Composiciones farmacéuticas líquidas de base acuosa en forma de suspensión para la administración por vía oral de ibuprofeno La presente invención se refiere a nuevas composiciones farmacéuticas líquidas de base acuosa en forma de suspensión para la administración por vía oral de ibuprofeno como principio activo que comprende de 0, 8% a 6% en peso por volúmen de ibuprofeno; de 0, 1% a 2% en peso por volumen de cloruro sódico; de 0, 01% a 0, 5% en peso por volúmen de sacarina sódica; de 0, 1% a 2% en peso por volúmen de uno o más agentes reguladores del pH en una cantidad suficiente como para ajustar el pH entre 3,8 y 4,8 ; de 0, 01% a 0, 5% en peso por volúmen de un conservante; junto con una cantidad adecuada de otros excipientes farmacéuticamente aceptables de características viscosizantes y enmascarantes del sabor, así como al procedimiento para su preparación.

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR Al grupo de los antirreumáticos no esteroideos pertenece un gran número de distintas clases de sustancias, a las que es común predominantemente el carácter ácido de las distintas sustancias activas, entre las que se encuentra el ibuprofeno.

El ácido 2- (4-isobutilfenil) propiónico, conocido bajo el nombre de ibuprofeno, es un principio activo generalmente bien tolerado, dotado de actividades analgésica, antipirética y anti-inflamatoria.

E1 ibuprofeno se ha manifestado eficaz a través de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas, por ejemplo en modelos de inflamación de experimentos con

animales. En la terapia humana, ibuprofen reduce. los dolores, tumefacciones y fiebre condicionados por la inflamación.

Se han propuesto diversas soluciones en el estado de la técnica para preparar medicamentos a base de ibuprofeno, para el tratamiento del dolor articular, inflamaciones, fiebre, tumefacciones de la artritis o la gota, como calmante del dolor, para el tratamiento de la dismenorrea (menstruación dolorosa o difícil) y el tratamiento de. la artritis reumatoide juvenil.

Es característico el sabor amargo del ibuprofeno, así como la sensación de quemazón en la garganta tras su ingest.

El enmascaramiento del mal sabor del ibuprofeno se obtiene generalmente por la presencia de azúcar natural, entre otros agentes enmascarantes, por lo que resulta inadecuada la administración de dichas composiciones farmacéuticas a diabéticos o personas que no puedan tomar azúcar.

El ibuprofeno esencialmente no es soluble en agua en el rango de pH 1 a 4, presentando un dramático aumento de la solubilidad a pH 5; ya que la saliva humana normalmente tiene un pH de 5,6 a 7,6, es necesario que el pH de la suspensión esté ajustado de tal manera que la capacidad tamponadora de la misma inhiba la disolución del ibuprofeno en la saliva humana, evitándose de este modo el consiguiente amargor característico del ibuprofeno.

En la preparación de algunas de estas formulaciones, el ibuprofeno no se utiliza en la forma de ácido libre,

sino en la forma de una sal con una base orgánica o bien inorgánica; así pues se utiliza, por ejemplo, su sal de lisina en ungüentos, inyecciones, supositorios y comprimidos, su sal con la metilglucamina en ungüentos, inyecciones y comprimidos y su sal sódica han sido descritas y comercializadas, para supositorios.

En la patente US4684666 se describe una composición de ibuprofeno líquida para la administración oral en forma de jarabe donde el ibuprofeno está suspendido en un líquido acuoso con más del 50% en peso de un agente espesante de alcohol polihídrico, un agente edulcorante y un pH superior a 7,0 e inferior a 7,7.

En la patente ES2048428 se describe un procedimiento de preparación de una composición de ibuprofeno de base acuosa donde como agentes estabilizantes de la suspensión se encuentran la celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa y polisorbato 80, y está presente un ácido tamponante para conseguir un pH entre 1,5 y 3,5 y una capacidad tamponadora entre 0,03 y 0,05 entre el pH inicial y un pH superior al pH inicial en 1,0 unidades.

La patente ES2039281 se refiere a una suspensión de ibuprofeno para uso pediátrico, donde como agentes estabilizantes se encuentra la goma xantano, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa y polisorbato 80, como agentes enmascarantes del sabor contiene sacarosa y sorbitol y el pH está comprendido entre 3,5 y 5,0.

Por lo tanto, existe la necesidad de obtener una composición farmacéutica líquida de ibuprofeno en forma de suspensión, carente de azúcares para la administración a pacientes diabéticos o que no puedan

tomar azúcar.

EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención resuelve los problemas antes mencionados, proporcionando una nueva composición farmacéutica líquida de base acuosa en forma de suspensión para la administración por vía oral de ibuprofeno como principio activo que comprende de 0, 8% a 6% en peso por volúmen de ibuprofeno; de 0, 1% a 2% en peso por volúmen de cloruro sódico; de 0, 01% a 0, 5% en peso por volúmen de sacarina sódica; de 0, 1% a 2% en peso por volúmen de uno o más agentes reguladores del pH en una cantidad suficiente como para ajustar el pH entre 3, 8 y 4,8 ; de 0, 01% a 0, 5% en peso por volúmen de un conservante seleccionado entre el grupo formado por benzoato sódico, ácido benzoico, sorbato potásico, ácido sórbico, p-hidroxibenzoato de metilo, p- hidroxibenzoato de etilo, p-hidroxibenzoato de propilo, p-hidroxibenzoato de butilo, p-hidroxibenzoato de metilo sódico, p-hidroxibenzoato de etilo sódico, p- hidroxibenzoato de propilo sódico, p-hidroxibenzoato de butilo sódico, domifen bromuro, propionato sódico, propilenglicol y sus mezclas; junto con una cantidad adecuada de otros excipientes farmacéuticamente aceptables de características viscosizantes y enmarcarantes del sabor.

En una realización preferida de la presente invención, el agente regulador del pH se selecciona entre el grupo formado por ácido cítrico anhidro, ácido cítrico monohidrato, ácido láctico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido málico, sus correspondientes sales alcalinas y sus mezclas.

En una realización aún más preferida, el agente regulador del pH se selecciona entre el grupo formado por ácido cítrico anhidro, ácido cítrico monohidrato, citrato sódico, citrato potásico y sus mezclas.

En otra realización preferida de la invención, la cantidad de conservante es de 0, 1% a 0, 2% en peso por volúmen y éste se selecciona entré el grupo formado por ácido benzoico, benzoato sódico, sorbato potásico, ácido sórbico y sus mezclas.

Al tratarse de un sistema disperso termodinámicamente inestable donde las partículas sólidas de la fase interna tienden a agregarse y sedimentar, requiere la utilización de agentes coadyuvantes para mejorar la humectación, dispersión, viscosidad y otros aspectos para que actuando sobre las características y propiedades tanto de las partículas propiamente dichas como de su interacción con el medio dispersante, se consiga una buena estabilidad del producto.

En una realización preferida de la invención, hay entre 0, 1% y 1% en peso por volúmen de un viscosizante seleccionado entre el grupo formado por hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, goma xantán, goma guar, goma de tragacanto, bentonita, alginato de propilenglicol, alginato sódico, povidona, silicato de magnesio y aluminio, caolín, gelatina, dióxido coloidal de silicio y sus mezclas.

En una realización particularmente preferida, el viscosizante se selecciona entre el grupo formado por goma xantán, goma guar, hidroxípropílcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y sus

mezclas.

En una realización preferida de la presente invención, hay una cantidad efectiva de un agente humectante seleccionado entre el grupo formado por glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles líquidos, sorbitol y sus mezclas.

Además de la presencia de la sacarina sódica y del cloruro sódico como agentes enmascarantes del sabor, en una realización preferida de la presente invención hay una cantidad efectiva de un agente enmascarante del sabor seleccionado entre el grupo formado por sacarina, taumatina, jarabe de maltitol, acesulfamo potásico, aspartamo, maltitol, lactitol, ciclamato sódico, xilitol, sorbitol y sus combinaciones.

En una realización particularmente preferida de la presente invención, además de la sacarina sódica y del cloruro sódico como agente enmascarantes del sabor, está presente una cantidad efectiva de un agente enmascarante del sabor seleccionado entre el grupo formado por sacarina, taumatina, jarabe de maltitol, sorbitol y sus mezclas.

En una realización aún más preferida, hay entre 0, 0005% y 0, 010% en peso por volúmen de taumatina como agente enmascarante del sabor.

El tamaño de partículas del ibuprofeno debe ser apropiado para proporcionar una suspensión, es decir no demasiado fino como para causar que el ibuprofeno flote y no demasiado grueso como para que se hunda. El tamaño de partícula también juega un papel muy importante a la hora de conseguir un enmascaramiento del sabor amargo

característico del ibuprofeno, ya que a menor tamaño de partícula, mayor será la superficie específica de modo que se intensificará el amargor característico. Tamaños de partícula medios típicos pueden estar en el rango de 30 a 250 jim, siendo el tamaño de partícula preferente de 30 a 50. m.

Es también objeto de la presente invención un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica líquida de base acuosa a partir de ibuprofeno, según lo descrito anteriormente, que consiste en : a) preparar una disolución acuosa con el conservante y los reguladores de pH; b) adición de sacarina sódica, cloruro sódico y demás agentes enmascarantes del sabor; c) adición de los agentes viscosizantes; d) humectación del principio activo por incorporación del agente humectante; e) incorporación del principio activo humectado obtenido en el apartado d) sobre la mezcla obtenida en el apartado c); Etapa a) En una reactor, se coloca una cantidad adecuada de agua purificada, mediante agitación se añade el conservante hasta su completa disolución.

Sobre la disolución anterior se añaden, con agitación,

el ácido tamponante hasta su completa disolución y a continuación sin detener la agitación la sal alcalina de un ácido tamponante.

Etapa b) Sobre la disolución anterior se añade, con agitación, el primer edulcorante (sacarina sódica) hasta completa disolución. Añadiendose posteriormente el cloruro sódico como saborizante, manteniendo la agitación hasta completa disolución.

En un reactor a parte, se dispone una cantidad adecuada de agua en la que se disuelven el resto de agentes enmascarantes del sabor. Adicionándose esta mezcla sobre la disolución anterior.

Etapa c) Sobre la disolución anterior, se añaden lentamente y con agitación los agentes viscosizantes, manteniendo la agitación hasta homogeneización durante un tiempo mínimo de 3,5 horas. Posteriormente se deja reposar un mínimo de 12 horas hasta que la mezcla adquiera consistencia.

Etapa d) Se dispone en un tercer reactor el agente humectante y a continuación en contínua agitación se añade el principio activo ibuprofeno tamizado en el momento.

Etapa e) Se adiciona la mezcla del tercer reactor, conteniendo

el ibuprofeno convenientemente humectado, sobre la mezcla del primer reactor, agitando hasta homegeneización.

A continuación se añade la cantidad adecuada de agua hasta el tamaño final del lote, agitando hasta homogeneidad como mínimo durante una hora.

Es conocido que el punto de fusión del ibuprofeno oscila entre 759 C a 77= C, y si el ibuprofeno durante la fase de fabricación de la composición farmacéutica sobrepasa o se aproxima a esta temperatura, puede sufrir una degradación dando lugar a las sustancias de degradación ácido. 2- (4-butilfenil)-propiónico o el 4- isobutil acetofenona.

En una realización preferida de la presente invención, el procedimiento de preparación de la composición farmacéutica de ibuprofeno descrita anteriormente, se realiza a temperatura ambiente.

La invención se ilustra con los siguientes ejemplos no limitativos.

EJEMPLOS Ejemplo 1 Preparación de una suspensión de ibuprofeno con sabor a fresa Según el procedimiento de preparación descrito anteriormente, se preparó una suspensión de ibuprofeno, conteniendo un 2% en peso por volúmen de la composición total de ibuprofeno, cuya composición cuali-

cuantitativa era la siguiente : Ingrediente % p/v Ibuprofeno 2,0 g Benzoato sódico 0,1 g Ácido cítrico anhídro 0,5 g Citrato sódico tribásico 0,6 g Sacarina sódica 0,05 g Cloruro sódico 0,5 g Hidroxipropilmetilcelulosa 0,5 g Goma xantan 0,4 g Jarabe de Maltitol 80/55 50,0 g Aroma de fresa 0,07 g Colorante Azorrubina 0,0015 g Glicerina 5,0 g Agua purificada c. s. p. 100 ml Obteníendose de este modo una suspensión viscosa, de color rosa, donde el pH inicial de la formulación era de 4,2, con una viscosidad entre 350 cps y 800 cps.

La formulación tenía un sabor dulce, agradable a fresa 'con un no discernible sabor desagradable tras saborearla o tragarla, característico del ibuprofeno.

Ejemplo 2 Preparación de una suspensión de ibuprofeno con sabor a naranja Según el procedimiento de preparación descrito anteriormente, se preparó una suspensión de ibuprofeno, conteniendo un 2% en peso por volúmen de la composición total de ibuprofeno, cuya composición cuali-

cuantitativa era la siguiente : Ingrediente % p/v Ibuprofeno 2,0 g Benzoato sódico 0,1 g Ácido cítrico anhídro 0,5 g Citrato sódico 0,6 g Sacarina sódica 0,05 g Cloruro sódico 0,5 g Jarabe de maltitol 80/55 50,0 g Goma xantan 0,4 g Hidrixipropilmetilcelulosa 0,5 g Aroma de naranja 0,05 g Aroma de limón 0,03 g Colorante E-110 0,02 g Glicerina 5,0 g Agua purificada c. s. p. 100 ml Obteniendose de este modo una suspensión viscosa, de color naranja, donde el pH inicial de la formulación era de 4,2, con una viscosidad entre 350 cps y 800 cps.

La formulación tenía un sabor dulce, agradable a naranja con un no discernible sabor desagradable tras saborearla o tragarla, característico del ibuprofeno.

Ejemplo 3 Preparación de una suspensión de ibuprofeno con sabor a fresa Según el procedimiento de preparación descrito anteriormente, se preparó una suspensión de ibuprofeno, conteniendo un 4% en peso por volúmen de la composición

total de ibuprofeno, cuya composición cuali- cuantitativa era la siguiente : Ingrediente % p/v Ibuprofeno 4,0 g Benzoato sódico 0,1 g Ácido cítrico anhídro 0,6 g Citrato sódico 0,7 g Sacarina sódica 0,05 g Cloruro sódico 1, 0 g Jarabe de maltitol 80/55 50,0 g Goma xantan 0,4 g Hipromelosa 0,5 g Aroma de fresa 0,07 g Azorrubina 0,0015 g Taumatina 0,001 g Glicerina 10,0 g Agua purificada c. s. p. 100 ml Obteniendose de este modo una suspensión viscosa, de color rosa, donde el pH inicial de la formulación era de 4,6, con una viscosidad entre 350 cps y 800 cps.

La formulación tenía un sabor dulce, agradable a fresa con un no discernible sabor desagradable tras saborearla o tragarla, característico del ibuprofeno.