Die Erfindung betrifft Tetracyclo [6.6.2.02 7. 09'4] hexadeca-2 (7), 3,5,9 (14), 10,12- hexaenderivate der allgemeinen Formel I in welcher R1 und R2 gleich oder verschieden Wasserstoff oder ein Halogenatom, X Wasserstoff und Y eine Gruppe-NR3R4 oder eine Gruppe-N+CH3R3R4 bedeuten oder X und Y gemeinsam eine Gruppe-CH2-NRS bilden und

Z für eine-CH2-Gruppe oder fur eine C=NH-Gruppe steht, wobei R3 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe und R4 Hydroxyl, Carbamoyl, Amidino, Heteroaryl, N-Aralkylheteroaryl oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten oder R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochen sein kann und der gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert sein kann, R5 fur Wasserstoff, eine Amidinogruppe oder einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochenen Heterocyclus steht, mit der MaBgabe, daB wenn R1 und R2 gleichzeitig Wasserstoff bedeuten (a) R4 nicht eine niedere Alkylgruppe bedeutet oder (b) R5 nicht Wasserstoff bedeutet oder (c) R3 und R4 gemeinsam nicht einen unsubstituierten Piperidinring oder Morpholinring bilden sowie deren physiologisch vertragliche Salze, Ester, optisch aktive Formen, Racemate sowie Derivate, die in vivo zu Verbindungen der allgemeinen Fromel I metabolisiert werden konnen, sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.

Die Verbindungen der Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere können sie die Aktivitat von Phospholipasen hemmen. Sie eignen sich daher zur Behandlung akuter und chronischer, allergischer, nichtallergischer und

traumatischer entzundlicher Erkrankungen, wie beispielsweise rheumatische Arthritis, Osteoarthritis, ulcerative Colitis, akute Pankreatitis, Kontaktdermatitis, entziindliche und allergische Atemwegserkrankungen, septischer Schock, allergischer Schock, Serumkrankheit, Autoimmunerkrankungen, graft-versus-host-Reaktionen, host-versus- graft-Erkrankungen, ischamische oder thrombotische Erkrankungen, beispielsweise Coronarinfarkt oder Cerebralinfarkt.

Einige Verbindungen derFormel I mit pharmakologischer Wirkung sind bereits bekanntgemacht worden. Die Niederländische Anmeldung 6 412 205 (Chem. Abstr. 63, 14787) beschreibt 11-Aminomethyl-9,10,-dihydro-9, 10-ethanoanthracene mit antiemetischer und anästhetischer Wirkung. In J. Med. Chem. 10,86 (1967) werden entsprechende Substanzen mit anticholinerger, hypotensiver, antihistaminischer und lokalanasthetischer Wirkung publiziert. Eine entziindungshemmende Wirkung, speziell eine Inhibierung von Phospholipasen, ist jedoch bisher nicht beschrieben worden.

Niederes Akyl bei den Resten R3, R4 und als Substituent bedeutet, wenn nicht anders angegeben fiir sich oder in Kombination mit Aryl oder Amino eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Bevorzugte Reste sind der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-oder der 3-Pentylrest.

Unter Aryl versteht man den Phenyl-oder Naphthylrest, die gegebenenfalls durch Halogen oder niederes Alkyl substituiert sein konnen. Bevorzugt ist der Phenylrest.

Unter Halogen versteht man Fluor, Chlor, Brom, oder Jod, vorzugsweise Chlor.

Unter den bei den Resten R3 und R4 und R5 genannten Heteroatomen versteht man N, O, S, vorzugsweise N oder O.

Unter N-Aralkylheteroaryl versteht man einen liber das N-Atom an den Heterocyclus gebundenen Aralkylrest.

Unter den bei R4 aufgeführten Heteroarylgruppen versteht man den Pyridinyl-, Piperidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-oder denPpiperazinylrest. Bevorzugt ist der Pyridinyl-, Piperidinyl-, oder der Imidazolinylrest, insbesondere der 3-bzw. 4- Pyridinyl-oder der 3-bzw. 4-Piperidinyl-bzw. der 4,5-Dihydro-imidazol-2yl-rest.

Unter dem bei R3 und R4 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind aufgefiihrten heterocyclischen Ringsystemen versteht man den Pyrrolidin, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyran, Piperidin, Piperazin bzw. den Morpholinring. Bevorzugt sind der Pyrrolidin-, Morpholin-bzw. derPiperidinrest.

Substituenten des heterocyclischen Ringsystems das von R3 und R4 gemeinsam gebildet werden kann, sind neben allgemein ublichen Substituenten bevorzugt Benzamido, Benzylamino, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino. Bevorzugt ist die einfache Substitution in 4-Position.

Heterocyclus bei dem Rest R5 bedeutet Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazol, Pyrazin, Imidazol, Indazol oder Purin. Besonders bevorzugt ist jedoch der Imidazolrest.

Besonders bevorzugte Reste fur R1 und R2 sind Wasserstoff und Chlor.

Besonders bevorzugter Rest fiir R3 ist Wasserstoff oder Methyl, R4 bedeutet besonders bevorzugt Carbamoyl, Amidino, N-Benzylaminopyridin, Piperidin, Pyridin, Methyl, Hydroxy oder Imidazolyl. R3 und R4 gemeinsam bedeuten besonders bevorzugt 4- Benzamidinopiperidin, 4-Benzylaminopiperidin, 4-Aminopiperidin, 4-Dimethylamino- piperidin, Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin. R5 bedeutet besonders bevorzugt Wasserstoff, Imidazol oder Amidino.

AuBer den in den Beispielen genannten Verbindungen sind Gegenstand der Erfindung insbesondere alle Substanzen, die jede mögliche Kombination der in den Beispielen genannten Substituenten aufweisen.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt nach an sich bekannten Methoden, wie sie in der Literatur (z. B. in Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thime Verlag, Stuttgaart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York) und in den in den Beispielen aufgefiihrten Literaturstellen beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, wie sie fur die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht naher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

Weiterhin kann eine Verbindung der Formel I nach an sich bekannten Methoden in eine andere Verbindung der Formel I umgewandelt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daB man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher a) R1, R2, X, Y und Z die angegebene Bedeutung haben und R4 oder R5 flir Wasserstoff stehen, durch Reaktion mit einem aktivierten Kohlensaurederivat oder einem die Imidazolingruppe iibertragenden Agens zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, in der R4 oder R5 Carbamoyl, Amidino oder Imidazolinyl bedeutet, oder b) R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben, X Wasserstoff bedeutet, Y fur Wasserstoff oder eine nucleofuge Gruppe steht und Z eine Carbonylgruppe darstellt, durch Reaktion mit einem primaren oder sekundaren Amin und anschliebende Reduktion zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, in der Z far eine CH2-Gruppe und Y fiir NR3R4 steht, oder c) R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben, X Wasserstoff bedeutet, Z eine Cyanogruppe darstellt und Y abwesend ist, mit Hydroxylamin oder einem Derivat hiervon zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, in der Z eine C=NH- Gruppe und R4 Hydroxyl bedeutet, oder

d) Rl und R2 die angegebene Bedeutung haben und X-Y-Z fur eine Gruppe CO-NH-CO steht, durch Reduktion zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, in der X-Y-Z eine Gruppe CH2-NH-CH2 bedeutet, und anschliebend gewunschtenfalls eine Carbonylgruppe zu einer CH,-Gruppe reduziert, eine Arylmethylgruppe abspaltet oder ein tertiares Stickstoffatom durch Alkylierung quaterniert sowie gegebenenfalls eine Base in ein pharmakologisch vertägliches Salz uberfiihrt oder aus einem Salz die freie Verbindung herstellt.

Die Verbindungen der Formel I können als Enantiomere und als Racemate vorkommen.

Gegenstand der Erfindung sind sowohl die reinen Enantiomeren als auch die racemischen Gemische.

Als aktivierte Kohlensaurederivate kommen beispielsweise anorganische Isocyanate und Isohamstoffderivate, die eine nucleofuge Gruppe tragen, in Frage.

Die Imidazolingruppe ubertragende Agentien sind beispielsweise 1H-Imidazoline, die in 2-Stellung eine nucleofuge Gruppe tragen.

Nucleofuge Gruppen sind beispielsweise Halogenatome, die Azidogruppe, Alkoxygruppen, Aryloxygruppen, Alkylthiogruppen und Arylthiogruppen.

Als Reduktionsmittel finden vorzugsweise komplexe Metallhydride wie Natriumborhydrid und Lithiumaluminiumhydrid Verwendung.

Verbindungen der allgemeinen Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren enthalten und können dann in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.

Die optischen Isomere können nach an sich bekannten Methoden in die Enantiomere getrennt werden. Die beschriebenen Verfahren beziehen sich, wo immer sinnvoll auf Trennung von Endstufen und/oder Vorstufen. Entweder werden aus den racemischen Gemischen durch Umsetzung mit einer optisch aktiven Saure wie z. B. D-oder L- Weinsaure, Mandelsaure, Apfelsaure, Milchsaure oder Camphersulfonsaure bzw. einem optisch aktiven Amin wie z. B. D-oder L-a-Phenylethylamin, Ephedrin, Chinidin oder Cinchonidin diastereomere Salze gebildet, die durch Kristallisation getrennt werden konnen, oder die optischen Isomere werden per HPLC getrennt. Eine weitere Moglichkeit optische Isomere zu trennen besteht während der Synthese in einer enzymatischen Trennung.

Als pharmakologisch verträgliche Salze kommen insbesondere Salze mit nichttoxischen anorganischen oder organischen Saure wie z. B. Salzsaure, Schwefelsaure, Phosphorsaure, Bromwasserstoffsaure, Essigsaure, Milchsaure, Zitronensäure, Apfelsaure, Benzoesaure, Salicylsaure, Malonsaure, Maleinsaure, Bemsteinsaure oder Diaminocapronsaure sowie gegebenfalls Alkali-, Erdalkali-und Ammoniumsalze in Frage.

Die Salze erhält man in iiblicher Weise z. B. durch Neutralisation der Verbindungen der Formel I mit den entsprechenden Saure oder Laugen. Sie werden in der Regel durch Umfallen aus Wasser/Aceton gereinigt.

Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma- , Geschmacks-und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder 01, wie z. B.

Olivenöl, suspendiert oder gelost.

Die Substanzen der allgemeinen Formel I können in flussiger oder fester Form oral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslosungen iiblichen Stabilisierungsmittel,

Lösungsvermittler und/oder Puffer enthalt. Derartige Zusatze sind z. B. Tartrat-oder Boratpuffer, Ethanol, Dimethylsulfoxid, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsaure), hochmolekulare Polymere (wie fliissiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregulierung oder Polyethylenderivate von Sorbitanhydriden.

Feste Trägerstoffe sind z. B. Starke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsaure, hohermolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole).

Fiir die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks-und SilBstoffe enthalten. Fur die aul3erliche Anwendung können die erfindungsgemäßen Substanzen I auch in Form von Pudern und Salben verwendet werden. Sie werden dazu z. B. mit pulverförmigen, physiologisch verträglichen Verdünnungsmitteln bzw. ublichen Salbengrundlagen vermischt.

Die verabreichte Dosis hangt vom Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfangers, dem AusmaB der Krankheit, der Art gleichzeitiger gegebenenfalls durchgeführter weiterer Behandlungen, der Haufigkeit der Behandlungen und der Art der gewimschten Wirkung ab. Üblicherweise betragt die taaliche Dosis der aktiven Verbindung 0.1 bis 50 mg/kg Korpergewicht. Normalerweise sind 0.5 bis 40 und vorzugsweise 1.0 bis 20 mg/kg/Tag in einer oder mehreren Anwendungen wirksam, um die gewiinschten Resultate zu erhalten.

AuBer den in den Beispielen genannten Substanzen sind im Sinne der Erfindung die folgenden Verbindungen bevorzugt: 1- {3,10-Dichlor-tetracyclo [6.6.2.02 7. 09'4] hexadeca-2 (7), 3,5,9 (14), 10,12-hexaen-15-yl- methyl}-4-amino-piperidin-hydrochlorid 1-Benzyl-4- {3, 10-dichlor-tetracyclo[6.6.2.02,7.09,14]hexadeca-2(7),3,5,9(1 4), 10,12- hexaen-15-yl-methyl-amino}-piperidin-hydrochlorid

4- {3,10-Dichlor-tetracyclo [6.6.2.02 7. 09'4] hexadeca-2 (7), 3,5,9 (14), 10, 12-hexaen-15-yl- methyl-amino}-piperidin-hydrochlorid 1'- {Tetracyclo [6.6.2. 02,7.09,14] hexadeca-2 (7), 3,5,9 (14), 10,12-hexaen-15-yl-methyl}-1,4'- bipiperidin 1'- {3,10-Dichlor-tetracyclo [6.6.2.02"7. 09"14] hexadeca-2 (7), 3,5,9 (14), 10,12-hexaen-15-yl- methyl}-1, 4'-bipiperidin Die folgenden Beispiele legen die Erfindung exemplarisch dar, ohne sie jedoch darauf einzuschranken: Beispiel 1 N- {Tetracyclo [6.6.2. 02,7.09,14] hexadeca-2 (7), 3,5,9 (14), 10,12-hexaen-15-yl-methyl}- harnstoff Eine Losung von 2.85 g (10 mmol) {Tetracyclo [6.6.2. 02,7. 09.14] hexadeca- 2 (7), 3,5,9 (14), 10,12-hexaen-15-yl-methyl}-amin-hydrochlorid (J. Org. Chem. 42,1131 (1977)) in 200 ml heiBem Wasser wird mit 1.21 g (15 mmol) Kaliumcyanat versetzt und 1 h zum Rückflu# erhitzt. Nach dem Abkiihlen isoliert man durch Filtration 2.4 g (86% d. Th.) der Titelverbindung vom Schmp. 182-184 °C.

Beispiel 2 N- {Tetracyclo [6.6.2.02 7. 09'4] hexadeca-2 (7), 3,5,9 (14), 10,12-hexaen-15-yl-methyl}- guanidin Eine Mischung aus 3.8 g (16.4 mmol) {Tetracyclo [6.6.2. 02,7.09,14] hexadeca- 2 (7), 3,5,9 (14), 10,12-hexaen-15-yl-methyl}-amin und 3.1 g (18 mmol) S-Methyl- isothiohamstoff-hydrobromid in 30 ml n-Propanol wird unter Stickstoff 5 h zum

Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Diethylether versetzt, mit Wasser extrahiert, der Extrakt alkalisch gestellt, mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase getrocknet, eingeengt und mit Diethylether verrieben. Man isoliert 2.0 g (44% d. Th.) Titelverbindung vom Schmp. 128-130 °C.

Beispiel 3 1- {Tetracyclo [6.6.2.02 7. 09 l4] hexadeca-2 (7), 3,5,9 (14), 10,12-hexaen-15-yl-methyl}-4- benzamido-piperidin Eine Mischung aus 4.8 g (20 mmol) {Tetracyclo[6.6.2.02,7.09,14]hexadeca- 2 (7), 3,5,9 (14), 10,12-hexaen-15-yl}-carbaldehyd (Bull. Soc. Chim. France 1964,550), 4.0 g (20 mmol) 4-Benzamido-piperidin, 100 ml Toluol und 0.2 g p-Toluolsulfonsaure wird 2 h am Wasserabscheider unter Rückflu# erhitzt. Darauf engt man ein, nimmt in 100 ml Methanol auf, tragt zweimal je 0.96 g Natriumborhydrid ein und erwarmt jeweils 1 h zum Ruckflul3. Man engt ein, nimmt den Ruckstand in Ethylacetat auf, wascht mit Wasser, trocknet die organische Phase und chromatographiert an Kieselgel.

Mit Isohexan/Ethylacetat 3: 1 eluiert man 5.8 g (69% d. Th.) Titelverbindung vom Schmp. 168-170 °C.

Beispiel 4 1- {Tetracyclo [6.6.2.02"7. 09"14] hexadeca-2 (7), 3,5,9 (14), 10, 12-hexaen-15-yl-methyl}-4- benzylamino-piperidin-hydrochlorid Zu einer Suspension von 1.5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran tropft man eine Losung von 5.4 g (12.8 mmol) der Verbindung des Beispiels 3 in 50 ml Tetrahydrofuran, erwarmt anschließend 3 h zum Rückflu#, versetzt mit Kochsalzlosung, filtriert, trocknet das Filtrat und engt ein. Nach Versetzen der methanolischen Losung mit uberschiissiger etherischer Chlorwasserstofflosung isoliert man 5.1 g (98% d. Th.) Titelverbindung als Rohprodukt.

Beispiel 5 1-{Tetracyclo[6.6.2.02,7.09,14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12 -hexaen-15-yl-methyl}-4- amino-piperidin-hydrochlorid 5.0 g (12.3 mmol) Verbindung des Beispiels 4 werden in 50 ml Methanol iiber 1 g 10- proz. Palladiumkohle bei 50 °C und 1 bar Wasserstoffdruck hydriert. Man filtriert, engt ein und chromatographiert an Kieselgel. Mit Ethylacetat/Methanol 1: 1 eluiert man 2.9 g der gesuchten Verbindung. Nach Verreiben mit Aceton verbleiben 2.3 g (60% d. Th.) Titelverbindung vom Schmp. 225-230 °C.

Beispiel 6 1-Benzyl-4- {tetracyclo [6.6.2.02 7. 09 l4] hexadeca-2 (7), 3,5,9 ( 14), 10,12-hexaen-15-yl- methyl-amino}-piperidin-hydrochlorid In analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben erhalt man aus {Tetracyclo[6.6.2.02,7.09,14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-h exaen-15-yl}-carbaldehyd und 4-Amino-1-benzyl-piperidin in 80% Ausbeute die Titelverbindung als Rohprodukt.

Beispiel 7 4- {Tetracyclo [6.6.2.02 7. 09'4] hexadeca-2 (7), 3,5,9 (14), 10,12-hexaen-15-yl-methyl- amino}-piperidin-hydrochlorid In analoger Weise wie in Beispiel 5 beschrieben erhält man aus der Verbindung des Beispiels 6 in 89% Ausbeute die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 226-228 °C.

Beispiel 8 1-{Tetracyclo[6.6.2.02,7.09,14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),1,12- hexaen-15-yl-methyl}-4- dimethylamino-piperidin-hydrochlorid In analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben erhält man aus {Tetracyclo [6.6.2.02 7. 09'4] hexadeca-2 (7), 3,5,9 (14), 10,12-hexaen-15-yl}-carbaldehyd und 4-Dimethylamino-piperidin die Titelverbindung in 65% Ausbeute als amorphen Feststoff.

Beispiel 9 4- {Tetracyclo [6.6.2.02 7. 09'4] hexadeca-2 (7), 3,5,9 (14), 10,12-hexaen-15-yl-methyl- amino}-pyridin In analoger Weise wie in Beispiel 4 beschrieben erhält man durch Reduktion von 4- {Tetracyclo[6.6.2.02,7.09,14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-h exaen-15-yl-carbonyl- amino}-pyridin und anschließenden Verreiben mit Diethylether die Titelverbindung mit 71% d. Th. vom Schmp. 164-166 °C.

Der vorstehend eingesetzte Ausgangsstoff kann wie folgt erhalten werden: Eine Mischung aus 5.4 g (20 mmol) {Tetracyclo[6.6.2.02,7.09,14]hexadeca- 2 (7), 3,5,9 (14), 10,12-hexaen-15-yl}-carbonylchlorid (J. Am. Chem. Soc. 94,1193 (1972)) und 4.7 g (50 mmol) 4-Aminopyridin in 50 ml Tetrahydrofuran wird 1 h bei Raumtemperatur und 2 h unter RiickfluB geriihrt, anschließend filtriert und das Filtrat an Kieselgel chromatographiert. Nach Elution mit Ethylacetat erhalt man 2.5 g {Tetracyclo[6.6.2.02,7.09,14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-h exaen-15-yl-carbonyl- amino}-pyridin (38% d. Th.) vom Schmp. 217-219 °C.

Beispiel 10 4- {3, 10-Dichlor-tetracyclo [6.6.2.02"7. 09"14] hexadeca-2 (7), 3,5,9 (14), 10,12-hexaen-15-yl- methyl-amino}-pyridin In analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben erhält man die Titelverbindung vom Schmp. 322 - 325°C mit 61% Ausbeute durch Reduktion der aus {3, 10-Dichlor- tetracyclo [6.6.2. 02,7.09,14] hexadeca-2 (7), 3,5,9 (14), 10,12-hexaen-15-yl}-carbonylchlorid (Tetrahedron 28,1435 (1972)) und 4-Amino-pyridin erhältlichen Carbonylamino- Verbindung.

Beispiel 11 {3,10-Dichlor-tetracyclo [6.6.2.02"7. 09"14] hexadeca-2 (7), 3,5,9 ( 14), 10,12-hexaen-15-yl- methyl}-dimethylamin In analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben erhält man die Titelverbindung vom Schmp. 88-90 °C mit 64% Ausbeute durch Reduktion der aus {3, 10-Dichlor- tetracyclo[6.6.2.02,7.09,14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-he xaen-15-yl}-carbonylchlorid und Dimethylamin erhältlichen Carbonylamino-Verbinduns.

Beispiel 12 N- {3,10-Dichlor-tetracyclo [6.6.2. 02,7.09,14]hexadeca-2 (7), (14), 10, 12-hexaen-15-yl- methyl}-piperidin In analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben erhält man die Titelverbindung als amorphen Feststoff mit 40% Ausbeute durch Reduktion der aus {3,10-Dichlor- tetracyclo[6.6.2.02,7.09,14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-he xaen-15-yl}-carbonylchlorid und Piperidin erhältlichen Carbonylamino-Verbindung.

Beispiel 13 N- {6,13-Dichlor-tetracyclo [6.6.2.02"7. 09"14] hexadeca-2 (7), 3,5,9 (14), 10,12-hexaen-15-yl- methyl}-piperidin Bei der chromatographischen Reinigung der vorstehenden Verbindung wird mit 15% Ausbeute die Titelverbindung als amorphes Nebenprodukt eluiert.

Beispiel 14 N- {6, 13-Dichlor-tetracyclo [6.6.2.02 7. 09'4] hexadeca-2 (7), 3,5,9 (14), 10,12-hexaen-15-yl- methyl}-pyrrolidin In analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben erhalt man die Titelverbindung als 01 mit 28% Ausbeute durch Reduktion der aus {3,10-Dichlor-tetracyclo [6.6.2. 02,7.09,14]- hexadeca-2 (7), 3,5,9 (14), 10,12-hexaen-15-yl}-carbonylchlorid und Pyrrolidin erhaltlichen Carbonylamino-Verbindung.

Beispiel 15 N- {3, 10-Dichlor-tetracyclo [6.6.2.02 7. 09'4] hexadeca-2 (7), 3,5,9 (14), 10,12-hexaen-15-yl- methyl}-morpholin In analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben erhalt man die Titelverbindung vom Schmp. 175-177 °C mit 41% Ausbeute durch Reduktion der aus {3,10-Dichlor- tetracyclo[6.6.2.02,7.09,14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-he xaen-15-yl}-carbonylchlorid und Morpholin erhaltlichen Carbonylamino-Verbindung.

Beispiel 16 1- {3,10-Dichlor-tetracyclo [6.6.2.02 7. 09'4] hexadeca-2 (7), 3,5,9 (14), 10,12-hexaen-15-yl- methyl}-4-dimethylamino-piperidin-hydrochlorid In analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben erhalt man die Titelverbindung vom Schmp. 295 °C (Z) mit 70% Ausbeute durch Reduktion der aus {3,10-Dichlor- tetracyclo [6.6.2.02 7. 09'4] hexadeca-2 (7), 3,5,9 (14), 10,12-hexaen-15-yl}-carbonylchlorid und 4-Dimethylamino-piperidin erhaltlichen Carbonylamino-Verbindung und anschließende Fallung des Hydrochlorids.

Beispiel 17 {3,10-Dichlor-tetracyclo [6.6.2.02 7. 09'4] hexadeca-2 (7), 3,5,9 (14), 10,12-hexaen-15-yl- methyl}-trimethylammonium-iodid Eine Mischung aus 0.5 g (1.5 mmol) der Verbindung des Beispiels 11,10 ml Aceton und 0.47 ml (7.5 mmol) Methyliodid wird 8 h bei Raumtemperatur geruhrt und anschlief3end der Niederschlag abfiltriert. Es verbleiben 0.5 g (70% d. Th.) Titelverbindung vom Schmp. 172-175 °C.

Beispiel 18 N- {3,10-Dichlor-tetracyclo [6.6.2. P2,7.09,14]hexadeca-2 (7), 3,5,9 (14), 10,12-hexaen-15-yl- methyl}-N-methyl-piperidinium-iodid In analoger Weise wie in Beispiel 17 beschrieben erhalt man aus der Verbindung des Beispiels 12 und Methyliodid in 43% Ausbeute die Titelverbindung vom Schmp. 254- 256 °C.

Beispiel 19 N-Hydroxy- {3, 10-dichlor-tetracyclo [6.6.2.02 7. 09'4] hexadeca-2 (7), 3,5,9 (14), 10,12- hexaen-15-yl}-carboximidamid Eine Mischung aus 8.25 g (25 mmol) {3,10-Dichlor-tetracyclo [6.6.2.02"7. 09"14] hexadeca- 2 (7), 3,5,9 (14), 10,12-hexaen-15-yl}-carbonitril (Tetrahedron 28,1435 (1972)), 5.3 g Natriumcarbonat, 7.0 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 100 ml Ethanol und 25 ml Wasser wird 20 h zum RiickfluB erhitzt. Man filtriert und chromatographiert den Niederschlag an Kieselgel. Mit Ethylacetat isoliert man 0.75 g (9% d. Th.) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 203-205 °C.

Als Nebenprodukt kann das isomere N-Hydroxy- {6, 13-dichlor- tetracyclo [6.6.2.02'. 09,14] hexadeca-2 (7), 3,5,9 (14), 10,12-hexaen-15-yl}-carboximidamid nachgewiesen werden.

Beispiel 20 2-{3,10-Dichlor-tetracycl[6.6.2.02,7.09,14]hexadeca-2(7),3,5 , 9 (14), 10,12-hexaen-15-yl- methyl-amino}-4, 5-dihydro-1 H-imidazol Eine Mischung aus 4.55 g (15 mmol) {3,10-Dichlor-tetracyclo [6.6.2.0". 09,14] hexadeca- 2 (7), 3,5,9 (14), 10,12-hexaen-15-yl-methyl}-amin, hergestellt aus dem in Beispiel 19 verwendeten Nitril durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid, und 3.36 g (17 mmol) 2-Methylsulfanyl-4,5-dihydro-lH-imidazol-hydrobromid wird bei 15 mbar 30 min auf 160 °C und 10 min auf 180 °C erhitzt. Nach dem Abkuhlen versetzt man mit Aceton, filtriert und kristallisiert den Niederschlag aus Ethanol um. Man isoliert 5.0 g (73% d. Th.) Titelverbindung vom Schmp. 194-195 °C.

Beispiel 21 2- {Tetracyclo [6.6.2.02'. 09,14] hexadeca-2 (7), 3,5,9 (14), 10,12-hexaen-15-yl-methyl- amino}-4,5-dihydro-1H-imidazol In analoger Weise wie in Beispiel 20 beschrieben erhalt man aus {Tetracyclo- [6.6.2. 02,7.09,14] hexadeca-2 (7), 3,5,9 (14), 10, 12-hexaen-15-yl-methyl}-amin mit 57% d. Th. die Titelverbindung vom Schmp. 160-162 °C.

Beispiel 22 N- {3, 10-Dichlor-tetracyclo [6.6.2.02'. 09"14] hexadeca-2 (7), 3,5,9 (14), 10,12-hexaen-15-yl- methyl}-guanidin In analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man aus {3,10-Dichlor- tetracyclo [6.6.2. 02,7. 09"14] hexadeca-2 (7), 3,5,9 (14), 10, 12-hexaen-15-yl-methyl}-amin mit 58% Ausbeute die Titelverbindung vom Schmp. 211-213 °C.

Beispiel 23 2- {6,10-Dichlor-tetracyclo [6.6.2.02'. 09,14] hexadeca-2 (7), 3,5,9 (14), 10,12-hexaen-15-yl- methyl-amino}-4, 5-dihydro-lH-imidazol-hydrobromid In analoger Weise wie in Beispiel 20 beschrieben erhalt man aus {6,10-Dichlor- tetracyclo [6.6.2. 02,7.09,14] hexadeca-2 (7), 3,5,9 (14), 10,12-hexaen-15-yl-methyl}-amin, erhältlich durch Reduktion des entsprechenden Nitrils, mit 28% d. Th. die Titelverbindung vom Schmp. 155-158 °C (Z).

Beispiel 24 N- {6,10-Dichlor-tetracyclo [6.6.2. 02,7.09,14] hexadeca-2 (7), 3,5,9 (14), 10,12-hexaen-15-yl- methyl}-guanidin-hydrobromid In analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man aus {6,10-Dichlor- tetracyclo [6.6.2.02'. 09'4] hexadeca-2 (7), 3,5,9 (14), 10,12-hexaen-15-yl-methyl}-amin mit 24% d. Th. die Titelverbindung vom Schmp. 93-95 °C (Z).

Beispiel 25 N-{6-Chlor-tetracyclo[6.6.2.02,7.09,14]hexadeca-2(7),3,5,9(1 4),10,12-hexaen-15-yl- methyl}-guanidin-hydrobromid In analoger Weise wie in Beispiel 22 beschrieben erhalt man aus {6-Chlor- tetracyclo[6.6.2.02,7.09,14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-he xaen-15-yl-methyl}-aminmit 32% d. Th. die Titelverbindung vom Schmp. 151 - 153°C (Z).

Beispiel 26 5,10-Dichlor-3a, 4,9,9a-tetrahydro-4, 9-o-benzeno-benz [f] isoindol Zu einer Suspension von 5.1 g (134 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 45 ml Diethylether tropft man eine Losung von 23.0 g (67 mmol) 5,10-Dichlor-3a, 4,9,9a- tetrahydro-4,9-o-benzeno-benz [fzisoindol-1,3-dion in 290 ml Tetrahydrofuran, erwarmt anschließend 8 h zum RuckfluB, zersetzt mit Kochsalzlosung, engt die organische Phase ein und reinigt den Riickstand durch Uberfiihrung in das Hydrochlorid und anschließendes Freisetzen der Base. Man isoliert 11.0 g (52% d. Th.) Titelverbindung vom Schmp. 126-130 °C.

Das als Ausgangsstoff verwendete 5,10-Dichlor-3a, 4,9,9a-tetrahydro-4,9-o-benzeno- benz [fisoindol-1,3-dion kann wie folgt erhalten werden: In eine Mischung aus 370 ml Chloroform und 370 ml verflussigtem Ammoniak tragt man 83 g (0.24 mol) 5,10-Dichlor-3a, 4,9,9a-tetrahydro-4,9-o-benzeno- benz [faisobenzofuran-1,3-dion (Bull. Soc. Chim. France 1973,190) ein, riihrt 3 h nach, filtriert, nimmt den Niederschlag in reichlich Wasser auf, erhitzt zum Sieden, filtriert und säuert das Filtrat an. Es fallen 77 g (88% d. Th.) 3,10-Dichlor- tetracyclo[6.6.2.02,7.09,14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-he xaen-15,16- dicarbonsauremonoamid vom Schmp. 274-276 °C aus.

27.5 g des vorstehend beschriebenen Amids werden in 400 ml Xylol 30 min am Wasserabscheider zum RiickfluB erhitzt. Der beim Abkuhlen entstehende Niederschlag wird abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Man erhält 23.5 g (90% d. Th.) 5,10- Dichlor-3a, 4,9,9a-tetrahydro-4,9-o-benzeno-benz [fisoindol-1, 3-dion vom Schmp. 279- 281 °C.

Beispiel 27 5,10-Dichlor-2- (4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-3a, 4,9,9a-tetrahydro-4,9-o-benzeno- benz[fzisoindol In analoger Weise wie in Beispiel 20 beschrieben erhalt man aus 5,10-Dichlor- 3a, 4,9,9a-tetrahydro-4,9-o-benzeno-benz [fzisoindol und 2-Methylsulfanyl-4,5-dihydro- 1H-imidazol-hydrobromid mit 41% Ausbeute die Titelverbindung vom Schmp. 325- 326 °C.

Beispiel 28 9-o-benzeno-benz [fzisoindol-2-yl-carboximidamid In analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben erhalt man aus 5,10-Dichlor-3a, 4,9,9a- tetrahydro-4,9-o-benzeno-benz [fJisoindol und S-Methyl-isothioharnstoff-hydrobromid in 27% Ausbeute die Titelverbindung vom Schmp. 236-238 °C.

Beispiel 29 Enzymassay und Pharmakologische Tests Als repräsentative Verbindung der vorliegenden Anmeldung wurde im PLA2- Enzymassay und im Tierexperiment die Verbindung des Beispiels 28 getestet.

1. Die Verbindung des Beispiels 28 zeigte im PLA2-Enzymassay eine Hemmung der cytosolischen PLA2-Enzymaktivitat, jedoch keine Hemmung der sekretorischen PLA2-Aktivitat.

2. Im Tierexperiment (Ratte) zeigte die Verbindung des Beispiels 28, die i. p. appliziert wurde, eine Hemmung des akut-entzundlichen Carrageeninoedems (ED5o = 16 mg/kg) sowie eine Hemmung der generalisierten Adjuvansarthritis.