In den vergangenen Jahren hat sich ein steigendes Interesse entwickelt, chirurgische Nähte durch den Einsatz von geeigneten Klebstoffen zu ersetzen oder zu unterstützen. Besonders im Bereich der plastischen Chirurgie, in der auf dünne, möglichst unsichtbare Narben Wert gelegt wird, werden vermehrt Klebstoffe eingesetzt.

Gewebeklebstoffe müssen eine Reihe von Eigenschaften haben, um bei Chirurgen als Nahtersatz akzeptiert zu werden. Hierzu gehören eine leichte Verarbeitbarkeit und eine ausreichende Viskosität, so dass der Klebstoff nicht in tiefere Gewebeschichten eindringen oder verlaufen kann. In der klassischen Chirurgie wird zusätzlich eine schnelle Aushärtung gefordert, wogegen in der plastischen Chirurgie eine Korrektur der Klebenaht möglich sein soll und damit die Aushärtungsgeschwindigkeit nicht zu hoch sein darf. Der Klebstoff muss darüber hinaus biokompatibel sein und darf weder Histotoxicität noch Thrombogenität oder ein allergenes Potential besitzen.

Diverse Materialien, die als Gewebekleber eingesetzt werden, sind im Handel erhältlich. Hierzu gehören die Cyanacrylate Dermabond ^® (Octyl-2-Cyanoacrylat) und Histoacryl Blue ^® (Butyl-Cyanoacrylat). Die schnelle Aushärtezeit, sowie die Sprödigkeit der Klebestelle limitieren jedoch den Einsatz. Durch die schlechte Bioabbaubarkeit sind Cyanacrylate nur für äußere Anwendung geeignet.

Als Alternative zu den Cyanacrylaten stehen biologische Klebstoffe wie peptidbasierte Substanzen (BioGlue ^® ) oder Fibrinkleber (Tissucol) zur Verfügung. Neben den hohen Kosten zeichnen sich Fibrinkleber aber durch eine relative schwache Klebstärke und einen schnellen Abbau aus, so dass sie nur bei kleineren Schnitten auf nicht gespannter Haut anwendbar sind.

Aus der EP 2 145 634 AI sind 2K-Klebstoff-Systeme auf Basis von Polyharnstoff bekannt. Diese sind durch Umsetzung von isocyanatfunktionellen Prepolymeren auf Basis aliphatischer

Isocyanate mit speziellen, strukturell von Aminosäuren abgeleiteten, sekundären Diaminen erhältlich. Diese Klebstoff-Systeme eignen sich besonders als Hämostatikum zur Blutstillung und weisen daneben vorteilhafte Klebeigenschaft auf. Ferner können mit diesen Systemen insbesondere auch bei größeren Verletzungen Gewebestücke wieder aneinandergefügt bzw. miteinander verbunden werden, was für den Wundheilungsprozess vorteilhaft ist.

Der aus der EP 2 145 634 AI bekannte Polyharnstoff-basierte Klebstoff ist jedoch im Wesentlichen für eine externe Anwendung ausgelegt. So ist es für eine Anwendung im Körper not- wendig, dass sich der Klebstoff dort nach Beendigung der Wundheilung zeitnah abbaut. Dies ist bei dem bekannten Klebstoff nicht der Fall.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, eine modifizierte Komponente für das aus der EP 2 145 634 AI bekannte Polyharnstoff-System anzugeben, die die Abbaubarkeit des Systems insgesamt beschleunigt.

Diese Aufgabe ist durch die Verbindung der Formel (I)

o

(I)

gelöst, in der

Ri, R ₂ jeweils unabhängig voneinander ein C l- bis C6-Alkyl-Rest oder H oder gemeinsam ein C5- bis C7-Alkyl-Rest sind,

R ₃ , R ₄ jeweils unabhängig voneinander ein organischer Rest sind, der keinen Zerewitinoff- aktiven Wasserstoff aufweist,

R ₅ , 5 jeweils unabhängig voneinander ein CH ₂ -COOR ₇ -Rest, bei dem R ₇ ein organischer Rest ist, der keinen Zerewitinoff-aktiven Wasserstoff aufweist, ein linearer oder verzweigter C l - bis C4-Alkyl-, ein Cyclopentyl-, ein Cyclohexyl-Rest oder H sind,

X, Y jeweils unabhängig voneinander ein (CH ₂ ) _p -0-Rest, wobei p > 2 < 4 ist, oder ein CH ₂ -Rest sind,

n, m jeweils unabhängig voneinander > 1 und < 6 sind und o > l und < 10 ist.

Es hat sich gezeigt, dass wenn eine erfindungsgemäße Verbindung gemäß Formel (I) anstelle der in der EP 2 145 634 AI beschriebenen sekundären Diaminen als Komponente in dem Po- lyharnstoff-basierten Klebstoff-System verwendet wird, der erhaltene Klebstoff deutlich schneller abbaubar ist und damit auch für Anwendungen im Körper eingesetzt werden kann.

Verbindungen gemäß der Formel (I) können beispielsweise auf dem folgenden Weg hergestellt werden: Der entsprechende halogenierte Alkylalkohol wird mittels Natriumazid zum Azidoal- kohol umgesetzt. Anschliessend wird beispielsweise durch Umsetzung mit 2,2- Dimethoxypropan das Diazidoketal hergestellt, welches durch übliche Reduktion mittels Pd/Wasserstoff in das Diamin überführt wird. Die Umsetzung zum Aspartat wird wie bereits in EP 2 145 634 AI beschrieben durch Reaktion des Diamins mit einem Maleinsäureester durchgeführt.

Zur Definition von Zerewitinoff-aktivem Wasserstoff wird auf Römpp Chemie Lexikon, Georg Thieme Verlag Stuttgart verwiesen. Bevorzugt werden unter Gruppen mit Zerewitinoff- aktivem Wasserstoff OH, NH oder SH verstanden.

Besonders bevorzugt ist, wenn bei der Verbindung der Formel (I) Ri und R ₂ jeweils unabhän- gig voneinander oder gleichzeitig ein Methyl- oder ein Wasserstoff-Rest sind. So führt hier die geringere sterische Hinderung der Reste zu einer höheren Aushärtungsgeschwindigkeit des Polyharnstoff-Systems .

Es ist aber auch möglich, dass Ri und R ₂ gemeinsam ein sterisch anspruchsvoller C4 bis C6- Alkylrest sind. d.h. eine cyclische Acetalstruktur vorliegt, in der der C4 bis C6-Alkylrest ge- meinsam mit dem ihn tragenden Kohlenstoffatom einen Fünf- bis Siebenring bildet. Auf diese Weise kann die Aushärtungsgeschwindigkeit des Klebers verlangsamt werden.

Vorteilhaft ist weiterhin, wenn R ₅ , Rg jeweils ein CH ₂ -COOR ₇ -Rest sind, bei dem R ₇ ein organischer Rest ist, der keinen Zerewitinoff-aktiven Wasserstoff aufweist. Hierdurch kann aufgrund der zusätzlichen Esterfunktion durch Ausbildung von Wasserstoffbrückenbindungen zum Gewebe die Klebestärke erhöht werden.

R ₃ , R4 und gegebenenfalls R ₇ können insbesondere jeweils unabhängig voneinander oder gleichzeitig ein Cl- bis C10-Alkyl-Rest und bevorzugt ein Methyl und / oder ein Ethyl-Rest sein. Ganz besonders bevorzugt ist ein Ethylrest, da bei Hydrolyse nicht toxisches Ethanol freigesetzt werden kann.

Ebenfalls bevorzugt ist, wenn X und Y jeweils gleichzeitig ein CH ₂ -Rest sind.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist vorgesehen, dass n und m jeweils unabhängig voneinander oder gleichzeitig > 1 und < 6, bevorzugt > 1 und < 4 und besonders bevorzugt 1 oder 2 sind.

Bevorzugt ist auch, wenn o > 1 und < 10, insbesondere > 1 und < 4 und besonders bevorzugt 1 oder 2 ist. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Polyharnstoff-System, das sich insbesondere zur Verwendung als Klebstoff für Gewebe eignet.

Das erfindungsgemäße Polyharnstoff-System umfasst

als Komponente A) isocyanatfunktionelle Prepolymere erhältlich durch Umsetzung von

aliphatischen Isocyanaten AI) mit

Polyolen A2), die ein zahlenmittleres Molekulargewicht von > 400 g/mol und eine mittlere OH-Funktionalität von 2 bis 6 aufweisen und

als Komponente B) wenigstens eine Verbindung gemäß Formel (I).

Die in A) eingesetzten isocyanatfünktionellen Prepolymere sind durch Umsetzung von Isocyanaten mit Polyolen gegebenenfalls unter Zusatz von Katalysatoren sowie Hilfs- und Zusatzstoffen erhältlich.

In AI) können als Isocyanate beispielsweise monomere aliphatische oder cycloaliphatische Dioder Triisocyanate wie 1,4-Butylendiisocyanat (BDI), 1,6-Hexamethylendiisocyanat (HDI), Isophorondiisocyanat (IPDI), 2,2,4- und/oder 2,4,4-Trimethylhexamethylendiisocyanat, die isomeren Bis-(4,4'-isocyanatocyclohexyl)-methane oder deren Mischungen beliebigen Isomerengehalts, 1,4-Cyclohexylendiisocyanat, 4-Isocyanatomethyl-l,8-octandiisocyanat (Nonan- triisocyanat), sowie Alkyl-2,6-diisocyanatohexanoate (Lysindiisocyanat) mit C1-C8- Alkylgruppen eingesetzt werden.

Neben den vorstehend genannten monomeren Isocyanaten können auch deren höhermolekulare Folgeprodukte mit Uretdion-, Isocyanurat-, Urethan-, Allophanat-, Biuret-, Iminooxadiazindi- on- oder Oxadiazintrionstruktur sowie deren Mischungen eingesetzt werden.

Bevorzugt werden in AI) Isocyanate der vorstehend genannten Art mit ausschließlich aliphatisch oder cycloaliphatisch gebundenen Isocyanatgruppen oder deren Mischungen eingesetzt. Die Verwendung aliphatischer Isocyanate birgt im Vergleich zu den aromatischen Systemen nicht die Gefahr, dass bei Hydrolyse im Körper aromatische Amine entstehen, welche ein toxikologisch ungünstiges Profil aufweisen.

Die in AI) eingesetzten Isocyanate oder Isocyanatmischungen haben bevorzugt eine mittlere NCO-Funktionalität von 2 bis 4, besonders bevorzugt 2 bis 2,6 und ganz besonders bevorzugt 2 bis 2,4. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird in AI) Hexamethylendiisocyanat eingesetzt.

Zum Prepolymeraufbau können in A2) grundsätzliche alle dem Fachmann an sich bekannten Polyhydroxyverbindungen mit 2 oder mehr OH-Funktionen pro Molekül eingesetzt werden. Dies können beispielsweise Polyesterpolyole, Polyacrylatpolyole, Polyurethanpolyole, Poly- carbonatpolyole, Polyetherpolyole, Polyesterpolacrylatpolyole, Polyurethanpolyacryl- atpolyole, Polyurethanpolyesterpolyole, Polyurethanpolyetherpolyole, Polyurethanpolycarbo- nat-polyole, Polyesterpolycarbonatpolyole oder deren beliebige Mischungen untereinander sein.

Bevorzugt werden zum Prepolymeraufbau Polyetherpolyole der vorstehend genannten Art eingesetzt.

Die in A2) eingesetzten Polyole haben bevorzugt eine mittlere OH-Funktionalität von 3 bis 4.

Die in A2) eingesetzten Polyole haben ferner bevorzugt ein zahlenmittleres Molekulargewicht von 400 bis 20000 g/mol, besonders bevorzugt 2000 bis 10000 g/mol und ganz besonders bevorzugt 4000 bis 8500 g/mol. Bei Verwendung derartiger Polyole erhält man ein Prepoly- mer, dass auf Grund seiner Viskosität leicht mit der Komponente B vermischt werden kann.

Polyetherpolyole sind bevorzugt Polyalkylenoxid-Polyether auf Basis von Ethylenoxid und gegebenenfalls Propylenoxid.

Diese Polyetherpolyole basieren bevorzugt auf di- oder höherfunktionellen Startermolekülen wie zwei- oder höherfunktionellen Alkoholen oder Aminen.

Beispiele solcher Starter sind Wasser (als Diol aufgefasst), Ethylenglykol, Propylenglykol, Butylenglykol, Glycerin, Trimethylolpropan (TMP), Sorbit, Pentaerythrit, Triethanolamin, Ammoniak oder Ethylendiamin.

Bevorzugte Polyalkylenoxid-Polyether entsprechen denen der vorstehend genannten Art und weisen Gehalt an Ethylenoxid-basierten Einheiten von 50 bis 100 %, bevorzugt 60 bis 90 % bezogen auf die insgesamt enthaltene Mengen an Alkylenoxideinheiten auf, wodurch eine besonders hohe Klebeleistung gewährleistet wird.

Bevorzugte Polyesterpolyol sind die an sich bekannten Polykondensate aus Di- sowie gegebenenfalls Tri- und Tetraolen und Di- sowie gegebenenfalls Tri- und Tetracarbonsäuren oder Hydroxycarbonsäuren oder Lactonen. Anstelle der freien Polycarbonsäuren können auch die entsprechenden Polycarbonsäureanhydride oder entsprechende Polycarbonsäureester von niederen Alkoholen zur Herstellung der Polyester verwendet werden.

Beispiele hierfür geeigneter Diole sind Ethylenglykol, Butylenglykol, Diethylenglykol, Triethy- lenglykol, Polyalkylenglykole wie Polyethylenglykol, weiterhin 1,2-Propandiol, 1,3- Propandiol, Butandiol(l,3), Butandiol(l,4), Hexandiol(l,6) und Isomere, Neopentylglykol oder Hydroxypivalinsäureneopentylglykolester, wobei Hexandiol(l,6) und Isomere, Butandi- ol(l,4), Neopentylglykol und Hydroxypivalinsäureneopentylglykolester bevorzugt sind. Daneben können auch Polyole wie Trimethylolpropan, Glycerin, Erythrit, Pentaerythrit, Trimety- lolbenzol oder Trishydroxyethylisocyanurat eingesetzt werden.

Als Dicarbonsäuren können Phthalsäure, Isophthalsäure, Terephthalsäure, Tetrahydrophthal- säure, Hexahydrophthalsäure, Cyclohexandicarbonsäure, Adipinsäure, Azelainsäure, Sebacin- säure, Glutarsäure, Tetrachlorphthalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Itaconsäure, Malonsäu- re, Korksäure, 2-Methylbernsteinsäure, 3,3-Diethylglutarsäure und/oder 2,2-Dime- thylbernsteinsäure eingesetzt werden. Als Säurequelle können auch die entsprechenden Anhyd- ride verwendet werden.

Sofern die mittlere Funktionalität des zu veresternden Polyols > als 2 ist, können zusätzlich auch Monocarbonsäuren, wie Benzoesäure und Hexancarbonsäure mit verwendet werden.

Bevorzugte Säuren sind aliphatische oder aromatische Säuren der vorstehend genannten Art. Besonders bevorzugt sind Adipinsäure, Isophthalsäure und Phthalsäure.

Hydroxycarbonsäuren, die als Reaktionsteilnehmer bei der Herstellung eines Polyesterpolyols mit endständigen Hydroxylgruppen mitverwendet werden können, sind beispielsweise Hydro- xycapronsäure, Hydroxybuttersäure, Hydroxydecansäure, Hydroxystearinsäure und dergleichen. Geeignete Lactone sind Caprolacton, Butyrolacton und Homologe. Bevorzugt ist Capro- lacton.

Ebenfalls können hydroxylgruppenaufweisende Polycarbonate, bevorzugt Polycarbonatdiole, mit zahlenmittleren Molekulargewichten M von 400 bis 8000 g/mol, bevorzugt von 600 bis 3000 g/mol eingesetzt werden. Diese sind durch Reaktion von Kohlensäurederivaten, wie Diphenylcarbonat, Dimethylcarbonat oder Phosgen, mit Polyolen, bevorzugt Diolen, erhältlich.

Beispiele hierfür geeigneter Diole sind Ethylenglykol, 1,2- und 1,3 -Propandiol, 1,3- und 1,4-

Butandiol, 1,6-Hexandiol, 1,8-Octandiol, Neopentylglykol, 1,4-Bishydroxymethylcyclohexan, 2-Methyl-l,3-propandiol, 2,2,4-Trimethylpentandiol-l,3, Dipropylenglykol, Polypropylengly- kole, Dibutylen-glykol, Polybutylenglykole, Bisphenol A und lactonmodifizierte Diole der vorstehend genannten Art in Frage.

Ganz besonders bevorzugt können die Polyole A2) Polyesterpolyole und/oder Polyester- Polyether-Polyole und/oder Polyetherpolyole, jeweils insbesondere mit einem Ethylenoxidan- teil zwischen 60 und 90 Gew.-%, enthalten, wodurch eine besonders hohe Klebeleistung gewährleistet wird.

Zur Herstellung des Prepolymers können die Verbindungen der Komponente AI) mit denen der Komponente A2) bei einem NCO/OH-Verhältnis von bevorzugt 4: 1 bis 20: 1, besonders bevorzugt 8: 1 umgesetzt und anschließend der Anteil an nicht umgesetzten Verbindungen der Komponente AI) mittels geeigneter Methoden abgetrennt. Üblicherweise wird hierfür die Dünnschichtdestillation verwendet, wobei restmonomerenarme Produkte mit Restmonomerge- halten von weniger als 1 Gew.-%, bevorzugt weniger als 0,5 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt weniger als 0, 1 Gew.-% erhalten werden.

Gegebenenfalls können während oder nach der Herstellung Stabilisatoren wie Benzoylchlorid, Isophthaloylchlorid, Dibutylphosphat, 3 -Chlorpropionsäure oder Methyltosylat zugesetzt werden.

Die Reaktionstemperatur bei der Prepolymerherstellung kann 20 bis 120°C, bevorzugt 60 bis 100°C betragen.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform ist vorgesehen, dass das erfindungsgemäße Polyharn- stoff-System als Komponente C) organische Füllstoffe umfasst. Hierdurch ist es möglich, bei der Prepolymer-Herstellung auftretende Schwankungen des NCO-Gehalts auszugleichen. So kann ein erhöhter NCO-Gehalt im Prepolymer durch Zugabe einer größeren Menge Füllstoff nivelliert werden. Umgekehrt kann der Gehalt an Füllstoff reduziert werden, wenn bei der Bestimmung des NCO-Gehalts des Prepolymers festegestellt wird, dass dieser niedriger als erwartet ist.

Die in C) eingesetzten organischen Füllstoffe sind bevorzugt gemäß einer Zytotoxizitätsmes- sung nach ISO 10993 nicht zytotoxisch und beeinträchtigen dadurch die Wundheilung nicht.

Beispielsweise können als organische Füllstoffe flüssige Polyethylenglykole wie PEG 200 bis PEG 600, deren Mono- bzw. Dialkylether wie PEG 500 Dimethylether, flüssige Polyether- und Polyesterpolyole, flüssige Polyester wie z.B. Ultramoll (Lanxess AG, Leverkusen, DE) sowie Glycerin und seine flüssigen Derivate wie z.B. Triacetin (Lanxess AG, Leverkusen, DE) eingesetzt werden.

Bevorzugt handelt es sich bei den organischen Füllstoffen der Komponente C) um hydroxy- oder aminofunktionelle, bevorzugt rein hydroxyfunktionelle Verbindungen. Bevorzugte rein hydroxyfunktionelle Verbindungen sind Polyether und/oder Polyesterpolyole, besonders bevorzugt Polyetherpolyole.

Die organischen Füllstoffe der Komponente C) besitzen bevorzugt mittlere OH- Funktionalitäten von 1,5 bis 3, besonders bevorzugt 1,8 bis 2,2, ganz besonders bevorzugt 2,0.

Die organischen Füllstoffe der Komponente C) weisen bevorzugt sich wiederholende von Ethylenoxid abgeleitete Einheiten auf. Derartige Füllstoffe sind besonders gut mit den sonstigen Komponenten des Polyharnstoff-Systems kompatibel und beeinträchtigen daher die Klebestärke des Gesamtsystems nicht negativ.

Die Viskosität der organischen Füllstoffe der Komponente C) beträgt bevorzugt 10 bis 20000 mPas bei 23 °C gemessen nach DIN 53019, wodurch sich Komponente C leichter mit Komponente B vermischen lässt.

Das erfindungsgemäße Polyharnstoff-System kann weiterhin als Komponente D) Wasser und/oder tertiäres Amin enthalten.

So wurde festgestellt, dass bereits durch die alleinige Zugabe von entweder Wasser oder von tertiärem Amin die Umsetzungsgeschwindigkeit des Prepolymers A) mit der Komponente B) deutlich erhöht und damit die Aushärtzeit vermindert wird. Überraschender Weise steigt die Aushärtungszeit noch stärker an, wenn sowohl Wasser als auch tertiäres Amin zusammen zugesetzt werden. So wird die Umsetzungsgeschwindigkeit noch einmal um das ca.1, 3 fache erhöht, wenn eine Kombination von Wasser und tertiärem Amin an Stelle einer entsprechenden Menge nur einer der beiden Substanzen verwendet wird.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthält das Polyharnstoff-System tertiäre Amine der allgemeinen Formel

^R 10

^N \

R ₈ ^R 9

(Π), wobei R ₈ , R ₉ , Rio unabhängig voneinander Alkyl- oder Heteroalkyreste mit Heteroatomen in der Alkylkette oder an deren Ende sein können, oder R ₈ und R ₉ gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen aliphatischen, ungesättigten oder aromatischen Heterozyklus bilden können, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann.

Besonders bevorzugt ist, wenn das tertiäre Amin insbesondere aus der Gruppe Triethanola- min, Tetrakis (2-hydroxyethyl) ethylendiamin, N,N-Dimethyl-2-(4-methylpiperazin-l- yl)ethanamin, 2-{[2-(Dimethylamino)ethyl](methyl)amino}ethanol sowie 3,3',3"-(l,3,5- Triazinan- 1 ,3 ,5 -triyl)tris(N,N-dimethyl-propan- 1 -amin) ausgewählt ist.

Die Konzentration des Wassers im Polyharnstoff-System kann insbesondere 0,2 bis 2,0 Gew.- % betragen. Bei der Zugabe von 0,2 Gew.-% Wasser erhöht sich die durchschnittliche Umsetzungsgeschwindigkeit um den Faktor 2. Wenn 2,0 Gew.-% Wasser zugesetzt werden, tritt eine Erhöhung der Umsetzungsgeschwindigkeit um den Faktor 8 auf.

Dem Polyharnstoff-System können insbesondere 0, 1 bis 1,0 Gew.-% tertiäres Amin zugesetzt werden. Dabei bewirkt ein Zusatz von 0, 1 Gew.-% eine Verdoppelung der durchschnittlichen Umsetzungsgeschwindigkeit und die Zugabe von 1,0 Gew.-% führt zu einer Erhöhung um den

Faktor 2,5.

Weiterhin ist es ebenfalls möglich, dass das erfindungsgemäße Polyharnstoff-System als Komponente E) pharmakologisch aktive Verbindungen, insbesondere Analgetika mit oder ohne antiinflammatorische Wirkung, Antiphlogistika, antimikrobiell wirksame Substanzen oder Antimykotika umfasst.

Unter pharmakologisch aktiven Verbindungen werden allgemein Stoffe und Zubereitungen aus Stoffen, die zur Anwendung am oder im menschlichen oder tierischen Körper bestimmt sind, um Krankheiten, Leiden, Körperschäden oder krankhafte Beschwerden zu heilen, zu lindern, zu verhüten oder zu erkennen verstanden. Darunter fallen ebenfalls Stoffe und Zubereitungen daraus, um Krankheitserreger, Parasiten oder körperfremde Stoffe abzuwehren, zu beseitigen oder unschädlich zu machen.

Analgetika sind schmerzstillende Substanzen unterschiedlicher chemischer Struktur und Wirkungsweise.

Antiphlogistika sind entzündungshemmende Substanzen. Antimikrobiell wirksame Substanzen/Antiseptika sind Verbindungen, die das Wachstum bestimmter Mikroorganismen wie z. B. Bakterien, Pilze, Algen und Protozoen inhibiert und/oder diese absterben lässt.

Antimykotika sind Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen.

Antiparasitär wirksame Verbindungen sind Wirkstoffe, die Parasiten abtöten oder deren Wachstum sowie das Einnisten in menschlichem oder tierischem Gewebe inhibieren bzw. verhindern.

Die pharmakologisch aktive Verbindung sollte bevorzugt bei Raumtemperatur in der Komponente B) löslich sein, kann aber auch in B) suspendiert eingesetzt werden.

Die Konzentration der pharmakologisch aktive Verbindung richtet sich nach den therapeutisch notwendigen Dosen und liegt im allgemeinen bei 0,001 Gew.-% bis 10 Gew.-%, bevorzugt bei 0,01 Gew.-% bis 5 Gew.-% bezogen auf die Gesamtmenge aller nichtflüchtigen Komponenten des Polyharnstoff-Systems.

Alle einsetzbaren pharmakologisch aktiven Verbindungen zeichnen sich dadurch aus, dass sie bevorzugt nicht über NCO-reaktive funktionelle Gruppen verfügen, bzw. dass die Reaktion eventuell vorhandener funktioneller Gruppen mit dem Isocyanat-Prepolymer gegenüber der Reaktion der Komponenten A) und B) deutlich langsamer ist.

Geeignete Analgetika sind Lokalanästhetika wie Ambucain, Amylocain, Arecaidin, Benoxinat, Benzocain, Betoxycain, Butacain, Butethamin, Bupivacain, Butoxycain, Chlorprocain, Cocae- thylen, Cocaine, Cyclomethycain, Dibucain, Dimethocain, Dimethisoquin, Etidocain, Fomacain, Isobutyl-p-aminobenzoat, Leucinocain, Lidocain, Meperidin, Mepivacain, Me- tabutoxycain, Octacain, Orthocain, Oxethazain, Phenacain, Piperocain, Piridocain, Pramoxin, Procain, Procainamid, Proparacain, Propoxycain, Pseudococain, Pyrrocain, Ropivacain, Tet- racain, Tolycain, Tricain, Trimecain, Tropacocain, Amolanon, Cinnamoylcocain, Pare- toxycain, Propiocain, Myrtecain und Propanocain.

Ebenso eingesetzt werden können Opioid- Analgetika wie Morphin und seine Derivate (z. B. Codein, Diamorphin, Dihydrocodein, Hydromorphon, Oxycodon, Hydrocodon, Buprenorphin, Nalbuphin, Pentazocin), Pethidin, Levomethadon, Tilidin und Tramadol.

Gleichfalls können nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID) wie Acetylsalicylsäure, Acemeta- ein, Dexketoprofen, Diclofenac, Aceclophenac, Diflunisal, Piritramid, Etofenamat, Felbinac, Flurbiprofen, Flufeaminsäure, Ibuprofen, Indometacin, Ketoprofen, Lonazolac, Lornoxicam, Mefenaminsäure, Meloxicam, Naproxen, Piroxicam, Tiaprofensäure, Tenoxicam, Phenylbutazon, Propyphenazon, Phenazon und Etoricoxib verwendet werden. Andere Analgetika wie Azapropazon, Metamizol, Nabumeton, Nefopam, Oxacephrol, Paracetamol sowie das analgetisch wirksame Amitriptylin können selbstverständlich ebenfalls eingesetzt werden.

Neben den genannten Analgetika, die eine entzündungshemmende Wirkung haben, können zusätzlich rein antiphlogistisch wirksame Verbindungen verwendet werden. Dazu gehört die Klasse der Glucocorticoide wie z. B. Cortison, Betamethason, Dexamethason, Hydrocortison, Methylprednisolon, Prednisolon, Prednison, Budesonid, Allotetrahydro-cortison, Fludrocorti- son, Fluprednisolon, Fluticasonpropionat, etc.

Als antiseptisch wirksame Substanzen können unter anderem die folgenden Verbindungen eingesetzt werden: Triclosan (2,4,4' -Trichloro-2' hydroxydiphenyl ether), Chlorhexidin und seine Salze, Octenidin, Chloramphenicol, Florfenicol, Chlorchinaidol, Iod, Povidon-Iod, He- xachlorophen, Merbromin, PHMB, nanokristallin vorliegendes Silber sowie Silber- und Kupfersalze.

Des weiteren können als antimikrobiell wirksame Substanzen Antibiotika aus der Klasse der ß-Lactame (z. B. Penicillin und seine Derivate, Cephalosporine), der Tetracycline (z. B. Demeclocyclin, Doxycyclin, Oxytetracycline, Minocyclin, Tetracyclin), der Makrolide (z. B. Erythromycin, Josamycin, Spiramycin), der Lincosamide (z. B. Clindamycin, Lincomycin), der Oxazolidinone (z. B. Linezolid), der Gyrasehemmer (z. B. Danofloxacin, Difloxacin, En- rofloxacin, Ibafloxacin, Marbofloxacin, Nahdixinsäure, Pefloxacin, Fleroxacin, Levofloxacin) und der zyklischen Peptide (z. B. Bicozamycin) verwendet werden. Ebenso eingesetzt werden können Rifamycin, Rifaximin, Methenamin; Mupirocin, Fusidinsäure, Flumechin, und die Derivate des Nitroimidazols (z. B. Metronidazol, Nimorazol, Tinidazol), des Nitrofurans (Furaltadon, Nifurpirinol, Nihydrazone, Nitrofurantoin), des Sulfonamids (z. B. Sulfabromo- methazin, Sulfacetamid, Sulfachlorpyridazine, Sulfadiazine etc.) sowie ß-Lactamase- Inhibitoren wie die Clavulansäure.

Als antimykotisch wirksame Substanzen können alle Azolderivate, die die Biosynthese von Ergosterol hemmen, wie z. B. Clotrimazol, Fluconazol, Miconazol, Bifonazol, Econazol, Fen- ticonazol, Isoconazol, Oxiconazol etc. zum Einsatz kommen. Sonstige lokal anwendbare An- timykotika sind Amorolfin, Ciclopirox, Thymol und seine Derivate sowie Naftifin. Ebenso kann die Klasse der Alkylparabene verwendet werden. Zu den geeigneten antiparasitär wirksamen Verbindungen gehören unter anderem die Ektopa- rasitizide Cyfluthrin und Lindan, verschiedene Azolderivate wie z. B. Dimetridazol und Metronidazol sowie Chinin.

Das erfindungsgemäße Polyharnstoff-System ist insbesondere zum Verschließen, Verbinden, Verkleben oder Abdecken von Zellgewebe, insbesondere zur Stillung des Austritts von Blut oder Gewebeflüssigkeiten oder dem Verschluss von Leckagen in Zellgewebe geeignet. Vorteilhaft ist dabei insbesondere, dass das ausgehärtete System nicht zytotoxisch ist (ISO 10993- 5:2009 mit L 929 Zellen).

Die Stillung des Flüssigkeits- bzw. Blutaustritts bzw. der Verschluss von Leckagen in Zellge- weben kann dabei sowohl in vivo als auch in vitro durchgeführt werden.

Unter Gewebe oder Zellgewebe im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden insbesondere Zellverbände verstanden, die aus Zellen gleicher Gestalt und Leistung bestehen wie Deckgewebe (Haut), Epithelgewebe, Myocard, Binde- oder Stützgewebe, Muskeln, Nerven und Knorpel. Hierzu gehören unter anderem auch alle aus Zellverbänden aufgebaute Organe wie Leber, Niere, Lunge, Herz etc.

Es ist ebenfalls möglich das erfindungsgemäße Polyharnstoff-System zur Herstellung eines Mittels zur Stillung des Austritts von Blut (Hämostatikum) oder Gewebeflüssigkeiten oder dem Verschluss von Leckagen in Zellgeweben zu verwenden.

Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist ein Dosiersystem mit zwei Kammern für ein erfin- dungsgemäßes Polyharnstoff-System, bei dem in der einen Kammer die Komponente A) und in der anderen Kammer die Komponenten B) sowie gegebenenfalls die Komponenten C), D) und E) enthalten sind. Ein derartiges Dosiersystem kann insbesondere verwendet werden, um ein erfindungsgemäßes Polyharnstoff-System leicht auf Gewebe aufzutragen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die aus dem erfindungsgemäßen Polyharnstoff- System erhältlichen Klebfilme sowie daraus hergestellte Verbundteile.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist zuletzt auch ein Verfahren zum Verschließen oder Verbinden von Zellgeweben bei dem das erfindungsgemäße Polyharnstoff-System verwendet wird. Beispiele:

Die Erfindung wird im Folgenden an Hand von Beispielen näher erläutert.

Sofern nicht abweichend angegeben beziehen sich alle Prozentangaben auf das Gewicht.

Methoden:

NCO-Gehalte wurden, wenn nicht ausdrücklich anders erwähnt, volumetrisch gemäß DIN-EN ISO 11909 bestimmt.

Die Bestimmung des Restmonomergehalts erfolgte nach DIN ISO 17025.

Synthese 7,7-Dimethyl-6,8-dioxa-3,ll-diazatridecan-l,2,12,13-tetracar bonsäure- ethylester:

2-Azidoethanol (1)

Eine Suspension von 25 g (310 mmol) 2-Chlorethanol, 40,4 g (621 mmol) Natriumazid und 2,2 g (7,8 mmol) Tetrabutylammoniumbromid wurde für 16 h auf 110°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in 400 ml Diethylether gegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und verworfen. Nach Entfernen des Lösemittels im Rotationsverdampfer wurden 24,3 g 1 als gelbes Öl erhalten.

[1] H. R. Pfaendler, V. Weimar, Synthesis 1996, 1345-1349. 2,2 ^" -Bis(2-azidoethoxy)propan (2)

10,5 g (101 mmol) 2,2-Dimethoxypropan und 0,86 g (5 mmol) p-Toluolsulfonsäure wurden zu einer Lösung von 17,5 g (201 mmol) 1 in 150 ml Toluol gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 h am Wasserabscheider auf 130°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösemittel im Rotationsverdampfer entfernt und säulenchromatographisch (Laufmittel Hexan/Ethylacetat im Verhältnis 2: 1) gereinigt. Es wurden 1 lg (51 %) 2 als gelbe Flüssigkeit erhalten.

2,2 ^" -(Propan-2,2-diylbis(oxy)diethanamin (3)

Zu einer Lösung von 8, 1 g (37,8 mmol) 2 in 50 ml Methanol wurden 400 mg Palladium auf Aktivkohle (5w/w%) gegeben und im Autoklaven 16 h bei Raumtemperatur und 15 bar hy- driert. Nach Filtration wurde das Lösemittel im Rotationsverdampfer entfernt. Es wurden 5,3 g (86 %) 3 als gelbe Flüssigkeit erhalten.

7,7-Dimethyl-6,8-dioxa-3,ll-diazatridecan-l,2,12,13-tetra carbonsäureethylester (4)

8 g (49,3 mmol) 3 wurden in 80 ml wasserfreiem Ethanol vorgelegt und tropfenweise mit 17 g

(98,6 mmol) Maleinsäurediethylester versetzt. Die Rektionsmischung wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösemittels im Rotationsverdampfer wurde der Rück- stand säulenchromatographisch gereinigt. (Laufmittel Hexan/Ethylacetat im Verhältnis 1 : 1, dann Dichlormethan 5: 1). Man erhielt 6,4 g (26 %) 4 als gelbe Flüssigkeit.

Ή-NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz): δ = 1.27 (t, 6H), 1,29 (t, 6H), 1,32 (s, 6H), 2,66 (m, 6H), 2,82 (m, 2H), 3,49 (t, 4H), 3,69 (t, 2H), 4, 10 (q, 4H), 4, 19 (q, 4H).

1 C-NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz): δ = 14.2, 24,9, 38,0, 47,7, 57,9, 60,4, 60,6, 61,2, 99,9, 170,9,

173,5.

Synthese von Tetraethyl 8,8-dimethyl-7,9-dioxa-3,13-diazapentadecane-l,2,14,15- tetracarboxylat

2-(3-Hydroxypropyl)-lH-isoindole-l,3(2H)-dion (5)

25 g (169 mmol) Phthalsäureanhydrid wurden mit 12,7 g (168 mmol) 3-Amino-l-propanol 4 h auf 140°C erhitzt. Nach Abkühlen auf 110°C wurde die Reaktionsmischung auf 200 ml Eiswasser gegeben, wobei ein Feststoff ausfiel, der in Dichlormethan gelöst wurde. Nach Waschen mit Natriumcarbonat-Lösung und Wasser wurde die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösemittels im Vakuum wurden 33,5 g des Produktes (97 %) als farbloser Feststoff erhalten.

2,2'-[Propan-2,2-diylbis(oxypropan-3,l-diyl)]bis(lH-isoin dol-l,3(2H)-dion) (6)

20 g (97,5 mmol) 5 wurden in 150 ml Toluol gelöst. Nacheinander wurden 5, 1 g (48,7 ml) Dimethoxypropan und 255 mg (0,49 mmol) p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde am Claisen-Kühler so erhitzt, dass das bei der Reaktion entstandene Aze- otrop aus Methanol und Toluol bei 63°C abdestillierte. Nach Absinken der Kopftemperatur wurden nochmals 1,53 g (14,6 mmol) Dimethoxypropan zugegeben. Es wurde weitere 2 h auf 140°C erhitzt und dabei Toluol abdestilliert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde mit 50 ml Ammoniak-Toluol-Lösung neutralisiert. Nach Filtration wurde das Lösemittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Ethylacetat kristallisiert. Es wurden 11,2 g (51 %) des Produktes als farbloser Feststoff erhalten.

3,3'-[Pro an-2,2-diylbis(oxy)]dipropan-l-amin (7)

Eine Lösung von 14,5 g (32,2 mmol) 6 wurde in 150 ml 6 N NaOH über Nacht auf 140°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das abgeschiedene gelbe Öl abgetrennt. Es wurden 3, 15 g (68 %) des Produktes erhalten.

Ή-NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz): δ = 1.36 (s, 6H), 1.72 (m, 4H), 2.81 (t, 4H), 3.51 (t, 4H). ¹ C-NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz): δ = 24.9, 30.7, 39.8, 58.9, 99.6. Tetraethyl 8,8-dimethyl-7,9-dioxa-3,13-diazapentadecane-l,2,14,15-tetra carboxylat (8)

Zu 3 g (15,7 mmol) 7 wurden 6,02 g (35 mmol) Maleinsäurediethylester getropft. Die Reaktionsmischung wurde drei Tage auf 60°C erwärmt. Anschließend wurde das Produkt säulen- chromatographisch gereinigt (Laufmittel Hexan/Ethylacetat im Verhältnis 1 : 1, dann Dichlor- methan 5: 1). Man erhielt 5,04 g (60 %) des Produktes als gelbes Öl.

Ή-NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz): δ = 1.27 (t, 6H), 1,29 (t, 6H), 1,32 (s, 6H), 1.7 (m, 4H), 1.79

(br, 2NH), 2,66 (m, 4H), 2,72 (m, 4H), 3,42 (t, 4H), 3,62 (t, 2H), 4, 19 (q, 4H), 4,21 (q, 4H). ¹ C-NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz): δ = 14.2, 24,9, 31.4, 38.4, 45.6, 57.8, 58.9, 60.4, 61.2, 99.7, 170.8, 174.1.

Synthese von Prepolymer A

465 g HDI und 2.35 g Benzoylchlorid wurden in einem 1 1 Vierhalskolben vorgelegt. Innerhalb von 2h wurden bei 80°C 931.8 g eines Polyethers mit einem Ethylenoxidgehalt von 71 % und einem Propylenoxidgehalt von 29 % (jeweils bezogen auf dem gesamten Alkylenoxidge- halt) gestartet auf Trimethylolpropan (3 -funktionell) hinzugefügt und 1 h nachgerührt. Anschließend wurde durch Dünnschichtdestillation bei 130°C und 0, 13 mbar das überschüssige HDI abdestilliert. Man erhielt 980 g (71 %) des Prepolymers mit einem NCO-Gehalt von 2,37%. Der Restmonomerengehalt betrug < 0,03 % HDI.

Herstellung des Gewebeklebers mit 4

4 g des Prepolymers A wurden mit einer äquivalenten Menge 4, bezogen auf die Funktionalität von 4, in einem Becher gut verrührt. Die Reaktionsmischung wurde unmittelbar danach auf das zu klebende Gewebe dünn aufgetragen. Eine Aushärtung zu einem durchsichtigen Film mit einer damit verbundenen starken Klebung hatte innerhalb von 4 min stattgefunden. Die Ober- fläche des Klebstoffes war nach 6 min nicht mehr klebrig.

Herstellung des Gewebeklebers mit 8

4 g des Prepolymers A wurden mit einer äquivalenten Menge 8, bezogen auf die Funktionalität von 8, in einem Becher gut verrührt. Die Reaktionsmischung wurde unmittelbar danach auf das zu klebende Gewebe dünn aufgetragen. Eine Aushärtung zu einem durchsichtigen Film mit einer damit verbundenen starken Klebung hatte innerhalb von 5 min stattgefunden. Die Oberfläche des Klebstoffes war nach 7 min nicht mehr klebrig. Die Verarbeitungszeit betrug 7 min.

Bestimmung der Bioabbaubarkeit

Die Klebstoffe aus 4 und 8 wurden in einem Rohr (Durchmesser 0,5 cm, Länge 2 cm) zur

Aushärtung gebracht. Der dabei entstandene jeweils 2.7 g schweren Prüfkörper wurde in 10 ml Pufferlösung (pH 7,4, Aldrich P-5368) so lange bei 60°C bzw. 37°C im Schüttelinkubator mit 150 U/min geschüttelt, bis sich das Material vollständig, d.h. ohne Bodensatz aufgelöst hatte.

Die Proben waren nach den folgenden Zeiträumen vollständig abgebaut:

Klebstoff aus 4:

60°C: 2 Tage

37°C: 7 Tage

Klebstoff aus 8:

60°C: 2 Tage

37°C: 7 Tage

Cytotoxizitätsmessung

Der ausgehärtete Klebstoff wurde gemäß ISO 10993-5:2009 mit L 929 Zellen auf Zytotoxizi- tät geprüft. Das Material hat sich als nicht zytotoxisch erwiesen.

Ver leichsbeispiel :

Synthese von Prepolymer B

465 g HDI und 2.35 g Benzoylchlorid wurden in einem 1 1 Vierhalskolben vorgelegt. Innerhalb von 2h wurden bei 80°C 931.8 g eines Polyethers mit einem Ethylenoxidgehalt von 71% und einem Propylenoxidgehalt von 29% (jeweils bezogen auf dem gesamten Alkylenoxidge- halt) gestartet auf TMP (3 -funktionell) hinzugefügt und rührte lh nach. Anschließend wurde durch Dünnschichtdestillation bei 130°C und 0, 13 mbar das überschüssige HDI abdestilliert. Man erhielt 980 g (71 %) des Prepolymers mit einem NCO-Gehalt von 2,37%. Der Restmo- nomerengehalt betrug < 0,03 % HDI.

Aspartat NH1220

Zu 2 Mol Diethylmaleat wurde unter Stickstoffatmosphäre langsam 1 Mol 2-Methyl-l,5- diaminopentan getropft, so dass die Reaktionstemperatur 60°C nicht überschritt. Anschließend wurde so lange auf 60°C erwärmt, bis kein Diethylmaleat mehr im Reaktionsgemisch mittels HPLC nachweisbar war.

Gewebekleber aus Prepolymer B und Aspartat NH1220, Untersuchung zur Bioabbau- barkeit

0,53 g Aspartat NH1220 wurde mit 4 g des Prepolymers B gut vermischt und in einem Rohr (Durchmesser 0,5 cm, Länge 2 cm) zur Aushärtung gebracht. Die dabei entstandenen Prüf- körper wurden in jeweils 10 ml Pufferlösung (pH 7,4, Aldrich P-5368) 48 h bei 60°C im

Schüttelinkubator mit 150 U/min gequollen. Anschließend wurden die Proben mit vollentioni- siertem Wasser abgespült und trocken getupft. Das Gewicht der Proben wurde als Startgewicht registriert. Die Proben wurden weiterhin in 10 ml Pufferlösung (pH 7,4, Aldrich P- 5368) bei 60°C bzw. 37°C im Schüttelinkubator unter gleichen Bedingungen geschüttelt. Das Gewicht der Proben wurde wöchentlich bestimmt.

Nach 18 Wochen wurde keine Veränderung des Gewichtes der Probe gemessen.

Der vorstehenden Versuche zeigen, dass die erfindungsgemäßen Polyharnstoff-Systeme im Vergleich zu den aus der EP 2 145 634 AI bekannten Systemen deutlich schneller abbauen und damit auch für eine Anwendung im Körper geeignet sind.