Cyano-2-fluor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)- 3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 550 [M+H] + (91) (1-(2-Cyano-5-fluor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R) -3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 550 [M+H] + (92) 1- [ (5-Formyl-furan-2-yl) methyl]-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- [ (R)-3- (tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 525 [M+H] + (93) 1-(2-Cyano-6-fluor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)- 3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin (94) 1-(4-Cyano-3-fluor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-1 (R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 550 [M+H] + (95) 1- (2-Cyano-3-methoxy-benzyl)-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8-brom-xanthin Rf-Wert : 0. 85 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 442,444 [M+H] + (96) 1-[(8-Cyano-chinolin-7-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.70 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 583 [M+H] + (97) 1-[(4-Cyano-pyridin-3-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert*- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Ru-vert : 0.40 (Kieselgel, Essigester/Cyclohexan = 3 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 533 [M+H] +

(98) 1-[(8-Cyano-chinolin-2-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.40 (Kieselgel, Essigester/Petrotether = 4 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 583 [M+H] + (99) 1-[(1-Methyl-1 H-betizotriazol-5-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 1 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 562 [M+H] + (100) 1-[(3-Cyano-pyridin-4-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 1 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 533 [M+H] + (101) 1- [ (3-Cyano-pyridin-2-yl) methyl]-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8-brom-xanthin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 413,415 [M+H] + (102) 1- [ (4-Cyano-benzo [1,3] dioxol-5-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3- (tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.80 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 576 [M+H] + Beispiel II 3-Methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylam ino)-piperidin-1-yl]-xanthin Zu 15.00 g 3-Methyl-7- (2-butin-1-yl)-8-brom-xanthin und 16.00 g Kaliumcarbonat in 100 ml Dimethylsulfoxid werden 11.00 g (R)-3-tert.-Butyloxycarbonylamino-piperidin gegeben und die dicke hellbeige Suspension wird vier Stunden mit einem mechanischen Rührer bei ca. 114°C gerührt. Dann werden nochmals 900 mg (R)-3- tert.-Butyloxycarbonylamino-piperidin, gelöst in 10 ml Dimethylsulfoxid, zum Reaktionsgemisch gegeben und dieses wird weitere zwei Stunden bei 114°C gerührt.

Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit reichlich Wasser verdünnt. Der entstandene Niederschlag wird gründlich verrieben, bis keine Klumpen mehr vorhanden sind, und absaugt. Der helle Feststoff wird erneut mit Wasser aufgeschlämmt, abgesaugt, mit Wasser und Diethylether nachgewaschen und im Umlufttrockenschrank bei 60°C getrocknet.

Ausbeute : 19.73 g (94 % der Theorie) RrWert : 0. 64 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 417 [M+H] + Analog Beispiel II wird folgende Verbindung erhalten : (1) 3-Methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- [ (3- (tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Schmelzpunkt : 235-237°C Massenspektrum (ESI+) : m/z = 417 [M+H] + (2) 1-[(Chinoxalin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R) -3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.40 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 559 [M+H] + (3) 1- [ (5-Methyl-furan-2-yl) mefihyl]-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- [ (R)-3- (tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 511 [M+H] + (4) 1- (2-Cyano-3-methoxy-benzyl)-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- [ (R)-3- (tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 562 [M+H] + (5) 1-[(3-Cyano-pyridin-2-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(S)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin RrWert : 0.50 (Kieselgel, Essigester)

Massenspektrum (ESI+) : m/z = 533 [M+H] + Beispiel III 3-Methvl-7-(2-butin-1-vl)-8-brom-xanthin Zu 30.17 g 3-Methyl-8-brom-xanthin und 27.00 ml Hünigbase in 370 ml N, N-Di- methylformamid werden 17.06 g 1-Brom-2-butin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wird nochmals 1 ml 1-Brom-2- butin nachgesetzt und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zur Auf- arbeitung wird das Reaktionsgemisch mit ca. 300 mi Wasser verdünnt. Der ent- standene helle Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Der Filterkuchen wird mit wenig Ethanol und Diethylether gewaschen und im Umluft- trockenschrank bei 60°C getrocknet.

Ausbeute : 30. 50 g (84 % der Theorie) Rf-Wert : 0.24 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 297,299 [M+H] + Beispiel IV 2-ChlormethVl-4-phenvlamino-chinazolin Hergestellt durch Umsetzung von 500 mg 4-Chlor-2-chloromethyl-chinazolin mit 438 mg Anilin in 12 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur.

Ausbeute : 518 mg (82 % der Theorie) Rf-Wert : 0.60 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester= 1 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 270,272 [M+H] + Analog Beispiel IV wird folgende Verbindung erhalten : (1) 2-Chlormethyl-4-benzylamino-chinazolin Rf-Wert : 0.60 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 284,286 [M+H] +

Beispiel V 1-Brommethyl-4-cyano-isochinolin Hergestellt durch Bromierung von 1-Methyl-4-cyano-isochinolin mit N-Bromsuccin- imid in Gegenwart von Azobisisobutyronitril in Tetrachlorkohlenstoff bei 80°C.

RrWert : 0.51 (Kieselgel, Methylenchlorid) Massenspektrum (EI) : m/z = 246,248 [M] + Analog Beispiel V werden folgende Verbindungen erhalten : (1) 2-Brommethyl-4-cyano-chinolin Massenspektrum (ESI. +) : m/z = 247,249 [M+H] + (2) 3-Brommethyl-1-cyano-isochinolin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 247,249 [M+H] + (3) 1-Brommethyl-4- (pyridin-2-yl)-isochinolin Rf-Wert : 0.47 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) (4) 2-Brommethyl-4-methoxy-chinolin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 252,254 [M+H] + (5) 3-Brommethyl-[1, 5] naphthyridin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 223,225 [M+H] + (6) 2-Brommethyl-5-cyano-chinolin Rf-Wert : 0.28 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 247,249 [M+H] + (7) 2-Brommethyl-3-cyano-chinolin Rf-Wert : 0.65 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 3 : 1) (8) 2-Brommethyl-4-phenyl-pyrimidin

Rf-Wert : 0.88 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 249,251 [M+H] + (9) 2-Brommethyl-1, 4-dicyano-naphthalin Rf-Wert : 0. 48 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 9 : 1) Massenspektrum (EI+); m/z = 270,272 [M] + (10) 2-Brommethyl-6, 7-dimethoxy-chinolin Rf-Wert : 0.70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 282,284 [M+H] + (11) 2-Brommethyl-4-cyano-chinazolin Rf-Wert : 0.85 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 99 : 1) Massenspektrum (EI+) : m/z = 247,249 [M] + (12) 7-Brommethyl-chinazolin Rf-Wert : 0.15 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 99 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 223,225 [M+H] + (13) 2-Trifluormethyl-4-cyano-benzylbromid (14) 2-Brommethyl-5-cyano-6-methoxy-pyridin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 227,229 [M+H] + (15) 3-Brommethyl-4-cyano-isochinolin Rf-Wert : 0.43 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 7 : 3) (16) 7-Brommethyl-8-cyano-chinolin Rf-Wert : 0.25 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 7 : 3) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 247,249 [M+H] + (17) 2-Brommethyl-8-cyano-chinolin

RrWert : 0.75 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 99 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 247, 249 [M+H] + Beispiel Vi 2-Brom-1-(3-cyclopropyloxy-phenyl)-ethanon Hergestellt durch Bromierung von 1-(3-Cyclopropyloxy-phenyl)-ethanon mit Phenyltrimethylammoniumtribromid in Methylenchlorid unter Rückfluss.

Rf-Wert : 0.75 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 3 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 255,257 [M+H] + Analog Beispiel Vi werden folgende Verbindungen erhalten : (1) 2-Brom-1- (3-cyclopropylmethoxy-phenyl)-ethanon Rf-Wert : 0.70 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 3 : 1) (2) 2-Brom-1- (3-cyclobutyloxy-phenyl)-ethanon Rf-Wert : 0.70 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 3 : 1) Beispiel VII 1- (3-CYclopropvloxv-phenyl)-ethanon Hergestellt durch Umsetzung von 3-Hydroxyacetophenon mit Bromcyclopropan in Gegenwart von Kaliumiodid und Kalium-tert.-butylat in N, N-Dimethylformamid in der Mikrowelle bei 220°C.

Rf-Wert : 0. 65 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 3 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 177 [M+H] + Analog Beispiel VII werden folgende Verbindungen erhalten : (1) 1- (3-Cyclopropylmethoxy-phenyl)-ethanon Rf-Wert : 0.70 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 3 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 191 [M+H]+

(2) 1- (3-Cyclobutyloxy-phenyl)-ethanon Rf-Wert : 0.65 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 3 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 191 [M+H] + Beispiel VIII 1-Chlormethyl-2, 4-dimethoxy-naphthalin Hergestellt durch Chlorierung von 1-Hydroxymethyl-2, 4-dimethoxy-naphthalin mit Thionylchlorid in Methylenchlorid bei Raumtemperatur.

Rf-Wert : 0.78 (Kieselgel, CyclohexanlEssigester = 1 : 1) Massenspektrum (EI) : m/z = 236,238 [M] + Beispiel IX 1-Hydroxymethyl-2,4-dimethoxy-naphthalin Hergestellt durch Reduktion von 2, 4-Dimethoxy-naphthalin-1-carboxaldehyd mit Natriumborhydrid in einem Gemisch aus Dioxan und Wasser (3 : 1) bei Raumtemperatur.

Rf-Wert : 0. 48 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1 : 1) Beispiel X <BR> <BR> <BR> <BR> 1-f (6-Amino-chinolin-2-vl) methvil-3-methVl-7-(2-butin-1-vl)-8-r (R)-3-(tert.-butvloxv- carbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Hergestellt durch Behandlung von 1-[(6-Nitro-chinolin-2-yl) methyl]-3-methyl-7-(2- butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin -1-yl]-xanthin mit Natrium- dithionit in einem Gemisch aus Ethano)/Wasser (5 : 2) bei 55-69°C.

Rf-Wert : 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 573 [M+H] + Beispiel XI 1-Methvl-4- (pyridin-2-vl)-isochinolin Hergestellt durch Umsetzung von 4-Brom-l-methyl-isochinolin mit Lithium- Triiisopropoxy-2-pyridinyl-boronat in Gegenwart von Tetrakis (triphenylphosphin)-

palladium, Triphenylphosphin, Natriumcarbonat und Kupfer (I) iodid in 1,4-Dioxan unter Rückfluss.

Rf-Wert : 0.22 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 221 [M+H] + Beispiel Xll 1-[(8-Amino-chinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)- 8-[(R)-3-(tert.-butyloxy- carbonylamino)-piperidin-1-vll-xanthin Hergestellt durch Behandlung von 1- [ (8-Nitro-chinolin-2-yl) methyi]-3-methyl-7- (2- butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin -1-yl]-xanthin mit Eisen- pulver in einem Gemisch aus Eisessig, Ethanol und Wasser (2 : 20 : 5) unter Rückfluss.

Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 573 [M+H] + Beispiel Xl l l 1-{2-Oxo-2-[2-(pyridin-3-yl)-phenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(2-bu tin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.- butyloxvcarbonylamino)-piperidin-1-yl1-xanthin Hergestellt durch Umsetzung von 1- [2-Oxo-2- (2-brom-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7- (2- butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin -1-yl]-xanthin mit Pyridin-3- boronsäure in Gegenwart von Tetrakis (triphenylphosphin) palladium, Tetra-n-butyl- ammoniumbromid und Natriumcarbonat in einem Gemisch aus Toluol/Ethanol (1+1) bei 105°C.

Rf-Wert : 0.55 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 612 [M+H] + Analog Beispiel XII wird folgende Verbindung erhalten : (1) 1-{2-Oxo-2-[2-(pyridin-4-yl)-phenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(2-bu tin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin (Die Umsetzung erfolgt mit 4- (4, 4,5, 5-Tetramethyl- [1, 3,2] dioxaborolan-2-yl)-pyridin.) Rf-Wert : 0.40 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 612 [M+H] +

Beispiel XIV <BR> <BR> <BR> <BR> 1-r (4-Ethvl-chinazolin-2-vl) methvll-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8-r (R)-3- (tert.-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> but r loxvcarbonylamino)-piperidin-1-vll-xanthin Hergestellt durch Behandlung von 1-Cyanomethyl-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3- (tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin mit Kalium-tert.-butylat in Metha- nol und anschließende Umsetzung des entstandenen Iminoesters mit 2-Amino- propiophenon in Gegenwart von Eisessig.

Rf-Wert : 0.60 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 587 [M+H] + Analog Beispiel XIV wird folgende Verbindung erhalten : (1) 1-[(4-Cyclopropyl-chinazolin-2-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert : 0.70 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 599 [M+H] + Beispiel XV 2-Chlormethyl-3-cyano-4-methyl-chinolin Hergestellt durch Umsetzung von 3-Cyano-2, 4-dimethyl-1-oxy-chinolin mit Benzosulfonsäurechlorid in Toluol bei 80°C.

Ru-vert : 0.55 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 2 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 217, 219 [M+H] + Beispiel XVI 3-Cvano-2, 4-dimethyl-1-oxy-chinolin Hergestellt durch Behandlung von 3-Cyano-2, 4-dimethyl-chinolin mit wässriger Wasserstoffperoxidlösung (35 %) in Eisessig bei 60°C.

Rf-Wert : 0.35 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 199 [M+H] +

Beispiel XVII 2-Chlormethvl-4. 5-dimethyl-chinazolin Hergestellt durch Umsetzung von 1- (2-Amino-6-methyl-phenyl)-ethanon mit Chlor- acetonitril in Dioxan unter Einleitung von Chlorwasserstoff bei 30-38°C.

Massenspektrum (ESI+) : m/z = 207,209 [M+H] + Beispiel XVIII 1-[(2-Methyl-chinazolin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-y l)-8-[(R)-3-(tert.- butxvcarbonvlamino)-piperidin-1-yll-xanthin Hergestellt durch Umsetzung von 1- [2- (2-Acetylamino-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl- 7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-pipe ridin-1-yl]-xanthin mit ethanolischem Ammoniak (6 M) und Ammoniumchlorid im Autoklaven bei 150°C.

Rf-Wert : 0.35 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 573 [M+H] + Beispiel XIX 1-[2-(2-Acetylamino-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(2-butin -1-yl)-8-[(R)-3-(tert.- butvloxvcarbonylamino)-piperidin-1-vll-xanthin Hergestellt durch Umsetzung von 1- [2- (2-Amino-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7- (2- <BR> <BR> <BR> butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin -1-yl]-xanth in mit Acetyl- chlorid in Gegenwart von Pyridin in Methylenchlorid bei Raumtemperatur.

Rf-Wert : 0.79 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 592 [M+H] + Beispiel XX 1-[2-(2-Amino-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl) -8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Hergestellt durch Reduktion von 1- [2- (2-Nitro-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7- (2- <BR> <BR> <BR> butin-1-yl)-8- [ (R)-3- (tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin mit Zinn (II)- chlorid-dihydrat in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur.

RrWert : 0.85 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 550 [MsH] +

Beispiel XXI 1-r (Furan-3-vi) methyll-3-methyl-7- (2-butin-1-vl)-8-r (R)-3- (tert.-butyloxvcarbonvl- amino)-piperidin-1-vll-xanthin Ein Gemisch aus 300 mg 3-Methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- [ (R)-3- (tert.-butyloxycarbonyl- amino)-piperidin-1-yl]-xanthin, 95 pl Furan-3-yl-methanol, 302 mg Triphenylphosphin und 226 NI Ditopropylazodicarboxylat in 4 ml Tetrahydrofuran wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit gesät- tigter Kaliumcarbonat-Lösung versetzt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Kolbenrückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (1 : 1 auf 3 : 7) chromatographiert.

Ausbeute : 330 mg (92 % der Theorie) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 497 [M+H] + Analog Beispiel XXI werden folgende Verbindungen erhalten : (1) 1- [ (5-Methyl-furan-2-yl) methyl]-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8-brom-xanthin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 391,393 [M+H] + (2) 1- [ (5-Brom-furan-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)- 3-(tert.-butyloxy- carbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 575,577 [M+H] + Beispiel XXII <BR> <BR> <BR> <BR> 1-r (5-Cvano-furan-2-vl) methyll-3-methvl-7- (2-butin-1-vl)-8-r (R)-3- (tert.-butvloxv-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> carbonvlamino)-piperidin-1-Yll-xanthin Hergestellt durch Umsetzung von 1- [ (5-Formyl-furan-2-yl) methyl]-3-methyl-7- (2-butin- 1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl] -xanthin mit Hydroxylamin- 0-sulfonsäure und Pyridin in Toluol unter Rückfluss.

Beispiel XXIII 5- (Methansulfonvloxvmethvl)-2-furan-carboxaldehyd Hergestellt durch Umsetzung von 5- (Hydroxymethyl)-2-furan-carboxaldehyd mit Methansulfonsäurechlorid in Gegenwart von Triethylamin in Methylenchlorid bei Raumtemperatur. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reingung weiter umgesetzt. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Beisniel XXIV<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Chlormethyl-3-cvano-pvridin Hergestellt aus 2-(Hydroxymethyl)-nicotinamid durch Umsetzung mit Thionylchlorid in Acetonitril und anschliessende Dehydratisierung des so erhaltenen 2- (Chlormethyl)- nicotinamids mit Trifluoressigsäureanhydrid in Gegenwart von Triethylamin in Methylenchlorid.

Alternativ wird die Verbindung auch in einem Schritt durch Erhitzen von 2- (Hydroxy- methyl)-nicotinamid mit Phosphoroxychlorid unter Rückfluß erhalten.

Rf-Wert : 0.85 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 153,155 [M+H] + Beispiel XXV 8-Cvano-7-methvl-chinolin Hergestellt durch Umsetzung von 8-Brom-7-methyl-chinolin mit Zinkcyanid in Gegen- wart von Tetrakis (triphenylphosphin) palladium in N-Methylpyrrolidinon unter Schutz- gasatmosphäre bei 100-105°C.

Rf-Wert : 0.35 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 7 : 3) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 169 [M+H] + Beispiel XXVI 2-Methvl-8-cyano-chinolin Hergestellt durch Umsetzung von 2-Methyl-8-brom-chinolin mit Kupfer (I) cyanid in N- Methylpyrrolidinon unter Schutzgasatmosphäre bei 180°C.

Rf-Wert : 0.40 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 7 : 3) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 169 [M+H] +

Herstellung der Endverbindungen Beispiel 1 1-[(4-Phenylamino-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-buti n-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-vl)-xanthin Ein Gemisch aus 400 mg 1- [ (4-Phenylamino-chinazolin-2-yl) methyl]-3-methyl-7- (2- butin-1-yl)-8- [3- (tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin in 10 ml Methylenchlorid wir mit 2 mi isopropanolischer Salzsäure (5-6 M) versetzt und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid verdünnt, mit Eiswasser versetzt und mit 3 M Kaliumcarbonatlösung alkalisch gestellt. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die ver- einigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Kolbenrückstand wird mit Diethylether verrührt, abgesaugt, mit Diethylether nachgewaschen und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute : 274 mg (81 % der Theorie) Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanoi/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 550 [M+H] + Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten : (1) 1- [ (4-Benzylamino-chinazolin-2-yl) methyl]-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- (3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin Rf-Wert : 0.43 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 564 [M+H] + (2) 1-[(2-Methyl-chinolin-4-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 472 [M+H] +

(3) 1-[(3-Cyano-naphthalin-1-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin Rf-Wert : 0.55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 482 [M+H] + (4) 1-[(2-Phenyl-chinazolin-4-yl) methyl]-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin Rf-Wert : 0.45 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/ Trifluoressigsäure = 50 : 50 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 535 [M+H] + (5) 1-[(4-Cyano-isochinolin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-y l)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin Rf-Wert : 0.15 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 483 [M+H] + (6) 1- [ (4-Cyano-chinolin-2-yl) methyl]-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- ( (R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 483 [M+H] + (7) 1-[2-(3-Cyclopropyloxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(2-bu tin-1-yl)-8-((R)-3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin Rf-Wert : 0.45 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/ Trifluoressigsäure = 50 : 50 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 491 [M+H] + (8) 1-[2-(3-Cyclopropylmethoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-( 2-butin-1-yl)-8-((R)- 3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin Rf-Wert : 0.35 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/ Trifluoressigsäure = 50 : 50 : 1)

Massenspektrum (ESI+) : m/z = 505 [M+H] + (9) 1-[2-(3-Cyclobutyloxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(2-but in-1-yl)-8-((R)-3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin Rs-Wert : 0.40 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/ Trifluoressigsäure = 50 : 50 : 1) Massenspektrum (ESI+) m/z = 505 [M+H] + (10) 1-[(1-Cyano-isochinolin-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-y l)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 483 [M+H] + (11) 1-[(2, 4-Methoxy-naphthalin-1-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin Rf-Wert : 0.55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 517 [M+H] + (12) 1- [ (2, 3-Dimethyl-chinoxalin-6-yl) methyl]-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- ( (R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin Rf-Wert : 0. 48 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 487 [M+H] + (13) 1-[(6-Amino-chinolin-2-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin Rf-Wert : 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 473 [M+H] + (14) 1-[(Chinoxalin-5-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1 - yl)-xanthin-hydrochlorid

Massenspektrum (ESI+) : m/z = 459 [M+H] + (15) 1-[(6-Methoxy-chinolin-2-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin Ru-vert : 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 488 [M+H] + (16) 1-[(6-Phenyl-pyridin-2-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin Rf-Wert : 0. 37 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 484 [M+H] + (17) 1-{[(4-(Pyridin-2-yl)-isochinolin-1-yl]methyl}-3-methyl-7-(2 -butin-1-yl)-8-((R)-3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin Rf-Wert : 0.37 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 80 : 20 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 535 [M+H] + (18) 1- [ methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin Rf-Wert : 0.58 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 476 [M+H] + (19) 1- [ methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 473 [M+H] +

(20) 1-[(6-Fluor-chinolin-2-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 476 [M+H] + (21) 1-{2-Oxo-2-[2-(pyrid in-3-yl)-phenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(2-butill-1-yl)-8-((R)-3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin Rf-Wert : 0.55 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), AcetonitriI/Wasser/ Trifluoressigsäure = 50 : 50 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 512 [M+H] + (22) 1- [ (4-Ethyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8 -((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 487 [M+H] + (23) 1- [ (4-Cyclopropyl-chinazolin-2-yl) methyl]-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- ( (R)-3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 499 [M+H] + (24) 1- [ (4-Methoxy-chinolin-2-yl) methyl]-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- ( (R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 488 [M+H] + (25) 1-[(2-Phenyl-pyrimidin-4-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin

Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 485 [M+H] + (26) 1- [ ( [1, 5] Naphthyridin-3-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin Rf-Wert : 0.52 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 459 [M+H] + (27) 1- [ (3-Cyano-4-methyl-chinolin-2-yl) methyl]-3-methyl-7- (2-butin-1-y1)-8- « R)-3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Rf-Wert : 0.50 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), AcetonitriI/Wasser/ Trifluoressigsäure = 50 : 50 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 497 [M+H] + (28) 1- [ (4, 5-Dimethyl-chinazolin-2-yl) methyl]-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- « R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 487 [M+H] + (29) 1- [ methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 483 [M+H] + (30) 1- [ (3-Cyano-chinolin-2-yl) methyl]-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- ( (R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure)

Rf-Wert : 0.50 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/ Trifluoressigsäure = 50 : 50 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 483 [M+H] + (31) 1- [ (4-Phenyl-pyrimidin-2-yl) methyl]-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- « R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 485 [M+H] + (32) 1-[(2-Methyl-chinazolín-4-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Rf-Wert : 0.38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 473 [M+H] + (33) 1-[(1, 4-Dicyano-naphthalin-2-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin-hydrochlorid Rf-Wert : 0.86 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 507 [M+H] + (34) 1-{2-Oxo-2-[2-(pyridin-4-yl)-phenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(2-bu tin-1-yl)-8-((R)-3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Rf-Wert : 0.55 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/ Trifluoressigsäure = 50 : 50 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 512 [M+H] + (35) 1-[(6, 7-DimethOxy-chinolin-2-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin

Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 518 [M+H] + (36) 1-[(Chinazolin-6-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1 - yl)-xanthin-hydrochlorid Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 459 [M+H] + (37) 1-[(4-Cyano-chinazolin-2-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 484 [M+H] + (38) 1-[(Chinazolin-7-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1 - yl)-xanthin Rf-Wert : 0.43 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 459 [M+H] + (39) 1-(2-Cyano-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)- xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Rf-Wert : 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 432 [M+H] + (40) 1-(3-Cyano-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)- xanthin

(BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Rf-Wert : 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 432 [M+H] + (41) 1-(4-Cyano-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)- xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Rf-Wert : 0.31 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 432 [M+H] + (42) 1-[(Pyridin-2-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1 -yl)- xanthin Rf-Wert : 0.52 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 408 [M+H]+ (43) 1-Benzyl-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin- 1-yl)-xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Schmelzpunkt : 207-209°C Massenspektrum (ESI+) : m/z = 407 [M+H] + (44) 1-(4-Methoxy-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amin o-piperidin-1-yl)- xanthin-hydrochlorid Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 437 [M+H] + (45) 1- lor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperid in-1-yl)- xanthin

Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 441,443 [M+H] + (46) 1-(2, 6-Dicyano-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-p iperid in-1-yl)- xanthin x Trifluoressigsäure (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 457 [M+H] + <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (47) 1-(2-Cyano-4-brom-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3 -amino-piperidin-1- yl)-xanthin x Trifluoressigsäure (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 510,512 [M+H] + (48) 1-(3-Fluor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)- xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 425 [M+H] + (49) 1-(3, 5-DimethOxy-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino -piperidin-1- yl)-xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 467 [M+H] + (50) 1-(2-Fluor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)- xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure)

Ru-vert : 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 425 [M+H] + (51) 1-[(6-Cyano-pyridin-2-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 433 [M+H] + (52) 1- [ (3-Cyano-pyridin-2-yl) methyl]-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- ( (R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 433 [M+H] + (53) 1-(2-Cyano-3-chlorbenzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3 -amino-piperidin-1- yl)-xanthin x Trifluoressigsäure (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 466,468 [M+H] + (54) 1-(4-Fluor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)- xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 425 [M+H] + (55) 1- lor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperid in-1-yl)- xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 441,443 [M+H] + (56) 1-(2-Cyano-4-fluor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)- 3-amino-piperid in-1- yl)-xanthin x Trifluoressigsäure (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure)

Massenspektrum (ESI+) : m/z = 450 [M+H] + (57) 1-(3-Cyano-4-fluor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)- 3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin x Trifluoressigsäure (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 450 [M+H] + (58) 1-(2-Chlor-4-cyano-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)- 3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin x Trifluoressigsäure (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 466,468 [M+H] + (59) 1-[(5-Methoxycarbonyl-fu ran-2-yl) methyl]-3-methyi-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin x Trifluoressigsäure (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 455 [M+H] + (60) 1-(2-Trifluormethyl-4-cyano-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl )-8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthinx x Trifluoressigsäure (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 500 [M+H] + (61) 1-(3, 5-Dicyano-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-p iperidin-1-yl)- xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 457 [M+H] + (62) 1-(3-Nitro-4-cyano-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)- 3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin x Trifluoressigsäure (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 477 [M+H] +

(63) 1-[(2-Cyano-pyridin-3-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Rf-Wert : 0.50 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/ Trifluoressigsäure = 50 : 50 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 433 [M+H] + (64) 1-(2-Cyano-4-methoxy-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R )-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Rf-Wert : 0.50 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/ Trifluoressigsäure = 50 : 50 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 462 [M+H] + (65) 1-(2-Cyano-5-methoxy-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R )-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Rf-Wert : 0.45 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/ Trifluoressigsäure = 50 : 50 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 462 [M+H] + (66) 1-(3-Methoxy-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amin o-piperidin-1-yl)- xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 437 [M+H] + (67) 1-(3-Trifluormethyl-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R) -3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure)

Rf-Wert : 0.60 (Kieselgel, Methylenchlorid/MethanoUkonz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 475 [M+H] + (68) 1-(3, 4-Dimethoxy-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino -piperidin-1- yl)-xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 467 [M+H] + (69) 1-(3-Chlor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)- xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 441,443 [M+H] + (70) 1-(4-Trifluormethyl-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R) -3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 475 [M+H] + (71) 1- [ ( [2, 2'] Bipyridinyl-6-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 485 [M+H] +

(72) 1-(3,4-Dimethoxy-6-fluor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8 -((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 485 [M+H] + (73) 1-[(6-Fluor-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8 -((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin Rf-Wert : 0.41 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 426 [M+H] + (74) 1-[(5-Cyano-6-methoxy-pyridin-2-yl)-methyl]-3-methyl-7-(2-bu tin-1-yl)-8-((R)-3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin Rf-Wert : 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 463 [M+Hl' (75) 1-(2, 6-Difluor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-p iperidin-1-yl)- xanthin Rf-Wert : 0.41 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 443 [M+H] + (76) 1-(3-Trifluormethoxy-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R )-3-amino-piperidin- 1-yl)-xanthin Rf-Wert : 0.36 (Kieselgel, Methylenchlorid/MethanoUkonz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 491 [M+H] + (77) 1-(4-Trifluormethoxy-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R )-3-amino-piperidin- 1-yl)-xanthin

Rf-Wert : 0.38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak 90 : 10 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 491 [M+H] + (78) 1-[(2-Cyano-pyridin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8 -((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Rf-Wert : 0.60 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), AcetonitrilMWasser/ Trifluoressigsäure = 50 : 50 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 433 [M+H] + (79) 1- [ (5-Cyano-pyridin-2-yl) methyl]-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- ( (R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Rf-Wert : 0.60 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), AcetonitriI/Wasser/ Trifluoressigsäure = 50 : 50 : 1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 433 [M+H] + (80) 1- [ (Pyrimidin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-a mino-piperidin-1- yl)-xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Rf-Wert : 0.60 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/ Trifluoressigsäure = 50 : 50 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 409 [M+H] + (81) 1- [ (4-Methyl-pyrimidin-2-yl) methyl]-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- ( (R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Rf-Wert : 0.65 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/ Trifluoressigsäure = 50 : 50 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 423 IM+H) +

(82) 1- [ (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yl) methyl]-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- ( (R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Schmelzpunkt : 202-204°C Massenspektrum (ESI+) : m/z = 437 [M+H] + (83) 1-[(Chinoxalin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R) -3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 459 [M+H] + (84) 1- (3-Fluor-4-methoxy-benzyl)-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- ( (R)-3-amino-piperidin- 1-yl)-xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 455 [M+H] + (85) 1-(3,4-Difluor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-am ino-piperidin-1-yl)- xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 443 [M+H] + (86) 1-(2-Fluor-5-methoxy-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R )-3-amino-piperidin- 1-yl)-xanthin Rf-Wert : 0.39 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 455 [MsH] +

(87) 1-(2-Fluor-3-methoxy-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R )-3-amino-piperidin- 1-yl)-xanthin Rf-Wert : 0.41 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanoi/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 455 lM+H] + (88) 1-[(4-Cyano-isochinolin-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-y l)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Rf-Wert : 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 483 [M+H] + (89) 1-(2-Fluor-4-methoxy-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R )-3-amino-piperidin- 1-yl)-xanthin Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 455 [M+H] + (90) 1- [(Furan-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amin o-piperidin-1-yl)- xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 397 [M+H] + (91) 1-(3, 4-Dicyano-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-p iperidin-1-yl)- xanthin x Trifluoressigsäure (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 457 [M+H] + (92) 1-[(Furan-3-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1 -yl)- xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure)

Massenspektrum (ESI+) : m/z = 397 [M+H] + (93) 1-[(5-Methyl-furan-2-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 411 [M+H] + (94) 1-[(5-Brom-furan-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(( R)-3-amino-piperidin- 1-yl)-xanthin x Trifluoressigsäure (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 475,477 [M+H] + (95) 1-(4-Cyano-2-fluor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)- 3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 450 [M+H] + (96) 1-(2-Cyano-5-fluor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)- 3-amino-piperid in-1- yl)-xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 450 [M+H] + (97) 1-[(5-Cyano-furan-2-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin x Trifluoressigsäure (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 422 [M+H] + (98) 1-(2-Cyano-6-fluor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)- 3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 450 [M+H] +

(99) 1-(4-Cyano-3-fluor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)- 3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 450 [M+H] + (100) 1-(2-Cyano-3-methOxy-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R )-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin.

Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 462 [M+H] + (101) 1- [ (8-Cyano-chinolin-7-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-( (R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 483 [M+H] + (102) 1- [ methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Schmelzpunkt : 166°C Massenspektrum (ESI+) : m/z = 433 [M+H] + (103) 1- [ (8-Cyano-chinolin-2-yl) methyl]-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- ( (R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 483 [M+H] + (104) 1-[(1-Methyl-1 H-benzotriazol-5-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure)

Rf-Wert : 0.60 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/ Trifluoressigsäure = 50 : 50 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 462 [M+H] + (105) 1- [ methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin x Trifluoressigsäure (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Rf-Wert : 0.65 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/ Trifluoressigsäure = 50 : 50 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 433 [M+H] + (106) 1- [ methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((S)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin (BOC-Spaltung erfolgt mit Trifluoressigsäure) Rf-Wert : 0.60 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/ Trifluoressigsäure = 50 : 50 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 433 [M+H] + (107) 1- [ (4-Cyano-benzo [1,3] d ioxol-5-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 476 [M+H] + Analog den vorstehenden Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren können auch folgende Verbindungen erhalten werden : (1) 1-(2-Cyano-4-fluor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)- 3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin

(2) 1-(2-Cyano-5-fluor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)- 3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin (3) 1-(2-Cyano-6-fluor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)- 3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin (4) 1-(3-Cyano-4-fluór-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R) -3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin (5) 1-(3, 5-Dicyano-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-p iperidin-1-yl)- xanthin (6) 1-(3, 4-Dicyano-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-p iperidin-1-yl)- xanthin (7) 1- itro-4-cyano-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amin o-piperidin-1- yl)-xanthin (8) 1- (2-Chlor-4-cyano-benzyl)-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- ( (R)-3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin (9) 1-(2-Fluor-4-cyano-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)- 3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin (10) 1-(2-Trifluormethyl-4-cyano-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl )-8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin (11) 1-1 (5-Cyano-pyridin-2-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin (12) 1- [ (4-Cyano-pyridin-2-yl) methyl]-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- ( (R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin

(13) 1-[(4-Cyano-pyridin-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8 -((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin (14) 1- [ (3-Cyano-pyridin-4-yl) methyl]-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- ( (R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin <BR> <BR> (15) 1-[(2-Cyano-pyridin-3-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin <BR> <BR> (16) 1-t (2-Cyano-pyridin-4-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin (17) 1- [ (5-Cyano-pyridin-3-yl) methyl]-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- « R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin (18). 1-[(6-Cyano-pyridin-3-yl)-methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)- 8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin (19) 1-(2-Cyano-4-methOxy-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R )-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin (20) 1-(2-Cyano-5-methoxy-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R )-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin (21) 1-[([2,2']Bipyridinyl-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl) -8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin (22) 1- [ (5-Methoxy-pyridin-2-yl) methyl]-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- ( (R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin

(23) 1-[(6-Fluor-pyridin-2-ylimethyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8 -((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin (24) 1- [ (5-Cyano-6-methoxy-pyridin-2-yl) methyl]-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- « R)-3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin (25) 1-(2-Methoxy-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3Jamin o-piperidin-1-yl)- xanthin (26) 1-(3-Methoxy-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amin o-piperidin-1-yl)- xanthin (27) 1- (3-Chlor-benzyl)-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8- ( (R)-3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin (28) 1-(4-Trifluormethyl-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R) -3-amino-piperid in-1- yl)-xanthin (29) 1-(3-Trifluormethyl-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R) -3-amino-piperidin-1- xanthin (30) 1-(2-Trifluormethyl-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R) -3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin (31) 1-(3, 4-Dimethoxy-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino -piperidin-1- yl)-xanthin (32) 1-(3,4-Dimethoxy-6-fluor-benzyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8 -((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin (33) 1- [ (Benzo [1,3] dioxol-5-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin

Beispiel 2 Dragees mit 75 mg Wirksubstanz 1 Dragöekern enthält : Wirksubstanz 75,0 mg Calciumphosphat 93,0 mg Maisstärke 35,5 mg Polyvinylpyrrolidon 10, 0 mg Hydroxypropylmethylcellulose 15, 0 mg Magnesiumstearat 1. 5 mg 230,0 mg Herstellung : Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesium- stearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durch- messer von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt.

Kerngewicht : 230 mg Stempel : 9 mm, gewölbt Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesent- lichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs geglänzt.

Drageegewicht : 245 mg.

Beispiel 3 Tabletten mit 100 ma Wirksubstanz Zusammensetzung : 1 Tablette enthält : Wirksubstanz 100, 0 mg Milchzucker 80,0 mg Maisstärke 34,0 mg Polyvinylpyrrolidon 4, 0 mg Magnesiumstearat 2. 0 ma 220,0 mg Herstellunqverfahren : Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird er- neut gesiebt (1, 5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preß- fertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.

Tablettengewicht : 220 mg Durchmesser : 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.

Beispiel 4 Tabletten mit 150 ma Wirksubstanz Zusammensetzung : 1 Tablette enthält : Wirksubstanz 150, 0 mg Milchzucker pulv. 89,0 mg Maisstärke 40,0 mg Kolloide Kieselgelsäure 10,0 mg Polyvinylpyrrolidon 10, 0 mg Magnesiumstearat 1, 0 mg 300,0 mg Herstellun. : Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20% igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite geschlagen.

Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.

Tablettengewicht : 300 mg Stempel : 10 mm, flach

Beispiel 5 Hartgelatine-Kapseln mit 150 ma Wirksubstanz 1 Kapsel enthält : Wirkstoff 150, 0 mg Maisstärke getr. ca. 180, 0 mg Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg Magnesiumstearat 3. 0 mg ca. 420,0 mg Herstelluna : Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.

Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.

Kapselfüllung : ca. 320 mg Kapselhülle : Hartgelatine-Kapsel Größe 1.

Beispiel 6 Suppositorien mit 150 ma Wirksubstanz 1 Zäpfchen enthält : Wirkstoff 150, 0 mg Polyethylenglykol 1500 55010 mg Polyethylenglykol 6000 460,0 mg Polyoxyethylensorbitanmonostearat 840. 0 mg 2000,0 mg Herstellung : Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.

Beispiel 7 Suspension mit 50 ma Wirksubstanz 100 ml Suspension enthalten : Wirkstoff 1, 00 g Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,10 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g Rohrzucker 10, 00 g Glycerin 5,00 g Sorbitlösung 70% ig 20, 00 g Aroma 0, 30 g Wasser dest. ad 100 ml Herstelluna : Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoe- säuremethylester und-propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose- Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.

5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.

Beispiel 8 Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz Zusammensetzung : Wirkstoff 10, 0 mg 0,01 n Salzsäure s. q.

Aqua bidest ad 2,0 ml

Herstellun : Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCI gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.

Beispiel 9 Ampullen mit 50 ma Wirksubstanz Zusammensetzung : Wirkstoff 50,0 mg 0,01 n Salzsäure s. q.

Aqua bidest ad 10,0 ml Herstellung : Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCI gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.