Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren

Die vorliegende Erfindung betrifft nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren, ein Verfahren zu deren Herstellung, die Verwendung der Progesteronrezeptor-Modulatoren zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.

Das Steroidhormon Progesteron reguliert in entscheidender Weise das Fortpflanzungs- geschehen im weiblichen Organismus. Progesteron wird während des Zyklus und in der Gravidität in großen Mengen vom Ovar bzw. der Plazenta sezerniert. Im Zusammenwirken mit Estrogenen bewirkt Progesteron zyklische Veränderungen der Uterusschleimhaut (Endometrium) im Menstruationszyklus. Unter dem Einfluss erhöhter Progesteronspiegel nach der Ovulation wird die Uterusschleimhaut in einen Zustand überführt, der die Einnistung eines Embryos (Blastozyste) zulässt. In der Gravidität kontrolliert Progesteron die Ruhigstellung des Myometriums und erhält die Funktion des dezidualen Gewebes.

Es ist weiterhin bekannt, dass Progesteron durch die Unterdrückung der estrogen- vermittelten Mitose im Uterusgewebe die endometriale Proliferation hemmt (K. Chwalisz, R.M. Brenner, U. Fuhrmann, H. Hess-Stumpp, W. Elger, Steroids 65, 2000, 741-751).

Eine bedeutende Rolle des Progesterons und der Progesteronrezeptoren ist auch in pathophysiologischen Prozessen bekannt. Progesteron rezeptoren sind in Endometrioseherden, aber auch in Tumoren des Uterus, der Mamma und des ZNS nachgewiesen. Weiterhin ist bekannt, dass Leiomyome des Uterus Progesteron- abhängig wachsen.

Die Wirkungen von Progesteron in den Geweben der Genitalorgane und in anderen Geweben erfolgen durch Interaktionen mit Progesteronrezeptoren, die für die zellulären Effekte verantwortlich sind.

Progesteronrezeptor-Modulatoren sind entweder reine Agonisten oder hemmen die Wirkung von Progesteron teilweise oder vollständig. Dementsprechend werden

Substanzen als reine Agonisten, Partialagonisten (Selektive

Progesteronrezeptormodulatoren = SPRM) und reine Antagonisten definiert.

Entsprechend der Fähigkeit von Progesteronrezeptor-Modulatoren, ihre Wirkung über den Progesteronrezeptor zu entfalten, besitzen diese Verbindungen ein beträchtliches Potential als Therapeutika für gynäkologische und onkologische Indikationen sowie für die Geburtshilfe und die Fertilitätskontrolle.

Reine Progesteronrezeptor-Antagonisten hemmen die Wirkung von Progesteron am Progesteronrezeptor komplett. Sie haben antiovulatorische Eigenschaften sowie die Fähigkeit, Estrogeneffekte im Endometrium bis zur völligen Atrophie zu hemmen. Sie sind daher besonders geeignet, in den Reproduktionsprozess der Frau einzugreifen, z. B. postovulatorisch, um die Nidation einer befruchteten Eizelle zu verhindern, in der Gravidität, um die Reaktionsbereitschaft des Uterus für Prostaglandine oder Oxytocin zu erhöhen oder um eine Eröffnung und Erweichung („Reifung") der Cervix zu erreichen sowie um eine hohe Wehenbereitschaft des Myometriums auszulösen. In Endometrioseherden bzw. in Tumorgeweben, welche mit Progesteronrezeptoren ausgestattet sind, erwartet man nach Applikation von reinen Progesteronrezeptor- Antagonisten eine günstige Beeinflussung des Krankheitsgeschehens. Besondere Vorteile für die Beeinflussung von Krankheitszuständen wie Endometriose oder Leiomyome des Uterus könnten dann gegeben sein, wenn durch die Progesteronrezeptor-Antagonisten zusätzlich eine Hemmung der Ovulation erreicht werden kann. Mit der Hemmung der Ovulation entfällt auch ein Teil der ovariellen Hormonproduktion und damit der auf diesen Anteil entfallenden Stimulationseffekt auf das pathologisch veränderte Gewebe.

Dem ersten beschriebenen Progesteronrezeptor-Antagonisten, RU 486 (auch Mifepristone) folgte die Synthese und Charakterisierung einer großen Zahl Analoga mit variierender Stärke der Progesteronrezeptor-antagonistischen Aktivität. Während RU 486 neben der Progesteronrezeptor-antagonistischen Wirkung auch eine antiglukokortikoide Wirkung zeigt, zeichnen sich später synthetisierte Verbindungen vor allem durch eine selektivere Wirkung als Progesteronrezeptor-Antagonisten aus.

Aus der Literatur sind neben steroidalen Verbindungen wie Onapriston oder Lilopriston, die sich gegenüber RU 486 durch eine bessere Wirkungsdissoziation von

Progesteronrezeptor-antagonistischer zu antiglukokortikoider Wirkung auszeichnen,

auch verschiedene nichtsteroidale Strukturen bekannt, deren antagonistische Wirkung am Progesteronrezeptor untersucht wird [siehe z.B. S. A. Leonhardt und D. P. Edwards, Exp. Biol. Med. 227: 969-980 (2002) und R. Winneker, A. Fensome, J. E. Wrobel, Z. Zhang, P. Zhang, Seminars in Reproductive Medicine, Volume 23: 46-57 (2005)]. Bisher bekannte nichtsteroidale Verbindungen besitzen jedoch nur mäßige antagonistische Aktivität verglichen mit der Aktivität bekannter steroidaler Strukturen. Die wirksamsten nichtsteroidalen Verbindungen werden mit in vitro Aktivitäten von 10 % der Aktivität von RU 486 beschrieben.

Die antiglukokortikoide Aktivität ist nachteilig für eine therapeutische Anwendung, bei der die Hemmung der Progesteronrezeptoren im Vordergrund der Therapie steht. Eine antiglukokortikoide Wirksamkeit verursacht unerwünschte Nebenwirkungen bei den therapeutisch erforderlichen Dosierungen. Dies kann die Applikation einer therapeutisch sinnvollen Dosis verhindern oder zum Abbruch der Behandlung führen. Die teilweise oder vollständige Reduktion der antiglukokortikoiden Eigenschaften ist deshalb eine wichtige Voraussetzung für die Therapie mit Progesteronrezeptor- Antagonisten, insbesondere für diejenigen Indikationen, die eine über Wochen oder Monate andauernde Behandlung erfordern.

Im Gegensatz zu den reinen Antagonisten zeigen Progesteronrezeptor-Partialagonisten (SPRMs) eine residuelle agonistische Eigenschaft, welche unterschiedlich stark ausgeprägt sein kann. Dies führt dazu, dass diese Substanzen in bestimmten Organsystemen agonistische Wirkungen am Progesteronrezeptor zeigen (D. DeManno, W. Elger, R. Garg, R. Lee, b. Schneider, H. Hess-Stumpp, G. Schuber, K. Chwalisz, Steroids 68, 2003, 1019-1032). Eine solche organspezifische und dissoziierte Wirkung kann für die beschriebenen Indikationen von therapeutischem Nutzen sein.

Aufgabe vorliegender Erfindung ist es daher, weitere nichtsteroidale Progesteron- rezeptor-Modulatoren zur Verfügung zu stellen. Diese Verbindungen sollen eine reduzierte antiglukokortikoide Wirkung besitzen und daher geeignet sein für die

Therapie und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose,

Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und der Dysmenorrhoe. Außerdem sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sein für die Therapie und Prophylaxe von hormonabhängigen Tumoren, beispielsweise von Mamma-,

Endometriums-, Ovar- sowie Prostatakarzinomen. Die Verbindungen sollen weiterhin

geeignet sein für die Verwendung in der weiblichen Fertilitätskontrolle als auch für die weibliche Hormonersatztherapie.

Die Aufgabe wird gemäß vorliegender Erfindung durch die Bereitstellung nichtsteroidaler Verbindungen der allgemeinen Formel I gelöst

worin A ein Wasserstoff, ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Z substituierter C ₁ -C ₈ -AIkYl-, C ₂ -C ₈ -Alkenyl-, C ₂ -C ₈ - Alkinylrest oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituierter C ₃ -C ₁₀ -Cycloalkyl- oder 3-12- gliedriger Heterocycloalkylrest ist oder aber direkt für Z steht, wobei Z folgende Bedeutung besitzt:

Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, -C(O)R ^b , CO ₂ R ^b , -O-R ^b , -S-R ^b , SO ₂ NR ^c R ^d , -C(O)-NR ^c R ^d , -OC(O)-NR ^c R ^d , -C=NOR ^b , -NR ^c R ^d , -PO ₃ (R ^b ) ₂ , -NR ^e COR ^b , -NR ^e CSR ^b , -NR ^e S(O)R ^b , -NR ^e S(O) ₂ R ^b , -NR ^e CONR ^c R ^d , -NR ^e COOR ^b , -NR ^e C(NH)NR ^c R ^d , -NR ^e CSNR ^c R ^d , -NR ^e S(O)NR ^c R ^d ,

-NR ^e S(O) ₂ NR ^c R ^d , -S(O)R", -S(O)NR ^c R ^d , -S(O) ₂ R ^b , -SO ₂ OR ^b , -CSNR ^c R ^d , -CR ^b (OH)-R ^b oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituierter C ₃ -C ₁₀ -Cycloalkyl- oder 3- 12-gliedriger Heterocycloalkylrest bedeutet und

M ein d-C ₆ -Alkyl oder eine Gruppe -COR ^b , CO ₂ R ^b , -

O-R ^b , oder -NR ^c R ^d ist, wobei R ^b ein Wasserstoff oder ein d-Ce-Alkyl-, C ₂ -C ₈ -

Alkenyl-, C ₂ -C ₈ -Alkinyl-, C ₃ -C ₁₀ -Cycloalkyl-, C ₆ -C ₁₂ - Aryl- oder ein teilweise oder vollständig fluorierter

CrCrAlkylrest und

R ^c und R ^d unabhängig voneinander ein Wasserstoff, ein C ₁ -

C ₆ -Alkyl-, C ₂ -C ₈ -Alkenyl-, C ₂ -C ₈ -Alkinyl-, C ₃ -C ₁₀ -

Cycloalkyl-, C ₆ -Ci ₂ -Arylrest, eine Gruppe C(O)R ^b mit der weiter oben angegebenen Bedeutung für R ^b oder eine Hydroxygruppe bedeuten, wobei, wenn

R ^c eine Hydroxygruppe ist, R ^d nur ein Wasserstoff, ein

C ₁ -C ₆ -A^yI, C ₂ -C ₈ -Alkenyl, C ₂ -C ₈ -Alkinyl, C ₃ -C ₁₀ - Cycloalkyl oder C ₆ -C ₁₂ -Aryl sein kann und umgekehrt sowie weiterhin

R ^e ein Wasserstoff, C ₂ -C ₈ -Alkenyl, C ₂ -C ₈ -

Alkinyl, C ₃ -C ₁₀ -Cycloalkyl oder C ₆ -C ₁₂ -Aryl bedeutet und

R ¹ und R ² unabhängig voneinander eine unverzweigte oder verzweigte C ₁ -C ₅ -A^yI- gruppe bedeuten oder gemeinsam mit dem C-Atom der Kette einen Ring mit insgesamt 3-7 Gliedern bilden, wobei, wenn A ein Wasserstoff ist, R ¹ und R ² nicht gleichzeitig ein Methylrest sein können,

R ³ ein Wasserstoff oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituierter C ₁ -C ₈ -A^yI-, C ₂ -C ₈ -Alkenyl-, C ₂ - C ₈ -Alkinyl-, C ₃ -C ₁₀ -Cycloalkyl-, 3-12-gliedriger Heterocycloalkylrest oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit L substituierter, mono- oder bicyclischer C ₆ -C ₁₂ -Aryl- oder 3-12- gliedriger Heteroarylrest bedeutet, und

K ein Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, -C(O)R ^b , CO ₂ R ^b , -O-R ^b , -S-R ^b , SO ₂ NR ^c R ^d , -C(O)-NR ^c R ^d , -OC(O)-NR ^c R ^d , -C=NOR ^b -NR ^c R ^d oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituierter C ₃ -C ₁₀ -Cycloalkyl-, 3-12- gliedriger Heterocycloalkylrest oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit L substituierter C ₆ -C ₁₂ -Aryl- oder 3-12-gliedriger Heteroarylrest ist, mit der für M unter A angegebenen Bedeutung und

L Ci-C ₈ -Alkyl, C ₂ -C ₈ -Alkenyl, C ₂ -C ₈ -Alkinyl, ein teilweise oder vollständig fluoriertes CrC ₆ -Alkyl, ein teilweise oder vollständig fluoriertes C ₁ -C ₆ -AIkOXy, CrCe-Alkoxy-d-Ce-alkyl, C ₁ -C ₆ -AIkOXy- C^Ce-alkoxy, ein mono- oder bicyclischer (CH ₂ ) _P -C ₃ -C ₁₀ - Cycloalkyl, ein mono- oder bicyclischer 3-12-gliedriger (CH ₂ ) _P -

Heterocycloalkylrest, (CH ₂ ) _P CN, (CH ₂ ) _p Hal, (CH ₂ ) _P NO ₂ , ein mono- oder bicyclischer (CH ₂ ) _P -C ₆ -C ₁₂ -Arylrest, ein mono- oder bicyclischer 3-12-gliedriger (CH ₂ ) _P -Heteroarylrest, oder -(CH ₂ ) _p PO ₃ (R ^b ) ₂ , -(CH ₂ )pNR ^c R ^d , -(CH ₂ ) _p NR ^e COR ^b , -(CH ₂ ) _p NR ^e CSR ^b , -(CH ₂ ) _p NR ^e S(O)R ^b , -(CH ₂ ) _p NR ^e S(O) ₂ R ^b ,

-(CH ₂ ) _P NR ^e CONR ^c R ^d , -(CH ₂ ) _p NR ^e COOR ^b , -(CH ₂ ) _p NR ^e C(NH)NR ^c R ^d , -(CH ₂ ) _p NR ^e CSNR ^c R ^d , -(CH ₂ ) _p NR ^e S(O)NR ^c R ^d , -(CH ₂ ) _p NR ^e S(O) ₂ NR ^c R ^d , -(CH ₂ ) _p COR ^b , -(CH ₂ ) _p CSR ^b , -(CH ₂ ) _P S(O)R", -(CH ₂ ) _p S(O)(NH)R ^b , -(CH ₂ ) _p S(O) ₂ R ^b , -(CH ₂ ) _p S(O) ₂ NR ^c R ^d , -(CH ₂ ) _p SO ₂ OR ^b ,

-(CH ₂ ) _P CO ₂ R ¹⁵ , -(CH ₂ ) _p CONR ^c R ^d , -(CH ₂ ) _p CSNR ^c R ^d , -(CH ₂ ) _p OR ^b , -(CH ₂ ) _p SR ^b , -(CH ₂ ) _p CR ^b (OH)-R ^b , -(CH ₂ ) _p -C=NOR ^b , -0-(CH ₂ J _n -O-, -O-(CH ₂ ) _n -CH ₂ -, -0-CH=CH- oder -(CH ₂ ) _n+2 - ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ringkohlenstoffatomen verknüpft sind und wobei n 1 oder 2 und p eine Zahl O, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 ist, sowie

X ein Sauerstoff- oder zwei Wasserstoffatome

Y für (CH ₂ ) _m , -C≡C- oder -CH=CH- mit m = O oder 1 steht, und

R ⁴ ein unsubstituierter oder gegebenenfalls mit 1 bis 3 der unter L genannten Reste substituierter aromatischer oder heteroaromatischer

3 bis 12-gliedriger Mono- oder Bicyclus, oder für eine der folgenden unter B oder C genannten Gruppen steht:

B: 6-Ring/6-Ring-Systeme:

C: 6-Ring/5-Ring-Systeme:

wobei

R ⁵ Wasserstoff oder C ₁ -C ₄ Alkyl, oder ein teilweise oder vollständig fluoriertes Ci-C ₄ Alkyl, R ^6a und R ^6b unabhängig voneinander Wasserstoff, C ₁ -C ₄ Alkyl oder ein teilweise oder vollständig fluoriertes C ₁ -C ₄ -A^yI sind oder gemeinsam mit dem Ringkohlenstoffatom einen 3- bis 6- gliedrigen Ring bilden,

sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als unterschiedliche Stereoisomere vorliegen. Sowohl die Racemate als auch die getrennt vorliegenden Stereoisomere gehören zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Weiterhin umfasst die vorliegende Erfindung die neuen Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe, ihre therapeutische Anwendung und pharmazeutische Darreichungsformen, die die neuen Substanzen enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können für die Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und der Dysmenorrhoe verwendet werden. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung und Prophylaxe von hormonabhängigen Tumoren wie beispielsweise für Mamma-, Prostata- und Endometriumskarzinom verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharma- zeutisch annehmbare Salze sind ferner geeignet zur Verwendung für die weibliche Fertilitätskontrolle oder für die weibliche Hormonersatztherapie.

Die erfindungsgemäßen nichtsteroidalen Verbindungen der allgemeinen Formel I wirken stark antagonistisch oder partialagonistisch bei hoher Wirkstärke am

Progesteronrezeptor. Sie weisen eine starke Wirkungsdissoziation hinsichtlich ihrer

Bindungsstärke am Progesteron- und am Glukokortikoidrezeptor auf. Während bekannte Progesteronrezeptor-Antagonisten wie Mifepristone (RU 486) neben der erwünschten hohen Bindungsaffinität zum Progesteronrezeptor gleichfalls eine hohe Affinität zum Glukokortikoidrezeptor zeigen, zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine sehr geringe Glukokortikoidrezeptorbindung bei gleichzeitig vorhandener hoher Progesteronrezeptoraffinität aus.

Die als Gruppen definierten Substituenten der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können jeweils die nachfolgenden Bedeutungen haben:

Unter C ₁ -C ₄ -, Ci-C ₅ -, C ₁ -C ₆ - bzw. werden unverzweigte oder gegebenenfalls verzweigte Alkylreste verstanden. Dabei handelt es sich beispielsweise um eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-, iso-, tert.-Butyl-, eine n-Pentyl-, 2,2- Dimethylpropyl- 3-Methylbutyl-, Hexyl-, Heptyl oder Octylgruppe. Im Sinne von R ¹ , R ² und R ³ , sind dabei die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder n-Butylgruppe sowie eine n-Pentylgruppe bevorzugt.

Erfindungsgemäß wird für R ⁵ Methyl oder Ethyl sowie für R ^6a und R ^6b ein Wasserstoff bevorzugt.

Unter Alkenyl werden unverzweigte oder gegebenenfalls verzweigte Alkenylreste verstanden. Im Sinne der Erfindung werden unter C ₂ -C ₈ -Alkenylgruppe beispielsweise folgende verstanden: Vinyl, AIIyI, 3-Buten-1-yl- oder 2,3-Dimethyl-2-propenyl. Ist der Aromat in R ³ mit einem C ₂ -C ₈ -Alkenylrest substituiert, handelt es sich vorzugsweise um eine Vinylgruppe.

Unter Alkinyl werden unverzweigte oder gegebenenfalls verzweigte Alkinylreste verstanden. Für einen C ₂ -C ₈ -Alkinylrest soll beispielsweise eine Ethinyl-, Propinyl-, Butinyl-, Pentinyl-, Hexinyl- sowie Octinylgruppe, vorzugsweise jedoch eine Ethinyl- oder Propinylgruppe stehen.

Für d-Cβ-Alkoxyl-C^Cβ-alkoxygruppe kann beispielsweise Methoxymethoxy, Ethoxymethoxy oder 2-Methoxyethoxy stehen.

Bei einem Rest OR ^b handelt es sich im Sinne der Erfindung um eine Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-, iso-, tert.-Butoxy - oder n-Pentoxy-,

2,2-Dimethylpropoxy- oder 3-Methylbutoxygruppe. Hydroxy, Methoxy und Ethoxy sind bevorzugt.

Für eine teilweise oder vollständig fluorierte CVC-Alkylgruppe kommen vor allem die Trifluormethyl- oder die Pentafluorethylgruppe in Betracht.

Für ein Halogenatom kann ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom stehen. Bevorzugt ist hier Fluor, Chlor oder Brom.

Unter 3- bis 12-gliedrige Cycloalkyl und Heterocycloalkylgruppen werden sowohl monocyclische wie bicyclische verstanden.

Für monocyclische C ₃ -Ci ₀ -Cycloalkyl im Sinne von R ^c und R ^e seien beispielsweise Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan und Cyclohexan genannt. Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl sind bevorzugt.

Wenn R ¹ und R ² gemeinsam mit dem C-Atom der Kette einen Ring mit insgesamt 3-7 Gliedern bilden, so sind damit bevorzugt Ringe aus insgesamt 3-7 Kohlenstoffatomen gemeint. Besonders bevorzugt sind Cyclopentyl und Cyclohexyl, wenn A gleichzeitig Wasserstoff ist.

Für einen mono- oder bicyclischen C ₆ -C ₁₂ -Arylrest im Sinne von R ³ bzw. R ^b , R ^c , R ^d , R ^e sowie K und L steht beispielsweise ein Phenyl- oder Naphthylrest, vorzugsweise ein Phenylrest.

Beispiele für einen 3-12-gliedrigen Heteroarylrest im Sinne von R ³ , K und L sind der 2-, 3- oder 4-Pyridinyl-, der 2- oder 3-Furyl, der 2- oder 3-Thienyl, der 2- oder 3-Pyrrolyl-, der 2-, 4- oder 5-lmidazolyl-, der Pyrazinyl-, der 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl- oder 3- oder 4-Pyridazinylrest.

Für monocyclische 3-10-gliedrige heterocyclische Reste im Sinne von A, Z, K, R ³ oder R ⁴ stehen, beispielsweise Morpholin, Tetra hydrofu ran, Piperidin, Pyrrolidin, Oxiran, Oxetan, Aziridin, Dioxolan, Dioxan, Thiophen, Furan, Pyran, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Piperazin, Thiazol, Oxazol, Furazan, Pyrrolin, Thiazolin, Triazol, Tetrazol, wobei alle beliebigen, chemisch möglichen Isomeren bezüglich der Positionen der Heteroatome verwendet werden.

Als Beispiele für bicyclische 3-10-gliedrige Heterocyclen seien Chinolin, Chinazolin und Naphthyridin genannt.

Für R ⁴ sind erfindungsgemäß die unter B und C genannten bicyclischen Ringsysteme bevorzugt.

Die Zahl p für den (CH ₂ ) _P -Rest kann eine Zahl 0, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, bevorzugt 0, 1 oder 2 sein. Unter „Rest" werden erfindungsgemäß sämtliche funktionellen Gruppen, die in Verbindung mit (CH ₂ ) _P unter L aufgeführt werden, verstanden.

Im Falle, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Salze vorliegen, kann dies beispielsweise in der Form des Hydrochlorids, Sulfats, Nitrats, Tartrats, Citrats, Fumarats, Succinats oder Benzoats sein.

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als racemische Gemische vorliegen, können sie nach dem Fachmann geläufigen Methoden der Racemattrennung in die reinen, optisch aktiven Formen aufgetrennt werden. Beispielsweise lassen sich die racemischen Gemische durch Chromatographie an einem selbst optisch aktiven Trägermaterial (CHIRALPAK AD ^® ) in die reinen Isomere trennen. Es ist auch möglich, die freie Hydroxygruppe in einer racemischen Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer optisch aktiven Säure zu verestern und die erhaltenen diastereoisomeren Ester durch fraktionierte Kristallisation oder chromatographisch zu trennen und die getrennten Ester jeweils zu den optisch reinen Isomeren zu verseifen. Als optisch aktive Säure kann beispielsweise Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Weinsäure verwendet werden.

Bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen:

A ein Wasserstoff und R ¹ und R ² gemeinsam mit dem C-Atom der Kette einen Ring aus 3-7 Kohlenstoffatom bilden oder

A ein Ci-Cβ-Alkyl oder C ₃ -C ₁₀ -Cycloalkyl ist, während R ¹ und R ² gleichzeitig ein Methyl bedeuten oder

sowie unter der Voraussetzung, dass Y für -C≡C- oder -CH=CH- steht,

R ³ ein d-Cβ-Alkyl, ein mono- oder bicyclischer C ₆ -Ci ₂ -Aryl oder ein 3-12- gliedriger Heteroarylrest bedeutet oder

wenn Y für (CH ₂ ) _m steht,

R ³ ein mono- oder bicyclischer C ₆ -Ci ₂ -Aryl oder ein 3-12-gliedriger

Heteroaryl ist sowie R ⁴ ein 1- oder 2-fach substituierter mono- oder bicyclischer Aromat oder eine der unter R ⁴ genannten Gruppen B mit Verknüpfung an Position 6 oder C mit Verknüpfung an Position 5 sein kann.

Hiervon sind wiederum folgende bevorzugt:

Weiterhin bevorzugt sind für R ⁵ ein Methyl oder Ethyl,

R ⁶ ein Wasserstoff, p 0, 1 oder 2 sowie

ein Ci-Cβ-Alkyl, C ₂ -C ₈ -Al keny I, C ₂ -C ₈ -Alkinyl, ein teilweise oder vollständig fluoriertes Ci-Cβ-Alkyl, -(CH ₂ ) _P CN, (CH ₂ ) _p Hal, (CH ₂ ) _P NO ₂ , (CH ₂ )p-C _e -Ci ₂ -Aryl, -(CH ₂ ) _P -Heteroaryl, -(CH ₂ ) _p NR ^c R ^d , -(CH ₂ ) _p NR ^e COR ^b , -(CH ₂ ) _p NR ^e S(O) ₂ R ^b , -(CH ₂ ) _p NR ^e CONR ^c R ^d , -(CH ₂ ) _p NR ^e S(O)NR ^c R ^d , -(CH ₂ ) _p NR ^e S(O) ₂ NR ^c R ^d , -(CH ₂ ) _p COR ^b , -(CH ₂ ) _p S(O)R ^b , -(CH ₂ ) _p S(O) ₂ R ^b , -(CH ₂ ) _p S(O) ₂ NR ^c R ^d , -(CH ₂ ) _p CO ₂ R ^b , -(CH ₂ ) _p CONR ^c R ^d , -(CH ₂ ) _p OR ^b , -(CH ₂ ) _p CR ^b (OH)-R ^b und

ein Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, -C(O)R ^b , CO ₂ R ^b , -O-R ^b , -

SO ₂ NR ^c R ^d , -C(O)-NR ^c R ^d , -NR ^c R ^d , -NR ^e COR ^b , -NR ^e S(O)R ^b , -

NR ^e S(O) ₂ R ^b ,

-NR ^e CONR ^c R ^d , -S(O)R", -S(O)NR ^c R ^d , -S(O) ₂ R", -CR ^b (OH)-R ^b , oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituiertes C ₃ -Ci ₀ -Cycloalkyl oder Heterocycloalkyl.

Die nachstehend genannten Verbindungen sowie deren Verwendung sind erfindungsgemäß bevorzugt:

Biologische Charakterisierung der erfindungsgemäßen Verbindungen

Die Identifizierung von Progesteronrezeptor-Modulatoren kann mit Hilfe einfacher Methoden, dem Fachmann bekannten Testprogrammen vorgenommen werden. Dazu kann beispielsweise eine zu testende Verbindung zusammen mit einem Gestagen in einem Testsystem für Progesteronrezeptorliganden inkubiert werden und geprüft werden, ob in diesem Testsystem die durch Progesteron vermittelte Wirkung in Anwesenheit des Modulatoren verändert wird.

Die erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel I wurden in folgenden Modellen getestet:

Progesteronrezeptorbindungstest

Messung der Rezeptor-Bindungsaffinität:

Die Rezeptorbindungsaffinität wurde bestimmt durch kompetitive Bindung eines spezifisch bindenden ³ H-markierten Hormons (Tracer) und der zu testenden Verbindung an Rezeptoren im Cytosol aus tierischen Target-Organen. Dabei wurden Rezeptorsättigung und Reaktionsgleichgewicht angestrebt.

Der Tracer und steigende Konzentrationen der zu testenden Verbindung (Competitor) wurden bei 0-4 ⁰ C über 18 h co-inkubiert mit der rezeptorhaltigen Cytosolfraktion. Nach Abtrennung des ungebundenen Tracers mit Kohle-Dextran-Suspension wurde für jede Konzentration der Rezeptor-gebundene Tracer-Anteil gemessen und aus der Konzentrationsreihe die IC ₅₀ bestimmt. Als Quotient der IC ₅₀ -Werte von Referenzsubstanz und zu testender Verbindung (x 100%) wurde die relative molare Bindungsaffinität (RBA) errechnet (RBA der Referenzsubstanz = 100%).

Für die Rezeptortypen wurden folgende Inkubationsbedingungen gewählt:

Progesteronrezeptor:

Uterus-Cytosol des Estradiol-geprimten Kaninchens, homogenisiert in TED-Puffer (20 mMTris/HCI, pH 7,4; 1 mM Ethylendiamintetraacetat, 2 mM Dithiothreitol) mit 250 mM Saccharose; aufbewahrt bei -30 ⁰ C. Tracer: ³ H-ORG 2058, 5 nM; Referenzsubstanz: Progesteron.

Glukokortikoidrezeptor: Thymus-Cytosol der adrenalectomierten Ratte, Thymi aufbewahrt bei -3O ⁰ C; Puffer: TED. Tracer: ³ H-Dexamethason, 20 nM; Referenzsubstanz: Dexamethason.

Die Kompetitionsfaktoren (KF-Werte) der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) am Progesteronrezeptor liegen zwischen 0.2 und 35 bezogen auf Progesteron. Am Glukokortikoidrezeptor liegen die KF-Werte im Bereich von 3 bis 35 bezogen auf Dexamethason.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben demnach eine hohe Affinität zum Progesteronrezeptor, aber nur eine geringe Affinität zum Glukokortikoidrezeptor.

Antagonismus am Progesteron rezeptor PR

Der Transaktivierungsassay wird wie in WO 02/054064 beschrieben durchgeführt. Die ICδo-Werte liegen im Bereich von 0.1 bis 150 nM.

Agonismus am Progesteronrezeptor PR

Der Transaktivierungsassay wird wie in Fuhrmann et al. beschrieben durchgeführt (Fuhrmann U., Hess-Stump H., Cleve A., Neef G., Schwede W., Hoffmann J., Fritzemeier K.-H., Chwalisz K., Journal of Medicinal Chemistry, 43, 26, 2000, 5010- 5016). Die EC ₅₀ -Werte liegen im Bereich von 0.01 bis 150 nM.

Dosierung

Zur erfindungsgemäßen Verwendung können die Progesteronrezeptor-Modulatoren oral, enteral, parenteral oder transdermal verabreicht werden. Im Allgemeinen sind zufriedenstellende Resultate bei der Behandlung der weiter oben genannten Indikationen zu erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 1 μg bis 1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung für gynäkologische Indikationen wie Behandlung von Endometriose, Leiomyome des Uterus und dysfunktionelle Blutungen sowie für die Verwendung in der Fertilitätskontrolle und für die Hormonersatztherapie umfassen. Für onkologische Indikationen sind tägliche Dosierungen im Bereich von 1 μg bis 2000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung zu verabreichen.

Geeignete Dosierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen am Menschen für die

Behandlung der Endometriose, von Leiomyomen des Uterus und dysfunktionellen Blutungen sowie für die Verwendung in der Fertilitätskontrolle sowie für die

Hormonersatztherapie betragen 50 μg bis 500 mg pro Tag, je nach Alter und

Konstitution des Patienten, wobei die notwendige Tagesdosis durch Einmal- oder Mehrfachabgabe appliziert werden kann.

Für die Behandlung von Mammakarzinomen umfasst der Dosierungsbereich für die erfindungsgemäßen Verbindungen täglich 10 mg bis 2000 mg.

Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfallsbeeinflussern, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln usw. verarbeitet und in die gewünschte

Applikationsform überführt. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15 ^tn ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.

Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.

Für die parenterale Applikation sind Injektion- und Infusionszubereitungen möglich.

Für die intraartikuläre Injektion können entsprechend zubereitete Kristallsuspensionen verwendet werden.

Für die intramuskuläre Injektion können wässrige und ölige Injektionslösungen oder Suspensionen und entsprechende Depotpräparationen Verwendung finden.

Für die rektale Applikation können die neuen Verbindungen in Form von Suppositorien, Kapseln, Lösungen (z.B. in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen als auch zur lokalen Therapie verwendet werden. Weiterhin seien als Zubereitung auch Mittel zur vaginalen Anwendung genannt.

Zur pulmonalen Applikation der neuen Verbindungen können diese in Form von Aerosolen und Inhalaten verwendet werden.

Für die transdermale Applikation sind Pflaster bzw. für die topische Auftragung Formulierungen in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Puder, Milch und

Tinkturen möglich. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sollte in diesen Zubereitungen 0,01% - 20% betragen, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erzielen.

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Algin- säure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees durch überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titanoxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Lösungen oder Suspensionen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindung(en) der allgemeinen Formel I mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können aufgrund ihrer antagonistischen oder partialagonistischen Wirksamkeit für die Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und der Dysmenorrhoe verwendet werden. Weiterhin können sie gegen hormonelle Unregelmäßigkeiten, zur Menstruationsauslösung und allein oder in Kombination mit Prostaglandinen und/ oder Oxytocin zur Geburtseinleitung eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind weiterhin geeignet zur Herstellung von Präparaten für die Empfängnisverhütung für die Frau (siehe auch WO 93/23020, WO 93/21927). Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können außerdem allein oder in Kombination mit einem Selektiven Estrogen-Rezeptor- Modulatoren (SERM) für die weibliche Hormonersatztherapie eingesetzt werden.

Weiterhin üben die genannten Verbindungen in hormonabhängigen Tumoren eine antiproliferative Wirkung aus. Sie sind daher für die Therapie von hormonabhängigen Karzinomen geeignet, wie beispielsweise für Mamma-, Prostata- und Endometriums- karzinome.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können für die Behandlung hormonabhängiger Karzinome sowohl in der first-line Therapie als auch in der second-line Therapie, insbesondere nach Tamoxifen-failure, zum Einsatz kommen.

Die erfindungsgemäßen, antagonistisch bzw. partialagonistisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können auch in Kombination mit antiestrogen wirksamen Verbindungen (Estrogenrezeptor-Antagonisten oder Aromatasehemmer) oder Selektiven Estrogen- Rezeptor-Modulatoren (SERM) zur Herstellung pharmazeutischer Präparate zur Behandlung hormonabhängiger Tumore verwendet werden. Für die Behandlung der Endometriose oder von Leiomyomen des Uterus können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls in Kombination mit SERM's oder einem Antiestrogen (Estrogenrezeptor-Antagonisten oder Aromatasehemmer) verwendet werden

Zur Kombination mit den erfindungsgemäßen nichtsteroidalen Progesteronrezeptor- Modulatoren kommen dabei beispielsweise die folgenden Antiestrogene (Estrogen- rezeptor-Antagonisten oder Aromatasehemmer) bzw. SERM's in Betracht: Tamoxifen, 5-(4-{5-[(RS)-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfinyl]pentyloxy }phenyl)-6- phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol (WO 00/03979), ICI 182 780 (7alpha-[9- (4,4,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17-beta-diol), 11 beta- Fluor-7alpha-[5-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfa nyl]propyl}amino)- pentyl]estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17beta-diol (WO98/07740), 11 beta-Fluor-7alpha-{5- [methyl(7,7,8,8,9,9, 10, 10, 10-nonafluordecyl)amino]pentyl}estra-1 ,3,5(1 O)-trien- 3,17beta-diol (WO 99/33855), 11beta-Fluor-17alpha-methyl-7alpha-{5-[methyl- (8,8,9,9,9-pentafluornonyl)amino]pentyl}estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17beta-diol (WO

03/045972), Clomifen, Raloxifen sowie weitere antiestrogen wirksame Verbindungen, und Aromataseinhibitoren wie beispielsweise Fadrozol, Formestan, Letrozol, Anastrozol oder Atamestan.

Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls zusammen mit einem Antiestrogen oder SERM, zur Herstellung eines Arzneimittels.

Ferner betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch/ pharmakologisch verträglichen Salzes.

Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen und Arzneimittel können zur oralen, rektalen, vaginalen, subkutanen, perkutanen, intravenösen oder intramuskulären Applikation vorgesehen sein. Sie enthalten neben üblichen Träger- und/ oder Verdünnungsmitteln mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung.

Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutischtechnischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche

Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen, gegebenenfalls als Depotform.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, werden bevorzugt oral appliziert.

Es kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien und Mittel zur vaginalen Anwendung genannt.

Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen:

Oxidation Verseifung

V VI VII

Addition von Grignard- oder Organolithiumverb.

Verbindungen der allgemeinen Formel I

VIII Schema 1

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. wie in Schema 1 gezeigt synthetisiert werden. Kettenverlängerung ausgehend von Aldehyden des Typs Il kann z.B. über Horner-Wittig Reaktion erfolgen. Eine Redukton der Doppelbindung, z.B. durch Hydrierung in Gegenwart geeigneter Katalysatoren ergibt dann Verbindungen der allgemeinen Formel IV, die durch eine α-Hydroxylierung gefolgt von einer Oxidation des gebildeten Alkohols zum Keton, Verbindungen der allgemeinen Formel VI ergeben. Für die α-Hydroxylierung zur Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V kommen verschiedene aus der Literatur bekannte Verfahren, wie z.B. die Verwendung von 2-Sulfonyloxaziridin nach einen von Davis et al. beschriebenen Verfahren (J. Org. Chem, 1984, 49, 3241) in Frage. Die Oxidation zu Verbindungen der allgemeinen Formel VI kann dann nach bekannten Standardmethoden erfolgen. Die Herstellung der Amide der allgemeinen Formel VIII erfolgt beispielsweise über die Bildung der Säurechloride und anschließende Umsetzung mit den entsprechenden Aminen.

Alternativ hierzu können je nach einzuführendem Amin aber auch andere Methoden zur Amidbildung genutzt werden. Aus den Amiden der allgemeinen Formel VIII werden

dann durch erneute Addition von Grignard- oder Lithium-organischen Verbindungen die Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt. Die Schritte 1-7 können aber auch in veränderter Reihenfolge durchgeführt werden.

In zahlreichen Fällen sind auch Zwischenverbindungen der allgemeinen Formeln MI-VII kommerziell erhältlich.

Die Substituenten A, X, Y, R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ können ggf auch nach erfolgter Einführung weiter modifiziert werden. Hierfür kommen z.B. Oxidation, Reduktion, Alkylierungen, Acylierungen, nukleophile Additionen oder auch übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktionen in Frage. Funktionelle Gruppen in Verbindungen der allgemeinen Formeln M-VIII werden ggf zwischenzeitlich mit Schutzgruppen versehen, die dann auf einer geeigneten Stufe wieder abgespalten werden.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des Erfindungsgegenstandes, ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.

Die Herstellung von 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on wird in WO 199854159 beschrieben.

Herstellung von 6-(4,4-Dimethyl-2-oxovaleroylamino)- 4-methyl-2,3-benzoxazin-1- on:

4,4-Dimethyl-2-oxopentansäure (0,75 g) wurde in 10 ml N,N-Dimetylacetamid gelöst. Man addierte bei -10 ⁰ C 460 μl Thionylchlorid und ließ eine Stunde bei -10 ⁰ C nachrühren. Anschließend wurden 1 ,28 g 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on portionsweise addiert. Danach wurde 3 Stunden nachgerührt (-10 ⁰ C nach 0°C). Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Man extrahierte mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum

eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhielt 1 ,41 g Produkt. ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 300 MHz): 1.08 (9H), 2.60 (3H), 2.93 (2H), 7.84 (1H), 8.31 (1H), 8.38 (1 H); 9.18 (1 H).

Beispiel 1 : rac-6-[2(2,2-Dimethylpropyl)-2-hydroxypent-3-inoylamino]-4-m ethyl-2,3- benzoxazin

-1-on

1-Propinylmagnesiumbromid (2,65 ml, 0.5 M in Tetrahydrofuran) wurde zu einer auf - 7O ⁰ C gekühlten Lösung aus 6-(4,4-Dimethyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on (200 mg) in THF (5 ml) addiert. Man ließ die Reaktionslösung unter Argon innerhalb von 3 h auf Raumtemperatur kommen und rührte dann 16 Stunden nach. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 168 mg Produkt. ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.08 (9H), 1.99 (3H), 2.07 (2H), 2.58 (3H), 2.90 (1 H), 7.70 (1 H), 7.83 (1 H), 8.40 (1 H), 9.10 (1H).

Beispiel 2: rac-6-[2(2,2-Dimethylpropyl)-2-hydroxy-4-phenylbut-3-inoylam ino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on

Zu einer Lösung von 145 μl Phenylacetylen in Tetrahydrofuran wurde bei -78°C n-

Butyllithium (830 μl, 1 ,6 M in Hexan) addiert. Man ließ 30 Minuten bei dieser

Temperatur nachrühren und tropfte dann eine Lösung von 6-(4,4-Dimethyl-2- oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (200 mg) in 5 ml Tetrahydrofuran

hinzu. Anschließend ließ man über ca. 3 h auf 23°C kommen und rührte dann 10 h nach. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 199 mg Produkt.

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.14 (9H), 2.15-2.25 (2H), 2.58 (3H) ₁ 3.20 (1 H), 7.27-

7.49 (3H), 7.43 (2H), 7.22 (1 H), 8.34 (1H), 8.40 (1H), 9.18 (1H).

Beispiel 2a und 2b:

(+)-6-[2(2,2-Dimethylpropyl)-2-hydroxy-4-phenylbut-3-inoy lamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 2a und (-)-6-[2(2,2-Dimethylpropyl)-2-hydroxy-4-phenylbut-3-inoylam ino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 2b

Das unter Beispiel 2 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 2a und 2b getrennt. 2a : [α] ^D ₂₀ : + 21.5° (CHCI ₃ , 10,3 mg/1 ml; λ=589 nM) 2b : [α] ^D ₂₀ : - 21.9° (CHCI ₃ , 10,4 mg/ 1ml; λ=589 nM)

Die Beispiele 3 und 4 wurden zu Beispiel 2 synthetisiert:

Beispiel 3: rac-6-[2(2,2-Dimethylpropyl)-2-hydroxy-4-(4-methylphenyl)but -3-inoylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.13 (9H), 2.12-2.25 (2H), 2.32 (3H) ₁ 2.56 (3H), 3.39 (1 H), 7.10 (2H), 7.30 (2H), 7.73 (1H), 8.31 (1 H), 8.38 (1 H), 9.22 (1 H).

Beispiel 3a und 3b:

(+)-6-[2(2,2-Dimethylpropyl)-2-hydroxy-4-(4-methylphenyl) but-3-inoylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on 3a und

(-)-6-[2(2,2-Dimethylpropyl)-2-hydroxy-4-(4-methylphenyl) but-3-inoylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on 3b

Das unter Beispiel 3 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 3a und 3b getrennt. 3a : [α] ^D ₂₀ : + 24.8° (CHCI ₃ , 11 ,2 mg/1 ml; λ=589 nM) 3b : [α] ^D ₂₀ : - 19.2° (CHCI ₃ , 5,1 mg/ 1ml; λ=589 nM)

Beispiel 4: rac-6-[2(2,2-Dimethylpropyl)-2-hydroxy-4-(4-trifluormethylph enyl)but-3- inoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.16 (9H), 2.16-2.28 (2H), 2.59 (3H), 3.21 (1 H), 7.50- 7.62 (4H), 7.76 (1 H), 8.35 (1 H), 8.40 (1H), 9.17 (1 H).

Beispiel 4a und 4b:

(+)-6-[2(2,2-Dimethylpropyl)-2-hydroxy-4-(4-trifluormethy lphenyl)but-3- inoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 4a und (-)-6-[2(2,2-Dimethylpropyl)-2-hydroxy-4-(4-trifluormethylph enyl)but-3- inoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 4b

Das unter Beispiel 4 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 4a und 4b getrennt. 4a : [α] ^D ₂₀ : + 13.7° (CHCI ₃ , 11 ,8 mg/1 ml; λ=589 nM) 4b : [α] ^D ₂₀ : - 13.3° (CHCI ₃ , 10,1 mg/ 1ml; λ=589 nM)

Beispiel 5: rac-6-[4,4-Dimethyl-2-hydroxy-2-phenylpentanoylamino]-4-meth yl-2,3-benzoxazin-

1-on

Eine 1 molare Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran (1 ,32 ml) wurde mit 2 ml absolutem Tetrahydrofuran verdünnt. Man kühlte auf -70 ⁰ C und addierte dann eine Lösung von 200 mg 6-(4,4-Dimethyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on in 5 ml Tetrahydrofuran. Anschließend ließ man bei -70 ⁰ C 3,5 Stunden nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 169 mg Produkt.

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 300 MHz): 1.07 (9H), 2.10 (1 H), 2.59 (3H), 2.77 (1 H) ₁ 2.97 (1 H), 7.30-7.45 (3H), 7.68-7.79 (3H), 8.30 (1 H), 8.34 (1H), 9.32 (1 H).

Beispiel 6: rac-6-[4,4-Dimethyl-2-hydroxy-2-(phenylmethyl)pentanoylamino ]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on

Eine 2 molare Lösung von Benzylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran (665 μl) wurde mit 2 ml absolutem Tetrahydrofuran verdünnt. Man kühlte auf -70 ⁰ C und addierte dann eine Lösung von 200 mg 6-(4,4-Dimethyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on in 5 ml Tetrahydrofuran. Anschließend ließ man bei -7O ⁰ C 1 ,5 Stunden nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 116 mg Produkt. ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 300 MHz): 1.00 (9H), 1.64 (1H), 2.26 (1H), 2.35 (1H), 2.59 (3H), 2.78 (1 H), 2.31 (1 H), 7.18 (2H), 7.22-7.32 (3H), 7.59 (1 H), 8.19 (1 H), 8.28 (1H), 8.87 (1 H).

Beispiel 6a und 6b:

(+)-6-[4,4-Dimethyl-2-hydroxy-2-(phenylmethyl)pentanoylam ino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 6a und

(-)-6-[4,4-Dimethyl-2-hydroxy-2-(phenylmethyl)pentanoylam ino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 6b

Das unter Beispiel 6 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 6a und 6b getrennt. 6a : [α] ^D ₂₀ : + 142.0° (CHCI ₃ , 10,1 mg/1 ml; λ=589 nM) 6b : [α] ^D ₂₀ : - 133.8° (CHCI ₃ , 10,2 mg/ 1ml; λ=589 nM)

Herstellung von 6-(4-H ,31Dioxolan-2-yl-4-methyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl- 2.3-benz-oxazin-1-on als Ausgangsmaterial für die Herstellung der Beispiele 7 und 8:

a) 3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-2,2-dimethylpropan-1 -ol

Zu einer Suspension von NaH (3,99 g) in absolutem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 10,4 g 2,2-Dimethyl-propan-1 ,3-diol in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran bei 0 ⁰ C addiert. Man ließ 45 Minuten bei 23°C nachrühren und addierte dann eine Lösung von 26 ml tert.Butyldiphenylsilylchlorid in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran. Man ließ 1 ,5 Stunden bei 23°C nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man rührte weitere 10 Minuten nach und extrahierte dann mit Ethylether. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (35 g) wurde direkt in die Folgestufe eingesetzt.

b) 3-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-2,2-dimethyl-propionaldeh yd

Die unter a) beschriebene Verbindung (35 g) wurde in 500 ml Dichlormethan gelöst. Man addierte dann unter leichter Kühlung 70 ml Triethylamin und 250 ml Dimethylsulfoxid und rührte 3 Minuten nach. Anschließend wurden 40 g Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex addiert. Man ließ 2 Stunden bei 23°C nachrühren. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Man ließ weitere 30 Minuten nachrühren und extrahierte dann mit Dichlormethan. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (34 g) wurde ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt.

c) tert-Butyl-(2-[1 ,3]dioxolan-2-yl-2-methylpropoxy)-diphenylsilan

Das unter b) erhaltene Rohprodukt wurde in 300 ml Benzol gelöst. Man addierte 80 ml Ethylenglycol und 2,5 g p-Toluolsulfonsäure und kochte 5 Stunden am Wasserabscheider unter Rückfluß. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahierte mit Ethylacetat, wusch dann die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, trocknete über Natriumsulfat und engte im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 28 g Produkt.

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 300 MHz): 0.95 (6H), 1.05 (9H), 3.51 (2H), 3.80-3.93 (2H), 4.82 (1 H), 7.32-7.48 (6H), 7.65-7.73 (4H).

d) 2-[1 ,3]Dioxolan-2-yl-2-methyl-propan-1-ol

Das unter c) erhaltene Produkt (28 g) wurde in Tetrahydrofuran gelöst. Man addierte Tetrabutylammoniumfluorid und ließ bei 40 ⁰ C 2,5 Stunden nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man rührte 15 Minuten nach und extrahierte dann mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 8,88 g Produkt.

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 0.94 (6H), 2.56 (1 H), 3.47 (2H), 3.83-4.00 (4H), 4.11 (1 H).

e) 2-[1 ,3]Dioxolan-2-yl-2-methyl-propionaldehyd

W

Das unter d) erhaltene Produkt (8,88 g) wurde in Analogie zu dem unter b) beschriebenen Verfahren mit Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex, Dimethylsulfoxid, Triethylamin in Dichlormethan oxidiert. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 6,2 g Produkt. ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.11 (6H), 3.85-4.00 (4H), 4.83 (1H), 9.65 (1H).

f) 4-[1 ,3]Dioxolan-2-yl-4-methylpent-2-ensäure ethylester

Zu einer Suspension von Natriumhydrid (2,58 g) in 30 ml Dimethoxyethan wurde bei 0 ⁰ C langsam eine Lösung von 12,91 ml 2-(Diethoxyphosphoryl)-essigsaeure-ethylester in 40 ml Dimethoxyethan addiert. Man ließ 1 Stunde bei 0 ⁰ C nachrühren und addierte dann eine Lösung von 6,2 g der unter e) beschriebenen Substanz in 40 ml Dimethoxyethan. Danach ließ man auf 23°C kommen und rührte bei dieser Temperatur 2,5 Stunden nach. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Man ließ weitere 15 Minuten nachrühren und extrahierte dann mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 8,67 g Produkt.

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.09 (6H), 1.28 (3H), 3.80-3.97 (4H), 4.18 (2H), 4.63 (1 H), 5.84 (1 H), 7.00 (1 H).

9) 4-[1 ,3]Dioxolan-2-yl-4-methyl-pentansäure ethylester

Eine Lösung der unter f) beschriebenen Substanz (8,67 g) in 100 ml eines 1 :1 Gemisches aus Ethanol und Tetrahydrofuran wurde in Gegenwart von Palladium-Kohle unter Normaldruck hydriert. Nach Absaugen und Einengen wurden 8,25 g des Rohprodukts erhalten, welches ohne weitere Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wurde.

h) 4-[1 ,3]Dioxolan-2-yl-2-hydroxy-4-methylpentansäure ethylester

Zu einer Lösung von 2 g der unter g) hergestellten Verbindung in 20 ml absolutem

Tetrahydrofuran wurden bei -7O ⁰ C 26,15 ml einer 0,5 molaren Lösung von Kaliumhexamethyldisilazid in Toluol addiert. Man ließ 30 Minuten bei -70 ⁰ C nachrühen und addierte dann langsam eine Lösung von 3,4 g 2-Phenylsulfonyl-3-phenyl-oxaziridin in 35 ml absolutem Tetrahydrofuran. Anschließend ließ man eine Stunde bei -70 ⁰ C nachrühren und goss danach auf gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung. Man ließ weitere 30 Minuten nachrühren und extrahierte dann mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen

und über Natriumsulfat getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit einer Mischung aus Diisopropylether und Hexan ausgerührt. Anschließend saugte man ab, verwarf das Kristallisat und engte die Mutterlauge im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 1 ,92 g Produkt. ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 300 MHz): 1.00 (3H), 1.03 (3H), 1.29 (3H), 1.65-1.85 (2H), 3.44 (1 H), 3.81-4.02 (4H), 4.20 (2H), 4.32 (1 H), 4.61 (1 H).

i) 4-[1 ,3]Dioxolan-2-yl-4-methyl-2-oxo-pentansäure ethylester

Zu einer Lösung von 8 g der unter h) beschriebenen Verbindung in 100 ml Dichlormethan wurden 100 ml einer 0,35 molaren Lösung von 1 , 1 -Dihydro-1 ,1 ,1- triacetoxy-1 ,2-benziodoxol-3(1 H)-on (Dess-Martin Periodan) in Dichlormethan addiert. Man ließ 14 Stunden bei 23°C nachrühren. Anschließend verdünnte man mit 500 ml Methyltertbutylether und goss dann auf 1 I einer wässrigen Lösung von 34 g Natriumhydrogencarbonat und 100 g Natriumthiosulfat. Man ließ 30 Minuten nachrühren, trennte dann die Phasen und extrahierte die wässrige Phase mit Methyltertbutylether. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung sowie gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt (7,7 g) wurde ohne weitere Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt.

j) 4-[1 ,3]Dioxolan-2-yl-4-methyl-2-oxo-pentansäure

Zu einer Lösung der unter i) beschriebenen Verbindung (7,7 g) in 230 ml Ethanol wurde eine Lösung von 13,5 g Natriumhydroxid in 115 ml Wasser addiert. Man ließ 14 Stunden bei 23°C nachrühren, verdünnte dann mit Wasser und extrahierte mit Ethylacetat.. Anschließend wurde die wässrige Phase mit 2 normaler Salzsäure angesäuert (pH-Wert 4). Danach extrahierte man mit Ethylacetat und wusch die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung. Man trocknete dann über Natriumsulfat und engte im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt (4,05 g) wurde ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt.

k) 6-(4-[1 ,3]Dioxolan-2-yl-4-methyl-2-oxovaleroylamino)- 4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on

4,05 g der unter j) beschriebenen Carbonsäure wurden in 100 ml N,N-Dimetylacetamid gelöst. Man addierte bei -1O ⁰ C 1 ,53 ml Thionylchlorid und ließ eine Stunde bei -1O ⁰ C nachrühren. Anschließend wurden 4,59 g 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on portionsweise addiert. Danach wurde 3 Stunden nachgerührt (-10 ⁰ C nach 0 ⁰ C). Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Man extrahierte mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhielt 2,52 g Produkt. ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 300 MHz): 1.12 (6H), 2.59 (3H), 2.92 (2H), 3.75-3.90 (4H), 4.59 (1 H), 7.88 (1 H), 8.30 (1 H), 8.38 (1 H), 9.15 (1 H).

Beispiel 7: rac-6-[4,4-Dimethyl-2,5-dihydroxy-2-phenylpentanoylamino]-4- methyl-2,3- benzoxazin-1-on

a) rac-6-[4-[1 ,3]Dioxolan-2-yl-2-hydroxy-4-methyl-2-phenylvaleroylamino]-4 -methyl-2,3- benzoxazin-1-on

6-(4-[1 ,3]Dioxolan-2-yl-4-methyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-b enzoxazin-1-on (500 mg) wurde mit Phenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran in Analogie zu Beispiel 5 umgesetzt. Man erhielt nach Säulenchromatographie 317 mg Produkt.

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 0.95 (3H), 1.08 (3H), 2.25 (1 H), 2.56 (3H), 2.71 (1H), 3.92-4.15 (4H), 4.50 (1 H), 6.70 (1H), 7.28 (1 H) ₁ 7.36 (2H), 7.68 (1 H), 7.73 (2H), 8.28 (2H), 9.54 (1 H).

b) rac-6-[4,4-Dimethyl-2,5-dihydroxy-2-phenylpentanoylamino]-4- methyl-2,3- benzoxazin-1-on

Das unter 7a) erhaltene Produkt (317 mg) wurde in 10 ml Aceton gelöst. Man addierte 1 ml 2 normale Salzsäure und ließ das Reaktionsgemisch 14 h unter Ruckfluß kochen. Anschließend wurde auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde in 5 ml Dimethoxyethan gelöst. Es wurde auf O ⁰ C gekühlt. Dann addierte man 22 mg Natriumborhydrid. Anschließend wurden langsam 250 μl Methanol addiert. Man ließ 1 ,5 Stunden bei 0 ⁰ C nachrühren und goss danach das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung. Dann wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phase wurden mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhielt 78 mg Produkt. ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 0.79 (3H), 1.04 (3H), 2.20 (1 H), 2.53 (3H), 2.70 (1H), 3.50 (2H), 7.26 (1 H), 7.35 (2H), 7.68 (1 H), 7.77 (2H), 8.23 (1 H), 8.30 (1 H), 9.60 (1 H).

Beispiel 8: rac-6-[4,4-Dimethyl-2,5-dihydroxy-2-(phenylmethyl)pentanoyla mino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on

a) rac-6-[2-Benzyl-4-[1 ,3]dioxolan-2-yl-2-hydroxy-4-methyl-valeroylamino]-4-methyl- 2,3- benzoxazin-1-on

6-(4-[1 ,3]Dioxolan-2-yl-4-methyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-b enzoxazin-1-on (500 mg) wurde mit Benzylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran in Analogie zu Beispiel 6 umgesetzt. Man erhielt nach Säulenchromatographie 390 mg Produkt.

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 300 MHz): 0.99 (3H), 1.04 (3H), 2.08 (1 H), 2.38 (1 H), 2.56 (3H), 2.82 (1H), 3.04 (1 H), 3.75-3.95 (4H), 4.46 (1H), 6.14 (1 H), 7.12-7.25 (5H), 7.50 (1H), 8.09 (1 H), 8.24 (1 H), 9.10 (1 H).

b) rac-6-[4,4-Dimethyl-2,5-dihydroxy-2-(phenylmethyl)pentanoyla mino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on

Die unter 8a) beschriebene Verbindung wurde analog zu dem unter 7) beschriebenen Verfahren umgesetzt. Man erhielt nach Säulenchromatographie an Kieselgel 58 mg Produkt ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 0.99 (6H), 1.81 (1 H), 2.50-2.58 (4H), 2.86 (1 H), 3.11 (1H), 3.40-3.50 (2H), 7.10-7.25 (5H), 7.48 (1 H), 8.02 (1 H), 8.20 (1 H), 9.01 (1H).

Herstellung von 6-(3-cvclohexyl-2-oxopropanoylamino)-4-methyl-2.3-benzoxazin - 1-on als Ausgangsmaterial für die Herstellung der Beispiele 9. 10. 11 und 12:

I) 2-Hydroxy-3-cyclohexylpropansäure ethylester

Zu einer Lösung von Ethyl-3-cyclohexylpropionat (0,4 g) in Tetrahydrofuran (7 ml_) wurde eine Lösung Kaliumhexamethyldisilizan (5,6 mL, 0,5 M in Toluol) bei -70 ⁰ C addiert. Man ließ 30 Minuten bei -70 ⁰ C nachrühren und addierte dann eine Lösung von 3-Phenyl-2-phenylsulfonyloxaziridin (0,5 g) in Tetrahydrofuran (8 mL). Man ließ eine Stunde bei -7O ⁰ C nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Man rührte weitere 30 Minuten nach und trennte die Phasen. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 0,3g Produkt. ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 0.89-1.01 (2H), 1.10-1.25 (2H), 1.30 (3H), 1.48-1.73 (8H), 1.84 (1 H), 4.20-4.26 (3H).

m) 2-Oxo-3-cyclohexylpropansäure-ethylester

Das unter I) erhaltene Produkt (0,3 g) wurde in Analogie zu dem unter i) beschriebenen Verfahren oxidiert. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 0,22 g Produkt.

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 0.98 (2H), 1.10-1.29 (2H), 1.36 (3H), 1.58-1.71 (6H), 1.89 (1 H), 2.70 (2H), 4.31 (2H).

n) 2-Oxo-3-cyclohexylpropansäure

Das unter m) erhaltene Produkt (1 g) wurde in Analogie zu dem unter j) beschriebenen Verfahren hergestellt. Das erhaltene Rohprodukt (0,8 g) wurde ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt.

o) 6-(3-Cvclohexyl-2-oxopropanoylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin -1-on

Das unter n) erhaltene Rohprodukt wurde in Analogie zu dem unter k) beschriebenen

Verfahren hergestellt. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert.

Man erhielt 1 ,3 g Produkt.

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.04-1.34 (4H), 1.58-1.77 (6H), 1.92-2.02 (1 H), 2.61

(3H), 2.91 (2H), 4.31 (2H), 7.86 (1 H), 8.34 (1 H), 8.39 (1 H), 9.17 (1 H).

Beispiel 9: rac-θ-ß-Cyclohexyl^-hydroxy^-fphenylmethyOpropanoylaminoM- methyl-^.S- benzoxazin-1-on

6-(3-Cyclohexyl-2-oxopropanoylamino)-4-methyl-2,3-benzoxa zin-1-on (150 mg) wurde mit Benzylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran in Analogie zu Beispiel 6 umgesetzt. Man erhielt nach Säulenchromatographie 62 mg Produkt.

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 0.97-1.26 (4H), 1.46-1.69 (7H), 1.77 (1 H) ₁ 2.10 (1 H), 2.24 (1 H), 2.59 (3H), 2.91 (1 H), 3.35 (1 H), 7.18-7.31 (5H), 7.60 (1 H), 8.23 (1 H) ₁ 8.29 (1H), 8.85 (1H).

Beispiel 9a und 9b:

(+)-6-[3-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-(phenylmethyl)propanoylam ino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 9a und

(•l-β-ß-Cyclohexyl^-hydroxy^-fphenylmethyOpropanoylam inoH-methyl^S- benzoxazin-1-on 9b

Das unter Beispiel 9 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 9a und 9b getrennt. 9a: [α] ^D ₂₀ : + 118.0° (CHCI ₃ , 9,5 mg/1 ml; λ=589 nM) 9b: [α] ^D ₂₀ : - 112.8° (CHCI ₃ , 9,2 mg/ 1ml; λ=589 nM)

Beispiel 10: rac-β-ß-Cyclohexyl^-hydroxy^-phenylpropanoylaminol-^-methy l^S- benzoxazin-1-on

6-(3-Cyclohexyl-2-oxopropanoylamino)-4-methyl-2,3-benzoxa zin-1-on (150 mg) wurde mit Phenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran in Analogie zu Beispiel 5 umgesetzt. Man erhielt nach Säulenchromatographie 76 mg Produkt.

¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.01-1.22 (4H), 1.50-1.76 (7H), 2.11 (1H), 2.42 (1 H), 2.55 (3H), 2.80 (1 H), 7.29-7.42 (3H), 7.65-7.70 (3H), 8.29 (1 H), 8.32 (1 H), 9.19 (1 H).

Beispiel 11 : rac-β-ES-Cyclohexyl^-hydroxy^-tphenylethinyOpropanoylaminoI ^-methyl^.S- benzoxazin-1-on

6-(3-cvclohexyl-2-oxopropanoylamino)-4-methyl-2.3-benzoxazin -1-on (150 mg) wurde mit Phenylethin und n-Butyllithium in Tetrahydrofuran in Analogie zu Beispiel 2 umgesetzt. Man erhielt nach Säulenchromatographie 120 mg Produkt. ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.06-1.33 (5H), 1.67-1.99 (6H), 2.04 (1H), 2.13 (1 H), 2.59 (3H), 3.23 (1 H), 7.29-7.37 (3H), 7.45 (2H), 7.73 (1 H), 8.35 (1 H), 8.40 (1H), 9.09 (1 H).

Beispiel 11a und 11b:

(+)-6-[3-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-(phenylethinyl)propanoyla mino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 11a und

(-)-6-[3-Cydohexyl-2-hydroxy-2-(phenylethinyl)propanoylam ino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 11b

Das unter Beispiel 11 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 11a und 11b getrennt. 11a: [α] ^D ₂₀ : + 20.1° (CHCI ₃ , 9,8 mg/1 ml; λ=589 nM) 11b: [α] ^D ₂₀ : - 21.4° (CHCI ₃ , 10,2 mg/ 1ml; λ=589 nM)

Beispiel 12: rac- ^β -ß-Cyclohexyl^-hydroxy^-^-methylphenyOethinyllpropanoylamin o]-^ methyl-2,3-benzoxazin-1 -on

6-(3-Cyclohexyl-2-oxopropanoylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin -1-on (150 mg) wurde mit 4-Methylphenylethin und n-Butyllithium in Tetra hydrofu ran in Analogie zu Beispiel 2 umgesetzt. Man erhielt nach Säulenchromatographie 170 mg Produkt. ¹ H-NMR (ppm, CDCI ₃ , 400 MHz): 1.05-1.33 (5H), 1.67-1.98 (7H), 2.12 (1H), 2.35 (3H), 2.59 (3H), 3.24 (1 H), 7.13 (2H), 7.34 (2H), 7.73 (1 H), 8.35 (1 H), 8.39 (1 H), 9.09 (1 H).