AMINODIHYDROTHIAZINE DERIVATIVES SUBSTITUTED WITH CYCLIC GROUPS

Title:

AMINODIHYDROTHIAZINE DERIVATIVES SUBSTITUTED WITH CYCLIC GROUPS

Document Type and Number:

WIPO Patent Application WO/2008/133274

Kind Code:

Abstract:

The invention provides compounds represented by the general formula (I) which are useful as remedies for diseases induced by the production, secretion, or deposition of amyloid β protein. Compounds represented by the general formula (I); pharmaceutically acceptable salts thereof; or solvates of both: (I) wherein A is an optionally substituted carbocyclic group or an optionally substituted heterocyclic group; R1 is optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, or optionally substituted lower alkynyl; R2a and R2b are each independently hydrogen, optionally substituted lower alkyl, or optionally substituted acyl; and R3a, R3b, R3c and R3d are each independently hydrogen, halogeno, hydroxy, optionally substituted lower alkyl, or the like.

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JP2515019	Amino acid derivative

Inventors:

TAMURA YUUSUKE (JP)
SUZUKI SHINJI (JP)
TADA YUKIO (JP)
YONEZAWA SHUJI (JP)
FUJIKOSHI CHIAKI (JP)
MATSUMOTO SAE (JP)
KOORIYAMA YUUJI (JP)
UENO TATSUHIKO (JP)

Application Number:

PCT/JP2008/057847

Publication Date:

November 06, 2008

Filing Date:

April 23, 2008

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Assignee:

SHIONOGI & CO (JP)
TAMURA YUUSUKE (JP)
SUZUKI SHINJI (JP)
TADA YUKIO (JP)
YONEZAWA SHUJI (JP)
FUJIKOSHI CHIAKI (JP)
MATSUMOTO SAE (JP)
KOORIYAMA YUUJI (JP)
UENO TATSUHIKO (JP)

International Classes:

C07D279/06; A61K31/497; A61K31/54; A61K31/541; A61P25/28; A61P43/00; C07D417/12; C07D417/14; C07D471/04; C07D487/04; C07D495/04; C07D513/04

Domestic Patent References:

WO1996014842A1	1996-05-23
WO2005097767A1	2005-10-20
WO2007049532A1	2007-05-03
WO1996014842A1	1996-05-23
WO2005111031A2	2005-11-24
WO2002096897A1	2002-12-05
WO2004043916A1	2004-05-27
WO2005058311A1	2005-06-30
WO2005097767A1	2005-10-20
WO2006041404A1	2006-04-20
WO2006041405A1	2006-04-20
WO2007049532A1	2007-05-03

Foreign References:

US3235551A	1966-02-15
US3227713A	1966-01-04
JPH0967355B
US20070004786A1	2007-01-04
US20070004730A1	2007-01-04
US20070027199A1	2007-02-01

Other References:

COHEN N. ET AL.: "Synthesis of 2-amino-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazines and related compounds by acid catalyzed cyclization of allylic isothiuronium salts", JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, vol. 14, no. 5, 1977, pages 717 - 723, XP003011656
See also references of EP 2147914A4
JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, vol. 14, 1977, pages 717 - 723
JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 33, no. 8, 1968, pages 3126 - 3132
THEODORA W GREEN: "Protective Groups in Organic Synthesis", JOHN WILEY & SONS
TETRAHEDRON LETT., vol. 37, 1996, pages 3881 - 3884
D. H. HUA ET AL., SULFUR REPORTS, vol. 21, 1999, pages 211 - 239
Y. KORIYAMA ET AL., ETRAHEDRON, vol. 58, 2002, pages 9621 - 9628
T. VILAVAN ET AL., CUUENT ORGANIC CHEMISTRY, vol. 9, 2005, pages 1315 - 1392
RICHARD C LAROCK: "Comprehensive Organic Transformations", MCGRAW-HILL
T. FUJISAWA ET AL., TETRAHEDRON LETT., vol. 37, 1996, pages 3881 - 3884
Y. KORIYAMA ET AL., TETRAHEDRON, vol. 58, 2002, pages 9621 - 9628
YONG QIN ET AL., J. ORG. CHEM., vol. 71, 2006, pages 1588 - 1591

Attorney, Agent or Firm:

TANAKA, Mitsuo et al. (IMP Building3-7, Shiromi 1-chome,Chuo-ku, Osaka-shi, Osaka 01, JP)

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Claims:

式(I):
(式中、環Aは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
R ¹ は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
R ^2a およびR ^2b は各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいアシルであり、
R ^3a 、R ^3b 、R ^3c およびR ^3d は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい炭素環低級アルキル、置換基を有していてもよい複素環低級アルキル、置換基を有していてもよい炭素環低級アルコキシ、置換基を有していてもよい複素環低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ、置換基を有していてもよいヘテロアラルキルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であるか、R ^3a およびR ^3b またはR ^3c およびR ^3d が、結合する炭素原子と一緒になって炭素環を形成するかし、またはオキソを形成する。
ただし、以下の化合物を除く。
i)R ^2a が水素であり、R ^2b が水素、アセチルまたはフェニルであり、R ¹ がメチルであり、環Aがフェニルまたは4-メトキシフェニルである化合物、
ii)R ^2a が水素であり、R ^2b が水素、アセチルまたはフェニルであり、R ¹ がエチルであり、環Aが3,4-ジメトキシフェニルである化合物。)
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

環Aが
(式中、環A’は炭素環式基または複素環式基であり、
Gは
(式中、R ⁵ は水素、低級アルキルまたはアシルであり、
R ⁶ は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニルまたは置換基を有していてもよい低級アルキニルであり、
W ¹ はOまたはSであり、
W ² はO、SまたはNR ⁵ であり、
Akは置換基を有していてもよい低級アルキレン、置換基を有していてもよい低級アルケニレンまたは置換基を有していてもよい低級アルキニレンであり、
環Bは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、各々のR ⁵ は異なっていてもよい)であり、
R ⁴ はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノまたは低級アルキルチオであり、nは0~2の整数であり、各々のR ⁴ は異なっていてもよい)
である、請求項1記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

環A’がフェニルまたは含窒素芳香族複素環式基である、請求項2記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

環A’が含窒素芳香族複素単環式基である、請求項2記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

R ¹ が炭素数1~3のアルキルである、請求項1~4のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

R ^2a およびR ^2b が共に水素である、請求項1~5のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

R ^3a 、R ^3b 、R ^3c およびR ^3d が全て水素である、請求項1~6のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

R ^3a およびR ^3b が、ハロゲンまたは置換基を有していてもよい低級アルキルから選ばれる同一の置換基である請求項1~6のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

R ^3c およびR ^3d が、ハロゲンまたは置換基を有していてもよい低級アルキルから選ばれる同一の置換基である請求項1~6または8のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

R ^3a およびR ^3b 、またはR ^3c およびR ^3d が、結合する炭素原子と一緒になって炭素環を形成する請求項1~6のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

請求項1~10のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、医薬組成物。

請求項1~10のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、BACE1阻害活性を有する医薬組成物。

請求項1~10のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、BACE1に起因する疾患の治療方法。

BACE1に起因する疾患の治療のための医薬を製造するための、請求項1~10のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。

Description:

環式基で置換されたアミノジヒ� ��ロチアジン誘導体

本発明は、アミロイドβ産生抑制作用を� �し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および/または沈着により誘発される疾患の治� �剤として有用な化合物に関する。

アルツハイマー症患者の脳内には、アミロ� ��ドβタンパク質と呼ばれる約40個のアミノ酸からなるペプチドが神経細胞外に蓄積した不溶性の斑点(老人斑)が広範に認められる。こ� ��老人斑が神経細胞を死滅させることにより� ��ルツハイマー症が発症すると考えられてお� ��、アルツハイマー症治療剤としてアミロイ� ��βタンパク質の分解促進剤、アミロイドβワクチンなどが研究されている。
セクレターゼはアミロイドβ前駆体タンパ� �質(APP)と呼ばれるタンパク質を細胞内で切断しアミロイドβタンパク質を生成させる酵素� ��ある。アミロイドβタンパク質のN末端の生� ��をつかさどる酵素はBACE1(beta-site APP-cleaving enzyme 1、βセクレターゼ)と呼ばれており、この酵素を阻害することによりアミロイドβタ� ��パク質生成が抑制され、アルツハイマー症� ��療剤になり得ると考えられる。
特許文献1には本発明化合物と構造が類似した化合物が記載されており、NO合成酵素阻害� ��性を有し、痴呆に有効である旨開示されて� ��る。
特許文献2~5、非特許文献1および非特許文献 2には本発明と構造が類似した化合物が記載� �れているが、それぞれ、血圧上昇剤、モル� �ネ様鎮痛剤またはトランキライザー、医薬� �中間体、NPYY5拮抗剤、鎮痛剤等として有用である旨記載されている。
BACE-1阻害剤として特許文献6~14等が知られているが、いずれも本発明化合物とは異なる骨格を有するものである。
また、BACE-1阻害剤として特許文献15が知ら� �ている。

国際公開第96/014842号パンフレット

米国特許第3235551号明細書

米国特許3227713号明細書

特開平9-067355号公報

国際公開第2005/111031号パンフレット

国際公開第02/96897号パンフレット

国際公開第04/043916号パンフレット

国際公開第2005/058311号パンフレット

国際公開第2005/097767号パンフレット

国際公開第2006/041404号パンフレット

国際公開第2006/041405号パンフレット

米国出願公開第2007/0004786号

米国出願公開第2007/0004730号

米国出願公開第2007/27199号

国際公開第2007/049532号パンフレットジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー(Journal of Hetero cyclic Chemistry )、14巻、717頁~723頁(1977年) ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Journal of Organic Chemistry)、33巻、8号、3126頁~3132頁(1968年)

アミロイドβ産生抑制作用、特にBACE1阻害作用を有し、アミロイドβタンパク質の産生� ��分泌または沈着により誘発される疾患の治� ��剤として有用な化合物を提供する。

本発明は、
1)式(I):
(式中、環Aは置換基を有していてもよい炭素� ��式基または置換基を有していてもよい複素� ��式基であり、
R ¹ は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
R ^2a およびR ^2b は各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいアシルであり、
R ^3a 、R ^3b 、R ^3c およびR ^3d は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい炭素環低級アルキル、置換基を有していてもよい複素環低級アルキル、置換基を有していてもよい炭素環低級アルコキシ、置換基を有していてもよい複素環低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であるか、R ^3a およびR ^3b またはR ^3c およびR ^3d が、結合する炭素原子と一緒になって炭素環を形成するか、またはオキソを形成する。
ただし、以下の化合物を除く。
i)R ^2a が水素であり、R ^2b が水素、アセチルまたはフェニルであり、R ¹ がメチルであり、環Aがフェニルまたは4-メトキシフェニルである化合物、
ii)R ^2a が水素であり、R ^2b が水素、アセチルまたはフェニルであり、R ¹ がエチルであり、環Aが3,4-ジメトキシフェニ� ��である化合物。)
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、

1’)式(I):
(式中、環Aは置換基を有していてもよい炭素� ��式基または置換基を有していてもよい複素� ��式基であり、
R ¹ は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
R ^2a およびR ^2b は各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいアシルであり、
R ^3a 、R ^3b 、R ^3c およびR ^3d は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であるか、R ^3a およびR ^3b またはR ^3c およびR ^3d が、結合する炭素原子と一緒になって炭素環を形成する。
ただし、以下の化合物を除く。
i)R ^2a が水素であり、R ^2b が水素、アセチルまたはフェニルであり、R ¹ がメチルであり、環Aがフェニルまたは4-メトキシフェニルである化合物、
ii)R ^2a が水素であり、R ^2b が水素、アセチルまたはフェニルであり、R ¹ がエチルであり、環Aが3,4-ジメトキシフェニ� ��である化合物。)
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、

2)環Aが
(式中、環A’は炭素環式基または複素環式基� ��あり、
Gは
(式中、R ⁵ は水素、低級アルキルまたはアシルであり、
R ⁶ は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニルまたは置換基を有していてもよい低級アルキニルであり、
W ¹ はOまたはSであり、
W ² はO、SまたはNR ⁵ であり、
Akは置換基を有していてもよい低級アルキレ� ��、置換基を有していてもよい低級アルケニ� ��ンまたは置換基を有していてもよい低級ア� ��キニレンであり、
環Bは置換基を有していてもよい炭素環式基� �たは置換基を有していてもよい複素環式基� �あり、各々のR ⁵ は異なっていてもよい)であり、
R ⁴ はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノまたは低級アルキルチオであり、nは0~2の整数であ� �、各々のR ⁴ は異なっていてもよい)
である、上記1)または1’)記載の化合物もし� �はその製薬上許容される塩またはそれらの� �媒和物、

2’)環Aが
(式中、環A’は炭素環式基または複素環式基� ��あり、
Gは
(式中、R ⁵ は水素、低級アルキルまたはアシルであり、
R ⁶ は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニルまたは置換基を有していてもよい低級アルキニルであり、
W ¹ はOまたはSであり、
W ² はO、SまたはNR ⁵ であり、
Akは置換基を有していてもよい低級アルキレ� ��、置換基を有していてもよい低級アルケニ� ��ンまたは置換基を有していてもよい低級ア� ��キニレンであり、
環Bは置換基を有していてもよい炭素環式基� �たは置換基を有していてもよい複素環式基� �あり、各々のR ⁵ は異なっていてもよい)であり、
R ⁴ はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノまたは低級アルキルチオであり、n� �0~2の整数であり、各々のR ⁴ は異なっていてもよい)
である、上記1)または1’)記載の化合物もし� �はその製薬上許容される塩またはそれらの� �媒和物、

3)環A’がフェニルまたは含窒素芳香族複素環式基である、上記2)または2’)記載の化合物� �しくはその製薬上許容される塩またはそれ� �の溶媒和物、
3’)環A’がフェニルである、上記2)または2’ )記載の化合物もしくはその製薬上許容され� �塩またはそれらの溶媒和物、
3’’)環A’が含窒素芳香族複素単環式基である、上記2)または2’)記載の化合物もしくは� �の製薬上許容される塩またはそれらの溶媒� �物、
3’’’)環A’がピリジルである、上記2)また� ��2’)記載の化合物もしくはその製薬上許容� �れる塩またはそれらの溶媒和物、

4)R ¹ が炭素数1~3のアルキルである、上記1)~3)、1’ )、2’)、3’)、3’’)または3’’’)のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
4’)R ¹ が置換基を有していてもよい低級アルキニルである、上記1)~3)、1’)、2’)、3’)、3’’)� �たは3’’’)、のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
5)R ^2a およびR ^2b が共に水素である、上記1)~4)、1’)、2’)、3� �)、3’’)、3’’’)または4’)のいずれかに� ��載の化合物もしくはその製薬上許容される� ��またはそれらの溶媒和物、
6)R ^3a 、R ^3b 、R ^3c およびR ^3d が全て水素である、上記1)~5)、1’)、2’)、3� �)、3’’)、3’’’)または4’)のいずれかに� ��載の化合物もしくはその製薬上許容される� ��またはそれらの溶媒和物、
6’)R ^3a およびR ^3b が、ハロゲンまたは置換基を有していてもよい低級アルキルから選ばれる同一の置換基である上記1)~5)、1’)、2’)、3’)、3’’)、3’� ��’)または4’)のいずれかに記載の化合物も� ��くはその製薬上許容される塩またはそれら� ��溶媒和物、
6’’)R ^3c およびR ^3d が、ハロゲンまたは置換基を有していてもよい低級アルキルから選ばれる同一の置換基である上記1)~5)、1’)、2’)、3’)、3’’)、3’� ��’)または4’)のいずれかに記載の化合物も� ��くはその製薬上許容される塩またはそれら� ��溶媒和物、
6’’’)R ^3a およびR ^3b またはR ^3c およびR ^3d が、結合する炭素原子と一緒になって炭素環を形成する上記1)~5)、1’)、2’)、3’)、3’’ )、3’’’)または4’)のいずれかに記載の化� ��物もしくはその製薬上許容される塩または� ��れらの溶媒和物、

7)R ^3c またはR ^3d が、置換基を有していてもよい炭素環低級アルコキシ、置換基を有していてもよい複素環低級アルコキシである、上記1)~5)、1’)、2’) 、3’)、3’’)、3’’’)または4’)のいずれ� ��に記載の化合物もしくはその製薬上許容さ� ��る塩またはそれらの溶媒和物、
7’)R ^3c およびR ^3d が、結合する炭素原子と一緒になってオキソを形成する上記1)~5)、1’)、2’)、3’)、3’’ )、3’’’)または4’)のいずれかに記載の化� ��物もしくはその製薬上許容される塩または� ��れらの溶媒和物、
8)上記1)~7)、1’)、2’)、3’)、3’’)、3’’� �)、4’)、6’)、6’’)、6’’’)または7’)のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、医薬組成物、
9)上記1)~7)、1’)、2’)、3’)、3’’)、3’’� �)、4’)、6’)、6’’)、6’’’)または7’)のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、BACE1阻害剤� ��
を提供する。

また、
10)アミロイドβ産生抑制剤である、上記9)記� �のBACE1阻害剤、
11)アミロイドβタンパク質の産生、分泌およ� ��/または沈着により誘発される疾患の治療剤である、上記9)記載のBACE1阻害剤、
12)アルツハイマー症治療剤である、上記9)記� ��のBACE1阻害剤、
13)上記1)記載の式(I)で示される化合物もしく� ��その製薬上許容される塩またはそれらの溶� ��和物を投与することを特徴とする、アミロ� ��ドβタンパク質の産生、分泌または沈着に� �り誘発される疾患の治療方法、
14)アミロイドβタンパク質の産生、分泌また� ��沈着により誘発される疾患の治療のための� ��薬を製造するための、上記1)記載の式(I)で� �される化合物もしくはその製薬上許容され� �塩またはそれらの溶媒和物の使用、
15)上記1)記載の式(I)で示される化合物もしく� ��その製薬上許容される塩またはそれらの溶� ��和物を投与することを特徴とする、BACE1に� �因する疾患の治療方法、
16)BACE1に起因する疾患の治療のための医薬を� ��造するための、上記1)記載の式(I)で示され� �化合物もしくはその製薬上許容される塩ま� �はそれらの溶媒和物の使用、
17)上記1)記載の式(I)で示される化合物もしく� ��その製薬上許容される塩またはそれらの溶� ��和物を投与することを特徴とする、アルツ� ��イマー症の治療方法、
18)アルツハイマー症の治療のための医薬を製造するための、上記1)記載の式(I)で示される� ��合物もしくはその製薬上許容される塩また� ��それらの溶媒和物の使用
を提供する。

本発明に係る化合物はアミロイドβタン� �ク質の産生、分泌または沈着により誘発さ� �る疾患(アルツハイマー症等)の治療剤として有用である。

本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩� ��、臭素およびヨウ素を包含する。
「ハロゲノ低級アルキル」および「ハロゲ� ��低級アルコキシカルボニル」のハロゲン部� ��は上記「ハロゲン」と同様である。
「低級アルキル」とは、炭素数1~15、好ましくは炭素数1~10、より好ましくは炭素数1~6、� �らに好ましくは炭素数1~3の直鎖または分枝� �のアルキルを包含し、例えばメチル、エチ� �、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イ� ��ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチ� �、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル� �イソヘキシル、n-へプチル、イソヘプチル、 n-オクチル、イソオクチル、n-ノニルおよびn- デシル等が挙げられる。
「低級アルコキシ」、「ハロゲノ低級アル� ��ル」、「ヒドロキシ低級アルキル」、「ヒ� ��ロキシ低級アルコキシ」、「低級アルコキ� ��カルボニル」、「ハロゲノ低級アルコキシ� ��ルボニル」、「低級アルコキシカルボニル� ��級アルキル」、「低級アルキルアミノ」、� ��低級アルコキシ低級アルキル」、「ヒドロ� ��シイミノ低級アルキル」、「低級アルコキ� ��イミノ低級アルキル」、「アミノ低級アル� ��ル」、「低級アルコキシ低級アルコキシ」� ��「低級アルコキシ低級アルケニル」、「低� ��アルコキシカルボニル低級アルケニル」、� ��低級アルコキシ低級アルキニル」、「低級� ��ルコキシカルボニル低級アルキニル」、「� ��級アルキルカルバモイル」、「ヒドロキシ� ��級アルキルカルバモイル」、「低級アルコ� ��シイミノ」、「低級アルキルチオ」、「低� ��アルキルスルホニル」、「低級アルキルス� ��ホニルオキシ」「低級アルキルスルファモ� ��ル」、「低級アルキルスルフィニル」、「� ��素環低級アルキル」、「炭素環低級アルキ� ��」、「炭素環低級アルコキシ」、「炭素環� ��級アルコキシカルボニル」、「炭素環低級� ��ルキルアミノ」、「炭素環低級アルキルカ� ��バモイル」、「シクロアルキル低級アルキ� ��」、「シクロアルキル低級アルコキシ」、� ��シクロアルキル低級アルキルアミノ」、「� ��クロアルキル低級アルコキシカルボニル」� ��「シクロアルキル低級アルキルカルバモイ� ��」、「アリール低級アルキル」、「アリー� ��低級アルコキシ」、「アリール低級アルキ� ��アミノ」、「アリール低級アルコキシカル� ��ニル」、「アリール低級アルキルカルバモ� ��ル」、「複素環低級アルキル」、「複素環� ��級アルコキシ」、「複素環低級アルキルア� ��ノ」、「複素環低級アルコキシカルボニル� ��および「複素環低級アルキルカルバモイル� ��の低級アルキル部分も上記「低級アルキル� ��と同様である。
「置換基を有していてもよい低級アルキル� ��は置換基群αから選択される1以上の基で置� ��されていてもよい。

ここで置換基群αとは、ハロゲン、ヒドロ� �シ、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アル� �キシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、ア� �ル、アシルオキシ、カルボキシ、低級アル� �キシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、� �級アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイ� �ノ、低級アルコキシイミノ、低級アルキル� �オ、カルバモイル、低級アルキルカルバモ� �ル、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル� �スルファモイル、低級アルキルスルファモ� �ル、低級アルキルスルフィニル、シアノ、� �トロ、炭素環式基および複素環式基からな� �群である。
「置換基を有していてもよい低級アルコキ� ��」、「置換基を有していてもよい低級アル� ��キシカルボニル」および「置換基を有して� ��てもよい低級アルキルチオ」の置換基とし� ��は上記置換基群αから選択される1以上の基� ��挙げられる。
「低級アルキリデン」とは、上記「低級ア� ��キル」の2価の基を包含し、例えばメチリデン、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデン等である。

「低級アルケニル」とは、任意の位置に1以上の二重結合を有する炭素数2~15、好ましく� �炭素数2~10、より好ましくは炭素数2~6、さら� ��好ましくは炭素数2~4の直鎖または分枝状の� ��ルケニルを包含する。具体的にはビニル、� ��リル、プロペニル、イソプロペニル、ブテ� ��ル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニ� ��、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジ� ��ニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキ� ��ジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネ� ��ル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル� ��トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデ� ��ニル等を包含する。
「低級アルキニル」とは、任意の位置に1以上の三重結合を有する炭素数2~10、好ましく� �炭素数2~8、さらに好ましくは炭素数3~6の直� �または分枝状のアルキニルを包含する。具� �的には、エチニル、プロピニル、ブチニル� �ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オ� �チニル、ノニニル、デシニル等を包含する� �これらはさらに任意の位置に二重結合を有� �ていてもよい。
「置換基を有していてもよい低級アルケニ� ��」および「置換基を有していてもよい低級� ��ルキニル」の置換基としては上記置換基群� �から選択される1以上の基が挙げられる。
「ヒドロキシ低級アルケニル」、「低級アルコキシ低級アルケニル」、「低級アルコキシカルボニル低級アルケニル」、「炭素環低級アルケニル」、「低級アルケニルオキシ」、「低級アルケニルチオ」、「低級アルケニルアミノ」の低級アルケニル部分は上記「低級アルケニル」と同様である。
「ヒドロキシ低級アルキニル」、「低級ア� ��コキシ低級アルキニル」、「低級アルコキ� ��カルボニル低級アルキニル」、「炭素環低� ��アルキニル」、「低級アルキニルオキシ」� ��「低級アルケニルアミノ」、「低級アルキ� ��ルアミノ」の低級アルキニル部分は上記「� ��級アルキニル」と同様である。

「置換基を有していてもよいアミノ」およ� ��「置換基を有していてもよいカルバモイル� ��の置換基としては、低級アルキル、アシル� ��ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコ� ��シカルボニル、炭素環式基および複素環式� ��等から選択される1~2個の基が挙げられる。
「アシル」とは、炭素数1~10の脂肪族アシル、炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、ベンゾイル、シクロヘキサンカルボニル、ピリジンカルボニル、フランカルボニル、チオフェンカルボニル、ベンゾチアゾールカルボニル、ピラジンカルボニル、ピペリジンカルボニル、チオモルホリノ等が例示される。
「アシルアミノ」および「アシルオキシ」� ��アシル部分も上記と同様である。
「置換基を有していてもよいアシル」の置� ��基としては、置換基群αから選択される1以� ��の基が挙げられる。また、炭素環カルボニ� ��および複素環カルボニルの環部分は、低級� ��ルキル、置換基群α、および置換基群αから選択される1以上の基により置換された低級� �ルキルから選択される1以上の基により置換� ��れていてもよい。

「炭素環式基」としては、シクロアルキル� ��シクロアルケニル、アリールおよび非芳香� ��縮合炭素環式基等包含する。
「シクロアルキル」とは炭素数3~10、好ましくは炭素数3~8、より好ましくは炭素数4~8の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。
「シクロアルキル低級アルキル」、「シク� ��アルキルオキシ」、「シクロアルキル低級� ��ルコキシ」、「シクロアルキルチオ」、「� ��クロアルキルアミノ」、「シクロアルキル� ��級アルキルアミノ」、「シクロアルキルス� ��ファモイル」、「シクロアルキルスルホニ� ��」、「シクロアルキルカルバモイル」、「� ��クロアルキル低級アルキルカルバモイル」� ��「シクロアルキル低級アルコキシカルボニ� ��」、「シクロアルキルカルボニル」のシク� ��アルキル部分も上記「シクロアルキル」と� ��様である。
「シクロアルケニル」とは、上記シクロア� ��キルの環中の任意の位置に1以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニル、シクロオクチニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、� ��ントリルおよびフェナントリル等を包含し� ��特にフェニルが好ましい。
「非芳香族縮合炭素環式基」とは、上記「� ��クロアルキル」、「シクロアルケニル」お� ��び「アリール」から選択される2個以上の環状基が縮合した基を包含し、具体的にはインダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニル等が挙げられる。
「結合する炭素原子と一緒になって炭素環を形成する」とは、2個の置換基が一緒になっ� �上記「シクロアルキル」を形成することを� �う。

「炭素環オキシ」、「炭素環低級アルキル� ��、「炭素環低級アルケニル」、「炭素環低� ��アルキニル」、「炭素環低級アルコキシ」� ��「炭素環低級アルコキシカルボニル」、「� ��素環チオ」、「炭素環アミノ」、「炭素環� ��級アルキルアミノ」、「炭素環カルボニル� ��、「炭素環スルファモイル」、「炭素環ス� ��ホニル」、「炭素環カルバモイル」、「炭� ��環低級アルキルカルバモイル」、「炭素環� ��キシカルボニル」の炭素環部分も「炭素環� ��基」と同様である。
「アリール低級アルキル」、「アリールオ� ��シ」、「アリールオキシカルボニル」、「� ��リールオキシカルボニルオキシ」、「アリ� ��ル低級アルコキシカルボニル」、「アリー� ��チオ」、「アリールアミノ」、「アリール� ��級アルコキシ」、「アリール低級アルキル� ��ミノ」、「アリールスルホニル」、「アリ� ��ルスルホニルオキシ」、「アリールスルフ� ��ニル」、「アリールスルファモイル」、「� ��リールカルバモイル」および「アリール低� ��アルキルカルバモイル」のアリール部分も� ��記「アリール」と同様である。

「複素環式基」としては、O、SおよびNから� ��意に選択されるヘテロ原子を環内に1以上有する複素環式基を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等の5~6員のヘテロアリール;
ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル等の非芳香族複素環式基 ;インドリル、イソインドリル、インダゾリ� �、インドリジニル、インドリニル、イソイ� �ドリニル、キノリル、イソキノリル、シン� �リニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナ� �チリジニル、キノキサリニル、プリニル、� �テリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミ� �ゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソ� �キサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズ� �キサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、� �ンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、� �ンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチ� �ニル、ベンゾトリアゾリル、チエノピリジ� �、チエノピロリル、チエノピラゾリル、チ� �ノピラジニル、フロピロリル、チエノチエ� �ル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル� �チアゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル� �ピラゾロトリアニジル、ピリダゾロピリジ� �、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリ� �、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、� �ノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、� �ヒドロチアゾロピリミジニル、テトラヒド� �キノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジ� �ドロベンゾフリル、ジヒドロベンズオキサ� �ニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テト� �ヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベン� �フリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオ� �ソニル、クロマニル、クロメニル、オクタ� �ドロクロメニル、ジヒドロベンゾジオキシ� �ル、ジヒドロベンゾオキセジニル、ジヒド� �ベンゾジオキセピニル、ジヒドロチエノジ� �キシニル等の2環の縮合複素環式基;およびカルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、イミダゾキノリル、テトラヒドロカルバゾリル等の3� �の縮合複素環式基等を包含する。好ましく� �5~6員のヘテロアリールまたは非芳香族複素� �式基である。

「複素環低級アルキル」、「複素環オキシ� ��、「複素環チオ」、「複素環カルボニル」� ��「複素環低級アルコキシ」、「複素環アミ� ��」、「複素環カルボニルアミノ」、「複素� ��スルファモイル」、「複素環スルホニル」� ��「複素環カルバモイル」、「複素環オキシ� ��ルボニル」、「複素環低級アルキルアミノ� ��、「複素環低級アルコキシカルボニル」お� ��び「複素環低級アルキルカルバモイル」の� ��素環部分も上記「複素環式基」と同様であ� ��。
「含窒素芳香族複素環式基」とは、上記「� ��素環式基」のうち、少なくとも1個の窒素を含有する基であり、例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等の5~6員のヘテロアリール;インドリル� �イソインドリル、インダゾリル、インドリ� �ニル、インドリニル、イソインドリニル、� �ノリル、イソキノリル、シンノリニル、フ� �ラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル� �キノキサリニル、プリニル、プテリジニル� �ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベ� �ゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル� �ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾ� �ル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾ� �ル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリア� �リル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジ� �、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリ� �、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、� �ノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、� �ヒドロベンゾフリル、テトラヒドロキノリ� �、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベ� �ズオキサジン等の2環の縮合複素環式基;カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、、イミダゾキノリル等の3環の縮合複素環式基;� ��よびピロリジニル、ピロリニル、イミダゾ� ��ジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル� ��ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル� ��モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリ� ��ル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、� ��ヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロ� ��リジル、テトラヒドロチアゾリル、テトラ� ��ドロイソチアゾリル等を包含する。
上記「複素環式基」、「含窒素芳香族複素� ��式基」の結合手はいずれの環に位置してい� ��もよい。
「含窒素芳香族複素単環式基」とは、上記� ��含窒素芳香族複素環式基」のうち、単環性� ��ものをいう。例えばピロリル、イミダゾリ� ��、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、� ��リミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、� ��リアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾ� ��ル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イ� ��チアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル� ��の5~6員のヘテロアリール等を包含する。
上記「含窒素芳香族複素単環式基」の結合� ��はいずれの炭素原子上に位置していてもよ� ��。

環Aおよび環Bにおける「置換基を有してい� �もよい炭素環式基」および「置換基を有し� �いてもよい複素環式基」の置換基としては� �
置換基群α(好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミノ、シアノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ等)、
置換基群α、ヒドロキシイミノおよび低級ア� ��コキシイミノから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキル(ここで、� �ましい置換基としては、ハロゲン、ヒドロ� �シ、低級アルコキシ、低級アルコキシカル� �ニル等)、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアミノ低級アルキル(ここで、好ましい� �換基としては、アシル、低級アルキルおよ� �/または低級アルコキシ等)、
ヒドロキシイミノ低級アルキル、低級アルコキシイミノ低級アルキル、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルケニル(ここで、好� �しい置換基としては、低級アルコキシカル� �ニル、ハロゲンおよび/またはハロゲノ低級� ��ルコキシカルボニル等)、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキニル(ここで、好� �しい置換基としては、低級アルコキシカル� �ニル等)、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ(ここで、好� �しい置換基としては、ハロゲン、カルバモ� �ル、オキセタン、低級アルキルカルバモイ� �、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル等)� ��
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ低級アルコキシ、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルケニルオキシ(ここ� �、好ましい置換基としては、ハロゲン、ヒ� �ロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ等)、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ低級アルケニルオキシ、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキニルオキシ(ここ� �、好ましい置換基として、ハロゲン、ヒド� �キシ等)、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ低級アルキニルオキシ、

置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルチオ、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルケニルチオ、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキニルチオ、
置換基群αから選択される1以上の基で置換された低級アルキルアミノ、
置換基群αから選択される1以上の基で置換された低級アルケニルアミノ、
置換基群αから選択される1以上の基で置換された低級アルキニルアミノ、
置換基群αおよび低級アルキリデンから選択� ��れる1以上の基で置換されていてもよいアミノオキシ、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアシル、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルフィニル、
スルファモイル、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルファモイル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハ� ��ゲノ低級アルキルからなる群から選択され� ��1以上の基で置換されていてもよい炭素環式基(好ましくは、シクロアルキル、アリール� �)、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハ� ��ゲノ低級アルキルからなる群から選択され� ��1以上の基で置換されていてもよい複素環式基、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハ� ��ゲノ低級アルキルからなる群から選択され� ��1以上の基で置換されていてもよい炭素環低級アルキル(好ましくは、シクロアルキル低� �アルキル、アリール低級アルキル等)、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハ� ��ゲノ低級アルキルからなる群から選択され� ��1以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルキル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハ� ��ゲノ低級アルキルからなる群から選択され� ��1以上の基で置換されていてもよい炭素環オキシ(好ましくは、シクロアルキルオキシ、� �リールオキシ等)
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハ� ��ゲノ低級アルキルからなる群から選択され� ��1以上の基で置換されていてもよい複素環オキシ、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハ� ��ゲノ低級アルキルからなる群から選択され� ��1以上の基で置換されていてもよい炭素環低級アルコキシ(好ましくは、シクロアルキル� �級アルコキシ、アリール低級アルコキシ等)� ��
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハ� ��ゲノ低級アルキルからなる群から選択され� ��1以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルコキシ、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハ� ��ゲノ低級アルキルからなる群から選択され� ��1以上の基で置換されていてもよい炭素環低級アルコキシカルボニル(好ましくは、シク� �アルキル低級アルコキシカルボニル、アリ� �ル低級アルコキシカルボニル等)、

置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハ� ��ゲノ低級アルキルからなる群から選択され� ��1以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルコキシカルボニル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハ� ��ゲノ低級アルキルからなる群から選択され� ��1以上の基で置換されていてもよい炭素環チオ(好ましくは、シクロアルキルチオ、アリ� �ルチオ等)、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハ� ��ゲノ低級アルキルからなる群から選択され� ��1以上の基で置換されていてもよい複素環チオ、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハ� ��ゲノ低級アルキルからなる群から選択され� ��1以上の基で置換されていてもよい炭素環アミノ(好ましくは、シクロアルキルアミノ、� �リールアミノ等)、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハ� ��ゲノ低級アルキルからなる群から選択され� ��1以上の基で置換されていてもよい複素環アミノ、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハ� ��ゲノ低級アルキルからなる群から選択され� ��1以上の基で置換されていてもよい炭素環低級アルキルアミノ(好ましくは、シクロアル� �ル低級アルキルアミノ、アリール低級アル� �ルアミノ等)、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハ� ��ゲノ低級アルキルからなる群から選択され� ��1以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルキルアミノ、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルファモイル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハ� ��ゲノ低級アルキルからなる群から選択され� ��1以上の基で置換されていてもよい炭素環スルファモイル(好ましくは、シクロアルキル� �ルファモイル、アリールスルファモイル等)� ��
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハ� ��ゲノ低級アルキルからなる群から選択され� ��1以上の基で置換されていてもよい複素環スルファモイル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハ� ��ゲノ低級アルキルからなる群から選択され� ��1以上の基で置換されていてもよい炭素環スルホニル(好ましくは、シクロアルキルスル� �ニル、アリールスルホニル等)、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハ� ��ゲノ低級アルキルからなる群から選択され� ��1以上の基で置換されていてもよい複素環スルホニル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハ� ��ゲノ低級アルキルからなる群から選択され� ��1以上の基で置換されていてもよい炭素環カルバモイル(好ましくは、シクロアルキルカ� �バモイル、アリールカルバモイル等)、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハ� ��ゲノ低級アルキルからなる群から選択され� ��1以上の基で置換されていてもよい複素環カルバモイル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハ� ��ゲノ低級アルキルからなる群から選択され� ��1以上の基で置換されていてもよい炭素環低級アルキルカルバモイル(好ましくは、シク� �アルキル低級アルキルカルバモイル、アリ� �ル低級アルキルカルバモイル)、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハ� ��ゲノ低級アルキルからなる群から選択され� ��1以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルキルカルバモイル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハ� ��ゲノ低級アルキルからなる群から選択され� ��1以上の基で置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル(好ましくは、シクロアルキ� �オキシカルボニル、アリールオキシカルボ� �ル等)、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハ� ��ゲノ低級アルキルからなる群から選択され� ��1以上の基で置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキレンジオキシ、および
オキソ、アジド等が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよ� �。

また、環Aは
(Ak ¹ 、Ak ² およびAk ³ が各々独立して単結合、置換基を有していてもよい低級アルキレン、置換基を有していてもよい低級アルケニレンまたは置換基を有していてもよい低級アルキニレンであり、
Ak ⁴ は置換基を有していてもよい低級アルキレン、置換基を有していてもよい低級アルケニレンまたは置換基を有していてもよい低級アルキニレンであり、
W ¹ およびW ³ は各々独立してOまたはSであり、
W ² はO、SまたはNR ⁵ であり、
R ⁵ およびR ⁶ は各々独立して水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、炭素環低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルケニル、低級アルコキシ低級アルケニル、低級アルコキシカルボニル低級アルケニル、炭素環低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ低級アルキニル、低級アルコキシ低級アルキニル、低級アルコキシカルボニル低級アルキニル、炭素環低級アルキニルまたはアシルであり、
R ⁷ は水素または低級アルキルであり、
環Bが置換基を有していてもよい炭素環式基� �たは置換基を有していてもよい複素環式基� �あり、
pは1または2である)
で示される基から選択される1以上の基で置� �されていてもよい。複数のW ¹ 、複数のW ³ 、複数のR ⁵ 等が存在する場合には、各々独立して異なっていてもよい。
(xii)において酸素原子は置換基R ⁷ に対してシスまたはトランスの関係であってよい。

上記(i)~(xixi)で示される基のうち、好ましくは
(式中、Akは置換基を有していてもよい低級アルキレン、置換基を有していてもよい低級アルケニレンまたは置換基を有していてもよい低級アルキニレンであり、その他の各記号は前記と同義)
である。

上記の場合以外において「置換基を有して� ��てもよい炭素環式基」および「置換基を有� ��ていてもよい複素環式基」の置換基として� ��、低級アルキルおよび置換基群αからなる� �から選択される1以上の基が挙げられる。
「ヘテロアリール」とは、上記「複素環式� ��」のうち、芳香族環式基であるものを包含� ��る。

「低級アルキレン」とは、炭素数1~10、好ましくは炭素数1~6、より好ましくは炭素数1~3の直鎖状または分枝状の2価の炭素鎖を包含す� �。具体的にはメチレン、ジメチレン、トリ� �チレン、テトラメチレン、メチルトリメチ� �ン等である。
「低級アルキレンジオキシ」の低級アルキ� ��ン部分も上記「低級アルキレン」と同様で� ��る。
「低級アルケニレン」とは、任意の位置に� ��重結合を有する直鎖または分枝状の炭素数2 ~10、好ましくは炭素数2~6、より好ましくは炭素数2~4の2価の炭素鎖を包含する。具体的に� �ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブ� �ジエニレン、メチルプロペニレン、ペンテ� �レンおよびヘキセニレン等が挙げられる。
「低級アルキニレン」とは、任意の位置に� ��重結合を有し、さらに二重結合を有してい� ��もよい、直鎖または分枝状の炭素数2~10、より好ましくは炭素数2~6、より好ましくは炭素数2~4の2価の炭素鎖を包含する。具体的には� �チニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペ� �チニレンおよびヘキシニレン等が挙げられ� �。
「置換基を有していてもよい低級アルキレ� ��」、「置換基を有していてもよい低級アル� ��ニレン」、「置換基を有していてもよい低� ��アルキニレン」の置換基としては置換基群� �が挙げられ、好ましくはハロゲン、ヒドロ� �シ等である。
「置換基を有していてもよい炭素環低級ア� ��キル」、「置換基を有していてもよい複素� ��低級アルキル」、「置換基を有していても� ��い炭素環低級アルコキシ」および「置換基� ��有していてもよい複素環低級アルコキシ」� ��置換基としては、低級アルキルおよび置換� ��群αから選択される1以上の基が挙げられる� ��

本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有� ��溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。� ��和物を形成する時は、任意の数の水分子と� ��位していてもよい。
化合物(I)は製薬上許容される塩を包含する� ��例えば、アルカリ金属(リチウム、ナトリウムまたはカリウム等)、アルカリ土類金属(マ� ��ネシウムまたはカルシウム等)、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸(塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リ� �酸またはヨウ化水素酸等)、および有機酸(酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエ� ��スルホン酸、メタンスルホン酸またはエタ� ��スルホン酸等)との塩が挙げられる。特に塩酸、リン酸、酒石酸またはメタンスルホン酸等が好ましい。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
また、化合物(I)は特定の異性体に限定する� ��のではなく、全ての可能な異性体(ケト-エ� �ール異性体、イミン-エナミン異性体、ジア� ��テレオ異性体、光学異性体および回転異性� ��等)やラセミ体を含むものである。例えばR ^2a が水素である化合物(I)は以下のような互変異性体を包含する。

本発明に係る化合物(I)は例えば非特許文� ��1に記載の方法に準じて、または下記方法により製造することができる。

アミノジヒドロチアジン環(I-1)または(I-2)の� �成
(式中、R ^2b およびR ^2c の少なくとも一方は水素であり、R ^3b およびR ^3d は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、その他の各記号は前記と同義)
第一工程
市販または公知の方法により調製できる化� ��物aをエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒またはエーテル-テトラヒドロフラン等の� �合溶媒中、-100℃~50℃、好ましくは-80℃~0℃� �てビニルマグネシウムクロリド、ビニルマ� �ネシウムブロミド、プロペニルマグネシウ� �ブロミド等の目的とする化合物に対応する� �換基を有するグリニア試薬を加えて0.2時間~2 4時間、好ましくは0.2時間~5時間反応させることにより、化合物bを得ることができる。
第二工程
化合物bにトルエン等の溶媒の存在下また� ��非存在下に酢酸、トリフルオロ酢酸、塩化� ��素、硫酸等の酸またはそれらの混合物中、� ��オ尿素またはN-メチルチオ尿素、N,N’-ジメ� ��ルチオ尿素等の目的とする化合物に対応す� ��置換基を有する置換チオ尿素を加え、-20℃~ 100℃好ましくは0℃~80℃で0.5時間~120時間、好� ��しくは1時間~72時間反応させることにより、化合物cを得ることができる。
第三工程
化合物cにトルエン等の溶媒の存在下または非存在下にトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸等の酸またはそれらの混合物を加え、-20℃~10 0℃好ましくは0℃~50℃で0.5~120時間好ましくは 1時間~72時間反応させることにより、R ^2b が水素である場合(I-2)を、R ^2c が水素である場合(I-1)をそれぞれ得ることが� ��きる。

アミノジヒドロチアジン環(I-3)の合成
(式中、Lはハロゲンまたは低級アルキルスル� ��ニルオキシ基等の脱離基であり、その他の� ��号は前記と同義)
第一工程
  市販または公知の方法により調製できる� �合物dをトルエン、クロロホルム、テトラヒ� ��ロフラン等の溶媒中、水および塩酸、硫酸� ��の酸の存在下にチオシアン酸ナトリウム、� ��オシアン酸アンモニウム等のチオシアン酸� ��を0℃~150℃好ましくは20℃~100℃で0.5時間~24� �間、好ましくは1時間~12時間反応させること� ��より、化合物eを得ることができる。
第二工程
  化合物eにテトラヒドロフラン、メタノー� ��、エタノール、水などの溶媒中またはエタ� ��ール-水等の混合溶媒中、燐酸二水素ナトリウム等の緩衝剤存在下または非存在下、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を加え、-80℃ ~50℃、好ましくは-20℃~20℃で0.1時間~24時間、好ましくは0.5時間~12時間反応させることにより、化合物fを得ることができる。
第三工程
化合物fをトルエン、ジクロロメタン等の溶媒の存在下または非存在下に、塩化チオニル、オキシ塩化燐、四臭化炭素-トリフェニル� �スフィン等のハロゲン化剤と-80℃~50℃、好� �しくは-20℃~20℃で0.1時間~24時間、好ましく� �0.5時間~12時間反応させるか、化合物fにトル� ��ン、ジクロロメタン等の溶媒中、トリエチ� ��アミン等の塩基の存在下にメタンスルホニ� ��クロリド、p-トルエンスルホニルクロリド� �のスルホン化剤を-80℃~50℃、好ましくは-20� �~20℃で0.1時間~24時間、好ましくは0.5時間~12� �間反応させることにより化合物gを得ること� ��できる。
第四工程
  化合物gにメタノール、エタノール、水等� ��溶媒中またはメタノール-水等の混合溶媒中アンモニアまたはメチルアミン等の第一アミンを、-20℃~80℃、好ましくは0℃~40℃で0.5時� �~48時間、好ましくは1時間~24時間反応させる� ��とにより、化合物(I-3)を得ることができる� �

アミノジヒドロチアジン環(1-6)またはアミノ� ��トラヒドロチアジン環(I-7)の合成
(式中、R ^2b およびR ^2c の少なくとも一方は水素であり、その他の各記号は前記と同義)
第一工程
市販または公知の方法により調製できる化� ��物oに、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、トルエンなどの溶媒中、チオ尿素またはN-メチルチオ尿素、N,N-ジメチルチオ尿素、N,N’-ジメチルチオ尿素等の目的とす� �化合物に対応する置換チオ尿素と、-20℃~200� ��好ましくは0℃~150℃で0.5時間~200時間、好ま� ��くは1時間~120時間反応させることにより、� �合物pを得ることができる。
第二工程
化合物pをエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、-100� �~50℃、好ましくは-80℃~30℃にてメチルマグ� �シウムクロリド、エチルマグネシウムブロ� �ド、ベンジルマグネシウムブロミド等の目� �とする化合物に対応するグリニア試薬を加� �て0.2時間~24時間、好ましくは0.5時間~5時間反応させることにより、化合物qを得ることが� �きる。
第三工程
化合物qにトルエン等の溶媒の存在下または非存在下にトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸等の酸またはそれらの混合物を加え、-20℃~10 0℃好ましくは0℃~50℃で0.5時間~200時間、好ましくは1時間~150時間反応させることにより、� ��合物(I-6)(R ^2c =H)または(I-7)(R ^2b =H)を得ることができる。

アミノジヒドロチアジン環(I-8)の合成
(式中、各記号は前記と同義)
第一工程
公知の方法により調製できる化合物rに,酢� �等の溶媒中,塩化アンモニウムを 0℃~200℃,� �ましくは10℃~100℃で0.1時間~100時間、好まし� ��は0.5時間~24時間反応させることにより、化� ��物を得ることができる。
第二工程
化合物sと水素化リチウムアルミニウム,水� �化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤を� �トラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の� �媒中、-80℃~150℃、好ましくは0℃~100℃で0.1� �間~24時間、好ましくは0.5時間~12時間反応さ� �ることにより、化合物tを得ることができる� ��
第三工程
化合物tに,トルエン、クロロホルム、テト� �ヒドロフラン等の溶媒中、ジイソプロピル� �チルアミン、トリエチルアミン、ピリジン� �水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下また� �非存在下、4-メトキシベンジルイソチオシアナート、t-ブチルイソチオシアナートなどの� ��的とする化合物に対応するイソチオシアナ� ��トあるいは、N,N-ジメチルチオカルバモイルクロリド、N,N-ジエチルチオカルバモイルク� �リドなどの目的とする化合物に対応するカ� �バモイルハライドを0℃~150℃好ましくは20℃~ 100℃で0.5時間~120時間、好ましくは1時間~72時� ��反応させることにより、化合物uを得ることができる。
第四工程
化合物uをアセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒中に、塩化チオニル、オキシ塩化燐、四臭化炭素-トリフェニルホス� �ィン等のハロゲン化剤と-80℃~50℃、好まし� �は-20℃~20℃で0.1時間~24時間、好ましくは0.5� �間~12時間反応させるか、化合物uにトルエン� ��ジクロロメタン等の溶媒中、トリエチルア� ��ン等の塩基の存在下にメタンスルホニルク� ��リド、p-トルエンスルホニルクロリド等の� �ルホニル化剤を-80℃~50℃、好ましくは-20℃~2 0℃で0.1時間~24時間、好ましくは0.5時間~12時� �反応させる。得られたハロゲン化物、また� �スルホン酸エステル誘導体に、ジイソプロ� �ルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素� �トリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナト� �ウムなどの塩基を、0℃~150℃好ましくは20℃~ 100℃で0.5時間~120時間、好ましくは1時間~72時� ��反応させることにより、化合物(I-8)を得る� �とができる。

アシルアミノ誘導体(I-13)および/または(I-14)� �合成
(式中、R ¹⁷ は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい炭化水素環または置換基を有していてもよい複素環式基等であり、その他の記号は前記と同義)
R ^2b が水素である化合物(I-12)をテトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒の存在下または非存在下に、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下または非存在下、ベンゾイルクロリド、2-フロイルクロリド、無水酢酸等� ��目的とする化合物に対応する置換基を有す� ��アシル化剤と-80℃~100℃好ましくは-20℃~40℃ で0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反� �させるか、あるいは化合物(I-12)を、ジメチ� �ホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジク� �ロメタン等の溶媒中、ジシクロヘキシルカ� �ボジイミド,カルボニルジイミダゾール等の� ��水縮合剤存在下にアミノ酸、グリコール酸� ��の目的とする化合物に対応する置換基を有� ��るカルボン酸と-80℃~100℃、好ましくは-20℃ ~40℃で0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時� �反応させることにより、化合物(I-13)および/� ��たは(I-14)(R ^2a が水素の場合)を得ることができる。

カルバモイル誘導体(I-17)の合成
(式中、CONR ¹⁸ R ¹⁹ は置換基を有していてもよいカルバモイルであり、その他の記号は前記と同義)
環Aの置換基としてカルボキシル基を有する化合物(I-16)を、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド-N-ヒドロキシベンゾトリアゾール等の脱水縮合剤存在下に目的とする化合物に対応する置換基を有する第一アミンまたは第二アミン(アニリン、2-アミノピリジン、ジメチルアミン等)と、-80℃~100℃、好ましくは-20� ��~40℃で0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物(I-17)を得ることができる。

アシルアミノ誘導体(I-19)の合成
(式中、NHR ²⁰ は置換基を有していてもよいアミノであり、 NR ²⁰ COR ²¹ は置換基を有していてもよいアシルアミノ、置換基を有していてもよいウレイド、酸素上に置換基を有するカルボキシアミノであり、その他の各記号は前記と同義)
環Aに置換基を有していてもよいアミノ基を有する化合物(I-18)をテトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒の存在下または非存在下に、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下または非存在下、目的とする化合物に対応する置換基を有する酸クロリド類、酸無水物、クロロ炭酸エステル類、イソシアナート類等の反応剤(ベンゾイルクロリド、2-フロイルクロリド、無水酢酸、クロロ炭酸ベンジル、二炭酸-ジ-t-ブチル、フェニルイソシ� �ナート等)と-80℃~100℃、好ましくは-20℃~40℃ で0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反� �させるか、あるいは化合物(I-18)を、ジメチ� �ホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジク� �ロメタン等の溶媒中、ジシクロヘキシルカ� �ボジイミド、カルボニルジイミダゾール、� �シクロヘキシルカルボジイミド-N-ヒドロキ� �ベンゾトリアゾール等の脱水縮合剤存在下� �安息香酸、2-ピリジンカルボン酸等の目的とする化合物に対応する置換基を有するカルボン酸と-80℃~100℃、好ましくは-20℃~40℃で0.1� �間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させ� ��ことにより、化合物(I-19)を得ることができ� ��。

アルキルアミノ誘導体(I-20)の合成
(式中、NHR ²⁰ は置換基を有していてもよいアミノであり、 R ²² は低級アルキルである)
環Aにアミノ基を有する化合物(I-18)をジクロロメタン,テトラヒドロフラン等の溶媒中、� �酸等の酸の存在下または非存在下に、ベン� �アルデヒド、ピリジン-2-カルボアルデヒド� �の目的とする化合物に対応する置換基を有� �るアルデヒドおよびシアノトリヒドロホウ� �ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素� �トリウム等の還元剤と-80℃~100℃、好ましく� ��0℃~40℃で0.5時間~150時間、好ましくは1時間~ 24時間反応させることにより、化合物(I-20)を� ��ることができる。

置換アルコキシ誘導体(I-22)の合成
(式中、R ²³ は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基等であり、その他の記号は前記と同義)
A環の置換基としてヒドロキシ基を有する化合物(I-21)をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の塩基存在下に、ベンジルクロリド、ヨウ化メチル等の目的とする化合物に対応する置換基を有するアルキル化剤と-80℃~100℃、好ましくは0℃~ 40℃で0.5時間~150時間、好ましくは1時間~24時� �反応させるか、または、化合物(I-18)をジメ� �ルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の� �媒中、トリフェニルホスフィン-アゾジカル� ��ン酸ジエチル等のMitsunobu反応試薬の存在下� ��2-アミノエタノール等のアルコール類と-80� �~100℃、好ましくは0℃~40℃で0.5時間~72時間、好ましくは1時間~24時間反応させることによ� �、化合物(I-22)を得ることができる。

パラジウムカップリングによる置換基の導入
(式中、Halはハロゲンであり、Gは置換基を有� ��ていてもよい低級アルケニル、置換基を有� ��ていてもよい低級アルキニル、置換基を有� ��ていてもよい低級アルコキシカルボニル、� ��換基を有していてもよい炭素環式基または� ��換基を有していてもよい複素環式基等であ� ��、その他の記号は前記と同義)
環Aの置換基としてハロゲンを有する化合物 (I-23)をテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、1,2-ジメトキシエタン、メタノール� �の溶媒中、トリエチルアミン、炭酸ナトリ� �ム等の塩基、酢酸パラジウム、塩化パラジ� �ム等のパラジウム触媒およびトリフェニル� �スフィン等の配位子存在下に、目的とする� �合物の置換基に対応する化合物(スチレン、� ��ロパルギルアルコール、アリールボロン酸� ��一酸化炭素等)と、マイクロ波の照射下または非照射下において、-80℃~150℃、好ましく� �0℃~100℃で0.5時間~72時間、好ましくは1時間~2 4時間反応させることにより、化合物(I-24)を� �ることができる.

オキシム誘導体(I-26)の合成
(式中、R ²⁴ は水素または置換基を有していてもよい低級アルキル等であり、R ²⁵ は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニルまたは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基等であり、その他の記号は前記と同義)
環Aの置換基としてアシル基を有する化合物 (I-25)をメタノールまたはエタノール等の溶媒中、酢酸カリウム等の添加剤の存在下または非存在下に目的化合物に対応する置換基を有するヒドロキシルアミン類(ヒドロキシルア� �ン、メトキシルアミン、O-ベンジルヒドロキシルアミン等)またはその塩と-80℃~100℃、好� ��しくは0℃~40℃で0.5時間~150時間、好ましく� �1時間~72時間反応させることにより、化合物( I-26)を得ることができる。

カップリング反応
(式中、R ²⁶ は目的とする化合物に対応する各種置換基である)
第一工程
化合物vをテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド等の溶媒の存在下または非存在下に、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下または非存在下、目的とする化合物に対応する置換基を有する酸クロリド類、酸無水物、クロロ炭酸エステル類、イソシアナート類等の反応剤(ベンゾイ� �クロリド、2-フロイルクロリド、無水酢酸、クロロ炭酸ベンジル、二炭酸-ジ-t-ブチル、� �ェニルイソシアナート等)と-80℃~100℃、好ましくは-20℃~40℃で0.1時間~24時間、好ましくは 1時間~12時間反応させるか、あるいは化合物A� ��、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ� ��ン、ジクロロメタン、メタノール等の溶媒� ��、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カル� ��ニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカ� ��ボジイミド-N-ヒドロキシベンゾトリアゾー� ��、4-(4, 6-ジメトキシ-1, 3, 5, -トリアジン-2 -イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド、ヘ� ��サフルオロリン酸2-(7-アザ-1H-ベンゾトリア� ��ール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム等の脱水縮合剤存在下に安息香酸、2-ピリジ� ��カルボン酸等の目的とする化合物に対応す� ��置換基を有するカルボン酸と-80℃~100℃、好ましくは-20℃~40℃で0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合� �wを得ることができる。
万一、置換基Rに当該反応の障害となる基が置換している場合には、予め適切な保護基で保護してからカップリング反応に付し、適当な段階で脱保護反応を行えばよい。
第二工程
化合物wを塩化水素、トリフルオロ酢酸等を含むメタノール、エタノール、エーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メ� �レン、酢酸エチル等の溶媒中、あるいは、� �溶媒下、トリフルオロ酢酸中、-30℃~100℃、� ��ましくは0℃~90℃にて0.5時間~12時間反応させることにより、あるいはProtective Groups in Org anic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Son s)等に記載の方法で化合物(I-27)を得ることが� ��きる。

光学活性体の製造
1)光学活性体aeの製造法
例えば、本発明化合物の一態様である光学� ��性体aeは以下の方法

(式中、R ¹ は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニルまたは置換基を有していてもよい低級アルキニルであり、R ²⁷ は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい炭素環式基、置換基を有していてもよい複素環式基を有するキラルなスルホキシドまたはα-メチルベンジル等のキラルな不斉補助基であり、R ^3a 、R ^3b 、R ^3b およびR ^3d は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアシル、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、R ²⁸ は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニルであり、R ^2a およびR ^2b は各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいアシルであり、その他の各記号は前記と同義)
により合成することができる。

上記化合物yおよびzは例えば(1)T. Fujisawa et� �al., Tetrahedron Lett., 37, 3881-3884 (1996), (2)D. H. Hua et al, Sulfur Reports, vol. 21, pp. 211-239� �(1999) (3)Y. Koriyama et al., Tetrahedron, 58, 9621- 9628 (2002)または(4)T. Vilavan et al, Cuuent Organi c Chemistry, 9, 1315-1392 (2005)に記載の方法に準じて、または各中間体および最終物の光学分割または下記方法により製造することができる。光学分割の手法としては、光学活性カラムを用いて光学異性体を分離する方法、酵素反応などを利用した速度論的光学分割、キラルな酸、キラルな塩基を用いての塩形成によるジアステレオマーの晶析分割、優先晶出法などがある。
第一工程
市販または公知の方法により調製できる化� ��物xをエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン等の溶媒またはエーテル-テ� �ラヒドロフラン等の混合溶媒中、60℃~120℃� �好ましくは80℃~100℃にて、モレキュラーシ� �ブスまたは硫酸マグネシウム等の存在下、� �たはディーンスタークを用いて連続的に脱� �を行いながら、または上記文献に記載の方� �に準じてα-メチルベンジルアミン、para-トルエンまたはtert-ブチルスルフィンアミド等の� ��的とする化合物に対応する置換基を有する� ��ラルな試薬を加えて0.5時間~24時間、好まし� ��は0.5時間~5時間反応させることにより、化� �物yを得ることができる。
第二工程
市販または公知の方法により調製できる酢� ��エステル等の目的とする化合物に対応する� ��換基を有する試薬のリチウム、アルミニウ� ��、亜鉛、チタン等のエノラート、または酢� ��エステル等の目的とする化合物に対応する� ��換基を有する試薬から調整されるケテンシ� ��ルアセテートをエーテル、テトラヒドロフ� ��ン、トルエン、塩化メチレン等の溶媒また� ��エーテル-テトラヒドロフラン等の混合溶媒中、四塩化チタン、三フッ化ホウ素エーテル錯体等のルイス酸存在化または非存在下、-10 0℃~50℃、好ましくは-80℃~-30℃にて化合物aと 0.5時間~24時間、好ましくは0.5時間~5時間反応� ��せる、または、上記文献(1), (3)に記載の方� ��に準じて、ジアステレオ選択的に、化合物z を得ることができる。
第三工程
化合物zを塩化水素、トリフルオロ酢酸等を含むメタノール、エタノール、エーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メ� �レン、酢酸エチル等の溶媒中、または、無� �媒下、トリフルオロ酢酸中、-30℃~100℃、好� ��しくは-10℃~90℃にて化合物cと0.5時間~12時間、好ましくは0.5時間~5時間反応させることに� ��り、化合物aaを得ることができる。

第四工程
化合物aaをエーテル、テトラヒドロフラン、� ��ルエン等の溶媒またはエーテル-テトラヒドロフラン等の混合溶媒中、-30℃~30℃、好ましくは-10℃~20℃にて、ボラン-テトラヒドロフ� �ン錯体、ボラン-ジメチルスルフィド錯体、� ��ラン-トリエチルアミン錯体、ボラン-ピリ� �ン錯体等の還元剤、またはそれらのエーテ� �、テトラヒドロフラン溶液を加え、0.5時間~1 2時間、好ましくは0.5時間~5時間反応させることにより、化合物abを得ることができる。
第五工程
化合物abの塩化メチレン、トルエン等の溶媒� ��、または塩化メチレン-水等の混合溶媒中、炭酸カルシウム、炭酸カリウム等を加え、-30 ℃~50℃、好ましくは-10℃~25℃にて、チオホスゲンを加え、0.5時間~12時間、好ましくは0.5時間~5時間反応させることにより、化合物acを� �ることができる。
第六工程
化合物acの塩化メチレン、テトラヒドロフラ� ��、トルエン等の溶媒中、-30℃~50℃、好まし� ��は-10℃~20℃にてオギサリルクロライド、チ� ��ニルクロライド等と触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドを加え、0℃~100℃、好ましくは20� �~90℃にて、0.5時間~12時間、好ましくは0.5時� �~5時間反応させることにより、またはComprehen sive Organic Transformations, Richard C Larock (Mcgraw -Hill)記載の方法で化合物adを得ることができ� ��。
第七工程
化合物adの酢酸エチル、塩化メチレン、テ� �ラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、-30� �~50℃、好ましくは-10℃~30℃にて15~30%アンモ� �ア水またはtert-ブチルアミン等の目的とする化合物に対応する置換基を有する試薬を加え、-10℃~30℃にて0℃~30℃にて、0.5時間~72時間� �反応させることにより、化合物ae-iまたは化� ��物ae-iiを得ることができる。
こうして得られた化合物ae-iまたは化合物ae- iiがR ^2a および/またはR ^2b が水素である場合には、必要であれば常法により目的の置換基R ^2a およびR ^2b を導入すればよい。

1’)光学活性体の製造法 B法
本発明の光学活性体ahはさらに下記の方法
(式中、各記号は前記と同義)
によっても製造することができる。
第一工程~第四工程までは上記1)と同様であ� ��。
第五工程
化合物abの塩化メチレン、トルエン、アセ� �ン等の溶媒中、または混合溶媒中、-30℃~50� �、好ましくは-10℃~25℃にて、市販または公� �の方法により調整した保護基を有するイソ� �オシアネートを加え、0.5時間~12時間、好ま� �くは0.5時間~5時間反応させることにより、化合物agを得ることができる。
第六工程
化合物agの塩化メチレン、テトラヒドロフ� �ン、トルエン等の溶媒中、-30℃~50℃、好ま� �くは-10℃~25℃にて、オギサリルクロライド� �チオニルクロライド等と触媒量のN,N-ジメチ� ��ホルムアミドを加え、または1-クロル-N,N-2-� ��リメチル-1-プロペニルアミンを加え、0℃~10 0℃、好ましくは20℃~90℃にて、0.5時間~72時間反応させることにより、化合物ah -iまたはah� �-iiを得ることができる。

2)R ^3a およびR ^3b の導入
本発明化合物の光学活性体ae-iiiまたはae-iv� �下記の通り
(式中、各記号は前記と同義)
置換基R ^3a およびR ^3b の導入によっても製造できる。
Sの隣接位の炭素原子に置換基R ^3a およびR ^3b が置換する化合物ae-iiiまたはae-ivを得る場合� ��は、上記1)の方法の第三工程および第四工� �に変えて以下の第三’工程および第四’工� �に付し、あらかじめ置換基R ^3a およびR ^3b を導入すればよい。
第三’工程
エーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒ま� ��はエーテル-テトラヒドロフラン等の混合溶媒中、化合物zに-100℃~50℃、好ましくは-80℃~ 30℃にてメチルマグネシウムクロリド、エチ� ��マグネシウムブロミド等の目的とする化合� ��に対応する置換基を有するグリニヤール試� ��を加える、または化合物zからWeinreb Amideを� ��由して、R ^3a MgBr、R ^3b MgBr等の目的とする化合物に対応する置換基� �有するグリニヤール試薬を順次作用させて� �0.2時間~24時間、好ましくは0.2時間~5時間反応させることにより、化合物aa’を得ることが� ��きる。
第四’工程
化合物aa’を塩化水素、トリフルオロ酢酸� �を含むメタノール、エタノール、エーテル� �テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化� ��チレン、酢酸エチル等の溶媒中、または、� ��溶媒下、トリフルオロ酢酸中、-30℃~100℃、好ましくは-10℃~90℃にて、0.5時間~12時間、好ましくは0.5時間~5時間反応させることにより� ��化合物ab’を得ることができる。
以下、上記1)の第五~第七工程と同様の反応� ��付せば目的とする化合物ae-iiiまたはae-ivが� �られる。

また、化合物ad’における置換基Lが脱離し� ��下記に示す化合物ad’’が得られた場合は� �上記1)の方法の第七工程に代えて以下の第七 ’工程に付すことにより、目的の化合物ae’- iiiまたはae’-ivが得られる。
第七’工程
化合物ad’’を濃硫酸、トリフルオロ酢酸� �トリフルオロメタンスルホン酸等に溶解し� �-30℃~100℃、好ましくは-10℃~40℃にて、0.1時� ��~12時間、好ましくは0.5時間~5時間反応させ� �ことにより、化合物ae’を得ることができる。

3)置換基の変換(1)
次に示すのは
(式中、R ^8a およびR ^8b はアミノ保護基、その他の各記号は前記と同義)
置換基の変換による化合物af-1の合成である� �
テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン� ��の溶媒中、化合物ae-1にトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、酢酸パラジウム、または系内で調製されるパラジウム(0)等とトリtert-ブチルホスフィン、ジシクロヘキシル� ��フェニルホスフィン等のホスフィン配位子� ��加え、-10℃~30℃にてリチウムヘキサメチル� ��シラジド、ベンゾフェノンイミン等の目的� ��する化合物に対応する置換基を有する試薬� ��加え、30℃~120℃、好ましくは50℃~100℃で0.5� ��間~48時間、好ましくは3時間~20時間、反応させることにより化合物af-1を得ることが出来� �。
アミノ保護基としてはProtective Groups in Orga nic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons )等に記載の方法で脱保護できる置換基であ� �ばよく、例えば低級アルコキシカルボニル� �低級アルケニルオキシカルボニル、トリア� �キルシリル、アシル、メタンスルホニル、� �リフルオロエタンスルホニル、トルエンス� �ホニル等が挙げられる。

4)置換基の変換(2)
以下は
(式中、各記号は前記と同義)
置換基の変換による化合物af-2の合成である� �
テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノ� ��ル等の溶媒中、化合物ae-2に10%パラジウム/� �素等の接触還元触媒を加え、常圧~5気圧、好ましくは常圧~2気圧の水素雰囲気下、30℃~120� ��、好ましくは50℃~80℃で0.5時間~48時間、好� �しくは6時間~20時間反応させる、または、Comp rehensive Organic Transformations, Richard C Larock (M cgraw-Hill)記載の方法で化合物af-2を得ることが出来る。

5)置換基の変換(3)
以下は
(式中、R ⁹ はヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよい有していてもよい低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基を有していてもよい複素環オキシ、置換基を有していてもよい芳香族炭素環チオ、置換基を有していてもよい複素環チオ、置換基を有していてもよい芳香族炭素環アミノ、置換基を有していてもよい複素環アミノ、シアノ、アジド、置換基を有していてもよい炭素環式基、置換基を有していてもよい複素環式基、置換基を有していてもよいカルバモイル等であり、その他の各記号は前記と同義 )
置換基の変換による化合物af-3の合成である� �
テトラヒドロフラン、エタノール等の溶媒� ��、化合物ae-3にエタノール、メタンチオール、ジメチルアミン等の目的とする化合物に対応する置換基を有する試薬を、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド、水酸化� ��トリウム、水素化ナトリウム等の塩基存在� ��または非存在下、-10℃~50℃にて加え、0.5時� ��~12時間、好ましくは1時間~8時間、反応させ� ��ことにより化合物af-3を得ることが出来る。
以下、必要であれば上述の化合物(I-19)を製� ��する方法と同様にカップリング反応を行え� ��よい。

上記すべての工程において、反応の障害と� ��る置換基(例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボキシル等)を有する場合には、Protective Groups in� �Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley &� �Sons)等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去すればよい。
また、上記すべての工程について、実施す� ��工程の順序を適宜変更することができ、各� ��間体を単離して次の工程に用いてもよい。

本発明に係る化合物のうち、以下の化合物� ��好ましい。
式(I’):
において
1)環A’がフェニルまたは含窒素芳香族複素環式基である化合物(以下、環A’がA’1である� �合物とする)、
環A’がベンゼン、ピリジン、インドール、� �ンズイソキサゾール、ベンゾピラゾールま� �はベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベン� �ジオキソール、ジヒドロベンゾジオキソラ� �である化合物(以下、環A’がA’2である化合� ��とする)、
環A’がベンゼンである化合物(以下、環A’が A’3である化合物とする)、
環A’がピリジンである化合物(以下、環A’が A’4である化合物とする)、
2)R ¹ が置換基を有していてもよい低級アルキルである化合物(以下、R ¹ がR1-1である化合物とする)、
R ¹ がメチルである化合物(以下、R ¹ がR1-2である化合物とする)、
3)R ^2a およびR ^2b が各々独立して水素、低級アルキルまたはアシルである化合物(以下、R ^2a およびR ^2b がR2-1である化合物とする)、
R ^2a およびR ^2b が共に水素である化合物(以下、R ^2a およびR ^2b ががR2-2である化合物とする)、
4)R ^3a 、R ^3b 、R ^3c およびR ^3d が各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルまたはアミノである化合物 (以下、R ^3a 、R ^3b 、R ^3c およびR ^3d がR3-1である化合物とする)、
R ^3a およびR ^3b 、またはR ^3c およびR ^3d が一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロへキシルを形成する化合物(以下、R ^3a 、R ^3b 、R ^3c およびR ^3d がR3-2である化合物とする)、
R ^3a およびR ^3b 、またはR ^3c およびR ^3d がハロゲンまたは低級アルキルから選ばれる同一の置換基である化合物(以下、R ^3a 、R ^3b 、R ^3c およびR ^3d がR3-3である化合物とする)、
R ^3a 、R ^3b 、R ^3c およびR ^3d が全て水素である化合物(以下、R ^3a 、R ^3b 、R ^3c およびR ^3d がR3-4である化合物とする)、
5)nが0~2であり、R ⁴ が各々独立してハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、オキソ、低級アルキレンジオキシである化合物 (以下、R ⁴ がR4-1である化合物とする)、
nが0~2であり、R ⁴ が各々独立してハロゲンである化合物(以下� �R ⁴ がR4-2である化合物とする)、
6)Gが上記(ii)、(iv)、(v)、(x)、(xiii)または(xiv)� �ある化合物(以下、GがG1である化合物とする) 、
Gが上記(ii'), (ii'')、(iv')、(v')、(x')、(xiii')ま� ��は(xiv')である化合物(以下、GがG2である化合物とする)、
Gが上記(ii'), (ii'')、(iv')、(v')、(x')、(xiii')ま� ��は(xiv')であり、環Bが置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいピラジニル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいイソキサゾリル、置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル、置換基を有していてもよいチアゾロピリジル、置換基を有していてもよいキノリル、置換基を有していてもよいイソキノリルまたは置換基を有していてもよいナフチリジニル、置換基を有していてもよいキナゾリニルまたは置換基を有していてもよいピリドピリミジニルである化合物(以下、GがG3である� �合物とする)、
Gが上記(ii')である化合物(以下、GがG4である� �合物とする)、

環A’、R ¹ 、R ^2a およびR ^2b 、R ^3a 、R ^3b 、R ^3c およびR ^3d 、nおよびR ⁴ 、Gの組み合わせが以下のものである化合物� �
(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1),(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2),(A '1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3),(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4),(A'1 ,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1),(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2),(A'1,R 1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3),(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4),(A'1,R1- 1,R2-1,R3-2,R4-1,G1),(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2),(A'1,R1-1, R2-1,R3-2,R4-1,G3),(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4),(A'1,R1-1,R2 -1,R3-2,R4-2,G1),(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2),(A'1,R1-1,R2-1 ,R3-2,R4-2,G3),(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4),(A'1,R1-1,R2-1,R 3-3,R4-1,G1),(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2),(A'1,R1-1,R2-1,R3- 3,R4-1,G3),(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4),(A'1,R1-1,R2-1,R3-3, R4-2,G1),(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2),(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4 -2,G3),(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4),(A'1,R1-1,R2-1,R3-4,R4-1 ,G1),(A'1,R1-1,R2-1,R3-4,R4-1,G2),(A'1,R1-1,R2-1,R3-4,R4-1,G 3),(A'1,R1-1,R2-1,R3-4,R4-1,G4),(A'1,R1-1,R2-1,R3-4,R4-2,G1) ,(A'1,R1-1,R2-1,R3-4,R4-2,G2),(A'1,R1-1,R2-1,R3-4,R4-2,G3),( A'1,R1-1,R2-1,R3-4,R4-2,G4),(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1),(A' 1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2),(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3),(A'1, R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4),(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1),(A'1,R1 -1,R2-2,R3-1,R4-2,G2),(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3),(A'1,R1-1 ,R2-2,R3-1,R4-2,G4),(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1),(A'1,R1-1,R 2-2,R3-2,R4-1,G2),(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3),(A'1,R1-1,R2- 2,R3-2,R4-1,G4),(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1),(A'1,R1-1,R2-2, R3-2,R4-2,G2),(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3),(A'1,R1-1,R2-2,R3 -2,R4-2,G4),(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1),(A'1,R1-1,R2-2,R3-3 ,R4-1,G2),(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3),(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R 4-1,G4),(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1),(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4- 2,G2),(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3),(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2, G4),(A'1,R1-1,R2-2,R3-4,R4-1,G1),(A'1,R1-1,R2-2,R3-4,R4-1,G2 ),(A'1,R1-1,R2-2,R3-4,R4-1,G3),(A'1,R1-1,R2-2,R3-4,R4-1,G4), (A'1,R1-1,R2-2,R3-4,R4-2,G1),(A'1,R1-1,R2-2,R3-4,R4-2,G2),(A '1,R1-1,R2-2,R3-4,R4-2,G3),(A'1,R1-1,R2-2,R3-4,R4-2,G4),(A'1 ,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1),(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2),(A'1,R 1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3),(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4),(A'1,R1- 2,R2-1,R3-1,R4-2,G1),(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2),(A'1,R1-2, R2-1,R3-1,R4-2,G3),(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4),(A'1,R1-2,R2 -1,R3-2,R4-1,G1),(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2),(A'1,R1-2,R2-1 ,R3-2,R4-1,G3),(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4),(A'1,R1-2,R2-1,R 3-2,R4-2,G1),(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2),(A'1,R1-2,R2-1,R3- 2,R4-2,G3),(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4),(A'1,R1-2,R2-1,R3-3, R4-1,G1),(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2),(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4 -1,G3),(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4),(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2 ,G1),(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2),(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G 3),(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4),(A'1,R1-2,R2-1,R3-4,R4-1,G1) ,(A'1,R1-2,R2-1,R3-4,R4-1,G2),(A'1,R1-2,R2-1,R3-4,R4-1,G3),( A'1,R1-2,R2-1,R3-4,R4-1,G4),(A'1,R1-2,R2-1,R3-4,R4-2,G1),(A' 1,R1-2,R2-1,R3-4,R4-2,G2),(A'1,R1-2,R2-1,R3-4,R4-2,G3),(A'1, R1-2,R2-1,R3-4,R4-2,G4),(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1),(A'1,R1 -2,R2-2,R3-1,R4-1,G2),(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3),(A'1,R1-2 ,R2-2,R3-1,R4-1,G4),(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1),(A'1,R1-2,R 2-2,R3-1,R4-2,G2),(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3),(A'1,R1-2,R2- 2,R3-1,R4-2,G4),(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1),(A'1,R1-2,R2-2, R3-2,R4-1,G2),(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3),(A'1,R1-2,R2-2,R3 -2,R4-1,G4),(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1),(A'1,R1-2,R2-2,R3-2 ,R4-2,G2),(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3),(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R 4-2,G4),(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1),(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4- 1,G2),(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3),(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1, G4),(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1),(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2 ),(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3),(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'1,R1-2,R2-2,R3-4,R4-1,G1),(A'1,R1-2,R2-2,R3-4,R4-1,G2),(A '1,R1-2,R2-2,R3-4,R4-1,G3),(A'1,R1-2,R2-2,R3-4,R4-1,G4),(A'1 ,R1-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1),(A'1,R1-2,R2-2,R3-4,R4-2,G2),(A'1,R 1-2,R2-2,R3-4,R4-2,G3),(A'1,R1-2,R2-2,R3-4,R4-2,G4),

(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1),(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2) ,(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3),(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4),( A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1),(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2),(A' 2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3),(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4),(A'2, R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1),(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2),(A'2,R1 -1,R2-1,R3-2,R4-1,G3),(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4),(A'2,R1-1 ,R2-1,R3-2,R4-2,G1),(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2),(A'2,R1-1,R 2-1,R3-2,R4-2,G3),(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4),(A'2,R1-1,R2- 1,R3-3,R4-1,G1),(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2),(A'2,R1-1,R2-1, R3-3,R4-1,G3),(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4),(A'2,R1-1,R2-1,R3 -3,R4-2,G1),(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2),(A'2,R1-1,R2-1,R3-3 ,R4-2,G3),(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4),(A'2,R1-1,R2-1,R3-4,R 4-1,G1),(A'2,R1-1,R2-1,R3-4,R4-1,G2),(A'2,R1-1,R2-1,R3-4,R4- 1,G3),(A'2,R1-1,R2-1,R3-4,R4-1,G4),(A'2,R1-1,R2-1,R3-4,R4-2, G1),(A'2,R1-1,R2-1,R3-4,R4-2,G2),(A'2,R1-1,R2-1,R3-4,R4-2,G3 ),(A'2,R1-1,R2-1,R3-4,R4-2,G4),(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2),(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3),(A '2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4),(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1),(A'2 ,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2),(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3),(A'2,R 1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4),(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1),(A'2,R1- 1,R2-2,R3-2,R4-1,G2),(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3),(A'2,R1-1, R2-2,R3-2,R4-1,G4),(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1),(A'2,R1-1,R2 -2,R3-2,R4-2,G2),(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3),(A'2,R1-1,R2-2 ,R3-2,R4-2,G4),(A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1),(A'2,R1-1,R2-2,R 3-3,R4-1,G2),(A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3),(A'2,R1-1,R2-2,R3- 3,R4-1,G4),(A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1),(A'2,R1-1,R2-2,R3-3, R4-2,G2),(A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3),(A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4 -2,G4),(A'2,R1-1,R2-2,R3-4,R4-1,G1),(A'2,R1-1,R2-2,R3-4,R4-1 ,G2),(A'2,R1-1,R2-2,R3-4,R4-1,G3),(A'2,R1-1,R2-2,R3-4,R4-1,G 4),(A'2,R1-1,R2-2,R3-4,R4-2,G1),(A'2,R1-1,R2-2,R3-4,R4-2,G2) ,(A'2,R1-1,R2-2,R3-4,R4-2,G3),(A'2,R1-1,R2-2,R3-4,R4-2,G4),( A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1),(A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2),(A' 2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3),(A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4),(A'2, R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1),(A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2),(A'2,R1 -2,R2-1,R3-1,R4-2,G3),(A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4),(A'2,R1-2 ,R2-1,R3-2,R4-1,G1),(A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2),(A'2,R1-2,R 2-1,R3-2,R4-1,G3),(A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4),(A'2,R1-2,R2- 1,R3-2,R4-2,G1),(A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2),(A'2,R1-2,R2-1, R3-2,R4-2,G3),(A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4),(A'2,R1-2,R2-1,R3 -3,R4-1,G1),(A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2),(A'2,R1-2,R2-1,R3-3 ,R4-1,G3),(A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4),(A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R 4-2,G1),(A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2),(A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4- 2,G3),(A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4),(A'2,R1-2,R2-1,R3-4,R4-1, G1),(A'2,R1-2,R2-1,R3-4,R4-1,G2),(A'2,R1-2,R2-1,R3-4,R4-1,G3 ),(A'2,R1-2,R2-1,R3-4,R4-1,G4),(A'2,R1-2,R2-1,R3-4,R4-2,G1), (A'2,R1-2,R2-1,R3-4,R4-2,G2),(A'2,R1-2,R2-1,R3-4,R4-2,G3),(A '2,R1-2,R2-1,R3-4,R4-2,G4),(A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1),(A'2 ,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2),(A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3),(A'2,R 1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4),(A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1),(A'2,R1- 2,R2-2,R3-1,R4-2,G2),(A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3),(A'2,R1-2, R2-2,R3-1,R4-2,G4),(A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1),(A'2,R1-2,R2 -2,R3-2,R4-1,G2),(A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3),(A'2,R1-2,R2-2 ,R3-2,R4-1,G4),(A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1),(A'2,R1-2,R2-2,R 3-2,R4-2,G2),(A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3),(A'2,R1-2,R2-2,R3- 2,R4-2,G4),(A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1),(A'2,R1-2,R2-2,R3-3, R4-1,G2),(A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3),(A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4 -1,G4),(A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1),(A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2 ,G2),(A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3),(A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G 4),(A'2,R1-2,R2-2,R3-4,R4-1,G1),(A'2,R1-2,R2-2,R3-4,R4-1,G2) ,(A'2,R1-2,R2-2,R3-4,R4-1,G3),(A'2,R1-2,R2-2,R3-4,R4-1,G4),( A'2,R1-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1),(A'2,R1-2,R2-2,R3-4,R4-2,G2),(A' 2,R1-2,R2-2,R3-4,R4-2,G3),(A'2,R1-2,R2-2,R3-4,R4-2,G4),

(A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1),(A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2) ,(A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3),(A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4),( A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1),(A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2),(A' 3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3),(A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4),(A'3, R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1),(A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2),(A'3,R1 -1,R2-1,R3-2,R4-1,G3),(A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4),(A'3,R1-1 ,R2-1,R3-2,R4-2,G1),(A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2),(A'3,R1-1,R 2-1,R3-2,R4-2,G3),(A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4),(A'3,R1-1,R2- 1,R3-3,R4-1,G1),(A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2),(A'3,R1-1,R2-1, R3-3,R4-1,G3),(A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4),(A'3,R1-1,R2-1,R3 -3,R4-2,G1),(A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2),(A'3,R1-1,R2-1,R3-3 ,R4-2,G3),(A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4),(A'3,R1-1,R2-1,R3-4,R 4-1,G1),(A'3,R1-1,R2-1,R3-4,R4-1,G2),(A'3,R1-1,R2-1,R3-4,R4- 1,G3),(A'3,R1-1,R2-1,R3-4,R4-1,G4),(A'3,R1-1,R2-1,R3-4,R4-2, G1),(A'3,R1-1,R2-1,R3-4,R4-2,G2),(A'3,R1-1,R2-1,R3-4,R4-2,G3 ),(A'3,R1-1,R2-1,R3-4,R4-2,G4),(A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2),(A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3),(A '3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4),(A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1),(A'3 ,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2),(A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3),(A'3,R 1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4),(A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1),(A'3,R1- 1,R2-2,R3-2,R4-1,G2),(A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3),(A'3,R1-1, R2-2,R3-2,R4-1,G4),(A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1),(A'3,R1-1,R2 -2,R3-2,R4-2,G2),(A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3),(A'3,R1-1,R2-2 ,R3-2,R4-2,G4),(A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1),(A'3,R1-1,R2-2,R 3-3,R4-1,G2),(A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3),(A'3,R1-1,R2-2,R3- 3,R4-1,G4),(A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1),(A'3,R1-1,R2-2,R3-3, R4-2,G2),(A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3),(A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4 -2,G4),(A'3,R1-1,R2-2,R3-4,R4-1,G1),(A'3,R1-1,R2-2,R3-4,R4-1 ,G2),(A'3,R1-1,R2-2,R3-4,R4-1,G3),(A'3,R1-1,R2-2,R3-4,R4-1,G 4),(A'3,R1-1,R2-2,R3-4,R4-2,G1),(A'3,R1-1,R2-2,R3-4,R4-2,G2) ,(A'3,R1-1,R2-2,R3-4,R4-2,G3),(A'3,R1-1,R2-2,R3-4,R4-2,G4),( A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1),(A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2),(A' 3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3),(A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4),(A'3, R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1),(A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2),(A'3,R1 -2,R2-1,R3-1,R4-2,G3),(A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4),(A'3,R1-2 ,R2-1,R3-2,R4-1,G1),(A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2),(A'3,R1-2,R 2-1,R3-2,R4-1,G3),(A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4),(A'3,R1-2,R2- 1,R3-2,R4-2,G1),(A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2),(A'3,R1-2,R2-1, R3-2,R4-2,G3),(A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4),(A'3,R1-2,R2-1,R3 -3,R4-1,G1),(A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2),(A'3,R1-2,R2-1,R3-3 ,R4-1,G3),(A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4),(A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R 4-2,G1),(A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2),(A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4- 2,G3),(A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4),(A'3,R1-2,R2-1,R3-4,R4-1, G1),(A'3,R1-2,R2-1,R3-4,R4-1,G2),(A'3,R1-2,R2-1,R3-4,R4-1,G3 ),(A'3,R1-2,R2-1,R3-4,R4-1,G4),(A'3,R1-2,R2-1,R3-4,R4-2,G1), (A'3,R1-2,R2-1,R3-4,R4-2,G2),(A'3,R1-2,R2-1,R3-4,R4-2,G3),(A '3,R1-2,R2-1,R3-4,R4-2,G4),(A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1),(A'3 ,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2),(A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3),(A'3,R 1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4),(A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1),(A'3,R1- 2,R2-2,R3-1,R4-2,G2),(A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3),(A'3,R1-2, R2-2,R3-1,R4-2,G4),(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1),(A'3,R1-2,R2 -2,R3-2,R4-1,G2),(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3),(A'3,R1-2,R2-2 ,R3-2,R4-1,G4),(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1),(A'3,R1-2,R2-2,R 3-2,R4-2,G2),(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3),(A'3,R1-2,R2-2,R3- 2,R4-2,G4),(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1),(A'3,R1-2,R2-2,R3-3, R4-1,G2),(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3),(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4 -1,G4),(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1),(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2 ,G2),(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3),(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G 4),(A'3,R1-2,R2-2,R3-4,R4-1,G1),(A'3,R1-2,R2-2,R3-4,R4-1,G2) ,(A'3,R1-2,R2-2,R3-4,R4-1,G3),(A'3,R1-2,R2-2,R3-4,R4-1,G4),( A'3,R1-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1),(A'3,R1-2,R2-2,R3-4,R4-2,G2),(A' 3,R1-2,R2-2,R3-4,R4-2,G3),(A'3,R1-2,R2-2,R3-4,R4-2,G4),

(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1),(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2) ,(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3),(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4),( A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1),(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2),(A' 4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3),(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4),(A'4, R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1),(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2),(A'4,R1 -1,R2-1,R3-2,R4-1,G3),(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4),(A'4,R1-1 ,R2-1,R3-2,R4-2,G1),(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2),(A'4,R1-1,R 2-1,R3-2,R4-2,G3),(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4),(A'4,R1-1,R2- 1,R3-3,R4-1,G1),(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2),(A'4,R1-1,R2-1, R3-3,R4-1,G3),(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4),(A'4,R1-1,R2-1,R3 -3,R4-2,G1),(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2),(A'4,R1-1,R2-1,R3-3 ,R4-2,G3),(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4),(A'4,R1-1,R2-1,R3-4,R 4-1,G1),(A'4,R1-1,R2-1,R3-4,R4-1,G2),(A'4,R1-1,R2-1,R3-4,R4- 1,G3),(A'4,R1-1,R2-1,R3-4,R4-1,G4),(A'4,R1-1,R2-1,R3-4,R4-2, G1),(A'4,R1-1,R2-1,R3-4,R4-2,G2),(A'4,R1-1,R2-1,R3-4,R4-2,G3 ),(A'4,R1-1,R2-1,R3-4,R4-2,G4),(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2),(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3),(A '4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4),(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1),(A'4 ,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2),(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3),(A'4,R 1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4),(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1),(A'4,R1- 1,R2-2,R3-2,R4-1,G2),(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3),(A'4,R1-1, R2-2,R3-2,R4-1,G4),(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1),(A'4,R1-1,R2 -2,R3-2,R4-2,G2),(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3),(A'4,R1-1,R2-2 ,R3-2,R4-2,G4),(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1),(A'4,R1-1,R2-2,R 3-3,R4-1,G2),(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3),(A'4,R1-1,R2-2,R3- 3,R4-1,G4),(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1),(A'4,R1-1,R2-2,R3-3, R4-2,G2),(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3),(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4 -2,G4),(A'4,R1-1,R2-2,R3-4,R4-1,G1),(A'4,R1-1,R2-2,R3-4,R4-1 ,G2),(A'4,R1-1,R2-2,R3-4,R4-1,G3),(A'4,R1-1,R2-2,R3-4,R4-1,G 4),(A'4,R1-1,R2-2,R3-4,R4-2,G1),(A'4,R1-1,R2-2,R3-4,R4-2,G2) ,(A'4,R1-1,R2-2,R3-4,R4-2,G3),(A'4,R1-1,R2-2,R3-4,R4-2,G4),( A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1),(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2),(A' 4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3),(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4),(A'4, R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1),(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2),(A'4,R1 -2,R2-1,R3-1,R4-2,G3),(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4),(A'4,R1-2 ,R2-1,R3-2,R4-1,G1),(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2),(A'4,R1-2,R 2-1,R3-2,R4-1,G3),(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4),(A'4,R1-2,R2- 1,R3-2,R4-2,G1),(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2),(A'4,R1-2,R2-1, R3-2,R4-2,G3),(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4),(A'4,R1-2,R2-1,R3 -3,R4-1,G1),(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2),(A'4,R1-2,R2-1,R3-3 ,R4-1,G3),(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4),(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R 4-2,G1),(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2),(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4- 2,G3),(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4),(A'4,R1-2,R2-1,R3-4,R4-1, G1),(A'4,R1-2,R2-1,R3-4,R4-1,G2),(A'4,R1-2,R2-1,R3-4,R4-1,G3 ),(A'4,R1-2,R2-1,R3-4,R4-1,G4),(A'4,R1-2,R2-1,R3-4,R4-2,G1), (A'4,R1-2,R2-1,R3-4,R4-2,G2),(A'4,R1-2,R2-1,R3-4,R4-2,G3),(A '4,R1-2,R2-1,R3-4,R4-2,G4),(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1),(A'4 ,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2),(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3),(A'4,R 1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4),(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1),(A'4,R1- 2,R2-2,R3-1,R4-2,G2),(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3),(A'4,R1-2, R2-2,R3-1,R4-2,G4),(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1),(A'4,R1-2,R2 -2,R3-2,R4-1,G2),(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3),(A'4,R1-2,R2-2 ,R3-2,R4-1,G4),(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1),(A'4,R1-2,R2-2,R 3-2,R4-2,G2),(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3),(A'4,R1-2,R2-2,R3- 2,R4-2,G4),(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1),(A'4,R1-2,R2-2,R3-3, R4-1,G2),(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3),(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4 -1,G4),(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1),(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2 ,G2),(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3),(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G 4),(A'4,R1-2,R2-2,R3-4,R4-1,G1),(A'4,R1-2,R2-2,R3-4,R4-1,G2) ,(A'4,R1-2,R2-2,R3-4,R4-1,G3),(A'4,R1-2,R2-2,R3-4,R4-1,G4),( A'4,R1-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1),(A'4,R1-2,R2-2,R3-4,R4-2,G2),(A' 4,R1-2,R2-2,R3-4,R4-2,G3)または(A'4,R1-2,R2-2,R3-4,R4-2,G 4)。

本発明に係る化合物は、アミロイドβタ� �パク質の産生、分泌または沈着により誘発� �れる疾患に有用であり、例えばアルツハイ� �ー型痴呆(アルツハイマー症、アルツハイマ� ��型老年痴呆等)、ダウン症、記憶障害、プリオン病(クロイツフェルト・ヤコブ病等)、軽� ��認知障害(MCI)、オランダ型遺伝性アミロイ� �性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変� �痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキンソ� �病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴� �る痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆� �びまん性レビー小体型アルツハイマー病、� �齢黄斑変性症、パーキンソン病、アミロイ� �アンジオパシー等の治療および/または予防� ��症状改善に対して有効である。

本発明に係る化合物は、BACE-1に対する阻� ��活性が高い、他の酵素に対する選択性が高� ��などの効果を有するため、副作用が軽減さ� ��た医薬品となりうる。また、本発明に係る� ��合物は、適切な立体化学を有する光学活性� ��とすることで、副作用に対するより安全マ� ��ジンの広い医薬品となりうる。さらに、本� ��明に係る化合物は、代謝安定性が高い、溶� ��度が高い、経口吸収性が高い、良好なバイ� ��アベイラビリティーを示す、良好なクリア� ��ンスを示す、脳移行性が高い、半減期が長� ��、非タンパク結合率が高い、hERGチャネル阻害が低い、CYP阻害が低い、および/またはAmes� ��験で陰性を示す等の利点も有することから� ��優れた医薬品となりうる。

本発明に係る化合物を投与する場合、他の� ��薬(例えばアセチルコリンエステラーゼ等の他のアルツハイマー症治療剤等)と併用して� �よい。例えば、塩酸ドネペジル、タクリン� �ガランタミン、リバスチグミン、ザナペジ� �、メマンチン、ビンポセチン等の抗痴呆薬� �との併用が可能である。
本発明に係る化合物をヒトに投与する場合� ��、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤� ��液剤等として経口的に、または注射剤、坐� ��、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に� ��与することができる。また、本化合物の有� ��量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿� ��剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必� ��に応じて混合し、医薬製剤とすることがで� ��る。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の� ��齢、または体重によっても異なるが、成人� ��経口で投与する場合、通常0.1μg~1g/日であり、好ましくは0.01~200mg/日であり、非経口投与� ��場合には通常1μg~10g/日であり、好ましくは0 .1~2g/日である。

以下に実施例および試験例を挙げて本発明� ��さらに詳しく説明するが、本発明はこれら� ��より限定されるものではない。
実施例中、各略号の意味は以下の通りであ� ��。
Me メチル
Et エチル
iPr、Pri イソプロピル
tBu t-ブチル
Ph フェニル
Bn ベンジル
Boc t-ブトキシカルボニル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
DMT-MM 4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イ� �)-4-メチルモルホリニウムクロライド n-ハイドレート
DMF N,N-ジメチルホルムアミド

参考例1
第一工程
化合物(1)(101.5g)を-18℃に冷却し、濃硫酸(400m l)を内温を-15℃以下に保ちながら65分間で滴� �した。一方で4℃に冷却した濃硫酸(180ml)に発煙硝酸(60ml)を10℃以下に保ちながら45分間で� �下し、得られた混酸液を先に調製した(1)の� �液に内温を-30℃以下に保ちながら1時間で滴� ��した。さらに-20℃以下で1時間30分攪拌後、� ��水2.5kg中に注加し、1時間攪拌後生じた結晶� ��濾取して、化合物(2)(121.5g)を得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ ): 2.71(3H, d, J=5.1Hz), 7.35(1H, dd, J=9.3, 9.0Hz),� �8.41(1H , ddd, J=9.0, 3.9, 3.0Hz), 8.78(1H, dd, J=6 .3, 3.0Hz).
第二工程
化合物(2)(20g)をエタノール(400 ml)に溶解し� �Pd-C(10%dry)(2.0g)を加え、室温で水素雰囲気下2� ��間攪拌した。Pd-C(10%dry)(1.0g)を追加して室温� ��水素雰囲気下1時間30分間攪拌し、さらにPd-C (10%dry)(1.0g)を追加して室温で水素雰囲気下15� �間攪拌した。Pd-Cを濾取し、減圧下溶媒を留� ��し、化合物(3)の残渣(15.9 g)を得た。
¹ H-NMR(DMSO-d ₆ ) : 2.50(3H, d, J=4.8Hz), 5.21(2H, brs, 1H), 6.78(1H , ddd, J=8.7, 4.2, 3.0Hz), 6.94(1H, dd, J=6.3, 3.0 Hz), 6.99(1H, dd, J=11.4, 8.7Hz).

第三工程
化合物(3)(15.8g)をTHF(79ml)に溶解し、氷冷下無水トリフルオロ酢酸(16.1ml)、トリエチルアミ� ��(20.2ml)を加え、20分攪拌した。水(30 ml)を加� ��、氷冷下20分間攪拌後生じた結晶を濾取し� �。濾液を酢酸エチル(80ml)、さらに50mlで抽出� ��、油層を水(60ml)、飽和食塩水で洗浄し、先� ��濾取した結晶を溶解して、合わせて硫酸ナ� ��リウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾取� ��、濾液を減圧濃縮して、残渣を酢酸エチル( 50ml)に加温溶解し、ヘキサン(50ml)を加えて氷� ��下20分攪拌した後、生じた結晶を濾取した� �さらに再度母液を減圧濃縮して、酢酸エチ� �(8ml)、ヘキサン(12ml)で結晶化し、化合物(4)(� �20.4g)を得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ ) : 2.70(3H, d, J=5.1Hz), 7.24(1H, dd, J=10.5, 9.3Hz ), 8.00(1H, dd, J=6.2, 2.9Hz), 8.21(1H, m), 8.78(1H,� �brs).
第四工程
1.6MビニルマグネシウムクロリドTHF溶液(122ml )をTHF(161ml)に溶解し、窒素雰囲気下-40℃に冷� ��後、化合物(4)(16.1g)のTHF(81ml)溶液を滴下した。-40℃で20分攪拌後、さらに1.6MビニルマグネシウムクロリドTHF溶液(20ml)を加え-40℃で15分� ��攪拌した。反応液を氷冷した酢酸エチル(480 ml)、飽和塩化アンモニウム水溶液(80ml)、水(80 ml)中に攪拌しながら加えて、油層を分離した。水層をさらに酢酸エチル(200ml)で抽出し、� �層を合併して、水(80ml)、次いで飽和食塩水� �洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸� �トリウムを濾取して、濾液を減圧濃縮し、� �合物(5)の残渣(22.4g)を得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ ): 1.74(3H, d, J=1.2Hz), 5.16(1H, dd, J=10.5, 0.9Hz), 5.27(1H, d, J=17.3, Hz), 6.26(1H, ddd, J=17.3, 10.5 , 1.7Hz), 7.07(1H, dd, J=11.1, 9.6Hz), 7.64-7.69(2H, m), 7.94(1H, brs).
第五工程
化合物(5)の残渣(22.3g)、チオ尿素(5.17g)を酢� �(112ml)に溶解し、1M塩酸-酢酸溶液(97ml)を加え� ��40℃で18時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、トルエン(150ml)を加えて再び減圧濃縮した。� �操作を再度行ったところ結晶が析出した。� �晶残渣に酢酸エチル(100ml)を加えて氷冷下1時間攪拌した後、濾取して、化合物(6)(15.1g)を� �た。
¹ H-NMR(DMSO-d ₆ ): 2.08(3H, s), 4.10(2H, d, J=7.8Hz), 5.72(1H, t, J= 7.8Hz), 7.23-7.32(1H, m), 7.60-7.69(2H, m), 9.25(3H,� �brs), 11.39(1H, brs).
第六工程
化合物(6)(10.0g)をTFA(50ml)に溶解し、濃硫酸(5. 74ml)を加えて60℃で2時間攪拌した。減圧下TFA� ��留去後、氷水(100ml)を加えた。氷冷下1時間� �拌し、析出した結晶を濾取して、化合物(7)(1 1.2g)を得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ ): 1.72(3H, s), 2.02-2.18(1H, m), 2.54-2.76(2H, m), 3 .14-3.28(1H, m), 7.37(1H, dd, J=11.9, 8.8Hz), 7.62(1H, dd, J=7.5, 3.0Hz), 7.80(1H, ddd, J=8.8, 3.9, 3.0Hz) , 8.77(1H, brs), 9.38(1H, brs), 10.66(1H, brs), 11.50 (1H, brs).
第七工程
化合物(7)(7.00g)にMeOH(28ml)、THF(35ml)、5M NaOH(10 .9ml)を加えて50℃で4時間攪拌した。トルエン( 50ml)を加え抽出し、さらに水層をトルエン(50m l)、酢酸エチル(60ml)で抽出した。油層を全て� ��わせて、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナ� ��リウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得� ��れた結晶残渣をヘキサン(20ml)で洗浄して、� ��合物(8)(3.45g)を得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ ): 1.60(3H, d, J=1.5Hz), 1.76-1.87(1H, m), 2.44-2.54(1 H, m), 2.66-2.76(1H, m), 2.86-2.94(1H, m), 6.50(1H, d dd, J=8.7, 3.6, 3.0Hz), 6.66(1H, dd, J=7.1, 3.0Hz), 6.81(1H, dd, J=12.0, 8.7Hz).

参考例2
第一工程
化合物(3)(15.6g)を酢酸エチル(78ml)に溶解し、氷冷下無水酢酸(10.6ml)、ピリジン(9.07ml)を加� �、15分攪拌した。酢酸エチル(100ml)、水(50 ml) を加え、抽出し、さらに水層を酢酸エチル(50 ml)で抽出した。油層を合わせて、2M HCl(50ml)� �飽和重曹水(50ml)、飽和食塩水で洗浄し、硫� �ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを� �取し、濾液を減圧濃縮して、残渣に酢酸エ� �ル(50ml)、ヘキサン(50ml)を加え、氷冷下30分間攪拌した後、生じた結晶を濾取し、化合物(9) (計14.9g)を得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ ) : 2.20(3H, s), 2.66(3H, d, J=5.1Hz), 7.13(1H, dd,� �J=10.5, 9.0Hz), 7.70(1H, dd, J=6.3, 3.0Hz), 7.79(1H,� �brs), 8.11(1H, ddd, J=9.0, 4.1, 3.0Hz).
第二工程
化合物(9)(10.0g)をTHF(50ml)に溶解し、窒素雰囲気下氷冷し、水素化ナトリウム(2.25g)を加え� �。15分攪拌後、-40℃に冷却した1.6Mビニルマ� �ネシウムクロリド溶液(86ml)/THF(70ml)に滴下し� ��。-40℃で15分間攪拌後、0℃で20分攪拌し、� �却した飽和塩化アンモニウム水溶液(50ml)/水( 50ml)を加えた。分液し、水層を酢酸エチル(100 ml)で抽出した。油層を合わせて、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾取して、濾液を減圧濃縮し、化合物(10)の残渣(13.7g)を得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ ): 1.69(3H, s), 2.16(3H, s), 5.12(1H, d, J=10.5Hz), 5.24(1H, d, J=17.4Hz), 6.26(1H, ddd, J=17.4, 10.5, 1. 5Hz), 6.98(1H, dd, J=11.1, 8.7Hz), 7.33(1H, brs), 7.5 0-7.59(2H, m).

第三工程
化合物(10)の残渣(6.56g)、チオ尿素(1.88g)を酢� ��(33ml)に溶解し、1M塩酸-酢酸溶液(37ml)を加え� ��40℃で7時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、� ��ルエン(50ml)を加えて再び減圧濃縮した。同� ��作を再度行い、残渣に酢酸エチル(30ml)を加� ��て室温で終夜攪拌した後、析出物を濾取し� ��、化合物(11)(5.77g)を得た。
¹ H-NMR(DMSO-d ₆ ): 2.03(3H, s), 2.06(3H, s), 4.09(2H, d, J=7.5Hz), 5 .67(1H, t, J=7.5Hz), 7.12(1H, dd, J=10.7, 8.9Hz), 7.4 6-7.59(2H, m), 9.24(4H, brs), 10.11(1H, s).
第四工程
化合物(11)(5.16g)を濃硫酸(15.5ml)に溶解し、室温で1時間攪拌した。氷水(100ml)に注加し、水� ��化カリウム水溶液で中和しpH=10とし、酢酸� �チル(200ml)と少量のMeOHを加え抽出した。油層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾取して、濾液を減圧濃縮し、酢酸エチル(20ml)、ヘキサン (15ml)を加え、析出物を濾取した。母液をさらに濃縮し、酢酸エチル(5ml)、ヘキサン(5ml)を� �えて析出物を濾取し、化合物(12)(計3.16g)を得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ ): 1.62(3H, d, J=0.9Hz), 1.80-1.91(1H, m), 2.16(3H, s ), 2.47-2.58(1H, m), 2.62-2.73(1H, m), 2.87-2.98(1H, m ), 4.36(2H, brs), 6.99(1H, dd, J=11.7, 8.7Hz), 7.14(1 H, dd, J=7.1, 3.0Hz), 7.80(1H, ddd, J=8.7, 4.2, 3.0H z), 7.97(1H, brs),
第五工程
化合物(12)(2.50g)をエタノール(25ml)に懸濁し� �6M HCl(10.2ml)を加えて90℃で3時間攪拌した。2M NaOH(35ml)に注加し、有機溶媒を濃縮後、酢酸エチル(70ml)で抽出した。さらに水層を酢酸エチル(30ml)で抽出し、油層を合併して、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾取して、濾液を減圧濃縮し、結晶性残渣を酢酸エチル(3ml)、ヘキ� ��ン(10ml)で洗浄した。結晶を濾取し、化合物( 8)(計1.22g)を得た。

参考例3
第一工程
化合物(13)(150mg, 406μmol)に20 %ナトリウムエ� ��キシド溶液(エタノール溶液)(5.12 ml, 16.2 mm ol, 40 eq.)加え、室温で6時間攪拌した。反応� ��媒を減圧留去し,得られた残渣に2M塩酸(8.12 ml, 16.2 mmol, 40 eq.)を加え、クロロホルムで� ��出した。抽出液を水で洗浄した後,無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物189 mgに4M 塩酸溶液(酢酸エチル溶液)(1.89 ml)を加えた後 ,室温で14時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後に、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することにより化合物(14 )(90.8 mg,収率76%)を黄色粉末として得た。
¹ H NMR (CDCl ₃ )δ1.52 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.67 (3H, s), 1.93-2. 00 (1H, m), 2.60-2.67 (2H, m), 2.94-3.00 (1H, m), 4 .19 (2H, q, J = 6.8 Hz), 6.93 (1H, d, J = 9.3 H z), 8.14 (1H, dd, J = 8.7, 2.4Hz), 8.31(1H, d, J = 2.5 Hz).
第二工程
化合物(14)(90.8 mg, 307 μmol)のメタノール(908 μl)溶液に,室温で10%パラジウム-カーボン粉末 45.4 mgを加え,水素雰囲気下にて22時間攪拌し� ��。反応液をセライトろ過した後,ろ液を減圧下留去した.残渣を酢酸エチルで洗浄するこ� �により,化合物(15)(65.8 mg, 収率81%)を黄色粉� �として得た。
¹ H NMR (DMSO-d ₆ )δ 1.29 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.45 (3H, s), 1.51- 1.58 (1H, m), 2.46-2.48 (1H, m), 2.61-2.64 (1H, m),� �2.80-2.83 (1H, m), 3.85-3.91 (2H, m), 6.38 (1H, dd, J = 8.3, 2.5 Hz), 6.52 (1H, d, J = 2.4Hz), , 6 .67 (1H, d, J = 8.6 Hz)

参考例4
第一工程
3'-ブロモアセトフェノン(15.0 g)及び化合物( 16)(9.13 g)をテトラヒドロフラン (250 ml)に溶� ��し、室温にて攪拌しながらテトラエトキシ� ��タン (39.5 ml)を加えた。その後、反応液を7 5℃にて5時間攪拌し、化合物(1)の消失を確認� ��た後、飽和食塩水を加えた。生じた酸化チ� ��ンをろ過により除き、母液を酢酸エチルに� ��抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで� ��燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をカラ� ��クロマトグラフィーにて精製し、化合物(17) (20.1 g)を得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ ) : 1.33 (9H, s), 2.75 (3H, s), 7.30 (1H, t. J=7. 8) 7.59-7.63 (1H, m), 7.79 (1H, d, J=7.8) 8.0 (1H,� �s)

第二工程
窒素気流下、-78℃にて、ジイソプロピルア� ��ン (42.1 ml)のテトラヒドロフラン溶液 (100� �ml)に、ノルマルブチルリチウムの2.64Mヘキサン溶液 (79.5 ml)を滴下する。反応液を0℃に� �30分間攪拌した後、再び-78℃にし、テトラヒドロフラン(100 ml)に溶解させた酢酸t-ブチル� �(26.9 ml)、を滴下する。-78℃にて30分攪拌し� �後、テトラヒドロフラン(150 ml)に溶解させ� �クロロトリイソプロポキシチタンを滴下す� �。その後、同温にて70分間攪拌後、テトラヒドロフラン(100 ml)に溶解させた化合物(2)(20.1� �g)を滴下した。その後、反応液を-78℃にて3� �間攪拌し、化合物(2)の消失を確認した後、� �化アンモニウム水溶液を加えた。生じた酸� �チタンをろ過により除き、母液を酢酸エチ� �にて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後� �無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶� �を留去し、化合物(18)の粗製成物(26.4 g)を得� ��。
第三工程
化合物(18) の粗製生物(26.4 g)をトルエン (8 0 ml)に溶解させ、水素化ジイソブチルアルミニウムの1.0M トルエン溶液 (253 ml)に0℃にて攪拌しながら滴下した。その後、反応液を室温にて1.5時間攪拌し、化合物(3)の消失を確認した後、1規定塩酸水溶液を加えた。酢酸エ� �ルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄� �、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下� �媒を留去した。残渣を結晶化にて精製し、� �合物(19)(18.1 g)を得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ ) : 1.28 (9H, s,), 1.71 (3H, s), 2.19-2.24 (2H, m) , 3.27-3.32(1H, m), 3.54-3.66 (1H, m), 3.87-3.97 (1H, m), 5.10-5.11(1H, m), 7.22 (1H, t. J=8.1) 7.32-7.41 (2H, m), 7.56-7.58 (1H, m)
第四工程
化合物(19)(18.1 g)をメタノール (130 ml)に溶� ��させ、攪拌しながら10% の塩酸メタノール� �液 (130 ml)を室温にて滴下した。その後、反応液を室温にて4時間攪拌し、化合物(4)の消� �を確認した後、1規定塩酸水溶液を加えた。� ��酸エチルにて洗浄し、水層を2規定水酸化ナトリウム水溶液にて中和した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、化合物(20 )の粗製生物(14.1 g)を得た。

第五工程
化合物(20) の粗製生物(32.8 g)および炭酸カ� ��ウム (37.1 g)をトルエン(450 ml)と水(225 ml)� �混合溶媒に溶解させ、攪拌しながらチオホ� �ゲン(15.3 ml)を0℃にて滴下した。その後、反応液を0℃にて1時間攪拌し、化合物(5)の消失� ��確認した後、水を加えた。酢酸エチルにて� ��出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、� ��水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶� ��を留去し、化合物(21)の粗製生物(38.4. g)を� �た。
第六工程
(21)の粗製生物(38.4. g)をトルエン(384 ml)に� �解させ、攪拌しながらチオニルクロライド(2 9.4 ml)と、N,N-ジメチルホルミアミド(1.04 ml)� �0℃にて滴下した。その後、反応液を80℃に� �5時間攪拌し、化合物(6)の消失を確認した後� ��減圧下溶媒を留去し、化合物(22)の粗製生物 (40.9. g)を得た。
第七工程
化合物(22)の粗製生物(40.9. g)をテトラヒド� �フラン(250 ml)に溶解させ、攪拌しながら25%� �ンモニア水(250 ml)を0℃にて滴下した。その� ��、反応液を室温にて16時間攪拌し、化合物(2 1)の消失を確認した後、炭酸水素ナトリウム� ��飽和水溶液を加えた。有機層を分取後、水� ��をジクロロメタンで抽出した。有機層を合� ��せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、� ��圧下溶媒を留去し、化合物(23)の粗製生物(38 .3. g)を得た。
第八工程
化合物(23)の粗製生物(38.3. g)をテトラヒド� �フラン(383 ml)に溶解し、二炭酸‐ジ‐t-ブチル(61.5 g)、およびN, N-ジメチルアミノピリジン(1.64 g)を加え、室温で72時間攪拌する。化� ��物(23)の消失を確認した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(24)(45.3 g)を得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ ) : 1.54 (9H, s,), 1.57 (3H, s), 1.96 (2H, t, J=6 .0), 2.80-2.92(1H, m), 3.00-3.13 (1H, m), 7.21 (1H, t. J=8.1) 7.28-7.41 (2H, m), 7.52-7.55 (1H, m)
第九工程
窒素雰囲気下、化合物(24)(12.1 g)、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム(1.14 g)、ジシクロヘキシルビフェニルホスフィン(0.88� �g)をトルエン(125 ml)に溶解し、室温下攪拌しながら、リチウムヘキサメチルジシラジドの 1.6Mテトラヒドロフラン溶液(46.9 ml)を加えた� ��反応液を80 ℃に昇温して16時間攪拌し、化� ��物(24)の消失を確認した後、0℃に冷却し,ジ� ��チルエーテル、1規定塩酸水溶液を加えた。 0℃にて10分攪拌した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和した。酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(25)(6.84 g)を� �た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ ) : 1.51 (9H, s,), 1.69 (3H, s), 2.01-2.12 (1H, m) , 2.40-2.51(1H, m), 2.67-2.76 (2H, m), 6.55-6.67 (3H, m), 7.15 (1H, t. J=8.1)

参考例5
第一工程
濃硫酸(279 ml)をアセトニトリル/ドライアイ� �浴にて冷却、攪拌下、化合物(1)(70.00 g)を滴� ��後、発煙硝酸(42 ml)と、濃硫酸(98 ml)の混合物を滴下した。16分間攪拌後、氷に少量ずつ� ��え、析出した結晶をろ取、乾燥し、化合物( 2)(77.79 g)を得た。
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.71 (3H, d, J = 4.9 Hz), 7.34 (1H, t, J = 9.3 Hz), 8.40 (1H, ddd, J = 9.3, 6.2, 3.0 Hz),� �8.78 (1H, dd, J = 6.2, 3.0 Hz).
第二工程
化合物(2)(73.94 g) 、(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド (53.82 g)および、オルトチタン酸テトラエチル(230.20 g)のテトラヒド� ��フラン(500 ml)溶液を、加熱還流下で2時間半反応した後、氷に少量ずつ加え、生じた不溶物をろ別した。酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチル/ノルマルヘキ� �ンにより結晶化し、化合物(26)(85.44 g)を得た。
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.34 (9H, s), 2.81 (3H, d, J = 3.5 Hz), 7. 29 (1H, t, J = 8.9 Hz), 8.31 (1H, dt, J = 8.9, 2.9 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 6.3, 2.9 Hz).

第三工程
2M-リチウムジイソプロピルアミド/テトラヒ� �ロフラン/ノルマルヘプタン/エチルベンゼン溶液(27.9 ml)をアセトン/ドライアイス浴にて� ��却、攪拌下、酢酸t-ブチル(6.08 g)のテトラ� �ドロフラン(10 ml)溶液を滴下した。20分間攪� ��後、クロロチタニウムトリイソプロポキシ� ��(17.5 ml)のテトラヒドロフラン(30 ml)溶液を� ��下し、1時間攪拌後、化合物(26)(5.00 g) のテトラヒドロフラン(10 ml)溶液を滴下した。1時間反応した後、氷冷攪拌下、塩化アンモニウム水溶液中へ少量ずつ加え、生じた不溶物をろ別した。酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(27)(5.49 g)を得た� �
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.30 (9H, s), 1.35 (9H, s), 1.86 (3H, s), 3 .11 (1H, dd, J = 16.2, 2.1 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 16.2, 2.1 Hz), 5.55 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J =� �11.1, 8.9 Hz), 8.18 (1H, ddd, J = 8.9, 4.0, 2.9 Hz), 8.53 (1H, dd, J = 7.0, 2.9 Hz).
ジアステレオ比 : 3S:3R=97:3, HPLC Column : CH IRALPAK AS-RH, Detection :254nm : Column temp. : 25� �� , Mobile phase : 40%MeCNaq., Flow rate : 0.5ml/m in.
※得られた化合物(27)の立体化学については� �文献A等に記載のとおり3S体を優先して与え� �ことは公知であり、また、用いる金属種や� �応条件を適切に選択することにより両ジア� �テレオマーを任意に作り分けることが出来� �。
文献A
(1) T. Fujisawa et al., Tetrahedron Lett., 37, 3881- 3884 (1996), (2) D. H. Hua et al, Sulfur Reports, vol. 21, pp. 211-239 (1999), (3) Y. Koriyama et al. , Tetrahedron, 58, 9621-9628 (2002), (4) Yong Qin et al., J. Org. Chem., 71, 1588-1591 (2006)
第四工程
化合物(27)(12.74 g)に、4M‐塩酸/1,4-ジオキサン溶液(50 ml)を加え、80℃で1時間攪拌を行った� ��、ジエチルエーテル(50 ml)を加え、析出し� �結晶をろ取、乾燥し、化合物(28)(7.67 g)を得� ��。
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.76 (3H, s), 3.25 (2H, s), 7.62 (1H, dd, J = 11.4, 9.4 Hz), 8.33-8.48 (2H, m).
第五工程
化合物(28)(141.32 g) のテトラヒドロフラン(707 ml)溶液に、氷冷攪拌下、1M-テトラヒドロフ� ��ン-ボラン/テトラヒドロフラン溶液(2029 ml)� ��滴下し、3時間6分間反応した後、室温攪拌� �、炭酸水素ナトリウム(511 g)、氷(1500 g)、酢酸エチル(3000 ml)の混合物中へ加えた。酢酸� �チルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナト� �ウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、粗生� �物として化合物(29)(115.46 g)を得た。

第六工程
第五工程で得られた化合物(29)(3.76 g) にトルエン (25 ml)および、水(12.5 ml)を加え、氷冷� ��拌下、炭酸カリウム(7.97 g)を添加後、チオ� ��スゲン(2.85 g)を滴下した。3時間反応した後、水を加え、トルエンにより抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を一部留去し、粗生成物として化合物(30)� �得た。
第七工程
第六工程で得られた化合物(30)をトルエン(17 .4 ml)に溶解し、室温攪拌下、塩化チオニル(6 .67 g)、および、およびN,N-ジメチルホルムア� ��ド(0.128 ml)を加えた。80℃で、2時間攪拌を� �った後、水を加え、トルエンにより抽出し� �減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合� �(31) (4.03 g)を得た。
第八工程
第七工程で得られた化合物(31) (4.03 g)をテ� ��ラヒドロフラン(23.8 ml)に溶解し氷冷攪拌下、28%アンモニア水(23.8 ml)を加え、室温で3日� ��撹拌した後、反応液を減圧下留去し、酢酸� ��チルを加えた。氷冷攪拌下、濃塩酸(6 ml)を加え、析出した結晶を酢酸エチルおよび、水で洗浄後、乾燥して、化合物(32)(2.14 g)を得� �。
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.76 (3H, s), 2.13-2.24 (1H, m), 2.68-2.74 (2 H, m), 3.19-3.25 (1H, m), 7.63 (1H, dd, J = 11.4,� �8.9 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 7.0, 3.5 Hz), 8.36 (1 H, dt, J = 8.9, 3.5 Hz), 11.22 (1H, s).
第九工程
化合物(32)(100 mg) をメタノール(2 ml)に溶解し、10%パラジウム炭素粉末 (50 mg)を加え、� �素雰囲気下、室温下にて18時間攪拌を行った。不溶物をろ別後、ろ液を減圧下留去し、炭酸ナトリウムおよび、水を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、化合物(33)(6 8 mg)を得た。
¹ H-NMR (CDCl ₃ )δ: 1.59 (3H, s), 1.81 (1H, ddd, J = 14.1, 10.9,� �3.5 Hz), 2.47 (1H, ddd, J = 14.1, 5.9, 3.5 Hz), 2.71 (1H, td, J = 10.9, 3.5 Hz), 2.89 (1H, ddd, J = 10.9, 5.9, 3.5 Hz), 3.57 (2H, br s), 6.49 (1H, dt, J = 8.5, 3.3 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 6.9, 3 .3 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 11.8, 8.5 Hz).

参考例6
第一工程
化合物(38)(5.00 g) 、(R)-(+)-2-メチル-2-プロパ� �スルフィンアミド (3.33 g)および、オルトチタン酸テトラエチル(17.11 g)のテトラヒドロ� �ラン(50 ml)溶液を、加熱還流下で7時間反応� �た後、飽和食塩水に少量ずつ加え、生じた� �溶物をろ別した。酢酸エチルにより抽出し� �有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、� �圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカ� �ムクロマトグラフィーに付し、化合物(39)(6.3 7 g)を得た。
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.34 (9H, s), 2.79 (3H, s), 8.26 (1H, t, J� �= 2.3 Hz), 8.76 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.96 (1H, d, J = 2.3 Hz).
第二工程
ジイソプロピルアミン (9.36 g) のテトラヒドロフラン(39 ml)溶液を、アセトン/ドライアイス浴にて冷却、攪拌下、2.66Mノルマルブチ� ��リチウム/ノルマルヘキサン溶液(32.4 ml)を� �下し、氷冷攪拌下にて30分間攪拌を行った。反応液をアセトン/ドライアイス浴にて冷却� �攪拌下、酢酸t-ブチル(4.88 g)のテトラヒドロフラン(8 ml)溶液を滴下した。40分間攪拌後、クロロチタニウムトリイソプロポキシド(23.00 g)のテトラヒドロフラン(88 ml)溶液を滴下し、10分間攪拌後、化合物(39)(6.37 g) のテトラ� ��ドロフラン(65 ml)溶液を滴下した。30分間反応した後、氷冷攪拌下、塩化アンモニウム水溶液中へ少量ずつ加え、生じた不溶物をろ別した。酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(40)(8.03 g)を得� �。

第三工程
第二工程で得られた化合物(40) (8.03 g)のテトラヒドロフラン(100 ml)溶液を氷冷、攪拌下、水素化リチウムアルミニウムヒドリド(2.85 g) を少量ずつ加え、2時間攪拌を行った。アセ� �ン、水、1N‐水酸化ナトリウム水溶液を少量ずつ加えた後、室温下にて30分間攪拌を行っ� ��。不溶物をろ別後、酢酸エチルにより抽出� ��、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し� ��減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合� ��(41) (5.83 g)を得た。
第四工程
第三工程で得られた化合物(41) (5.83 g) のメ� ��ノール(60 ml)溶液を氷冷、攪拌下、10%塩酸/� ��タノール溶液(60 ml)を加え、室温下にて16時間攪拌を行った。水および炭酸カリウムを加え、塩基性とした後、クロロホルムにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(42) (5.07 g)を得た。
第五工程
第四工程で得られた化合物(42) (5.07 g)のN,N-� �メチルホルムアミド(26 ml)溶液に、室温攪拌下、イミダゾール(2.24 g)および、t-ブチルジ� ��チルシリルクロリド(3.77 g)を加え、1時間40� ��間攪拌を行った。酢酸エチルにより抽出後� ��有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫� ��ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し� ��残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ� ��に付し、化合物(43)(3.82 g)を得た。
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: -0.04 (3H, s), -0.01 (3H, s), 0.85 (9H, s),� �1.51 (3H, s), 1.98 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.49-3.54 (1H, m), 3.65 (1H, dt, J = 11.1, 6.0 Hz), 8.02 (1H, t, J = 2.2 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.2 Hz).

第六工程
化合物(43)(3.82 g) にトルエン (25 ml)および� �水(13 ml)を加え、氷冷攪拌下、炭酸カリウム (5.14 g)を添加後、チオホスゲン(1.83 g)を滴下した。2時間反応した後、水を加え、クロロ� �ルムにより抽出し、有機層を無水硫酸マグ� �シウムで乾燥後、減圧下溶媒を一部留去し� �粗生成物として化合物(44)を得た。
第七工程
第六工程で得られた化合物(7)をトルエン(25� �ml)に溶解し、室温攪拌下、塩化チオニル(4.43 g)、および、およびN,N-ジメチルホルムアミ� ��(0.08 ml)を加えた。80℃で、5時間攪拌を行った後、減圧下反応液を留去し、粗生成物として化合物(45) (5.03 g)を得た。
第八工程
第七工程で得られた化合物(45) (5.03 g)をテ� ��ラヒドロフラン(60 ml)に溶解し氷冷攪拌下� �28%アンモニア水(60 ml)を加え、室温で14時間� ��拌した後、反応液を減圧下留去し、粗生成� ��として化合物(46) (4.92 g)を得た。
第九工程
第八工程で得られた化合物(46) (4.92 g) 、� �炭酸ジt-ブチル(9.28 g)、トリエチルアミン(3. 23 g)、4-ジメチルアミノピリジン(0.13 g)およ� ��、テトラヒドロフラン(106 ml)の混合物を、� ��温下にて3日間攪拌を行った。不溶物をろ別後、ろ液に水を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物 (47) (8.31 g)を得た。
第十工程
第九工程で得られた化合物(47) (8.31 g) 、二� ��酸ジt-ブチル(6.96 g)、トリエチルアミン(3.23 g)、4-ジメチルアミノピリジン(0.13 g)および、テトラヒドロフラン(50 ml)の混合物を、室� ��下にて1時間攪拌を行った。水を加えた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(48)(1.23 g)を得た。
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.53 (18H, s), 1.60 (3H, s), 1.93 (1H, ddd,� �J = 13.8, 9.4, 3.9 Hz), 2.06 (1H, ddd, J = 13.8, 3.9, 1.9 Hz), 2.91 (1H, ddd, J = 12.9, 3.9, 1.9� �Hz), 3.15 (1H, ddd, J = 12.9, 9.4, 3.9 Hz), 7.89� �(1H, t, J = 2.1 Hz), 8.55-8.57 (2H, m).
第十一程
化合物(48) (190 mg)、トリスジベンジリデン� ��セトンジパラジウム(54 mg)、ジシクロヘキ� �ルビフェニルホスフィン(41 mg)をトルエン(5� �ml)に溶解し、室温下攪拌しながら、リチウ� �ヘキサメチルジシラジドの1.6Mテトラヒドロ� ��ラン溶液(0.73 ml)を加えた。反応液を85 ℃� �昇温して9時間攪拌した後、氷冷攪拌下、ジ� ��チルエーテル、1N-塩酸水溶液を加えた。10� �攪拌した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を� �えて中和した。ジクロロメタンにより抽出� �、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減� �留去し、得られた残渣をシリカゲルカラム� �ロマトグラフィーに付し、化合物(49)(27 mg)� �得た。
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.51 (9H, s), 1.68 (3H, s), 2.12 (1H, ddd, J = 14.8, 11.0, 3.0 Hz), 2.38-2.47 (1H, m), 2.64-2. 70 (1H, m), 2.78-2.82 (1H, m), 3.80 (2H, br s), 6. 90 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 10.4,� �2.4 Hz).

参考例7
第一工程
化合物(50)(38.93 g) 、(R)-(+)-2-メチル-2-プロパ� ��スルフィンアミド (13.20 g)および、オルト� ��タン酸テトラエチル(67.76 g)のテトラヒドロフラン(389 ml)溶液を、加熱還流下で4時間反� �した後、飽和塩化アンモニウム水を少量ず� �加え、生じた不溶物をろ別した。ろ液を濃� �し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧� �溶媒を留去し、粗生成物として化合物(51)(30. 52 g)を得た。
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.32 (9H, s), 2.83 (3H, s), 7.55-7.65 (2H, m ), 8.06 (1H, d, J = 8.5 Hz).
第二工程
2.0Mリチウムジイソプロピルアミド/ ノルマ� �ヘプタン/エチルベンゼン/テトラヒドロフラン(202.5 ml)溶液を、アセトン/ドライアイス浴にて冷却、攪拌下、酢酸t-ブチル(22.99 g)のテトラヒドロフラン(148 ml)溶液を滴下した。45� ��間攪拌後、クロロチタニウムトリイソプロ� ��キシド(108.36 g)のテトラヒドロフラン(342 ml )溶液を滴下し、40分間攪拌後、第一工程で得られた化合物(51)(30.52 g)のテトラヒドロフラ� ��(342 ml)溶液を滴下した。1時間反応した後、氷冷攪拌下、塩化アンモニウム水溶液中へ少量ずつ加え、生じた不溶物をろ別した。酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(52)(27.40 g)を得た。
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.30 (9H, s), 1.35 (9H, s), 1.65 (3H, s), 3 .01 (1H, d, J = 16.5 Hz), 3.38 (1H, d, J = 16.5� �Hz), 5.60 (1H, s), 7.31 (1H, dd, J = 5.9, 2.7 Hz ), 7.48-7.50 (2H, m).

第三工程
化合物(52) (22.40 g)のテトラヒドロフラン(336� �ml)溶液を食塩/氷浴にて攪拌下、水素化リチ� ��ムアルミニウムヒドリド(5.67 g)を少量ずつ� ��え、7時間攪拌を行った。アセトン、水、1N� ��水酸化ナトリウム水溶液を少量ずつ加えた� ��、不溶物をろ別後、酢酸エチルにより抽出� ��、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して� ��圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物( 53) (18.75 g)を得た。
第四工程
第三工程で得られた化合物(53) (18.75 g) のメタノール(94 ml)溶液を氷冷、攪拌下、10%塩酸/ メタノール溶液(94 ml)を加え、室温下にて1.5� ��間攪拌を行った。水および炭酸カリウムを� ��え、塩基性とした後、クロロホルムにより� ��出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥� ��て減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化� ��物(54) (21.03 g)を得た。
第五工程
第四工程で得られた化合物(54) (21.03g) のN,N-� ��メチルホルムアミド(210 ml)溶液に、室温攪� ��下、イミダゾール(5.49 g)および、t-ブチル� �メチルシリルクロリド(10.53 g)を加え、1時間攪拌を行った。酢酸エチルにより抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(55)(20.12 g)を得た。
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: -0.04 (3H, s), -0.02 (3H, s), 0.84 (9H, s),� �1.47 (3H, s), 1.95-2.15 (2H, m), 3.54-3.63 (2H, m), 7.29 (1H, dd, J = 6.1, 2.6 Hz), 7.45-7.48 (2H, m ).
第六工程
化合物(55)(10.06 g) にトルエン (66 ml)および� ��水(33 ml)を加え、氷冷攪拌下、炭酸カリウ� �(11.13 g)を添加後、チオホスゲン(2.86 ml)を滴下した。1時間反応した後、水を加え、クロ� �ホルムにより抽出し、有機層を無水硫酸ナ� �リウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残� �をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに� �し、化合物(56)(9.43 g)を得た。
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: -0.03 (6H, s), 0.82 (9H, s), 1.80 (3H, s), 2.21-2.24 (1H, m), 2.44-2.48 (1H, m), 3.57 (1H, ddd, J = 12.0, 5.8, 4.8 Hz), 3.71 (1H, ddd, J = 12.0 , 5.8, 4.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.48-7.58 (2H, m).
第七工程
化合物(56) (9.43 g)をテトラヒドロフラン(94� �ml)に溶解し、室温攪拌下、28%アンモニア水(4 7 ml)を加えた。16時間攪拌を行った後、水を� ��え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無� ��硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留� ��し、粗生成物として化合物(57) (6.35 g)を得� ��。
第八工程
第七工程で得られた化合物(57) (6.35 g)をテ� ��ラヒドロフラン(127 ml)に溶解し氷冷攪拌下� ��酢酸(1.09 g)および1.0Mフッ化テトラブチルアンモニウム/ テトラヒドロフラン(18.20 ml)溶� ��を加えた。室温で3時間撹拌した後、水および炭酸カリウムを加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(58)(4 .47 g)を得た。
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.85 (3H, s), 2.27-2.31 (2H, br m), 3.73-3.83 (2H, m), 5.86 (2H, br s), 7.43 (1H, d, J = 7.8� �Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.81 (1H, br s).

第九工程
化合物(58) (4.47 g)をジクロロメタン(89 ml)� �溶解し氷冷攪拌下、1-クロロ-N、N、2-トリメ� ��ル-1-プロペニルアミン (2.16 g)を加えた。� �温で1.5時間撹拌した後、水およびを加え、� �クロロメタンにより抽出し、有機層を無水� �酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去� �、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ� �ーに付し、化合物(59)(2.91 g)を得た。
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.53 (3H, s), 1.88 (1H, ddd, J = 13.9, 10.1 , 3.8 Hz), 2.40 (1H, ddd, J = 13.9, 6.6, 3.8 Hz), 2.71 (1H, ddd, J = 13.9, 10.1, 3.8 Hz), 2.95 (1H , tt, J = 6.6, 3.8 Hz), 4.33 (2H, br s), 7.29 (1 H, dd, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.41-7.50 (1H, m).
第十工程
化合物(59) (2.91 g) 、二炭酸ジt-ブチル(5.52 g )、4-ジメチルアミノピリジン(0.12 g)および、テトラヒドロフラン(29 ml)の混合物を、室温� ��にて2.5時間攪拌を行った。減圧下反応溶媒� ��留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト� ��ラフィーに付し、化合物(60)(1.23 g)を得た。
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.53 (23H, s), 1.60 (3H, s), 1.93 (1H, ddd,� �J = 13.8, 9.4, 3.9 Hz), 2.06 (1H, ddd, J = 13.8, 3.7, 1.8 Hz), 2.91 (1H, ddd, J = 12.7, 3.7, 1.9� �Hz), 3.15 (1H, ddd, J = 12.9, 9.2, 3.7 Hz), 7.89� �(1H, t, J = 2.1 Hz), 8.55-8.57 (2H, m).
第十一程
化合物(60) (3.30 g)、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム(0.93 g)、ジシクロヘキシルビフェニルホスフィン(0.73 g)をトルエン(66 ml)に溶解し、室温下攪拌しながら、リチウ� ��ヘキサメチルジシラジドの1.6Mテトラヒドロフラン溶液(12.7 ml)を加えた。反応液を80 ℃� ��昇温して8時間攪拌した後、氷冷攪拌下、ジエチルエーテル、1N-塩酸水溶液を加えた。5� �攪拌した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を� �えて中和した。酢酸エチルにより抽出し、� �水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留� �し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ� �トグラフィーに付し、化合物(61)(1.55 g)を得� ��。
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.61 (3H, s), 1.74-1.80 (1H, m), 1.96-2.11 (1 H, m), 2.64-2.82 (2H, m), 4.41 (2H, br s), 6.39 (1 H, dd, J = 8.1, 0.6 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 8.1,� �0.6 Hz), 7.42 (1H, t, J = 8.1 Hz).

参考例8
第一工程
上記参考例6および参考例7と同様に合成した� ��合物(62)(3.31 g)をジクロロメタン(16.5 ml)に� �解し、ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミン(4 .45 g)を加え、室温で1時間攪拌し、15時間静� �した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシ� �カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、� �合物(63)(5.77 g)を得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ ) : -0.10(3H, s), -0.07(3H, s), 0.77(9H, s), 1.93(3H , s), 2.08-2.27(1H, m), 3.06-3.28(1H, m), 3.38(1H, dd d, J=10.8, 6.8, 6.8 Hz), 3.55(1H, ddd, J=10.8, 6.8,� �6.8 Hz), 3.78(6H, s), 3.79(6H, s), 4.81-5.05(1H, br) , 6.43-6.50(4H, m), 7.07(1H, d, J=1.9 Hz), 7.17(2H, d, J=7.3 Hz), 8.05-8.16(2H, m).
第二工程
化合物(63)(5.77 g)をテトラヒドロフラン(60 ml) に溶解し、酢酸(1.01 g)および、1M-フッ化テトラブチルアンモニウム/テトラヒドロフラン� �液(15 ml)を加え、室温で150分間攪拌した。水を加え酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(64)(3.94 g)を得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ ) : 1.99(3H, s), 1.91-2.02(1H, m), 3.10(1H, ddd, J=1 4.6, 6,6, 5.2), 3.36-3.51(2H, m), 3.78(6H, s), 3.80(6 H, s), 4.58(2H, d, J=15.8 Hz), 4.72(2H, d, J=15.8 H z), 6.43-6.51(4H, m), 7.12(1H, dd, J=5.3, 2.0 Hz), 7 .18-7.29(3H, m), 8.20(1H, dd, J=5.3, 0.6 Hz), 8.28-8. 31(1H, br).

第三工程
化合物(64)(3.94 g)をジクロロメタン(20 ml)に溶解し、氷冷攪拌下1-クロロ-N,N,2-トリメチル-1- プロペニルアミン(1.86 ml)を加え、室温で2時� ��攪拌後、その後、水を加えクロロホルムに� ��り抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで� ��燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリ� ��ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化� ��物(65)(3.41 g)を得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ ) : 1.49(3H, s), 1.99(1H, ddd, J=13.3, 7.6, 3.2 Hz) , 2.31(1H, ddd, J=13.3, 8.6, 3.7), 2.78(1H, ddd, J=1 2.2, 8.6, 3.2 Hz), 3.04(1H, ddd, J=12.2, 7.6, 3.7 H z), 3.77(6H, s), 3.79(6H, s), 4.60(2H, d, J=15.8 Hz) , 4.76(2H, d, J=15.8 Hz), 6.45-6.52(4H, m), 7.08(1H,� �dd, J=5.3, 2.1 Hz), 7.17-7.27(3H, m), 8.40(1H, dd, J=5.3, 0.5 Hz).

参考例9
第一工程
上記化合物(27)と同様に合成された中間体から常法によって誘導される化合物(66)(4.72 g)� �テトラヒドロフラン(150 ml)に溶解し、窒素� �流中、氷冷撹拌下、メチルマグネシウムブ� �ミドのジエチルエーテル溶液(3 M, 37ml)を12� �間で滴下し3時間撹拌した。その後反応液に� ��和塩化アンモニウム水溶液(190 ml)を滴下し� ��から、酢酸エチルにより抽出し、有機層を� ��和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウ� ��で乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣を� ��リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製� ��、化合物(67)(2.11g)を得た。
¹ H-NMR(DMSO-d ₆ ) : 0.75(3H, s), 1.09(3H, s), 1.21(9H, s), 1.79(3H,� �s), 2.06(1H, m), 2.29(1H, m), 4.97(1H, s), 6.57(1H,� �s), 7.17(1H, dd, J=8.7, 12.0Hz), 7.48-7.53(1H, m), 7 .99-8.03(1H, m), 11.26(1H, bs).
第二工程
化合物(67)(2.11 g)をメタノール(7.8 ml)に溶解し、室温撹拌下、塩酸―メタノール溶液(5-10% )(15.6 ml)を加え、1.5時間撹拌した。その後反� ��液を氷水と酢酸エチル(100 ml)中に注入し飽� ��炭酸水素ナトリウム水溶液(50 ml)を加え抽� �を行い、水層を更に酢酸エチル(50 ml)で抽出した。有機層を合併し飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をノルマルヘキサン(10 m l)で結晶化を行い、化合物(68)(1.42 g)を得た。
¹ H-NMR(DMSO-d ₆ ) : 0.65(3H, s), 1.10(3H, s), 1.43(3H, s), 1.85(1H,� �d, J=14.4Hz), 2.17(1H, dd, J=1.5, 14.4Hz), 7.12(1H, dd, J=2.7, 12.0Hz), 7.60-7.64(1H, m), 7.90(1H, dd, J= 2.7, 7.5Hz), 11.35(1H, bs).

第三工程
化合物(68)(1.42 g)にトルエン(9.6 ml)及び水(4. 8 ml)を加え懸濁し、氷冷撹拌下、炭酸カリウム(2.13 g)を加えてから、2分後チオホスゲン(0 .51 ml)を一時に加え、そのまま撹拌を行った� ��40分後に室温にし、1時間後、反応混合物に� ��ルエン(40 ml)及び水を加え抽出した。水層� �更にトルエンで抽出を行い、有機層を合併� �飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリ� �ムで乾燥して減圧下溶媒を留去し粗生成物(6 9)(2.02 g)を得た。
第四工程
トリフェニルホスフィン(1.735 g)、N-クロロ� ��クシンイミド(833 mg)に窒素気流中テトラヒ� ��ロフラン(17 ml)を加え懸濁し、室温にて10分間撹拌した。粗製化合物(69)(2.02 g)のテトラ� �ドロフラン(21 ml)溶液を滴下ロートより2分� �けて滴下した。6時間撹拌後、1晩室温放置した。反応液を減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(70)(828 mg)を得た。
¹ H-NMR(DMSO-d ₆ ) : 1.54(3H, s), 1.86(3H, s), 2.81(1H, d, J=13.8Hz), 2.92(1H, d, J=13.8Hz), 4.73(1H, s), 4.85(1H, m), 7. 28-7.35(1H, m), 7.77-7.82(2H, m),11.39(1H, bs).
第五工程
化合物(70)(828 mg)をテトラヒドロフラン(4 ml )に溶解し、氷冷撹拌下、濃アンモニア水(28%) (4 ml)を加え、5分間攪拌した後室温にした。2 5時間後に反応混合物を氷水中に注入し、酢� �エチル(50 ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(71)(260 mg)を得た。
¹ H-NMR(DMSO-d ₆ ) : 1.47(3H, bs), 1.66(3H, bs), 2.58(1H, d, J=12.3Hz ), 4.71(1H, s), 4.87(3H, bs), 6.42(1H, bs), 6.51(1H,� �dd, J=2.7, 7.2Hz), 6.75(2H, bs), 7.54(1H, bs).
第六工程
化合物(71)(245 mg)に氷冷した濃硫酸(4.9 ml)を加え溶解し、2時間氷冷撹拌後、反応液を撹� �下氷水中に加え、続いて5N苛性ソーダ水溶液を加えpH2-3としてから、酢酸エチル(100 ml)、� ��に炭酸カリウム水溶液を加えアルカリ性と� ��抽出した。アルカリ層を更に酢酸エチル(50� �ml)で抽出した。有機層を合併し飽和食塩水(5 0 ml)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(72)(101 mg)を結晶として得た。
¹ H-NMR(DMSO-d ₆ ) : 0.83(3H, s), 1.27(3H, s), 1.44(3H, s), 1.54(1H,� �d, J=14.1Hz), 2.45(1H, d, J=14.1Hz), 4.79(2H, s), 5. 89(2H, bs), 6.32-6.37(1H, m), 6.58(1H, dd, J=2.7, 7.2 Hz), 6.72(1H, dd, J=8.7, 12.3Hz).

参考例10
第一工程
亜鉛粉末(392 mg)のテトラヒドロフラン(4 ml) 懸濁液に窒素気流中、室温攪拌下、ブロモジフルオロ酢酸エチル(0.77 ml)を加え15分攪拌後、ブロモジフルオロ酢酸エチル(0.29 ml)を追� �し30分攪拌しブロモジンクジフルオロ酢酸エチル溶液を調製した。この溶液を窒素気流中、化合物(73)(573 mg)のテトラヒドロフラン(3 m l)溶液中に加え8時間攪拌した。反応混合物に氷冷下攪拌しながら3%アンモニア水を加え酢� ��エチルにより抽出し、食塩水で洗浄後、有� ��層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧� ��溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム� ��ロマトグラフィーに付し、化合物(74)(696 mg) を得た。
¹ H-NMR(DMSO-d ₆ )δ: 1.17 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.18 (9H, s), 2.00 (3 H, brs), 4.24 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.56 (1H, brs), 7 .56 (dd, J=9.0, 11.7 Hz), 8.36 (1H, m), 8.49 (1H, dd, J=3.0, 6.6 Hz).
第二工程
化合物(74)(670 mg)をテトラヒドロフラン(6.7 ml)に溶解し、窒素気流中、氷冷攪拌下、水素化ホウ素リチウム(71 mg)を加えた。30分間撹� �後、反応液に酢酸(198 mg)、氷水を加え酢酸� �チルにより抽出し、食塩水で洗浄後、有機� �を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下� �媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク� �マトグラフィーに付し、化合物(75)(401 mg)を� ��た。
¹ H-NMR(DMSO-d ₆ )δ: 1.20(9H, s), 2.00 (3H, d, J=3.6 Hz), 3.80 (1H, m), 4.00 (1H, m), 5.99 (1H, s), 6.34 (1H, t, J=5 .7 Hz), 7.53 (1H, dd, J=9.0, 12.0 Hz), 8.31 (1H, m ), 8.50 (1H, dd, J=2.7, 6.6 Hz).

第三工程
化合物(75)(394 mg)をメタノール(3 ml)に溶解� �、氷冷攪拌下に4N-塩酸/1,4-ジオキサン溶液(1. 35 ml)を加え、30分間攪拌後、室温で1.5時間攪拌した。反応液に氷水を加え酢酸エチルにより洗浄した。水層は2M-炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、化合物(76)(293 mg)を� �た。
¹ H-NMR(DMSO-d ₆ )δ: 1.62 (3H, d, J=2.7 Hz), 2.62 (2H, brs), 3.65-3 .83 (2H, m), 5.31 (1H, brt), 7.44 (1H, dd, J=9.0, 11.4 Hz), 8.23 (1H, m), 8.59 (1H, dd, J=3.0, 6.9 H z).
第四工程
化合物(76)(266 mg)をアセトン(3 ml)に溶解し� �窒素気流中、氷冷撹拌下、ベンゾイルイソ� �オシアネート(164 mg)を加え、1時間攪拌後、� ��温で1時間攪拌した。反応液は減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(77)(353 mg)を得た� �
¹ H-NMR(DMSO-d ₆ )δ: 2.30 (3H, brs), 3.65-3.96 (2H, m), 5.90 (1H, b rt), 7.42-7.68 (4H, m), 7.93-7.96 (2H, m), 8.17-8.33� �(2H, m), 11.42 (1H, brs), 12.31 (1H, brs).
第五工程
化合物(77)(348 mg)をジクロルメタン(4 ml)に� �解し、窒素気流中、氷冷撹拌下、1-クロル-N, N-2-トリメチル-1-プロペニルアミン(131 mg)を� �え、室温で15時間撹拌後、氷水を加え炭酸カリウムで中和した。酢酸エチルにより抽出し、食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(78)(308 mg)を得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ )δ: 1.89 (3H, d, J=3.0 Hz), 3.17 (1H, ddd, J=8.4,� �10.2, 13.2 Hz), 3.51 (1H, ddd, J=6.0, 13.2, 19.2 H z), 7.23 (1H, dd, J=9.0, 10.8 Hz), 7.49-7.64 (3H, m ), 7.91 (2H, d, J=7.2 Hz), 8.24 (1H, m), 8.43 (1H, dd, J=3.0, 6.6 Hz), 8.57 (1H, br).

第六工程
化合物(78)(297 mg)をエタノール(4 ml)に溶解� �、水(1.5 ml)、濃塩酸(1.5 ml)を加え、90℃で2.5 時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで洗浄後、水層は2M-炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(79)(89 mg)を得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ )δ: 1.85 (3H, d, J=3.6 Hz), 3.15 (1H, ddd, J=8.7,� �10.5, 12.9 Hz), 3.50 (1H, ddd, J=5.4, 12.9, 18.3 H z), 4.51 (2H, brs), 7.19 (1H, dd, J=9.0, 11.1 Hz),� �8.20 (1H, ddd, J=3.0, 6.9, 9.0 Hz), 8.54 (1H, dd,� �J=3.0, 6.9 Hz).
第七工程
化合物(79)(82 mg)をジクロロメタン(1 ml)に溶解し、ジ-t-ブチルジカーボネート(176 mg)、4-� ��メチルアミノピリジン(4 mg)を加え、室温で 30分間撹拌した。反応液は減圧下溶媒を留去� ��、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ� ��ーに付し、化合物(80)(101 mg)を得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ )δ: 1.56 (18H, S), 1.90 (3H, d, J=3.6 Hz), 3.27 ( 1H, ddd, J=6.6, 9.3, 12.9 Hz), 3.69 (1H, ddd, J=4.2 , 12.9, 17.4 Hz), 7.23 (1H, dd, J=9.0, 12.0 Hz), 8 .24 (1H, ddd, J=3.0, 9.0, 12.0 Hz), 8.41 (1H, ddd,� �J=2.4, 3.0, 6.0 Hz).
第八工程
化合物(80)(4.76 g)をメタノール(70 ml)に溶解� ��、10% Pd-C(50% 含水品)(2.38 g)を加え、水素雰囲気下20時間攪拌した。触媒を濾去後、減圧� ��溶媒を留去し、化合物(81)(4.43 g)を得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ )δ: 1.54 (18H, S), 1.85 (3H, d, J=2.4 Hz), 3.24 ( 1H, m), 3.44 (1H, m), 3.53 (2H, brs), 6.61 (1H, m) , 6.82-6.89 (2H, m).

参考例11
第一工程
2.0Mリチウムジイソプロピルアミド/ノルマ� �ヘプタン/エチルベンゼン(182 ml)のテトラヒ� ��ロフラン(150 ml)溶液を、アセトン/ドライアイス浴にて冷却、攪拌下、酢酸メチル酸(27.17 g)のテトラヒドロフラン(90 ml)溶液を滴下した。40分間攪拌後、クロロチタニウムトリイ� ��プロポキシド(97.07 g)のテトラヒドロフラン (300 ml)溶液を滴下し、15分間攪拌後、化合物( 86)(25.39 g) のテトラヒドロフラン(150 ml)溶液を滴下した。2時間30分間反応した後、氷冷攪拌下、塩化アンモニウム水溶液中へ少量ずつ加え、生じた不溶物をろ別した。酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(87)(23.98 g)を得た。 ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.12 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.35 (9H, s), 1 .99 (3H, d, J = 5.8 Hz), 3.75 (3H, s), 5.65 (1H,� �s), 7.20 (0H, dd, J = 11.5, 8.9 Hz), 8.18-8.21 (1 H, m), 8.45 (1H, dd, J = 6.9, 2.9 Hz).
第二工程
化合物(87)(391 mg)をテトラヒドロフラン(4 ml )に溶解し、窒素気流中、室温撹拌下、水素� �ホウ素リチウム(44 mg)を3分間で加え、撹拌� �行った。2時間後、水素化ホウ素リチウム(22� �mg)を追加し更に撹拌を続けた。2時間後、反� ��液を氷冷撹拌しながら飽和塩化アンモニウ� ��水溶液をゆっくりと加え、5分後酢酸エチルエステルにより抽出し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(88)(175� �mg)を得た。
¹ H-NMR(DMSO-d ₆ )δ: 0.65 (3H, d, J=1.8Hz), 0.93 (3H, s), 1.22 (9H, s), 1.93 (3H, d, J=6.6Hz), 3.24 (1H, d, J=8.4Hz),� �3.74 (1H, d, J=8.4Hz), 5.96 (1H, bs), 6.75 (1H, s) , 7.47 (1H, dd, J=9.0, 12.0Hz), 8.23 (1H, ddd, J=3. 0, 3.0, 9.0Hz), 8.39 (1H, dd, J=3.0, 6.9Hz).

第三工程
化合物(88)(331 mg)をメタノール(1.5 ml)に溶解し、室温撹拌下、塩化水素-メタノール溶液(5 -10%)(3 ml)を加え、撹拌を行った。1.5時間後、減圧下、反応溶媒を留去した。
残渣を酢酸エチル-メタノール(9:1)に溶解し、氷水中に注入し飽和炭酸水素ナトリウム(4 ml )を加え抽出を行い、飽和食塩水で洗浄後、� �機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧� �溶媒を留去した。得られた固体にn-へキサンを加え析出した粉末を濾取し、化合物(89)(207� �mg)を得た。
¹ H-NMR(DMSO-d ₆ )δ: 0.80 (6H, s), 1.59 (3H, d, J=4.5Hz), 3.16 (1H, d, J=10.8Hz), 7.38 (1H, dd, J=9.0, 12.0Hz), 8.17 ( 1H, ddd, J=3.0, 3.0, 9.0Hz), 8.64 (1H, dd, J=3.0, 6 .9Hz).
第四工程
化合物(89)(150 mg)をアセトン(3 ml)に溶解し� �窒素気流中、氷冷撹拌下、ベンゾイルイソ� �オシアネート(0.079 ml)を加え撹拌を行った。 2時間後、減圧下、反応溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(90)(236 mg)を得た。
LCMS: 420 m/z[M+H]+
第五工程
化合物(90)(233 mg)をジクロルメタン(4 ml)に� �解し、窒素気流中、室温撹拌下、クロルプ� �ペニルアミン(0.081 ml)を一時に加え撹拌を行った。23時間後、反応液を氷水中に注入し酢� ��エチルエステルで抽出を行い、飽和食塩水� ��洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾� ��して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカ� ��ルカラムクロマトグラフィーに付し、化合� ��(91)(128 mg)を得た。
¹ H-NMR(DMSO-d ₆ )δ: 0.83 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.72 (3H, s), 2.6 9 (1H, d, J=13.2Hz), 2.90-3.10(1H, m), 7.44-7.58 (4H, m), 8.00 (2H,d, J=7.5Hz), 8.23-8.35 (2H, m), 10.75� �(1H, bs).

第六工程
化合物(91)(20mg)を、99.5%エタノール(0.4 ml)に� ��濁し、6N塩酸水溶液(0.2 ml)を加え、90℃油浴中で加熱撹拌を行った。17時間後、反応液を� ��中に注入し酢酸エチルエステルで抽出を行� ��、水層に飽和炭酸カリウム水溶液を加えア� ��カリ性とし(pH= 11)、酢酸エチルエステル� �抽出し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無� �硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留� �し、化合物(92)(14 mg)を得た。
¹ H-NMR(DMSO-d ₆ )δ: 0.72 (3H, s), 1.00 (3H, d, J=3.6Hz), 1.54 (3H, d, J=4.8Hz), 2.61 (1H, d, J=12.3Hz), 3.09 (1H, d,� �J=12.3Hz), 5.98 (2H, s), 7.41 (1H, dd, J=9.0, 11.7H z), 8.16-8.21 (1H, m), 8.42 (1H, dd, J=3.0, 6.9Hz).
第七工程
化合物(92)(12 mg)をジクロルメタン(0.1 ml)に� ��解し、室温撹拌下、ジ-t-ブチルジカーボネ� ��ト-ジクロルメタン溶液(0.0966 M)(1.2 ml)を加� ��撹拌を行った。2時間後、減圧下、反応溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(93)(15 mg)を得た。
¹ H-NMR(DMSO-d ₆ )δ: 0.70 (3H, s), 1.02 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.5 6 (3H, bs), 2.61 (1H, d, J=12.9Hz), 3.16 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J=9.0, 11.4Hz), 8.20-8.24 (1H, m), 8.3 5 (1H, m), 9.87 (1H, bs).
第八工程
化合物(93)(823 mg)にメタノール(4.1 ml)を加え懸濁し、10% Pd-C(50%wet)(412 mg)を加え、常圧に� ��接触還元を行った。途中で固体が析出して� ��たので、メタノール(8.2 ml)を追加し還元を� ��けた。23時間後、触媒をセライト上で濾去� �温メタノールで洗浄し、濾洗液を合併し減� �下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピル� �ーテルを加え析出した粉末を濾取し、化合� �(94)(638 mg)を得た。
¹ H-NMR(DMSO-d ₆ )δ: 0.87 (3H, bs), 1.06 (3H, bs), 1.39 (9H, s), 1 .57 (3H, bs), 2.66-2.72 (2H, m), 4.97 (2H, bs), 6.4 5-6.47 (2H, m), 6.78 (1H, m), 9.65 (1H, bs).

参考例12
第一工程
3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール(591 mg )をジメチルホルムアミド(7 ml)に溶解し、炭� ��カリウム(601 mg)、化合物(104)(500 mg)を加え� �室温で終夜攪拌した。水を加え反応を停止� �た後、不溶物をろ取し、ジイソプロピルエ� �テルで洗浄した。得られた固体を減圧下乾� �し、化合物(105)(644 mg)を得た。
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 4.08 (3H, s), 6.81 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8. 65 (1H, s), 9.14 (1H, s), 9.45 (1H, s).
第二工程
化合物(105)(640 mg)を水-メタノール混合溶媒( 6 ml、1:1)に溶解し、水酸化リチウム(84 mg)を� ��え、室温で4時間攪拌した。 2規定塩酸を用いて反応液を酸性にし、不溶物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥し、化合物(106)(343 mg)を得� ��。
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 7.20 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.93 (1H, s), 9. 12 (1H, s), 9.33 (1H, s).

参考例13
第一工程
化合物(107)(1000 mg)、ジオキサン(2 ml)、28%アンモニア水溶液(2 ml)の混合物を、50℃で19時� ��攪拌した。反応溶液を減圧下、濃縮した。� ��渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水� ��酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留� ��した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ� ��フィーに付し、化合物(108)(476 mg)を得た。
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.63 (9H, s), 5.04 (2H, br s), 8.03 (1H, s) , 8.69 (1H, s).
第二工程
ジメトキシエタン(4 ml)中、化合物(108)(475 m g)に3-ブロモ-2-オキソプロパン酸エチルエス� �ル(1582 mg)を加え、75℃で2.5時間攪拌した。� �応液をジイソプロピルエーテルで希釈し、� �溶物をろ取し、ジイソプロピルエーテルと� �キサンで洗浄し、減圧下乾燥した。残渣をt- ブチルアルコール(7.5 ml)中、95℃で2時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(109)(709 mg)を得た。
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.66 (9H, s), 4. 50 (2H, q, J = 7.1 Hz), 8.35 (1H, s), 8.89 (1H, s), 9.24 (1H, s).
第三工程
化合物(109)(270 mg)、ジオキサン(3 ml)、28%ア� ��モニア水溶液(2.5 ml)の混合物を耐圧瓶中、5 0℃で6時間攪拌した。反応溶液を減圧下、濃� ��し、化合物(110)(249 mg)の粗生成物を得た。
粗生成物の ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.67 (9H, s), 5.79 (1H, br s), 8.35 (1H, s) , 8.90 (1H, s), 9.15 (1H, s).
第四工程
テトラヒドロフラン(9 ml)中、化合物(110)(146 mg)、トリエチルアミン(282 mg)、ジメチルア� ��ノピリジン(6.8 mg)の混合物に2,2,2-トリクロ� ��塩化アセチル(253 mg)を0℃で加え、室温にて 2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈� �、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を� �止した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マ� �ネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、� �合物(111)(99 mg)の粗生成物を得た。
第五工程
化合物(111)(95 mg)をクロロホルム(3 ml)に溶� �し、トリフルオロ酢酸(1330 mg)を加え、室温� ��4時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。残渣を酢酸エチル、ジイソプロピルエーテルで懸濁し、不溶物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。残渣を減圧下乾燥し、化合物(112)の組成物を得た。

参考例14
第一工程
ジイソプロピルアミン(2.75 g)のテトラヒド� ��フラン(25 ml)溶液に、アセトン/ドライアイ� ��浴にて冷却、攪拌下、2.6M‐n-ブチルリチウ� ��/ヘキサン溶液(9.38 ml)を10分間かけて滴下した。氷浴にて10分間攪拌及びアセトン/ドライアイス浴にて10分間攪拌後、α-(ベンジルオキシ)酢酸t-ブチル(5.21 g)のテトラヒドロフラン溶液(25 ml)を30分間かけて滴下し、40分間攪拌後、クロロチタニウムトリイソプロポキシド (6.60 g)のテトラヒドロフラン(50 ml)溶液を滴� ��した。30分間攪拌後、化合物(73)(2.68 g)のテ� ��ラヒドロフラン(50 ml)溶液を10分間かけて滴下し、90分間攪拌を行い、室温攪拌下、塩化� ��ンモニウム(7.52 g)のテトラヒドロフラン-水 (1:1、40 ml)懸濁液に一度に移し、生じた不溶� ��を瀘別した。瀘液を酢酸エチルにより抽出� ��、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して� ��圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ� ��クロマトグラフィーに付し、化合物(113)(4.49 g)を得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ )δ : 1.14 (3.6H, s), 1.22 (3.6H, s),1.27 (5.4H, s) , 1.39 (5.4H, s), 1.96 (1.2H, s), 1.99 (1.8H, s), 4.31 (0.4H, s), 4.34 (0.6H, d, J=11.6Hz), 4.41 (0.4H , d, J=11.6Hz), 4.45 (0.6H, s), 4.56 (0.4H, s), 4.6 8 (0.6H, d, J=11.6Hz), 4.81 (0.4H, d, J=11.6Hz), 5.0 1 (0.6H, s), 7.06-7.38 (6H, m), 8.18 (0.6H, d, J=8. 8Hz), 8.24 (0.4H, d, J=9.1Hz), 8.42-8.47 (1H, m).
第二工程
化合物(113)(4.49 g)をトリフルオロ酢酸(44 ml) に溶解させ、室温にて1時間攪拌を行い、減� �下溶媒を留去した。得られた残渣を10%塩酸/� ��タノール溶液(44 ml)に溶解させ、室温にて� �夜攪拌した後に、減圧下溶媒を留去し、残� �をテトラヒドロフラン(22 ml)に溶解させ、氷冷下、15分間かけて1M-ボラン-テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液(44.1 ml)を� ��え、室温にて2.5時間攪拌した。氷冷攪拌下� ��水(50 ml)を加え、15分間攪拌し、酢酸エチル (50 ml)及び炭酸カリウム(16 g)を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた化合物(114)(3.27 g)は精製せず、次の反応� ��用いた。

第三工程
化合物(114)(3.27 g)の塩化メチレン(16.5 ml)溶� ��にイソチオシアン酸ベンゾイル(1.41 ml)を加え、室温にて1時間攪拌し、減圧下溶媒を留� �した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ� �フィーに付し、化合物(115)(3.14 g)を得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ )δ: 2.14 (1.35H, s), 2.21 (1.65H, s), 3.73-4.07 (3H , m), 4.43 (0.55H, d, J=11.5 Hz), 4.63 (0.55H, d, J=11.5Hz), 4.74 (0.45H, d, J=11.5Hz), 4.78 (0.45H, d, J=11.5Hz), 7.20-7.38 (4H, m), 7.43-7.51 (2H, m), 7. 56-7.63 (1H, m), 7.75-7.86 (2H, m), 8.08-8.17 (1H, m ), 8.24-8.34 (1H, m), 8.91-9.01 (1H, m), 11.81 (0.55 H, s), 11.90 (0.45H, s).
第四工程
化合物(115)(3.14 g)の塩化メチレン(15.5 ml)溶� ��にα-クロロテトラメチルエナミン (1.67 ml)� ��加え、室温にて30分間攪拌し、水(15 ml)及び炭酸カリウム(pH>11になるまで)を加え、ク� �ロホルムにより抽出し、有機層を無水硫酸� �トリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した� �残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ� �に付し、化合物(116)(2.66 g)を得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ )δ: 1.58 (3bH, s), 1.81 (3aH, s), 2.76 (bH, dd, J =13.4, 1.8Hz), 3.09 (bH, dd, J=13.4, 6.1Hz), 3.16 (a H, dd, J=13.8, 3.9Hz), 3.35 (aH, dd, J=13.8, 1.8Hz), 4.21-4.25 (aH, m), 4.28 (aH, d, J=12.4Hz), 4.33-4.3 8 (bH, m), 4.49-4.56 (a+bH, m), 4.73 (bH, d, J=11.9 Hz), 6.83-7.60 (10H, m), 7.91-8.23 (3H, m), 8.25-8.30 (bH, m), 8.74 (aH, m).
第五工程
化合物(116)(1.44 g)のエタノール(7.2 ml)溶液� �ヒドラジン1水和物(0.73 ml)を加え、室温にて 2時間攪拌し、水を加え酢酸エチルで抽出し� �有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減� �下溶媒を留去した。得られた化合物(117)(1.14� �g)は精製せず、次の反応に用いた。
第六工程
化合物(117)(1.14 g)の塩化メチレン(5.5 ml)溶� �にジ-t-ブチルジカーボネート(1.65 g)の塩化� �チレン(5.5. ml)溶液及び4-ジメチルアミノピ� �ジン(37 mg)を加え、室温にて1時間攪拌した� �減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ� �ムクロマトグラフィーに付し、化合物(118)(1. 52 g)を得た。
¹ H-NMR(CDCl3)δ: 1.47 (8.1H, s), 1.51 (9.9H, s), 1.53� �(1.35H, s), 1.75 (1.65H, s), 3.01-3.49 (2H, m), 3.8 1-3.86 (0.55H, m), 4.07-4.09 (0.45H, m), 4.17 (0.45H, d, J=12.1Hz), 4.25 (0.55H, d, J=11.6Hz), 4.41 (0.45 H, d, J=12.1Hz), 4.49 (0.55H, d, J=11.6Hz), 6.73-6.78 (1H, m), 6.94-7.23 (5H, m), 8.11-8.18 (1H, m), 8.2 2-8.27 (0.55H, m), 8.51-8.55 (0.45H, m).
第七工程
化合物(118)(211.3 mg)のエタノール(2 ml)溶液� �20w/w%炭素担持水酸化パラジウム(40 mg)を加え、1気圧水素雰囲気下室温にて22時間攪拌し、セライト瀘過を行い、減圧下瀘液の溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(119)(149.1 mg)を得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ )δ: 1.46 (8.1H, s), 1.51 (9.9H, s), 1.54 (1.35H, s ), 1.74 (1.65H, s), 2.91 (0.55H, d, J=12.9Hz), 3.02� �(0.55H, dd, J=12.9, 6.3Hz), 3.15 (0.45H, dd, J=13.3, 3.0Hz), 3.37-3.73 (2H, br), 3.43 (0.45H, d, J=13.3H z), 4.13-4.18 (1H, m), 4.22 (0.45H, d, J=11.9Hz), 4. 34 (0.45H, d, J=11.9Hz), 4.49 (0.55H, d, J=11.6Hz), 4.59 (0.55H, d, J=11.6Hz), 6.45-6.61 (1H, m), 6.71-7. 39 (7H, m).

実施例1 化合物46の合成
化合物(34) (125 mg)およびDMT-MM(162 mg)をメタ� ��ール(1.2 ml)に懸濁し、30分間室温攪拌後、� �合物(33) (117 mg)を加えた。5時間攪拌後、シ� ��カゲル薄層クロマトグラフィーを用いて単� ��精製し目的化合物(46)(13.5 mg)を得た。
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.47 (3H, s), 1.81 (1H, d, J = 11.6 Hz), 2 .12 (1H, bs), 2.54-2.59 (1H, m), 2.97 (1H, bs), 3.2 8 (2H, d, 6.4 Hz), 3.52 (2H, d, 6.5 Hz), 3.88 (3H , s), 5.69 (2H, s), 7.09 (1H, dd, J = 11.8, 6.8 Hz), 7.50 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.67 (1H, s), 10.06 (1H, s).

実施例2 化合物86の合成
第一工程
DMF(3.0ml)及び3-ブテンアルコール(3.0ml)を窒素� �で氷冷し、そこに水素化ナトリウム(302mg)を� ��える。1.0時間の室温攪拌の後に化合物(35)(30 0mg)を加え65℃で加熱攪拌を行う。7時間後2Mの塩酸水溶液により中和し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、ろ取することで化合物(36)(87mg, 23.7%)を得た。
第二工程
化合物(36)(65.8mg)及び化合物(37)(50mg)をメタノ� �ル(2.0ml)に溶解し、DMT-MM(93.7mg)を加え室温攪� �を行った。6時間後に減圧下溶媒を留去し、� ��ロロホルム/メタノールによりクロマト精製し、化合物86(40mg, 44.5%)得た。
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.65 (3H, s), 2.03-2.09 (1H, m), 2.34-2.38 (1 H, m), 2.51-2.61 (2H, m), 3.10-3.13 (1H, m), 3.57 ( 2H, t, J = 4.4 Hz), 4.45 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5 .13 (2H, dd, J = 29.1, 13.9 Hz), 5.83-5.92 (1H, m) , 7.08 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8. 0 Hz), 7.84 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8 .36 (1H, s), 8.87 (1H, s), 10.56 (1H, s).

実施例3
目的化合物に対応するカルボン酸R-COOH(0.115� �mmol) と4-(4, 6-ジメトキシ-1, 3, 5, -トリア� �ン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド( 0.106 mmol)をメタノール(0.4 ml)に溶解し、室温にて1.5時間振盪攪拌し、化合物A(0.0884 mmol)のメタノール溶液(0.4 ml)を加え8時間攪拌した� �反応溶媒を濃縮後、酢酸エチル(1 ml)、ジメ� ��ルスルホキシド(0.5 ml)に溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液(1 ml)を加え2時間振盪攪� ��した。有機層を分離した後、溶媒を留去し� ��化合物Bの粗生成物を得た。トリフルオロ酢酸(0.3 ml)を加え室温で14時間振盪攪拌後、ジ� ��チルスルホキシド(0.4ml)を加え分取用LC/MSを� ��いて精製し目的化合物Cを得た。

実施例4 化合物668の合成
化合物(82)(506 mg)をクロロホルム(30.0 ml)に溶� ��し、炭酸水素ナトリウム(851 mg)水溶液(10.0 ml)および、チオホスゲン(0.111 ml)を加え、氷� ��下で40分間攪拌した。反応溶液から有機相� �分取後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減� �下溶媒を留去し、化合物(83)(457 mg)を得た。
¹ H-NMR(DMSO-d ₆ )δ: 1.44 (9H, s), 1.51 (3H, s), 1.60 (1H, s), 2.1 7 (1H, s), 2.68 (1H, s), 3.05 (1H, s), 7.30 (1H, t, J= 10.1 Hz), 7.42 (1H, s), 7.58 (1H, s).
第二工程
化合物(83)(240 mg)を塩化メチレン(3.60 ml)に溶� ��し、ピリジン-2-イルメタンアミン(74.8 mg)および、トリエチルアミン(0.192 ml)を加え、室� ��で40分間攪拌した。反応溶液を蒸留水で洗� �後、分取した有機相を無水硫酸ナトリウム� �乾燥して減圧下溶媒を留去し、化合物(84)(210 mg)を得た。
¹ H-NMR(DMSO-d ₆ )δ: 1.46 (9H, s), 1.65 (3H, s), 2.05 (2H, s), 2.5 7 (1H, s), 2.97 (1H, s), 4.86 (2H, s), 7.29 (3H, m), 7.40 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.66 (1H, s), 7.84 (1H , s), 8.27 (1H, s), 8.58 (1H, s), 9.96 (1H, s).

第三工程
化合物(84)(95.1 mg)をトルエン(1.50 ml)に溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイミド(40.1 mg)� �加え、マイクロウェイーブ照射下において10 0℃で20分間攪拌した。減圧下にて反応液を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(85)(38.0 mg)を得た。
¹ H-NMR(DMSO-d ₆ )δ: 1.40 (9H, s), 1.61 (3H, s), 1.94 (2H,s), 2.57� �(1H,s), 2.88 (1H, s), 6.55 (1H, d, J= 6.3 Hz), 6. 59 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.07 (1H, d, 8.6 Hz), 7.13 (2H, s), 7.29 (1H, s), 7.41 (1H, s, J= 9.3 H), 7.96 (1H, d, J= 6.8 Hz), 8.85 (1H, s).
第四工程
化合物(85)(38.0 mg)をクロロホルム(0.50 ml)に� ��解し、トリフルオロ酢酸(1.00 ml)を加え、室温下で、2時間攪拌を行った。反応溶液から� �ロロホルム/メタノール混合溶液を用いて抽� ��し、炭酸カリウム水溶液および蒸留水によ� ��洗浄した。分取した有機相を無水硫酸ナト� ��ウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、減圧� ��にて反応液を留去した。残渣にジイソプロ� ��ルエーテルを加え析出した粉末を濾取し、� ��合物668 (9.39 mg)を得た。
¹ H-NMR(DMSO-d ₆ )δ: 1.58 (3H, s), 1.90 (1H, s), 2.44 (1H, s), 2.6 2 (1H, t, J= 9.7 Hz), 3.06 (1H, s), 6.57 (2H, td, J-15.0, 6.3Hz), 7.05 (1H, dd, J= 12.1, 10.6 Hz), 7.15 (1H, s), 7.24 (1H, d, J= 5.3 Hz), 7.31 (1H, dd, J= 7.7, 3.7 Hz), 7.42 (1H, d, J- 8.8 Hz), 7.9 9 (1H, d, J= 6.8 Hz), 8.85 (1H, s).

実施例5 化合物674の合成
第一工程
2.0Mリチウムジイソプロピルアミド/ n-ヘプ� ��ン /エチルベンゼン(172 ml)のテトラヒドロ� ��ラン(280 ml)溶液を、アセトン/ドライアイス浴にて冷却、攪拌下、シクロプロパンカルボン酸t-ブチル(36.6 g)のテトラヒドロフラン(60� �ml)溶液を滴下した。1時間攪拌後、クロロチ� ��ニウムトリイソプロポキシド(92 g)のテトラヒドロフラン(190 ml)溶液を滴下し、10分間攪� ��後、化合物(73)(24.56 g) のテトラヒドロフラン(120 ml)溶液を滴下した。2時間反応した後� �氷冷攪拌下、塩化アンモニウム水溶液中へ� �量ずつ加え、生じた不溶物をろ別した。酢� �エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸マ� �ネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、� �渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー� �付し、化合物(95)(15.49 g)を得た。
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.16-1.19 (2H, m), 1.24 (9H, s), 1.28-1.32 (2 H, m), 1.36 (9H, s), 1.46 (3H, s), 1.50-1.55 (2H, m), 1.64-1.72 (2H, m), 5.45 (1H, s), 7.11-7.16 (1H,� �m), 8.11-8.16 (1H, m), 8.67 (1H, dd, J = 6.9, 2.9 Hz).

第二工程
化合物(95) (2.48 g) に2.0M塩酸/酢酸エチル溶� �(30 ml)を加え、65℃室温下にて5時間30分間攪� ��を行った後、ジイソプロピルエーテル(55 ml ) を加え、析出した固体を濾取し粗生成物として化合物(96) (1.66 g)を得た。
第三工程
化合物(96) (1.66 g) のテトラヒドロフラン(8 .3 ml)溶液を氷冷、攪拌下、1Mボラン/テトラ� �ドロフラン溶液(21.8 ml)を加え、室温下にて2 時間45分間攪拌を行った。氷および炭酸水素� ��トリウムを加え、酢酸エチルにより抽出し� ��有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して� ��圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物( 97) (1.36 g)を得た。
第四工程
化合物(97) (1.36 g) のアセトン(20 ml)溶液を氷冷、攪拌下、ベンゾイルイソチオシアナート(0.92 g)のアセトン(6 ml)を加え、40分間攪拌を行った。水を加えた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物 (98)(1.68 g)を得た。
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.67-0.73 (3H, m), 0.84-0.88 (1H, m), 1.73 (1 H, t, J = 5.6 Hz), 2.29 (3H, d, J = 2.0 Hz), 3. 44 (1H, dd, J = 12.2, 5.1 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 12.2, 5.1 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 11.0, 9.0 Hz),� �7.52 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.6� �Hz), 7.87 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.17 (1H, ddd, J� �= 9.0, 3.9, 2.9 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 6.8, 2.9� �Hz), 8.82 (1H, s), 11.75 (1H, s).
第五工程
化合物(98)(1.68 g)をジクロロメタン(17 ml)に� ��解し氷冷攪拌下、1-クロロ-N, N-2-トリメチ� �-1-プロペニルアミン (0.60 g)を加えた。室温で1時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチル� �より抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウ� �で乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシ� �カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、� �合物(99)(1.34 g)を得た。
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.77-0.82 (1H, m), 0.95-1.07 (2H, m), 1.38-1.4 0 (1H, m), 1.52 (3H, d, J = 1.1 Hz), 2.25 (1H, d , J = 13.0 Hz), 3.05 (1H, d, J = 13.0 Hz), 7.27� �(1H, dd, J = 10.8, 8.9 Hz), 7.40-7.54 (3H, m), 8. 18-8.27 (3H, m), 8.36 (1H, dd, J = 6.7, 2.7 Hz).

第六工程
化合物(99) (1.00 g)のエタノール(10 ml)溶液� �、室温攪拌下、ヒドラジン一水和物(0.38 g)� �加え4時間攪拌を行った後、50℃にて2時間攪� ��を行った。減圧下反応溶媒を留去し、水を� ��え、酢酸エチルにより抽出した。無水硫酸� ��グネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し� ��粗生成物として化合物(100) (0.69 g)を得た。
第七工程
化合物(100) (0.91 g) 、ジ-t-ブチルジカーボ� ��ート(1.55 g)、4-ジメチルアミノピリジン(0.04 g)および、テトラヒドロフラン(9.1 ml)の混� �物を、室温下にて1時間15分間攪拌を行った� �水を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機� �を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下� �媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ� �トグラフィーに付し、化合物(101)(1.28 g)を得た。
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.37-0.41 (1H, m), 0.50-0.54 (1H, m), 0.68 (2 H, t, J = 7.7 Hz), 1.56 (18H, s), 1.78 (3H, d, J = 4.0 Hz), 2.35 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 12.7, 1.8 Hz), 7.12-7.21 (1H, m), 8.15 ( 1H, ddd, J = 8.9, 3.9, 3.0 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 6.7, 3.0 Hz).
第八工程
化合物(101)(1.28 g) を酢酸エチル(13 ml)に溶� ��し、10% Pd-C (0.64 g)を加え、室温下にて13時間30分間攪拌を行った。不溶物をろ去後、ろ� ��を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム� ��ロマトグラフィーに付し、化合物(102)(1.07 g )を得た。
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.51-0.58 (2H, m), 0.81-0.86 (2H, m), 1.54 (1 8H, s), 1.64 (3H, d, J = 3.0 Hz), 2.60 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.08 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.50 (2H , s), 6.51 (1H, ddd, J = 8.6, 3.7, 3.0 Hz), 6.78- 6.84 (2H, m), 7.18-7.21 (1H, m).
第九工程
5-メチルピラジン-2-カルボン酸(59 mg)のN, N- ジメチルホルムアミド(1.5 ml)溶液を氷冷、攪拌下、1-〔ビス(ジメチルアミノ)メチレン〕-1 H-1,2,3-トリアゾロ(4,5-b)ピリジニウム3-オキシ� ��ヘキサフルオロホスフェイト(196 mg)および� ��リエチルアミン(61 mg)を加え、10分間攪拌を行った後、化合物(102) (200 mg)のN, N-ジメチ� �ホルムアミド(3 ml)溶液を加え、室温にて4時間攪拌を行った。水を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物 (103)(170 mg)を得た。
第十工程
化合物(103)(170 mg) をジクロロメタン(0.75 ml )に溶解し氷冷攪拌下、トリフルオロ酢酸(0.75 ml)を加え、室温で3時間撹拌を行った。反応液を減圧下留去後、氷水を加え、氷冷攪拌下にて炭酸カリウムを加えた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、エーテル/ヘ� �サンを加え、析出した固体を濾取し、化合� �674 (104 mg)を得た。
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.53-0.59 (1H, m), 0.65-0.72 (1H, m), 0.85-0.9 1 (1H, m), 1.14-1.17 (1H, m), 1.47 (3H, d, J = 2. 0 Hz), 2.46 (1H, d, J = 12.1 Hz), 2.69 (3H, s), 2.89 (1H, dd, J = 12.1, 1.3 Hz), 7.06 (1H, dd, J� �= 11.5, 8.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 6.8, 2.8 Hz), 7.94 (1H, ddd, J = 8.8, 4.0, 2.8 Hz), 8.44 (1H,� �d, J = 1.3 Hz), 9.36 (1H, d, J = 1.3 Hz), 9.60� �(1H, s).

実施例6 化合物687の合成
第一工程
化合物(120)(49 mg)をジクロロメタン-トリフル� ��ロ酢酸(1:1、1 ml)を加え、室温にて1時間攪� �した後、減圧下溶媒を留去し、残渣にジメ� �ルスルホキシド-無水酢酸(1:1、 1 ml)を加え� ��50℃にて1.5時間攪拌した後に、減圧下溶媒� �留去した。残渣に塩酸(1M、 0.5 ml)を加え、5 0℃にて1時間攪拌した後に飽和炭酸水素ナト� ��ウム水溶液を加えクロロホルムにより抽出� ��、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して� ��圧下溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカ� ��ムクロマトグラフィーに付し、クロロホル� ��-ジエチルエーテル/酢酸エチルを加え析出� �た固体を濾取し、化合物687(17 mg)を得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ )δ: 1.78 (3H, s), 3.52 (1H, d, J=15.1Hz), 3.73 (1H , d, 15.1Hz), 7.06 (1H, dd, J=10.4, 8.6Hz), 7.73 (1 H, dd, J=6.6, 1.3Hz), 7.82-7.86 (1H, m), 7.90 (1H, d, J=1.3Hz), 8.48 (1H, d, J=1.3Hz), 9.79 (1H, s).

実施例7 化合物680、681および682の合成
第一工程
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン(20.3 ml)及びテトラヒドロフラン(83.5 ml)を加えア� �トン/ドライアイス浴にて-60℃付近まで冷却� ��攪拌下、1.63M -n-ブチルリチウム/n-ヘキサン溶液を滴下し、0℃まで昇温して攪拌を行っ� �。30分間攪拌後、アセトン/ドライアイス浴� �て-60℃付近まで冷却、攪拌下、酢酸t-ブチル (16.8 ml)のテトラヒドロフラン(22.2 ml)溶液を� ��下した。45分間攪拌後、化合物(121)(11.1 g) � ��テトラヒドロフラン(22.2 ml)溶液を滴下した。2.5時間後、氷冷攪拌下、飽和の塩化アンモニウム水溶液(100 ml)中へ少量ずつ加え、酢酸エチル(100 ml)により抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(122)(8.83 g)を得た。
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.32 (17H, s), 1.93 (3H, s), 3.15 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.66 (1H, d, J = 16.2 Hz), 5.50 (1H , s), 8.12 (1H, s), 8.36 (1H, s).

第二工程
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウ� ��ヒドリド(0.76 g)およびテトラヒドロフラン( 15 ml)を加え、食塩/氷浴にて冷却、攪拌下、� ��合物(122) (3.03 g)のテトラヒドロフラン(10 m l)溶液を滴下した。15分間攪拌した後、アセ� �ン(4 ml)を加え、不溶物をろ別後、酢酸エチ� ��により抽出し、有機層を水洗した後、無水� ��酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留� ��し、粗生成物として化合物(123) (2.30 g)を得た。
MS: 385 m/z[M+H]+
第三工程
化合物(123) (2.2 g) に10%塩酸/メタノール溶� ��(30 ml)を加え、室温下にて1.5時間攪拌を行� �た。減圧下溶媒を留去し2.0M炭酸カリウム水� ��液を加え、塩基性とした後、酢酸エチル(100 ml)により抽出し、有機層を水洗した後、無� ��硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を� ��去した。得られた粗生成物(2.25 g)にトルエ� ��(30 ml) 及び水(15 ml)を加え氷浴にて冷却、� ��拌下、炭酸カリウム(1.58 g)及びチオホスゲ� ��(0.656 ml)を加え、室温下30分間攪拌を行った後、トルエンにより抽出し、有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にトルエン (30 ml)、塩化チオニル(1.25 ml)及びN、N-ジメチルホルムアミド(0.044 ml)を加え、80℃で加熱� �拌を行った。1.5時間後、減圧下溶媒を留去� �氷水を加え、酢酸エチル(100 ml)により抽出� �、有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシ� �ムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、残渣を� �リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し� �化合物(124)(1.26 g)を得た。
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ:1.56 (3H, s), 2.54-2.64 (1H, m), 3.07-3.17 (1H, m), 3.29-3.38 (1H, m), 3.50-3.57 (1H, m), 8.13 (1H , d, J = 2.4 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.4 Hz).
第四工程
化合物(124) (1.26 g) にテトラヒドロフラン( 12.6 ml)及び28%アンモニア水溶液(6.3 ml)を加え、室温攪拌を行った。1.5時間後、酢酸エチルエステルにより抽出し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(125)� �(1.13 g)を得た。
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.70 (3H, s), 2.15-2.21 (1H, m), 2.52-2.58 (1 H, m), 2.70-2.77 (1H, m), 3.05-3.11 (1H, m), 4.44 ( 2H, br s), 8.12 (1H, s), 8.34 (1H, s).
第五工程
化合物(125) (1.13 g) にテトラヒドロフラン( 11.3 ml)及びジ-t-ブチルジカーボネート(0.89 ml )を加え、室温攪拌を行った。1.0時間後、ジ-t -ブチルジカーボネート(1.13 ml)及び4-ジメチ� �アミノピリジン(0.086 g)を加え、さらに室温� ��拌を行った。2.0時間後、減圧下溶媒を留去� ��、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ� ��ーに付し、化合物(126)(1.59 g)を得た。
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.53 (18H, s), 1.73 (3H, s), 1.90-1.97 (1H, m), 2.63-2.69 (1H, m), 2.93-2.99 (1H, m), 3.21-3.28 (1H, m), 8.24 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.3 Hz).

第六工程
化合物(126) (2.00 g) に窒素気流下、N,N-ジメチルホルムアミド(40 ml)を加え、氷浴にて冷� ��、攪拌下、ナトリウムメトキシド(2.074 g)を加え、室温攪拌を行った。1.5時間後、反応液を60℃に昇温して2時間攪拌した後、氷浴にて冷却、2N塩酸水溶液にて中和し、酢酸エチル� ��ステルにより抽出し、2M炭酸カリウム水溶� �及び食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナ� �リウムで乾燥し減圧下溶媒を留去し、残渣� �シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付� �、化合物(127)(1.69 g)を得た。
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.52 (9H, s), 1.70 (3H, s), 1.96-2.03 (1H, m ), 2.54-2.61 (1H, m), 2.80-2.85 (1H, m), 2.97-3.00 ( 1H, m), 3.97 (3H, s), 7.62 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.15 (1H, d, J = 1.5 Hz).
第七工程
化合物(127) (1.571 g)、トリスジベンジリデ� �アセトンジパラジウム(0.414 g)、ブチニルジ- 1-アダマンチルホスフィン(0.324 g)を窒素気流下、トルエン(30 ml)に溶解し、室温下攪拌し� ��がら、1.6Mリチウムヘキサメチルジシラジド /テトラヒドロフラン溶液(5.66 ml)を加えた。� ��応液を80 ℃に昇温して3時間攪拌した後、� �冷攪拌下、ジエチルエーテル、1N-塩酸水溶� �を加えた。5分間攪拌した後、飽和炭酸ナト� ��ウム水溶液を加えて中和した。酢酸エチル� ��より抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後� ��溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカ� ��ルカラムクロマトグラフィーに付し、化合� ��(128)(1.55 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (9H, s), 1.72 (3H, s), 1.86 -1.93 (1H, m), 2.02 (2H, s), 2.52-2.59 (1H, m), 2.7 4-2.79 (1H, m), 3.13-3.18 (1H, m), 3.90 (3H, s), 6. 96 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1.8 Hz ).
第八工程
化合物(128) (0.20 g)、5-メチルピリジン-2-カ� ��ボン酸(0.10 g)及びO-(7-アザベンゾトリアゾ� �ル-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウ� �� ヘキサフルオロホスフェイト(HATU)(0.28 g)� �N、N-ジメチルホルムアミド(2 ml)に溶解し、� ��リエチルアミン(0.119 ml)を加え、室温下攪� �を行った。1.0時間後、2M炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにより抽出し、食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒の留去を行った。得られた残渣をクロロホルム(4.0 ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1.0 ml)を加え、室温下攪拌を行った。 3.0時間後、減圧下溶媒を留去し2.0M炭酸カリ� �ム水溶液を加え、塩基性とした後、酢酸エ� �ルにより抽出し、有機層を水洗した後、無� �硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を� �去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク� �マトグラフィーに付し、化合物680(0.096 g)を� ��た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.47 (3H, s), 1.77-1.83 (1H, m) , 2.34-2.39 (1H, m), 2.48-2.53 (1H, m), 2.63 (3H, s ), 2.89-2.96 (1H, m), 3.90 (3H, s), 5.86 (2H, br s ), 8.10 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2 .5 Hz), 8.69 (1H, s), 9.14 (1H, s), 10.69 (1H, s).
第九工程
化合物680 (0.096 g)及びヨウ化ナトリウム(0.1 93 g)をアセトニトリル(5.0 ml)に溶解し、トリメチルシリルクロライド(0.164 ml)加え、室温� ��攪拌を行った。2.5時間後、ヨウ化ナトリウ� ��(0.193 g)及びトリメチルシリルクロライド(0. 164 ml)追加し、さらに室温下攪拌を行った。1 2時間後、2.0M炭酸カリウム水溶液を加え、酢� ��エチルにより抽出し、有機層を水洗した後� ��無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶� ��を留去し、粗生成物として化合物681(0.073 g) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.52 (3H, s), 1.80-1.85 (1H, m) , 2.62 (3H, s), 2.64-2.69 (2H, m), 2.96-3.01 (1H, m ), 7.77 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2 .3 Hz), 8.67 (1H, s), 9.10 (1H, s), 10.58 (1H, s).
第十工程
化合物681 (0.031 g)をテトラヒドロフラン(2.0 ml)に溶解し、ジ-t-ブチルジカーボネート(0.0 30 ml)を加え、室温攪拌を行った。1.5時間後� �ジ-t-ブチルジカーボネート(0.030 ml)を追加し、さらに室温攪拌を行った。2.0時間後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をN、N-ジメチルホルムアミド(0.5 ml)に溶解し、炭酸カリウム(23.9 mg)を加え、室温下攪拌しながら、ヨ� �化メチル(12.2 mg)のN、N-ジメチルホルムアミ� ��(0.5 ml)溶液を加えた。3.0時間の室温攪拌後� ��ヨウ化メチル(11.05 mg)を追加し、さらに室� �攪拌を行った。2.0時間後、食塩水を加え、� �酸エチルにより抽出し、有機層を水洗した� �、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下� �媒を留去した。得られた残渣をクロロホル� �(2.0 ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.5 ml)� �加え、室温下攪拌を行った。3.0時間後、減� �下溶媒を留去し2.0M炭酸カリウム水溶液を加� ��、塩基性とした後、酢酸エチルにより抽出� ��、有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシ� ��ムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、得られ� ��残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ� ��に付し、化合物682(4.2 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.46 (3H, s), 1.95-2.01 (1H, m) , 2.33-2.39 (1H, m), 2.62 (3H, s), 2.64-2.69 (1H, m ), 2.74 (3H, s), 2.92-2.98 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.94-7.95 (1H, m), 8.67 (1H, s), 9.09� �(1H, s), 10.57 (1H, s).
同様にしてその他の化合物を合成する。以� ��に構造式および物理恒数を示す。

試験例 βセクレターゼ阻害作用の測定
96穴ハーフエリアプレート(黒色プレート;コースター社製)の各ウェルに48.5μlの基質ペプ� ��ド(Biotin-XSEVNLDAEFRHDSGC-Eu: X = ε-amino-n-capronic acid、 Eu = Europium cryptate)溶液を入れ、0.5μ lの被検化合物(N,N´-ジメチルホルムアルデヒ� ��溶液)および1μlのRecombinant human BACE-1 (R& D systems社製)をそれぞれ添加した後30℃にて3� ��間反応した。基質ペプチドはBiotin-XSEVNLDAEFRH DSGC(ペプチド研究所製)にCryptate TBPCOOH mono SM P(CIS bio international社製)を反応させることに� ��り合成した。基質ペプチドの最終濃度は18 nM、 Recombinant human BACE-1の最終濃度は7.4 nM� �し、反応バッファーには酢酸ナトリウム緩� �液(50 mM 酢酸ナトリウムpH 5.0、 0.008% Triton X-100)を用いた。反応終了後、リン酸緩衝液( 150 mM K ₂ HPO ₄ -KH ₂ PO ₄ pH 7.0、 0.008 % Triton X-100、 0.8 M KF)に溶� ��した8.0 μg/ml のStreptavidin-XL665 (CIS bio inter national社製)を各ウェルに50μlずつ添加し、30� �にて1時間静置した。その後、蛍光強度(励起波長 320 nM、測定波長 620 nMおよび665 nM)を� ��ラック1420マルチラベルカウンター(Perkin Elm er life sciences社製)を用いて測定した。酵素� �性は各測定波長のカウント率(10000 x Count 66 5/Count 620)から求め、酵素活性を50%阻害する� �量(IC ₅₀ )を算出した。被検物質のIC ₅₀ 値を表131および表132に示す。

以下の化合物も同様の試験により、IC ₅₀ 値が1μM以下を示した。
化合物4、5、6、8、10、18、19、20、21、22、29� ��32、33、35、43、45、46、58、59、63、64、68、69� ��75、77、78、79、81、82、83、84、85、88、89、90� ��91、95、96、97、98、100、102、103、104、107、108 、110、112、113、115、116、117、118、119、120、121 、123、124、125、127、131、132、133、134、135、142 、143、144、145、148、152、157、158、162および165 。
さらに化合物462、463、465、466、467、469、470� ��471、472、474、475、476、477、479、480、482、483� ��485、486、487、489、490、492、493、495、496、499� ��500、501、503、504、506、507、508、509、510、511� ��512、515、516、518、519、520、522、523、524、527� ��528、529、531、532、533、536、538、539、540、541� ��542、545、546、547、548、549、550、552、553、554� ��555、556、557、558、560、561、562、564、565、567� ��568、569、570、571、572、573、574、575、578、581� ��582、583、584、586、587、590、592、595、596、600� ��601、602、603、604、605、606、609、612、613、637� ��644および646もIC ₅₀ 値が1μM以下を示した。

さらなる試験の結果を、表133に示す。

以下の化合物も同様の試験により、IC ₅₀ 値が1μM以下を示した。
化合物647、648、649、650、651、653、654、656、6 57、658、659、661、663、666、670、671、672、673、6 75、676、677、678、679、683、684、685、686、687、6 88、690、691、692、693、694、695、696および、697� ��698、699、700、701および702。

製剤例1
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分   式(I)で表わされる化合物      � �    10mg
      乳糖                      700mg
      コーンスターチ             � �  274mg
      HPC-L                     1 6mg
                             10 00mg
式(I)で表わされる化合物と乳糖を60メッシ� �のふるいに通す。コーンスターチを120メッ� �ュのふるいに通す。これらをV型混合機にて� ��合する。混合末にHPC-L(低粘度ヒドロキシプ� ��ピルセルロース)水溶液を添加し、練合、造粒(押し出し造粒孔径0.5~1mm)、乾燥工程する� ��得られた乾燥顆粒を振動ふるい(12/60メッシ� ��)で櫛過し顆粒剤を得る。

製剤例2
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒� ��を製造する。
成分   式(I)で表わされる化合物      � �  15mg
      乳糖                    90 mg
      コーンスターチ             � � 42mg
      HPC-L                    3mg
                            150m g
式(I)で表わされる化合物、乳糖を60メッシ� �のふるいに通す。コーンスターチを120メッ� �ュのふるいに通す。これらを混合し、混合� �にHPC-L溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。

製剤例3
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分   式(I)で表わされる化合物      � �  10mg
      乳糖                    90 mg
      微結晶セルロース               30mg
      CMC-Na                   15mg
      ステアリン酸マグネシウム            5mg
                            150m g
式(I)で表わされる化合物、乳糖、微結晶セ� ��ロース、CMC-Na(カルボキシメチルセルロースナトリウム塩)を60メッシュのふるいに通し� ��混合する。混合末にステアリン酸マグネシ� ��ム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末� ��直打し、150mgの錠剤を得る。

製剤例4
以下の成分を加温混合後、滅菌して注射剤� ��した。
成分   式(I)で示される化合物            3 mg
      非イオン界面活性剤          � �  15 mg
      注射用精製水                  1 ml

本発明に係る化合物は、アミロイドβタ� �パク質の産生、分泌および/または沈着によ� ��誘発される疾患の治療剤として有用な医薬� ��なり得る。

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