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Title:
PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2008/133273
Kind Code:
A1
Abstract:
Disclosed is a pharmaceutical composition for treatment of Alzheimer's disease, which contains a compound represented by the formula (I) below, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate of any of them as an active ingredient. (I) (In the formula, ring A represents an optionally substituted carbocyclic group or an optionally substituted heterocyclic group; E represents a lower alkylene or the like; X represents S, O or NR1 wherein R1 represents a hydrogen or a lower alkyl; R2a, R2b, R3a, R3b, R4a and R4b independently represent a hydrogen, a halogen, a hydroxy or the like; n and m independently represent an integer of 0-3 and n + m is within the range of 1-3; and R5 represents a hydrogen, an optionally substituted lower alkyl or the like.)

Inventors:
KOBAYASHI NAOTAKE (JP)
UEDA KAZUO (JP)
ITOH NAOHIRO (JP)
SUZUKI SHINJI (JP)
SAKAGUCHI GAKU (JP)
KATO AKIRA (JP)
YUKIMASA AKIRA (JP)
HORI AKIHIRO (JP)
KOORIYAMA YUJI (JP)
HARAGUCHI HIDEKAZU (JP)
YASUI KEN (JP)
KANDA YASUHIKO (JP)
Application Number:
PCT/JP2008/057842
Publication Date:
November 06, 2008
Filing Date:
April 23, 2008
Export Citation:
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Assignee:
SHIONOGI & CO (JP)
KOBAYASHI NAOTAKE (JP)
UEDA KAZUO (JP)
ITOH NAOHIRO (JP)
SUZUKI SHINJI (JP)
SAKAGUCHI GAKU (JP)
KATO AKIRA (JP)
YUKIMASA AKIRA (JP)
HORI AKIHIRO (JP)
KOORIYAMA YUJI (JP)
HARAGUCHI HIDEKAZU (JP)
YASUI KEN (JP)
KANDA YASUHIKO (JP)
International Classes:
C07D239/14; A61K31/426; A61K31/505; A61K31/535; A61K31/54; A61K31/541; A61K31/554; A61P25/28; C07D265/08; C07D277/18; C07D279/06; C07D281/02; C07D405/04; C07D417/04; C07D417/10; C07D417/12; C07D471/04
Domestic Patent References:
WO2007049532A12007-05-03
WO2005014555A12005-02-17
WO1996014842A11996-05-23
WO2002096897A12002-12-05
WO2004043916A12004-05-27
WO2005058311A12005-06-30
WO2005097767A12005-10-20
WO2006041404A12006-04-20
WO2006041405A12006-04-20
WO2007049532A12007-05-03
Foreign References:
JPH08231521A1996-09-10
JPH08239369A1996-09-17
US20050165080A12005-07-28
US20070004786A12007-01-04
US20070004730A12007-01-04
US20070027199A12007-02-01
Other References:
T. FUJISAWA ET AL., TETRAHEDRON LETT., vol. 37, 1996, pages 3881 - 3884
D. H. HUA ET AL., SULFUR REPORTS, vol. 21, 1999, pages 211 239
Y. KORIYAMA ET AL., TETRAHEDRON, vol. 58, 2002, pages 9621 - 9628
T. VILAVAN ET AL., CUUENT ORGANIC CHEMISTRY, vol. 9, 2005, pages 1315 - 1392
D. H. HUA ET AL., SULFUR REPORTS, vol. 21, 1999, pages 211 - 239
YONG QIN ET AL., J. ORG. CHEM., vol. 71, 2006, pages 1588 - 1591
See also references of EP 2151435A4
Attorney, Agent or Firm:
TAKAYAMA, Hirotsugu et al. (Intellectual Property Department,12-4, Sagisu 5-chome,Fukushima-ku, Osaka-sh, Osaka 02, JP)
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Claims:
式(I):

(式中、環Aは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、

であり、Alk 1 は低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり、R 0 は水素、低級アルキルまたはアシルであり、XはS、OまたはNR 1 であり、
R 1 は水素または低級アルキルであり、
R 2a およびR 2b は各々独立して水素、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアミジノ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
R 3a 、R 3b 、R 4a およびR 4b は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアシル、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
nおよびmは各々独立して0~3の整数であり、n+mは1~3であり、
各々のR 3a 、各々のR 3b 、各々のR 4a 、各々のR 4b は異なっていてもよく、
R 5 は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、

(R 5a およびR 5b は各々独立して水素または低級アルキルであり、sは1~4の整数であり、各々のR 5a 、各々のR 5b は異なっていてもよい)を形成してもよい。
ただし、n+mが2であり、R 5 が水素であり、環Aが無置換フェニルである化合物を除く。)
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする、アルツハイマー症治療用医薬組成物。
XがSである、請求項1記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物。
nが2であり、mが0である、請求項1記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物。
Eが単結合である、請求項1記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物。
式(I):

(式中、各記号は請求項1と同義である。ただし、以下の化合物を除く。
i)n+mが2であり、R 5 が水素であり、環Aが無置換のフェニルである化合物、
ii)nが2であり、mが0であり、R 2a が水素であり、R 2b が水素、アセチルまたはフェニルであり、R 5 がメチルであり、環Aがフェニルまたは4-メトキシフェニルである化合物、
iii)nが2であり、mが0であり、R 2a が水素であり、R 2b が水素、アセチルまたはフェニルであり、R 5 がエチルであり、環Aが3,4-ジメトキシフェニルである化合物、
iv)nが2であり、mが0であり、R 2a が水素であり、R 2b が水素またはアセチルであり、R 5 および環Aがフェニルである化合物、
v)nが2であり、mが0であり、R 2a およびR 2b が水素であり、R 5 および環Aが一緒になって

(式中、Meはメチルであり、各記号は前記と同義)
を形成する化合物、
vi)n+mが2であり、R 5 が水素であり、環Aがヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、メルカプト、低級アルキルチオおよびカルバモイルから選択される1~2個の置換基のみで置換されたフェニル、無置換フェニルまたは無置換ナフチルである化合物)
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする、アルツハイマー症治療用医薬組成物。
XがSである、請求項5記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物。
nが2であり、mが0である、請求項5または6記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物。
R 5 は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基である、請求項5~7のいずれかに記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物。
R 2a が水素であり、R 2b が水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアミジノである、請求項5~8のいずれかに記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物。
NR 2a R 2b が

であり、
R 6 、R 7 およびR 8 は各々独立して水素、低級アルキルまたはアシルであり、
Yは置換基を有していてもよい低級アルキレン、置換基を有していてもよい低級アルケニレンまたは置換基を有していてもよい低級アルキニレンであり、
ZはOまたはSである、請求項5~8のいずれかに記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物。
環Aが置換されたフェニルである、請求項5~10のいずれかに記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物。
環Aが

(R 9 、R 10 およびR 11 は水素またはGであり、
Gはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアシルオキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニルオキシ、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアリールチオ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよいアリールスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいスルファモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基、置換基を有していてもよい炭素環オキシ、置換基を有していてもよい複素環式基または置換基を有していてもよい複素環オキシであり、各々のGは異なっていてもよい)
である、請求項5~10のいずれかに記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物。
Gが

であり、Q 1 、Q 2 およびQ 3 が各々独立して単結合、置換基を有していてもよい低級アルキレンまたは置換基を有していてもよい低級アルケニレンであり、
Q 4 は置換基を有していてもよい低級アルキレンまたは置換基を有していてもよい低級アルケニレンであり、
W 1 およびW 2 は各々独立してOまたはSであり、
W 3 はO、SまたはNR 12 であり、
R 12 は水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、炭素環低級アルキルまたはアシルであり、
R 14 は水素または低級アルキルであり、
環Bが置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり
Alk 2 が置換基を有していてもよい低級アルキルであり、
pが1または2であり、複数のW 1 、複数のW 3 、複数のR 12 等が存在する場合には、各々独立して異なっていてもよい、請求項12記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物。
環Bがハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、シアノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基、置換基を有していてもよい炭素環オキシまたは置換基を有していてもよい複素環式基から選択される1以上の基でそれぞれ置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項13記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物。
Gが

である、請求項13記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物。
R 5 がC1~C3アルキルである、請求項5~15のいずれかに記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物。
R 5 がメチルである、請求項5~15のいずれかに記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物。
R 3a およびR 3b が各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシまたは置換基を有していてもよいアリールである、請求項5~17のいずれかに記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物。
R 3a およびR 3b が全て水素である、請求項5~17のいずれかに記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物。
アルツハイマー症の治療のための医薬を製造するための請求項1~19のいずれかに記載の化合物の使用。
請求項1~19のいずれかに記載の化合物を投与することを特徴とするアルツハイマー症の治療方法。
Description:
アルツハイマー症治療用医薬組 物

 本発明は、アミロイドβ産生抑制作用を し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌お よび/または沈着により誘発される疾患、特 アルツハイマー症の治療用医薬組成物に関 る。

 アルツハイマー症患者の脳内には、アミロ ドβタンパク質と呼ばれる約40個のアミノ酸 からなるペプチドが神経細胞外に蓄積した不 溶性の斑点(老人斑)が広範に認められる。こ 老人斑が神経細胞を死滅させることにより ルツハイマー症が発症すると考えられてお 、アルツハイマー症治療用医薬組成物とし アミロイドβタンパク質の分解促進剤、ア ロイドβワクチンなどが研究されている。
 セクレターゼはアミロイドβ前駆体タンパ 質(APP)と呼ばれるタンパク質を細胞内で切断 しアミロイドβタンパク質を生成させる酵素 ある。アミロイドβタンパク質のN末端の生 をつかさどる酵素はBACE1(beta-site APP-cleaving  enzyme 1、βセクレターゼ)と呼ばれており、こ の酵素を阻害することによりアミロイドβタ パク質生成が抑制され、アルツハイマー症 療用医薬組成物になり得ると考えられる。
 特許文献1には本発明の医薬組成物に含まれ る化合物と構造が類似した化合物が記載され ており、NO合成酵素阻害活性を有し、痴呆に 効である旨開示されている。
 BACE-1阻害剤として特許文献2~10等が知られて いるが、いずれも本発明の医薬組成物に含ま れる化合物とは異なる骨格を有するものであ る。

国際公開第96/014842号パンフレット

国際公開第02/96897号パンフレット

国際公開第04/043916号パンフレット

国際公開第2005/058311号パンフレット

国際公開第2005/097767号パンフレット

国際公開第2006/041404号パンフレット

国際公開第2006/041405号パンフレット

米国出願公開第2007/0004786号

米国出願公開第2007/0004730号

米国出願公開第2007/27199号

国際公開第2007/049532号パンフレット

 アミロイドβ産生抑制作用、特にBACE1阻害 作用を有し、アミロイドβタンパク質の産生 分泌または沈着により誘発される疾患の治 剤を提供する。

 本発明は、
(a)式(I):

(式中、環Aは置換基を有していてもよい炭素 式基または置換基を有していてもよい複素 式基であり、

であり、Alk 1 は低級アルキレンまたは低級アルケニレンで あり、R 0 は水素、低級アルキルまたはアシルであり、 XはS、OまたはNR 1 であり、
R 1 は水素または低級アルキルであり、
R 2a およびR 2b は各々独立して水素、ヒドロキシ、置換基を 有していてもよい低級アルキル、置換基を有 していてもよい低級アルケニル、置換基を有 していてもよいアミノ、置換基を有していて もよいアミジノ、置換基を有していてもよい アシル、置換基を有していてもよいカルバモ イル、置換基を有していてもよいカルバモイ ルカルボニル、置換基を有していてもよい低 級アルキルスルホニル、置換基を有していて もよいアリールスルホニル、置換基を有して いてもよい炭素環式基または置換基を有して いてもよい複素環式基であり、
R 3a 、R 3b 、R 4a およびR 4b は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ 、置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよい低級アルケニル、 置換基を有していてもよいアシル、カルボキ シ、置換基を有していてもよい低級アルコキ シカルボニル、置換基を有していてもよいア ミノ、置換基を有していてもよいカルバモイ ル、置換基を有していてもよい炭素環式基ま たは置換基を有していてもよい複素環式基で あり、
nおよびmは各々独立して0~3の整数であり、n+m 1~3であり、
各々のR 3a 、各々のR 3b 、各々のR 4a 、各々のR 4b は異なっていてもよく、
R 5 は水素、置換基を有していてもよい低級アル キル、置換基を有していてもよい低級アルケ ニル、置換基を有していてもよい低級アルキ ニル、置換基を有していてもよい炭素環式基 または置換基を有していてもよい複素環式基 であり、

(R 5a およびR 5b は各々独立して水素または低級アルキルであ り、sは1~4の整数であり、各々のR 5a 、各々のR 5b は異なっていてもよい)を形成してもよい。
ただし、n+mが2であり、R 5 が水素であり、環Aが無置換フェニルである 合物を除く。)で示される化合物もしくはそ 製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和 を有効成分とする、アルツハイマー症治療 医薬組成物、
(a1)式(I):

(式中、環Aは置換基を有していてもよい炭素 式基または置換基を有していてもよい複素 式基であり、

であり、Alk 1 は低級アルキレンであり、R 0 は水素、低級アルキルまたはアシルであり、 XはS、OまたはNR 1 であり、
R 1 は水素または低級アルキルであり、
R 2a およびR 2b は各々独立して水素、ヒドロキシ、置換基を 有していてもよい低級アルキル、置換基を有 していてもよい低級アルケニル、置換基を有 していてもよいアミノ、置換基を有していて もよいアミジノ、置換基を有していてもよい アシル、置換基を有していてもよいカルバモ イル、置換基を有していてもよい低級アルキ ルスルホニル、置換基を有していてもよいア リールスルホニル、置換基を有していてもよ い炭素環式基または置換基を有していてもよ い複素環式基であり、
R 3a 、R 3b 、R 4a およびR 4b は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ 、置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよい低級アルケニル、 置換基を有していてもよいアシル、カルボキ シ、置換基を有していてもよい低級アルコキ シカルボニル、置換基を有していてもよいア ミノ、置換基を有していてもよいカルバモイ ル、置換基を有していてもよい炭素環式基ま たは置換基を有していてもよい複素環式基で あり、
nおよびmは各々独立して0~3の整数であり、n+m 1~3であり、
各々のR 3a 、各々のR 3b 、各々のR 4a 、各々のR 4b は異なっていてもよく、
R 5 は水素、置換基を有していてもよい低級アル キル、置換基を有していてもよい低級アルケ ニル、置換基を有していてもよい低級アルキ ニル、置換基を有していてもよい炭素環式基 または置換基を有していてもよい複素環式基 であり、

(R 5a およびR 5b は各々独立して水素または低級アルキルであ り、sは1~4の整数であり、各々のR 5a 、各々のR 5b は異なっていてもよい)を形成してもよい。
ただし、n+mが2であり、R 5 が水素であり、環Aが無置換フェニルである 合物を除く。)
で示される化合物もしくはその製薬上許容さ れる塩またはそれらの溶媒和物を有効成分と する、アルツハイマー症治療用医薬組成物。  

(b)XがSである、(a)記載のアルツハイマー症治 用医薬組成物、
(c)nが2であり、mが0である、(a)記載のアルツ イマー症治療用医薬組成物、
(d)Eが単結合である、(a)記載のアルツハイマ 症治療用医薬組成物、
(e)式(I):

(式中、各記号は(a)と同義である。ただし、 下の化合物を除く。
i)n+mが2であり、R 5 が水素であり、環Aが無置換のフェニルであ 化合物、
ii)nが2であり、mが0であり、R 2a が水素であり、R 2b が水素またはアセチルであり、R 5 がメチルであり、環Aがフェニルまたは4-メト キシフェニルである化合物、
iii)nが2であり、mが0であり、R 2a が水素であり、R 2b が水素またはアセチルであり、R 5 がエチルであり、環Aが3,4-ジメトキシフェニ である化合物、
iv)nが2であり、mが0であり、R 2a が水素であり、R 2b が水素またはアセチルであり、R 5 および環Aがフェニルである化合物、
v)nが2であり、mが0であり、R 2a およびR 2b が水素であり、R 5 および環Aが一緒になって

(式中、Meはメチルであり、各記号は前記と同 義)
を形成する化合物、
vi)n+mが2であり、R 5 が水素であり、環Aがヒドロキシ、ハロゲン 低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、 ミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、メ カプト、低級アルキルチオおよびカルバモ ルから選択される1~2個の置換基のみで置換 れたフェニル、無置換フェニルまたは無置 ナフチルである化合物)
で示される化合物もしくはその製薬上許容さ れる塩またはそれらの溶媒和物を有効成分と する、アルツハイマー症治療用医薬組成物、
(f)XがSである、(e)記載のアルツハイマー症治 用医薬組成物。
(g)nが2であり、mが0である、(e)または(f)記載 アルツハイマー症治療用医薬組成物、

(h)R 5 が置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよい低級アルケニル、 置換基を有していてもよい低級アルキニル、 置換基を有していてもよい炭素環式基または 置換基を有していてもよい複素環式基である 、(e)~(g)のいずれかに記載のアルツハイマー 治療用医薬組成物、
(i)R 2a が水素であり、R 2b が水素、置換基を有していてもよい低級アル キル、置換基を有していてもよいアシル、置 換基を有していてもよい低級アルキルスルホ ニル、置換基を有していてもよいアミジノで ある、(e)~(h)のいずれかに記載のアルツハイ ー症治療用医薬組成物、
(j)NR 2a R 2b が

であり、
R 6 、R 7 およびR 8 は各々独立して水素、低級アルキルまたはア シルであり、
Yは置換基を有していてもよい低級アルキレ 、置換基を有していてもよい低級アルケニ ンまたは置換基を有していてもよい低級ア キニレンであり、
ZはOまたはSである、(e)~(h)のいずれかに記載 化合物アルツハイマー症治療用医薬組成物

(k)環Aが置換されたフェニルである、(e)~(j)の ずれかに記載のアルツハイマー症治療用医 組成物、
(l)環Aが

(R 9 、R 10 およびR 11 は水素またはGであり、Gはハロゲン、ヒドロ シ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換基 有していてもよい低級アルキル、置換基を していてもよい低級アルコキシ、置換基を していてもよい低級アルケニル、置換基を していてもよい低級アルキニル、置換基を していてもよいアシル、置換基を有してい もよいアシルオキシ、カルボキシ、置換基 有していてもよい低級アルコキシカルボニ 、置換基を有していてもよい低級アルコキ カルボニルオキシ、置換基を有していても いアリールオキシカルボニルオキシ、置換 を有していてもよいアミノ、置換基を有し いてもよいカルバモイル、置換基を有して てもよいカルバモイルオキシ、置換基を有 ていてもよい低級アルキルチオ、置換基を していてもよいアリールチオ、置換基を有 ていてもよい低級アルキルスルホニル、置 基を有していてもよいアリールスルホニル 置換基を有していてもよい低級アルキルス フィニル、置換基を有していてもよいアリ ルスルフィニル、置換基を有していてもよ 低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を していてもよいアリールスルホニルオキシ 置換基を有していてもよい炭素環式基、置 基を有していてもよい炭素環オキシ、置換 を有していてもよい複素環式基または置換 を有していてもよい複素環オキシであり、 々のGは異なっていてもよい)
である、(e)~(j)のいずれかに記載のアルツハ マー症治療用医薬組成物、
(m)Gが

であり、Q 1 、Q 2 およびQ 3 が各々独立して単結合、置換基を有していて もよい低級アルキレンまたは置換基を有して いてもよい低級アルケニレンであり、
Q 4 は置換基を有していてもよい低級アルキレン または置換基を有していてもよい低級アルケ ニレンであり、
W 1 およびW 2 は各々独立してOまたはSであり、
W 3 はO、SまたはNR 12 であり、
R 12 は水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アル キル、低級アルコキシ低級アルキル、低級ア ルコキシカルボニル低級アルキル、炭素環低 級アルキルまたはアシルであり、
R 14 は水素または低級アルキルであり、
環Bが置換基を有していてもよい炭素環式基 たは置換基を有していてもよい複素環式基 あり
Alk 2 が置換基を有していてもよい低級アルキルで あり、
pが1または2であり、
複数のW 1 、複数のW 3 、複数のR 12 が存在する場合には、各々独立して異なって いてもよく、(xii)において酸素原子は置換基R 14 に対してシスまたはトランスの関係であって よい、(l)記載のアルツハイマー症治療用医薬 組成物、

(n)環Bがハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有 ていてもよい低級アルキル、置換基を有し いてもよい低級アルコキシ、置換基を有し いてもよいアシル、置換基を有していても いアミノ、シアノ、置換基を有していても いカルバモイル、置換基を有していてもよ 炭素環式基、置換基を有していてもよい炭 環オキシまたは置換基を有していてもよい 素環式基から選択される1以上の基でそれぞ 置換されていてもよいアリールまたはヘテ アリールである、(m)記載のアルツハイマー 治療用医薬組成物、
(o)Gが

(式中、各記号は前記と同義)
である、(m)記載のアルツハイマー症治療用医 薬組成物、
(p)R 5 がC1~C3アルキルである、(e)~(o)のいずれかに記 載のアルツハイマー症治療用医薬組成物、
(q)R 5 がメチルである、(e)~(o)のいずれかに記載の ルツハイマー症治療用医薬組成物、
(r)R 3a およびR 3b が各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ 、置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよい低級アルコキシま たは置換基を有していてもよいアリールであ る、(e)~(q)のいずれかに記載のアルツハイマ 症治療用医薬組成物、
(s)R 3a およびR 3b が全て水素である、(e)~(q)のいずれかに記載 アルツハイマー症治療用医薬組成物、
(t)アミロイドβ産生抑制剤である、(a)~(d)のい ずれかに記載のアルツハイマー症治療用医薬 組成物、
(u)アミロイドβタンパク質の産生、分泌およ /または沈着により誘発される疾患の治療剤 である、(a)~(d)または(t)のいずれかに記載の ルツハイマー症治療用医薬組成物、
を提供する。
 また、
(v)上記(a)記載の式(I)で示される化合物もしく はその製薬上許容される塩またはそれらの溶 媒和物を投与することを特徴とする、アミロ イドβタンパク質の産生、分泌または沈着に り誘発される疾患(例えばアルツハイマー症 )の治療方法、
(w)アミロイドβタンパク質の産生、分泌また 沈着により誘発される疾患(例えばアルツハ イマー症)の治療のための医薬を製造するた の、上記(a)記載の式(I)で示される化合物も くはその製薬上許容される塩またはそれら 溶媒和物の使用
(x)上記(a)記載の式(I)で示される化合物もしく はその製薬上許容される塩またはそれらの溶 媒和物を投与することを特徴とする、アルツ ハイマー症の治療方法、
(y)アルツハイマー症の治療のための医薬を製 造するための、上記(a)記載の式(I)で示される 化合物もしくはその製薬上許容される塩また はそれらの溶媒和物の使用
を提供する。

 本発明に係る医薬組成物はアミロイドβタ パク質の産生、分泌または沈着により誘発 れる疾患(アルツハイマー症等)の治療剤とし て有用である。
 また、本発明に係る医薬組成物は、BACE-1に する阻害活性が高い、他の酵素に対する選 性が高い等の効果を有する化合物を有効成 とすることから、副作用が軽減された医薬 となりうる。また、本発明に係る医薬組成 は、適切な立体化学を有する光学活性体を 効成分とすることで、副作用に対してより 全マージンの広い医薬品となりうる。さら 、本発明に係る医薬組成物は、代謝安定性 高い、溶解度が高い、経口吸収性が高い、 好なバイオアベイラビリティーを示す、良 なクリアランスを示す、脳移行性が高い、 減期が長い、非タンパク結合率が高い、hERG チャネル阻害が低い、CYP阻害が低い、および /またはAmes試験で陰性を示す等の利点を有す 化合物を有効成分とすることから、優れた 薬品となりうる。

 本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩 、臭素およびヨウ素を包含する。
 「ハロゲノ低級アルキル」、「ハロゲノ低 アルコキシ」、「ハロゲノアシル」、「ハ ゲノ低級アルキルチオ」および「ハロゲノ 級アルコキシカルボニル」のハロゲン部分 上記「ハロゲン」と同様である。
 「低級アルキル」とは、炭素数1~15、好まし くは炭素数1~10、より好ましくは炭素数1~6、 らに好ましくは炭素数1~3の直鎖または分枝 のアルキルを包含し、例えばメチル、エチ 、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イ ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチ 、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル イソヘキシル、n-へプチル、イソヘプチル、 n-オクチル、イソオクチル、n-ノニルおよびn- デシル等が挙げられる。
 「炭素環低級アルキル」、「低級アルコキ 」、「ハロゲノ低級アルキル」、「ハロゲ 低級アルコキシ」、「ハロゲノ低級アルキ チオ」、「ヒドロキシ低級アルキル」、「 級アルコキシカルボニル」、「ハロゲノ低 アルコキシカルボニル」、「低級アルコキ カルボニル低級アルキル」、「低級アルコ シカルボニルオキシ」、「低級アルキルア ノ」、「低級アルキルカルボニルアミノ」 「低級アルコキシカルボニルアミノ」、「 級アルコキシ低級アルキル」、「低級アル ルカルバモイル」、「ヒドロキシ低級アル ルカルバモイル」、「アミノ低級アルキル 、「ヒドロキシイミノ低級アルキル」、「 級アルコキシイミノ低級アルキル」、「低 アルキルチオ」、「低級アルキルスルホニ 」、「低級アルキルスルファモイル」、「 級アルキルスルフィニル」、「低級アルキ スルホニルオキシ」、「低級アルコキシカ ボニル低級アルキニル」、「低級アルキル オ低級アルキル」、「アリール低級アルキ 」、「アリール低級アルキルアミノ」、「 リール低級アルコキシカルボニル」、「ア ール低級アルキルカルバモイル」、「複素 低級アルキルアミノ」および「複素環低級 ルキルカルバモイル」の低級アルキル部分 上記「低級アルキル」と同様である。
 環Aの置換基としての「置換基を有していて もよい低級アルキル」とは、置換基群α、ヒ ロキシイミノおよび低級アルコキシイミノ らなる群から選択される1以上の基で置換さ れていてもよい低級アルキル、上記(i)、(ii) (iv)、(vi)、(viii)、(x)で示される基(それぞれQ 1 は置換基を有していてもよい低級アルキレン )、(iii)、(v)、(vii)、(ix)(それぞれQ 2 は置換基を有していてもよい低級アルキレン )、(xii)で示される基が挙げられる。
 それ以外の場合における「置換基を有して てもよい低級アルキル」は置換基群αから 択される1以上の基で置換されていてもよい

 ここで置換基群αとは、ハロゲン、ヒドロ シ、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アル キシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、ア ル、アシルオキシ、カルボキシ、低級アル キシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、 級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、カ バモイル、低級アルキルカルバモイル、ヒ ロキシ低級アルキルカルバモイル、スルフ モイル、低級アルキルスルファモイル、低 アルキルスルフィニル、シアノ、ニトロ、 リールおよび複素環式基からなる群である
 特にAlk 2 における「置換基を有していてもよい低級ア ルキル」の置換基としては、ハロゲン、ヒド ロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ低 級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、 アミノ、アシルアミノ、低級アルキルアミノ および/または低級アルキルチオ等が好まし 。
 環Aの置換基としての「置換基を有していて もよい低級アルコキシ」としては、上記置換 基群αから選択される1以上の基で置換されて いてもよい低級アルコキシ、および上記(iii)( Q 1 は置換基を有していてもよい低級アルキレン であり、Q 2 は単結合であり、W 2 はO)、(v)(Q 1 は置換基を有していてもよい低級アルキレン であり、Q 2 は単結合であり、W 3 はO)、(vi)(Q 1 は単結合であり、Q 2 は置換基を有していてもよい低級アルキレン であり、W 2 はO)または(xi)(Q 4 は置換基を有していてもよい低級アルキレン であり、W 2 はO)で示される基が挙げられる。
 それ以外の場合における「置換基を有して てもよい低級アルコキシ」並びに「置換基 有していてもよい低級アルコキシカルボニ 」、「置換基を有していてもよい低級アル キシカルボニルオキシ」、「置換基を有し いてもよい低級アルキルスルホニル」、「 換基を有していてもよい低級アルキルスル ィニル」、「置換基を有していてもよい低 アルキルスルホニルオキシ」および「置換 を有していてもよい低級アルキルチオ」の 換基としては上記置換基群αから選択され 1以上の基が挙げられる。

 「低級アルケニル」とは、任意の位置に1以 上の二重結合を有する炭素数2~15、好ましく 炭素数2~10、より好ましくは炭素数2~6、さら 好ましくは炭素数2~4の直鎖または分枝状の ルケニルを包含する。具体的にはビニル、 リル、プロペニル、イソプロペニル、ブテ ル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニ 、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジ ニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキ ジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネ ル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデ ニル等を包含する。
 「低級アルキニル」とは、任意の位置に1以 上の三重結合を有する炭素数2~10、好ましく 炭素数2~8、さらに好ましくは炭素数3~6の直 または分枝状のアルキニルを包含する。具 的には、エチニル、プロピニル、ブチニル ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オ チニル、ノニニル、デシニル等を包含する これらはさらに任意の位置に二重結合を有 ていてもよい。
 「低級アルコキシカルボニル低級アルキニ 」の低級アルキニル部分も上記「低級アル ニル」と同様である。
 環Aの置換基としての「置換基を有していて もよい低級アルケニル」とは、置換基群αか 選択される1以上の基で置換されていてもよ い低級アルケニル、上記(i)、(ii)、(iv)、(vi)、 (viii)または(x)(Q 1 は置換基を有していてもよい低級アルケニレ ン)で示される基、(iii)、(v)、(vii)または(ix)(Q 2 は置換基を有していてもよい低級アルケニレ ン)で示される基が挙げられる。
 それ以外の場合における「置換基を有して てもよい低級アルケニル」および「置換基 有していてもよい低級アルキニル」の置換 としては上記置換基群αから選択される1以 の基が挙げられる。

 環Aの置換基としての「置換基を有していて もよいアミノ」とは、低級アルキル、アシル 、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコ キシカルボニル、炭素環式基および複素環式 基からなる群から選択される1以上の基で置 されていてもよいアミノおよび上記(ii)(Q 1 は単結合)、(iv)(Q 1 は単結合)、(v)(Q 2 は単結合であり、W 3 はNR 12 )、(ix)(Q 2 は単結合)、(xiii)または(xiv)で示される基が挙 げられる。
 環Aの置換基としての「置換基を有していて もよいカルバモイル」とは、低級アルキル、 アシル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級 アルコキシカルボニル、炭素環式基および複 素環式基からなる群から選択される1以上の で置換されていてもよいカルバモイルおよ 上記(i)、(viii)(それぞれQ 1 は単結合)または(xv)で示される基が挙げられ 。
 それ以外の場合における「置換基を有して てもよいアミノ」、「置換基を有していて よいアミジノ」、「置換基を有していても いカルバモイル」、「置換基を有していて よいカルバモイルカルボニル」、および「 換基を有していてもよいカルバモイルオキ 」の置換基としては、低級アルキル、アシ 、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アル キシカルボニル、炭素環式基および複素環 基等から選択される1~2個の基が挙げられる
 「アシル」とは、炭素数1~10の脂肪族アシル 、炭素環カルボニルおよび複素環カルボニル を包含する。具体的には、ホルミル、アセチ ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル 、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ア クリロイル、プロピオロイル、メタクリロイ ル、クロトノイル、ベンゾイル、シクロヘキ サンカルボニル、ピリジンカルボニル、フラ ンカルボニル、チオフェンカルボニル、ベン ゾチアゾールカルボニル、ピラジンカルボニ ル、ピペリジンカルボニル、チオモルホリノ 等が例示される。
 「ハロゲノアシル」、「アシルアミノ」お び「アシルオキシ」のアシル部分も上記と 様である。
 「置換基を有していてもよいアシル」およ 「置換基を有していてもよいアシルオキシ の置換基としては、置換基群αから選択さ る1以上の基が挙げられる。また、炭素環カ ボニルおよび複素環カルボニルの環部分は 低級アルキル、置換基群α、および置換基 αから選択される1以上の基により置換され 低級アルキルから選択される1以上の基によ 置換されていてもよい。

 「炭素環式基」としては、シクロアルキル シクロアルケニル、アリールおよび非芳香 縮合炭素環式基等包含する。
 「シクロアルキル」とは炭素数3~10、好まし くは炭素数3~8、より好ましくは炭素数4~8の炭 素環式基であり、例えばシクロプロピル、シ クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ ル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シク ロノニルおよびシクロデシル等を包含する。
 「シクロアルケニル」とは、上記シクロア キルの環中の任意の位置に1以上の二重結合 を有しているものを包含し、具体的にはシク ロプロペニル、シクロブテニル、シクロペン テニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニ ル、シクロオクチニルおよびシクロヘキサジ エニル等が挙げられる。
 「アリール」とは、フェニル、ナフチル、 ントリルおよびフェナントリル等を包含し 特にフェニルが好ましい。
 「非芳香族縮合炭素環式基」とは、上記「 クロアルキル」、「シクロアルケニル」お び「アリール」から選択される2個以上の環 状基が縮合した基を包含し、具体的にはイン ダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル およびフルオレニル等が挙げられる。
 「炭素環オキシ」、「炭素環低級アルキル および「炭素環低級アルキル」の炭素環部 も「炭素環式基」と同様である。
 「アリール低級アルキル」、「アリールオ シ」、「アリールオキシカルボニル」、「 リールオキシカルボニルオキシ」、「アリ ル低級アルコキシカルボニル」、「アリー チオ」、「アリールアミノ」、「アリール 級アルキルアミノ」、「アリールスルホニ 」、「アリールスルホニルオキシ」、「ア ールスルフィニル」、「アリールスルファ イル」、「アリールカルバモイル」および アリール低級アルキルカルバモイル」のア ール部分も上記「アリール」と同様である

 「複素環式基」としては、O、SおよびNから 意に選択されるヘテロ原子を環内に1以上有 する複素環式基を包含し、具体的にはピロリ ル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、 ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、 トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル 、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサ ジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、 チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等の 5~6員のヘテロアリール;インドリル、イソイ ドリル、インダゾリル、インドリジニル、 ンドリニル、イソインドリニル、キノリル イソキノリル、シンノリニル、フタラジニ 、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキ リニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾ ラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリ ゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズ キサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベ ゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベ ゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベ ゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリア リル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジ 、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリ 、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、 ノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、 ヒドロベンゾフリル、テトラヒドロキノリ 、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベ ズオキサジン、テトラヒドロベンゾチエニ 等の2環の縮合複素環式基;カルバゾリル、ア クリジニル、キサンテニル、フェノチアジニ ル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル 、ジベンゾフリル、イミダゾキノリル等の3 の縮合複素環式基;ジオキサニル、チイラニ 、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼ ジニル、チアニル、チアゾリジン、ピロリ ニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イ ダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニ 、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニ 、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモ ホリノ、ジヒドロピリジル、ジヒドロベン イミダゾリル、テトラヒドロピリジル、テ ラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、 トラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソ アゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサ ドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニ 等の非芳香族複素環式基を包含する。好ま くは5~6員のヘテロアリールまたは非芳香族 素環式基である。
 「複素環オキシ」、「複素環チオ」、「複 環カルボニル」、「複素環アミノ」、「複 環カルボニルアミノ」、「複素環スルファ イル」、「複素環スルホニル」、「複素環 ルバモイル」、「複素環オキシカルボニル 、「複素環低級アルキルアミノ」および「 素環低級アルキルカルバモイル」の複素環 分も上記「複素環式基」と同様である。

 環Aにおける「置換基を有していてもよい炭 素環式基」および「置換基を有していてもよ い複素環式基」の置換基としては、
置換基群α(好ましくはハロゲン、ヒドロキシ 、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、低級 アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミ ノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ 等)、
置換基群αから選択される1以上の基で置換さ れていてもよい低級アルキル(ここで置換基 しては好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、 級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル )、
置換基群αから選択される1以上の基で置換さ れたアミノ低級アルキル(ここで置換基とし はアシル、低級アルキルおよび/または低級 ルコキシ等)、
ヒドロキシイミノ低級アルキル、低級アルコ キシイミノ低級アルキル、
置換基群αから選択される1以上の基で置換さ れていてもよい低級アルケニル(置換基とし は好ましくは低級アルコキシカルボニル、 ロゲンおよび/またはハロゲノ低級アルコキ カルボニル等)、
置換基群αから選択される1以上の基で置換さ れていてもよい低級アルキニル(置換基とし は好ましくは低級アルコキシカルボニル等)
置換基群αから選択される1以上の基で置換さ れていてもよい低級アルコキシ(置換基とし は好ましくは低級アルキルカルバモイルお び/またはヒドロキシ低級アルキルカルバモ ル等)、
置換基群αから選択される1以上の基で置換さ れていてもよい低級アルキルチオ、
置換基群αから選択される1以上の基で置換さ れた低級アルキルアミノ、
置換基群αから選択される1以上の基で置換さ れていてもよい低級アルキルスルホニル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルから る群から選択される1以上の基で置換されて いてもよいアリール低級アルコキシカルボニ ル、
置換基群αから選択される1以上の基で置換さ れたアシル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルから る群から選択される1以上の基で置換されて いてもよいシクロアルキル、
置換基群αから選択される1以上の基で置換さ れていてもよい低級アルキルスルフィニル、
スルファモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルから る群から選択される1以上の基で置換されて いてもよいアリール、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルから る群から選択される1以上の基で置換されて いてもよい複素環式基、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルから る群から選択される1以上の基で置換されて いてもよいアリールオキシ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルから る群から選択される1以上の基で置換されて いてもよい複素環オキシ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルから る群から選択される1以上の基で置換されて いてもよいアリールチオ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルから る群から選択される1以上の基で置換されて いてもよい複素環チオ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルから る群から選択される1以上の基で置換されて いてもよいアリールアミノ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルから る群から選択される1以上の基で置換されて いてもよい複素環アミノ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルから る群から選択される1以上の基で置換されて いてもよいアリール低級アルキルアミノ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルから る群から選択される1以上の基で置換されて いてもよい複素環低級アルキルアミノ、
置換基群αから選択される1以上の基で置換さ れていてもよい低級アルキルスルファモイル 、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルから る群から選択される1以上の基で置換されて いてもよいアリールスルファモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルから る群から選択される1以上の基で置換されて いてもよい複素環スルファモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルから る群から選択される1以上の基で置換されて いてもよいアリールスルホニル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルから る群から選択される1以上の基で置換されて いてもよい複素環スルホニル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルから る群から選択される1以上の基で置換されて いてもよいアリールカルバモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルから る群から選択される1以上の基で置換されて いてもよい複素環カルバモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルから る群から選択される1以上の基で置換されて いてもよいアリール低級アルキルカルバモイ ル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルから る群から選択される1以上の基で置換されて いてもよい複素環低級アルキルカルバモイル 、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルから る群から選択される1以上の基で置換されて いてもよいアリールオキシカルボニル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルから る群から選択される1以上の基で置換されて いてもよい複素環オキシカルボニル、
ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキ レンジオキシ、オキソ、アジド、

(Q 1 、Q 2 およびQ 3 が各々独立して単結合、置換基を有していて もよい低級アルキレンまたは置換基を有して いてもよい低級アルケニレンであり、
Q 4 は置換基を有していてもよい低級アルキレン または置換基を有していてもよい低級アルケ ニレンであり、
W 1 およびW 2 は各々独立してOまたはSであり、
W 3 はO、SまたはNR 12 であり、
R 12 は水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アル キル、低級アルコキシ低級アルキル、低級ア ルコキシカルボニル低級アルキル、炭素環低 級アルキルまたはアシルであり、
R 14 は水素または低級アルキルであり、
環Bが置換基を有していてもよい炭素環式基 たは置換基を有していてもよい複素環式基 あり、
Alk 2 が置換基を有していてもよい低級アルキルで ある)
で示される基等が挙げられ、これらから選択 される1以上の基で置換されていてもよい。 数のW 1 、複数のW 3 、複数のR 12 等が存在する場合には、各々独立して異なっ ていてもよい。
また、(xii)において酸素原子は置換基R 14 に対してシスまたはトランスの関係であって よい。
 「置換されたフェニル」の置換基も上記と 様であり、好ましくは置換基群αおよび(i)~( xv)で示される基から選択される1~2個の基で置 換されたフェニルである。

 環Bにおける「置換基を有していてもよい炭 素環式基」または「置換基を有していてもよ い複素環式基」の置換基としては、例えば
置換基群α(好ましくはハロゲン、ヒドロキシ 、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコ キシカルボニル、アシル、アミノ、低級アル キルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、 低級アルキルカルバモイル、シアノ、ニトロ 等)
置換基群αから選択される1以上の基で置換さ れていてもよい低級アルキル(ここで置換基 して好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、低 アルコキシ等)、
置換基群αから選択される1以上の基で置換さ れたアミノ低級アルキル、
ヒドロキシイミノ低級アルキル、低級アルコ キシイミノ低級アルキル、
置換基群αから選択される1以上の基で置換さ れていてもよい低級アルケニル、
置換基群αから選択される1以上の基で置換さ れていてもよい低級アルキニル、
置換基群αから選択される1以上の基で置換さ れていてもよい低級アルコキシ(置換基とし 好ましくはハロゲン、ヒドロキシ等)、
置換基群αから選択される1以上の基で置換さ れていてもよい低級アルキルチオ(置換基と て好ましくはハロゲン)、
置換基群αから選択される1以上の基で置換さ れた低級アルキルアミノ(置換基として好ま くはアミノ)、
置換基群αから選択される1以上の基で置換さ れていてもよい低級アルキルスルホニル、
置換基群αおよび低級アルキルからなる群か 選択される1以上の基で置換されていてもよ いアリール低級アルコキシカルボニル、
置換基群αから選択される1以上の基で置換さ れたアシル(置換基として好ましくはハロゲ )、
置換基群αから選択される1以上の基で置換さ れていてもよい低級アルキルスルホニル、
スルファモイル、
置換基群αから選択される1以上の基で置換さ れていてもよい低級アルキルスルファモイル 、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルから る群から選択される1以上の基で置換されて いてもよいシクロアルキル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルから る群から選択される1以上の基で置換されて いてもよいアリール、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルから る群から選択される1以上の基で置換されて いてもよい複素環式基(置換基としては好ま くはハロゲン、低級アルキル等)、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルから る群から選択される1以上の基で置換されて いてもよいアリールオキシ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルから る群から選択される1以上の基で置換されて いてもよい複素環オキシ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルから る群から選択される1以上の基で置換されて いてもよいアリールチオ(置換基としては好 しくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコ シ、アシル等)、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルから る群から選択される1以上の基で置換されて いてもよい複素環チオ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルから る群から選択される1以上の基で置換されて いてもよいアリールアミノ(置換基としては ましくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アル キシ、アシル等)、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルから る群から選択される1以上の基で置換されて いてもよい複素環アミノ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルから る群から選択される1以上の基で置換されて いてもよいアリール低級アルキルアミノ(置 基としては好ましくはハロゲン、ヒドロキ 、低級アルコキシ、アシル等)、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルから る群から選択される1以上の基で置換されて いてもよい複素環低級アルキルアミノ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルから る群から選択される1以上の基で置換されて いてもよいアリールスルファモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルから る群から選択される1以上の基で置換されて いてもよい複素環スルファモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルから る群から選択される1以上の基で置換されて いてもよいアリールスルホニル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルから る群から選択される1以上の基で置換されて いてもよい複素環スルホニル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルから る群から選択される1以上の基で置換されて いてもよいアリールカルバモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルから る群から選択される1以上の基で置換されて いてもよい複素環カルバモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルから る群から選択される1以上の基で置換されて いてもよいアリール低級アルキルカルバモイ ル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルから る群から選択される1以上の基で置換されて いてもよい複素環低級アルキルカルバモイル 、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルから る群から選択される1以上の基で置換されて いてもよいアリールオキシカルボニル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルから る群から選択される1以上の基で置換されて いてもよい複素環オキシカルボニル、
ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキ レンジオキシ、オキソ等が挙げられ、これら から選択される1以上の基で置換されていて よい。

 上記の場合以外において「置換基を有して てもよい炭素環式基」、「置換基を有して てもよい複素環式基」、「置換基を有して てもよい炭素環オキシ」、「置換基を有し いてもよいアリールスルホニル」、「置換 を有していてもよいアリールオキシカルボ ルオキシ」、「置換基を有していてもよい 素環オキシ」、「置換基を有していてもよ アリールスルフィニル」、「置換基を有し いてもよいアリールスルホニルオキシ」、 置換基を有していてもよいアリールチオ」 置換基としては、低級アルキルおよび置換 群αからなる群から選択される1以上の基が げられる。
 「ヘテロアリール」とは、上記「複素環式 」のうち、芳香族環式基であるものを包含 る。
 「置換基を有していてもよい5~6員のヘテロ リール」の置換基としては、上記「環Bにお ける「置換基を有していてもよい複素環式基 」の置換基と同様である。好ましくは低級ア ルキルおよび置換基群αからなる群から選択 れる1以上の基である。

 「低級アルキレン」とは、炭素数1~10、好ま しくは炭素数1~6、より好ましくは炭素数1~3の 直鎖状または分枝状の2価の炭素鎖を包含す 。具体的にはメチレン、ジメチレン、トリ チレン、テトラメチレン、メチルトリメチ ン等である。
 「低級アルキレンジオキシ」の低級アルキ ン部分も上記「低級アルキレン」と同様で る。
 「低級アルケニレン」とは、任意の位置に 重結合を有する直鎖または分枝状の炭素数2 ~10、好ましくは炭素数2~6、より好ましくは炭 素数2~4の2価の炭素鎖を包含する。具体的に ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブ ジエニレン、メチルプロペニレン、ペンテ レンおよびヘキセニレン等が挙げられる。
 「低級アルキニレン」とは、任意の位置に 重結合を有し、さらに二重結合を有してい もよい、直鎖または分枝状の炭素数2~10、よ り好ましくは炭素数2~6、より好ましくは炭素 数2~4の2価の炭素鎖を包含する。具体的には チニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペ チニレンおよびヘキシニレン等が挙げられ 。
 「置換基を有していてもよい低級アルキレ 」、「置換基を有していてもよい低級アル ニレン」、「置換基を有していてもよい低 アルキニレン」の置換基としては置換基群 が挙げられ、好ましくはハロゲン、ヒドロ シ等である。

 「各々のR 3a 、各々のR 3b 、各々のR 4a 、各々のR 4b は異なっていてもよく」とは、nが2または3で ある場合、2または3個のR 3a がそれぞれ異なっていてもよく、2または3個 R 3b がそれぞれ異なっていてもよいことを意味す る。同様にmが2または3である場合、2または3 のR 4a がそれぞれ異なっていてもよく、2または3個 R 4b がそれぞれ異なっていてもよい。


を形成する場合とは、例えば以下のような場 合を包含する。

(各記号は前記と同義)
 好ましくはR 5a 、R 5b が全て水素である基である。

 本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有 溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。 和物を形成する時は、任意の数の水分子と 位していてもよい。
 化合物(I)は製薬上許容される塩を包含する 例えば、アルカリ金属(リチウム、ナトリウ ムまたはカリウム等)、アルカリ土類金属(マ ネシウムまたはカルシウム等)、アンモニウ ム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または 無機酸(塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リ 酸またはヨウ化水素酸等)、および有機酸(酢 酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒 石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マ ンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸 、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエ スルホン酸、メタンスルホン酸またはエタ スルホン酸等)との塩が挙げられる。特に塩 酸、リン酸、酒石酸またはメタンスルホン酸 等が好ましい。これらの塩は、通常行われる 方法によって形成させることができる。
 また、化合物(I)は特定の異性体に限定する のではなく、全ての可能な異性体(ケト-エ ール異性体、イミン-エナミン異性体、ジア テレオ異性体、光学異性体および回転異性 等)やラセミ体を含むものである。例えばR 2a が水素である化合物(I)は以下のような互変異 性体を包含する。

 本発明の医薬組成物に係る化合物(I)は例 ば非特許文献1に記載の方法に準じて、また は下記方法により製造することができる。

アミノジヒドロチアジン環の合成 A法

(式中、R 2b およびR 2c の少なくとも一方は水素であり、R 3c およびR 3d は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ 、置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよい低級アルケニル、 置換基を有していてもよいアシル、カルボキ シ、置換基を有していてもよい低級アルコキ シカルボニル、置換基を有していてもよいア ミノ、置換基を有していてもよいカルバモイ ル、置換基を有していてもよい炭素環式基ま たは置換基を有していてもよい複素環式基で あり、その他の各記号は前記と同義)
第一工程
  市販または公知の方法により調製できる 合物aをエーテル、テトラヒドロフラン等の 媒またはエーテル-テトラヒドロフラン等の 混合溶媒中、-100℃~50℃、好ましくは-80℃~0℃ にてビニルマグネシウムクロリド、ビニルマ グネシウムブロミド、プロペニルマグネシウ ムブロミド等の目的とする化合物に対応する 置換基を有するグリニア試薬を加えて0.2時間 ~24時間、好ましくは0.5時間~5時間反応させる とにより、化合物bを得ることができる。
第二工程
  化合物bにトルエン等の溶媒の存在下また 非存在下に酢酸、トリフルオロ酢酸、塩化 素、硫酸等の酸またはそれらの混合物中、 オ尿素またはN-メチルチオ尿素、N,N’-ジメ ルチオ尿素等の目的とする化合物に対応す 置換基を有する置換チオ尿素を加え、-20℃~ 100℃好ましくは0℃~50℃で0.5時間~120時間、好 しくは1時間~72時間反応させることにより、 化合物cを得ることができる。
第三工程
 化合物cにトルエン等の溶媒の存在下または 非存在下にトリフルオロ酢酸、メタンスルホ ン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の酸 またはそれらの混合物を加え、-20℃~100℃好 しくは0℃~50℃で0.5~120時間好ましくは1時間~7 2時間反応させることにより、R 2b が水素である場合(I-2)を、R 2c が水素である場合(I-1)をそれぞれ得ることが きる。

アミノジヒドロチアジン環の合成 B法

(式中、Lはハロゲンまたはアルキルスルホニ オキシ基等の脱離基であり、その他の記号 前記と同義)
第一工程
  市販または公知の方法により調製できる 合物dをトルエン、クロロホルム、テトラヒ ロフラン等の溶媒中、水および塩酸、硫酸 の酸の存在下にチオシアン酸ナトリウム、 オシアン酸アンモニウム等のチオシアン酸 を0℃~150℃好ましくは20℃~100℃で0.5時間~24 間、好ましくは1時間~12時間反応させること より、化合物eを得ることができる。
第二工程
  化合物eにテトラヒドロフラン、メタノー 、エタノール、水などの溶媒中またはエタ ール-水等の混合溶媒中、燐酸二水素ナトリ ウム等の緩衝剤存在下または非存在下、水素 化ホウ素ナトリウム等の還元剤を加え、-80℃ ~50℃、好ましくは-20℃~20℃で0.1時間~24時間、 好ましくは0.5時間~12時間反応させることによ り、化合物fを得ることができる。
第三工程
  化合物fをトルエン、ジクロロメタン等の 媒の存在下または非存在下に、塩化チオニ 、オキシ塩化燐、四臭化炭素-トリフェニル ホスフィン等のハロゲン化剤と-80℃~50℃、好 ましくは-20℃~20℃で0.1時間~24時間、好ましく は0.5時間~12時間反応させるか、化合物fにト エン、ジクロロメタン等の溶媒中、トリエ ルアミン等の塩基の存在下にメタンスルホ ルクロリド、p-トルエンスルホニルクロリド 等のスルホン化剤を-80℃~50℃、好ましくは-20 ℃~20℃で0.1時間~24時間、好ましくは0.5時間~12 時間反応させることにより化合物gを得るこ ができる。
第四工程
  化合物gにメタノール、エタノール、水等 溶媒中またはメタノール-水等の混合溶媒中 アンモニアまたはメチルアミン等の第一アミ ンを、-20℃~80℃、好ましくは0℃~40℃で0.5時 ~48時間、好ましくは1時間~24時間反応させる とにより、化合物(I-3)を得ることができる

アミノジヒドロチアジン環の合成 C法

(式中、Rは水素またはカルボキシル基の保護 であり、その他の記号は前記と同義)
第一工程
  市販または公知の方法により調製できる 合物hと、水素化リチウムアルミニウム、水 化ジイソプロピルアルミニウム等の還元剤 、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル どの溶媒中、-80℃~150℃、好ましくは25℃~100 ℃で0.1時間~24時間、好ましくは0.5時間~12時間 反応させることにより、化合物iを得ること できる。
第二工程
 化合物iにトルエン、クロロホルム、テトラ ヒドロフラン等の溶媒中、ジイソプロピルエ チルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、 水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下または 非存在下に、4-メトキシベンジルイソチオシ ナート、t-ブチルイソチオシアナートなど 目的とする化合物に対応するイソチオシア ート、あるいは、N,N-ジメチルチオカルバモ ルクロリド、N,N-ジエチルチオカルバモイル クロリドなどの目的とする化合物に対応する チオカルバモイルハライドを0℃~150℃好まし は20℃~100℃で0.5時間~120時間、好ましくは1 間~72時間反応させることにより、化合物jを ることができる。
第三工程
  化合物jをアセトニトリル、トルエン、ジ ロロメタン等の溶媒中に、塩化チオニル、 キシ塩化燐、四臭化炭素-トリフェニルホス フィン等のハロゲン化剤と-80℃~50℃、好まし くは-20℃~20℃で0.1時間~24時間、好ましくは0.5 時間~12時間反応させるか、化合物jにトルエ 、ジクロロメタン等の溶媒中、トリエチル ミン等の塩基の存在下にメタンスルホニル ロリド、p-トルエンスルホニルクロリド等の スルホン化剤を-80℃~50℃、好ましくは-20℃~20 ℃で0.1時間~24時間、好ましくは0.5時間~12時間 反応させる。得られたハロゲン化物、または スルホニル化合物に、ジイソプロピルエチル アミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム 、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムなど の塩基を、0℃~150℃好ましくは20℃~100℃で0.5 間~120時間、好ましくは1時間~72時間反応さ ることにより、化合物(I-4)を得ることができ る。

アミノジヒドロチアジン環の合成 D法
アミノチアゾリン環の合成  A法
アミノテトラヒドロチアゼピン環の合成 A法

(式中、Lはハロゲンまたはアルキルスルホニ オキシ基等の脱離基であり、mは1~3の整数で あり、その他の記号は前記と同義)
第一工程
  市販または公知の方法により調製できる 合物kに、ジメチルホルムアミド、テトラヒ ロフラン等の溶媒中、アジ化ナトリウム等 アジド化剤を加え、0℃~200℃、好ましくは40 ℃~150℃で0.5時間~24時間、好ましくは1時間~12 間反応させることにより、化合物lを得るこ とができる。
第二工程
  化合物lと、水素化リチウムアルミニウム 水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元 を、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ などの溶媒中、-80℃~150℃、好ましくは25℃~ 100℃で0.1時間~24時間、好ましくは0.5時間~12時 間反応させることにより、化合物mを得るこ ができる。
第三工程
 化合物mにトルエン、クロロホルム、テトラ ヒドロフラン等の溶媒中、メチルイソチオシ アナート、エチルイソチオシアナートなどの 目的とする化合物に対応するイソチオシアナ ートあるいは、N,N-ジメチルチオカルバモイ クロリド、N,N-ジエチルチオカルバモイルク リドなどの目的とする化合物に対応するチ カルバモイルハライドを0℃~150℃好ましく 20℃~100℃で0.5時間~120時間、好ましくは1時間 ~72時間反応させることにより、化合物nを得 ことができる。
第四工程
  化合物nをアセトニトリル、トルエン、ジ ロロメタン等の溶媒中に、塩化チオニル、 キシ塩化燐、四臭化炭素-トリフェニルホス フィン等のハロゲン化剤と-80℃~50℃、好まし くは-20℃~20℃で0.1時間~24時間、好ましくは0.5 時間~12時間反応させるか、化合物nにトルエ 、ジクロロメタン等の溶媒中、ジイソプロ ルエチルアミン、トリエチルアミン等の塩 の存在下にメタンスルホニルクロリド、p-ト ルエンスルホニルクロリド等のスルホニル化 剤を-80℃~50℃、好ましくは-20℃~20℃で0.1時間 ~24時間、好ましくは0.5時間~12時間反応させる 。得られたハロゲン化物、またはスルホン酸 エステル誘導体に、炭酸カリウム、炭酸水素 ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナト リウム等の塩基を、0℃~150℃好ましくは20℃~1 00℃で0.5時間~120時間、好ましくは1時間~72時 反応させることにより、化合物(I-5)を得るこ とができる。

アミノジヒドロチアジン環の合成 E法
アミノチアゾリン環の合成 B法
アミノテトラヒドロチアゼピン環の合成  B

(式中、R 2b およびR 2c の少なくとも一方は水素であり、nは1~3の整 であり、その他の各記号は前記と同義)
第一工程
  市販または公知の方法により調製できる 合物oに、エタノール、メタノール、テトラ ドロフラン、トルエンなどの溶媒中、チオ 素またはN-メチルチオ尿素、N,N-ジメチルチ 尿素、N,N’-ジメチルチオ尿素等の目的とす る化合物に対応する置換チオ尿素と、-20℃~20 0℃好ましくは0℃~150℃で0.5時間~200時間、好 しくは1時間~120時間反応させることにより、 化合物pを得ることができる。
第二工程
 化合物pをエーテル、テトラヒドロフラン等 の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、-100 ~50℃、好ましくは-80℃~30℃にてメチルマグ シウムクロリド、エチルマグネシウムブロ ド、ベンジルマグネシウムブロミド等の目 とする化合物に対応するグリニア試薬を加 て0.2時間~24時間、好ましくは0.5時間~5時間反 応させることにより、化合物qを得ることが きる。
第三工程
  化合物qにトルエン等の溶媒の存在下また 非存在下にトリフルオロ酢酸、メタンスル ン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の またはそれらの混合物を加え、-20℃~100℃好 ましくは0℃~50℃で0.5時間~200時間、好ましく 1時間~150時間反応させることにより、化合 (I-6)(R 2c =H)または(I-7)(R 2b =H)を得ることができる。

アミノジヒドロチアジン環の合成 F法

(式中、各記号は前記と同義)
第一工程
  公知の方法により調製できる化合物rに,酢 酸等の溶媒中,塩化アンモニウムを 0℃~200℃, 好ましくは10℃~100℃で0.1時間~100時間、好ま くは0.5時間~24時間反応させることにより,化 物sを得ることができる。
第二工程
  化合物sと水素化リチウムアルミニウム,水 素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤を テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の 溶媒中、-80℃~150℃、好ましくは0℃~100℃で0.1 時間~24時間、好ましくは0.5時間~12時間反応さ せることにより、化合物tを得ることができ 。
第三工程
  化合物tに,トルエン、クロロホルム、テト ラヒドロフラン等の溶媒中、ジイソプロピル エチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン 、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下また は非存在下、4-メトキシベンジルイソチオシ ナート、t-ブチルイソチオシアナートなど 目的とする化合物に対応するイソチオシア ートあるいは、N,N-ジメチルチオカルバモイ クロリド、N,N-ジエチルチオカルバモイルク ロリドなどの目的とする化合物に対応するカ ルバモイルハライドを0℃~150℃好ましくは20 ~100℃で0.5時間~120時間、好ましくは1時間~72 間反応させることにより、化合物uを得るこ ができる。
第四工程
化合物uをアセトニトリル、トルエン、ジク ロメタン等の溶媒中に、塩化チオニル、オ シ塩化燐、四臭化炭素-トリフェニルホスフ ン等のハロゲン化剤と-80℃~50℃、好ましく -20℃~20℃で0.1時間~24時間、好ましくは0.5時 ~12時間反応させるか、化合物uにトルエン、 ジクロロメタン等の溶媒中、トリエチルアミ ン等の塩基の存在下にメタンスルホニルクロ リド、p-トルエンスルホニルクロリド等のス ホニル化剤を-80℃~50℃、好ましくは-20℃~20 で0.1時間~24時間、好ましくは0.5時間~12時間 応させる。得られたハロゲン化物、または ルホン酸エステル誘導体に、ジイソプロピ エチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナ リウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリ ムなどの塩基を、0℃~150℃好ましくは20℃~10 0℃で0.5時間~120時間、好ましくは1時間~72時間 反応させることにより、化合物(I-8)を得るこ ができる。

アミノジヒドロオキサジン環の合成 A法
アミノテトラヒドロオキサゼピン環の合成 A 法

(式中、各記号は前記と同義)
第一工程
  アミノジヒドロチアジン環の合成D法の第 工程(mからn)で得られた化合物nに、メタノ ル、エタノール、ジメチルホルムアミド、 トラヒドロフラン等の溶媒中、ジイソプロ ルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリ ン、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下 たは非存在下に、ヨウ化メチル、ジエチル 酸、ベンジルブロミド等のアルキル化剤を 0℃~200℃、好ましくは40℃~150℃で0.1時間~48時 間、好ましくは0.5時間~24時間反応させること により、化合物vを得ることができる。
第二工程
  化合物vに、ジメチルホルムアミド、テト ヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中 ジイソプロピルエチルアミン、トリエチル ミン、ピリジン、水酸化ナトリウムなどの 基の存在下または非存在下に酸化銀、酸化 銀、二酸化マンガン等の金属酸化物を、0℃ ~200℃、好ましくは10℃~150℃で1時間~120時間、 好ましくは0.5時間~100時間反応させることに り、化合物(I-9)を得ることができる。

アミノジヒドロオキサジン環の合成 B法
アミノオキサゾリン環の合成
アミノテトラヒドロオキサゼピン環の合成 B 法

(式中、R 15 は置換基を有していてもよい低級アルキル(t- ブチル、ベンジル等)であり、R 16 は水素または低級アルキルであり、nは1~3の 数であり、その他の記号は前記と同義)
第一工程
  市販または公知の方法により調製できる 合物wにトルエン、t-ブチルアルコール、テ ラヒドロフラン等の溶媒中、ジイソプロピ エチルアミン、トリエチルアミン、ピリジ などの塩基の存在下、アジ化ジフェニルホ ホリル等のアジド化剤を、0℃~200℃、好まし くは40℃~150℃で1時間~48時間、好ましくは0.5 間~24時間反応させることにより、化合物xを ることができる。
第二工程
  化合物xに、トルエン、キシレン、ジメチ ホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶 中、t-ブチルアルコール、3,4-ジメトキシベ ジルアルコール、4-メトキシベンジルアル ール等のアルコールを、0℃~300℃、好ましく は50℃~200℃で1時間~800時間、好ましくは5時間 ~500時間反応させることにより、化合物yを得 ことができる。
第三工程
 化合物yを水、トルエン、ジクロロメタン、 メタノール、1,4-ジオキサン、酢酸、酢酸エ ル等の溶媒の存在下または非存在下に、塩 、硫酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸等 酸の存在下で0℃~200℃、好ましくは25℃~150℃ で0.1時間~48時間、好ましくは0.5時間~24時間反 応させることにより化合物zを得ることがで る。
第四工程
 化合物zにトルエン、クロロホルム、テトラ ヒドロフラン等の溶媒中、ジイソプロピルエ チルアミン、トリエチルアミン、ピリジン等 の塩基の存在下、メチルイソチオシアナート 、エチルイソチオシアナート等の目的とする 化合物に対応するイソチオシアナートあるい は、N,N-ジメチルチオカルバモイルクロリド N,N-ジエチルチオカルバモイルクロリド等の 的とする化合物に対応するチオカルバモイ ハライドを0℃~150℃好ましくは20℃~100℃で0. 5時間~120時間、好ましくは1時間~72時間反応さ せることにより、化合物aaを得ることができ 。
第五工程
  化合物aaに、メタノール、エタノール、ジ メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等 の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、ト リエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウ ム等の塩基の存在下または非存在下、ヨウ化 メチル、ジエチル硫酸、ベンジルブロミド等 のアルキル化剤を、0℃~200℃、好ましくは40 ~150℃で1時間~48時間、好ましくは0.5時間~24時 間反応させることにより、化合物abを得るこ ができる。
第六工程
  化合物abに、ジメチルホルムアミド、テト ラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中 、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチル アミン、ピリジン、水酸化ナトリウム等の塩 基の存在下、酸化銀、酸化水銀、二酸化マン ガン等の金属酸化物を、0℃~200℃、好ましく 10℃~150℃で1時間~120時間、好ましくは0.5時 ~100時間反応させることにより、化合物(I-10) 得ることができる。

アミノテトラヒドロピリミジン環の合成

(式中、各記号は前記と同義)
第一工程
  公知の方法により調製できる化合物acをジ メチルホルムアミド、メタノール等の溶媒中 、アジ化ナトリウム、アジ化リチウム等のア ジド化剤を加え、20℃~150℃好ましくは50℃~100 ℃で0.5時間~120時間、好ましくは1時間~72時間 応させることにより化合物adを得ることが きる。
第二工程
  窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニ ムをテトラヒドロフランまたはジエチルエ テル等の溶媒に懸濁させ、-80℃~20℃好まし は-30℃~0℃で化合物adをテトラヒドロフラン たはジエチルエーテル等の溶媒に溶解させ 溶液を加え、1分間~10時間好ましくは10分間~ 1時間反応させることによるか、もしくは化 物adをエタノール、イソプロパノール、n-ブ ノール等の溶媒中、10℃~110℃好ましくは50 ~80℃でラネーニッケルを加え1分間~10時間好 しくは10分間~1時間反応させることにより化 合物aeを得ることができる。
第三工程   
  化合物aeをテトラヒドロフラン、ジクロロ メタン等の溶媒中、酢酸、プロピオン酸等の 酸存在下、シアン化水素化ホウ素ナトリウム 、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等 の還元剤と-50℃~100℃好ましくは0℃~50℃で0.1 間~48時間好ましくは0.5時間~24時間反応させ ことによるか、または化合物aeをテトラヒ ロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒 、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カ ボジイミド-N-ヒドロキシベンゾトリアゾー 、カルボニルジイミダゾール等の脱水縮合 存在下、またトリエチルアミン、炭酸カリ ムなどの塩基の存在下または非存在下に蟻 、酢酸等のカルボン酸と-50℃~100℃好ましく 0℃~50℃で0.1時間~48時間好ましくは0.5時間~16 時間反応させることによりアミド誘導体を得 ることができる。次いで、窒素雰囲気下、水 素化リチウムアルミニウムをテトラヒドロフ ランまたはジエチルエーテル等の溶媒に懸濁 させ、-50℃~60℃好ましくは0℃~50℃で上述の ミド誘導体をテトラヒドロフランまたはジ チルエーテル等の溶媒に溶解させた溶液を え、1分間~48時間好ましくは10分間~10時間反 させることにより化合物afを得ることができ る。
第四工程
 化合物aeまたはafをアセトニトリル、テトラ ヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶 媒中、3,5-ジメチルピラゾール-1-カルボキシ ミジンまたはS-メチルチオ尿素等と0℃~150℃ ましくは20℃~100℃で0.5時間~120時間好ましく は1時間~24時間反応させることにより化合物ag を得ることができる。
第五工程
 化合物ag(R 2b およびR 2c のうち少なくとも一方は水素である)にトル ンなどの溶媒の存在下または非存在下にト フルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフ オロメタンスルホン酸等の酸またはそれら 混合物を加え、-20℃~100℃好ましくは0℃~50℃ で0.5~120時間好ましくは1時間~72時間反応させ ことにより、R 2b が水素である場合(I-2)を、またR 2c が水素である場合(I-1)をそれぞれ得ることが きる。ただしR 2a 、R 2b 、R 2c がt-ブチルオキシカルボニル等の酸性条件下 分解しやすい構造を有する場合、化合物(I-1 )、(I-2)中のR 2a 、R 2b 、R 2c は水素へ変換されることがある。

アミノチアゾリン環の合成 C法

(式中、Halはハロゲンであり、その他の各記 は前記と同義)
第一工程
  市販または公知の方法により調製できる 合物ahをトルエン、クロロホルム、テトラヒ ドロフラン等の溶媒中、またはクロロホルム -水等の混合溶媒中、ヨウ素、臭素、塩素な のハロゲンとチオシアン酸ナトリウム、チ シアン酸アンモニウム等のチオシアン酸塩 必要に応じてテトラブチルアンモニウムブ ミドなどの相間移動触媒存在下、0℃~150℃好 ましくは20℃~100℃で0.5時間~48時間、好ましく は1時間~24時間反応させることにより、化合 aiを得ることができる。
第二工程
  化合物aiをトルエン、クロロホルム、テト ラヒドロフラン等の溶媒中、アンモニアまた はメチルアミン、、ジエチルアミン等の目的 とする化合物に対応する置換基を有するアミ ンを加え、0℃~150℃好ましくは20℃~100℃で0.5 間~48時間、好ましくは1時間~24時間反応させ ることにより、化合物(I-11)を得ることができ る。

アシルアミノ誘導体-1

(式中、R 17 は置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよい炭化水素環または 置換基を有していてもよい複素環式基等であ り、その他の記号は前記と同義)
 R 2b が水素である化合物(I-12)をテトラヒドロフラ ン、ジクロロメタン等の溶媒の存在下または 非存在下に、ピリジン、トリエチルアミン等 の塩基の存在下または非存在下、ベンゾイル クロリド、2-フロイルクロリド、無水酢酸等 目的とする化合物に対応する置換基を有す アシル化剤と-80℃~100℃好ましくは-20℃~40℃ で0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反 させるか、あるいは化合物(I-12)を、ジメチ ホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジク ロメタン等の溶媒中、ジシクロヘキシルカ ボジイミド,カルボニルジイミダゾール等の 水縮合剤存在下にアミノ酸、グリコール酸 の目的とする化合物に対応する置換基を有 るカルボン酸と-80℃~100℃、好ましくは-20℃ ~40℃で0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時 反応させることにより、化合物(I-13)および/ たは(I-14)(R 2a が水素の場合)を得ることができる。

グアニジノ誘導体

(式中、各記号は前記と同義)
  R 2b が水素である化合物(I-12)をアセトニトリル、 テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド 等の溶媒中、トリエチルアミン、炭酸水素ナ トリウム等の塩基存在下または非存在下に3,5 -ジメチルピラゾール-1-カルボキシアミジン たはS-メチルイソチオ尿素等と0℃~150℃、好 しくは20℃~100℃で0.5時間~120時間、好ましく は1時間~24時間反応させることにより、化合 (I-15)を得ることができる。

カルバモイル誘導体

(式中、CONR 18 R 19 は置換基を有していてもよいカルバモイルで あり、その他の記号は前記と同義)
  環Aの置換基としてカルボキシル基を有す 化合物(I-16)を、ジメチルホルムアミド、テ ラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒 、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カル ニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカ ボジイミド-N-ヒドロキシベンゾトリアゾー 等の脱水縮合剤存在下に目的とする化合物 対応する置換基を有する第一アミンまたは 二アミン(アニリン、2-アミノピリジン、ジ チルアミン等)と、-80℃~100℃、好ましくは-2 0℃~40℃で0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12 間反応させることにより、化合物(I-17)を得 ことができる。

アシルアミノ誘導体-2

(式中、NHR 20 は置換基を有していてもよいアミノであり、 NR 20 COR 21 は置換基を有していてもよいアシルアミノ、 置換基を有していてもよいウレイド、酸素上 に置換基を有するカルボキシアミノであり、 その他の各記号は前記と同義)
 環Aに置換基を有していてもよいアミノ基を 有する化合物(I-18)をテトラヒドロフラン、ジ クロロメタン等の溶媒の存在下または非存在 下に、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基 の存在下または非存在下、目的とする化合物 に対応する置換基を有する酸クロリド類、酸 無水もの、クロロ炭酸エステル類、イソシア ナート類等の反応剤(ベンゾイルクロリド、2- フロイルクロリド、無水酢酸、クロロ炭酸ベ ンジル、二炭酸-ジ-t-ブチル、フェニルイソ アナート等)と-80℃~100℃、好ましくは-20℃~40 ℃で0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間 応させるか、あるいは化合物(I-18)を、ジメ ルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジ ロロメタン等の溶媒中、ジシクロヘキシル ルボジイミド、カルボニルジイミダゾール ジシクロヘキシルカルボジイミド-N-ヒドロ シベンゾトリアゾール等の脱水縮合剤存在 に安息香酸、2-ピリジンカルボン酸等の目的 とする化合物に対応する置換基を有するカル ボン酸と-80℃~100℃、好ましくは-20℃~40℃で0. 1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応さ ることにより、化合物(I-19)を得ることがで る。

アルキルアミノ誘導体

(式中、NHR 20 は置換基を有していてもよいアミノであり、 R 22 は低級アルキルである)
 環Aにアミノ基を有する化合物(I-18)をジクロ ロメタン,テトラヒドロフラン等の溶媒中、 酸等の酸の存在下または非存在下に、ベン アルデヒド、ピリジン-2-カルボアルデヒド の目的とする化合物に対応する置換基を有 るアルデヒドおよびシアノトリヒドロほう ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素 トリウム等の還元剤と-80℃~100℃、好ましく 0℃~40℃で0.5時間~150時間、好ましくは1時間~ 24時間反応させることにより、化合物(I-20)を ることができる。

置換アルコキシ誘導体

(式中、R 23 は置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよい炭素環式基または 置換基を有していてもよい複素環式基等であ り、その他の記号は前記と同義)
 A環の置換基としてヒドロキシ基を有する化 合物(I-21)をジメチルホルムアミド、テトラヒ ドロフラン等の溶媒中、炭酸カリウム、水酸 化ナトリウム、水素化ナトリウム等の塩基存 在下に、ベンジルクロリド、ヨウ化メチル等 の目的とする化合物に対応する置換基を有す るアルキル化剤と-80℃~100℃、好ましくは0℃~ 40℃で0.5時間~150時間、好ましくは1時間~24時 反応させるか、または、化合物(I-18)をジメ ルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の 媒中、トリフェニルホスフィン-アゾジカル ン酸ジエチル等のMitsunobu反応試薬の存在下 2-アミノエタノール等のアルコール類と-80 ~100℃、好ましくは0℃~40℃で0.5時間~72時間、 好ましくは1時間~24時間反応させることによ 、化合物(I-22)を得ることができる。

パラジウムカップリングによる置換基の導入

(式中、Halはハロゲンであり、Gは置換基を有 ていてもよい低級アルケニル、置換基を有 ていてもよい低級アルキニル、置換基を有 ていてもよい低級アルコキシカルボニル、 換基を有していてもよい炭素環式基または 換基を有していてもよい複素環式基等であ 、その他の記号は前記と同義)
 環Aの置換基としてハロゲンを有する化合物 (I-23)をテトラヒドロフラン、ジメチルホルム アミド、1,2-ジメトキシエタン、メタノール の溶媒中、トリエチルアミン、炭酸ナトリ ム等の塩基、酢酸パラジウム、塩化パラジ ム等のパラジウム触媒およびトリフェニル スフィン等の配位子存在下に、目的とする 合物の置換基に対応する化合物(スチレン、 ロパルギルアルコール、アリールボロン酸 一酸化炭素等)と、マイクロ波の照射下また は非照射下において、-80℃~150℃、好ましく 0℃~100℃で0.5時間~72時間、好ましくは1時間~2 4時間反応させることにより、化合物(I-24)を ることができる.

オキシム誘導体

(式中、R 24 は水素または置換基を有していてもよい低級 アルキル等であり、R 25 は水素、置換基を有していてもよい低級アル キル、置換基を有していてもよい低級アルケ ニルまたは置換基を有していてもよい炭素環 式基または置換基を有していてもよい複素環 式基等であり、その他の記号は前記と同義)
 環Aの置換基としてアシル基を有する化合物 (I-25)をメタノールまたはエタノール等の溶媒 中、酢酸カリウム等の添加剤の存在下または 非存在下に目的化合物に対応する置換基を有 するヒドロキシルアミン類(ヒドロキシルア ン、メトキシルアミン、O-ベンジルヒドロキ シルアミン等)またはその塩と-80℃~100℃、好 しくは0℃~40℃で0.5時間~150時間、好ましく 1時間~72時間反応させることにより、化合物( I-26)を得ることができる。

光学活性体の製造
 例えば、本発明の医薬組成物の一態様であ 光学活性体aqは以下の方法により合成する とができる。
1)n=2の場合
1-1)X=Sの場合

(式中、R 5 は水素、置換基を有していてもよい低級アル キル、置換基を有していてもよい低級アルケ ニル、置換基を有していてもよい低級アルキ ニル、低級アルコキシカルボニル、置換基を 有していてもよいカルバモイル、置換基を有 していてもよい炭素環式基または置換基を有 していてもよい複素環式基であり、R 26 は置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよい低級アルケニル、 置換基を有していてもよい炭素環式基または 置換基を有していてもよい複素環式基を持つ キラルなスルホキシド、R 3a およびR 3b は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ 、置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよい低級アルケニル、 置換基を有していてもよい低級アルコキシカ ルボニル、置換基を有していてもよいカルバ モイル、置換基を有していてもよい炭素環式 基または置換基を有していてもよい複素環式 基、置換基を有していてもよいアシル、カル ボキシまたは置換基を有していてもよいアミ ノであり、R 27 は置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよい低級アルケニルで あり、R 2a およびR 2b は各々独立して水素、ヒドロキシ、置換基を 有していてもよい低級アルキル、置換基を有 していてもよい低級アルケニル、置換基を有 していてもよいアミノ、置換基を有していて もよいアミジノ、置換基を有していてもよい アシル、置換基を有していてもよいカルバモ イル、置換基を有していてもよいカルバモイ ルカルボニル、置換基を有していてもよい低 級アルキルスルホニル、置換基を有していて もよいアリールスルホニル、置換基を有して いてもよい炭素環式基または置換基を有して いてもよい複素環式基であり、Lは脱離基(例 ばハロゲン、メタンスルホニルオキシ、ト フルオロメタンスルホニルオキシ等)であり 、その他の各記号は前記と同義)
 上記化合物akおよびalは例えば(1)T. Fujisawa e t al., Tetrahedron Lett., 37, 3881-3884 (1996), (2)D.  H. Hua et al, Sulfur Reports, vol. 21, pp. 211-23 9 (1999), (3)Y. Koriyama et al., Tetrahedron, 58, 96 21-9628 (2002), (4)T. Vilavan et al, Cuuent Organic  Chemistry, 9, 1315-1392 (2005)に記載の方法に準じ て、または各中間体および最終物の光学分割 または下記方法により製造することができる 。光学分割の手法としては、光学活性カラム を用いて光学異性体を分離する方法、酵素反 応などを利用した速度論的光学分割、キラル な酸、キラルな塩基を用いての塩形成による ジアステレオマーの晶析分割、優先晶出法な どがある。
第一工程
  市販または公知の方法により調製できる 合物ajをエーテル、テトラヒドロフラン、ト ルエン、ベンゼン等の溶媒またはエーテル- トラヒドロフラン等の混合溶媒中、60℃~120 、好ましくは80℃~100℃にて、モレキュラー ーブスまたは硫酸マグネシウム等の存在下 またはディーンスタークを用いて連続的に 水を行いながら、または上記文献に記載の 法に準じてpara-トルエン、tert-ブチルスルフ ンアミド等の目的とする化合物に対応する 換基を有するキラルな試薬を加えて0.5時間~ 24時間、好ましくは0.5時間~5時間反応させる とにより、化合物akを得ることができる。
第二工程
 市販または公知の方法により調製できる酢 エステル等の目的とする化合物に対応する 換基を有する試薬のリチウム、アルミ、亜 、チタン等のエノラート、または酢酸エス ル等の目的とする化合物に対応する置換基 有する試薬から調整されるケテンシリルア テートをエーテル、テトラヒドロフラン、 ルエン、塩化メチレン等の溶媒またはエー ル-テトラヒドロフラン等の混合溶媒中、-10 0℃~0℃、好ましくは-80℃~-50℃にて化合物akと 0.5時間~24時間、好ましくは0.5時間~5時間反応 せる、または、上記文献(1), (3)に記載の方 に準じて、ジアステレオ選択的に、化合物a lを得ることができる。
第三工程
 化合物alを塩化水素、トリフルオロ酢酸等 含むメタノール、エタノール、エーテル、 トラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メ レン、酢酸エチル等の溶媒中、または、無 媒下、トリフルオロ酢酸中、-30℃~100℃、好 ましくは-10℃~90℃にて、0.5時間~12時間、好ま しくは0.5時間~5時間反応させることにより、 合物amを得ることができる。
第四工程
 化合物amをエーテル、テトラヒドロフラン トルエン等の溶媒またはエーテル-テトラヒ ロフラン等の混合溶媒中、-30℃~30℃、好ま くは-10℃~20℃にて、ボラン-テトラヒドロフ ラン錯体、ボラン-ジメチルスルフィド錯体 ボラン-トリエチルアミン錯体、ボラン-ピリ ジン錯体等の還元剤、またはそれらのエーテ ル、テトラヒドロフラン溶液を加え、0.5時間 ~12時間、好ましくは0.5時間~5時間反応させる とにより、化合物anを得ることができる。
第五工程
 化合物anの塩化メチレン、トルエン等の溶 中、または塩化メチレン-水等の混合溶媒中 炭酸カルシウム、炭酸カリウム等を加え、- 30℃~50℃、好ましくは-10℃~25℃にて、チオホ ゲンを加え、0.5時間~12時間、好ましくは0.5 間~5時間反応させることにより、化合物aoを 得ることができる。
第六工程
 化合物aoの塩化メチレン、テトラヒドロフ ン、トルエン等の溶媒中、-30℃~50℃、好ま くは-10℃~20℃にてオギサリルクロライド、 オニルクロライド等と触媒量のN、N-ジメチ ホルムアミドを加え、0℃~100℃、好ましくは 20℃~90℃にて、0.5時間~12時間、好ましくは0.5 間~5時間反応させることにより、または、Co mprehensive Organic Transformations, Richard C Larock  (Mcgraw-Hill)記載の方法でハロゲン化を行うか 化合物aoにトルエン、ジクロロメタン等の溶 媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエ チルアミン等の塩基の存在下にメタンスルホ ニルクロリド、p-トルエンスルホニルクロリ 等のスルホニル化剤を-80℃~50℃、好ましく -20℃~20℃で0.1時間~24時間、好ましくは0.5時 ~12時間反応させることにより化合物apを得 ことができる。
第七工程
 化合物apの酢酸エチル、塩化メチレン、テ ラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、-30 ~50℃、好ましくは-10℃~30℃にて15~30%アンモ ア水またはtert-ブチルアミン等の目的とする 化合物に対応する置換基を有する試薬を加え 、-10℃~30℃にて0℃~30℃にて、0.5時間~72時間 反応させることにより、化合物aq-iまたは化 物aq-iiを得ることができる。
 こうして得られた化合物aq-iまたは化合物aq- iiがR 2a および/またはR 2b が水素である場合には、必要であれば常法に より目的とする置換基R 2a およびR 2b を導入すればよい。

1-2)R 3a ,R 3b の導入

(式中、各記号は前記と同義)
 Xの隣接位の炭素原子に置換基R 3a およびR 3b が置換する化合物aq-iiiまたはaq-ivを得る場合 は、上記1-1)の方法の第三工程および第四工 程に変えて以下の第三’工程および第四’工 程に付し、あらかじめ置換基R 3a およびR 3b を導入すればよい。
第三’工程
 化合物alをエーテル、テトラヒドロフラン の溶媒またはエーテル-テトラヒドロフラン の混合溶媒中、-100℃~50℃、好ましくは-80℃ ~30℃にてメチルマグネシウムクロリド、エチ ルマグネシウムブロミド等の目的とする化合 物に対応する置換基を有するグリニア試薬を 加える、または化合物alからWeinreb Amideを経 して、R 3a MgBr、R 3b MgBr等の目的とする化合物に対応する置換基 有するグリニア試薬を順次作用させて、0.2 間~24時間、好ましくは0.2時間~5時間反応させ ることにより、化合物am’を得ることができ 。
第四’工程
 前述の第三工程に準じて化合物an’を合成 きる。化合物am’を塩化水素、トリフルオロ 酢酸等を含むメタノール、エタノール、エー テル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン 塩化メチレン、酢酸エチル等の溶媒中、ま は、無溶媒下、トリフルオロ酢酸中、-30℃~1 00℃、好ましくは-10℃~90℃にて、0.5時間~12時 、好ましくは0.5時間~5時間反応させること より、化合物anを得ることができる。
 以下、上記1-1)の第五~第七工程と同様の反 に付せば目的とする化合物aq-iiiまたはaq-ivが 得られる。

1-3)X=Oの場合

(式中、R 28 はアルキルまたは置換基を有していてもよい アルキルスルホニル、置換基を有していても よい炭素環スルホニルまたは置換基を有して いてもよいヘテロ環スルホニルであり、その 他の各記号は前記と同義)
上記1-1)の方法の第五~第七工程に変えて以下 工程に付すことにより、目的化合物が得ら る。
第五’工程
 化合物an’にトルエン、クロロホルム、テ ラヒドロフラン等の溶媒中、アリルイソチ シアナート、tert-ブチルイソチオシアナート などの目的とする化合物に対応するイソチオ シアナートあるいは、N,N-ジメチルチオカル モイルクロリド、N,N-ジエチルチオカルバモ ルクロリドなどの目的とする化合物に対応 るチオカルバモイルハライドを0℃~150℃好 しくは20℃~100℃で0.5時間~120時間、好ましく 1時間~72時間反応させることにより、化合物 ao’を得ることができる。
第六’工程
 化合物ao’に、メタノール、エタノール、 メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、 リエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリ ムなどの塩基の存在下または非存在下に、 ウ化メチル、ジエチル硫酸、ベンジルブロ ド等のアルキル化剤またはp-トルエンスルホ ニルクロリド等のスルホニル化剤を、0℃~200 、好ましくは40℃~150℃で0.1時間~48時間、好 しくは0.5時間~24時間反応させることにより 化合物ap’’を得ることができる。
第七’工程
 化合物ap’に、ジメチルホルムアミド、テ ラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒 、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチ アミン、ピリジン、水酸化ナトリウムなど 塩基の存在下または非存在下に酸化銀、酸 水銀、二酸化マンガン等の金属酸化物存在 または非存在化で、0℃~200℃、好ましくは10 ~150℃で1時間~120時間、好ましくは0.5時間~100 時間反応させることにより、化合物aq-vまた aq-viを得ることができる。

1-4)X=Nの場合

(式中、各記号は前記と同義)
第六’’工程
 化合物ao’にクロロホルム、テトラヒドロ ラン等の溶媒中、トリフルオロ酢酸等の酸 存在下または非存在下、アジ化ナトリウム トリメチルシリルアジド等のアジド化剤と-1 0℃~200℃、好ましくは0℃~100℃で0.1時間~48時 、好ましくは0.5時間~24時間反応させること より、化合物ap’’’を得ることができる。
第七’’工程
 化合物ap’’’に、メタノール、エタノー 、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ ン等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミ 、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナ リウムなどの塩基の存在下または非存在下 、ヨウ化メチル、ジエチル硫酸、ベンジル ロミド等のアルキル化剤またはp-トルエンス ルホニルクロリド等のスルホニル化剤を、0 ~200℃、好ましくは40℃~150℃で0.1時間~48時間 好ましくは0.5時間~24時間反応させることに り、化合物arを得ることができる。
第八’’工程
 化合物arのテトラヒドロフラン、酢酸エチ 、メタノール等の溶媒中、10%パラジウム/炭 等の接触還元触媒を加え、常圧~5気圧、好 しくは常圧~2気圧の水素雰囲気下、10℃~100℃ 、好ましくは20℃~80℃で0.5時間~48時間、好ま くは6時間~20時間反応させる、または、Compre hensive Organic Transformations, Richard C Larock (Mcg raw-Hill)記載の方法でアジド基を還元すること により、環化まで進行した化合物aq-viiまたは aq-viiiを得ることができる。必要であれば還 後、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム の塩基を作用させることで化合物aq-viiまた aq-viiiを得ることができる。

2)n=3の場合

(式中、各記号は前記と同義)
第二’’工程
 化合物akをエーテル、テトラヒドロフラン トルエン等の溶媒またはエーテル-テトラヒ ロフラン等の混合溶媒中、-80℃~50℃、好ま くは-40℃~30℃にて、アリルグリニア試薬な の目的とする化合物に対応する置換基を有 るグリニア試薬と0.5時間~12時間、好ましく 0.5時間~8時間反応させることにより、化合 al’を得ることができる。
第三’’工程
 化合物al’をエーテル、テトラヒドロフラ 、トルエン等の溶媒またはエーテル-テトラ ドロフラン等の混合溶媒中、-30℃~30℃、好 しくは-15℃~20℃にて、ボラン-テトラヒドロ フラン錯体、ボラン-ジメチルスルフィド錯 、ボラン-トリエチルアミン錯体、ボラン-ピ リジン錯体等の還元剤、またはそれらのエー テル、テトラヒドロフラン溶液を0.5時間~12時 間、好ましくは0.5時間~5時間反応させること より、ヒドロホウ素化することで化合物an ’を得ることができる。
 得られた化合物an’’は上記1-2)の方法に順 、置換基R 3a およびR 3b を導入することも可能である。

3)置換基の変換(1)

(式中、R 13a およびR 13b はアミノ保護基、その他の各記号は前記と同 義)
化合物as-1の合成
 化合物aq-1のテトラヒドロフラン、トルエン 、キシレン等の溶媒中、トリスジベンジリデ ンアセトンジパラジウム、酢酸パラジウム、 または系内で調製されるパラジウム(0)等とト リtert-ブチルホスフィン、ジシクロヘキシル フェニルホスフィン等のホスフィン配位子 加え、-10℃~30℃にてリチウムヘキサメチル シラジド、ベンゾフェノンイミン等の目的 する化合物に対応する置換基を有する試薬 加え、30℃~120℃、好ましくは50℃~100℃で0.5 間~48時間、好ましくは3時間~20時間、反応さ せることにより化合物as-1を得ることが出来 。
 アミノ保護基としてはProtective Groups in Orga nic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons )等に記載の方法で脱保護できる置換基であ ばよく、例えば低級アルコキシカルボニル 低級アルケニルオキシカルボニル、トリア キルシリル、アシル、メタンスルホニル、 リフルオロエタンスルホニル、トルエンス ホニル等が挙げられる。

4)置換基の変換(2)

化合物as-2の合成
 化合物aq-2のテトラヒドロフラン、酢酸エチ ル、メタノール等の溶媒中、10%パラジウム/ 素等の接触還元触媒を加え、常圧~5気圧、好 ましくは常圧~2気圧の水素雰囲気下、10℃~100 、好ましくは20℃~80℃で0.5時間~48時間、好 しくは6時間~20時間反応させる、または、Comp rehensive Organic Transformations, Richard C Larock (M cgraw-Hill)記載の方法で化合物as-2を得ることが 出来る。

5)置換基の変換(3)

(式中、R 14 はヒドロキシ、置換基を有していてもよい低 級アルキル、置換基を有していてもよい低級 アルコキシ、置換基を有していてもよい低級 アルキルチオ、置換基を有していてもよい低 級アミノ、置換基を有していてもよい芳香族 炭素環オキシまたは複素環オキシ、置換基を 有していてもよい芳香族炭素環アミノまたは 複素環式アミノ、置換基を有していてもよい 芳香族炭素環チオまたは複素環式チオ、シア ノ、アジド、置換基を有していてもよい炭素 環式基、置換基を有していてもよい複素環式 基、置換基を有していてもよいカルバモイル 等であり、その他の各記号は前記と同義)

化合物as-3の合成
 化合物aq-3のテトラヒドロフラン、エタノー ル等の溶媒中、エタノール、メタンチオール 、ジメチルアミン等の目的とする化合物に対 応する置換基を有する試薬を、-10℃~30℃にて 加え、0.5時間~12時間、好ましくは1時間~8時間 、反応させることにより化合物as-3を得るこ が出来る。
 以下、上述の4)置換基の変換(2)記載の方法 同様に反応させ、必要であれば上述の化合 (I-19)を製造する方法と同様にカップリング 応を行えばよい。

 上記すべての工程において、反応の障害 なる置換基(例えば、ヒドロキシ、メルカプ ト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボ キシル等)を有する場合には、Protective Groups  in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley &am p; Sons)等に記載の方法で予め保護し、望まし い段階でその保護基を除去すればよい。

 本発明の医薬組成物に係る化合物(I)のうち 特にXがSであり、Eが単結合またはメチレン ある、以下の化合物が好ましい。
1)式(I’)で示される化合物、

(式中、tは0または1であり、その他の各記号 上記(a)と同義であり、ただし以下の化合物 除く。
i)n+mが2であり、R 5 が水素であり、環Aが無置換のフェニルであ 化合物、
ii)nが2であり、mが0であり、R 2a が水素であり、R 2b が水素またはアセチルであり、R 5 がメチルであり、環Aがフェニルまたは4-メト キシフェニルである化合物、
iii)nが2であり、mが0であり、R 2a が水素であり、R 2b が水素またはアセチルであり、R 5 がエチルであり、環Aが3,4-ジメトキシフェニ である化合物、
iv)nが2であり、mが0であり、R 2a が水素であり、R 2b が水素またはアセチルであり、R 5 および環Aがフェニルである化合物、
v)nが2であり、mが0であり、R 2a およびR 2b が水素であり、R 5 および環Aが一緒になって

を形成する化合物、
vi)n+mが1または2であり、R 5 が水素であり、環Aがヒドロキシ、ハロゲン 低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、 ミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、メ カプト、低級アルキルチオ、カルバモイル 低級アルキルアミノ、低級アルキルカルバ イルおよび低級アルコキシカルボニルから 択される1~2個の置換基のみで置換されたフ ニル、無置換フェニルまたは無置換ナフチ である化合物)

 また、式(I’)において、以下の化合物が好 しい。
2)nが1であり、mが0である化合物(以下、nm-1で る化合物とする)、
3)nが2であり、mが0である化合物(以下、nm-2で る化合物とする)、
4)nが3であり、mが0である化合物(以下、nm-3で る化合物とする)、
5)R 2a が水素であり、R 2b が水素、置換基を有していてもよい低級アル キル、置換基を有していてもよいアシル、置 換基を有していてもよい低級アルキルスルホ ニル、置換基を有していてもよいアミジノで ある化合物、(以下、R2-1である化合物とする)
6)R 2a が水素であり、R 2b が水素、置換基を有していてもよい低級アル キルまたは置換基を有していてもよいアシル である化合物、(以下、R2-2である化合物とす )
7)NR 2a R 2b が

(各記号は前記と同義)
であり、R 6 、R 7 およびR 8 は各々独立して水素、低級アルキルまたはア シルであり、
Yは置換基を有していてもよい低級アルキレ 、置換基を有していてもよい低級アルケニ ンまたは置換基を有していてもよい低級ア キニレンであり、
ZはOまたはSである化合物(以下、R2-3である化 物とする)、
8)NR 2a R 2b がNH 2 である化合物(以下、R2-4である化合物とする) 、

9)環Aが置換されたフェニルまたは置換された ピリジルである化合物(以下、A-1である化合 とする)、
10)環Aが

(R 9 、R 10 およびR 11 は水素またはGであり、
Gはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ メルカプト、置換基を有していてもよい低 アルキル、置換基を有していてもよい低級 ルコキシ、置換基を有していてもよい低級 ルケニル、置換基を有していてもよい低級 ルキニル、置換基を有していてもよいアシ 、置換基を有していてもよいアシルオキシ カルボキシ、置換基を有していてもよい低 アルコキシカルボニル、置換基を有してい もよい低級アルコキシカルボニルオキシ、 換基を有していてもよいアリールオキシカ ボニルオキシ、置換基を有していてもよい ミノ、置換基を有していてもよいカルバモ ル、置換基を有していてもよいカルバモイ オキシ、置換基を有していてもよい低級ア キルチオ、置換基を有していてもよいアリ ルチオ、置換基を有していてもよい低級ア キルスルホニル、置換基を有していてもよ アリールスルホニル、置換基を有していて よい低級アルキルスルフィニル、置換基を していてもよいアリールスルフィニル、置 基を有していてもよい低級アルキルスルホ ルオキシ、置換基を有していてもよいアリ ルスルホニルオキシ、置換基を有していて よいスルファモイル、置換基を有していて よい炭素環式基、置換基を有していてもよ 炭素環オキシ、置換基を有していてもよい 素環式基または置換基を有していてもよい 素環オキシであり、各々のGは異なっていて よい)(以下、A-2であるとする)

11)環Aが

(R 9 およびR 10 は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ 、置換基を有していてもよい低級アルキル、 シアノ、ニトロ、置換基を有していてもよい 低級アルコキシ、置換基を有していてもよい アシル、置換基を有していてもよいアミノ、 置換基を有していてもよいカルバモイル、置 換基を有していてもよいカルバモイルオキシ 、置換基を有していてもよい低級アルキルス ルホニル、置換基を有していてもよいアリー ルスルホニル、置換基を有していてもよい低 級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有し ていてもよいアリールスルホニルオキシ、置 換基を有していてもよい炭素環式基、置換基 を有していてもよい炭素環オキシ、置換基を 有していてもよい複素環式基または置換基を 有していてもよい複素環オキシであり、Gは 記10)と同義)
である化合物(以下、A-3である化合物とする)
12)環Aが

(R 9 およびR 10 は11)と同義であり、Gは上記10)と同義)である 合物(以下、A-4である化合物とする)、

13)環A、R 9 およびR 10 が11)で定義された基であり、Gが置換基を有 ていてもよいアミノである化合物(以下、A-5 ある化合物とする)、
14)環A、R 9 およびR 10 が11)で定義された基であり、Gが置換基を有 ていてもよいアリールカルボニルアミノま は置換基を有していてもよい複素環カルボ ルアミノである化合物、
15)環A、R 9 およびR 10 が11)で定義された基であり、Gが置換基を有 ていてもよい複素環カルボニルアミノであ 化合物(以下、A-6である化合物とする)

16)環Aが11)で定義された基であり、Gが

(Q 1 、Q 2 およびQ 3 が各々独立して単結合、置換基を有していて もよい低級アルキレンまたは置換基を有して いてもよい低級アルケニレンであり、
Q 4 は置換基を有していてもよい低級アルキレン または置換基を有していてもよい低級アルケ ニレンであり、
W 1 およびW 2 は各々独立してOまたはSであり、
W 3 はO、SまたはNR 12 であり、
R 12 は水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アル キル、低級アルコキシ低級アルキル、低級ア ルコキシカルボニル低級アルキル、炭素環低 級アルキルまたはアシルであり、
R 14 は水素または低級アルキルであり、
環Bが置換基を有していてもよい炭素環式基 たは置換基を有していてもよい複素環式基 あり
Alk 2 が置換基を有していてもよい低級アルキルで ある)
であり、R 9 およびR 10 は11)と同義である化合物(以下、A-7である化 物とする)、

17)環A、R 9 およびR 10 が11)で定義された基であり、Gが16)で定義さ た基であり、環Bがハロゲン、ヒドロキシ、 換基を有していてもよい低級アルキル、置 基を有していてもよい低級アルコキシ、置 基を有していてもよいアシル、置換基を有 ていてもよいアミノ、シアノ、置換基を有 ていてもよいカルバモイル、置換基を有し いてもよい炭素環式基、置換基を有してい もよい炭素環オキシまたは置換基を有して てもよい複素環式基から選択される1以上の 基でそれぞれ置換されていてもよいアリール またはヘテロアリールであり、その他の記号 は16)と同義である化合物(以下、A-8である化 物とする)、

18)環A、R 9 およびR 10 が11)で定義された基であり、Gが

(式中、各記号は16)と同義)
である化合物(以下、A-9である化合物とする)
19)環Aが

であり、Gが16)で定義された基であり、環Bが 換基を有していてもよいアリールまたは置 基を有していてもよいヘテロアリールであ 、R 9 およびR 10 の一方が水素であり、他方が水素、ハロゲン 、置換基を有していてもよい低級アルキル、 シアノ、ニトロ、置換基を有していてもよい 低級アルコキシ、置換基を有していてもよい アミノ、置換基を有していてもよいカルバモ イル、置換基を有していてもよい低級アルキ ルスルホニル、置換基を有していてもよい炭 素環式基または置換基を有していてもよい複 素環式基である化合物(以下、A-10である化合 とする)、

20)環Aが

であり、Gが18)で定義された基であり、その の記号が19)と同義である化合物(以下、A-11で ある化合物とする)、
21)環Aが

であり、Gが16)で定義された基であり、環Bが れぞれ置換基を有していてもよいフェニル 5~6員のヘテロアリール、ベンゾチアジアゾ ルまたはベンゾチエニルであり、R 9 およびR 10 が19)と同義である化合物(以下、A-12である化 物とする)、

22)環Aが

であり、Gが18)で定義された基であり、環Bが2 1)と同義であり、R 9 およびR 10 が19)と同義である化合物(以下、A-13である化 物とする)、
23)環Aが

(式中、R 9 が水素、ハロゲン、置換基を有していてもよ い低級アルキル、シアノ、ニトロ、置換基を 有していてもよい低級アルコキシ、置換基を 有していてもよいアミノ、置換基を有してい てもよいカルバモイル、置換基を有していて もよい低級アルキルスルホニル、置換基を有 していてもよい炭素環式基または置換基を有 していてもよい複素環式基であり、環Bが21) 同義であり、R 12 は水素または低級アルキルである)である化 物(以下、A-14である化合物とする)

24)R 5 が水素またはC1~C3アルキルである化合物(以下 、R5-1である化合物とする)、
25)R 5 がC1~C3アルキルである化合物(以下、R5-2であ 化合物とする)、
26)R 5 がメチルである化合物(以下、R5-3である化合 とする)、
27)R 3a およびR 3b が各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ 、置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよい低級アルコキシま たは置換基を有していてもよいアリールであ る化合物(以下、R3-1である化合物とする)、
28)R 3a が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有 していてもよい低級アルキル、置換基を有し ていてもよい低級アルコキシまたは置換基を 有していてもよいアリールであり、R 3b が水素であり、nが2であるとき1個のR 3a が水素であり、nが3であるとき1~2個のR 2a が水素である化合物(以下、R3-2である化合物 する)
29)R 3a およびR 3b が全て水素である化合物(以下、R3-3である化 物とする)、

 式(I’)において、n、m、R 2a 、R 2b 、環A、R 5 、R 3a およびR 3b の組み合わせ(nm、R 2 、A、R 5 、R 3 )が以下のものである化合物。
(nm、R 2 、A、R 5 、R 3 )=
(nm-1,R2-1,A-1,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-1,R5-1,R3-2),(nm-1,R2 -1,A-1,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-1,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-1,R 5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-1,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-2,R5-1,R3-1 ),(nm-1,R2-1,A-2,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-2,R5-2,R3-1),(nm-1, R2-1,A-2,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-2,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-2 ,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-3,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-3,R5-1,R3 -2),(nm-1,R2-1,A-3,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-3,R5-2,R3-2),(nm- 1,R2-1,A-3,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-3,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A -4,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-4,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-4,R5-2, R3-1),(nm-1,R2-1,A-4,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-4,R5-3,R3-1),(n m-1,R2-1,A-4,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-5,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1 ,A-5,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-5,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-5,R5- 2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-5,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-5,R5-3,R3-2), (nm-1,R2-1,A-6,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-6,R5-1,R3-2),(nm-1,R2 -1,A-6,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-6,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-6,R 5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-6,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-7,R5-1,R3-1 ),(nm-1,R2-1,A-7,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-7,R5-2,R3-1),(nm-1, R2-1,A-7,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-7,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-7 ,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-8,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-8,R5-1,R3 -2),(nm-1,R2-1,A-8,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-8,R5-2,R3-2),(nm- 1,R2-1,A-8,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-8,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A -9,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-9,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-9,R5-2, R3-1),(nm-1,R2-1,A-9,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-9,R5-3,R3-1),(n m-1,R2-1,A-9,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-10,R5-1,R3-1),(nm-1,R2- 1,A-10,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-10,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-10 ,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-10,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-10,R5-3, R3-2),(nm-1,R2-1,A-11,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-11,R5-1,R3-2), (nm-1,R2-1,A-11,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-11,R5-2,R3-2),(nm-1, R2-1,A-11,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-11,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A -12,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-12,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-12,R5 -2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-12,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-12,R5-3,R3- 1),(nm-1,R2-1,A-12,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-13,R5-1,R3-1),(nm -1,R2-1,A-13,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-13,R5-2,R3-1),(nm-1,R2- 1,A-13,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-13,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-13 ,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-14,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-14,R5-1, R3-2),(nm-1,R2-1,A-14,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-14,R5-2,R3-2), (nm-1,R2-1,A-14,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-14,R5-3,R3-2),(nm-1, R2-2,A-1,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-1,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-1 ,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-1,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-1,R5-3,R3 -1),(nm-1,R2-2,A-1,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-2,R5-1,R3-1),(nm- 1,R2-2,A-2,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-2,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A -2,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-2,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-2,R5-3, R3-2),(nm-1,R2-2,A-3,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-3,R5-1,R3-2),(n m-1,R2-2,A-3,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-3,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2 ,A-3,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-3,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-4,R5- 1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-4,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-4,R5-2,R3-1), (nm-1,R2-2,A-4,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-4,R5-3,R3-1),(nm-1,R2 -2,A-4,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-5,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-5,R 5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-5,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-5,R5-2,R3-2 ),(nm-1,R2-2,A-5,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-5,R5-3,R3-2),(nm-1, R2-2,A-6,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-6,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-6 ,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-6,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-6,R5-3,R3 -1),(nm-1,R2-2,A-6,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-7,R5-1,R3-1),(nm- 1,R2-2,A-7,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-7,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A -7,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-7,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-7,R5-3, R3-2),(nm-1,R2-2,A-8,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-8,R5-1,R3-2),(n m-1,R2-2,A-8,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-8,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2 ,A-8,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-8,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-9,R5- 1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-9,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-9,R5-2,R3-1), (nm-1,R2-2,A-9,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-9,R5-3,R3-1),(nm-1,R2 -2,A-9,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-10,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-10 ,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-10,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-10,R5-2, R3-2),(nm-1,R2-2,A-10,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-10,R5-3,R3-2), (nm-1,R2-2,A-11,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-11,R5-1,R3-2),(nm-1, R2-2,A-11,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-11,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A -11,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-11,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-12,R5 -1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-12,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-12,R5-2,R3- 1),(nm-1,R2-2,A-12,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-12,R5-3,R3-1),(nm -1,R2-2,A-12,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-13,R5-1,R3-1),(nm-1,R2- 2,A-13,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-13,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-13 ,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-13,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-13,R5-3, R3-2),(nm-1,R2-2,A-14,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-14,R5-1,R3-2), (nm-1,R2-2,A-14,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-14,R5-2,R3-2),(nm-1, R2-2,A-14,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-14,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-3,A -1,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-3,A-1,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-3,A-1,R5-2, R3-1),(nm-1,R2-3,A-1,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-3,A-1,R5-3,R3-1),(n m-1,R2-3,A-1,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-3,A-2,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-3 ,A-2,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-3,A-2,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-3,A-2,R5- 2,R3-2),(nm-1,R2-3,A-2,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-3,A-2,R5-3,R3-2), (nm-1,R2-3,A-3,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-3,A-3,R5-1,R3-2),(nm-1,R2 -3,A-3,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-3,A-3,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-3,A-3,R 5-3,R3-1),(nm-1,R2-3,A-3,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-3,A-4,R5-1,R3-1 ),(nm-1,R2-3,A-4,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-3,A-4,R5-2,R3-1),(nm-1, R2-3,A-4,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-3,A-4,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-3,A-4 ,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-3,A-5,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-3,A-5,R5-1,R3 -2),(nm-1,R2-3,A-5,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-3,A-5,R5-2,R3-2),(nm- 1,R2-3,A-5,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-3,A-5,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-3,A -6,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-3,A-6,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-3,A-6,R5-2, R3-1),(nm-1,R2-3,A-6,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-3,A-6,R5-3,R3-1),(n m-1,R2-3,A-6,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-3,A-7,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-3 ,A-7,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-3,A-7,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-3,A-7,R5- 2,R3-2),(nm-1,R2-3,A-7,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-3,A-7,R5-3,R3-2), (nm-1,R2-3,A-8,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-3,A-8,R5-1,R3-2),(nm-1,R2 -3,A-8,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-3,A-8,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-3,A-8,R 5-3,R3-1),(nm-1,R2-3,A-8,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-3,A-9,R5-1,R3-1 ),(nm-1,R2-3,A-9,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-3,A-9,R5-2,R3-1),(nm-1, R2-3,A-9,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-3,A-9,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-3,A-9 ,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-3,A-10,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-3,A-10,R5-1, R3-2),(nm-1,R2-3,A-10,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-3,A-10,R5-2,R3-2), (nm-1,R2-3,A-10,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-3,A-10,R5-3,R3-2),(nm-1, R2-3,A-11,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-3,A-11,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-3,A -11,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-3,A-11,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-3,A-11,R5 -3,R3-1),(nm-1,R2-3,A-11,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-3,A-12,R5-1,R3- 1),(nm-1,R2-3,A-12,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-3,A-12,R5-2,R3-1),(nm -1,R2-3,A-12,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-3,A-12,R5-3,R3-1),(nm-1,R2- 3,A-12,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-3,A-13,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-3,A-13 ,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-3,A-13,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-3,A-13,R5-2, R3-2),(nm-1,R2-3,A-13,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-3,A-13,R5-3,R3-2), (nm-1,R2-3,A-14,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-3,A-14,R5-1,R3-2),(nm-1, R2-3,A-14,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-3,A-14,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-3,A -14,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-3,A-14,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-4,A-1,R5- 1,R3-1),(nm-1,R2-4,A-1,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-4,A-1,R5-2,R3-1), (nm-1,R2-4,A-1,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-4,A-1,R5-3,R3-1),(nm-1,R2 -4,A-1,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-4,A-2,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-4,A-2,R 5-1,R3-2),(nm-1,R2-4,A-2,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-4,A-2,R5-2,R3-2 ),(nm-1,R2-4,A-2,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-4,A-2,R5-3,R3-2),(nm-1, R2-4,A-3,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-4,A-3,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-4,A-3 ,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-4,A-3,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-4,A-3,R5-3,R3 -1),(nm-1,R2-4,A-3,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-4,A-4,R5-1,R3-1),(nm- 1,R2-4,A-4,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-4,A-4,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-4,A -4,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-4,A-4,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-4,A-4,R5-3, R3-2),(nm-1,R2-4,A-5,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-4,A-5,R5-1,R3-2),(n m-1,R2-4,A-5,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-4,A-5,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-4 ,A-5,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-4,A-5,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-4,A-6,R5- 1,R3-1),(nm-1,R2-4,A-6,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-4,A-6,R5-2,R3-1), (nm-1,R2-4,A-6,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-4,A-6,R5-3,R3-1),(nm-1,R2 -4,A-6,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-4,A-7,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-4,A-7,R 5-1,R3-2),(nm-1,R2-4,A-7,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-4,A-7,R5-2,R3-2 ),(nm-1,R2-4,A-7,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-4,A-7,R5-3,R3-2),(nm-1, R2-4,A-8,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-4,A-8,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-4,A-8 ,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-4,A-8,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-4,A-8,R5-3,R3 -1),(nm-1,R2-4,A-8,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-4,A-9,R5-1,R3-1),(nm- 1,R2-4,A-9,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-4,A-9,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-4,A -9,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-4,A-9,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-4,A-9,R5-3, R3-2),(nm-1,R2-4,A-10,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-4,A-10,R5-1,R3-2), (nm-1,R2-4,A-10,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-4,A-10,R5-2,R3-2),(nm-1, R2-4,A-10,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-4,A-10,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-4,A -11,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-4,A-11,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-4,A-11,R5 -2,R3-1),(nm-1,R2-4,A-11,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-4,A-11,R5-3,R3- 1),(nm-1,R2-4,A-11,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-4,A-12,R5-1,R3-1),(nm -1,R2-4,A-12,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-4,A-12,R5-2,R3-1),(nm-1,R2- 4,A-12,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-4,A-12,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-4,A-12 ,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-4,A-13,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-4,A-13,R5-1, R3-2),(nm-1,R2-4,A-13,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-4,A-13,R5-2,R3-2), (nm-1,R2-4,A-13,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-4,A-13,R5-3,R3-2),(nm-1, R2-4,A-14,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-4,A-14,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-4,A -14,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-4,A-14,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-4,A-14,R5 -3,R3-1),(nm-1,R2-4,A-14,R5-3,R3-2),

(nm-2,R2-1,A-1,R5-1,R3-1),(nm-2,R2-1,A-1,R5-1,R3-2),(nm-2 ,R2-1,A-1,R5-2,R3-1),(nm-2,R2-1,A-1,R5-2,R3-2),(nm-2,R2-1,A- 1,R5-3,R3-1),(nm-2,R2-1,A-1,R5-3,R3-2),(nm-2,R2-1,A-2,R5-1,R 3-1),(nm-2,R2-1,A-2,R5-1,R3-2),(nm-2,R2-1,A-2,R5-2,R3-1),(nm -2,R2-1,A-2,R5-2,R3-2),(nm-2,R2-1,A-2,R5-3,R3-1),(nm-2,R2-1, A-2,R5-3,R3-2),(nm-2,R2-1,A-3,R5-1,R3-1),(nm-2,R2-1,A-3,R5-1 ,R3-2),(nm-2,R2-1,A-3,R5-2,R3-1),(nm-2,R2-1,A-3,R5-2,R3-2),( nm-2,R2-1,A-3,R5-3,R3-1),(nm-2,R2-1,A-3,R5-3,R3-2),(nm-2,R2- 1,A-4,R5-1,R3-1),(nm-2,R2-1,A-4,R5-1,R3-2),(nm-2,R2-1,A-4,R5 -2,R3-1),(nm-2,R2-1,A-4,R5-2,R3-2),(nm-2,R2-1,A-4,R5-3,R3-1) ,(nm-2,R2-1,A-4,R5-3,R3-2),(nm-2,R2-1,A-5,R5-1,R3-1),(nm-2,R 2-1,A-5,R5-1,R3-2),(nm-2,R2-1,A-5,R5-2,R3-1),(nm-2,R2-1,A-5, R5-2,R3-2),(nm-2,R2-1,A-5,R5-3,R3-1),(nm-2,R2-1,A-5,R5-3,R3- 2),(nm-2,R2-1,A-6,R5-1,R3-1),(nm-2,R2-1,A-6,R5-1,R3-2),(nm-2 ,R2-1,A-6,R5-2,R3-1),(nm-2,R2-1,A-6,R5-2,R3-2),(nm-2,R2-1,A- 6,R5-3,R3-1),(nm-2,R2-1,A-6,R5-3,R3-2),(nm-2,R2-1,A-7,R5-1,R 3-1),(nm-2,R2-1,A-7,R5-1,R3-2),(nm-2,R2-1,A-7,R5-2,R3-1),(nm -2,R2-1,A-7,R5-2,R3-2),(nm-2,R2-1,A-7,R5-3,R3-1),(nm-2,R2-1, A-7,R5-3,R3-2),(nm-2,R2-1,A-8,R5-1,R3-1),(nm-2,R2-1,A-8,R5-1 ,R3-2),(nm-2,R2-1,A-8,R5-2,R3-1),(nm-2,R2-1,A-8,R5-2,R3-2),( nm-2,R2-1,A-8,R5-3,R3-1),(nm-2,R2-1,A-8,R5-3,R3-2),(nm-2,R2- 1,A-9,R5-1,R3-1),(nm-2,R2-1,A-9,R5-1,R3-2),(nm-2,R2-1,A-9,R5 -2,R3-1),(nm-2,R2-1,A-9,R5-2,R3-2),(nm-2,R2-1,A-9,R5-3,R3-1) ,(nm-2,R2-1,A-9,R5-3,R3-2),(nm-2,R2-1,A-10,R5-1,R3-1),(nm-2, R2-1,A-10,R5-1,R3-2),(nm-2,R2-1,A-10,R5-2,R3-1),(nm-2,R2-1,A -10,R5-2,R3-2),(nm-2,R2-1,A-10,R5-3,R3-1),(nm-2,R2-1,A-10,R5 -3,R3-2),(nm-2,R2-1,A-11,R5-1,R3-1),(nm-2,R2-1,A-11,R5-1,R3- 2),(nm-2,R2-1,A-11,R5-2,R3-1),(nm-2,R2-1,A-11,R5-2,R3-2),(nm -2,R2-1,A-11,R5-3,R3-1),(nm-2,R2-1,A-11,R5-3,R3-2),(nm-2,R2- 1,A-12,R5-1,R3-1),(nm-2,R2-1,A-12,R5-1,R3-2),(nm-2,R2-1,A-12 ,R5-2,R3-1),(nm-2,R2-1,A-12,R5-2,R3-2),(nm-2,R2-1,A-12,R5-3, R3-1),(nm-2,R2-1,A-12,R5-3,R3-2),(nm-2,R2-1,A-13,R5-1,R3-1), (nm-2,R2-1,A-13,R5-1,R3-2),(nm-2,R2-1,A-13,R5-2,R3-1),(nm-2, R2-1,A-13,R5-2,R3-2),(nm-2,R2-1,A-13,R5-3,R3-1),(nm-2,R2-1,A -13,R5-3,R3-2),(nm-2,R2-1,A-14,R5-1,R3-1),(nm-2,R2-1,A-14,R5 -1,R3-2),(nm-2,R2-1,A-14,R5-2,R3-1),(nm-2,R2-1,A-14,R5-2,R3- 2),(nm-2,R2-1,A-14,R5-3,R3-1),(nm-2,R2-1,A-14,R5-3,R3-2),(nm -2,R2-2,A-1,R5-1,R3-1),(nm-2,R2-2,A-1,R5-1,R3-2),(nm-2,R2-2, A-1,R5-2,R3-1),(nm-2,R2-2,A-1,R5-2,R3-2),(nm-2,R2-2,A-1,R5-3 ,R3-1),(nm-2,R2-2,A-1,R5-3,R3-2),(nm-2,R2-2,A-2,R5-1,R3-1),( nm-2,R2-2,A-2,R5-1,R3-2),(nm-2,R2-2,A-2,R5-2,R3-1),(nm-2,R2- 2,A-2,R5-2,R3-2),(nm-2,R2-2,A-2,R5-3,R3-1),(nm-2,R2-2,A-2,R5 -3,R3-2),(nm-2,R2-2,A-3,R5-1,R3-1),(nm-2,R2-2,A-3,R5-1,R3-2) ,(nm-2,R2-2,A-3,R5-2,R3-1),(nm-2,R2-2,A-3,R5-2,R3-2),(nm-2,R 2-2,A-3,R5-3,R3-1),(nm-2,R2-2,A-3,R5-3,R3-2),(nm-2,R2-2,A-4, R5-1,R3-1),(nm-2,R2-2,A-4,R5-1,R3-2),(nm-2,R2-2,A-4,R5-2,R3- 1),(nm-2,R2-2,A-4,R5-2,R3-2),(nm-2,R2-2,A-4,R5-3,R3-1),(nm-2 ,R2-2,A-4,R5-3,R3-2),(nm-2,R2-2,A-5,R5-1,R3-1),(nm-2,R2-2,A- 5,R5-1,R3-2),(nm-2,R2-2,A-5,R5-2,R3-1),(nm-2,R2-2,A-5,R5-2,R 3-2),(nm-2,R2-2,A-5,R5-3,R3-1),(nm-2,R2-2,A-5,R5-3,R3-2),(nm -2,R2-2,A-6,R5-1,R3-1),(nm-2,R2-2,A-6,R5-1,R3-2),(nm-2,R2-2, A-6,R5-2,R3-1),(nm-2,R2-2,A-6,R5-2,R3-2),(nm-2,R2-2,A-6,R5-3 ,R3-1),(nm-2,R2-2,A-6,R5-3,R3-2),(nm-2,R2-2,A-7,R5-1,R3-1),( nm-2,R2-2,A-7,R5-1,R3-2),(nm-2,R2-2,A-7,R5-2,R3-1),(nm-2,R2- 2,A-7,R5-2,R3-2),(nm-2,R2-2,A-7,R5-3,R3-1),(nm-2,R2-2,A-7,R5 -3,R3-2),(nm-2,R2-2,A-8,R5-1,R3-1),(nm-2,R2-2,A-8,R5-1,R3-2) ,(nm-2,R2-2,A-8,R5-2,R3-1),(nm-2,R2-2,A-8,R5-2,R3-2),(nm-2,R 2-2,A-8,R5-3,R3-1),(nm-2,R2-2,A-8,R5-3,R3-2),(nm-2,R2-2,A-9, R5-1,R3-1),(nm-2,R2-2,A-9,R5-1,R3-2),(nm-2,R2-2,A-9,R5-2,R3- 1),(nm-2,R2-2,A-9,R5-2,R3-2),(nm-2,R2-2,A-9,R5-3,R3-1),(nm-2 ,R2-2,A-9,R5-3,R3-2),(nm-2,R2-2,A-10,R5-1,R3-1),(nm-2,R2-2,A -10,R5-1,R3-2),(nm-2,R2-2,A-10,R5-2,R3-1),(nm-2,R2-2,A-10,R5 -2,R3-2),(nm-2,R2-2,A-10,R5-3,R3-1),(nm-2,R2-2,A-10,R5-3,R3- 2),(nm-2,R2-2,A-11,R5-1,R3-1),(nm-2,R2-2,A-11,R5-1,R3-2),(nm -2,R2-2,A-11,R5-2,R3-1),(nm-2,R2-2,A-11,R5-2,R3-2),(nm-2,R2- 2,A-11,R5-3,R3-1),(nm-2,R2-2,A-11,R5-3,R3-2),(nm-2,R2-2,A-12 ,R5-1,R3-1),(nm-2,R2-2,A-12,R5-1,R3-2),(nm-2,R2-2,A-12,R5-2, R3-1),(nm-2,R2-2,A-12,R5-2,R3-2),(nm-2,R2-2,A-12,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-2,A-12,R5-3,R3-2),(nm-2,R2-2,A-13,R5-1,R3-1),(nm-2, R2-2,A-13,R5-1,R3-2),(nm-2,R2-2,A-13,R5-2,R3-1),(nm-2,R2-2,A -13,R5-2,R3-2),(nm-2,R2-2,A-13,R5-3,R3-1),(nm-2,R2-2,A-13,R5 -3,R3-2),(nm-2,R2-2,A-14,R5-1,R3-1),(nm-2,R2-2,A-14,R5-1,R3- 2),(nm-2,R2-2,A-14,R5-2,R3-1),(nm-2,R2-2,A-14,R5-2,R3-2),(nm -2,R2-2,A-14,R5-3,R3-1),(nm-2,R2-2,A-14,R5-3,R3-2),(nm-2,R2- 3,A-1,R5-1,R3-1),(nm-2,R2-3,A-1,R5-1,R3-2),(nm-2,R2-3,A-1,R5 -2,R3-1),(nm-2,R2-3,A-1,R5-2,R3-2),(nm-2,R2-3,A-1,R5-3,R3-1) ,(nm-2,R2-3,A-1,R5-3,R3-2),(nm-2,R2-3,A-2,R5-1,R3-1),(nm-2,R 2-3,A-2,R5-1,R3-2),(nm-2,R2-3,A-2,R5-2,R3-1),(nm-2,R2-3,A-2, R5-2,R3-2),(nm-2,R2-3,A-2,R5-3,R3-1),(nm-2,R2-3,A-2,R5-3,R3- 2),(nm-2,R2-3,A-3,R5-1,R3-1),(nm-2,R2-3,A-3,R5-1,R3-2),(nm-2 ,R2-3,A-3,R5-2,R3-1),(nm-2,R2-3,A-3,R5-2,R3-2),(nm-2,R2-3,A- 3,R5-3,R3-1),(nm-2,R2-3,A-3,R5-3,R3-2),(nm-2,R2-3,A-4,R5-1,R 3-1),(nm-2,R2-3,A-4,R5-1,R3-2),(nm-2,R2-3,A-4,R5-2,R3-1),(nm -2,R2-3,A-4,R5-2,R3-2),(nm-2,R2-3,A-4,R5-3,R3-1),(nm-2,R2-3, A-4,R5-3,R3-2),(nm-2,R2-3,A-5,R5-1,R3-1),(nm-2,R2-3,A-5,R5-1 ,R3-2),(nm-2,R2-3,A-5,R5-2,R3-1),(nm-2,R2-3,A-5,R5-2,R3-2),( nm-2,R2-3,A-5,R5-3,R3-1),(nm-2,R2-3,A-5,R5-3,R3-2),(nm-2,R2- 3,A-6,R5-1,R3-1),(nm-2,R2-3,A-6,R5-1,R3-2),(nm-2,R2-3,A-6,R5 -2,R3-1),(nm-2,R2-3,A-6,R5-2,R3-2),(nm-2,R2-3,A-6,R5-3,R3-1) ,(nm-2,R2-3,A-6,R5-3,R3-2),(nm-2,R2-3,A-7,R5-1,R3-1),(nm-2,R 2-3,A-7,R5-1,R3-2),(nm-2,R2-3,A-7,R5-2,R3-1),(nm-2,R2-3,A-7, R5-2,R3-2),(nm-2,R2-3,A-7,R5-3,R3-1),(nm-2,R2-3,A-7,R5-3,R3- 2),(nm-2,R2-3,A-8,R5-1,R3-1),(nm-2,R2-3,A-8,R5-1,R3-2),(nm-2 ,R2-3,A-8,R5-2,R3-1),(nm-2,R2-3,A-8,R5-2,R3-2),(nm-2,R2-3,A- 8,R5-3,R3-1),(nm-2,R2-3,A-8,R5-3,R3-2),(nm-2,R2-3,A-9,R5-1,R 3-1),(nm-2,R2-3,A-9,R5-1,R3-2),(nm-2,R2-3,A-9,R5-2,R3-1),(nm -2,R2-3,A-9,R5-2,R3-2),(nm-2,R2-3,A-9,R5-3,R3-1),(nm-2,R2-3, A-9,R5-3,R3-2),(nm-2,R2-3,A-10,R5-1,R3-1),(nm-2,R2-3,A-10,R5 -1,R3-2),(nm-2,R2-3,A-10,R5-2,R3-1),(nm-2,R2-3,A-10,R5-2,R3- 2),(nm-2,R2-3,A-10,R5-3,R3-1),(nm-2,R2-3,A-10,R5-3,R3-2),(nm -2,R2-3,A-11,R5-1,R3-1),(nm-2,R2-3,A-11,R5-1,R3-2),(nm-2,R2- 3,A-11,R5-2,R3-1),(nm-2,R2-3,A-11,R5-2,R3-2),(nm-2,R2-3,A-11 ,R5-3,R3-1),(nm-2,R2-3,A-11,R5-3,R3-2),(nm-2,R2-3,A-12,R5-1, R3-1),(nm-2,R2-3,A-12,R5-1,R3-2),(nm-2,R2-3,A-12,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-3,A-12,R5-2,R3-2),(nm-2,R2-3,A-12,R5-3,R3-1),(nm-2, R2-3,A-12,R5-3,R3-2),(nm-2,R2-3,A-13,R5-1,R3-1),(nm-2,R2-3,A -13,R5-1,R3-2),(nm-2,R2-3,A-13,R5-2,R3-1),(nm-2,R2-3,A-13,R5 -2,R3-2),(nm-2,R2-3,A-13,R5-3,R3-1),(nm-2,R2-3,A-13,R5-3,R3- 2),(nm-2,R2-3,A-14,R5-1,R3-1),(nm-2,R2-3,A-14,R5-1,R3-2),(nm -2,R2-3,A-14,R5-2,R3-1),(nm-2,R2-3,A-14,R5-2,R3-2),(nm-2,R2- 3,A-14,R5-3,R3-1),(nm-2,R2-3,A-14,R5-3,R3-2),(nm-2,R2-4,A-1, R5-1,R3-1),(nm-2,R2-4,A-1,R5-1,R3-2),(nm-2,R2-4,A-1,R5-2,R3- 1),(nm-2,R2-4,A-1,R5-2,R3-2),(nm-2,R2-4,A-1,R5-3,R3-1),(nm-2 ,R2-4,A-1,R5-3,R3-2),(nm-2,R2-4,A-2,R5-1,R3-1),(nm-2,R2-4,A- 2,R5-1,R3-2),(nm-2,R2-4,A-2,R5-2,R3-1),(nm-2,R2-4,A-2,R5-2,R 3-2),(nm-2,R2-4,A-2,R5-3,R3-1),(nm-2,R2-4,A-2,R5-3,R3-2),(nm -2,R2-4,A-3,R5-1,R3-1),(nm-2,R2-4,A-3,R5-1,R3-2),(nm-2,R2-4, A-3,R5-2,R3-1),(nm-2,R2-4,A-3,R5-2,R3-2),(nm-2,R2-4,A-3,R5-3 ,R3-1),(nm-2,R2-4,A-3,R5-3,R3-2),(nm-2,R2-4,A-4,R5-1,R3-1),( nm-2,R2-4,A-4,R5-1,R3-2),(nm-2,R2-4,A-4,R5-2,R3-1),(nm-2,R2- 4,A-4,R5-2,R3-2),(nm-2,R2-4,A-4,R5-3,R3-1),(nm-2,R2-4,A-4,R5 -3,R3-2),(nm-2,R2-4,A-5,R5-1,R3-1),(nm-2,R2-4,A-5,R5-1,R3-2) ,(nm-2,R2-4,A-5,R5-2,R3-1),(nm-2,R2-4,A-5,R5-2,R3-2),(nm-2,R 2-4,A-5,R5-3,R3-1),(nm-2,R2-4,A-5,R5-3,R3-2),(nm-2,R2-4,A-6, R5-1,R3-1),(nm-2,R2-4,A-6,R5-1,R3-2),(nm-2,R2-4,A-6,R5-2,R3- 1),(nm-2,R2-4,A-6,R5-2,R3-2),(nm-2,R2-4,A-6,R5-3,R3-1),(nm-2 ,R2-4,A-6,R5-3,R3-2),(nm-2,R2-4,A-7,R5-1,R3-1),(nm-2,R2-4,A- 7,R5-1,R3-2),(nm-2,R2-4,A-7,R5-2,R3-1),(nm-2,R2-4,A-7,R5-2,R 3-2),(nm-2,R2-4,A-7,R5-3,R3-1),(nm-2,R2-4,A-7,R5-3,R3-2),(nm -2,R2-4,A-8,R5-1,R3-1),(nm-2,R2-4,A-8,R5-1,R3-2),(nm-2,R2-4, A-8,R5-2,R3-1),(nm-2,R2-4,A-8,R5-2,R3-2),(nm-2,R2-4,A-8,R5-3 ,R3-1),(nm-2,R2-4,A-8,R5-3,R3-2),(nm-2,R2-4,A-9,R5-1,R3-1),( nm-2,R2-4,A-9,R5-1,R3-2),(nm-2,R2-4,A-9,R5-2,R3-1),(nm-2,R2- 4,A-9,R5-2,R3-2),(nm-2,R2-4,A-9,R5-3,R3-1),(nm-2,R2-4,A-9,R5 -3,R3-2),(nm-2,R2-4,A-10,R5-1,R3-1),(nm-2,R2-4,A-10,R5-1,R3- 2),(nm-2,R2-4,A-10,R5-2,R3-1),(nm-2,R2-4,A-10,R5-2,R3-2),(nm -2,R2-4,A-10,R5-3,R3-1),(nm-2,R2-4,A-10,R5-3,R3-2),(nm-2,R2- 4,A-11,R5-1,R3-1),(nm-2,R2-4,A-11,R5-1,R3-2),(nm-2,R2-4,A-11 ,R5-2,R3-1),(nm-2,R2-4,A-11,R5-2,R3-2),(nm-2,R2-4,A-11,R5-3, R3-1),(nm-2,R2-4,A-11,R5-3,R3-2),(nm-2,R2-4,A-12,R5-1,R3-1), (nm-2,R2-4,A-12,R5-1,R3-2),(nm-2,R2-4,A-12,R5-2,R3-1),(nm-2, R2-4,A-12,R5-2,R3-2),(nm-2,R2-4,A-12,R5-3,R3-1),(nm-2,R2-4,A -12,R5-3,R3-2),(nm-2,R2-4,A-13,R5-1,R3-1),(nm-2,R2-4,A-13,R5 -1,R3-2),(nm-2,R2-4,A-13,R5-2,R3-1),(nm-2,R2-4,A-13,R5-2,R3- 2),(nm-2,R2-4,A-13,R5-3,R3-1),(nm-2,R2-4,A-13,R5-3,R3-2),(nm -2,R2-4,A-14,R5-1,R3-1),(nm-2,R2-4,A-14,R5-1,R3-2),(nm-2,R2- 4,A-14,R5-2,R3-1),(nm-2,R2-4,A-14,R5-2,R3-2),(nm-2,R2-4,A-14 ,R5-3,R3-1),(nm-2,R2-4,A-14,R5-3,R3-2),

(nm-3,R2-1,A-1,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-1,A-1,R5-1,R3-2),(nm-3 ,R2-1,A-1,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-1,A-1,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-1,A- 1,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-1,A-1,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-1,A-2,R5-1,R 3-1),(nm-3,R2-1,A-2,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-1,A-2,R5-2,R3-1),(nm -3,R2-1,A-2,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-1,A-2,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-1, A-2,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-1,A-3,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-1,A-3,R5-1 ,R3-2),(nm-3,R2-1,A-3,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-1,A-3,R5-2,R3-2),( nm-3,R2-1,A-3,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-1,A-3,R5-3,R3-2),(nm-3,R2- 1,A-4,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-1,A-4,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-1,A-4,R5 -2,R3-1),(nm-3,R2-1,A-4,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-1,A-4,R5-3,R3-1) ,(nm-3,R2-1,A-4,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-1,A-5,R5-1,R3-1),(nm-3,R 2-1,A-5,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-1,A-5,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-1,A-5, R5-2,R3-2),(nm-3,R2-1,A-5,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-1,A-5,R5-3,R3- 2),(nm-3,R2-1,A-6,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-1,A-6,R5-1,R3-2),(nm-3 ,R2-1,A-6,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-1,A-6,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-1,A- 6,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-1,A-6,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-1,A-7,R5-1,R 3-1),(nm-3,R2-1,A-7,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-1,A-7,R5-2,R3-1),(nm -3,R2-1,A-7,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-1,A-7,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-1, A-7,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-1,A-8,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-1,A-8,R5-1 ,R3-2),(nm-3,R2-1,A-8,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-1,A-8,R5-2,R3-2),( nm-3,R2-1,A-8,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-1,A-8,R5-3,R3-2),(nm-3,R2- 1,A-9,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-1,A-9,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-1,A-9,R5 -2,R3-1),(nm-3,R2-1,A-9,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-1,A-9,R5-3,R3-1) ,(nm-3,R2-1,A-9,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-1,A-10,R5-1,R3-1),(nm-3, R2-1,A-10,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-1,A-10,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-1,A -10,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-1,A-10,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-1,A-10,R5 -3,R3-2),(nm-3,R2-1,A-11,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-1,A-11,R5-1,R3- 2),(nm-3,R2-1,A-11,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-1,A-11,R5-2,R3-2),(nm -3,R2-1,A-11,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-1,A-11,R5-3,R3-2),(nm-3,R2- 1,A-12,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-1,A-12,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-1,A-12 ,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-1,A-12,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-1,A-12,R5-3, R3-1),(nm-3,R2-1,A-12,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-1,A-13,R5-1,R3-1), (nm-3,R2-1,A-13,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-1,A-13,R5-2,R3-1),(nm-3, R2-1,A-13,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-1,A-13,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-1,A -13,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-1,A-14,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-1,A-14,R5 -1,R3-2),(nm-3,R2-1,A-14,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-1,A-14,R5-2,R3- 2),(nm-3,R2-1,A-14,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-1,A-14,R5-3,R3-2),(nm -3,R2-2,A-1,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-2,A-1,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-2, A-1,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-2,A-1,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-2,A-1,R5-3 ,R3-1),(nm-3,R2-2,A-1,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-2,A-2,R5-1,R3-1),( nm-3,R2-2,A-2,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-2,A-2,R5-2,R3-1),(nm-3,R2- 2,A-2,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-2,A-2,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-2,A-2,R5 -3,R3-2),(nm-3,R2-2,A-3,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-2,A-3,R5-1,R3-2) ,(nm-3,R2-2,A-3,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-2,A-3,R5-2,R3-2),(nm-3,R 2-2,A-3,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-2,A-3,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-2,A-4, R5-1,R3-1),(nm-3,R2-2,A-4,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-2,A-4,R5-2,R3- 1),(nm-3,R2-2,A-4,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-2,A-4,R5-3,R3-1),(nm-3 ,R2-2,A-4,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-2,A-5,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-2,A- 5,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-2,A-5,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-2,A-5,R5-2,R 3-2),(nm-3,R2-2,A-5,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-2,A-5,R5-3,R3-2),(nm -3,R2-2,A-6,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-2,A-6,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-2, A-6,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-2,A-6,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-2,A-6,R5-3 ,R3-1),(nm-3,R2-2,A-6,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-2,A-7,R5-1,R3-1),( nm-3,R2-2,A-7,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-2,A-7,R5-2,R3-1),(nm-3,R2- 2,A-7,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-2,A-7,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-2,A-7,R5 -3,R3-2),(nm-3,R2-2,A-8,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-2,A-8,R5-1,R3-2) ,(nm-3,R2-2,A-8,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-2,A-8,R5-2,R3-2),(nm-3,R 2-2,A-8,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-2,A-8,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-2,A-9, R5-1,R3-1),(nm-3,R2-2,A-9,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-2,A-9,R5-2,R3- 1),(nm-3,R2-2,A-9,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-2,A-9,R5-3,R3-1),(nm-3 ,R2-2,A-9,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-2,A-10,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-2,A -10,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-2,A-10,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-2,A-10,R5 -2,R3-2),(nm-3,R2-2,A-10,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-2,A-10,R5-3,R3- 2),(nm-3,R2-2,A-11,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-2,A-11,R5-1,R3-2),(nm -3,R2-2,A-11,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-2,A-11,R5-2,R3-2),(nm-3,R2- 2,A-11,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-2,A-11,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-2,A-12 ,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-2,A-12,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-2,A-12,R5-2, R3-1),(nm-3,R2-2,A-12,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-2,A-12,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-2,A-12,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-2,A-13,R5-1,R3-1),(nm-3, R2-2,A-13,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-2,A-13,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-2,A -13,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-2,A-13,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-2,A-13,R5 -3,R3-2),(nm-3,R2-2,A-14,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-2,A-14,R5-1,R3- 2),(nm-3,R2-2,A-14,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-2,A-14,R5-2,R3-2),(nm -3,R2-2,A-14,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-2,A-14,R5-3,R3-2),(nm-3,R2- 3,A-1,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-3,A-1,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-3,A-1,R5 -2,R3-1),(nm-3,R2-3,A-1,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-3,A-1,R5-3,R3-1) ,(nm-3,R2-3,A-1,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-3,A-2,R5-1,R3-1),(nm-3,R 2-3,A-2,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-3,A-2,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-3,A-2, R5-2,R3-2),(nm-3,R2-3,A-2,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-3,A-2,R5-3,R3- 2),(nm-3,R2-3,A-3,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-3,A-3,R5-1,R3-2),(nm-3 ,R2-3,A-3,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-3,A-3,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-3,A- 3,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-3,A-3,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-3,A-4,R5-1,R 3-1),(nm-3,R2-3,A-4,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-3,A-4,R5-2,R3-1),(nm -3,R2-3,A-4,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-3,A-4,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-3, A-4,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-3,A-5,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-3,A-5,R5-1 ,R3-2),(nm-3,R2-3,A-5,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-3,A-5,R5-2,R3-2),( nm-3,R2-3,A-5,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-3,A-5,R5-3,R3-2),(nm-3,R2- 3,A-6,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-3,A-6,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-3,A-6,R5 -2,R3-1),(nm-3,R2-3,A-6,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-3,A-6,R5-3,R3-1) ,(nm-3,R2-3,A-6,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-3,A-7,R5-1,R3-1),(nm-3,R 2-3,A-7,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-3,A-7,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-3,A-7, R5-2,R3-2),(nm-3,R2-3,A-7,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-3,A-7,R5-3,R3- 2),(nm-3,R2-3,A-8,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-3,A-8,R5-1,R3-2),(nm-3 ,R2-3,A-8,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-3,A-8,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-3,A- 8,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-3,A-8,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-3,A-9,R5-1,R 3-1),(nm-3,R2-3,A-9,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-3,A-9,R5-2,R3-1),(nm -3,R2-3,A-9,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-3,A-9,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-3, A-9,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-3,A-10,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-3,A-10,R5 -1,R3-2),(nm-3,R2-3,A-10,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-3,A-10,R5-2,R3- 2),(nm-3,R2-3,A-10,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-3,A-10,R5-3,R3-2),(nm -3,R2-3,A-11,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-3,A-11,R5-1,R3-2),(nm-3,R2- 3,A-11,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-3,A-11,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-3,A-11 ,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-3,A-11,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-3,A-12,R5-1, R3-1),(nm-3,R2-3,A-12,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-3,A-12,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-3,A-12,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-3,A-12,R5-3,R3-1),(nm-3, R2-3,A-12,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-3,A-13,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-3,A -13,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-3,A-13,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-3,A-13,R5 -2,R3-2),(nm-3,R2-3,A-13,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-3,A-13,R5-3,R3- 2),(nm-3,R2-3,A-14,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-3,A-14,R5-1,R3-2),(nm -3,R2-3,A-14,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-3,A-14,R5-2,R3-2),(nm-3,R2- 3,A-14,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-3,A-14,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-4,A-1, R5-1,R3-1),(nm-3,R2-4,A-1,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-4,A-1,R5-2,R3- 1),(nm-3,R2-4,A-1,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-4,A-1,R5-3,R3-1),(nm-3 ,R2-4,A-1,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-4,A-2,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-4,A- 2,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-4,A-2,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-4,A-2,R5-2,R 3-2),(nm-3,R2-4,A-2,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-4,A-2,R5-3,R3-2),(nm -3,R2-4,A-3,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-4,A-3,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-4, A-3,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-4,A-3,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-4,A-3,R5-3 ,R3-1),(nm-3,R2-4,A-3,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-4,A-4,R5-1,R3-1),( nm-3,R2-4,A-4,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-4,A-4,R5-2,R3-1),(nm-3,R2- 4,A-4,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-4,A-4,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-4,A-4,R5 -3,R3-2),(nm-3,R2-4,A-5,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-4,A-5,R5-1,R3-2) ,(nm-3,R2-4,A-5,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-4,A-5,R5-2,R3-2),(nm-3,R 2-4,A-5,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-4,A-5,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-4,A-6, R5-1,R3-1),(nm-3,R2-4,A-6,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-4,A-6,R5-2,R3- 1),(nm-3,R2-4,A-6,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-4,A-6,R5-3,R3-1),(nm-3 ,R2-4,A-6,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-4,A-7,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-4,A- 7,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-4,A-7,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-4,A-7,R5-2,R 3-2),(nm-3,R2-4,A-7,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-4,A-7,R5-3,R3-2),(nm -3,R2-4,A-8,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-4,A-8,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-4, A-8,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-4,A-8,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-4,A-8,R5-3 ,R3-1),(nm-3,R2-4,A-8,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-4,A-9,R5-1,R3-1),( nm-3,R2-4,A-9,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-4,A-9,R5-2,R3-1),(nm-3,R2- 4,A-9,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-4,A-9,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-4,A-9,R5 -3,R3-2),(nm-3,R2-4,A-10,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-4,A-10,R5-1,R3- 2),(nm-3,R2-4,A-10,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-4,A-10,R5-2,R3-2),(nm -3,R2-4,A-10,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-4,A-10,R5-3,R3-2),(nm-3,R2- 4,A-11,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-4,A-11,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-4,A-11 ,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-4,A-11,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-4,A-11,R5-3, R3-1),(nm-3,R2-4,A-11,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-4,A-12,R5-1,R3-1), (nm-3,R2-4,A-12,R5-1,R3-2),(nm-3,R2-4,A-12,R5-2,R3-1),(nm-3, R2-4,A-12,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-4,A-12,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-4,A -12,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-4,A-13,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-4,A-13,R5 -1,R3-2),(nm-3,R2-4,A-13,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-4,A-13,R5-2,R3- 2),(nm-3,R2-4,A-13,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-4,A-13,R5-3,R3-2),(nm -3,R2-4,A-14,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-4,A-14,R5-1,R3-2),(nm-3,R2- 4,A-14,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-4,A-14,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-4,A-14 ,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-4,A-14,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-4,A-14,R5-3, R3-3)。

 式(I’)において、n、m、R 2a 、R 2b 、環A、R 5 、R 3a およびR 3b の組み合わせ(nm、R 2 、A、R 5 、R 3 )が上記のいずれかであり、Eが単結合である 合物。

 本発明に係る医薬組成物は、アミロイド タンパク質の産生、分泌または沈着により 発される疾患に有用であり、例えばアルツ イマー型痴呆(アルツハイマー症、アルツハ マー型老年痴呆等)、ダウン症、記憶障害、 プリオン病(クロイツフェルト・ヤコブ病等) 軽度認知障害(MCI)、オランダ型遺伝性アミ イド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他 変性痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキ ソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に 伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する 呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー 、加齢黄斑変性症、パーキンソン病、アミ イドアンジオパシー等の治療および/または 防、症状改善に対して有効である。

 本発明に係る医薬組成物を投与する場合、 の医薬(例えばアセチルコリンエステラーゼ 等の他のアルツハイマー症治療用医薬組成物 等)と併用してもよい。例えば、塩酸ドネペ ル、タクリン、ガランタミン、リバスチグ ン、ザナペジル、メマンチン、ビンポセチ 等の抗痴呆薬等との併用が可能である。
 本発明に係る医薬組成物をヒトに投与する 合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、 剤、液剤等として経口的に、または注射剤 坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口 に投与することができる。また、本医薬組 物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結 剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添 剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とする とができる。
 投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の 齢、または体重によっても異なるが、成人 経口で投与する場合、通常0.1μg~1g/日であり 、好ましくは0.01~200mg/日であり、非経口投与 場合には通常1μg~10g/日であり、好ましくは0 .1~2g/日である。

 以下に実施例および試験例を挙げて本発明 さらに詳しく説明するが、本発明はこれら より限定されるものではない。
 実施例中、各略号の意味は以下の通りであ 。
Me メチル
Et エチル
iPr、Pr i  イソプロピル
Ph フェニル
Bn ベンジル
Boc t-ブトキシカルボニル
TBDPS t-ブチルジフェニルシリル

参考例1 化合物588の合成

第一工程
 化合物(1-1)(7.98g)を窒素雰囲気下ジエチルエ テル(330ml)-テトラヒドロフラン(36ml)混合溶 に溶解し、ドライアイス―アセトン浴で冷 しながらビニルマグネシウムクロリドのテ ラヒドロフラン溶液(1.32mol/L,44.8ml)を加え、20 分間撹拌した。その後反応液を氷冷下で30分 、室温で35分間攪拌した。飽和塩化アンモ ウム水溶液を加えて酢酸エチルにより抽出 、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、 和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水 順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで 燥して減圧下溶媒を留去した。残渣を中圧 リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 、化合物(1-2)(6.00g)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 ) : 1.63(3H, s), 2.08(1H, br), 5.20(1H, dd, J=10.6, 1.6 Hz), 5.31(1H, dd, J=17.1, 1.6Hz), 6.09(1H, m),  7.46(1H, m), 7.52(1H, dd, J=3.4, 2.6 Hz), 7.80(1H, d d, J=3.9, 2.6 Hz), 8.06(1H, br)
第二工程
 化合物(1-2)(6.36g)を酢酸(30ml)に溶解し、チオ 素(1.50g)、1mol/L塩酸酢酸溶液(20.7ml)を加え、 温で3時間、40℃で3時間撹拌し、さらに室温 で66時間、40℃で19時間撹拌した。チオ尿素(0. 450g)、1mol/L塩酸酢酸溶液(7.53ml)を追加し、40℃ で23時間撹拌した。化合物(1-2)の消失を確認 た後、減圧下溶媒を留去し、残渣をメタノ ル/ジエチルエーテルから結晶化して化合物( 1-3)(5.23g)を結晶として得た。また、母液を減 下濃縮乾固して化合物(1-3)(3.00g)を固体の粗 成物として得た。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) : 2.09(3H, s), 4.10(2H, d, J=7.3 Hz), 5.94(1H, t,  J=7.7 Hz), 7.50(1H, s), 7.75(1H, s), 7.87(1H, s),  9.17(3H, br), 11.46(1H, s)
第三工程
 化合物(1-3)(5.23g)をトリフルオロ酢酸(25ml)に 解し、氷冷下撹拌しながらトリフルオロメ ンスルホン酸(2.14ml)を滴下した。滴下終了 、反応液を室温に昇温して3.5時間撹拌し、 合物(1-3)の消失を確認した後、減圧下溶媒を 留去した。得られた残渣に水と炭酸ナトリウ ムを加え、酢酸エチルにより抽出した。有機 層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧 下濃縮乾固して化合物(1-4)(4.90g)を粗生成物と して得た。
1 H-NMR(CDCl 3 ) : 1.53(3H, s), 1.90(1H, m), 2.09(1H, m), 2.74(1H, m), 2.97(1H, m), 4.32(2H, br), 7.34(1H, t, J=1.6 Hz ), 7.37(1H, t, J=1.8 Hz), 7.86(1H, t, J=1.8 Hz)
第四工程
 化合物(1-4)(4.90g)を窒素雰囲気下テトラヒド フラン(30ml)に溶解し、氷冷下撹拌しながら 炭酸ジ-t-ブチル(2.97g)、トリエチルアミン(1. 89ml)を加えて2時間撹拌した。反応液を室温に 昇温してさらに3時間撹拌した後、水を加え 酢酸エチルにより抽出した。有機層を水で 浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸 チル/ジエチルエーテルから結晶化して化合 (1-5)(4.62g)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 ) : 1.36(9H, s), 1.72(3H, s), 2.10(1H, m), 2.41(1H, m), 2.62(1H, m), 2.75(1H, m), 7.22(1H, s), 7.48(1H, s), 8.29(1H, s)
第五工程
 化合物(1-5)(1.00g)をテトラヒドロフラン(8.7ml) に溶解し、1mol/L水酸化リチウム水溶液(4.43ml) 加えて50℃で4時間撹拌した。反応液に水を えて酢酸エチルにより抽出し、有機層を水 飽和食塩水で順次洗浄して無水硫酸マグネ ウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した 得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロ トグラフィーに付し、化合物(1-6)(0.668g)を得 た。
1 H-NMR(CDCl 3 ) : 1.51(9H, s), 1.63(3H, s), 2.06(1H, m), 2.40(1H, m),
 2.68-2.74(2H, m), 3.83(2H, br), 6.51(1H, t, J=1.8 H z), 6.72-6.74(2H, m)
第六工程
 化合物(1-6)(20.0mg)を4mol/L塩酸1,4-ジオキサン 液に溶解し、16時間撹拌した。反応液を減圧 濃縮し、得られた残渣をメタノール/ジエチ エーテルから結晶化することにより、化合 (588)(14.7mg)を得た。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) : 1.59(3H, s), 2.09-2.76(4H, m), 6.44(1H, t, J=1.6  Hz), 6.60(1H, t J=1.9 Hz), 6.71(1H, t, J=2.0 Hz), 10.4(1H, s)

参考例2 化合物835の合成

第一工程
 化合物(2-1)(2020mg)をクロロホルム(20ml)に溶解 し、室温下攪拌しながら水(4ml)、チオシアン ナトリウム(1470mg)を加えた後、氷冷下にて 酸(1.94ml)を滴下した。滴下終了後反応液を室 温に昇温して345分間攪拌した後、60℃で一晩 拌した。TLCにより化合物(2-1)の残存を確認 たため、反応液を室温まで冷却した後、チ シアン酸ナトリウム(1470mg)、水(5ml)、硫酸(1.9 4ml)を順次加えた。反応液を60℃に昇温した後 、1日間攪拌した。氷冷下にて飽和重曹水を え反応液を塩基性にした後に、酢酸エチル より抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 た後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒 減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカ ムクロマトグラフィーに付し、化合物(2-2)(96 8mg)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 , 270 MHz) : 1.99 (3H, s), 3.55 (1H, d, J = 16.1  Hz), 3.69 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.12-7.64 (8H, m ), 7.82-7.95 (2H, m)
第二工程
 化合物(2-2)(842mg)をエタノール(8.4ml)に溶解し 、氷冷下攪拌しながら燐酸ニ水素ナトリウム (1600mg)、水素化ホウ素ナトリウム(113.2mg)の水( 2.8ml)溶液を順次加えた後、同温にて30分間攪 した。TLCにより化合物(2-2)の消失を確認し 後、氷冷下酢酸エチルと水を加え数分間攪 した後、酢酸エチルにより抽出した。有機 を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸 グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し 化合物(2-3)(904.8mg)を粗生成物として得た。
第三工程
 化合物(2-3)(900mg)をトルエン(10ml)に溶解し、 冷下攪拌しながら塩化チオニル(0.7ml)のトル エン(5ml)溶液を加えた後、同温にて1時間攪拌 した。TLCにより化合物(2-3)の消失を確認した 、減圧下で反応液を濃縮し化合物(2-4)(1076.8m g)を粗生成物として得た。
第四工程
 化合物(2-4)(1070mg)を室温下にて約7mol/Lのアン モニアのメタノール溶液(20ml)に溶解し、同温 にて1日間攪拌した。TLCにより化合物(2-4)の消 失を確認した後、減圧下で反応液を濃縮し化 合物(835)(2633mg)を粗生成物として得た。

参考例3 化合物561の合成

第一工程
 氷冷攪拌下、テトラヒドロフラン(30ml)中に 素化リチウムアルミニウム(0.63g)を少しずつ 加えた後、化合物(3-1)(1.94g)のテトラヒドロフ ラン(40ml)溶液を滴下した。室温で20分間、加 還流下で3時間反応させた後、氷冷攪拌下で 氷を少しずつ加え、室温で一昼夜攪拌した。 反応液を濾過した後、濾液を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、化合物(3-2)(0.90g)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 ) : 1.22(3H, s), 3.08(1H, d, J =12.5 Hz), 3.34(1H, d, J =12.5 Hz), 3.85(1H, d, J =11.0 Hz), 4.11(1H, d, J =11.0 Hz), 7.21-7.25(1H, m), 7.34-7.40(2H, m), 7.46-7.50(2H, m).
第二工程
 化合物(3-2)(0.90g)をテトラヒドロフラン(15ml) 溶解し、氷冷攪拌下、t-ブチルイソチオシ ナート(0.69g)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液 加えた。室温で3日間攪拌後、水を加え、ジ ロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫 ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ーに付し、化合物(3-3)(1.33g)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 ) : 1.12(9H, s), 1.34(3H, s), 3.15(1H, br),  3.76(1 H, d, J =11.2 Hz), 3.87(1H, dd, J =14.2, 4.6 Hz), 4.13(1H, d, J =11.2 Hz), 4.23(1H, dd, J =14.2, 6.6  Hz), 5.18(1H ,br), 6.01(1H, br), 7.23-7.28(1H, m),  7.34-7.41(4H, m).
第三工程
 化合物(3-3)(315mg)をアセトニトリル(3ml)に溶 し、氷冷攪拌下、トリフェニルホスフィン(4 40mg)および、四塩化炭素(520mg)のアセトニトリ ル(3ml)溶液を加えた。室温で1時間攪拌後、氷 冷攪拌下、炭酸カリウム(460mg)を加え、室温 2日間攪拌を行った後、水を加え、ジクロロ タンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナト ウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに し、化合物(3-4)(0.23g)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 ) : 1.30(9H, s), 1.36(3H, s), 3.13(1H, d, J =12.2  Hz), 3.24(1H, dd, J =12.2, 2.3 Hz), 3.51(1H, br), 3 .53(1H, d, J =15.2 Hz), 3.99(1H, dd, J =15.2, 2.3  Hz), 7.20-7.25(1H, m), 7.30-7.36(2H, m), 7.39-7.43(2H, m).
第四工程
 化合物(3-4)(0.22g)に、濃塩酸(4.5ml)を加え、加 熱還流下、2時間攪拌を行った後、減圧下に 反応液を留去した。残渣をメタノール/ジエ ルエーテルにより結晶化し、化合物561(0.16g) を得た。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) : 1.33(3H, s), 3.33-3.49(2H, m), 3.65-3.96(2H, m), 7.29(1H, t. J=7.6 Hz), 7.40(2H, t. J=7.6 Hz), 7.48( 2H, t. J=7.6 Hz).

参考例4 化合物534の合成

第一工程
 化合物(4-1)(0.72g)をN,N-ジメチルホルムアミド (15ml)に溶解し、アジ化ナトリウム(0.31g)を加 た。100℃で13時間攪拌後、水を加え、ジエチ ルエーテルにより抽出し、有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、 粗生成物として化合物(4-2)(0.71g)を得た。
第二工程
 化合物(4-2)(0.71g)のテトラヒドロフラン(10ml) 液に、氷冷攪拌下、水素化リチウムアルミ ウム(0.14g)を少しずつ加えた後、室温で2時 攪拌した。反応終了後、氷冷攪拌下で氷を しずつ加え、室温で18時間攪拌した。反応液 を濾過した後、濾液を減圧下留去し、粗生成 物として化合物(4-3)(0.89g)を得た。
第三工程
 化合物(4-3)(0.89g)をテトラヒドロフラン(10ml) 溶解し、氷冷攪拌下、t-ブチルイソチオシ ナート(0.56g)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液 加えた。室温で4時間攪拌後、水を加え、ジ ロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫 ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ーに付し、化合物(4-4)(0.72g)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 ) : 1.39(9H, s), 2.08(3H, s), 2.09-2.15(2H, m), 3.37 -3.44(1H, m), 3.80-3.87(1H, m), 5.97(1H, br.), 6.86(1H , br.), 7.28-7.43(5H, m).
第四工程
 化合物(4-4)(120mg)をアセトニトリル(2ml)に溶 し、氷冷攪拌下、トリフェニルホスフィン(1 70mg)および、四塩化炭素(200mg)のアセトニトリ ル(1ml)溶液を加えた。室温で5時間攪拌後、氷 冷攪拌下、炭酸カリウム(177mg)を加え、室温 5日間攪拌を行った後、水を加え、ジクロロ タンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナト ウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに し、化合物(4-5)(0.06g)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 ) : 1.35(9H, s), 1.59(3H, s), 1.91(1H, ddd, J =13.5 , 8.8, 5.0 Hz), 2.06(1H, dt, J =13.5, 5.0 Hz), 3.0 0(1H, ddd, J =15.1, 8.8, 5.0 Hz), 3.30(1H, dt, J = 15.1, 5.0 Hz), 7.24-7.38(5H, m).
第五工程
 化合物(4-5)(0.06g)に、濃塩酸(3ml)を加え、加 還流下、1時間攪拌を行った後、減圧下にて 応液を留去した。残渣をメタノール/水によ り結晶化し、化合物534(0.02g)を得た。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) : 1.43(3H, s), 1.77(1H, dt. J=8.4, 3.4 Hz), 2.11( 1H, d. J=9.2 Hz), 2.48-2.50(1H, m), 2.83-2.99(1H, m),  6.12(1H, br), 6.65(1H, br), 7.21-7.24(1H, m), 7.31-7 .37(4H, m).

参考例5 化合物1008の合成

第一工程
 化合物(5-1)(3.00g)をエタノール(30ml)に溶解し チオ尿素(1.13g)を加え、26時間加熱還流を行 た後、減圧下にて反応液を留去した。残渣 酢酸エチル/ヘキサンにて結晶化し化合物(5- 2)(4.03g)を得た。
1 H-NMR(DMSO-d6) : 1.95(2H, quint, J=6.8 Hz), 3.13(2H,  t, J=6.8 Hz), 3.21(2H, t, J=6.8 Hz), 3.85(3H, s), 7 .06(2H, d, J=8.8 Hz), 7.95(2H, d, J=8.8 Hz), 9.18(4H , br).
第二工程
 化合物(5-2)(1.00g)をテトラヒドロフラン(25ml) 溶解し、二炭酸‐ジ‐t-ブチル(1.74g)、およ トリエチルアミン(0.88g)を加え、室温で3時 攪拌を行った後、水を加え、ジクロロメタ により抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウ で乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣を リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し 化合物(5-3)(1.24g)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 ) : 1.50(9H, s), 2.07-2.17(2H, m), 2.98(2H, t, J=7.8  Hz), 3.09(2H, t, J=6.3 Hz), 6.95(2H, d, J=8.9 Hz),  7.95(2H, d, J=8.9 Hz).
第三工程
化合物(5-3)(1.18g)をテトラヒドロフラン(12ml)に 溶解し、アセトニトリル/ドライアイス浴に 冷却、攪拌下、0.9mol/Lメチルマグネシウムブ ロミド/テトラヒドロフラン溶液(10.1ml)を加え 、1時間攪拌を行った後、室温下で、30分間攪 拌を行った。反応後、氷冷攪拌下で、飽和塩 化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエー テルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリ ウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付 し、化合物(5-4)(0.39g)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 ) : 1.51(9H, s), 1.63(3H, s), 1.55-1.65(2H, m), 1.87 -1.91(2H, m), 2.96-3.12(2H, m), 6.86(2H, d, J=8.9 Hz) , 7.36(2H, d, J=8.9 Hz).
第四工程
 化合物(5-4)(0.24g)をトリフルオロ酢酸(6ml)に 解し、室温で20時間攪拌後、減圧下にて反応 液を留去した。残渣に水、および飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン により抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 化合物1008(0.06g)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 ) : 1.54(3H, s), 1.77-1.87(1H, m), 1.90-1.97(1H, m), 2.20-2.36(2H, m), 2.67-2.79(2H, m), 3.81(3H, s), 5.30 (2H, br), 6.87(2H, d, J=9.0 Hz), 7.33(2H, d, J=9.0  Hz).

参考例6 化合物783の合成

第一工程
 化合物(6-1)(0.55g)をメタノール(7ml)に溶解し 室温攪拌下、ヨウ化メチル(0.36g)を加えた。 温で18時間攪拌後、減圧下にて反応液を留 し、粗生成物として化合物(6-2)(0.92g)を得た
第二工程
 化合物(6-2)(0.92g)をテトラヒドロフラン(7ml) 溶解し、トリエチルアミン(0.24g)および、酸 銀(1.1g)を加えた。室温で3日間攪拌後、不溶 物を濾別し、濾液を減圧下にて濃縮後、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付 し、化合物(6-3)(0.31g)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 ) : 1.35(9H, s), 1.60(3H, s), 1.92(1H, ddd, J =9.2,  5.8, 3.4 Hz), 2.07(1H, dt, J =9.2, 3.4 Hz), 3.00( 1H, ddd, J =9.2, 5.8, 3.4 Hz), 3.30(1H, dt, J =9.2 , 3.4 Hz), 7.24-7.38(5H, m).
第三工程
 化合物(6-3)(0.29g)に、濃塩酸(3ml)を加え、加 還流下、1時間攪拌を行った後、減圧下にて 応液を留去した。残渣に水を加え結晶化を い、化合物783(0.13g)を得た。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) : 1.44(3H, s), 1.78(1H, dt. J=12.4, 4.2 Hz), 2.12 (1H, d. J=8.9 Hz), 2.51-2.52(1H, m), 2.96(1H, d. J=4 .2 Hz), 6.12(1H, br), 6.66(1H, br), 7.21-7.24(1H, m),  7.32-7.37(4H, m).

参考例7 化合物69の合成

第一工程
 化合物(7-1)(1.93g)、アジ化ジフェニルホスホ ル(1.60g)、トリエチルアミン(0.59g)のトルエ (20ml)溶液を、80℃で3時間攪拌後、水を加え ジエチルエーテルにより抽出し、有機層を 水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を 去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト ラフィーに付し、化合物(7-2)(1.69g)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 ) : 1.00(9H, s), 1.72(3H, s), 2.17-2.22(2H, m), 3.49 -3.58(1H, m), 3.70-3.80(1H, m), 7.20-7.42(10H, m), 7.5 8-7.63(5H, m).
第二工程
 化合物(7-2)(1.68g)をトルエン(9ml)に溶解し、3 4‐ジメトキシベンジルアルコール(0.79g)を え、8日間加熱還流を行った後、水を加え、 クロロメタンにより抽出し、有機層を無水 酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去 た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ ィーに付し、化合物(7-3)(2.09g)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 ) : 1.03(9H, s), 1.87(3H, s), 2.04(2H, m), 3.48(1H, m), 3.51(1H, m), 3.62(3H, s), 3.65(3H, s), 4.95(1H, d, J=12.2 Hz), 5.03(1H, d, J=12.2 Hz), 6.80-7.09(3H,  m), 7.22-7.42(10H, m), 7.56-7.64(5H, m).
第三工程
 化合物(7-3)(2.09g)を1,4-ジオキサン(15ml)に溶解 し、4mol/L‐塩酸/1,4-ジオキサン溶液(15ml)を加 、室温下で、24時間攪拌を行った後、水お び1mol/L‐水酸化ナトリウム溶液を加え、ジ ロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫 ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ーに付し、化合物(7-4)(0.45g)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 ) : 1.57(3H, s), 1.07-1.98(2H, m), 3.48-3.56(1H, m), 3.72-3.86(1H, m), 7.23-7.45(15H, m).
第四工程
 化合物(7-4)(0.44g)をテトラヒドロフラン(15ml) 溶解し、t-ブチルイソチオシアナート(0.41g) よび、ジイソプロピルエチルアミン(0.46g)を 加えた。室温で3日間攪拌後、水を加え、ジ ロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫 ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ーに付し、化合物(7-5)(0.17g)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 ) : 1.79(3H, s), 1.82-2.20(2H, m), 3.71-3.81(2H, m), 5.09(1H, br), 7.30-7.52(5H, m).
第五工程
 化合物(7-5)(0.17g)をテトラヒドロフラン(3.4ml) に溶解し、室温攪拌下、ヨウ化メチル(0.11g) 加えた。室温で23時間攪拌後、減圧下にて反 応液を留去し、粗生成物として化合物(7-6)(0.2 8g)を得た。
第六工程
 化合物(7-6)(0.28g)をテトラヒドロフラン(5ml) 溶解し、トリエチルアミン(74mg)および、酸 銀(0.34g)を加えた。室温で20時間攪拌後、不 物を濾別し、濾液を減圧下にて濃縮後、残 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに し、化合物(7-7)(0.14g)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 ) : 1.36(9H, s), 1.49(3H, s), 1.96-2.09(2H, m), 2.77 -3.83(1H, m), 4.05-4.10(1H, m), 7.19(1H, t, J=7.3 Hz) , 7.31(2H, t, J=7.3 Hz), 7.44(2H, d, J=7.3 Hz).
第七工程
 化合物(7-7)(0.12g)に、濃塩酸(9ml)を加え、加 還流下、1時間攪拌を行った後、減圧下にて 応液を留去した。残渣をメタノール/水によ り結晶化し、化合物69(0.10g)を得た。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) : 1.65(3H, s), 2.28-2.35(1H, m), 2.39-2.44(1H, m), 3.97(1H, dt, J=7.8, 3.0 Hz), 4.53(1H, dt, J=7.8, 3. 0 Hz), 7.32-7.44(5H, m), 8.44(2H, br), 10.33(1H, s).

参考例8 化合物256の合成

第一工程
 化合物(8-1)(4890mg)をジメチルホルムアミド(10 0ml)に溶解し、室温下攪拌しながらアジ化ナ リウム(5720mg)を加えた後、反応液を80℃に昇 して12時間攪拌した。TLCにより化合物(8-1)の 消失を確認した後、反応液を室温まで冷却し 、ジエチルエーテルと水を加え、ジエチルエ ーテルにより抽出した。有機層を飽和食塩水 で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した 。溶媒を減圧留去し、化合物(8-2)(4940mg)を粗 成物として得た。
第二工程
 窒素雰囲気下、氷冷下で水素化リチウムア ミニウム(1080mg)のテトラヒドロフラン(90ml) 濁液に化合物(8-2)(4940mg)のテトラヒドロフラ (15ml)溶液を加えた後、同温にて30分攪拌し 。TLCにより化合物(8-2)の消失を確認した後、 氷冷下で1mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液を加 え、しばらく攪拌した。生じたゲルを濾別し 、母液をジエチルエーテルにより抽出した。 有機層を飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸 マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し 、化合物(8-3)(4219.1mg)を粗生成物として得た。
第三工程
 化合物(8-3)(800mg)をアセトニトリル(16ml)に溶 し、室温下攪拌しながら化合物(8-4)(1840mg)を 加えた後、同温にて13時間攪拌した。TLCによ 化合物(8-3)の消失を確認した後、減圧下で 応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲル ラムクロマトグラフィーに付し、化合物(8-5) (1550.7mg)を得た。
8-5-(Z) :  1 H-NMR(CDCl 3 , 270 MHz) : 1.49 (18H, s), 2.06 (3H, d, J = 1.4  Hz), 3.91-4.00 (2H, m), 5.54 (1H, td, J = 7.1, 1 ,4 Hz), 7.12-7.41 (5H, m), 8.17-8.25 (1H, m), 11.47 (1H, s)
8-5-(E) :  1 H-NMR(CDCl 3 , 270 MHz) : 1.49 (9H, s), 1.52 (9H,s), 2.09 (3H, d, J = 1.5 Hz), 4.24 (2H, dd, J = 6.6, 5.3 Hz),  5.80 (1H, td, J = 6.6, 1,5 Hz), 7.21-7.48 (5H, m ), 8.28-8.38 (1H, m), 11.51 (1H,s)
第四工程
 化合物(8-5)(474.1mg)を氷冷下にてトリフルオ 酢酸(4.5ml)に溶解し、室温に昇温した後4時間 攪拌した。NMRにより化合物(8-5)の消失を確認 た後、反応液を氷を浮かべた1mol/L水酸化ナ リウム水溶液に注ぎ中和を行い、酢酸エチ により抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶 を減圧留去し化合物(8-6)(326.4mg)を粗生成物 して得た。
第五工程
 化合物(8-6)(326.4mg)を1,4-ジオキサン(2.4ml)に溶 解し、室温下攪拌しながら水酸化ナトリウム (195mg)、水(1.2ml)を順次加えた後、氷冷下にて 炭酸-ジ-t-ブチル(0.84ml)を加えた。室温に昇 し15時間攪拌した後、LC-MSにより化合物(8-6) 消失を確認した。水を加えた後に反応液を 酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食 水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥 た。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシ カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 合物(8-7)(113.6mg)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 , 400 MHz) : 1.46 (9H, s), 1.51 (9H, s), 1.64 (3H , s), 2.06 (1H, ddd, J = 13.4, 11.4, 5.0 Hz), 2.2 7 (1H, dt, J = 13.4, 4.6 Hz), 3.15 (1H, ddd, J =  12.9, 11.3, 4.6 Hz), 3.70 (1H, dt, J = 12.9, 4.7  Hz), 7.23-7.29 (1H, m), 7.33-7.38 (4H, m) 
第六工程
 化合物(8-7)(110mg)を氷冷下にて4mol/Lの塩化水 の1,4-ジオキサン溶液(1ml)に溶解し、室温ま 昇温後2日間攪拌した。LC-MSにより化合物(8-7 )の消失を確認した後、室温下で反応液にジ チルエーテルと水を加えた。ジエチルエー ル層を分離した後、水層を減圧下で濃縮し 。得られた残渣にメタノールを加えて、生 た結晶を濾別した。母液のメタノールを減 留去することで、化合物(256)(69mg)を得た。
1 H-NMR(DMSO-d 6 , 400 MHz) :  1.57 (3H, s), 1.87-1.96 (1H, m), 2. 30 (1H, dt, J = 13.6, 3.8 Hz), 2.60 (1H, td, J =  12.0, 3.7 Hz), 3.25 (1H, ddd, J = 12.8, 8.2, 4.4  Hz), 6.93 (2H,s), 7.27-7.44 (5H, m), 7.94 (1H, s),  8.63 (1H,s) 

参考例9 化合物24の合成

第一工程
 化合物(9-1)(0.39g)をクロロホルム(20ml)に溶解 、室温攪拌下、ヨウ素(1.53g)、チオシアン酸 カリウム(1.25g)、触媒量のテトラブチルアン ニウムクロリドおよび、水(1ml)を加え、15時 攪拌した。反応後、10%チオ硫酸ナトリウム 溶液、および水を加え、ジクロロメタンに り抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで 燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化 物(9-2)(0.56g)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 ) : 1.95(3H, s), 3.62(2H, s), 7.30-7.40(4H, m).
第二工程
 化合物(9-2)(0.56g)のテトラヒドロフラン(10ml) 液にt-ブチルアミン(0.24g)を加え、室温で18 間撹拌した後、反応液を減圧下留去し、残 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに し、化合物(9-3)(190mg)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 ) : 1.43(9H, s), 1.56(3H, s), 3.27(1H, d, J =10.6  Hz), 3.36(1H, d, J =10.6 Hz), 7.28(2H, d, J =8.2 H z), 7.43(2H, d, J =8.2 Hz). 
第三工程
 化合物(9-3)(190mg)に、濃塩酸(3ml)を加え、100 で、7時間攪拌を行った後、氷冷攪拌下で6mol /L‐水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し ジクロロメタンにより抽出後、有機層を無 硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ フィーに付した後、ジクロロメタン/ノルマ ルヘキサンより結晶化を行い、化合物24(110mg) を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 ) : 1.62(3H, s), 3.47(1H, d, J=10.6 Hz), 3.52(1H, d , J=10.6 Hz), 4.59(2H, br), 7.29(2H, d, J=8.6 Hz),  7.39(2H, d, J=8.6 Hz).

参考例10 化合物48の合成

第一工程
 化合物(10-1)(79.6mg)及び(10-2)(120mg)をジメチル ルムアミド(3ml)に溶解し、室温にて攪拌し がら1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(54.6mg) 及び、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド (0.063ml)を加えた。その後、反応液を室温にて 一晩攪拌し、化合物(10-1)の消失を確認した後 、水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層 を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ ムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣を カラムクロマトグラフィーにて精製し、化合 物(10-3)(110.2mg)をジアステレオマーの混合物と して得た。
1 H-NMR(CDCl 3 ) : 0.78-1.00 (6H, m,), 1.14 (9/2H, s), 1.16 (9/2H,  s) 1.52 (3/2H, s), 1.54 (3/2H, s) 1.86-2.28 (3H,  m), 2.56-2.89 (2H, m), 3.80 (3/2H, s), 3.81 (3/2H,  s) 4.04-4.14 (1H, m), 6.80-6.91 (2H, m), 7.08-7.22 ( 2H, m), 7.30-7.51 (6H, m), 7.61-7.76 (4H, m)
第二工程
 窒素気流下、化合物(10-3)(100mg)を、テトラヒ ドロフラン(3ml)に溶解し、0℃にて攪拌しなが らテトラブチルアンモニウムフルオリドの1mo l/Lテトラヒドロフラン溶液(0.18ml)を加えた。 の後、反応液を0℃にて5分間攪拌し、化合 (10-3)の消失を確認した後、水を加え、酢酸 チルにて抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄 、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下 媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラ ィーにて精製し、化合物48(40.7mg)をジアステ オマーの混合物として得た。
1 H-NMR(CDCl 3 ) : 0.80-0.90 (3H, m,) 1.01-1.12(3H, m) 1.70 (3H, m ), 2.02-2.31 (2H, m) 2.39--2.55 (1H, m), 2.61-2.90 ( 2H, m) 3.53-3.70 (1H, m) 3.81 (3H, m), 3.96-4.08(1H,  m ) 6.87-6.96 (2H, m), 7.13-7.22 (2H, m)

参考例11 化合物707の合成

第一工程
 化合物(11-1)(150mg)をアセトニトリル(5ml)に溶 し、室温下攪拌しながら化合物(11-2)(219.6mg) 加えた後、反応液を60℃に昇温して25時間攪 拌した。TLCにより化合物(11-1)の残存が確認さ れた。減圧下で反応液を濃縮し、得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに 付し、化合物(11-3)(211.4mg)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 , 400 MHz) : 1.46 (9H, s), 1.50 (9H, s), 1.57 (3H , s), 1.90 (1H, ddd, J = 13.7, 10.0, 3.8 Hz) 2.11  (1H, ddd, J = 13.7, 6.5, 3.7 Hz) 2.68-2.76 (1H,  m), 2.86-2.93 (1H, m), 3.88 (3H, s), 6.91 (1H, t,  J = 8.6 Hz) 6.99-7.03 (1H, m), 7.06 (1H, dd, J = 13.0, 2.2 Hz), 10.14 (1H, s), 13.93 (1H, s)
第二工程
 化合物(11-3)(210mg)を氷冷下にて4mol/Lの塩化水 素の1,4-ジオキサン溶液(4ml)に溶解し、室温ま で昇温後67時間攪拌した。LC-MSにより化合物(1 1-3)の消失を確認した後、減圧下で反応液を 縮した。得られた残渣をメタノール-ジエチ エーテルを用いて結晶化した後、結晶を濾 してジエチルエーテルで洗浄し、化合物(707 )(140.2mg)を得た。
1 H-NMR(DMSO-d 6 , 400 MHz) : 1.56 (3H, s), 1.90-2.01 (1H, m), 2.43 -2.62 (2H, m), 2.95-3.03 (1H, m), 3.84 (3H, s), 7.1 0-7.27 (3H, m), 7.76 (3H, br s), 8.26 (1H, br s), 9.42 (1H, s)

参考例12 化合物845の合成

第一工程
 化合物(12-1)(50mg)及びピペリジン(17.9mg)をジ チルホルムアミド(2ml)に溶解し、室温にて攪 拌しながらO-(7-アザベンゾトリアゾ-1-イル)-1, 1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ ホスフェート(79.8mg)を加えた。その後、反応 を室温にて40時間攪拌し、化合物(12-1)の消 を確認した後、加熱減圧下溶媒を留去した 残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて 出し有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫 マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去 た。残渣をカラムクロマトグラフィーにて 製し、化合物845(30.7mg)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 ) : 1.60 (3H, s), 1.51-1.82 (6H, m), 1.87-1.98 (1H,  m), 2.09-2.19(1H, m), 2.91-2.97 (2H, m), 3.64-3.68  (4H, m), 6.73 (1H, d, J=4.05 Hz), 7.14(1H, d, J=4.0 5 Hz)

参考例13 化合物1262の合成

第一工程
 化合物(13-1)(50.0mg)を窒素雰囲気下テトラヒ ロフラン(1ml)に溶解し、氷冷下トリエチルア ミン(19μl)、4-ブロモベンゾイルクロリド(30.1m g)を加え、40分間撹拌した。反応液を減圧下 縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し 、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃 した。析出した結晶を濾取して化合物(13-2)(5 7.2mg)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 ) : 1.48(9H, s), 1.68(3H, s), 2.08(1H, m), 2.44(1H, m), 2.65(1H, m), 2.76(1H, m), 7.18(1H, s), 7.32(1H, s), 7.64(2H, d, J=8.2 Hz), 7.78(2H, d, J=8.2 Hz),  8.15(1H, s), 8.25(1H, br)
第二工程
 化合物(13-2)(62.3mg)を4mol/L塩酸1,4-ジオキサン 液に溶解し、24時間撹拌した。反応液を減 濃縮し、得られた残渣をメタノール/ジエチ エーテルから結晶化し、化合物(1262)(44.7mg) 得た。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) : 1.67(3H, s), 2.10(1H, m), 2.50-2.61(3H, m), 7.33 (1H, s), 7.74(1H, s), 7.77(2H, d, J=8.6 Hz), 7.91(2H , d, J=8.6 Hz), 8.08(1H, s), 10.6(1H, s)

参考例14 化合物753の合成

第一工程
 化合物(14-1)(46mg)をジクロロメタン(2ml)に溶 し、4-クロロベンズアルデヒド(20mg)および、 酢酸(17mg)を加え、室温で20分間攪拌後、氷冷 攪拌しながらトリアセトキシ水素化ホウ素 トリウム(45mg)を加えた。室温で、14時間攪 した後、水を加えジクロロメタンにより抽 し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し 減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲル ラムクロマトグラフィーに付し、化合物(14-2 )(52mg)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 ) : 1.50(9H, s), 1.64(3H, s), 2.02-2.10(1H, m), 2.40 (1H, dt, J=14.0, 4.1 Hz), 2.62-2.74(2H, m), 4.30(2H, s), 6.49(1H, ddd, J=, 7.8, 2.0, 0.8 Hz), 6.52(1H,  t, J=2.0 Hz), 6.60(1H, ddd, J=, 7.8, 2.0, 0.8 Hz), 7.16(1H, t, J= 7.8 Hz), 7.18-7.33(4H, m).
第二工程
 化合物(14-2)(52mg)に、4mol/L‐塩酸/1,4-ジオキ ン溶液(4ml)を加え、室温下で、4日間攪拌を った後、減圧下にて反応液を留去した。残 をメタノール/ジエチルエーテルにより結晶 し、化合物753(42mg)を得た。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) : 1.58(3H, s), 2.00(1H, ddd, J=, 14.3, 11.3, 3.3 Hz),2.49-2.57(2H, m), 3.07(1H, dt, J=12.7, 3.3 Hz),  4.27(2H, s), 6.47(1H, d, J=8.2 Hz), 6.51-6.53(2H, m),  7.08(1H, t, J=8.2 Hz), 7.37(4H, s), 8.80(2H, br).

参考例15 化合物1135の合成

第一工程
 化合物(15-1)(101mg)、2-プロパノール(56μl)、ト リフェニルホスフィン(189mg)のテトラヒドロ ラン(2ml)溶液にアゾジカルボン酸ジエチルの 2.2mol/Lトルエン溶液(328μl)を滴下した。滴下 了後、室温にて1時間攪拌し、化合物(15-1)の 失を確認した後、減圧下にて溶媒を留去し 。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精 し、化合物(15-2)をトリフェニルホスフィン キサイド及びヒドラゾジカルボン酸ジエチ との混合物(280mg)として得た。
第二工程
 5-クロロピリジン-2-カルボン酸(47mg)のトル ン(1ml)懸濁液に、ジメチルホルムアミド(1滴) 及び塩化チオニル(91μl)を加え、100℃で1時間 拌した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣を トラヒドロフラン(1ml)に溶解し、0℃で化合 (15-2)の混合物(280mg)及びピリジン(194μl)のテ ラヒドロフラン(0.5ml)溶液を滴下した。室温 で10分間攪拌し、化合物(15-2)の消失を確認し 後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機 を水で洗浄後、減圧下にて溶媒を留去した 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー て精製し、化合物(15-3)をヒドラゾジカルボ 酸ジエチルとの混合物(68mg)として得た。
第三工程
 化合物(15-3)とヒドラゾジカルボン酸ジエチ の混合物(68mg)に4mol/L‐塩酸/1、4-ジオキサン 溶液(1ml)を加え、室温下で、16時間攪拌し、 合物(44)の消失を確認した後、減圧下にて反 液を留去した。残渣を2-プロパノール/エー ルにより結晶化し、化合物1135(36mg)を得た。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) : 1.30(3H, d, J=6.4 Hz), 1.31(3H, d, J=6.4 Hz),  1.65(3H, s), 2.04-2.11(1H, m), 2.50-2.64(2H, m), 3.12- 3.16(1H, m), 4.61(1H, sep, J=6.4 Hz), 6.66(1H, t, J= 2.0 Hz), 7.48(1H, t, J=2.0 Hz), 7.60(1H, t, J=2.0 H z), 8.16 (1H, dd, J=8.4, 0.8 Hz), 8.22(1H, dd, J=8. 4, 2.4 Hz), 8.79(1H, dd, J=2.4, 0.8 Hz), 10.33(1H,  s), 10.72(1H, s).

参考例16 化合物161の合成

第一工程
 窒素雰囲気下、化合物(16-1)(200mg)、酢酸パラ ジウム(4.7mg)、トリ-o-トリルホスフィン(12.5mg) をジメチルホルムアミド(2ml)に溶解し、室温 攪拌しながらn-ブチルアミン(0.196ml)、p-クロ ロスチレン(0.074ml)を加えた後、反応液を80℃ 昇温して3時間攪拌した。TLCにより化合物(16 -1)の消失を確認した後、室温まで冷却し飽和 塩化アンモニウム水溶液を加えた。酢酸エチ ルにより抽出し、有機層を水、飽和食塩水で 洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物 (16-2)(213.1mg)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 , 400 MHz) : 1.54 (18H, s), 1.64 (3H, s), 1.96 (1 H, ddd, J = 13.7, 9.1, 4.0 Hz) 2.10 (1H, ddd, J  = 13.7, 8.1, 3.4 Hz) 2.86 (1H, ddd, J = 12.3, 9.1 , 3.4 Hz), 3.03 (1H, ddd, J = 12.3, 8.1, 4.0Hz),  7.08 (1H, d, J = 16.4 Hz) 7.15 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.27-7.40 (5H, m) 7.44 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.58 (1H, s) 
第二工程
 化合物(16-2)(213mg)を氷冷下にて4mol/Lの塩化水 素の1,4-ジオキサン溶液(5ml)に溶解し、室温ま で昇温後63時間攪拌した。LC-MSにより化合物(1 6-2)の消失を確認した後、反応液をジエチル ーテルで希釈した。析出している結晶を濾 してジエチルエーテルで洗浄し、化合物(161) (108.6mg)を得た。
1 H-NMR(DMSO-d 6 , 400 MHz) : 1.69 (3H, s), 2.08-2.18 (1H, m), 2.56 -2.70 (2H, m), 3.13-3.20 (1H, m), 7.23 (1H, d, J =  8.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 17.0 Hz), 7.35 (1H, d , J = 17.0 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46  (1H, t, 7.6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.61-7 .64 (1H, m), 7.64 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.53-9.50  (2H, br), 10.67 (1H, br s)

参考例17 化合物597の合成

第一工程
化合物(17-1)(135mg)、塩酸メトキシルアミン(39mg )、酢酸カリウム(27mg)のメタノール(3ml)溶液を 室温で16時間撹拌した後、水を加えジクロロ タンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナト ウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに し、化合物(17-2)(110mg)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 ) : 1.51(9H, s), 1.70(3H, s), 2.14(1H, ddd, J=14.4, 11.4, 3.4 Hz), 2.22(3H, s), 2.48(1H, m), 2.65(1H, d t, J=12.6, 11.4 Hz), 2.78(1H, ddd, J=12.6, 5.6, 3.4 Hz), 4.00(3H, s), 7.30(1H, d, J=7.8 Hz), 7.38(1H, d , J=7.8 Hz), 7.54-7.57(2H, m).
第二工程
 化合物(17-2)(110mg)に、4mol/L‐塩酸/1,4-ジオキ ン溶液(4.5ml)を加え、室温下で、4日間攪拌 行った後、減圧下にて反応液を留去した。 渣をメタノール/ジエチルエーテルにより結 化し、化合物597(65mg)を得た。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) : 1.67(3H, s), 2.08-2.15(1H, m), 2.20(3H, s), 2.56 -2.64(2H, m), 3.14-3.17(1H, m), 3.92(3H, s), 7.37(1H, d, J=8.0 Hz), 7.48(1H, d, J=8.0 Hz), 7.56(1H, s),  7.62(1H, d, J=8.0 Hz).

参考例18 化合物134、135の合成

第一工程
 化合物(18-1)(2020mg)をクロロホルム(20ml)に溶 し、室温下攪拌しながら水(4ml)、チオシアン 酸ナトリウム(1470mg)を加えた後、氷冷下にて 酸(1.94ml)を滴下した。滴下終了後反応液を 温に昇温して345分間攪拌した後、60℃で一晩 攪拌した。TLCにより化合物(18-1)の残存を確認 したため、反応液を室温まで冷却した後、チ オシアン酸ナトリウム(1470mg)、水(5ml)、硫酸(1 .94ml)を順次加えた。反応液を60℃に昇温した 、1日間攪拌した。氷冷下にて飽和重曹水を 加え反応液を塩基性にした後に、酢酸エチル により抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒 を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカ ラムクロマトグラフィーに付し、化合物(18-2) (968mg)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 , 270 MHz) : 1.99 (3H, s), 3.55 (1H, d, J = 16.1  Hz), 3.69 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.12-7.64 (8H, m ), 7.82-7.95 (2H, m)
第二工程
 化合物(18-2)(842mg)をエタノール(8.4ml)に溶解 、氷冷下攪拌しながら燐酸ニ水素ナトリウ (1600mg)、水素化ホウ素ナトリウム(113.2mg)の水 (2.8ml)溶液を順次加えた後、同温にて30分間攪 拌した。TLCにより化合物(18-2)の消失を確認し た後、氷冷下酢酸エチルと水を加え数分間攪 拌した後、酢酸エチルにより抽出した。有機 層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸 マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し 、化合物(18-3)(904.8mg)を粗生成物として得た。
第三工程
 化合物(18-3)(900mg)をトルエン(10ml)に溶解し、 氷冷下攪拌しながら塩化チオニル(0.7ml)のト エン(5ml)溶液を加えた後、同温にて1時間攪 した。TLCにより化合物(18-3)の消失を確認し 後、減圧下で反応液を濃縮し化合物(18-4)(1076 .8mg)を粗生成物として得た。
第四工程
 化合物(18-4)(1070mg)を室温下にて約7mol/Lのア モニアのメタノール溶液(20ml)に溶解し、同 にて1日間攪拌した。TLCにより化合物(18-4)の 失を確認した後、減圧下で反応液を濃縮し 合物(18-5)(2633mg)を粗生成物として得た。
第五工程
 化合物(18-5)(2633mg)をテトラヒドロフラン(10ml )に溶解し、氷冷下攪拌しながら4-ジメチルア ミノピリジン(43.2mg)、二炭酸-ジ-t-ブチル(0.976 ml)を順次加えた後、室温に昇温し260分間攪拌 した。TLCにより化合物(18-5)の残存が示唆され たため、室温にて二炭酸-ジ-t-ブチル(0.488ml) 追加した後、同温にてさらに一晩攪拌した 水を加えた後に反応液を酢酸エチルにより 出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後 硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧 去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク マトグラフィーに付し、化合物(18-6a)(99.6mg) (18-6b)(183.2mg)を得た。
18-6a :  1 H-NMR(CDCl 3 , 400 MHz) : 1.49 (9H, s), 1.80 (3H, s), 2.22 (1H , t, J = 13.6 Hz), 2.36 (1H, dd, J = 14.2, 3.4  Hz), 4.63 (1H, dd, J = 12.6, 3.4 Hz), 7.27-7.47 (1 0H, m) 
18-6b :  1 H-NMR(CDCl 3 , 400 MHz) : 1.53 (9H, s), 1.72 (3H, s), 2.34 (1H , t, J = 13.0 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 14.0, 2.5  Hz), 3.86 (1H, dd, J = 12.4, 2.5 Hz), 7.20-7.45 (1 0H, m)
第六工程
 化合物(18-6a)(99.6mg)を氷冷下にて4mol/Lの塩化 素の1,4-ジオキサン溶液(4ml)に溶解し、室温 で昇温後6日間攪拌した。LC-MSにより化合物( 18-6a)の消失を確認した後、減圧下で反応液を 濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン- 酸エチルを用いて結晶化した後、結晶を濾 して酢酸エチルで洗浄し、化合物(441)(52.4mg) 得た。
1 H-NMR(DMSO-d 6 , 400 MHz) : 1.83 (3H, s), 2.43 (1H, t, J = 13.2  Hz), 2.55 (1H, dd,                             J = 14.0, 2.8 Hz), 5.10 (1H, dd,  J = 12.4, 2.8 Hz), 7.34-7.48 (6H, m), 7.53-7.57 ( 4H, m), 8.35-8.90 (0.5H, br), 8.95-9.55 (0.5H, br),  10.7 (1H, s) 
第七工程
 化合物(18-6b)(183mg)を氷冷下にて4mol/Lの塩化 素の1,4-ジオキサン溶液(8ml)に溶解し、室温 で昇温後6日間攪拌した。LC-MSにより化合物(1 8-6b)の残存を確認したため、室温下にて4mol/L 塩化水素の1,4-ジオキサン溶液(2ml)を加えた 、40℃で一晩攪拌した。反応液を減圧下で 縮した後、飽和重曹水で塩基性にし、酢酸 チルにより抽出した。有機層を飽和食塩水 洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した 溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカ ルカラムクロマトグラフィーに付した後、 クロロメタン-ジイソプロピルエーテルを用 て結晶化した。結晶を濾取してジイソプロ ルエーテルで洗浄し、化合物(835)(32.2mg)を得 た。
1 H-NMR(CDCl 3 , 400 MHz) : 1.64 (3H, s), 1.95 (1H, t, J = 13.2  Hz), 2.52 (1H, dd,                             J = 13.8, 3.0 Hz), 3.84 (1H, dd,  J = 12.6, 3.0 Hz), 4.16-4.76 (2H, br), 7.20-7.39  (10H, m)

参考例19

第一工程
 濃硫酸(279ml)をアセトニトリル/ドライアイ 浴にて冷却、攪拌下、化合物(19-1)(70.00g)を滴 下後、発煙硝酸(42ml)と、濃硫酸(98ml)の混合物 を滴下した。16分間攪拌後、氷に少量ずつ加 、析出した結晶をろ取、乾燥し、化合物(19- 2)(77.79g)を得た。
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.71 (3H, d, J = 4.9 Hz), 7.34 (1H, t, J  = 9.3 Hz), 8.40 (1H, ddd, J = 9.3, 6.2, 3.0 Hz), 8.78 (1H, dd, J = 6.2, 3.0 Hz).
第二工程
 化合物(19-2)(73.94g)、(R)-(+)-2-メチル-2-プロパ スルフィンアミド(53.82g)および、オルトチ ン酸テトラエチル(230.20g)のテトラヒドロフ ン(500ml)溶液を、加熱還流下で2時間半反応し た後、氷に少量ずつ加え、生じた不溶物をろ 別した。酢酸エチルにより抽出し、有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒 を留去し、酢酸エチル/ノルマルヘキサンに り結晶化し、化合物(19-3)(85.44g)を得た。
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.34 (9H, s), 2.81 (3H, d, J = 3.5 Hz), 7. 29 (1H, t, J = 8.9 Hz), 8.31 (1H, dt, J = 8.9,  2.9 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 6.3, 2.9 Hz).
第三工程
 2M-リチウムジイソプロピルアミド/テトラヒ ドロフラン/ノルマルヘプタン/エチルベンゼ 溶液(27.9ml)をアセトン/ドライアイス浴にて 却、攪拌下、酢酸t-ブチル(6.08g)のテトラヒ ロフラン(10ml)溶液を滴下した。20分間攪拌 、クロロチタニウムトリイソプロポキシド(1 7.5ml)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液を滴下し 、1時間攪拌後、化合物(19-3)(5.00g)のテトラヒ ロフラン(10ml)溶液を滴下した。1時間反応し た後、氷冷攪拌下、塩化アンモニウム水溶液 中へ少量ずつ加え、生じた不溶物をろ別した 。酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し 、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ーに付し、化合物(19-4)(5.49g)を得た。
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.30 (9H, s), 1.35 (9H, s), 1.86 (3H, s), 3 .11 (1H, dd, J = 16.2, 2.1 Hz), 3.26 (1H, dd, J  = 16.2, 2.1 Hz), 5.55 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J = 11.1, 8.9 Hz), 8.18 (1H, ddd, J = 8.9, 4.0, 2.9  Hz), 8.53 (1H, dd, J = 7.0, 2.9 Hz).
ジアステレオ比 : S:R97/3,  HPLC Column : AS-RH , Detection :254nm : Column temp. : 25℃ , Mobile phase : 40%MeCNaq., Flow rate : 0.5ml/min.
※得られた化合物(19-4)の立体化学については 、文献A等に記載のとおりS体を優先して与え ことは公知であり、また、用いる金属種や 応条件を適切に選択することにより両ジア テレオマーを任意に作り分けることが出来 。
文献A
(1) T. Fujisawa et al., Tetrahedron Lett., 37, 3881- 3884 (1996), (2) D. H. Hua et al, Sulfur Reports,  vol. 21, pp. 211-239 (1999), (3) Y. Koriyama et al. , Tetrahedron, 58, 9621-9628 (2002), (4) Yong Qin et  al.,  J. Org. Chem., 71, 1588-1591 (2006)
第四工程
 化合物(19-4)(12.74g)に、4M‐塩酸/1,4-ジオキサ 溶液(50ml)を加え、80度で1時間攪拌を行った 、ジエチルエーテル(50ml)を加え、析出した 晶をろ取、乾燥し、化合物(19-5)(7.67g)を得た 。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.76 (3H, s), 3.25 (2H, s), 7.62 (1H, dd, J  = 11.4, 9.4 Hz), 8.33-8.48 (2H, m).
第五工程
 化合物(19-5)(141.32g)のテトラヒドロフラン(707 ml)溶液に、氷冷攪拌下、1M-テトラヒドロフラ ン-ボラン/テトラヒドロフラン溶液(2029ml)を 下し、3時間6分間反応した後、室温攪拌下、 炭酸水素ナトリウム(511g)、氷(1500g)、酢酸エ ル(3000ml)の混合物中へ加えた。酢酸エチルに より抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、減圧下溶媒を留去し、粗生成物とし て化合物(19-6)(115.46g)を得た。
第六工程
 第五工程で得られた化合物(19-6)(3.76g)にトル エン(25ml)および、水(12.5ml)を加え、氷冷攪拌 、炭酸カリウム(7.97g)を添加後、チオホスゲ ン(2.85g)を滴下した。3時間反応した後、水を え、トルエンにより抽出し、有機層を無水 酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を一 留去し、粗生成物として化合物(19-7)を得た
第七工程
 第六工程で得られた化合物(19-7)をトルエン( 17.4ml)に溶解し、室温攪拌下、塩化チオニル(6 .67g)、および、およびN、N-ジメチルホルムア ド(0.128ml)を加えた。80度で、2時間攪拌を行 た後、水を加え、トルエンにより抽出し、 圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物( 19-8)(4.03g)を得た。
第八工程
 第七工程で得られた化合物(19-8)(4.03g)をテト ラヒドロフラン(23.8ml)に溶解し氷冷攪拌下、2 8%アンモニア水(23.8ml)を加え、室温で3日間撹 した後、反応液を減圧下留去し、酢酸エチ を加えた。氷冷攪拌下、濃塩酸(6ml)を加え 析出した結晶を酢酸エチルおよび、水で洗 後、乾燥して、化合物(19-9)(2.14g)を得た。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.76 (3H, s), 2.13-2.24 (1H, m), 2.68-2.74 (2 H, m), 3.19-3.25 (1H, m), 7.63 (1H, dd, J = 11.4, 8.9 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 7.0, 3.5 Hz), 8.36 (1 H, dt, J = 8.9, 3.5 Hz), 11.22 (1H, s).
第九工程
 化合物(19-9)(100mg)をメタノール(2ml)に溶解し 10%パラジウム炭素粉末(50mg)を加え、室温下 て18時間攪拌を行った。不溶物をろ別後、 液を減圧下留去し、炭酸ナトリウムおよび 水を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機 を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶 を留去し、化合物(19-10)(68mg)を得た。
1 H-NMR (CDCl 3 )δ: 1.59 (3H, s), 1.81 (1H, ddd, J = 14.1, 10.9, 3.5 Hz), 2.47 (1H, ddd, J = 14.1, 5.9, 3.5 Hz),  2.71 (1H, td, J = 10.9, 3.5 Hz), 2.89 (1H, ddd, J  = 10.9, 5.9, 3.5 Hz), 3.57 (2H, br s), 6.49 (1H,  dt, J = 8.5, 3.3 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 6.9, 3 .3 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 11.8, 8.5 Hz).

参考例20

第一工程
 3’-ブロモアセトフェノン(15.0g)及び化合物( 20-1)(9.13g)をテトラヒドロフラン(250ml)に溶解 、室温にて攪拌しながらテトラエトキシチ ン(39.5ml)を加えた。その後、反応液を75度に 5時間攪拌し、化合物(20-1)の消失を確認した 後、飽和食塩水を加えた。生じた酸化チタン をろ過により除き、母液を酢酸エチルにて抽 出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 して減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムク ロマトグラフィーにて精製し、化合物(20-2)(20 .1g)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 ) : 1.33 (9H, s), 2.75 (3H, s), 7.30 (1H, t. J=7. 8) 7.59-7.63 (1H, m), 7.79 (1H, d, J=7.8) 8.0 (1H, s) 
第二工程
 窒素気流下、-78度にて、ジイソプロピルア ン(42.1ml)のテトラヒドロフラン溶液(100ml)に ノルマルブチルリチウムの2.64Mヘキサン溶 (79.5ml)を滴下した。反応液を0度にて30分攪拌 した後、再び-78度にし、テトラヒドロフラン (100ml)に溶解させた酢酸t-ブチル(26.9ml)、を滴 した。-78度にて30分攪拌した後、テトラヒ ロフラン(150ml)に溶解させたクロロトリイソ ロポキシチタンを滴下した。その後、同温 て70分攪拌後、テトラヒドロフラン(100ml)に 解させた化合物(2)(20.1g)を滴下した。その後 、反応液を-78℃にて3時間攪拌し、化合物(20-2 )の消失を確認した後、塩化アンモニウム水 液を加えた。生じた酸化チタンをろ過によ 除き、母液を酢酸エチルにて抽出し、有機 を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ ムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、化合物(2 0-3)の粗製成物(26.4g)を得た。
第三工程
 化合物(20-3)の粗製生物(26.4g)をトルエン(80ml) に溶解させ、水素化ジイソブチルアルミニウ ムの1.0Mトルエン溶液(253ml)に0度にて攪拌しな がら滴下した。その後、反応液を室温にて1.5 時間攪拌し、化合物(20-3)の消失を確認した後 、1M塩酸水溶液を加えた。酢酸エチルにて抽 し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫 マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去 た。残渣を結晶化にて精製し、化合物(20-4)( 18.1g)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 ):1.28(9H,s,),1.71(3H,s),2.19-2.24(2H,m),3.27-3.32(1H,m),3.5 4-3.66(1H, m), 3.87-3.97 (1H, m), 5.10-5.11(1H, m), 7 .22 (1H, t. J=8.1) 7.32-7.41 (2H, m), 7.56-7.58 (1H,  m) 
第四工程
 化合物(20-4)(18.1g)をメタノール(130ml)に溶解 せ、攪拌しながら10%の塩酸メタノール溶液(1 30ml)を室温にて滴下した。その後、反応液を 温にて4時間攪拌し、化合物(20-4)の消失を確 認した後、1M塩酸水溶液を加えた。酢酸エチ にて洗浄し、水層を2M水酸化ナトリウム水 液にて中和した後、酢酸エチルにて抽出し 。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し 減圧下溶媒を留去し、化合物(20-5)の粗製生 (14.1g)を得た。
第五工程
 化合物(20-5)の粗製生物(32.8g)および炭酸カリ ウム(37.1g)をトルエン(450ml)と水(225ml)の混合溶 媒に溶解させ、攪拌しながらチオホスゲン(15 .3ml)を0度にて滴下した。その後、反応液を0 にて1時間攪拌し、化合物(20-5)の消失を確認 た後、水を加えた。酢酸エチルにて抽出し 後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫 マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留 し、化合物(20-6)の粗製生物(38.4.g)を得た。
第六工程
 化合物(20-6)の粗製生物(38.4.g)をトルエン(384m l)に溶解させ、攪拌しながらチオニルクロラ ド(29.4ml)と、N,N-ジメチルホルミアミド(1.04ml )を0度にて滴下した。その後、反応液を80度 て5時間攪拌し、化合物(6)の消失を確認した 、減圧下溶媒を留去し、化合物(20-7)の粗製 物(40.9.g)を得た。
第七工程
 化合物(20-7)の粗製生物(40.9.g)をテトラヒド フラン(250ml)に溶解させ、攪拌しながら25%ア モニア水(250ml)を0度にて滴下した。その後 反応液を室温にて16時間攪拌し、化合物(6)の 消失を確認した後、炭酸水素ナトリウムの飽 和水溶液を加えた。有機層を分取後、水層を ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ 、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧 下溶媒を留去し、化合物(20-8)の粗製生物(38.3. g)を得た。
第八工程
 化合物(20-8)の粗製生物(38.3.g)をテトラヒド フラン(383ml)に溶解し、二炭酸‐ジ‐t-ブチ (61.5g)、およびN.N-ジメチルアミノピリジン(1. 64g)を加え、室温で72時間攪拌する。化合物(20 -8)の消失を確認した後、減圧下溶媒を留去し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィーに付し、化合物(20-9)(45.3g)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 ) : 1.54 (9H, s,), 1.57 (3H, s), 1.96 (2H, t, J=6 .0), 2.80-2.92(1H, m), 3.00-3.13 (1H, m), 7.21 (1H,  t. J=8.1) 7.28-7.41 (2H, m), 7.52-7.55 (1H, m) 
第九工程
 窒素雰囲気下、化合物(20-9)(12.1g)、トリスジ ベンジリデンアセトンジパラジウム(1.14g)、 シクロヘキシルビフェニルホスフィン(0.88g) トルエン(125ml)に溶解し、室温下攪拌しなが ら、リチウムヘキサメチルジシラジドの1.6M トラヒドロフラン溶液(46.9ml)を加えた。反応 液を80℃に昇温して16時間攪拌し、化合物(20-9 )の消失を確認した後、0度に冷却し,ジエチル エーテル、1M塩酸水溶液を加えた。0度にて10 攪拌した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を えて中和した。酢酸エチルにより抽出し、 機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグ シウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得 れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ ィーに付し、化合物(20-10)(6.84g)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 ) : 1.51 (9H, s,), 1.69 (3H, s), 2.01-2.12 (1H, m) , 2.40-2.51(1H, m), 2.67-2.76 (2H, m), 6.55-6.67 (3H,  m), 7.15 (1H, t. J=8.1)

参考例21 化合物241の合成
 
インダゾール-3-カルボン酸(71mg)と化合物(19-10 )(100mg)をメタノール(5ml)に溶解し、室温攪拌 、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5,-トリアジン-2-イル)- 4-メチルモルホリニウムクロリド(173mg)を加え 5時間攪拌した。飽和食塩水を加え反応を停 し、酢酸エチルを用いて抽出した。硫酸マ ネシウムで乾燥後、濃縮し阻生成物を得た シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH 2 -silicagel、2-8%MeOH/CHCl 3 )を用いて精製し、化合物(241)(66mg)を得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.49 (3H, s), 1.78-1.86 (1H, m),  2.13-2.21 (1H, m), 2.59-2.67 (1H, m), 2.96-3.02 (1H , m), 7.11 (1H, t, J = 10.7 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.66 (1H,  d, J = 8.8 Hz), 7.74-7.78 (1H, m), 7.80-7.83 (1H,  m), 8.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.25 (1H, s).

参考例22 化合物702の合成
 
1-メチルピラゾール-5-カルボン酸(80mg)と化合 (19-10)(145mg)をメタノール(3ml)に溶解し、室温 攪拌下、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5,-トリアジン-2- イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド(251mg) 加え5時間攪拌した。飽和食塩水を加え反応 を停止し、酢酸エチルを用いて抽出した。硫 酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し阻生成物を 得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH 2 -silicagel、0-4%MeOH/CHCl 3 )を用いて精製し、化合物(702)(146mg)を得た。
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.65 (3H, s), 1.91-1.98 (1H, m), 2.57-2.62 (1 H, m), 2.68-2.75 (1H, m), 2.92-2.97 (1H, m), 4.18 ( 3H, s), 6.82 (1H, br s), 7.02-7.08 (1H, m), 7.28-7. 32 (1H, m), 7.44 (1H, s), 7.92-7.96 (1H, m). 

参考例23 化合物737の合成

 3‐クロル‐1-メチルピラゾール-5-カルボン (102mg)と化合物(19-10)(145mg)をメタノール(3ml) 溶解し、室温攪拌下、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5, -トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム ロリド(251mg)を加え5時間攪拌した。飽和食 水を加え反応を停止し、酢酸エチルを用い 抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、濃 し阻生成物を得た。シリカゲルカラムクロ トグラフィー(NH 2 -silicagel、33-78%AcOEt/Hexane)を用いて精製し、化 物(737)(51mg)を得た。
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.59 (3H, s), 1.87-1.94 (1H, m), 2.47-2.53 (1 H, m), 2.67-2.73 (1H, m), 2.93-2.99 (1H, m), 4.10 ( 3H, s), 6.62 (1H, s), 7.04 (1H, t, J = 10.2 Hz), 7.33 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.85 (1H, br s). 

参考例24 化合物949の合成

 5-F-2-ピリジンカルボン酸(70.7mg)をメタノー (2ml)に溶解し、室温攪拌下、4-(4,6-ジメトキ -1,3,5,-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリ ウムクロリド(180.1mg)を加えた。5分間攪拌後 氷冷攪拌下にて、化合物(19-10)(119.9mg)のメタ ノール(2ml)溶液を加えた。3時間攪拌後、氷冷 攪拌下、0.5M水酸化ナトリウム水溶液を加え 後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和 塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾 した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し 化合物(949)(149.4mg)を得た。
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.63 (3H, s), 1.82-2.00 (1H, m), 2.43-2.58 (1 H, m), 2.72-2.82 (1H, m), 2.95-3.02 (1H, m), 7.06 ( 1H, dd, J = 11.7, 9.0 Hz), 7.43-7.48 (1H, m), 7.97 -8.03 (1H, m), 8.15-8.18 (1H, m), 8.42 (1H, d, J =   8.1Hz),8.72 (1H, s), 9.91 (1H, br s)

参考例25 化合物943の合成

 5-CF 3 -2-ピリジンカルボン酸(95.7mg)をメタノール(2ml )に溶解し、室温攪拌下、4-(4,6-ジメトキシ-1,3 ,5,-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウ クロリド(180.1mg)を加えた。5分間攪拌後、氷 冷攪拌下にて、化合物(19-10)(119.9mg)のメタノ ル(2ml)溶液を加えた。3時間攪拌後、氷冷攪 下、0.5N水酸化ナトリウム水溶液を加えた後 酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩 で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し 。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化 物(943)(174.5mg)を得た。
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.63 (3H, s), 1.82-2.00 (1H, m), 2.36-2.52 (1 H, m), 2.72-2.82 (1H, m), 2.95-3.02 (1H, m), 7.07 ( 1H, dd, J = 11.7, 8.1 Hz), 7.39-7.42 (1H, m), 7.55 -7.63 (1H, m), 7.96-8.02 (1H, m), 8.33 (1H, dd, J  = 4.8, 9.0 Hz),8.45 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.78 (1H , br s). 

参考例26 化合物578の合成

第一工程
 2,5-ジメチル-フランカルボン酸(115mg)及び化 物(20-10)(290mg)をメタノール(2ml)に溶解し、室 温攪拌下、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5,-トリアジン -2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド(273m g)を加えた。2時間攪拌後、飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチ ルにて抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、 乾燥、濃縮し粗生成物(300mg)を得た。シリカ ルカラムクロマトグラフィー(silicagel、50-66%A cOEt/hexane)を用いて精製し、化合物(26-1)(221mg) 得た。
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.64-7.60 (1.0H, m), 7.43-7.41 (2.0H, m), 7.35  (1.0H, t, J = 7.93 Hz), 7.04-7.02 (1.0H, m), 6.17  (1.0H, s), 2.80-2.61 (2.0H, m), 2.59 (3.0H, s), 2. 56-2.52 (1.0H, m), 2.30 (3.0H, s), 2.19-2.06 (1.0H,  m), 1.71 (3.0H, s), 1.52 (9.0H, s).
第二工程
 化合物(26-1)(221mg)をジクロロメタン(1ml)に溶 し、室温撹拌下、トリフルオロ酢酸(1ml)を えた。1時間10分撹拌後、溶媒を留去し、残 に酢酸エチル及び炭酸ナトリウム水溶液を えて1時間攪拌した。酢酸エチルにて抽出後 炭酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で 浄し、乾燥、濃縮して粗生成物(154mg)を得た 。再結晶(hexane/AcOEt)により精製し、化合物(578 )(24mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.79 (1.0H, br s), 7.65-7.64 (1.0 H, m), 7.48-7.41 (1.0H, m), 7.31 (1.0H, t, J = 8.0 1 Hz), 7.04-7.01 (1.0H, m), 6.23 (1.0H, br s), 2.93 -2.65 (2.0H, m), 2.57 (3.0H, br s), 2.40 (1.0H, ddd , J = 14.11, 5.34, 3.43 Hz), 2.27 (3.0H, br s), 2 .09-1.92 (1.0H, m), 1.67 (3.0H, s).

参考例27 化合物472の合成

 化合物(27-1)(256mg)および3-アミノ-5-クロロピ リン酸塩酸塩(266mg)をメタノール(2.6ml)に懸 し、N-メチルモルホリン(153μl)を加えて室温 攪拌した。6分撹拌後、4-(4,6-ジメトキシ-1,3, 5,-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウ クロリド(385mg)を加えた。1時間10分間攪拌し 13時間20分静置した。溶媒を留去し、残渣に 酢酸エチル、メタノール、および炭酸ナトリ ウム水溶液を加えて40分攪拌した。水相を除 有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 した。硫酸マグネシウムをろ去し、減圧濃 して、得られた残渣をシリカゲルカラムク マトグラフィー(山善HI-FLASHcolumnNH2-40W-M,酢酸 エチル:ヘキサン=1:1)で精製した。得られた画 分を濃縮し、残渣を酢酸エチルから結晶化し た。結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄 し、乾燥して化合物(472)(82.0mg)を得た。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.41 (3H, s), 1.72 (1H, ddd, J = 13.7, 10.2 , 3.6 Hz), 2.02 (1H, m),  2.58 (1H, m), 2.90 (1H,  ddd, J = 11.9, 6.6, 3.6 Hz), 5.77 (2H, brs), 7.0 9 (1H, dt, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.13 (2H, brs), 7.27  (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.2 Hz),  7.68-7.72 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10. 23 (1H, s).

 同様にしてその他の化合物を合成する。 下に構造式および物理恒数を示す。









上記式(Ia)~(Ih)において、NR 2a R 2b 、R 3c 、R 3d 、R 5 およびGの組み合わせ(NR 2a R 2b 、R 3c 、R 3d 、R 5 、G)が以下のものである化合物。

(NHMe,H,H,Me,CONHPh),(NHMe,H,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H ,H,Me,NHCOPh),(NHMe,H,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHMe,H,H,Me,NHCONH Ph),(NHMe,H,H,Me,NHCOCONHPh),(NHMe,H,H,Et,CONHPh),(NHMe,H,H, Et,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H,H,Et,NHCOPh),(NHMe,H,H,Et,NHCO-2- furyl),(NHMe,H,H,Et,NHCONHPh),(NHMe,H,H,Et,NHCOCONHPh),(NHMe ,H,H,CH2OH,CONHPh),(NHMe,H,H,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H,H ,CH2OH,NHCOPh),(NHMe,H,H,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,H,H,CH2OH ,NHCONHPh),(NHMe,H,H,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHMe,H,Me,Me,CONHPh) ,(NHMe,H,Me,Me,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H,Me,Me,NHCOPh),(NHMe,H ,Me,Me,NHCO-2-furyl),(NHMe,H,Me,Me,NHCONHPh),(NHMe,H,Me,Me,N HCOCONHPh),(NHMe,H,Me,Et,CONHPh),(NHMe,H,Me,Et,CONH-3-pyridy l),(NHMe,H,Me,Et,NHCOPh),(NHMe,H,Me,Et,NHCO-2-furyl),(NHMe,H ,Me,Et,NHCONHPh),(NHMe,H,Me,Et,NHCOCONHPh),(NHMe,H,Me,CH2OH, CONHPh),(NHMe,H,Me,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H,Me,CH2OH,NH COPh),(NHMe,H,Me,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,H,Me,CH2OH,NHCONH Ph),(NHMe,H,Me,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHMe,H,Ph,Me,CONHPh),(NHMe ,H,Ph,Me,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H,Ph,Me,NHCOPh),(NHMe,H,Ph,Me ,NHCO-2-furyl),(NHMe,H,Ph,Me,NHCONHPh),(NHMe,H,Ph,Me,NHCOCON HPh),(NHMe,H,Ph,Et,CONHPh),(NHMe,H,Ph,Et,CONH-3-pyridyl),(NH Me,H,Ph,Et,NHCOPh),(NHMe,H,Ph,Et,NHCO-2-furyl),(NHMe,H,Ph,Et ,NHCONHPh),(NHMe,H,Ph,Et,NHCOCONHPh),(NHMe,H,Ph,CH2OH,CONHPh ),(NHMe,H,Ph,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H,Ph,CH2OH,NHCOPh), (NHMe,H,Ph,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,H,Ph,CH2OH,NHCONHPh),(N HMe,H,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHMe,H,OH,Me,CONHPh),(NHMe,H,OH, Me,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H,OH,Me,NHCOPh),(NHMe,H,OH,Me,NHCO- 2-furyl),(NHMe,H,OH,Me,NHCONHPh),(NHMe,H,OH,Me,NHCOCONHPh),( NHMe,H,OH,Et,CONHPh),(NHMe,H,OH,Et,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H,O H,Et,NHCOPh),(NHMe,H,OH,Et,NHCO-2-furyl),(NHMe,H,OH,Et,NHCON HPh),(NHMe,H,OH,Et,NHCOCONHPh),(NHMe,H,OH,CH2OH,CONHPh),(NHM e,H,OH,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H,OH,CH2OH,NHCOPh),(NHMe, H,OH,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,H,OH,CH2OH,NHCONHPh),(NHMe,H, OH,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHMe,Me,H,Me,CONHPh),(NHMe,Me,H,Me,CON H-3-pyridyl),(NHMe,Me,H,Me,NHCOPh),(NHMe,Me,H,Me,NHCO-2-fury l),(NHMe,Me,H,Me,NHCONHPh),(NHMe,Me,H,Me,NHCOCONHPh),(NHMe,M e,H,Et,CONHPh),(NHMe,Me,H,Et,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Me,H,Et,N HCOPh),(NHMe,Me,H,Et,NHCO-2-furyl),(NHMe,Me,H,Et,NHCONHPh),( NHMe,Me,H,Et,NHCOCONHPh),(NHMe,Me,H,CH2OH,CONHPh),(NHMe,Me,H ,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Me,H,CH2OH,NHCOPh),(NHMe,Me,H,C H2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,Me,H,CH2OH,NHCONHPh),(NHMe,Me,H,CH2 OH,NHCOCONHPh),(NHMe,Me,Me,Me,CONHPh),(NHMe,Me,Me,Me,CONH-3- pyridyl),(NHMe,Me,Me,Me,NHCOPh),(NHMe,Me,Me,Me,NHCO-2-furyl) ,(NHMe,Me,Me,Me,NHCONHPh),(NHMe,Me,Me,Me,NHCOCONHPh),(NHMe,M e,Me,Et,CONHPh),(NHMe,Me,Me,Et,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Me,Me,E t,NHCOPh),(NHMe,Me,Me,Et,NHCO-2-furyl),(NHMe,Me,Me,Et,NHCONH Ph),(NHMe,Me,Me,Et,NHCOCONHPh),(NHMe,Me,Me,CH2OH,CONHPh),(NH Me,Me,Me,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Me,Me,CH2OH,NHCOPh),(NH Me,Me,Me,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,Me,Me,CH2OH,NHCONHPh),(NH Me,Me,Me,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHMe,Me,Ph,Me,CONHPh),(NHMe,Me,P h,Me,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Me,Ph,Me,NHCOPh),(NHMe,Me,Ph,Me,N HCO-2-furyl),(NHMe,Me,Ph,Me,NHCONHPh),(NHMe,Me,Ph,Me,NHCOCON HPh),(NHMe,Me,Ph,Et,CONHPh),(NHMe,Me,Ph,Et,CONH-3-pyridyl),( NHMe,Me,Ph,Et,NHCOPh),(NHMe,Me,Ph,Et,NHCO-2-furyl),(NHMe,Me, Ph,Et,NHCONHPh),(NHMe,Me,Ph,Et,NHCOCONHPh),(NHMe,Me,Ph,CH2OH ,CONHPh),(NHMe,Me,Ph,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Me,Ph,CH2OH ,NHCOPh),(NHMe,Me,Ph,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,Me,Ph,CH2OH,N HCONHPh),(NHMe,Me,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHMe,Me,OH,Me,CONHPh ),(NHMe,Me,OH,Me,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Me,OH,Me,NHCOPh),(NHM e,Me,OH,Me,NHCO-2-furyl),(NHMe,Me,OH,Me,NHCONHPh),(NHMe,Me,O H,Me,NHCOCONHPh),(NHMe,Me,OH,Et,CONHPh),(NHMe,Me,OH,Et,CONH- 3-pyridyl),(NHMe,Me,OH,Et,NHCOPh),(NHMe,Me,OH,Et,NHCO-2-fury l),(NHMe,Me,OH,Et,NHCONHPh),(NHMe,Me,OH,Et,NHCOCONHPh),(NHMe ,Me,OH,CH2OH,CONHPh),(NHMe,Me,OH,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe ,Me,OH,CH2OH,NHCOPh),(NHMe,Me,OH,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,M e,OH,CH2OH,NHCONHPh),(NHMe,Me,OH,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHMe,Ph, H,Me,CONHPh),(NHMe,Ph,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Ph,H,Me,NHC OPh),(NHMe,Ph,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHMe,Ph,H,Me,NHCONHPh),(NH Me,Ph,H,Me,NHCOCONHPh),(NHMe,Ph,H,Et,CONHPh),(NHMe,Ph,H,Et,C ONH-3-pyridyl),(NHMe,Ph,H,Et,NHCOPh),(NHMe,Ph,H,Et,NHCO-2-fu ryl),(NHMe,Ph,H,Et,NHCONHPh),(NHMe,Ph,H,Et,NHCOCONHPh),(NHMe ,Ph,H,CH2OH,CONHPh),(NHMe,Ph,H,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe,P h,H,CH2OH,NHCOPh),(NHMe,Ph,H,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,Ph,H, CH2OH,NHCONHPh),(NHMe,Ph,H,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHMe,Ph,Me,Me, CONHPh),(NHMe,Ph,Me,Me,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Ph,Me,Me,NHCOPh ),(NHMe,Ph,Me,Me,NHCO-2-furyl),(NHMe,Ph,Me,Me,NHCONHPh),(NHM e,Ph,Me,Me,NHCOCONHPh),(NHMe,Ph,Me,Et,CONHPh),(NHMe,Ph,Me,Et ,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Ph,Me,Et,NHCOPh),(NHMe,Ph,Me,Et,NHCO- 2-furyl),(NHMe,Ph,Me,Et,NHCONHPh),(NHMe,Ph,Me,Et,NHCOCONHPh) ,(NHMe,Ph,Me,CH2OH,CONHPh),(NHMe,Ph,Me,CH2OH,CONH-3-pyridyl) ,(NHMe,Ph,Me,CH2OH,NHCOPh),(NHMe,Ph,Me,CH2OH,NHCO-2-furyl),( NHMe,Ph,Me,CH2OH,NHCONHPh),(NHMe,Ph,Me,CH2OH,NHCOCONHPh),(NH Me,Ph,Ph,Me,CONHPh),(NHMe,Ph,Ph,Me,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Ph, Ph,Me,NHCOPh),(NHMe,Ph,Ph,Me,NHCO-2-furyl),(NHMe,Ph,Ph,Me,NH CONHPh),(NHMe,Ph,Ph,Me,NHCOCONHPh),(NHMe,Ph,Ph,Et,CONHPh),(N HMe,Ph,Ph,Et,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Ph,Ph,Et,NHCOPh),(NHMe,Ph ,Ph,Et,NHCO-2-furyl),(NHMe,Ph,Ph,Et,NHCONHPh),(NHMe,Ph,Ph,Et ,NHCOCONHPh),(NHMe,Ph,Ph,CH2OH,CONHPh),(NHMe,Ph,Ph,CH2OH,CON H-3-pyridyl),(NHMe,Ph,Ph,CH2OH,NHCOPh),(NHMe,Ph,Ph,CH2OH,NHC O-2-furyl),(NHMe,Ph,Ph,CH2OH,NHCONHPh),(NHMe,Ph,Ph,CH2OH,NHC OCONHPh),(NHMe,Ph,OH,Me,CONHPh),(NHMe,Ph,OH,Me,CONH-3-pyridy l),(NHMe,Ph,OH,Me,NHCOPh),(NHMe,Ph,OH,Me,NHCO-2-furyl),(NHMe ,Ph,OH,Me,NHCONHPh),(NHMe,Ph,OH,Me,NHCOCONHPh),(NHMe,Ph,OH,E t,CONHPh),(NHMe,Ph,OH,Et,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Ph,OH,Et,NHCO Ph),(NHMe,Ph,OH,Et,NHCO-2-furyl),(NHMe,Ph,OH,Et,NHCONHPh),(N HMe,Ph,OH,Et,NHCOCONHPh),(NHMe,Ph,OH,CH2OH,CONHPh),(NHMe,Ph, OH,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Ph,OH,CH2OH,NHCOPh),(NHMe,Ph, OH,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,Ph,OH,CH2OH,NHCONHPh),(NHMe,Ph, OH,CH2OH,NHCOCONHPh),

(NHCH2CH2OH,H,H,Me,CONHPh),(NHCH2CH2OH,H,H,Me,CONH-3-pyri dyl),(NHCH2CH2OH,H,H,Me,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,H,H,Me,NHCO-2-fu ryl),(NHCH2CH2OH,H,H,Me,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,H,H,Me,NHCOCON HPh),(NHCH2CH2OH,H,H,Et,CONHPh),(NHCH2CH2OH,H,H,Et,CONH-3-py ridyl),(NHCH2CH2OH,H,H,Et,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,H,H,Et,NHCO-2- furyl),(NHCH2CH2OH,H,H,Et,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,H,H,Et,NHCOC ONHPh),(NHCH2CH2OH,H,H,CH2OH,CONHPh),(NHCH2CH2OH,H,H,CH2OH,C ONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,H,H,CH2OH,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,H,H ,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,H,H,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH2C H2OH,H,H,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,H,Me,Me,CONHPh),(NHCH 2CH2OH,H,Me,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,H,Me,Me,NHCOPh),( NHCH2CH2OH,H,Me,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,H,Me,Me,NHCONHP h),(NHCH2CH2OH,H,Me,Me,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,H,Me,Et,CONHP h),(NHCH2CH2OH,H,Me,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,H,Me,Et,N HCOPh),(NHCH2CH2OH,H,Me,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,H,Me,Et ,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,H,Me,Et,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,H,Me, CH2OH,CONHPh),(NHCH2CH2OH,H,Me,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH2C H2OH,H,Me,CH2OH,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,H,Me,CH2OH,NHCO-2-furyl) ,(NHCH2CH2OH,H,Me,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,H,Me,CH2OH,NHC OCONHPh),(NHCH2CH2OH,H,Ph,Me,CONHPh),(NHCH2CH2OH,H,Ph,Me,CON H-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,H,Ph,Me,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,H,Ph,Me ,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,H,Ph,Me,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,H,P h,Me,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,H,Ph,Et,CONHPh),(NHCH2CH2OH,H,P h,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,H,Ph,Et,NHCOPh),(NHCH2CH2OH ,H,Ph,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,H,Ph,Et,NHCONHPh),(NHCH2C H2OH,H,Ph,Et,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,H,Ph,CH2OH,CONHPh),(NHC H2CH2OH,H,Ph,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,H,Ph,CH2OH,NH COPh),(NHCH2CH2OH,H,Ph,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,H,Ph, CH2OH,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,H,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2 OH,H,OH,Me,CONHPh),(NHCH2CH2OH,H,OH,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH 2CH2OH,H,OH,Me,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,H,OH,Me,NHCO-2-furyl),(NH CH2CH2OH,H,OH,Me,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,H,OH,Me,NHCOCONHPh),( NHCH2CH2OH,H,OH,Et,CONHPh),(NHCH2CH2OH,H,OH,Et,CONH-3-pyridy l),(NHCH2CH2OH,H,OH,Et,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,H,OH,Et,NHCO-2-fu ryl),(NHCH2CH2OH,H,OH,Et,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,H,OH,Et,NHCOC ONHPh),(NHCH2CH2OH,H,OH,CH2OH,CONHPh),(NHCH2CH2OH,H,OH,CH2OH ,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,H,OH,CH2OH,NHCOPh),(NHCH2CH2OH, H,OH,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,H,OH,CH2OH,NHCONHPh),(N HCH2CH2OH,H,OH,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,H,Me,CONHPh) ,(NHCH2CH2OH,Me,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,Me,H,Me,NHC OPh),(NHCH2CH2OH,Me,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,Me,H,Me,N HCONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,H,Me,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,H,Et ,CONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,H,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,Me, H,Et,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,Me,H,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,M e,H,Et,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,H,Et,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH ,Me,H,CH2OH,CONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,H,CH2OH,CONH-3-pyridyl),( NHCH2CH2OH,Me,H,CH2OH,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,Me,H,CH2OH,NHCO-2- furyl),(NHCH2CH2OH,Me,H,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,H,CH2 OH,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,Me,Me,CONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,M e,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,Me,Me,Me,NHCOPh),(NHCH2CH2O H,Me,Me,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,Me,Me,Me,NHCONHPh),(NHC H2CH2OH,Me,Me,Me,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,Me,Et,CONHPh),(N HCH2CH2OH,Me,Me,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,Me,Me,Et,NHCO Ph),(NHCH2CH2OH,Me,Me,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,Me,Me,Et, NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,Me,Et,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,Me ,CH2OH,CONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,Me,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH 2CH2OH,Me,Me,CH2OH,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,Me,Me,CH2OH,NHCO-2-fu ryl),(NHCH2CH2OH,Me,Me,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,Me,CH2 OH,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,Ph,Me,CONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,P h,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,Me,Ph,Me,NHCOPh),(NHCH2CH2O H,Me,Ph,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,Me,Ph,Me,NHCONHPh),(NHC H2CH2OH,Me,Ph,Me,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,Ph,Et,CONHPh),(N HCH2CH2OH,Me,Ph,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,Me,Ph,Et,NHCO Ph),(NHCH2CH2OH,Me,Ph,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,Me,Ph,Et, NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,Ph,Et,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,Ph ,CH2OH,CONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,Ph,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH 2CH2OH,Me,Ph,CH2OH,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,Me,Ph,CH2OH,NHCO-2-fu ryl),(NHCH2CH2OH,Me,Ph,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,Ph,CH2 OH,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,OH,Me,CONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,O H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,Me,OH,Me,NHCOPh),(NHCH2CH2O H,Me,OH,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,Me,OH,Me,NHCONHPh),(NHC H2CH2OH,Me,OH,Me,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,OH,Et,CONHPh),(N HCH2CH2OH,Me,OH,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,Me,OH,Et,NHCO Ph),(NHCH2CH2OH,Me,OH,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,Me,OH,Et, NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,OH,Et,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,OH ,CH2OH,CONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,OH,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH 2CH2OH,Me,OH,CH2OH,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,Me,OH,CH2OH,NHCO-2-fu ryl),(NHCH2CH2OH,Me,OH,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,OH,CH2 OH,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,H,Me,CONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,H, Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,Ph,H,Me,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,P h,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,Ph,H,Me,NHCONHPh),(NHCH2CH2 OH,Ph,H,Me,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,H,Et,CONHPh),(NHCH2CH2 OH,Ph,H,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,Ph,H,Et,NHCOPh),(NHCH 2CH2OH,Ph,H,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,Ph,H,Et,NHCONHPh),( NHCH2CH2OH,Ph,H,Et,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,H,CH2OH,CONHPh ),(NHCH2CH2OH,Ph,H,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,Ph,H,CH 2OH,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,Ph,H,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH ,Ph,H,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,H,CH2OH,NHCOCONHPh),(NH CH2CH2OH,Ph,Me,Me,CONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,Me,Me,CONH-3-pyridy l),(NHCH2CH2OH,Ph,Me,Me,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,Ph,Me,Me,NHCO-2- furyl),(NHCH2CH2OH,Ph,Me,Me,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,Me,Me,N HCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,Me,Et,CONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,Me,Et ,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,Ph,Me,Et,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,Ph ,Me,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,Ph,Me,Et,NHCONHPh),(NHCH2CH 2OH,Ph,Me,Et,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,Me,CH2OH,CONHPh),(NH CH2CH2OH,Ph,Me,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,Ph,Me,CH2OH ,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,Ph,Me,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,P h,Me,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,Me,CH2OH,NHCOCONHPh),(NH CH2CH2OH,Ph,Ph,Me,CONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,Ph,Me,CONH-3-pyridy l),(NHCH2CH2OH,Ph,Ph,Me,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,Ph,Ph,Me,NHCO-2- furyl),(NHCH2CH2OH,Ph,Ph,Me,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,Ph,Me,N HCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,Ph,Et,CONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,Ph,Et ,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,Ph,Ph,Et,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,Ph ,Ph,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,Ph,Ph,Et,NHCONHPh),(NHCH2CH 2OH,Ph,Ph,Et,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,Ph,CH2OH,CONHPh),(NH CH2CH2OH,Ph,Ph,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,Ph,Ph,CH2OH ,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,Ph,Ph,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,P h,Ph,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh),(NH CH2CH2OH,Ph,OH,Me,CONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,OH,Me,CONH-3-pyridy l),(NHCH2CH2OH,Ph,OH,Me,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,Ph,OH,Me,NHCO-2- furyl),(NHCH2CH2OH,Ph,OH,Me,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,OH,Me,N HCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,OH,Et,CONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,OH,Et ,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,Ph,OH,Et,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,Ph ,OH,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,Ph,OH,Et,NHCONHPh),(NHCH2CH 2OH,Ph,OH,Et,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,OH,CH2OH,CONHPh),(NH CH2CH2OH,Ph,OH,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,Ph,OH,CH2OH ,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,Ph,OH,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,P h,OH,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,OH,CH2OH,NHCOCONHPh),

(NHCH2CONH2,H,H,Me,CONHPh),(NHCH2CONH2,H,H,Me,CONH-3-pyri dyl),(NHCH2CONH2,H,H,Me,NHCOPh),(NHCH2CONH2,H,H,Me,NHCO-2-fu ryl),(NHCH2CONH2,H,H,Me,NHCONHPh),(NHCH2CONH2,H,H,Me,NHCOCON HPh),(NHCH2CONH2,H,H,Et,CONHPh),(NHCH2CONH2,H,H,Et,CONH-3-py ridyl),(NHCH2CONH2,H,H,Et,NHCOPh),(NHCH2CONH2,H,H,Et,NHCO-2- furyl),(NHCH2CONH2,H,H,Et,NHCONHPh),(NHCH2CONH2,H,H,Et,NHCOC ONHPh),(NHCH2CONH2,H,H,CH2OH,CONHPh),(NHCH2CONH2,H,H,CH2OH,C ONH-3-pyridyl),(NHCH2CONH2,H,H,CH2OH,NHCOPh),(NHCH2CONH2,H,H ,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH2CONH2,H,H,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH2C ONH2,H,H,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCH2CONH2,H,Me,Me,CONHPh),(NHCH 2CONH2,H,Me,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CONH2,H,Me,Me,NHCOPh),( NHCH2CONH2,H,Me,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH2CONH2,H,Me,Me,NHCONHP h),(NHCH2CONH2,H,Me,Me,NHCOCONHPh),(NHCH2CONH2,H,Me,Et,CONHP h),(NHCH2CONH2,H,Me,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CONH2,H,Me,Et,N HCOPh),(NHCH2CONH2,H,Me,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH2CONH2,H,Me,Et ,NHCONHPh),(NHCH2CONH2,H,Me,Et,NHCOCONHPh),(NHCH2CONH2,H,Me, CH2OH,CONHPh),(NHCH2CONH2,H,Me,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH2C ONH2,H,Me,CH2OH,NHCOPh),(NHCH2CONH2,H,Me,CH2OH,NHCO-2-furyl) ,(NHCH2CONH2,H,Me,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH2CONH2,H,Me,CH2OH,NHC OCONHPh),(NHCH2CONH2,H,Ph,Me,CONHPh),(NHCH2CONH2,H,Ph,Me,CON H-3-pyridyl),(NHCH2CONH2,H,Ph,Me,NHCOPh),(NHCH2CONH2,H,Ph,Me ,NHCO-2-furyl),(NHCH2CONH2,H,Ph,Me,NHCONHPh),(NHCH2CONH2,H,P h,Me,NHCOCONHPh),(NHCH2CONH2,H,Ph,Et,CONHPh),(NHCH2CONH2,H,P h,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CONH2,H,Ph,Et,NHCOPh),(NHCH2CONH2 ,H,Ph,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH2CONH2,H,Ph,Et,NHCONHPh),(NHCH2C ONH2,H,Ph,Et,NHCOCONHPh),(NHCH2CONH2,H,Ph,CH2OH,CONHPh),(NHC H2CONH2,H,Ph,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CONH2,H,Ph,CH2OH,NH COPh),(NHCH2CONH2,H,Ph,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH2CONH2,H,Ph, CH2OH,NHCONHPh),(NHCH2CONH2,H,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCH2CON H2,H,OH,Me,CONHPh),(NHCH2CONH2,H,OH,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH 2CONH2,H,OH,Me,NHCOPh),(NHCH2CONH2,H,OH,Me,NHCO-2-furyl),(NH CH2CONH2,H,OH,Me,NHCONHPh),(NHCH2CONH2,H,OH,Me,NHCOCONHPh),( NHCH2CONH2,H,OH,Et,CONHPh),(NHCH2CONH2,H,OH,Et,CONH-3-pyridy l),(NHCH2CONH2,H,OH,Et,NHCOPh),(NHCH2CONH2,H,OH,Et,NHCO-2-fu ryl),(NHCH2CONH2,H,OH,Et,NHCONHPh),(NHCH2CONH2,H,OH,Et,NHCOC ONHPh),(NHCH2CONH2,H,OH,CH2OH,CONHPh),(NHCH2CONH2,H,OH,CH2OH ,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CONH2,H,OH,CH2OH,NHCOPh),(NHCH2CONH2, H,OH,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH2CONH2,H,OH,CH2OH,NHCONHPh),(N HCH2CONH2,H,OH,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCH2CONH2,Me,H,Me,CONHPh) ,(NHCH2CONH2,Me,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CONH2,Me,H,Me,NHC OPh),(NHCH2CONH2,Me,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH2CONH2,Me,H,Me,N HCONHPh),(NHCH2CONH2,Me,H,Me,NHCOCONHPh),(NHCH2CONH2,Me,H,Et ,CONHPh),(NHCH2CONH2,Me,H,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CONH2,Me, H,Et,NHCOPh),(NHCH2CONH2,Me,H,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH2CONH2,M e,H,Et,NHCONHPh),(NHCH2CONH2,Me,H,Et,NHCOCONHPh),(NHCH2CONH2 ,Me,H,CH2OH,CONHPh),(NHCH2CONH2,Me,H,CH2OH,CONH-3-pyridyl),( NHCH2CONH2,Me,H,CH2OH,NHCOPh),(NHCH2CONH2,Me,H,CH2OH,NHCO-2- furyl),(NHCH2CONH2,Me,H,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH2CONH2,Me,H,CH2 OH,NHCOCONHPh),(NHCH2CONH2,Me,Me,Me,CONHPh),(NHCH2CONH2,Me,M e,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CONH2,Me,Me,Me,NHCOPh),(NHCH2CONH 2,Me,Me,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH2CONH2,Me,Me,Me,NHCONHPh),(NHC H2CONH2,Me,Me,Me,NHCOCONHPh),(NHCH2CONH2,Me,Me,Et,CONHPh),(N HCH2CONH2,Me,Me,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CONH2,Me,Me,Et,NHCO Ph),(NHCH2CONH2,Me,Me,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH2CONH2,Me,Me,Et, NHCONHPh),(NHCH2CONH2,Me,Me,Et,NHCOCONHPh),(NHCH2CONH2,Me,Me ,CH2OH,CONHPh),(NHCH2CONH2,Me,Me,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH 2CONH2,Me,Me,CH2OH,NHCOPh),(NHCH2CONH2,Me,Me,CH2OH,NHCO-2-fu ryl),(NHCH2CONH2,Me,Me,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH2CONH2,Me,Me,CH2 OH,NHCOCONHPh),(NHCH2CONH2,Me,Ph,Me,CONHPh),(NHCH2CONH2,Me,P h,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CONH2,Me,Ph,Me,NHCOPh),(NHCH2CONH 2,Me,Ph,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH2CONH2,Me,Ph,Me,NHCONHPh),(NHC H2CONH2,Me,Ph,Me,NHCOCONHPh),(NHCH2CONH2,Me,Ph,Et,CONHPh),(N HCH2CONH2,Me,Ph,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CONH2,Me,Ph,Et,NHCO Ph),(NHCH2CONH2,Me,Ph,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH2CONH2,Me,Ph,Et, NHCONHPh),(NHCH2CONH2,Me,Ph,Et,NHCOCONHPh),(NHCH2CONH2,Me,Ph ,CH2OH,CONHPh),(NHCH2CONH2,Me,Ph,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH 2CONH2,Me,Ph,CH2OH,NHCOPh),(NHCH2CONH2,Me,Ph,CH2OH,NHCO-2-fu ryl),(NHCH2CONH2,Me,Ph,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH2CONH2,Me,Ph,CH2 OH,NHCOCONHPh),(NHCH2CONH2,Me,OH,Me,CONHPh),(NHCH2CONH2,Me,O H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CONH2,Me,OH,Me,NHCOPh),(NHCH2CONH 2,Me,OH,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH2CONH2,Me,OH,Me,NHCONHPh),(NHC H2CONH2,Me,OH,Me,NHCOCONHPh),(NHCH2CONH2,Me,OH,Et,CONHPh),(N HCH2CONH2,Me,OH,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CONH2,Me,OH,Et,NHCO Ph),(NHCH2CONH2,Me,OH,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH2CONH2,Me,OH,Et, NHCONHPh),(NHCH2CONH2,Me,OH,Et,NHCOCONHPh),(NHCH2CONH2,Me,OH ,CH2OH,CONHPh),(NHCH2CONH2,Me,OH,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH 2CONH2,Me,OH,CH2OH,NHCOPh),(NHCH2CONH2,Me,OH,CH2OH,NHCO-2-fu ryl),(NHCH2CONH2,Me,OH,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH2CONH2,Me,OH,CH2 OH,NHCOCONHPh),(NHCH2CONH2,Ph,H,Me,CONHPh),(NHCH2CONH2,Ph,H, Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CONH2,Ph,H,Me,NHCOPh),(NHCH2CONH2,P h,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH2CONH2,Ph,H,Me,NHCONHPh),(NHCH2CON H2,Ph,H,Me,NHCOCONHPh),(NHCH2CONH2,Ph,H,Et,CONHPh),(NHCH2CON H2,Ph,H,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CONH2,Ph,H,Et,NHCOPh),(NHCH 2CONH2,Ph,H,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH2CONH2,Ph,H,Et,NHCONHPh),( NHCH2CONH2,Ph,H,Et,NHCOCONHPh),(NHCH2CONH2,Ph,H,CH2OH,CONHPh ),(NHCH2CONH2,Ph,H,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CONH2,Ph,H,CH 2OH,NHCOPh),(NHCH2CONH2,Ph,H,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH2CONH2 ,Ph,H,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH2CONH2,Ph,H,CH2OH,NHCOCONHPh),(NH CH2CONH2,Ph,Me,Me,CONHPh),(NHCH2CONH2,Ph,Me,Me,CONH-3-pyridy l),(NHCH2CONH2,Ph,Me,Me,NHCOPh),(NHCH2CONH2,Ph,Me,Me,NHCO-2- furyl),(NHCH2CONH2,Ph,Me,Me,NHCONHPh),(NHCH2CONH2,Ph,Me,Me,N HCOCONHPh),(NHCH2CONH2,Ph,Me,Et,CONHPh),(NHCH2CONH2,Ph,Me,Et ,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CONH2,Ph,Me,Et,NHCOPh),(NHCH2CONH2,Ph ,Me,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH2CONH2,Ph,Me,Et,NHCONHPh),(NHCH2CO NH2,Ph,Me,Et,NHCOCONHPh),(NHCH2CONH2,Ph,Me,CH2OH,CONHPh),(NH CH2CONH2,Ph,Me,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CONH2,Ph,Me,CH2OH ,NHCOPh),(NHCH2CONH2,Ph,Me,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH2CONH2,P h,Me,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH2CONH2,Ph,Me,CH2OH,NHCOCONHPh),(NH CH2CONH2,Ph,Ph,Me,CONHPh),(NHCH2CONH2,Ph,Ph,Me,CONH-3-pyridy l),(NHCH2CONH2,Ph,Ph,Me,NHCOPh),(NHCH2CONH2,Ph,Ph,Me,NHCO-2- furyl),(NHCH2CONH2,Ph,Ph,Me,NHCONHPh),(NHCH2CONH2,Ph,Ph,Me,N HCOCONHPh),(NHCH2CONH2,Ph,Ph,Et,CONHPh),(NHCH2CONH2,Ph,Ph,Et ,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CONH2,Ph,Ph,Et,NHCOPh),(NHCH2CONH2,Ph ,Ph,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH2CONH2,Ph,Ph,Et,NHCONHPh),(NHCH2CO NH2,Ph,Ph,Et,NHCOCONHPh),(NHCH2CONH2,Ph,Ph,CH2OH,CONHPh),(NH CH2CONH2,Ph,Ph,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CONH2,Ph,Ph,CH2OH ,NHCOPh),(NHCH2CONH2,Ph,Ph,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH2CONH2,P h,Ph,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH2CONH2,Ph,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh),(NH CH2CONH2,Ph,OH,Me,CONHPh),(NHCH2CONH2,Ph,OH,Me,CONH-3-pyridy l),(NHCH2CONH2,Ph,OH,Me,NHCOPh),(NHCH2CONH2,Ph,OH,Me,NHCO-2- furyl),(NHCH2CONH2,Ph,OH,Me,NHCONHPh),(NHCH2CONH2,Ph,OH,Me,N HCOCONHPh),(NHCH2CONH2,Ph,OH,Et,CONHPh),(NHCH2CONH2,Ph,OH,Et ,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CONH2,Ph,OH,Et,NHCOPh),(NHCH2CONH2,Ph ,OH,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH2CONH2,Ph,OH,Et,NHCONHPh),(NHCH2CO NH2,Ph,OH,Et,NHCOCONHPh),(NHCH2CONH2,Ph,OH,CH2OH,CONHPh),(NH CH2CONH2,Ph,OH,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CONH2,Ph,OH,CH2OH ,NHCOPh),(NHCH2CONH2,Ph,OH,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH2CONH2,P h,OH,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH2CONH2,Ph,OH,CH2OH,NHCOCONHPh),

(NHCH(Bn)CONH2,H,H,Me,CONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,H,H,Me,CONH- 3-pyridyl),(NHCH(Bn)CONH2,H,H,Me,NHCOPh),(NHCH(Bn)CONH2,H,H, Me,NHCO-2-furyl),(NHCH(Bn)CONH2,H,H,Me,NHCONHPh),(NHCH(Bn)CO NH2,H,H,Me,NHCOCONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,H,H,Et,CONHPh),(NHCH(B n)CONH2,H,H,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Bn)CONH2,H,H,Et,NHCOPh) ,(NHCH(Bn)CONH2,H,H,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH(Bn)CONH2,H,H,Et,N HCONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,H,H,Et,NHCOCONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,H, H,CH2OH,CONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,H,H,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NH CH(Bn)CONH2,H,H,CH2OH,NHCOPh),(NHCH(Bn)CONH2,H,H,CH2OH,NHCO- 2-furyl),(NHCH(Bn)CONH2,H,H,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,H ,H,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,H,Me,Me,CONHPh),(NHCH(Bn )CONH2,H,Me,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Bn)CONH2,H,Me,Me,NHCOPh ),(NHCH(Bn)CONH2,H,Me,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH(Bn)CONH2,H,Me,M e,NHCONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,H,Me,Me,NHCOCONHPh),(NHCH(Bn)CONH 2,H,Me,Et,CONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,H,Me,Et,CONH-3-pyridyl),(NH CH(Bn)CONH2,H,Me,Et,NHCOPh),(NHCH(Bn)CONH2,H,Me,Et,NHCO-2-fu ryl),(NHCH(Bn)CONH2,H,Me,Et,NHCONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,H,Me,Et ,NHCOCONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,H,Me,CH2OH,CONHPh),(NHCH(Bn)CONH 2,H,Me,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Bn)CONH2,H,Me,CH2OH,NHCOP h),(NHCH(Bn)CONH2,H,Me,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH(Bn)CONH2,H, Me,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,H,Me,CH2OH,NHCOCONHPh),(NH CH(Bn)CONH2,H,Ph,Me,CONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,H,Ph,Me,CONH-3-py ridyl),(NHCH(Bn)CONH2,H,Ph,Me,NHCOPh),(NHCH(Bn)CONH2,H,Ph,Me ,NHCO-2-furyl),(NHCH(Bn)CONH2,H,Ph,Me,NHCONHPh),(NHCH(Bn)CON H2,H,Ph,Me,NHCOCONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,H,Ph,Et,CONHPh),(NHCH( Bn)CONH2,H,Ph,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Bn)CONH2,H,Ph,Et,NHCO Ph),(NHCH(Bn)CONH2,H,Ph,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH(Bn)CONH2,H,Ph ,Et,NHCONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,H,Ph,Et,NHCOCONHPh),(NHCH(Bn)CO NH2,H,Ph,CH2OH,CONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,H,Ph,CH2OH,CONH-3-pyri dyl),(NHCH(Bn)CONH2,H,Ph,CH2OH,NHCOPh),(NHCH(Bn)CONH2,H,Ph,C H2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH(Bn)CONH2,H,Ph,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH (Bn)CONH2,H,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,H,OH,Me,CONH Ph),(NHCH(Bn)CONH2,H,OH,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Bn)CONH2,H, OH,Me,NHCOPh),(NHCH(Bn)CONH2,H,OH,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH(Bn) CONH2,H,OH,Me,NHCONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,H,OH,Me,NHCOCONHPh),( NHCH(Bn)CONH2,H,OH,Et,CONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,H,OH,Et,CONH-3- pyridyl),(NHCH(Bn)CONH2,H,OH,Et,NHCOPh),(NHCH(Bn)CONH2,H,OH, Et,NHCO-2-furyl),(NHCH(Bn)CONH2,H,OH,Et,NHCONHPh),(NHCH(Bn)C ONH2,H,OH,Et,NHCOCONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,H,OH,CH2OH,CONHPh),( NHCH(Bn)CONH2,H,OH,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Bn)CONH2,H,OH ,CH2OH,NHCOPh),(NHCH(Bn)CONH2,H,OH,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH (Bn)CONH2,H,OH,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,H,OH,CH2OH,NHC OCONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Me,H,Me,CONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Me,H, Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Bn)CONH2,Me,H,Me,NHCOPh),(NHCH(Bn)C ONH2,Me,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH(Bn)CONH2,Me,H,Me,NHCONHPh), (NHCH(Bn)CONH2,Me,H,Me,NHCOCONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Me,H,Et,CO NHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Me,H,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Bn)CONH2, Me,H,Et,NHCOPh),(NHCH(Bn)CONH2,Me,H,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH(B n)CONH2,Me,H,Et,NHCONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Me,H,Et,NHCOCONHPh) ,(NHCH(Bn)CONH2,Me,H,CH2OH,CONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Me,H,CH2OH ,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Bn)CONH2,Me,H,CH2OH,NHCOPh),(NHCH(Bn) CONH2,Me,H,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH(Bn)CONH2,Me,H,CH2OH,NHC ONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Me,H,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCH(Bn)CONH2, Me,Me,Me,CONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Me,Me,Me,CONH-3-pyridyl),(NH CH(Bn)CONH2,Me,Me,Me,NHCOPh),(NHCH(Bn)CONH2,Me,Me,Me,NHCO-2- furyl),(NHCH(Bn)CONH2,Me,Me,Me,NHCONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Me,M e,Me,NHCOCONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Me,Me,Et,CONHPh),(NHCH(Bn)CO NH2,Me,Me,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Bn)CONH2,Me,Me,Et,NHCOPh) ,(NHCH(Bn)CONH2,Me,Me,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH(Bn)CONH2,Me,Me, Et,NHCONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Me,Me,Et,NHCOCONHPh),(NHCH(Bn)CO NH2,Me,Me,CH2OH,CONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Me,Me,CH2OH,CONH-3-py ridyl),(NHCH(Bn)CONH2,Me,Me,CH2OH,NHCOPh),(NHCH(Bn)CONH2,Me, Me,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH(Bn)CONH2,Me,Me,CH2OH,NHCONHPh), (NHCH(Bn)CONH2,Me,Me,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Me,Ph, Me,CONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Me,Ph,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Bn) CONH2,Me,Ph,Me,NHCOPh),(NHCH(Bn)CONH2,Me,Ph,Me,NHCO-2-furyl) ,(NHCH(Bn)CONH2,Me,Ph,Me,NHCONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Me,Ph,Me,N HCOCONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Me,Ph,Et,CONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Me ,Ph,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Bn)CONH2,Me,Ph,Et,NHCOPh),(NHCH (Bn)CONH2,Me,Ph,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH(Bn)CONH2,Me,Ph,Et,NHC ONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Me,Ph,Et,NHCOCONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Me ,Ph,CH2OH,CONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Me,Ph,CH2OH,CONH-3-pyridyl) ,(NHCH(Bn)CONH2,Me,Ph,CH2OH,NHCOPh),(NHCH(Bn)CONH2,Me,Ph,CH2 OH,NHCO-2-furyl),(NHCH(Bn)CONH2,Me,Ph,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH( Bn)CONH2,Me,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Me,OH,Me,CON HPh),(NHCH(Bn)CONH2,Me,OH,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Bn)CONH2, Me,OH,Me,NHCOPh),(NHCH(Bn)CONH2,Me,OH,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH (Bn)CONH2,Me,OH,Me,NHCONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Me,OH,Me,NHCOCON HPh),(NHCH(Bn)CONH2,Me,OH,Et,CONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Me,OH,Et ,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Bn)CONH2,Me,OH,Et,NHCOPh),(NHCH(Bn)CO NH2,Me,OH,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH(Bn)CONH2,Me,OH,Et,NHCONHPh) ,(NHCH(Bn)CONH2,Me,OH,Et,NHCOCONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Me,OH,CH 2OH,CONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Me,OH,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH (Bn)CONH2,Me,OH,CH2OH,NHCOPh),(NHCH(Bn)CONH2,Me,OH,CH2OH,NHC O-2-furyl),(NHCH(Bn)CONH2,Me,OH,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH(Bn)CON H2,Me,OH,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,H,Me,CONHPh),(N HCH(Bn)CONH2,Ph,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,H,Me, NHCOPh),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH(Bn)CONH2, Ph,H,Me,NHCONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,H,Me,NHCOCONHPh),(NHCH(B n)CONH2,Ph,H,Et,CONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,H,Et,CONH-3-pyridy l),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,H,Et,NHCOPh),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,H,Et,NHC O-2-furyl),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,H,Et,NHCONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,P h,H,Et,NHCOCONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,H,CH2OH,CONHPh),(NHCH(B n)CONH2,Ph,H,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,H,CH2OH ,NHCOPh),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,H,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH(Bn)CO NH2,Ph,H,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,H,CH2OH,NHCOCONHP h),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,Me,Me,CONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,Me,Me,C ONH-3-pyridyl),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,Me,Me,NHCOPh),(NHCH(Bn)CONH 2,Ph,Me,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,Me,Me,NHCONHPh),( NHCH(Bn)CONH2,Ph,Me,Me,NHCOCONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,Me,Et,C ONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,Me,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Bn)CONH 2,Ph,Me,Et,NHCOPh),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,Me,Et,NHCO-2-furyl),(NH CH(Bn)CONH2,Ph,Me,Et,NHCONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,Me,Et,NHCOC ONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,Me,CH2OH,CONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Ph, Me,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,Me,CH2OH,NHCOPh), (NHCH(Bn)CONH2,Ph,Me,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,M e,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,Me,CH2OH,NHCOCONHPh),(NH CH(Bn)CONH2,Ph,Ph,Me,CONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,Ph,Me,CONH-3- pyridyl),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,Ph,Me,NHCOPh),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,P h,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,Ph,Me,NHCONHPh),(NHCH(B n)CONH2,Ph,Ph,Me,NHCOCONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,Ph,Et,CONHPh) ,(NHCH(Bn)CONH2,Ph,Ph,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,P h,Et,NHCOPh),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,Ph,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH(Bn) CONH2,Ph,Ph,Et,NHCONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,Ph,Et,NHCOCONHPh) ,(NHCH(Bn)CONH2,Ph,Ph,CH2OH,CONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,Ph,CH2 OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,Ph,CH2OH,NHCOPh),(NHCH( Bn)CONH2,Ph,Ph,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,Ph,CH2O H,NHCONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCH(Bn) CONH2,Ph,OH,Me,CONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,OH,Me,CONH-3-pyridy l),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,OH,Me,NHCOPh),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,OH,Me,N HCO-2-furyl),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,OH,Me,NHCONHPh),(NHCH(Bn)CONH 2,Ph,OH,Me,NHCOCONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,OH,Et,CONHPh),(NHCH (Bn)CONH2,Ph,OH,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,OH,Et,N HCOPh),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,OH,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH(Bn)CONH2, Ph,OH,Et,NHCONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,OH,Et,NHCOCONHPh),(NHCH (Bn)CONH2,Ph,OH,CH2OH,CONHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,OH,CH2OH,CON H-3-pyridyl),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,OH,CH2OH,NHCOPh),(NHCH(Bn)CON H2,Ph,OH,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,OH,CH2OH,NHCO NHPh),(NHCH(Bn)CONH2,Ph,OH,CH2OH,NHCOCONHPh),

(NHCH(Me)CH2OH,H,H,Me,CONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,H,H,Me,CONH- 3-pyridyl),(NHCH(Me)CH2OH,H,H,Me,NHCOPh),(NHCH(Me)CH2OH,H,H, Me,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me)CH2OH,H,H,Me,NHCONHPh),(NHCH(Me)CH 2OH,H,H,Me,NHCOCONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,H,H,Et,CONHPh),(NHCH(M e)CH2OH,H,H,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Me)CH2OH,H,H,Et,NHCOPh) ,(NHCH(Me)CH2OH,H,H,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me)CH2OH,H,H,Et,N HCONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,H,H,Et,NHCOCONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,H, H,CH2OH,CONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,H,H,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NH CH(Me)CH2OH,H,H,CH2OH,NHCOPh),(NHCH(Me)CH2OH,H,H,CH2OH,NHCO- 2-furyl),(NHCH(Me)CH2OH,H,H,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,H ,H,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,H,Me,Me,CONHPh),(NHCH(Me )CH2OH,H,Me,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Me)CH2OH,H,Me,Me,NHCOPh ),(NHCH(Me)CH2OH,H,Me,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me)CH2OH,H,Me,M e,NHCONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,H,Me,Me,NHCOCONHPh),(NHCH(Me)CH2O H,H,Me,Et,CONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,H,Me,Et,CONH-3-pyridyl),(NH CH(Me)CH2OH,H,Me,Et,NHCOPh),(NHCH(Me)CH2OH,H,Me,Et,NHCO-2-fu ryl),(NHCH(Me)CH2OH,H,Me,Et,NHCONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,H,Me,Et ,NHCOCONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,H,Me,CH2OH,CONHPh),(NHCH(Me)CH2O H,H,Me,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Me)CH2OH,H,Me,CH2OH,NHCOP h),(NHCH(Me)CH2OH,H,Me,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me)CH2OH,H, Me,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,H,Me,CH2OH,NHCOCONHPh),(NH CH(Me)CH2OH,H,Ph,Me,CONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,H,Ph,Me,CONH-3-py ridyl),(NHCH(Me)CH2OH,H,Ph,Me,NHCOPh),(NHCH(Me)CH2OH,H,Ph,Me ,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me)CH2OH,H,Ph,Me,NHCONHPh),(NHCH(Me)CH2 OH,H,Ph,Me,NHCOCONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,H,Ph,Et,CONHPh),(NHCH( Me)CH2OH,H,Ph,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Me)CH2OH,H,Ph,Et,NHCO Ph),(NHCH(Me)CH2OH,H,Ph,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me)CH2OH,H,Ph ,Et,NHCONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,H,Ph,Et,NHCOCONHPh),(NHCH(Me)CH 2OH,H,Ph,CH2OH,CONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,H,Ph,CH2OH,CONH-3-pyri dyl),(NHCH(Me)CH2OH,H,Ph,CH2OH,NHCOPh),(NHCH(Me)CH2OH,H,Ph,C H2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me)CH2OH,H,Ph,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH (Me)CH2OH,H,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,H,OH,Me,CONH Ph),(NHCH(Me)CH2OH,H,OH,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Me)CH2OH,H, OH,Me,NHCOPh),(NHCH(Me)CH2OH,H,OH,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me) CH2OH,H,OH,Me,NHCONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,H,OH,Me,NHCOCONHPh),( NHCH(Me)CH2OH,H,OH,Et,CONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,H,OH,Et,CONH-3- pyridyl),(NHCH(Me)CH2OH,H,OH,Et,NHCOPh),(NHCH(Me)CH2OH,H,OH, Et,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me)CH2OH,H,OH,Et,NHCONHPh),(NHCH(Me)C H2OH,H,OH,Et,NHCOCONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,H,OH,CH2OH,CONHPh),( NHCH(Me)CH2OH,H,OH,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Me)CH2OH,H,OH ,CH2OH,NHCOPh),(NHCH(Me)CH2OH,H,OH,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH (Me)CH2OH,H,OH,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,H,OH,CH2OH,NHC OCONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Me,H,Me,CONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Me,H, Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Me)CH2OH,Me,H,Me,NHCOPh),(NHCH(Me)C H2OH,Me,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me)CH2OH,Me,H,Me,NHCONHPh), (NHCH(Me)CH2OH,Me,H,Me,NHCOCONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Me,H,Et,CO NHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Me,H,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Me)CH2OH, Me,H,Et,NHCOPh),(NHCH(Me)CH2OH,Me,H,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH(M e)CH2OH,Me,H,Et,NHCONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Me,H,Et,NHCOCONHPh) ,(NHCH(Me)CH2OH,Me,H,CH2OH,CONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Me,H,CH2OH ,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Me)CH2OH,Me,H,CH2OH,NHCOPh),(NHCH(Me) CH2OH,Me,H,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me)CH2OH,Me,H,CH2OH,NHC ONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Me,H,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCH(Me)CH2OH, Me,Me,Me,CONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Me,Me,Me,CONH-3-pyridyl),(NH CH(Me)CH2OH,Me,Me,Me,NHCOPh),(NHCH(Me)CH2OH,Me,Me,Me,NHCO-2- furyl),(NHCH(Me)CH2OH,Me,Me,Me,NHCONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Me,M e,Me,NHCOCONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Me,Me,Et,CONHPh),(NHCH(Me)CH 2OH,Me,Me,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Me)CH2OH,Me,Me,Et,NHCOPh) ,(NHCH(Me)CH2OH,Me,Me,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me)CH2OH,Me,Me, Et,NHCONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Me,Me,Et,NHCOCONHPh),(NHCH(Me)CH 2OH,Me,Me,CH2OH,CONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Me,Me,CH2OH,CONH-3-py ridyl),(NHCH(Me)CH2OH,Me,Me,CH2OH,NHCOPh),(NHCH(Me)CH2OH,Me, Me,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me)CH2OH,Me,Me,CH2OH,NHCONHPh), (NHCH(Me)CH2OH,Me,Me,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Me,Ph, Me,CONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Me,Ph,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Me) CH2OH,Me,Ph,Me,NHCOPh),(NHCH(Me)CH2OH,Me,Ph,Me,NHCO-2-furyl) ,(NHCH(Me)CH2OH,Me,Ph,Me,NHCONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Me,Ph,Me,N HCOCONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Me,Ph,Et,CONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Me ,Ph,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Me)CH2OH,Me,Ph,Et,NHCOPh),(NHCH (Me)CH2OH,Me,Ph,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me)CH2OH,Me,Ph,Et,NHC ONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Me,Ph,Et,NHCOCONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Me ,Ph,CH2OH,CONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Me,Ph,CH2OH,CONH-3-pyridyl) ,(NHCH(Me)CH2OH,Me,Ph,CH2OH,NHCOPh),(NHCH(Me)CH2OH,Me,Ph,CH2 OH,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me)CH2OH,Me,Ph,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH( Me)CH2OH,Me,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Me,OH,Me,CON HPh),(NHCH(Me)CH2OH,Me,OH,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Me)CH2OH, Me,OH,Me,NHCOPh),(NHCH(Me)CH2OH,Me,OH,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH (Me)CH2OH,Me,OH,Me,NHCONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Me,OH,Me,NHCOCON HPh),(NHCH(Me)CH2OH,Me,OH,Et,CONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Me,OH,Et ,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Me)CH2OH,Me,OH,Et,NHCOPh),(NHCH(Me)CH 2OH,Me,OH,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me)CH2OH,Me,OH,Et,NHCONHPh) ,(NHCH(Me)CH2OH,Me,OH,Et,NHCOCONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Me,OH,CH 2OH,CONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Me,OH,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH (Me)CH2OH,Me,OH,CH2OH,NHCOPh),(NHCH(Me)CH2OH,Me,OH,CH2OH,NHC O-2-furyl),(NHCH(Me)CH2OH,Me,OH,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH(Me)CH2 OH,Me,OH,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,H,Me,CONHPh),(N HCH(Me)CH2OH,Ph,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,H,Me, NHCOPh),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me)CH2OH, Ph,H,Me,NHCONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,H,Me,NHCOCONHPh),(NHCH(M e)CH2OH,Ph,H,Et,CONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,H,Et,CONH-3-pyridy l),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,H,Et,NHCOPh),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,H,Et,NHC O-2-furyl),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,H,Et,NHCONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,P h,H,Et,NHCOCONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,H,CH2OH,CONHPh),(NHCH(M e)CH2OH,Ph,H,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,H,CH2OH ,NHCOPh),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,H,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me)CH 2OH,Ph,H,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,H,CH2OH,NHCOCONHP h),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,Me,Me,CONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,Me,Me,C ONH-3-pyridyl),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,Me,Me,NHCOPh),(NHCH(Me)CH2O H,Ph,Me,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,Me,Me,NHCONHPh),( NHCH(Me)CH2OH,Ph,Me,Me,NHCOCONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,Me,Et,C ONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,Me,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Me)CH2O H,Ph,Me,Et,NHCOPh),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,Me,Et,NHCO-2-furyl),(NH CH(Me)CH2OH,Ph,Me,Et,NHCONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,Me,Et,NHCOC ONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,Me,CH2OH,CONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Ph, Me,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,Me,CH2OH,NHCOPh), (NHCH(Me)CH2OH,Ph,Me,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,M e,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,Me,CH2OH,NHCOCONHPh),(NH CH(Me)CH2OH,Ph,Ph,Me,CONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,Ph,Me,CONH-3- pyridyl),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,Ph,Me,NHCOPh),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,P h,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,Ph,Me,NHCONHPh),(NHCH(M e)CH2OH,Ph,Ph,Me,NHCOCONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,Ph,Et,CONHPh) ,(NHCH(Me)CH2OH,Ph,Ph,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,P h,Et,NHCOPh),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,Ph,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me) CH2OH,Ph,Ph,Et,NHCONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,Ph,Et,NHCOCONHPh) ,(NHCH(Me)CH2OH,Ph,Ph,CH2OH,CONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,Ph,CH2 OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,Ph,CH2OH,NHCOPh),(NHCH( Me)CH2OH,Ph,Ph,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,Ph,CH2O H,NHCONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCH(Me) CH2OH,Ph,OH,Me,CONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,OH,Me,CONH-3-pyridy l),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,OH,Me,NHCOPh),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,OH,Me,N HCO-2-furyl),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,OH,Me,NHCONHPh),(NHCH(Me)CH2O H,Ph,OH,Me,NHCOCONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,OH,Et,CONHPh),(NHCH (Me)CH2OH,Ph,OH,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,OH,Et,N HCOPh),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,OH,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me)CH2OH, Ph,OH,Et,NHCONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,OH,Et,NHCOCONHPh),(NHCH (Me)CH2OH,Ph,OH,CH2OH,CONHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,OH,CH2OH,CON H-3-pyridyl),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,OH,CH2OH,NHCOPh),(NHCH(Me)CH2 OH,Ph,OH,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,OH,CH2OH,NHCO NHPh),(NHCH(Me)CH2OH,Ph,OH,CH2OH,NHCOCONHPh),

(NHCH(Me)CONHMe,H,H,Me,CONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,H,H,Me,CON H-3-pyridyl),(NHCH(Me)CONHMe,H,H,Me,NHCOPh),(NHCH(Me)CONHMe, H,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me)CONHMe,H,H,Me,NHCONHPh),(NHCH( Me)CONHMe,H,H,Me,NHCOCONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,H,H,Et,CONHPh), (NHCH(Me)CONHMe,H,H,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Me)CONHMe,H,H,E t,NHCOPh),(NHCH(Me)CONHMe,H,H,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me)CONH Me,H,H,Et,NHCONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,H,H,Et,NHCOCONHPh),(NHCH (Me)CONHMe,H,H,CH2OH,CONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,H,H,CH2OH,CONH- 3-pyridyl),(NHCH(Me)CONHMe,H,H,CH2OH,NHCOPh),(NHCH(Me)CONHMe ,H,H,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me)CONHMe,H,H,CH2OH,NHCONHPh) ,(NHCH(Me)CONHMe,H,H,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,H,Me, Me,CONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,H,Me,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Me) CONHMe,H,Me,Me,NHCOPh),(NHCH(Me)CONHMe,H,Me,Me,NHCO-2-furyl) ,(NHCH(Me)CONHMe,H,Me,Me,NHCONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,H,Me,Me,N HCOCONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,H,Me,Et,CONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,H ,Me,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Me)CONHMe,H,Me,Et,NHCOPh),(NHCH (Me)CONHMe,H,Me,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me)CONHMe,H,Me,Et,NHC ONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,H,Me,Et,NHCOCONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,H ,Me,CH2OH,CONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,H,Me,CH2OH,CONH-3-pyridyl) ,(NHCH(Me)CONHMe,H,Me,CH2OH,NHCOPh),(NHCH(Me)CONHMe,H,Me,CH2 OH,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me)CONHMe,H,Me,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH( Me)CONHMe,H,Me,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,H,Ph,Me,CON HPh),(NHCH(Me)CONHMe,H,Ph,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Me)CONHMe ,H,Ph,Me,NHCOPh),(NHCH(Me)CONHMe,H,Ph,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH (Me)CONHMe,H,Ph,Me,NHCONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,H,Ph,Me,NHCOCON HPh),(NHCH(Me)CONHMe,H,Ph,Et,CONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,H,Ph,Et ,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Me)CONHMe,H,Ph,Et,NHCOPh),(NHCH(Me)CO NHMe,H,Ph,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me)CONHMe,H,Ph,Et,NHCONHPh) ,(NHCH(Me)CONHMe,H,Ph,Et,NHCOCONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,H,Ph,CH 2OH,CONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,H,Ph,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH (Me)CONHMe,H,Ph,CH2OH,NHCOPh),(NHCH(Me)CONHMe,H,Ph,CH2OH,NHC O-2-furyl),(NHCH(Me)CONHMe,H,Ph,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH(Me)CON HMe,H,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,H,OH,Me,CONHPh),( NHCH(Me)CONHMe,H,OH,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Me)CONHMe,H,OH, Me,NHCOPh),(NHCH(Me)CONHMe,H,OH,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me)CO NHMe,H,OH,Me,NHCONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,H,OH,Me,NHCOCONHPh),( NHCH(Me)CONHMe,H,OH,Et,CONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,H,OH,Et,CONH- 3-pyridyl),(NHCH(Me)CONHMe,H,OH,Et,NHCOPh),(NHCH(Me)CONHMe,H ,OH,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me)CONHMe,H,OH,Et,NHCONHPh),(NHCH (Me)CONHMe,H,OH,Et,NHCOCONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,H,OH,CH2OH,CO NHPh),(NHCH(Me)CONHMe,H,OH,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Me)CO NHMe,H,OH,CH2OH,NHCOPh),(NHCH(Me)CONHMe,H,OH,CH2OH,NHCO-2-fu ryl),(NHCH(Me)CONHMe,H,OH,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,H, OH,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,Me,H,Me,CONHPh),(NHCH(M e)CONHMe,Me,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Me)CONHMe,Me,H,Me,NHC OPh),(NHCH(Me)CONHMe,Me,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me)CONHMe,M e,H,Me,NHCONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,Me,H,Me,NHCOCONHPh),(NHCH(M e)CONHMe,Me,H,Et,CONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,Me,H,Et,CONH-3-pyri dyl),(NHCH(Me)CONHMe,Me,H,Et,NHCOPh),(NHCH(Me)CONHMe,Me,H,Et ,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me)CONHMe,Me,H,Et,NHCONHPh),(NHCH(Me)CO NHMe,Me,H,Et,NHCOCONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,Me,H,CH2OH,CONHPh), (NHCH(Me)CONHMe,Me,H,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Me)CONHMe,M e,H,CH2OH,NHCOPh),(NHCH(Me)CONHMe,Me,H,CH2OH,NHCO-2-furyl),( NHCH(Me)CONHMe,Me,H,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,Me,H,CH2 OH,NHCOCONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,Me,Me,Me,CONHPh),(NHCH(Me)CON HMe,Me,Me,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Me)CONHMe,Me,Me,Me,NHCOPh ),(NHCH(Me)CONHMe,Me,Me,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me)CONHMe,Me, Me,Me,NHCONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,Me,Me,Me,NHCOCONHPh),(NHCH(M e)CONHMe,Me,Me,Et,CONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,Me,Me,Et,CONH-3-py ridyl),(NHCH(Me)CONHMe,Me,Me,Et,NHCOPh),(NHCH(Me)CONHMe,Me,M e,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me)CONHMe,Me,Me,Et,NHCONHPh),(NHCH( Me)CONHMe,Me,Me,Et,NHCOCONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,Me,Me,CH2OH,C ONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,Me,Me,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Me) CONHMe,Me,Me,CH2OH,NHCOPh),(NHCH(Me)CONHMe,Me,Me,CH2OH,NHCO- 2-furyl),(NHCH(Me)CONHMe,Me,Me,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH(Me)CONH Me,Me,Me,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,Me,Ph,Me,CONHPh), (NHCH(Me)CONHMe,Me,Ph,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Me)CONHMe,Me, Ph,Me,NHCOPh),(NHCH(Me)CONHMe,Me,Ph,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH(M e)CONHMe,Me,Ph,Me,NHCONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,Me,Ph,Me,NHCOCON HPh),(NHCH(Me)CONHMe,Me,Ph,Et,CONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,Me,Ph, Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Me)CONHMe,Me,Ph,Et,NHCOPh),(NHCH(Me )CONHMe,Me,Ph,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me)CONHMe,Me,Ph,Et,NHCO NHPh),(NHCH(Me)CONHMe,Me,Ph,Et,NHCOCONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,M e,Ph,CH2OH,CONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,Me,Ph,CH2OH,CONH-3-pyridy l),(NHCH(Me)CONHMe,Me,Ph,CH2OH,NHCOPh),(NHCH(Me)CONHMe,Me,Ph ,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me)CONHMe,Me,Ph,CH2OH,NHCONHPh),( NHCH(Me)CONHMe,Me,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,Me,OH ,Me,CONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,Me,OH,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH(M e)CONHMe,Me,OH,Me,NHCOPh),(NHCH(Me)CONHMe,Me,OH,Me,NHCO-2-fu ryl),(NHCH(Me)CONHMe,Me,OH,Me,NHCONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,Me,O H,Me,NHCOCONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,Me,OH,Et,CONHPh),(NHCH(Me)C ONHMe,Me,OH,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Me)CONHMe,Me,OH,Et,NHCO Ph),(NHCH(Me)CONHMe,Me,OH,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me)CONHMe,M e,OH,Et,NHCONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,Me,OH,Et,NHCOCONHPh),(NHCH (Me)CONHMe,Me,OH,CH2OH,CONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,Me,OH,CH2OH,C ONH-3-pyridyl),(NHCH(Me)CONHMe,Me,OH,CH2OH,NHCOPh),(NHCH(Me) CONHMe,Me,OH,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me)CONHMe,Me,OH,CH2OH ,NHCONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,Me,OH,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCH(Me) CONHMe,Ph,H,Me,CONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,Ph,H,Me,CONH-3-pyridy l),(NHCH(Me)CONHMe,Ph,H,Me,NHCOPh),(NHCH(Me)CONHMe,Ph,H,Me,N HCO-2-furyl),(NHCH(Me)CONHMe,Ph,H,Me,NHCONHPh),(NHCH(Me)CONH Me,Ph,H,Me,NHCOCONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,Ph,H,Et,CONHPh),(NHCH (Me)CONHMe,Ph,H,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Me)CONHMe,Ph,H,Et,N HCOPh),(NHCH(Me)CONHMe,Ph,H,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me)CONHMe ,Ph,H,Et,NHCONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,Ph,H,Et,NHCOCONHPh),(NHCH (Me)CONHMe,Ph,H,CH2OH,CONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,Ph,H,CH2OH,CON H-3-pyridyl),(NHCH(Me)CONHMe,Ph,H,CH2OH,NHCOPh),(NHCH(Me)CON HMe,Ph,H,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me)CONHMe,Ph,H,CH2OH,NHCO NHPh),(NHCH(Me)CONHMe,Ph,H,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCH(Me)CONHMe ,Ph,Me,Me,CONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,Ph,Me,Me,CONH-3-pyridyl),( NHCH(Me)CONHMe,Ph,Me,Me,NHCOPh),(NHCH(Me)CONHMe,Ph,Me,Me,NHC O-2-furyl),(NHCH(Me)CONHMe,Ph,Me,Me,NHCONHPh),(NHCH(Me)CONHM e,Ph,Me,Me,NHCOCONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,Ph,Me,Et,CONHPh),(NHC H(Me)CONHMe,Ph,Me,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Me)CONHMe,Ph,Me,E t,NHCOPh),(NHCH(Me)CONHMe,Ph,Me,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me)CO NHMe,Ph,Me,Et,NHCONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,Ph,Me,Et,NHCOCONHPh) ,(NHCH(Me)CONHMe,Ph,Me,CH2OH,CONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,Ph,Me,C H2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Me)CONHMe,Ph,Me,CH2OH,NHCOPh),(NH CH(Me)CONHMe,Ph,Me,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me)CONHMe,Ph,Me ,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,Ph,Me,CH2OH,NHCOCONHPh),(NH CH(Me)CONHMe,Ph,Ph,Me,CONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,Ph,Ph,Me,CONH- 3-pyridyl),(NHCH(Me)CONHMe,Ph,Ph,Me,NHCOPh),(NHCH(Me)CONHMe, Ph,Ph,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me)CONHMe,Ph,Ph,Me,NHCONHPh),(N HCH(Me)CONHMe,Ph,Ph,Me,NHCOCONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,Ph,Ph,Et, CONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,Ph,Ph,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Me)CO NHMe,Ph,Ph,Et,NHCOPh),(NHCH(Me)CONHMe,Ph,Ph,Et,NHCO-2-furyl) ,(NHCH(Me)CONHMe,Ph,Ph,Et,NHCONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,Ph,Ph,Et ,NHCOCONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,Ph,Ph,CH2OH,CONHPh),(NHCH(Me)CO NHMe,Ph,Ph,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Me)CONHMe,Ph,Ph,CH2OH ,NHCOPh),(NHCH(Me)CONHMe,Ph,Ph,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me) CONHMe,Ph,Ph,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,Ph,Ph,CH2OH,NHC OCONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,Ph,OH,Me,CONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,Ph ,OH,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Me)CONHMe,Ph,OH,Me,NHCOPh),(NHC H(Me)CONHMe,Ph,OH,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH(Me)CONHMe,Ph,OH,Me, NHCONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,Ph,OH,Me,NHCOCONHPh),(NHCH(Me)CONH Me,Ph,OH,Et,CONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,Ph,OH,Et,CONH-3-pyridyl) ,(NHCH(Me)CONHMe,Ph,OH,Et,NHCOPh),(NHCH(Me)CONHMe,Ph,OH,Et,N HCO-2-furyl),(NHCH(Me)CONHMe,Ph,OH,Et,NHCONHPh),(NHCH(Me)CON HMe,Ph,OH,Et,NHCOCONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,Ph,OH,CH2OH,CONHPh) ,(NHCH(Me)CONHMe,Ph,OH,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH(Me)CONHMe ,Ph,OH,CH2OH,NHCOPh),(NHCH(Me)CONHMe,Ph,OH,CH2OH,NHCO-2-fury l),(NHCH(Me)CONHMe,Ph,OH,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH(Me)CONHMe,Ph, OH,CH2OH,NHCOCONHPh),

(NHCOCH(iPr)OH,H,H,Me,CONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,H,H,Me,CONH- 3-pyridyl),(NHCOCH(iPr)OH,H,H,Me,NHCOPh),(NHCOCH(iPr)OH,H,H, Me,NHCO-2-furyl),(NHCOCH(iPr)OH,H,H,Me,NHCONHPh),(NHCOCH(iPr )OH,H,H,Me,NHCOCONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,H,H,Et,CONHPh),(NHCOCH (iPr)OH,H,H,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCOCH(iPr)OH,H,H,Et,NHCOPh) ,(NHCOCH(iPr)OH,H,H,Et,NHCO-2-furyl),(NHCOCH(iPr)OH,H,H,Et,N HCONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,H,H,Et,NHCOCONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,H, H,CH2OH,CONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,H,H,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NH COCH(iPr)OH,H,H,CH2OH,NHCOPh),(NHCOCH(iPr)OH,H,H,CH2OH,NHCO- 2-furyl),(NHCOCH(iPr)OH,H,H,CH2OH,NHCONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,H ,H,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,H,Me,Me,CONHPh),(NHCOCH( iPr)OH,H,Me,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCOCH(iPr)OH,H,Me,Me,NHCOPh ),(NHCOCH(iPr)OH,H,Me,Me,NHCO-2-furyl),(NHCOCH(iPr)OH,H,Me,M e,NHCONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,H,Me,Me,NHCOCONHPh),(NHCOCH(iPr)O H,H,Me,Et,CONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,H,Me,Et,CONH-3-pyridyl),(NH COCH(iPr)OH,H,Me,Et,NHCOPh),(NHCOCH(iPr)OH,H,Me,Et,NHCO-2-fu ryl),(NHCOCH(iPr)OH,H,Me,Et,NHCONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,H,Me,Et ,NHCOCONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,H,Me,CH2OH,CONHPh),(NHCOCH(iPr)O H,H,Me,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCOCH(iPr)OH,H,Me,CH2OH,NHCOP h),(NHCOCH(iPr)OH,H,Me,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCOCH(iPr)OH,H, Me,CH2OH,NHCONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,H,Me,CH2OH,NHCOCONHPh),(NH COCH(iPr)OH,H,Ph,Me,CONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,H,Ph,Me,CONH-3-py ridyl),(NHCOCH(iPr)OH,H,Ph,Me,NHCOPh),(NHCOCH(iPr)OH,H,Ph,Me ,NHCO-2-furyl),(NHCOCH(iPr)OH,H,Ph,Me,NHCONHPh),(NHCOCH(iPr) OH,H,Ph,Me,NHCOCONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,H,Ph,Et,CONHPh),(NHCOC H(iPr)OH,H,Ph,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCOCH(iPr)OH,H,Ph,Et,NHCO Ph),(NHCOCH(iPr)OH,H,Ph,Et,NHCO-2-furyl),(NHCOCH(iPr)OH,H,Ph ,Et,NHCONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,H,Ph,Et,NHCOCONHPh),(NHCOCH(iPr )OH,H,Ph,CH2OH,CONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,H,Ph,CH2OH,CONH-3-pyri dyl),(NHCOCH(iPr)OH,H,Ph,CH2OH,NHCOPh),(NHCOCH(iPr)OH,H,Ph,C H2OH,NHCO-2-furyl),(NHCOCH(iPr)OH,H,Ph,CH2OH,NHCONHPh),(NHCO CH(iPr)OH,H,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,H,OH,Me,CONH Ph),(NHCOCH(iPr)OH,H,OH,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCOCH(iPr)OH,H, OH,Me,NHCOPh),(NHCOCH(iPr)OH,H,OH,Me,NHCO-2-furyl),(NHCOCH(i Pr)OH,H,OH,Me,NHCONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,H,OH,Me,NHCOCONHPh),( NHCOCH(iPr)OH,H,OH,Et,CONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,H,OH,Et,CONH-3- pyridyl),(NHCOCH(iPr)OH,H,OH,Et,NHCOPh),(NHCOCH(iPr)OH,H,OH, Et,NHCO-2-furyl),(NHCOCH(iPr)OH,H,OH,Et,NHCONHPh),(NHCOCH(iP r)OH,H,OH,Et,NHCOCONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,H,OH,CH2OH,CONHPh),( NHCOCH(iPr)OH,H,OH,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCOCH(iPr)OH,H,OH ,CH2OH,NHCOPh),(NHCOCH(iPr)OH,H,OH,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCO CH(iPr)OH,H,OH,CH2OH,NHCONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,H,OH,CH2OH,NHC OCONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Me,H,Me,CONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Me,H, Me,CONH-3-pyridyl),(NHCOCH(iPr)OH,Me,H,Me,NHCOPh),(NHCOCH(iP r)OH,Me,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHCOCH(iPr)OH,Me,H,Me,NHCONHPh), (NHCOCH(iPr)OH,Me,H,Me,NHCOCONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Me,H,Et,CO NHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Me,H,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCOCH(iPr)OH, Me,H,Et,NHCOPh),(NHCOCH(iPr)OH,Me,H,Et,NHCO-2-furyl),(NHCOCH (iPr)OH,Me,H,Et,NHCONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Me,H,Et,NHCOCONHPh) ,(NHCOCH(iPr)OH,Me,H,CH2OH,CONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Me,H,CH2OH ,CONH-3-pyridyl),(NHCOCH(iPr)OH,Me,H,CH2OH,NHCOPh),(NHCOCH(i Pr)OH,Me,H,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCOCH(iPr)OH,Me,H,CH2OH,NHC ONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Me,H,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCOCH(iPr)OH, Me,Me,Me,CONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Me,Me,Me,CONH-3-pyridyl),(NH COCH(iPr)OH,Me,Me,Me,NHCOPh),(NHCOCH(iPr)OH,Me,Me,Me,NHCO-2- furyl),(NHCOCH(iPr)OH,Me,Me,Me,NHCONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Me,M e,Me,NHCOCONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Me,Me,Et,CONHPh),(NHCOCH(iPr )OH,Me,Me,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCOCH(iPr)OH,Me,Me,Et,NHCOPh) ,(NHCOCH(iPr)OH,Me,Me,Et,NHCO-2-furyl),(NHCOCH(iPr)OH,Me,Me, Et,NHCONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Me,Me,Et,NHCOCONHPh),(NHCOCH(iPr )OH,Me,Me,CH2OH,CONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Me,Me,CH2OH,CONH-3-py ridyl),(NHCOCH(iPr)OH,Me,Me,CH2OH,NHCOPh),(NHCOCH(iPr)OH,Me, Me,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCOCH(iPr)OH,Me,Me,CH2OH,NHCONHPh), (NHCOCH(iPr)OH,Me,Me,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Me,Ph, Me,CONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Me,Ph,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCOCH(i Pr)OH,Me,Ph,Me,NHCOPh),(NHCOCH(iPr)OH,Me,Ph,Me,NHCO-2-furyl) ,(NHCOCH(iPr)OH,Me,Ph,Me,NHCONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Me,Ph,Me,N HCOCONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Me,Ph,Et,CONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Me ,Ph,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCOCH(iPr)OH,Me,Ph,Et,NHCOPh),(NHCO CH(iPr)OH,Me,Ph,Et,NHCO-2-furyl),(NHCOCH(iPr)OH,Me,Ph,Et,NHC ONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Me,Ph,Et,NHCOCONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Me ,Ph,CH2OH,CONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Me,Ph,CH2OH,CONH-3-pyridyl) ,(NHCOCH(iPr)OH,Me,Ph,CH2OH,NHCOPh),(NHCOCH(iPr)OH,Me,Ph,CH2 OH,NHCO-2-furyl),(NHCOCH(iPr)OH,Me,Ph,CH2OH,NHCONHPh),(NHCOC H(iPr)OH,Me,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Me,OH,Me,CON HPh),(NHCOCH(iPr)OH,Me,OH,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCOCH(iPr)OH, Me,OH,Me,NHCOPh),(NHCOCH(iPr)OH,Me,OH,Me,NHCO-2-furyl),(NHCO CH(iPr)OH,Me,OH,Me,NHCONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Me,OH,Me,NHCOCON HPh),(NHCOCH(iPr)OH,Me,OH,Et,CONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Me,OH,Et ,CONH-3-pyridyl),(NHCOCH(iPr)OH,Me,OH,Et,NHCOPh),(NHCOCH(iPr )OH,Me,OH,Et,NHCO-2-furyl),(NHCOCH(iPr)OH,Me,OH,Et,NHCONHPh) ,(NHCOCH(iPr)OH,Me,OH,Et,NHCOCONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Me,OH,CH 2OH,CONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Me,OH,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCO CH(iPr)OH,Me,OH,CH2OH,NHCOPh),(NHCOCH(iPr)OH,Me,OH,CH2OH,NHC O-2-furyl),(NHCOCH(iPr)OH,Me,OH,CH2OH,NHCONHPh),(NHCOCH(iPr) OH,Me,OH,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,H,Me,CONHPh),(N HCOCH(iPr)OH,Ph,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,H,Me, NHCOPh),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHCOCH(iPr)OH, Ph,H,Me,NHCONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,H,Me,NHCOCONHPh),(NHCOCH (iPr)OH,Ph,H,Et,CONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,H,Et,CONH-3-pyridy l),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,H,Et,NHCOPh),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,H,Et,NHC O-2-furyl),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,H,Et,NHCONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,P h,H,Et,NHCOCONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,H,CH2OH,CONHPh),(NHCOCH (iPr)OH,Ph,H,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,H,CH2OH ,NHCOPh),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,H,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCOCH(iPr )OH,Ph,H,CH2OH,NHCONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,H,CH2OH,NHCOCONHP h),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,Me,Me,CONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,Me,Me,C ONH-3-pyridyl),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,Me,Me,NHCOPh),(NHCOCH(iPr)O H,Ph,Me,Me,NHCO-2-furyl),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,Me,Me,NHCONHPh),( NHCOCH(iPr)OH,Ph,Me,Me,NHCOCONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,Me,Et,C ONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,Me,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCOCH(iPr)O H,Ph,Me,Et,NHCOPh),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,Me,Et,NHCO-2-furyl),(NH COCH(iPr)OH,Ph,Me,Et,NHCONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,Me,Et,NHCOC ONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,Me,CH2OH,CONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Ph, Me,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,Me,CH2OH,NHCOPh), (NHCOCH(iPr)OH,Ph,Me,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,M e,CH2OH,NHCONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,Me,CH2OH,NHCOCONHPh),(NH COCH(iPr)OH,Ph,Ph,Me,CONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,Ph,Me,CONH-3- pyridyl),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,Ph,Me,NHCOPh),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,P h,Me,NHCO-2-furyl),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,Ph,Me,NHCONHPh),(NHCOCH (iPr)OH,Ph,Ph,Me,NHCOCONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,Ph,Et,CONHPh) ,(NHCOCH(iPr)OH,Ph,Ph,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,P h,Et,NHCOPh),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,Ph,Et,NHCO-2-furyl),(NHCOCH(i Pr)OH,Ph,Ph,Et,NHCONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,Ph,Et,NHCOCONHPh) ,(NHCOCH(iPr)OH,Ph,Ph,CH2OH,CONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,Ph,CH2 OH,CONH-3-pyridyl),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,Ph,CH2OH,NHCOPh),(NHCOC H(iPr)OH,Ph,Ph,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,Ph,CH2O H,NHCONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCOCH(i Pr)OH,Ph,OH,Me,CONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,OH,Me,CONH-3-pyridy l),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,OH,Me,NHCOPh),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,OH,Me,N HCO-2-furyl),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,OH,Me,NHCONHPh),(NHCOCH(iPr)O H,Ph,OH,Me,NHCOCONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,OH,Et,CONHPh),(NHCO CH(iPr)OH,Ph,OH,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,OH,Et,N HCOPh),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,OH,Et,NHCO-2-furyl),(NHCOCH(iPr)OH, Ph,OH,Et,NHCONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,OH,Et,NHCOCONHPh),(NHCO CH(iPr)OH,Ph,OH,CH2OH,CONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,OH,CH2OH,CON H-3-pyridyl),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,OH,CH2OH,NHCOPh),(NHCOCH(iPr) OH,Ph,OH,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,OH,CH2OH,NHCO NHPh),(NHCOCH(iPr)OH,Ph,OH,CH2OH,NHCOCONHPh),

(NHSO2Me,H,H,Me,CONHPh),(NHSO2Me,H,H,Me,CONH-3-pyridyl),( NHSO2Me,H,H,Me,NHCOPh),(NHSO2Me,H,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHSO2M e,H,H,Me,NHCONHPh),(NHSO2Me,H,H,Me,NHCOCONHPh),(NHSO2Me,H,H, Et,CONHPh),(NHSO2Me,H,H,Et,CONH-3-pyridyl),(NHSO2Me,H,H,Et,N HCOPh),(NHSO2Me,H,H,Et,NHCO-2-furyl),(NHSO2Me,H,H,Et,NHCONHP h),(NHSO2Me,H,H,Et,NHCOCONHPh),(NHSO2Me,H,H,CH2OH,CONHPh),(N HSO2Me,H,H,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHSO2Me,H,H,CH2OH,NHCOPh), (NHSO2Me,H,H,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHSO2Me,H,H,CH2OH,NHCONHPh ),(NHSO2Me,H,H,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHSO2Me,H,Me,Me,CONHPh),(N HSO2Me,H,Me,Me,CONH-3-pyridyl),(NHSO2Me,H,Me,Me,NHCOPh),(NHS O2Me,H,Me,Me,NHCO-2-furyl),(NHSO2Me,H,Me,Me,NHCONHPh),(NHSO2 Me,H,Me,Me,NHCOCONHPh),(NHSO2Me,H,Me,Et,CONHPh),(NHSO2Me,H,M e,Et,CONH-3-pyridyl),(NHSO2Me,H,Me,Et,NHCOPh),(NHSO2Me,H,Me, Et,NHCO-2-furyl),(NHSO2Me,H,Me,Et,NHCONHPh),(NHSO2Me,H,Me,Et ,NHCOCONHPh),(NHSO2Me,H,Me,CH2OH,CONHPh),(NHSO2Me,H,Me,CH2OH ,CONH-3-pyridyl),(NHSO2Me,H,Me,CH2OH,NHCOPh),(NHSO2Me,H,Me,C H2OH,NHCO-2-furyl),(NHSO2Me,H,Me,CH2OH,NHCONHPh),(NHSO2Me,H, Me,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHSO2Me,H,Ph,Me,CONHPh),(NHSO2Me,H,Ph, Me,CONH-3-pyridyl),(NHSO2Me,H,Ph,Me,NHCOPh),(NHSO2Me,H,Ph,Me ,NHCO-2-furyl),(NHSO2Me,H,Ph,Me,NHCONHPh),(NHSO2Me,H,Ph,Me,N HCOCONHPh),(NHSO2Me,H,Ph,Et,CONHPh),(NHSO2Me,H,Ph,Et,CONH-3- pyridyl),(NHSO2Me,H,Ph,Et,NHCOPh),(NHSO2Me,H,Ph,Et,NHCO-2-fu ryl),(NHSO2Me,H,Ph,Et,NHCONHPh),(NHSO2Me,H,Ph,Et,NHCOCONHPh) ,(NHSO2Me,H,Ph,CH2OH,CONHPh),(NHSO2Me,H,Ph,CH2OH,CONH-3-pyri dyl),(NHSO2Me,H,Ph,CH2OH,NHCOPh),(NHSO2Me,H,Ph,CH2OH,NHCO-2- furyl),(NHSO2Me,H,Ph,CH2OH,NHCONHPh),(NHSO2Me,H,Ph,CH2OH,NHC OCONHPh),(NHSO2Me,H,OH,Me,CONHPh),(NHSO2Me,H,OH,Me,CONH-3-py ridyl),(NHSO2Me,H,OH,Me,NHCOPh),(NHSO2Me,H,OH,Me,NHCO-2-fury l),(NHSO2Me,H,OH,Me,NHCONHPh),(NHSO2Me,H,OH,Me,NHCOCONHPh),( NHSO2Me,H,OH,Et,CONHPh),(NHSO2Me,H,OH,Et,CONH-3-pyridyl),(NH SO2Me,H,OH,Et,NHCOPh),(NHSO2Me,H,OH,Et,NHCO-2-furyl),(NHSO2M e,H,OH,Et,NHCONHPh),(NHSO2Me,H,OH,Et,NHCOCONHPh),(NHSO2Me,H, OH,CH2OH,CONHPh),(NHSO2Me,H,OH,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHSO2M e,H,OH,CH2OH,NHCOPh),(NHSO2Me,H,OH,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHSO 2Me,H,OH,CH2OH,NHCONHPh),(NHSO2Me,H,OH,CH2OH,NHCOCONHPh),(NH SO2Me,Me,H,Me,CONHPh),(NHSO2Me,Me,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHSO 2Me,Me,H,Me,NHCOPh),(NHSO2Me,Me,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHSO2Me, Me,H,Me,NHCONHPh),(NHSO2Me,Me,H,Me,NHCOCONHPh),(NHSO2Me,Me,H ,Et,CONHPh),(NHSO2Me,Me,H,Et,CONH-3-pyridyl),(NHSO2Me,Me,H,E t,NHCOPh),(NHSO2Me,Me,H,Et,NHCO-2-furyl),(NHSO2Me,Me,H,Et,NH CONHPh),(NHSO2Me,Me,H,Et,NHCOCONHPh),(NHSO2Me,Me,H,CH2OH,CON HPh),(NHSO2Me,Me,H,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHSO2Me,Me,H,CH2OH ,NHCOPh),(NHSO2Me,Me,H,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHSO2Me,Me,H,CH2 OH,NHCONHPh),(NHSO2Me,Me,H,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHSO2Me,Me,Me, Me,CONHPh),(NHSO2Me,Me,Me,Me,CONH-3-pyridyl),(NHSO2Me,Me,Me, Me,NHCOPh),(NHSO2Me,Me,Me,Me,NHCO-2-furyl),(NHSO2Me,Me,Me,Me ,NHCONHPh),(NHSO2Me,Me,Me,Me,NHCOCONHPh),(NHSO2Me,Me,Me,Et,C ONHPh),(NHSO2Me,Me,Me,Et,CONH-3-pyridyl),(NHSO2Me,Me,Me,Et,N HCOPh),(NHSO2Me,Me,Me,Et,NHCO-2-furyl),(NHSO2Me,Me,Me,Et,NHC ONHPh),(NHSO2Me,Me,Me,Et,NHCOCONHPh),(NHSO2Me,Me,Me,CH2OH,CO NHPh),(NHSO2Me,Me,Me,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHSO2Me,Me,Me,CH 2OH,NHCOPh),(NHSO2Me,Me,Me,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHSO2Me,Me,M e,CH2OH,NHCONHPh),(NHSO2Me,Me,Me,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHSO2Me, Me,Ph,Me,CONHPh),(NHSO2Me,Me,Ph,Me,CONH-3-pyridyl),(NHSO2Me, Me,Ph,Me,NHCOPh),(NHSO2Me,Me,Ph,Me,NHCO-2-furyl),(NHSO2Me,Me ,Ph,Me,NHCONHPh),(NHSO2Me,Me,Ph,Me,NHCOCONHPh),(NHSO2Me,Me,P h,Et,CONHPh),(NHSO2Me,Me,Ph,Et,CONH-3-pyridyl),(NHSO2Me,Me,P h,Et,NHCOPh),(NHSO2Me,Me,Ph,Et,NHCO-2-furyl),(NHSO2Me,Me,Ph, Et,NHCONHPh),(NHSO2Me,Me,Ph,Et,NHCOCONHPh),(NHSO2Me,Me,Ph,CH 2OH,CONHPh),(NHSO2Me,Me,Ph,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHSO2Me,Me ,Ph,CH2OH,NHCOPh),(NHSO2Me,Me,Ph,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHSO2M e,Me,Ph,CH2OH,NHCONHPh),(NHSO2Me,Me,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh),(NH SO2Me,Me,OH,Me,CONHPh),(NHSO2Me,Me,OH,Me,CONH-3-pyridyl),(NH SO2Me,Me,OH,Me,NHCOPh),(NHSO2Me,Me,OH,Me,NHCO-2-furyl),(NHSO 2Me,Me,OH,Me,NHCONHPh),(NHSO2Me,Me,OH,Me,NHCOCONHPh),(NHSO2M e,Me,OH,Et,CONHPh),(NHSO2Me,Me,OH,Et,CONH-3-pyridyl),(NHSO2M e,Me,OH,Et,NHCOPh),(NHSO2Me,Me,OH,Et,NHCO-2-furyl),(NHSO2Me, Me,OH,Et,NHCONHPh),(NHSO2Me,Me,OH,Et,NHCOCONHPh),(NHSO2Me,Me ,OH,CH2OH,CONHPh),(NHSO2Me,Me,OH,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHSO 2Me,Me,OH,CH2OH,NHCOPh),(NHSO2Me,Me,OH,CH2OH,NHCO-2-furyl),( NHSO2Me,Me,OH,CH2OH,NHCONHPh),(NHSO2Me,Me,OH,CH2OH,NHCOCONHP h),(NHSO2Me,Ph,H,Me,CONHPh),(NHSO2Me,Ph,H,Me,CONH-3-pyridyl) ,(NHSO2Me,Ph,H,Me,NHCOPh),(NHSO2Me,Ph,H,Me,NHCO-2-furyl),(NH SO2Me,Ph,H,Me,NHCONHPh),(NHSO2Me,Ph,H,Me,NHCOCONHPh),(NHSO2M e,Ph,H,Et,CONHPh),(NHSO2Me,Ph,H,Et,CONH-3-pyridyl),(NHSO2Me, Ph,H,Et,NHCOPh),(NHSO2Me,Ph,H,Et,NHCO-2-furyl),(NHSO2Me,Ph,H ,Et,NHCONHPh),(NHSO2Me,Ph,H,Et,NHCOCONHPh),(NHSO2Me,Ph,H,CH2 OH,CONHPh),(NHSO2Me,Ph,H,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHSO2Me,Ph,H ,CH2OH,NHCOPh),(NHSO2Me,Ph,H,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHSO2Me,Ph ,H,CH2OH,NHCONHPh),(NHSO2Me,Ph,H,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHSO2Me, Ph,Me,Me,CONHPh),(NHSO2Me,Ph,Me,Me,CONH-3-pyridyl),(NHSO2Me, Ph,Me,Me,NHCOPh),(NHSO2Me,Ph,Me,Me,NHCO-2-furyl),(NHSO2Me,Ph ,Me,Me,NHCONHPh),(NHSO2Me,Ph,Me,Me,NHCOCONHPh),(NHSO2Me,Ph,M e,Et,CONHPh),(NHSO2Me,Ph,Me,Et,CONH-3-pyridyl),(NHSO2Me,Ph,M e,Et,NHCOPh),(NHSO2Me,Ph,Me,Et,NHCO-2-furyl),(NHSO2Me,Ph,Me, Et,NHCONHPh),(NHSO2Me,Ph,Me,Et,NHCOCONHPh),(NHSO2Me,Ph,Me,CH 2OH,CONHPh),(NHSO2Me,Ph,Me,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHSO2Me,Ph ,Me,CH2OH,NHCOPh),(NHSO2Me,Ph,Me,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHSO2M e,Ph,Me,CH2OH,NHCONHPh),(NHSO2Me,Ph,Me,CH2OH,NHCOCONHPh),(NH SO2Me,Ph,Ph,Me,CONHPh),(NHSO2Me,Ph,Ph,Me,CONH-3-pyridyl),(NH SO2Me,Ph,Ph,Me,NHCOPh),(NHSO2Me,Ph,Ph,Me,NHCO-2-furyl),(NHSO 2Me,Ph,Ph,Me,NHCONHPh),(NHSO2Me,Ph,Ph,Me,NHCOCONHPh),(NHSO2M e,Ph,Ph,Et,CONHPh),(NHSO2Me,Ph,Ph,Et,CONH-3-pyridyl),(NHSO2M e,Ph,Ph,Et,NHCOPh),(NHSO2Me,Ph,Ph,Et,NHCO-2-furyl),(NHSO2Me, Ph,Ph,Et,NHCONHPh),(NHSO2Me,Ph,Ph,Et,NHCOCONHPh),(NHSO2Me,Ph ,Ph,CH2OH,CONHPh),(NHSO2Me,Ph,Ph,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHSO 2Me,Ph,Ph,CH2OH,NHCOPh),(NHSO2Me,Ph,Ph,CH2OH,NHCO-2-furyl),( NHSO2Me,Ph,Ph,CH2OH,NHCONHPh),(NHSO2Me,Ph,Ph,CH2OH,NHCOCONHP h),(NHSO2Me,Ph,OH,Me,CONHPh),(NHSO2Me,Ph,OH,Me,CONH-3-pyridy l),(NHSO2Me,Ph,OH,Me,NHCOPh),(NHSO2Me,Ph,OH,Me,NHCO-2-furyl) ,(NHSO2Me,Ph,OH,Me,NHCONHPh),(NHSO2Me,Ph,OH,Me,NHCOCONHPh),( NHSO2Me,Ph,OH,Et,CONHPh),(NHSO2Me,Ph,OH,Et,CONH-3-pyridyl),( NHSO2Me,Ph,OH,Et,NHCOPh),(NHSO2Me,Ph,OH,Et,NHCO-2-furyl),(NH SO2Me,Ph,OH,Et,NHCONHPh),(NHSO2Me,Ph,OH,Et,NHCOCONHPh),(NHSO 2Me,Ph,OH,CH2OH,CONHPh),(NHSO2Me,Ph,OH,CH2OH,CONH-3-pyridyl) ,(NHSO2Me,Ph,OH,CH2OH,NHCOPh),(NHSO2Me,Ph,OH,CH2OH,NHCO-2-fu ryl),(NHSO2Me,Ph,OH,CH2OH,NHCONHPh),(NHSO2Me,Ph,OH,CH2OH,NHC OCONHPh),

(NH2,H,H,Me,CONHPh),(NH2,H,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NH2,H,H, Me,NHCOPh),(NH2,H,H,Me,NHCO-2-furyl),(NH2,H,H,Me,NHCONHPh),( NH2,H,H,Me,NHCOCONHPh),(NH2,H,H,Et,CONHPh),(NH2,H,H,Et,CONH- 3-pyridyl),(NH2,H,H,Et,NHCOPh),(NH2,H,H,Et,NHCO-2-furyl),(NH 2,H,H,Et,NHCONHPh),(NH2,H,H,Et,NHCOCONHPh),(NH2,H,H,CH2OH,CO NHPh),(NH2,H,H,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NH2,H,H,CH2OH,NHCONHPh ),(NH2,H,H,CH2OH,NHCOCONHPh),(NH2,H,Me,Me,CONHPh),(NH2,H,Me, Me,CONH-3-pyridyl),(NH2,H,Me,Me,NHCONHPh),(NH2,H,Me,Me,NHCOC ONHPh),(NH2,H,Me,Et,CONHPh),(NH2,H,Me,Et,CONH-3-pyridyl),(NH 2,H,Me,Et,NHCOPh),(NH2,H,Me,Et,NHCO-2-furyl),(NH2,H,Me,Et,NH CONHPh),(NH2,H,Me,Et,NHCOCONHPh),(NH2,H,Me,CH2OH,CONHPh),(NH 2,H,Me,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NH2,H,Me,CH2OH,NHCONHPh),(NH2, H,Me,CH2OH,NHCOCONHPh),(NH2,H,Ph,Me,CONHPh),(NH2,H,Ph,Me,CON H-3-pyridyl),(NH2,H,Ph,Me,NHCONHPh),(NH2,H,Ph,Me,NHCOCONHPh) ,(NH2,H,Ph,Et,CONHPh),(NH2,H,Ph,Et,CONH-3-pyridyl),(NH2,H,Ph ,Et,NHCOPh),(NH2,H,Ph,Et,NHCO-2-furyl),(NH2,H,Ph,Et,NHCONHPh ),(NH2,H,Ph,Et,NHCOCONHPh),(NH2,H,Ph,CH2OH,CONHPh),(NH2,H,Ph ,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NH2,H,Ph,CH2OH,NHCONHPh),(NH2,H,Ph,C H2OH,NHCOCONHPh),(NH2,H,OH,Me,CONHPh),(NH2,H,OH,Me,CONH-3-py ridyl),(NH2,H,OH,Me,NHCONHPh),(NH2,H,OH,Me,NHCOCONHPh),(NH2, H,OH,Et,CONHPh),(NH2,H,OH,Et,CONH-3-pyridyl),(NH2,H,OH,Et,NH COPh),(NH2,H,OH,Et,NHCO-2-furyl),(NH2,H,OH,Et,NHCONHPh),(NH2 ,H,OH,Et,NHCOCONHPh),(NH2,H,OH,CH2OH,CONHPh),(NH2,H,OH,CH2OH ,CONH-3-pyridyl),(NH2,H,OH,CH2OH,NHCONHPh),(NH2,H,OH,CH2OH,N HCOCONHPh),(NH2,Me,H,Me,CONHPh),(NH2,Me,H,Me,CONH-3-pyridyl) ,(NH2,Me,H,Me,NHCONHPh),(NH2,Me,H,Me,NHCOCONHPh),(NH2,Me,H,E t,CONHPh),(NH2,Me,H,Et,CONH-3-pyridyl),(NH2,Me,H,Et,NHCOPh), (NH2,Me,H,Et,NHCO-2-furyl),(NH2,Me,H,Et,NHCONHPh),(NH2,Me,H, Et,NHCOCONHPh),(NH2,Me,H,CH2OH,CONHPh),(NH2,Me,H,CH2OH,CONH- 3-pyridyl),(NH2,Me,H,CH2OH,NHCONHPh),(NH2,Me,H,CH2OH,NHCOCON HPh),(NH2,Me,Me,Me,CONHPh),(NH2,Me,Me,Me,CONH-3-pyridyl),(NH 2,Me,Me,Me,NHCONHPh),(NH2,Me,Me,Me,NHCOCONHPh),(NH2,Me,Me,Et ,CONHPh),(NH2,Me,Me,Et,CONH-3-pyridyl),(NH2,Me,Me,Et,NHCOPh) ,(NH2,Me,Me,Et,NHCO-2-furyl),(NH2,Me,Me,Et,NHCONHPh),(NH2,Me ,Me,Et,NHCOCONHPh),(NH2,Me,Me,CH2OH,CONHPh),(NH2,Me,Me,CH2OH ,CONH-3-pyridyl),(NH2,Me,Me,CH2OH,NHCONHPh),(NH2,Me,Me,CH2OH ,NHCOCONHPh),(NH2,Me,Ph,Me,CONHPh),(NH2,Me,Ph,Me,CONH-3-pyri dyl),(NH2,Me,Ph,Me,NHCOPh),(NH2,Me,Ph,Me,NHCO-2-furyl),(NH2, Me,Ph,Me,NHCONHPh),(NH2,Me,Ph,Me,NHCOCONHPh),(NH2,Me,Ph,Et,C ONHPh),(NH2,Me,Ph,Et,CONH-3-pyridyl),(NH2,Me,Ph,Et,NHCOPh),( NH2,Me,Ph,Et,NHCO-2-furyl),(NH2,Me,Ph,Et,NHCONHPh),(NH2,Me,P h,Et,NHCOCONHPh),(NH2,Me,Ph,CH2OH,CONHPh),(NH2,Me,Ph,CH2OH,C ONH-3-pyridyl),(NH2,Me,Ph,CH2OH,NHCONHPh),(NH2,Me,Ph,CH2OH,N HCOCONHPh),(NH2,Me,OH,Me,CONHPh),(NH2,Me,OH,Me,CONH-3-pyridy l),(NH2,Me,OH,Me,NHCONHPh),(NH2,Me,OH,Me,NHCOCONHPh),(NH2,Me ,OH,Et,CONHPh),(NH2,Me,OH,Et,CONH-3-pyridyl),(NH2,Me,OH,Et,N HCOPh),(NH2,Me,OH,Et,NHCO-2-furyl),(NH2,Me,OH,Et,NHCONHPh),( NH2,Me,OH,Et,NHCOCONHPh),(NH2,Me,OH,CH2OH,CONHPh),(NH2,Me,OH ,CH2OH,CONH-3-pyridyl),,(NH2,Me,OH,CH2OH,NHCONHPh),(NH2,Me,O H,CH2OH,NHCOCONHPh),(NH2,Ph,H,Me,CONHPh),(NH2,Ph,H,Me,CONH-3 -pyridyl),(NH2,Ph,H,Me,NHCONHPh),(NH2,Ph,H,Me,NHCOCONHPh),(N H2,Ph,H,Et,CONHPh),(NH2,Ph,H,Et,CONH-3-pyridyl),(NH2,Ph,H,Et ,NHCOPh),(NH2,Ph,H,Et,NHCO-2-furyl),(NH2,Ph,H,Et,NHCONHPh),( NH2,Ph,H,Et,NHCOCONHPh),(NH2,Ph,H,CH2OH,CONHPh),(NH2,Ph,H,CH 2OH,CONH-3-pyridyl),(NH2,Ph,H,CH2OH,NHCONHPh),(NH2,Ph,H,CH2O H,NHCOCONHPh),(NH2,Ph,Me,Me,CONHPh),(NH2,Ph,Me,Me,CONH-3-pyr idyl),(NH2,Ph,Me,Me,NHCONHPh),(NH2,Ph,Me,Me,NHCOCONHPh),(NH2 ,Ph,Me,Et,CONHPh),(NH2,Ph,Me,Et,CONH-3-pyridyl),(NH2,Ph,Me,E t,NHCOPh),(NH2,Ph,Me,Et,NHCO-2-furyl),(NH2,Ph,Me,Et,NHCONHPh ),(NH2,Ph,Me,Et,NHCOCONHPh),(NH2,Ph,Me,CH2OH,CONHPh),(NH2,Ph ,Me,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NH2,Ph,Me,CH2OH,NHCONHPh),(NH2,Ph ,Me,CH2OH,NHCOCONHPh),(NH2,Ph,Ph,Me,CONHPh),(NH2,Ph,Ph,Me,CO NH-3-pyridyl),(NH2,Ph,Ph,Me,NHCOPh),(NH2,Ph,Ph,Me,NHCO-2-fur yl),(NH2,Ph,Ph,Me,NHCONHPh),(NH2,Ph,Ph,Me,NHCOCONHPh),(NH2,P h,Ph,Et,CONHPh),(NH2,Ph,Ph,Et,CONH-3-pyridyl),(NH2,Ph,Ph,Et, NHCOPh),(NH2,Ph,Ph,Et,NHCO-2-furyl),(NH2,Ph,Ph,Et,NHCONHPh), (NH2,Ph,Ph,Et,NHCOCONHPh),(NH2,Ph,Ph,CH2OH,CONHPh),(NH2,Ph,P h,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NH2,Ph,Ph,CH2OH,NHCOPh),(NH2,Ph,Ph, CH2OH,NHCO-2-furyl),(NH2,Ph,Ph,CH2OH,NHCONHPh),(NH2,Ph,Ph,CH 2OH,NHCOCONHPh),(NH2,Ph,OH,Me,CONHPh),(NH2,Ph,OH,Me,CONH-3-p yridyl),(NH2,Ph,OH,Me,NHCONHPh),(NH2,Ph,OH,Me,NHCOCONHPh),(N H2,Ph,OH,Et,CONHPh),(NH2,Ph,OH,Et,CONH-3-pyridyl),(NH2,Ph,OH ,Et,NHCOPh),(NH2,Ph,OH,Et,NHCO-2-furyl),(NH2,Ph,OH,Et,NHCONH Ph),(NH2,Ph,OH,Et,NHCOCONHPh),(NH2,Ph,OH,CH2OH,CONHPh),(NH2, Ph,OH,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NH2,Ph,OH,CH2OH,NHCOPh),(NH2,Ph ,OH,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NH2,Ph,OH,CH2OH,NHCONHPh),(NH2,Ph,O H,CH2OH,NHCOCONHPh),

(NHCH2CH(OH)CH2OH,H,H,Me,CONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2OH,H,H,Me ,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH(OH)CH2OH,H,H,Me,NHCOPh),(NHCH2CH(O H)CH2OH,H,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH(OH)CH2OH,H,H,Me,NHCONH Ph),(NHCH2CH(OH)CH2OH,H,H,Me,NHCOCONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2OMe, H,H,Me,CONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2OMe,H,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NH CH2CH(OH)CH2OMe,H,H,Me,NHCOPh),(NHCH2CH(OH)CH2OMe,H,H,Me,NHC O-2-furyl),(NHCH2CH(OH)CH2OMe,H,H,Me,NHCONHPh),(NHCH2CH(OH)C H2OMe,H,H,Me,NHCOCONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2NH2,H,H,Me,CONHPh),( NHCH2CH(OH)CH2NH2,H,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH(OH)CH2NH2, H,H,Me,NHCOPh),(NHCH2CH(OH)CH2NH2,H,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH 2CH(OH)CH2NH2,H,H,Me,NHCONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2NH2,H,H,Me,NHC OCONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2NHMe,H,H,Me,CONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2N HMe,H,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH(OH)CH2NHMe,H,H,Me,NHCOPh ),(NHCH2CH(OH)CH2NHMe,H,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH(OH)CH2NH Me,H,H,Me,NHCONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2NHMe,H,H,Me,NHCOCONHPh),( NHCH2CH(OH)CH2NHCOMe,H,H,Me,CONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2NHCOMe,H, H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH(OH)CH2NHCOMe,H,H,Me,NHCOPh),(N HCH2CH(OH)CH2NHCOMe,H,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH(OH)CH2NHCO Me,H,H,Me,NHCONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2NHCOMe,H,H,Me,NHCOCONHPh) ,(NHCH2CH(OH)CH2N(Me)Me,H,H,Me,CONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2N(Me)M e,H,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH(OH)CH2N(Me)Me,H,H,Me,NHCOP h),(NHCH2CH(OH)CH2N(Me)Me,H,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH(OH)C H2N(Me)Me,H,H,Me,NHCONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2N(Me)Me,H,H,Me,NHC OCONHPh),(NHC(O)C(O)NH2,H,H,Me,CONHPh),(NHC(O)C(O)NH2,H,H,Me ,CONH-3-pyridyl),(NHC(O)C(O)NH2,H,H,Me,NHCOPh),(NHC(O)C(O)NH 2,H,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHC(O)C(O)NH2,H,H,Me,NHCONHPh),(NHC( O)C(O)NH2,H,H,Me,NHCOCONHPh),(NHC(O)C(O)NHMe,H,H,Me,CONHPh), (NHC(O)C(O)NHMe,H,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHC(O)C(O)NHMe,H,H,M e,NHCOPh),(NHC(O)C(O)NHMe,H,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHC(O)C(O)NH Me,H,H,Me,NHCONHPh),(NHC(O)C(O)NHMe,H,H,Me,NHCOCONHPh),(NHC( O)C(O)N(Me)Me,H,H,Me,CONHPh),(NHC(O)C(O)N(Me)Me,H,H,Me,CONH- 3-pyridyl),(NHC(O)C(O)N(Me)Me,H,H,Me,NHCOPh),(NHC(O)C(O)N(Me )Me,H,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHC(O)C(O)N(Me)Me,H,H,Me,NHCONHPh) ,(NHC(O)C(O)N(Me)Me,H,H,Me,NHCOCONHPh)。

上記式(Ii)または(Ij)において、B、Linker、A、R 5 の組み合わせ(B、
Linker、A、R 5 )が以下のものである化合物。


(B、Linker、A、R 5 )=(B1,L1,A1,R51),(B1,L1,A1,R52),(B1,L1,A1,R53),(B1,L1,A1,R54 ),(B1,L1,A1,R55),(B1,L1,A1,R56),(B1,L1,A2,R51),(B1,L1,A2,R52 ),(B1,L1,A2,R53),(B1,L1,A2,R54),(B1,L1,A2,R55),(B1,L1,A2,R56 ),(B1,L1,A3,R51),(B1,L1,A3,R52),(B1,L1,A3,R53),(B1,L1,A3,R54 ),(B1,L1,A3,R55),(B1,L1,A3,R56),(B1,L1,A4,R51),(B1,L1,A4,R52 ),(B1,L1,A4,R53),(B1,L1,A4,R54),(B1,L1,A4,R55),(B1,L1,A4,R56 ),(B1,L1,A5,R51),(B1,L1,A5,R52),(B1,L1,A5,R53),(B1,L1,A5,R54 ),(B1,L1,A5,R55),(B1,L1,A5,R56),(B1,L2,A1,R51),(B1,L2,A1,R52 ),(B1,L2,A1,R53),(B1,L2,A1,R54),(B1,L2,A1,R55),(B1,L2,A1,R56 ),(B1,L2,A2,R51),(B1,L2,A2,R52),(B1,L2,A2,R53),(B1,L2,A2,R54 ),(B1,L2,A2,R55),(B1,L2,A2,R56),(B1,L2,A3,R51),(B1,L2,A3,R52 ),(B1,L2,A3,R53),(B1,L2,A3,R54),(B1,L2,A3,R55),(B1,L2,A3,R56 ),(B1,L2,A4,R51),(B1,L2,A4,R52),(B1,L2,A4,R53),(B1,L2,A4,R54 ),(B1,L2,A4,R55),(B1,L2,A4,R56),(B1,L2,A5,R51),(B1,L2,A5,R52 ),(B1,L2,A5,R53),(B1,L2,A5,R54),(B1,L2,A5,R55),(B1,L2,A5,R56 ),(B1,L3,A1,R51),(B1,L3,A1,R52),(B1,L3,A1,R53),(B1,L3,A1,R54 ),(B1,L3,A1,R55),(B1,L3,A1,R56),(B1,L3,A2,R51),(B1,L3,A2,R52 ),(B1,L3,A2,R53),(B1,L3,A2,R54),(B1,L3,A2,R55),(B1,L3,A2,R56 ),(B1,L3,A3,R51),(B1,L3,A3,R52),(B1,L3,A3,R53),(B1,L3,A3,R54 ),(B1,L3,A3,R55),(B1,L3,A3,R56),(B1,L3,A4,R51),(B1,L3,A4,R52 ),(B1,L3,A4,R53),(B1,L3,A4,R54),(B1,L3,A4,R55),(B1,L3,A4,R56 ),(B1,L3,A5,R51),(B1,L3,A5,R52),(B1,L3,A5,R53),(B1,L3,A5,R54 ),(B1,L3,A5,R55),(B1,L3,A5,R56),(B1,L4,A1,R51),(B1,L4,A1,R52 ),(B1,L4,A1,R53),(B1,L4,A1,R54),(B1,L4,A1,R55),(B1,L4,A1,R56 ),(B1,L4,A2,R51),(B1,L4,A2,R52),(B1,L4,A2,R53),(B1,L4,A2,R54 ),(B1,L4,A2,R55),(B1,L4,A2,R56),(B1,L4,A3,R51),(B1,L4,A3,R52 ),(B1,L4,A3,R53),(B1,L4,A3,R54),(B1,L4,A3,R55),(B1,L4,A3,R56 ),(B1,L4,A4,R51),(B1,L4,A4,R52),(B1,L4,A4,R53),(B1,L4,A4,R54 ),(B1,L4,A4,R55),(B1,L4,A4,R56),(B1,L4,A5,R51),(B1,L4,A5,R52 ),(B1,L4,A5,R53),(B1,L4,A5,R54),(B1,L4,A5,R55),(B1,L4,A5,R56 ),(B1,L5,A1,R51),(B1,L5,A1,R52),(B1,L5,A1,R53),(B1,L5,A1,R54 ),(B1,L5,A1,R55),(B1,L5,A1,R56),(B1,L5,A2,R51),(B1,L5,A2,R52 ),(B1,L5,A2,R53),(B1,L5,A2,R54),(B1,L5,A2,R55),(B1,L5,A2,R56 ),(B1,L5,A3,R51),(B1,L5,A3,R52),(B1,L5,A3,R53),(B1,L5,A3,R54 ),(B1,L5,A3,R55),(B1,L5,A3,R56),(B1,L5,A4,R51),(B1,L5,A4,R52 ),(B1,L5,A4,R53),(B1,L5,A4,R54),(B1,L5,A4,R55),(B1,L5,A4,R56 ),(B1,L5,A5,R51),(B1,L5,A5,R52),(B1,L5,A5,R53),(B1,L5,A5,R54 ),(B1,L5,A5,R55),(B1,L5,A5,R56),(B2,L1,A1,R51),(B2,L1,A1,R52 ),(B2,L1,A1,R53),(B2,L1,A1,R54),(B2,L1,A1,R55),(B2,L1,A1,R56 ),(B2,L1,A2,R51),(B2,L1,A2,R52),(B2,L1,A2,R53),(B2,L1,A2,R54 ),(B2,L1,A2,R55),(B2,L1,A2,R56),(B2,L1,A3,R51),(B2,L1,A3,R52 ),(B2,L1,A3,R53),(B2,L1,A3,R54),(B2,L1,A3,R55),(B2,L1,A3,R56 ),(B2,L1,A4,R51),(B2,L1,A4,R52),(B2,L1,A4,R53),(B2,L1,A4,R54 ),(B2,L1,A4,R55),(B2,L1,A4,R56),(B2,L1,A5,R51),(B2,L1,A5,R52 ),(B2,L1,A5,R53),(B2,L1,A5,R54),(B2,L1,A5,R55),(B2,L1,A5,R56 ),(B2,L2,A1,R51),(B2,L2,A1,R52),(B2,L2,A1,R53),(B2,L2,A1,R54 ),(B2,L2,A1,R55),(B2,L2,A1,R56),(B2,L2,A2,R51),(B2,L2,A2,R52 ),(B2,L2,A2,R53),(B2,L2,A2,R54),(B2,L2,A2,R55),(B2,L2,A2,R56 ),(B2,L2,A3,R51),(B2,L2,A3,R52),(B2,L2,A3,R53),(B2,L2,A3,R54 ),(B2,L2,A3,R55),(B2,L2,A3,R56),(B2,L2,A4,R51),(B2,L2,A4,R52 ),(B2,L2,A4,R53),(B2,L2,A4,R54),(B2,L2,A4,R55),(B2,L2,A4,R56 ),(B2,L2,A5,R51),(B2,L2,A5,R52),(B2,L2,A5,R53),(B2,L2,A5,R54 ),(B2,L2,A5,R55),(B2,L2,A5,R56),(B2,L3,A1,R51),(B2,L3,A1,R52 ),(B2,L3,A1,R53),(B2,L3,A1,R54),(B2,L3,A1,R55),(B2,L3,A1,R56 ),(B2,L3,A2,R51),(B2,L3,A2,R52),(B2,L3,A2,R53),(B2,L3,A2,R54 ),(B2,L3,A2,R55),(B2,L3,A2,R56),(B2,L3,A3,R51),(B2,L3,A3,R52 ),(B2,L3,A3,R53),(B2,L3,A3,R54),(B2,L3,A3,R55),(B2,L3,A3,R56 ),(B2,L3,A4,R51),(B2,L3,A4,R52),(B2,L3,A4,R53),(B2,L3,A4,R54 ),(B2,L3,A4,R55),(B2,L3,A4,R56),(B2,L3,A5,R51),(B2,L3,A5,R52 ),(B2,L3,A5,R53),(B2,L3,A5,R54),(B2,L3,A5,R55),(B2,L3,A5,R56 ),(B2,L4,A1,R51),(B2,L4,A1,R52),(B2,L4,A1,R53),(B2,L4,A1,R54 ),(B2,L4,A1,R55),(B2,L4,A1,R56),(B2,L4,A2,R51),(B2,L4,A2,R52 ),(B2,L4,A2,R53),(B2,L4,A2,R54),(B2,L4,A2,R55),(B2,L4,A2,R56 ),(B2,L4,A3,R51),(B2,L4,A3,R52),(B2,L4,A3,R53),(B2,L4,A3,R54 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),(B3,L5,A5,R55),(B3,L5,A5,R56),(B4,L1,A1,R51),(B4,L1,A1,R52 ),(B4,L1,A1,R53),(B4,L1,A1,R54),(B4,L1,A1,R55),(B4,L1,A1,R56 ),(B4,L1,A2,R51),(B4,L1,A2,R52),(B4,L1,A2,R53),(B4,L1,A2,R54 ),(B4,L1,A2,R55),(B4,L1,A2,R56),(B4,L1,A3,R51),(B4,L1,A3,R52 ),(B4,L1,A3,R53),(B4,L1,A3,R54),(B4,L1,A3,R55),(B4,L1,A3,R56 ),(B4,L1,A4,R51),(B4,L1,A4,R52),(B4,L1,A4,R53),(B4,L1,A4,R54 ),(B4,L1,A4,R55),(B4,L1,A4,R56),(B4,L1,A5,R51),(B4,L1,A5,R52 ),(B4,L1,A5,R53),(B4,L1,A5,R54),(B4,L1,A5,R55),(B4,L1,A5,R56 ),(B4,L2,A1,R51),(B4,L2,A1,R52),(B4,L2,A1,R53),(B4,L2,A1,R54 ),(B4,L2,A1,R55),(B4,L2,A1,R56),(B4,L2,A2,R51),(B4,L2,A2,R52 ),(B4,L2,A2,R53),(B4,L2,A2,R54),(B4,L2,A2,R55),(B4,L2,A2,R56 ),(B4,L2,A3,R51),(B4,L2,A3,R52),(B4,L2,A3,R53),(B4,L2,A3,R54 ),(B4,L2,A3,R55),(B4,L2,A3,R56),(B4,L2,A4,R51),(B4,L2,A4,R52 ),(B4,L2,A4,R53),(B4,L2,A4,R54),(B4,L2,A4,R55),(B4,L2,A4,R56 ),(B4,L2,A5,R51),(B4,L2,A5,R52),(B4,L2,A5,R53),(B4,L2,A5,R54 ),(B4,L2,A5,R55),(B4,L2,A5,R56),(B4,L3,A1,R51),(B4,L3,A1,R52 ),(B4,L3,A1,R53),(B4,L3,A1,R54),(B4,L3,A1,R55),(B4,L3,A1,R56 ),(B4,L3,A2,R51),(B4,L3,A2,R52),(B4,L3,A2,R53),(B4,L3,A2,R54 ),(B4,L3,A2,R55),(B4,L3,A2,R56),(B4,L3,A3,R51),(B4,L3,A3,R52 ),(B4,L3,A3,R53),(B4,L3,A3,R54),(B4,L3,A3,R55),(B4,L3,A3,R56 ),(B4,L3,A4,R51),(B4,L3,A4,R52),(B4,L3,A4,R53),(B4,L3,A4,R54 ),(B4,L3,A4,R55),(B4,L3,A4,R56),(B4,L3,A5,R51),(B4,L3,A5,R52 ),(B4,L3,A5,R53),(B4,L3,A5,R54),(B4,L3,A5,R55),(B4,L3,A5,R56 ),(B4,L4,A1,R51),(B4,L4,A1,R52),(B4,L4,A1,R53),(B4,L4,A1,R54 ),(B4,L4,A1,R55),(B4,L4,A1,R56),(B4,L4,A2,R51),(B4,L4,A2,R52 ),(B4,L4,A2,R53),(B4,L4,A2,R54),(B4,L4,A2,R55),(B4,L4,A2,R56 ),(B4,L4,A3,R51),(B4,L4,A3,R52),(B4,L4,A3,R53),(B4,L4,A3,R54 ),(B4,L4,A3,R55),(B4,L4,A3,R56),(B4,L4,A4,R51),(B4,L4,A4,R52 ),(B4,L4,A4,R53),(B4,L4,A4,R54),(B4,L4,A4,R55),(B4,L4,A4,R56 ),(B4,L4,A5,R51),(B4,L4,A5,R52),(B4,L4,A5,R53),(B4,L4,A5,R54 ),(B4,L4,A5,R55),(B4,L4,A5,R56),(B4,L5,A1,R51),(B4,L5,A1,R52 ),(B4,L5,A1,R53),(B4,L5,A1,R54),(B4,L5,A1,R55),(B4,L5,A1,R56 ),(B4,L5,A2,R51),(B4,L5,A2,R52),(B4,L5,A2,R53),(B4,L5,A2,R54 ),(B4,L5,A2,R55),(B4,L5,A2,R56),(B4,L5,A3,R51),(B4,L5,A3,R52 ),(B4,L5,A3,R53),(B4,L5,A3,R54),(B4,L5,A3,R55),(B4,L5,A3,R56 ),(B4,L5,A4,R51),(B4,L5,A4,R52),(B4,L5,A4,R53),(B4,L5,A4,R54 ),(B4,L5,A4,R55),(B4,L5,A4,R56),(B4,L5,A5,R51),(B4,L5,A5,R52 ),(B4,L5,A5,R53),(B4,L5,A5,R54),(B4,L5,A5,R55),(B4,L5,A5,R56 ),(B5,L1,A1,R51),(B5,L1,A1,R52),(B5,L1,A1,R53),(B5,L1,A1,R54 ),(B5,L1,A1,R55),(B5,L1,A1,R56),(B5,L1,A2,R51),(B5,L1,A2,R52 ),(B5,L1,A2,R53),(B5,L1,A2,R54),(B5,L1,A2,R55),(B5,L1,A2,R56 ),(B5,L1,A3,R51),(B5,L1,A3,R52),(B5,L1,A3,R53),(B5,L1,A3,R54 ),(B5,L1,A3,R55),(B5,L1,A3,R56),(B5,L1,A4,R51),(B5,L1,A4,R52 ),(B5,L1,A4,R53),(B5,L1,A4,R54),(B5,L1,A4,R55),(B5,L1,A4,R56 ),(B5,L1,A5,R51),(B5,L1,A5,R52),(B5,L1,A5,R53),(B5,L1,A5,R54 ),(B5,L1,A5,R55),(B5,L1,A5,R56),(B5,L2,A1,R51),(B5,L2,A1,R52 ),(B5,L2,A1,R53),(B5,L2,A1,R54),(B5,L2,A1,R55),(B5,L2,A1,R56 ),(B5,L2,A2,R51),(B5,L2,A2,R52),(B5,L2,A2,R53),(B5,L2,A2,R54 ),(B5,L2,A2,R55),(B5,L2,A2,R56),(B5,L2,A3,R51),(B5,L2,A3,R52 ),(B5,L2,A3,R53),(B5,L2,A3,R54),(B5,L2,A3,R55),(B5,L2,A3,R56 ),(B5,L2,A4,R51),(B5,L2,A4,R52),(B5,L2,A4,R53),(B5,L2,A4,R54 ),(B5,L2,A4,R55),(B5,L2,A4,R56),(B5,L2,A5,R51),(B5,L2,A5,R52 ),(B5,L2,A5,R53),(B5,L2,A5,R54),(B5,L2,A5,R55),(B5,L2,A5,R56 ),(B5,L3,A1,R51),(B5,L3,A1,R52),(B5,L3,A1,R53),(B5,L3,A1,R54 ),(B5,L3,A1,R55),(B5,L3,A1,R56),(B5,L3,A2,R51),(B5,L3,A2,R52 ),(B5,L3,A2,R53),(B5,L3,A2,R54),(B5,L3,A2,R55),(B5,L3,A2,R56 ),(B5,L3,A3,R51),(B5,L3,A3,R52),(B5,L3,A3,R53),(B5,L3,A3,R54 ),(B5,L3,A3,R55),(B5,L3,A3,R56),(B5,L3,A4,R51),(B5,L3,A4,R52 )
,(B5,L3,A4,R53),(B5,L3,A4,R54),(B5,L3,A4,R55),(B5,L3,A4,R56) ,(B5,L3,A5,R51),(B5,L3,A5,R52),(B5,L3,A5,R53),(B5,L3,A5,R54) ,(B5,L3,A5,R55),(B5,L3,A5,R56),(B5,L4,A1,R51),(B5,L4,A1,R52) ,(B5,L4,A1,R53),(B5,L4,A1,R54),(B5,L4,A1,R55),(B5,L4,A1,R56) ,(B5,L4,A2,R51),(B5,L4,A2,R52),(B5,L4,A2,R53),(B5,L4,A2,R54) ,(B5,L4,A2,R55),(B5,L4,A2,R56),(B5,L4,A3,R51),(B5,L4,A3,R52) ,(B5,L4,A3,R53),(B5,L4,A3,R54),(B5,L4,A3,R55),(B5,L4,A3,R56) ,(B5,L4,A4,R51),(B5,L4,A4,R52),(B5,L4,A4,R53),(B5,L4,A4,R54) ,(B5,L4,A4,R55),(B5,L4,A4,R56),(B5,L4,A5,R51),(B5,L4,A5,R52) ,(B5,L4,A5,R53),(B5,L4,A5,R54),(B5,L4,A5,R55),(B5,L4,A5,R56) ,(B5,L5,A1,R51),(B5,L5,A1,R52),(B5,L5,A1,R53),(B5,L5,A1,R54) ,(B5,L5,A1,R55),(B5,L5,A1,R56),(B5,L5,A2,R51),(B5,L5,A2,R52) ,(B5,L5,A2,R53),(B5,L5,A2,R54),(B5,L5,A2,R55),(B5,L5,A2,R56) ,(B5,L5,A3,R51),(B5,L5,A3,R52),(B5,L5,A3,R53),(B5,L5,A3,R54) ,(B5,L5,A3,R55),(B5,L5,A3,R56),(B5,L5,A4,R51),(B5,L5,A4,R52) ,(B5,L5,A4,R53),(B5,L5,A4,R54),(B5,L5,A4,R55),(B5,L5,A4,R56) ,(B5,L5,A5,R51),(B5,L5,A5,R52),(B5,L5,A5,R53),(B5,L5,A5,R54) ,(B5,L5,A5,R55),(B5,L5,A5,R56)。

試験例1 ラット脳内βアミロイド減少作用
 被験化合物を0.5%メチルセルロースに懸濁さ せ、最終濃度2 mg/mLとなるように調製し、雄 Crj:SDラット(7~9週齢)に対し、10 mg/kg となる ように経口投与した。Vehicle対照群は0.5%メチ セルロースのみを投与し、各群3~8匹で投与 験を実施した。投与3時間後に脳を摘出し、 大脳半球を単離し、重量を測定した後、速や かに液体窒素中にて凍結させ、抽出日まで-80 ℃にて保存した。凍結した大脳半球を氷冷下 テフロン(登録商標)製ホモゲナイザーに移し 重量の5倍容量の抽出バッファー(1%CHAPS({3-〔 (3-Cholamidopropyl)dimethylammonio〕-1-propanesulfonate}) 20 mM Tris-HCl(pH8.0)、150 mM NaCl、Complete(Roche社 製)プロテアーゼ阻害剤含有)を加え、上下動 繰り返し2分間ホモゲナイズし可溶化した。 懸濁液を遠心用のチューブに移し、3時間以 氷上にて放置し、その後、100,000xg、4℃、20 遠心した。遠心後直ちに、上清をβアミロイ ド1-40測定用のELISAプレート(免疫生物研究所 、製品番号27730)に移した。ELISA測定は添付の 説明書に従い行った。減少作用は各試験のVeh icle対照群の脳内βアミロイド1-40に対する割 として算出した。


 また、733、359、39、212、793、204、243、482お び1282もVehicle対照群に対して脳内βアミロイ 1-40が約60~約90%に減少した。
 したがって、化合物(I)はラットにおいて一 の化合物で脳内βアミロイドを減少させる とが示された。

試験例2 マウス脳内βアミロイド減少作用
 被験化合物を0.5%メチルセルロースに懸濁さ せ、最終濃度10 mg/mLとなるように調製し、雄 性Crlj:CD-1(ICR)マウス(7~8週齢)に対し、100 mg/kg となるように背部皮下投与した。0.5%メチル ルロースのみを投与した群をVehicle対照群と した。各群4~8匹で投与を実施した。投与3時 後に脳を摘出した。これ以降の操作は上述 ラットにおける測定と同様に実施した。

( * 30 mg/kg皮下投与後、3時間)
また、309、165、739、1266、900、220、964、1262お び1014もVehicle対照群に対して脳内βアミロイ ド1-40が約60~約90%に減少した。
 したがって、化合物(I)はマウスにおいて一 の化合物で脳内βアミロイドを減少させる とが示された。

製剤例1
 以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
 成分   式(I)で表わされる化合物          10mg
      乳糖                      700mg
      コーンスターチ                274mg
      HPC-L                    16m g
                            1000 mg
 式(I)で表わされる化合物と乳糖を60メッシ のふるいに通す。コーンスターチを120メッ ュのふるいに通す。これらをV型混合機にて 合する。混合末にHPC-L(低粘度ヒドロキシプ ピルセルロース)水溶液を添加し、練合、造 粒(押し出し造粒 孔径0.5~1mm)、乾燥工程する 得られた乾燥顆粒を振動ふるい(12/60メッシ )で櫛過し顆粒剤を得る。

製剤例2
 以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒 を製造する。
 成分   式(I)で表わされる化合物         15mg
      乳糖                    90 mg
      コーンスターチ               42mg
      HPC-L                    3mg
                            150m g
 式(I)で表わされる化合物、乳糖を60メッシ のふるいに通す。コーンスターチを120メッ ュのふるいに通す。これらを混合し、混合 にHPC-L溶液を添加して練合、造粒、乾燥する 。得られた乾燥顆粒を整粒後、その150mgを4号 硬ゼラチンカプセルに充填する。

製剤例3
 以下の成分を含有する錠剤を製造する。
 成分   式(I)で表わされる化合物         10mg
      乳糖                    90 mg
      微結晶セルロース               30mg
      CMC-Na                  15mg
      ステアリン酸マグネシウム            5mg
                            150m g
 式(I)で表わされる化合物、乳糖、微結晶セ ロース、CMC-Na(カルボキシメチルセルロース  ナトリウム塩)を60メッシュのふるいに通し 混合する。混合末にステアリン酸マグネシ ム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末 直打し、150mgの錠剤を得る。

製剤例4
 以下の成分を加温混合後、滅菌して注射剤 した。
 成分   式(I)で示される化合物           3 mg
      非イオン界面活性剤             15 mg
      注射用精製水                 1 ml

 本発明に係る医薬組成物は、アミロイド タンパク質の産生、分泌および/または沈着 より誘発される疾患、特にアルツハイマー の治療剤として有用な医薬となり得る。




 
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