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Title:
ASSOCIATION OF NO-SYNTHASE INHIBITOR(S) AND METABOLIC ANTIOXIDANT(S)
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2000/059448
Kind Code:
A2
Abstract:
The invention relates to a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient one or several substances interfering with the synthesis of nitrogen monoxide by inhibiting NO-synthase and one or several metabolic antioxidants containing thiol groups and intervening in the redox status of the thiol groups, and optionally a pharmaceutically acceptable support. The invention also relates to a product containing one or several NO-synthase inhibitors and one or several metabolic antioxidants intervening in the redox status of the thiol groups, as a combined product in a separated form of said active ingredients.

Inventors:
AUGUET MICHEL (FR)
HARNETT JEREMIAH (FR)
CHABRIER DE LASSAUNIERE PIERRE (FR)
Application Number:
PCT/FR2000/000812
Publication Date:
October 12, 2000
Filing Date:
March 31, 2000
Export Citation:
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Assignee:
SOD CONSEILS RECH APPLIC (FR)
AUGUET MICHEL (FR)
HARNETT JEREMIAH (FR)
CHABRIER DE LASSAUNIERE PIERRE (FR)
International Classes:
A61K45/06; A61K31/095; A61K31/155; A61K31/17; A61K31/198; A61K31/223; A61K31/381; A61K31/385; A61K31/416; A61K31/4164; A61K31/4184; A61K31/44; A61K31/4418; A61K31/4458; A61K31/505; A61K31/535; A61K31/54; A61K31/55; A61P1/14; A61P3/00; A61P3/10; A61P7/00; A61P7/02; A61P9/00; A61P9/08; A61P9/10; A61P9/12; A61P13/12; A61P15/10; A61P17/00; A61P17/06; A61P19/02; A61P21/00; A61P25/00; A61P25/06; A61P25/08; A61P25/16; A61P25/18; A61P25/22; A61P25/24; A61P25/28; A61P25/32; A61P25/36; A61P27/02; A61P29/00; A61P31/12; A61P33/00; A61P35/00; A61P37/02; A61P39/06; A61P43/00; (IPC1-7): A61K/
Domestic Patent References:
WO1999051097A11999-10-14
WO1997016983A11997-05-15
WO1999006040A11999-02-11
WO1999003365A11999-01-28
WO1998050004A11998-11-12
WO1996030012A11996-10-03
Foreign References:
FR2110465A11972-06-02
US5652255A1997-07-29
FR4630M
US5801203A1998-09-01
US5091180A1992-02-25
DE4420102A11995-12-14
Other References:
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Attorney, Agent or Firm:
Bourgouin, André (rue du Docteur Blanche Paris, FR)
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Claims:
REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, une ou plusieurs substance (s) inhibitrice (s) de NO synthase et une ou plusieurs substance (s) antioxydante (s) métabolique (s) contenant au moins deux groupements thiols et intervenant dans le statut redox des groupements thiols, et éventuellement un support pharmaceutiquement acceptable.
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, comprenant, à titre de principe actif, une substance inhibitrice de NO synthase et une substance antioxydante métabolique.
3. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisée en ce que la substance inhibitrice de NO synthase et la substance antioxydante métabolique sont sous forme séparée.
4. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 3, dans laquelle 1'antioxydant métabolique est le dithiothreitol, le pyritinol, l'acide lipoïque ou ses dérivés, les dérivés dimériques disulfides de penicillamine ou de Nacétylcystéine, ou les peptides comportant au moins deux résidus cystéines.
5. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisée en ce que la substance inhibitrice de NO synthase et la substance antioxydante métabolique sont sous forme de sel.
6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce que le sel est formé à partir d'un dérivé de la substance inhibitrice de NO synthase contenant au moins un groupe basique et d'un dérivé de la substance antioxydante métabolique contenant au moins un groupe acide.
7. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 5 à 6, dans laquelle 1'antioxydant métabolique est l'acide lipoïque ou ses dérivés, les dérivés dimériques disulfides de penicillamine ou de Nacétylcystéine.
8. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle l'inhibiteur de NO synthase est de type amino acide, ou un composé de la famille des guanidines, des isothiourées, des nitroou cyanoaryles, des amino pyridines ou aminopyrimidines, des amidines, des indazoles ou des imidazoles.
9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, dans laquelle l'inhibiteur de NO synthase de type aminoacide est un dérivé de la Larginine, de l'omithine ou de la lysine.
10. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 8, dans laquelle l'inhibiteur de NO synthase est choisi parmi la Lnitroarginine, l'ester méthylique de la Lnitroarginine, la LNmonométhylarginine, l'aminoguanidine, l'agmatine, la 2amino1(méthylamino)(méthylamino) benzimidazole, le 5nitroindazole, 6nitroindazole, le 7nitroindazole, le 1,2 (trifluorométhylphényl) imidazole, la 2amino4méthyl 6(2aminoéthyl)(2aminoéthyl) pyridine, la 2iminopipéridine, la 2iminohomopipéridine, la 2imino la la 2iminotétrahydropyrimidine, la Nphényl2thiophènecarboximidamide, la Séthylisothiourée, la SméthylLthiocitrulline ou la SéthylLthiocitrulline.
11. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle l'antioxydant métabolique est l'acide lipoïque, sous forme racémique ou d'énantiomère.
12. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle l'inhibiteur de NO synthase est un inhibiteur de NO synthase neuronale et/ou inductible.
13. Produit comprenant une ou plusieurs substance (s) inhibitrice (s) de NO synthase et une ou plusieurs substance (s) antioxydante (s) métabolique (s) contenant au moins deux groupements thiols et intervenant dans le statut redox des groupements thiols, en tant que produit de combinaison sous forme séparée, pour une utilisation simultanée ou séquentielle dans le traitement de pathologies dans lesquelles le monoxyde d'azote et le statut redox des groupements thiols sont impliqués.
14. Produit selon la revendication 13, dans le traitement des troubles cardiovasculaires et cérébrovasculaires, du choc septique, des irradiations radioactives, des radiations solaires, des transplantations d'organes, des troubles du système nerveux central ou périphérique, des maladies prolifératives et inflammatoires, des maladies autoimmunes et virales, du diabète et ses complications, des maladies génétiques autosomiques et toutes les pathologies caractérisées par une production ou un dysfonctionnement de monoxyde d'azote et/ou impliquant le statut redox des groupements thiols.
15. Produit selon la revendication 14, pour le traitement des troubles cérébrovasculaires et cardiovasculaires tels que la migraine, l'hypertension artérielle, les infarctus cardiaques et cérébraux d'origine ischémique ou hémorragique, les ischémies et les thromboses.
16. Produit selon la revendication 14, pour le traitement des troubles du système nerveux central ou périphérique tels que les maladies neurodégénératives, la douleur, les traumatismes cérébraux ou de la moelle épinière, l'addiction aux opiacés, à l'alcool et aux substances induisant une accoutumance, les troubles de l'érection et de la reproduction, les désordres cognitifs, les encéphalopathies, la dépression, l'anxiété, la schizophrénie, l'épilepsie, les troubles du sommeil, les troubles alimentaires.
17. Produit selon la revendication 14, pour le traitement des maladies prolifératives et inflammatoires telles que le cancer, l'athérosclérose, l'hypertension pulmonaire, la glomérulonéphrite, l'hypertension portale, la cataracte, le psoriasis, l'arthrose et l'arthrite rhumatoïde, les fibroses, les amyloïdoses, les inflammations du système gastrointestinal ou du système pulmonaire et des voies aériennes.
18. Produit selon la revendication 14, pour le traitement des maladies autoimmunes et virales telles que le lupus, le sida, les infections parasitaires et virales, le diabète et ses complications incluant les rétinopathies, les néphropathies et les polyneuropathies, la sclérose en plaque, les myopathies.
19. Produit selon l'une des revendications 13 à 18, dans lequel l'inhibiteur de NO synthase est un composé de type aminoacide ou un composé de la familles des guanidines, des isothiourées, des nitroou cyanoaryles, des aminopyridines ou aminopyrimidines, des amidines, des indazoles ou des imidazoles.
20. Produit selon la revendication 19, dans laquelle l'inhibiteur de NO synthase de type aminoacide est un dérivé de la Larginine, de l'omithine ou de la lysine.
21. Produit selon l'une des revendications 13 à 19, dans lequel l'inhibiteur de NO synthase est choisi parmi la Lnitroarginine, 1'ester méthylique de la Lnitroarginine, la LNmonométhylarginine, l'aminoguanidine, l'agmatine, la 2amino 1(méthylamino)(méthylamino) benzimidazole, le 5nitroindazole, 6nitroindazole, le 7nitro indazole, le 1,2 (trifluorométhylphényl) imidazole, la 2amino4méthyl 6(2aminoéthyl)(2aminoéthyl) pyridine, la 2iminopipéridine, la 2iminohomopipéridine, la 2imino la la 2iminotétrahydropyrimidine, la Nphényl2thiophènecarboximidamide, la Séthylisothiourée, la SméthylLthiocitrulline ou la SéthylLthiocitrulline.
22. Produit selon l'une des revendications 13 à 21, dans lequel l'antioxydant métabolique est le dithiothreitol, le pyritinol, l'acide ou ses dérivés, les dérivés dimériques disulfides de penicillamine ou de Nacétylcystéine, ou les peptides comportant au moins deux résidus cystéines.
23. Produit selon l'une des revendications 13 à 22, dans lequel l'antioxydant métabolique est l'acide lipoique, sous forme racémique ou d'énantiomères.
24. Produit selon l'une des revendications 13 à 23, dans lequel l'inhibiteur de NO synthase est un inhibiteur de NO synthase neuronale et/ou inductible.
Description:
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BIOCHEMICALANDBIOPHYSICALRESEARCH COMMUNICATIONS,(1999APR2)257(1) 145-8., XP000857974 thewholedocument ALOSKE,C.ETAL:"Cytotoxicityof1,3,4,8, advancedglycationendproductsis10,11, mediatedbyoxidativestress"13-15 J.NEURALTRANSM.(1998),105(8-9), 1005-1015, XP000874257 thewholedocument 1 INTERNATIONALSEARCHREPORT Interr ial ApplicationNo PCT/FR00/00812 C.(Continuation)DOCUMENTSCONSIDEREDTOBERELEVANT Category ° Citationofdocument,withindication,whereappropriate,oftherele vantpassagesRelevanttoclaimNo. ASIES H.:"Strategiesofantioxidant1-8,10, defense."11,13,14 EUROPEANJOURNALOFBIOCHEMISTRY,(1993) 215/2(213-219)., vol.215,no.2,1993,pages213-219, XP000874264 thewholedocument 1 INTERNATIONALSEARCHREPORTtuonal applicauon No. PCT/FROO/00812 Continuationofbox1.2 ClaimsNos.1-25relatetoacompositioninvolvingcompoundswhichare definedby desirablefeaturesorproperties,i.e.«inhibitionofNOsynthase », «metabolicantioxydant activity) > « interventionintheredoxstatusof thiolgroups»,«inhibitionof neuronalNO synthase »and« inhibitionofinducibleNOsysnthase». Similarly,theclaimsrefertopathologies«inwhichnitrogenmonoxi deandtheredoxstatus of thiolgroupsareinvolved». TheClaimsincludeallcompositionsexhibitingsaidfeaturesorprope rties,whereasthe applicationprovidessupportinthesenseofArticle6PCTand/ordiscl osureundertheterms of PCTArticle5foronlyahighlylimitednumberofsuchcompositions.Int hepresentcase, thepatentclaimslacktheappropriatesupportandthepatentapplicat ionlackstherequired disclosuretosuchanextentthatameaningfulsearchencompassingthe entirescopeofthe Claimsisimpossible.Inaddition,theclaimslackclarity.Achemical compoundcannotbe substantiallydefinedbyitsmechanismofactionand/orpharmacologi calprofileasisthecase inthepresentapplication. Moreover,thepresentClaimsrelatetoaverylargevarietyofcompound s,usingtermssuchas «amino-acidtypeinhibitor»and«compoundoftheguanidinefamily ».Thelackofclarity (and/orconciseness)requiredinArticle6PCTissuchthatitisimposs ibletocarryouta meaningfulsearchencompassingtheentirescopeofthesubjectmatter oftheClaims. Forthisreason,thesearchwascarriedoutforthepartsoftheapplicat ionwhichseemclear (and/orconcise),supportedandsufficientlydisclosed,i.e.thepar tsconcerningcompositions involvingthecompoundswhicharecitedinClaimsNos.4,7-11 and19-23andinthe examples,takingintoaccountthedescriptionandinventiveconcepto nwhichtheapplication isbased. Theapplicant'sattentionisdrawntothefactthatclaims,orpartsofc laimsrelatingto inventionsinrespectofwhichnointernationalsearchreporthasbeen establishedneednotbe thesubjectofaninternationalpreliminaryexamination(Rule66.1 (e)PCT).EPOpolicy,when actingasanInternationalPreliminaryExaminingAuthority,isnorma llynottocarryouta preliminaryexaminationonmatterwhichhasnotbeensearched.Thisis thecase,irrespective ofwhetherornottheclaimsareamendedfollowingreceiptofthesearch report(Article19 PCT)orduringanyChapterIIprocedurewherebytheapplicantprovides newclaims. INTERNATIONALSEARCHREPORT Intern:alApplicationNo ....ormation on patent tamily members Patentdocument Publication Patent family Publication citedinsearchreportdate member(s)date WO9951097A14-10-1999AU 3380399 A 25-10-1999 FR2110465A02-06-1972AU 3460571 A 19-04-1973 BE 773910 A 31-01-1972 DE 2150900 A 20-04-1972 GB 1310658 A 21-03-1973 NL 7114199 A 18-04-1972 PH 12920 A 10-10-1979 ZA 7106628 A 28-06-1972 US5652255A29-07-1997CA 2122509 A 08-09-1995 FR4630MNONE WO9716983A15-05-1997US 5891459 A 06-04-1999 US 5852058 A 22-12-1998 EP 0871376 A 21-10-1998 JP 2000506496 T 30-05-2000 US 5861168 A 19-01-1999 EP 1003500 A 31-05-2000 WO 9806389 A 19-02-1998 WO9906040A11-02-1999AU 8768098 A 22-02-1999 WO9903365A28-01-1999EP 0891719 A 20-01-1999 AU 8465898 A 10-02-1999 EP 1001685 A 24-05-2000 WO9850004A12-11-1998US 5951990 A 14-09-1999 AU 9414098 A 27-11-1998 BR 9809384 A 04-07-2000 CN 1255053 T 31-05-2000 US 5922335 A 13-07-1999 WO9630012A03-10-1996AU 5317296 A 16-10-1996 US5801203A01-09-1998US 5455279 A 03-10-1995 US 5234956 A 10-08-1993 US 6071876 A 06-06-2000 AU 5348194 A 12-04-1994 EP 0661973 A 12-07-1995 WO 9406428 A 31-03-1994 US 5747545 A 05-05-1998 US 5614560 A 25-03-1997 US 5506231 A 09-04-1996 AT 182076 T 15-07-1999 DE 69229598 D 19-08-1999 DE 69229598 T 04-11-1999 EP 0581856 A 09-02-1994 ES 2134804 T 16-10-1999 JP 6506690 T 28-07-1994 WO 9218112 A 29-10-1992 US5091180A25-02-1992NONE DE4420102A14-12-1995NONE



 
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