本发明属于药物制剂技术领域， 涉及阿德福韦酯制剂的制备， 更具体的说是一种 无定形或结晶型的阿德福韦酯固体制剂及其制 备方法。

背景技术 '

阿德福韦酯 (Adefovir dipivoxi l)是一种新的抗乙型肝炎病毒（HBV)药物， 也是继拉 米夫定后的另一种口服抗 HBV药。阿德福韦酯属单磷酸腺苷磷酸核苷酸类 似物，是阿德 福韦的前药， 可竞争性抑制 HBV多聚酶， 并中止 HBV DNA链的延长。 该药已于 2002年 9月 ώ FDA批准在美国上市。

从贺维力在我国领到第一张阿德福韦酯类产品 的生产批文开始，阿德福韦酯类产品 就如雨后春笋般涌现， 短短的三年时间， 代丁、 名正、 阿迪仙、 阿甘定、 久乐、 优贺丁 等产品在国内先后上市， 在乙肝药物市场中抢占一席之地。但是， 作为阿德福韦酯制剂 在制备过程中存在如下的难点： ·

( 1 )阿德福韦酯原料药包括： 无定型或结晶型两种。 目前结晶型有 I、 II、 III、 IV、 V型等， 如何保持原料药晶型的稳定， 是至关重要的问题。 因为制剂后的晶型稳定性直 接影响其溶解性， 从而影响生物利用度及疗效。

( 2 ) 所有品型的原料药对湿和热敏感， 在高温、 高湿条件下有关物质会增加。

( 3 ) 阿德福韦酯结晶型原料药大部分呈针状， 流动性较差； 粉碎过程易产生静电， 流动性就更差。 直接压片容易产生裂片和含量不均匀等问题。

(4)直接接触阿德福韦酯原料对皮肤表面有刺激 和损伤，对生产人员的保护有一定 的困难。 .

目前， 阿德福韦酯制剂的制备方法主要有： （1 ) 常规湿法制粒压片的方法， 缺点 为因制粒经过高温高湿， 有关物质会明显增加； （2) 原料和辅料直接压片的方法， 由 于流动性较差， 直接压片的结果容易产生裂片和含量不均匀； （3 ) 干法制粒压片的方 法， 尽管压片时比直揍压片有所改善， 但原料颗粒表面处理不完全， 也^"粘冲以及有裂 说 明 书

片产生的可能， 且增加处理过程， 不适合大规模的制剂生产； （4) 热熔制粒， 主药加 入其他辅料， 然后和聚乙二醇或聚维酮混合加热， 一般温度要在 55°C以上 （聚乙二醇 或聚维酮熔融） ， 其结果会造成有关物质增加。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足 ， 提供了一种新型的阿德福韦酯固 体制剂及其制备方法。 为实现上述目的， 本发明提供如下的技术方案：

一种阿德福韦酯固体制剂， 其特征在于它是由包合的阿德福韦酯颗粒与药 用辅料 组成； 其中所述的包合阿德福韦酯颗粒是指将包合剂 与药用溶剂加热溶解，放冷后与阿 德福韦酯混合， 再去除药用溶剂制得。

本发明所述的固体制剂， 其中包合阿德福韦酯颗粒与药用辅料的重暈比 为： 包合 阿德福韦酯颗粒 0.5-3份， 药用辅料 1-25份； 所述的包合阿德福韦酯颗粒的组成为： 阿 德福韦酯 0.5-1份， 包合剂 0.05-0.15份。

本发明所述的固体制剂， 其中包合剂与药用溶剂加热溶解的温度为 35-90°C ; 其 中所述的药用辅料为乳糖、 甘露醇、 微晶纤维素、 预胶化淀粉、 羟丙基纤维素、 羟丙甲 基纤维素、 硬脂酸镁或二氧化硅； 包合剂为聚乙二醇或聚维酮； 聚乙二醇或聚维酮与羟 丙基纤维素、 羟丙甲基纤维素的一种或两种混合物； 药用溶剂为甲醇、 乙醇、 丙酮、 氯 仿或二氯甲垸； 所述的固体制剂为片剂、 胶囊或颗粒剂。

本发明所述的固体制剂， 其中的聚乙二醇为聚乙二醇 2000、 聚乙二醇 3000、 聚 乙二醇 4000、 聚乙二醇 6000或聚乙二醇 10000; 聚维酮为聚维酮 K12、 聚维酮 K17或 聚维酮 Κ30。

需要特别加以强调的是： 本发明所述的阿德福韦酯包括现有技术公开的 阿德福韦 酯、 无定形或结晶型阿德福韦酯原料药。 其中结晶型的阿德福韦酯指的是： I、 II、 III、 ^/或 。 无定型阿德福韦酯制备方法参见 CN1374314A,; I、 II、 III、 IV晶体 制备参见 CN1251592A; V晶体参见 ZL02148744. 8的描述。

本发明进一歩公开了阿德福韦酯固体制剂的制 备方法， 其特征在于按如下的步 骤进行： 说 明 书

( 1 )按重量份数为 0.5-3的比例选择药用溶剂， 加入包合剂搅拌， 于 35-90'C加热 溶解， 放冷至室温；

( 2 ) 然后加入 0.5-1 份阿德福韦酯， 搅拌均勾； 35 °C以下蒸干溶剂 （优选 30-35 V ) ， 后得到包合的阿德福韦酯颗粒；

( 3 ) 将所得的包合阿德福韦酯颗粒与药用辅料混合 均匀后制成固体制剂。

本发明选择丙酮 （或氯仿） 为药用溶剂， 加入聚乙二醇 （或聚维酮） ； 聚乙二醇 (或聚维酮）与羟丙基纤维素、 羟丙甲基纤维素的一种或两种混合物； 加^溶解， 放冷 至室温， 再加入阿德福韦酯， 搅拌均匀； 在适宜的设备上蒸干丙酮 (或氯仿） ， 过筛后 得包衣的阿德福韦酯聚乙二醇 （或聚维酮） 颗粒， 然后与其他辅料混合压片或装入胶 囊。

本发明的制备方法与热熔制粒相比不同点在于 ： 传统的热熔制粒， 需要将主药、 其 它辅料以及聚乙二醇混合在一起加热到 55 °C以上 （聚乙二醇或聚维酮熔融） ， 其结果 是随着温度的升高造成阿德福韦酯的有关物质 增加。本发明的制备方法是先将聚乙二醇 (或聚维酮）在溶剂中加热溶解， 降至室温后再与过筛（常规方法）的阿德福韦 酯混合 均勾， 在 35 °C下除掉溶剂， 得到包合的阿德福韦酯聚乙二醇 （或聚维酮〉颗粒， 这样 保证了阿德福韦酯的稳定（包括无定型或结晶 型）、使得阿德福韦酯质量不会发生变化， 有关物质不会增加 （见表 2、 3的对比试验结果） 。

本发明重点考察了如下的关键问题：

1 )溶剂选择： 阿德福韦酯在水中不溶， 在乙醇、 甲醇、 丙酮、 氯仿中易溶。 只有用 乙醇或丙酮制备最佳， 加入量选择最佳比例约为原料阿德福韦酯的 1-3倍；

2 )包合剂的选择： 可选聚乙二醇 2000、 3000、 4000、 6000、 10000 (或聚维酮 K12、 Κ17、 Κ30 ) 也可以为聚乙二醇或聚维酮与羟丙基纤维素、 羟丙甲基纤维素的一种或两 种混合物， 其加入量约为阿德福韦酯的 3%-20%最佳； .

3 )药用辅料的选择： 本发明人考察了乳糖、 甘露醇、 磷酸氢钙、 微晶纤维素、 预胶 化淀粉、 硬脂酸镁、 二氧化硅等辅料， 结果表明上述辅料与阿德福韦酯相容性良好。

本发明的阿德福韦酯片制备过程， 经过了晶型、有关物质检测等测试， 现以 V型晶 型结晶为例， 说明其方法和结果如下：

( 1 ) 品型测定： 以采用 X粉末衍射法

表 1、 X粉末衍射法测定结果

结果表明： 原料制成的颗粒特征衍射角 2 Θ值在原料中均有体现， 说明晶型没有变化。

有关物质的测定： 采用 USP标准， HPLC法； 其结果如下:

表 2、 本发明制备的结晶型阿德福韦酯片有关物质结 果 (％)

结果表明： 本发明制剂过程中有关物质几乎没有变化， 工艺过程良好， 明显优于热 熔制粒。

我们采用本发明的制剂与直接压片的制剂比较 其稳定性： 在高温 60 °C、 高湿 RH92%、 高温高湿 （40 °C、 RH75% ) 敞口放置 10天， 其结果如下：

表 4、 两种工艺所制片剂吸水性试验增重％

项目 直接压片 包合剂制粒片 高湿 RH92% 6.26 3.25 高温高湿 （40°C、 RH75%) 4.88 2.35

表 5、 两种工艺所制片剂稳定性比较结果％

本发明的方法与直接压片比较结果表明： 两种工艺压片后的有关物质相当，但本发 明的片剂吸湿性下降， 稳定性明显提高。

上述试验表明： 本发明原料药经制剂后的晶型前后没有变化； 有关物质没有增加； 颗粒流动性可压性增强； 稳定性也明显提高； 对生产人员的皮肤刺激也大大降低； 片剂 的制备更适合大规模的工业化生产。

具体实施方式：

为了简单和清楚的目的， 以下结合实例对本发明做进一步的说明。其中 所用原辅料 均有市售。

实施例 1

I型阿德福韦酉 I 10g

乙醇 5ml

聚乙二醇 4000 lg

羟丙基纤维素 2g

乳糖 108g

微晶纤维素 36g

硬脂酸镁 3g

工艺： 按上述重量将阿德福韦酯过筛 （60目） 备用； 取聚乙二醇、 羟丙基纤维 素在乙醇中 80°C搅拌溶解后， 放冷至室温， 加入阿德福韦酯， 搅拌， 于 35Ό蒸干 溶剂， 放冷至室温； 得阿德福韦酯包合剂颗粒， 然后与其他辅料混匀后， 压片或装 实施例 2

II型阿德福韦酷 10g

丙酮 10ml

聚乙二醇 6000 1. 5g

甘露醇 108g

微晶纤维素 36g

硬脂酸镁 3g

工艺： 按上述重量将阿德福韦酯过筛 （60 目） 备用； 取聚乙二醇在丙酮中 55 °C搅拌并加热溶解后放冷至室温， 加入阿德福韦酯， 搅拌加热， 32°C蒸干溶剂， 得 阿德福韦酯包合剂颗粒， 然后与其他辅料混匀后， 压片或装胶囊。

实施例 3

III型阿德福韦酯 10g

氯仿 15ml

聚乙二醇 10000 2g

乳糖 108g

微晶纤维素 36g

预胶化淀粉 8g . 硬脂酸镁 3g

工艺： 按上述重量将阿德福韦酯过筛 （60 目） 备用； 取聚乙二醇在氯仿中 65 °C搅拌加热溶解后放冷至室温， 加入阿德福韦酯， 搅拌， 32°C蒸干溶剂， 得阿德福 韦酯包合剂颗粒， 然后与其他辅料混匀后， 压片或装胶囊。

实施例 4

IV型阿德福韦酯 10g 甲醇 20ml

聚乙二醇 4000 2. 5g

羟丙甲基纤维素 2g

乳糖 108g

微晶纤维素 36g

预胶化淀粉 8g

硬脂酸镁 3g

工艺： 按上述重量将阿德福韦酯过筛 （60目） 备用； 取聚乙二醇、 羟丙甲基纤 维素在甲醇中 65°C搅拌溶解， 放冷至室温， 加入阿德福韦酯， 搅拌均匀， 35°C蒸 干溶剂， 得阿德福韦酯包合剂颗粒, 然后与其他辅料混匀后， 压片或装胶囊。 实施例 5

V型阿德福韦酯 10g

乙醇 10ml

聚乙二醇 6000 2g

羟丙甲基纤维素 2g

乳 糖 108g

微晶纤维素 36g

预胶化淀粉 8g

硬脂酸镁 3g

工艺： 按上述重量将阿德福韦酯过筛 （60目） 备用； 取聚乙二醇、 羟丙甲基纤 维素在乙醇中搅拌溶解 （大约 80°C ) 放冷至室温， 加入阿德福韦酯， 搅拌均匀， 3(TC蒸干溶剂，得阿德福韦酯包合剂颗粒，然� �与其他辅料混匀后，压片或装胶囊。 实施例 6

II型阿德福韦酯 10g

丙酮 15ml ■ 聚乙二醇 6000 0. 85g 、

兄 明 书

羟丙基纤维素 0.75g

乳糖 HOg

微晶纤维素 36. 5g

硬脂酸镁 3. 5g。

将药用溶剂（丙酮） 、 包合剂 （聚乙二醇与羟丙基纤维素） ， 60°C加热溶解， 放冷 至室温； 然后与阿德福韦酯混合； 搅拌均匀， 35 Ό蒸干溶剂， 得阿德福韦酯包合剂 颗粒， 然后与其他辅料混匀后， 压片或装胶囊。

实施例 7

V型阿德福韦酯 10g

丙酮 15ml

聚维酮 K30 lg

甘露醇 HOg

微晶纤维素 36. 5g . 预胶化淀粉 8. 5g

硬脂酸镁 3. 5g ₀

将药用溶剂 （丙酮） 、 包合剂 （聚维酮 K30 ) , 60°C加热溶解， 放冷至室温； 然后 与阿德福韦酯混合； 搅拌均匀， 32°C蒸干溶剂， 得阿德福韦酯包合剂颗粒， 然后与 其他辅料混匀后， 压片或装胶囊

实施例 8

无定型阿德福韦酯 10g

甲醇 15ml

聚维酮 K17 0. 5g

乳糖 HOg

微晶纤维素 36. 5g

硬脂酸镁 3. 5g ₀

将药用溶剂 （甲醇） 、 包合剂（聚维酮 K17 ) ， 60°C加热溶解， 放_冷至室温； 然后 说 明 书

与阿德福韦酯混合； 搅拌均匀， 30°C蒸干溶剂， 得阿德福韦酯包合剂颗粒， 然后与 其他辅料混勾后， 压片或装胶囊。

实施例 9

V型阿德福韦酯 10g

乙醇 15ml

聚维酮 K12 2g

乳糖 110g

微晶纤维素 36. 5g

硬脂酸镁 3. 5g。

将药用溶剂 （乙醇） 、 包合剂 （聚维酮 K12 ) ， 60°C加热溶解， 放冷室室温； 然后 与阿德福韦酯混合； 搅拌均勾， 32°C蒸干溶剂， 得阿德福韦酯包合剂颗粒， 然后与 其他辅料混匀后， 压片或装胶囊。