MOREAU MARINETTE (FR)
| US6103716A | 2000-08-15 |
REVENDICATIONS
1. Solution anti-infectieuse comprenant de 10 à 30 % en poids par rapport au volume total de la solution d'au moins un composé de type pyrido (3, 2, 1-ij) -benzoxadiazine répondant à la formule (I) suivante :
Formule (I)
X représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou une fonction hydroxy, et en particulier un atome de fluor,
R1 représente :
- un radical 1-pipérazinyle, qui peut être substitué en position 4 par un groupe méthyle r acétyle ou 4- arninobenzyle ; — un. radical morpholino ;
- un radical 1-pyrrolidinyle substitué en position 3 par un atome de chlore ou par un groupe amino, aminométhyle, (méthylamino) méthyle, (éthylaminα) méthyle ou méthoxy ;
- un radical 1-imidazolyle qui peut être substitué en position 4 par le groupe méthyle ou
- un radical 1-pipéridyle substitué en position 4 par un groupe hydroxy ou méthoxy, et
- R2 représente un radical alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, notamment un groupe méthyle, ou au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un agent de solubilisation, dans qn support pharrnaceutiquement acceptable .
2. Solution selon la revendication 1 caractérisée en ce que le composé répond à la formule (I) dans laquelle Rl représente un radical 1-pipérazinyle substitué en position 4 par un groupe méthyle, R2 représente un groupement méthyle et X représente un atome de fluor .
3. Solution selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend une teneur en composé de formule (I) allant de 11 à 28 % en poids, en particulier allant de 12 à 27 % en poids, tout particulièrement allant de 13 à 25 % en poids., encore plus particulièrement allant de 14 à 23 % en poids, voire allant de 15 à 20 % en poids par rapport au volume total de la solution.
4. Solution selon l'une quelconque des revendications 1 à
3, caractérisée en ce que l'agent de solubilisation est choisi dans le groupe comprenant les acides minéraux, les acides organiques, leurs esters et leurs sels. 5. Solution selon l'une quelconque des revendications 1 à
4, caractérisée en ce que l'agent de solubilisation est choisi dans le groupe comprenant l'acide lactique, l'acide gluconique et la gluconolactone.
6. Solution selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle comprend une teneur en agent de solubilisation allant de 4 à 58 % en poids, notamment de 5 à 35 % en poids, en particulier allant de 6 à 25 % en poids, voire allant de 7 à 20 % en poids par rapport au volume total de la solution. 7. Solution selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le rapport molaire agent de solubilisation/composé de type pyrido (3, 2, 1-ij ) - benzoxadiazine va de 0,9 à 4, notamment de 1 à 3, et en particulier de 1,1 à 2,4.
8. Solution selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que l'agent de solubilisation est présent en une teneur telle que le pH de la solution va de 2 à 7 , notammnent de 2, 8 à 5.
9. Solution selon l'une quelconque des revendications 1 à B, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un agent stabilisant, notamment choisi dans le groupe comprenant les alcools, les propylènes glycol, le polyéthylène glycol, la glycérine, en particulier un alcool, et tout particulièrement l'alcool benzylique et ses dérivés.
10. Solution selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle comprend une teneur en agent stabilisant allant de 0,2 à 20 % en poids, notamment de 0,3 à 10 % en poids, en particulier de 0,4 à 5 % en poids, et tout particulièrement de 0,5% à 3 % en poids par rapport au volume total de la solution. 11. Solution selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce qu'elle comprend un rapport molaire agent stabilisant/composé de type pyrido (3,2, 1-ij )- benzoxadiazine allant de 0,02 à 7, notamment de 0,05 à 5, en particulier de 0,1 à 1,5, voire de 0,2 à 1. 12. Solution selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle présente un pH allant de 2 à 7 et notamment de 2,8 à 5.
13. Solution selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, destinée à être injectée, notamment chez des animaux, notamment des animaux de rente et/ou des animaux de compagnie .
14. Utilisation d'au moins un composé de type pyrido (3, 2, 1-ij ) -benzoxadiazine tel que décrit selon la revendication 1 ou 2 dans la préparation d' une solution destinée à traiter ou à prévenir des infections, en particulier chez l'animal, ledit composé de type pyrido (3, 2, 1-ij) -benzoxadiazine étant présent en une teneur allant de 10 à 30 % en poids, notamment de 11 à 28 % en poids, voire de 12 à 27 % en poids, en particulier de 13 à 25
% en poids, tout particulièrement de 14 à 23 % en poids, voire de 15 à 20 % en poids par rapport au volume total de la solution .
15. Utilisation d'au moins un composé choisi parmi les alcools, les propylènes glycol, le polyéthylène glycol, la glycérine, et plus particulièrement un alcool, notamment aromatique, alkyle, arylalkyle ou alkylaryle, en particulier comprenant de 5 à 15 atomes de carbone, et tout spécialement l'alcool benzylique, en tant qu'agent stabilisant d'une solution comprenanm au moins un composé de formule (I) et éventuellement un agent de solubilisation . 16. Utilisation d'au moins un composé choisi parmi :
- les acides minéraux, notamment l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique et nitrique, et
- les acides organiques, comme les acides carboxyliques, les acides sulfoniques et les acides phosphoniques ; notamment l'acide formique, acétique,. propionique, succinique, glycolique, lactique ou polylactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, hydrαxymaléique, phénylacétique, benzoique, 4- aminobenzoique, anthranilique, 4-hydroxybenzoique, salicylique, aminosalicylique, nicotinique, méthane sulfonique, éthane sulfonique, hydroxyéthane sulfonique, benzène sulfonique, p-toluènesulfonique ; les acides polycarboxyliqu.es,. comme l'acide gluconique, l'acide glucuronique, l'acide galacturonique, l'acide isophtalique et l'acide lactobionique ; les acides aminés, comme l'acide aspartique et glutamique, la méthionine, le tryptophane, la lysine, l'arginine ; leurs esters, parmi lesquels on peut citer la gluconolactone ; et leurs sels, et
- leurs mélanges , en tant qu'agent de solubilisation d'une solution d'un composé de Formule (I) , comprenant éventuellement en outre un agent stabilisant. |
SOLUTION ANTI-INFECTIEUSE COMPRENANT UN COMPOSE DE TYPE PYRIDO (3, 2,1-IJ) -BENZOXADIAZINE
Le domaine technique de la présente invention concerne les solutions anti-infectieuses destinées à traiter les animaux.
La présente invention concerne plus précisément une solution anti-infectieuse comprenant au inoins un composé pyrido{3,2, 1-±j) -benzoxadiazine, et en particulier une solution concentrée .
Chez les animaux de rente, comme les bovins, porcins, caprins, ovins, volailles et/ou cheval, ainsi que chez les animaux de compagnie, l'administration, notamment par injection, de produits à visés thérapeutiques, prophylactiques ou métaphylactiques à visées anti-infectieuse est fréquente»
Le volume de produit administré par voie parentérale ainsi que le nombre de sites d'injection sont des critères importants dans le choix d'une formulation. Un objectif de la réalisation d'une formule concentrée est de diminuer le volume et/ou le nombre d'administrations, notamment en vue de réduire, pour les animaux de rente, les zones musculaires non valorisées à l'abattoir. Un autre critère important, qui peut également être pris en compte dans la réalisation de formules concentrées, est la tolérance locale, au site d'injection, notamment pour réduire les pertes à l'abattoir.
Cependant certains des produits anti-infectieux, par exemple la Marbofloxacine, présentent une faible solubilité dans l'eau. Ceci peut conduire à utiliser des technologies permettant d'augmenter leur solubilité, comme la
salification, l'utilisation de complexes plus solubles que la molécule elle-même, par exemple en combinaison avec une cyclodextrine, de modificateurs de pH, de systèmes dispersés
<émulsions, liposomes, systèmes vectoriels) , ou l'ajout d'adjuvants tels les solvants organiques, les co-solvants, ou les tensioactifs .
Cependant, les techniques évoquées ci-dessus peuvent présenter une efficacité très relative par rapport à certains composés spécifiques. Parmi les solutions commercialisées, on peut citer des solutions stables contenant jusqu'à 10 % de Marbofloxacine. Cependant, pour certaines indications thérapeutiques, prophylactiques ou métaphylactiques, notamment chez les animaux de rente, la dose thérapeutique est élevée. Ainsi l'emploi des solutions actuellement commercialisées nécessite l'administration de grands volumes d'injection, notamment supérieurs ou égaux à 40 ml, répartis en. plusieurs sites d'injection. Ces conditions peuvent conduire à des problèmes de tolérance . Le document EP 0 868 183 décrit des solutions aqueuses pharmaceutiques concentrées de danofloxacine comprenant des sels métalliques, dont la tolérance, au site d'injection, serait améliorée -
Cependant ce type de formulation, précédemment décrit pour les tétracyclines peut se révéler ne pas être applicable ou en tout cas ne pas être suffisamment efficace par rapport à tout type de molécule, en particulier en ce qui concerne certaines quinolones.
Or, pour différentes raisons, dont l'amélioration du bien être animal, un gain de temps, et/ou l'amélioration du rendement en viande, il peut être souhaitable de diminuer le
volume de produit administré par voie parentérale, le nombre de sites d'injection et/ou d'améliorer la tolérance.
Il existe donc toujours un besoin pour des formules concentrées de composés anti-infectieux, en particulier de type quinolone, permettant de diminuer le volume, le nombre d' administrations et/ou présentant une tolérance améliorée, pouvant ainsi, pour les animaux de rente, diminuer les zones musculaires non valorisables .
Selon un de ses aspects, l'invention a pour objet une solution comprenant de 10 à 30 % en poids par rapport au volume total de la solution d'au moins un composé de type pyrido (3 r 2, 1-ij) -benzoxadiazin.e, ou au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un agent de solubilisation ou agent solubilisant, dans un support pharmaceutiquement acceptable.
Par « composé de type pyrido (3, 2, 1-ij ) -benzoxadiazine », on entend un composé répondant à la formule (I) suivante :
X représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou une fonction hydroxy, et en particulier un atome de fluor,
- Rl représente :
- un radical l-ρipérazinyle, qui peut être substitué en position 4 par un groupe méthyle, acétyle ou A- aiαinobenzyle ;
- un radical morpholino ; - un radical 1-ρyrrolidinyle substitué en position 3 par un atome de chlore ou par un groupe amino, aminométhyle, (méthylamino) méthyle, (éthylainino) méthyle ou métiioxy ;
- un radical 1-imidazolyle qui peut être substitué en position 4 par le groupe méthyle ou - un radical 1-pipéridyle substitué en position 4 par un groupe hydroxy ou méthoxy, et
- R2 représente un radical alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, notamment un groupe méthyle, et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Le composé de type pyrido (3, 2, 1-ij ) -benzoxadiazine peut tout particulièrement répondre à la formule <I) dans laquelle Rl représente un radical 1—pipérazinyle substitué er. position 4 par un groupe méthyle, R2 représente un groupement méthyle et X représente un atome de fluor. Ce composé peut notamment être obtenu par les procédés décrits dans le document EP 0 259 804. Ce composé répond notamment à la Dénomination Commune Internationale de Marbofloxacine .
La solution peut comprendre une teneur en composé de type pyrido (3, 2, 1-ij) -benzoxadiazine allant de 10 à 30 % en poids, notamment allant de 11 à 28 % en poids, en particulier allant de 12 à 27 % en poids, tout particulièrement allant de 13 à
25 % en poids, encore plus particulièrement allant de 14 à 23
% en poids, voire allant de 15 à 20 % en poids par rapport au volume total de la solution.
La solution comprend au inoins un agent de solubilisation. Cet agent de solubilisation peut former un complexe avec le composé de type pyrido (3, 2, 1-ij } -benzoxadiazine . En particulier lorsque cet agent de solubilisation est un acide, il peut former un sel avec le composé de type pyrido (3, 2, 1- ij ) -benzoxadiazine .
La formation de tels complexes peut permettre d' améliorer la solubilisation du composé de type pyrido (m, 2, 1-ij )- benzoxadiazine en solution, et en particulier en solution aqueuse.
Parmi les agents de solubilisation, on peut citer :
- les acides minéraux, notamment l' acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique et nitrique, et
- les acides organiques, comme les acides carboxyliques les acides sulfoniques et les acides phosphoniques ; notamment l'acide formique, acétique, propionique, succinique, glycolique, lactique ou polylactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, hydroxyrnaléique, phénylacétique, benzoïque, A- aminobenzoique, anthranilique, 4-hydroxybenzoique, salicylique, aminosalicylique, nicotinique, méthane sulfonique, éthane sulfonique, h.ydroxyéthane sulfonique, benzène sulfonique, p-toluènesulfonique ; les acides polycarboxyliques, comme l'acide gluconique, l'acide glucuronique, l'acide galacturonique, l'acide isophtalique et l'acide lactobionique ; les acides aminés, comme l' acide aspartique et glutamique, la méthionine, le tryptophane, la lysine, l'arginine ; leurs esters, parmi lesquels on peut citer la gluconolactone ; et leurs sels, et
- leurs mélanges .
Parmi les agents de solubilisation des composés de type pyrido (3 r 2, 1-ij ) -benzoxadiazine, et en particulier la Marbofloxacine , on peut tout particulièrement citer l'acide lactique, l'acide gluconique et la gluconolactone .
La solution peut comprendre une teneur en agent de solubilisation allant de 4 à 58 % en poids, notamment de 5 à
35 % en poids, en particulier allant de 6 à 25 % en poids, voire allant de 7 à 20 % en poids par rapport au volume total de la solution.
Tout particulièrement, la solution selon l'invention comprend un rapport molaire agent de solubilisation/composé de type pyrido (3, 2, 1-ij ) -benzoxadiazine allant de 0,9 à 4, notamment de 1 à 3, et en particulier de 1,1 à 2,4. La solution peut comprendre une teneur en agent de solubilisation telle que le pH de la solution va de 2 à 1, notamment de 2,8 à 5.
Les solutions décrites ci-dessus peuvent présenter une stabilité limitée, notamment lorsqu'elles comprennent une forte concentration en composé de type pyrido (3, 2, 1-ij )- benzoxadiazine et une faible concentration en agent de solubilisation.
Les inventeurs ont découvert qu' il était possible d'améliorer la faisabilité de certaines solutions concentrées et/ou leur stabilité par l'addition d'au moins un agent solubilisant et/ou d'au moins un agent stabilisant.
L'agent stabilisant peut être choisi dans le groupe comprenant les alcools, les propylènes glycol, le polyéthylène glycol, la glycérine. Plus particulièrement,
l'agent stabilisant est un alcool, notamment aromatique, alkyle, arylalkyle ou alkylaryle, en particulier comprenant de S à 15 atomes de carbone, et tout spécialement l'alcool benzylique et ses dérivés.
On entend par « dérivé d'alcool benzylique » au sens de la présente invention des composés répondant à la formule (II) :
En particulier, la solution comprend une teneur en agent stabilisant allant de 0,2 à 20 % en poids, notamment de 0,3 à
10 % en poids, en particulier de 0,4 à 5 % en poids, et tout particulièrement de 0,5 à 3 % en poids par rapport au volume total de la solution.
D'autre part, la solution peut comprendre un rapport molaire agent stabilisant/composé de type pyrido (3, 2, 1-ij ) ~ benzoxadiasine allant de 0,02 à 7, notamment de 0,05 à 5, en particulier de 0,1 à 1,5, voire de 0,2 à 1.
En particulier, les solutions peuvent comprendre un rapport molaire agent solubilisant/agent stabilisant allant
de 1 à 15, notamment de 1,5 à 10, en particulier de 2 à 8, voire de 2, 5 à 7.
Les solutions selon l' invention peuvent en outre comprendre au moins un additif, notamment choisi dans le groupe comprenant :
- "un solvant, par exemple choisi parmi les solvants non aqueux utilisables par voie parentérale i.e. les solvants non miscibles à l'eau, par exemple les huiles végétales, l'oléate d'éthyle, ou les solvants miscibles à l'eau, notamment les alcools, comme l'éthanol ; les amides, comme le N,N diméthylacétamide ; les esters de polyol, comme le glycéride polyglucosé ; les éthers, comme le diméthyl-1, 3-dioxolane-4-méthanol, l'éther monoéthylique du diéthylène glycol, le glycérol formai, le polyéthylène glycol, notamment PEG 300 et PEG 400 ; les polyols, comme le glycérol, le propylène glycol ; le diméthylsuifoxyde ; le 2-pyrrolidone ; ou un mélange de ceux-ci, - un tensioactif, par exemple non ionique, anionique, cationique, ou un mélange de tensioactif, et tout particulièrement un tensioactif non ionique,
- un agent chélatant, par exemple l'EDTA
- un conservateur, notamment un antioxydant, ou un antimicrobien, et
- un mélange de ceux-ci.
La solution peut en particulier être une solution aqueuse .
Le pH de la solution peut aller de 2 à 7, notamment de 2,8 à 5.
Tout particulièrement, la solution selon l'invention est sous forme d'une solution injectable, en particulier par voie intramusculaire, sous-cutanée, intrapéritonéale et/ou intraveineuse. Ladite solution peut encore être une infusion ou une perfusion. Cette solution peut être destinée aux animaux dits de rente, comme les ovins, bovins, porcins, caprins, chevaux et/ou volailles, et/ou aux animaux de compagnie, comme les chiens et les chats.
Tout particulièrement, la solution présente une viscosité allant de 10 -4 à 10 -2 , en particulier de 10 ~3 à 5.10 "3 Pa.s à 20 0 C.
La solution peut être limpide, en particulier ne pas comprendre de particules en suspension.
Selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet l'utilisation d'au moins un composé de type pyrido (3, 2, 1-ij } - benzoxadiazine tel que décrit ci-dessus dans la préparation d'une solution destinée à traiter ou à prévenir des infections, en particulier chez l'animal, ledit composé de type pyrido {3, 2 , 1-ij } -benzoxadiazine étant présent en une teneur allant de 10 à 30 % en poids, notamment 11 à 28 % en poids, voire de 12 à 27 % en poids, en particulier de 13 à 25 % en poids, tout particulièrement de 14 à 23 % en poids, voire de 15 à 20 % en poids par rapport au volume total de la solution.
Selon encore un autre de ses aspects, l'invention a encore pour objet l'utilisation d'une solution selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à traiter ou à prévenir des infections, en particulier chez l' animal .
Parmi les infections susceptibles d'être traitées, on peut citer les infections du système respiratoire, du système de reproduction, du système urinaire, du système digestif, du système locomoteur, cardiovasculaire, du type cutanée, otite, ophtalmique, notamment chez les animaux.
Selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet une méthode de traitement, de prévention et de métaphylaxie des infections chez des animaux. Ladite méthode de traitement peut comprendre l'injection de 0,01 à 0,5 ml de solution concentrée par kg, notamment de 0,01 à 0,1 ml/kg d'animal à traiter. En particulier le traitement peut comprendre une seule injection en un seul point.
Par exemple pour un animal de 300 kg, le traitement d'une infection respiratoire peut être réalisé avec « MAR30CYL S » avec un volume de 24 ml, administré en 2 points d' injection, et avec la solution invention, avec un volume de 15 ml, injecté en 1 seul point.
Par « traitement » au sens de la présente invention, on entend le traitement en lui-même, mais aussi la prophylaxie et la métaphylaxie .
Selon encore un autre de ses aspects, l'invention a pour objet l'utilisation d'au moins un composé choisi parmi les alcools, les propylènes glycol, le polyéthylène glycol, la glycérine, en tant qu'agent stabilisant une solution d'un composé de Formule (I). Plus particulièrement, l'agent stabilisant est un alcool, notamment aromatique, alkyle, arylalkyle ou alkylaryle, en particulier comprenant de 5 à 15 atomes de carbone, et tout spécialement l'alcool benzylique et ses dérivés, en tant qu'agent stabilisant d'une solution
comprenant au moins un composé de formule (I) , en particulier à une forte concentration, notamment supérieure à 10 % en poids par rapport au volume total de la solution, et éventuellement un agent de solubilisation.
La présente invention concerne encore l'utilisation d'au moins un composé choisi parmi :
- les acides minéraux, notamment l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique,- phosphorique et nitrique, et - les acides organiques, comme les acides carboxyliques, les acides sulfoniques et les acides phosphoniques ; notamment l'acide formique, acétique, propionique, succinique, glycolique, lactique ou polylactique, malique, tartrique, citrique,. ascorbique, maléique, hydroxymaléique, phénylacétique, benzolque, 4- aminobenzolque, anthranilique, 4-h.ydroxybenzoï.que, salicylique, aminosalicylique, nicotinique, méthane sulfonique, éthane sulfonique, hydroxyéthane sulfonique, benzène sulfonique, p-toluènesulfonique ; les acides polycarboxyliques, comme l'acide gluconique, l'acide glucuronique, l'acide galacturαnique, l'acide isophtalique et l'acide lactobionique ; les acides aminés, comme l'acide aspartique et glutamique, la méthionine, le tryptophane, la lysine, l'arginine ; leurs esters, parmi lesquels on peut citer la gluconαlactone ; et leurs sels, et
- leurs mélanges, en tant qu'agent de solubilisation d'une solution d ' un composé de Formule (I) , en particulier à une forte concentration, notamment supérieure à 10 % en poids par
rapport au volume total de la solution, comprenant éventuellement en outre un agent stabilisant.
L'utilisation d'un agent stabilisant, et en particulier d'alcool benzylique, peut permettre en outre aux solutions concentrées en composé de formule (I) , notamment en Marbofloxacine, et comprenant au moins un agent de solubilisation, notamment de la gluconolactone, de présenter un pH et/ou une osrnolarité moindre par rapport aux solutions comprenant une concentration équivalente en comersé de formule (I) et éventuellement en agent de solubilisation. Ceci peut en particulier permettre aux solutions concentrées comprenant au moins un composé de formule (I), un agent de solubilisation et un agent stabilisant de présenter un pH et/ou une osmolarité proche des compositions moins concentrées, notamment en composé de formule <I) et/ou en agent de solubilisation. Ceci est lié à la présence d'un agent stabilisant qui peut permettre d'utiliser moins d'agent de solubilisation. En d'autres termes, l'addition d'agent stabilisant rend également possible la fabrication de certaines solutions très concentrées en composé de formule (I) adaptées à l'injection, qui ne le seraient pas, ou qui le seraient difficilement, sans l'ajout de cet agent. Effectivement, l'effet stabilisant peut augmenter avec la teneur en agent stabilisant.
Tout particulièrement, la présente invention a pour objet l'utilisation de l'association d'une part d'alcool benzylique et d'autre part de l'acide lactique, l'acide gluconique et/ou la gluconolactone en tant qu' agent solubilisant et stabilisant d'une solution de composé de formule (I), en
particulier à une concentration supérieure à 10 %, notamment supérieure à 11 %, en particulier supérieure à 12 % en poids, tout particulièrement supérieure à 13 % en poids, voire supérieure à 14 % en poids par rapport au volume de la solution .
Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif et ne peuvent en aucun cas servir à limiter la portée de 1' invention .
EXEMPLES Exemple 1 :
Les solutions décrites dans le tableau 1 suivant ont été préparées .
Des porcs de 70-80 Kg ont reçu une injection unique de solution témoin dans l'encolure droite et d'une solution du lot 1 dans l'encolure gauche, par voie intramusculaire, à la dose de 8 mg/Kg. La tolérance locale (lésions post-mortem) a été examinée 1 semaine après administration.
L'injection avec le lot 1 présente un volume de lésion d'environ 9 cm 3 alors que l'injection avec le témoin montre un. volume de lésion de 32 cm 3 .
Ceci démontre une meilleure tolérance locale de la solution concentrée en Marbofloxacine , par rapport à la solution témoin.
Exemple 2 :
Les lots suivants ont été préparés
Lot 1 Lot 2 Lot 3 Lot 4
Marbofloxacine 20 ,00 g 20, 00 g 20 ,00 g 20 ,00 g
Gluconolactone 19 / 00 g 19, 00 g 17 , 00 g 17 / 00 g
Alcool 2, 00 g 00 g benzylique
Eau qsp 100 ml qsp 1Q0 ml qsp 100 ml qsp 100 ml déminéralisée
Stabilité à 24 heures > 7 jours 24 heures > 7 jours froid
Après 7 jours, aucun précipité n'a été observé
Par « stabilité à froid », on entend le temps pour qu' il se forme un précipité lorsque les lots sont laissés immobiles entre +4 et +8 0 C.
Ceci démontre bien une amélioration de la stabilité des solutions selon l'invention.