Biphenyiderivate Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I worin R', R4 jeweils unabhängig voneinander-C (=NH)-NH2, das auch einfach durch-COA,-CO-[C (R6) 2] n-Ar,-COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann, NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, R2, R3, R5 jeweils unabhängig voneinander H, A, OR6, N (R6) 2, N02, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr, NHSOsA, NHSO2Ar, COOR6, CON (R6) 2, CONHAr, COR6, COAr, S (O) nA, S (O) nAr, -O-[C(R6)2]m--O-[C(R6)2]m-COOR8,-[C(R6)2]p-COOR6, CON(R6) 2,- [C (R6)2]p-CON (R6)2,-0- [C (R6)2]m-CONHAr, oder- [C (R6) 2] p-CONHAr, -CR6=CR6-,-[C(R6)2]n-O-,-O-[C(R6)2]n-,X-[C(R6)2]n-, -CONR6-oder-NR6CO-,-COO-,-OOC-, R6 H, A oder Benzyl,

A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O-oder S-Atome oder durch-CR6=CR6-Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-oder dreifach durch A, Ar', OR6, OAr', N (R6) 2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSOsA, NHS02Ar', COOR6, CON (R6) 2, CONHAr', COR6, COAr', S (O) nA oder S (O) Ar' substituiertes Phenyl oder Naphthyl, Ar'unsubstituiertes oder ein-, zwei-oder dreifach durch A, OR6, N (R6) 2, NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR6, CON COR6 oder S (O) nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl, Hal F, Cl, Br oder 1, n 0,1 oder 2, m 1 oder 2, p 1 oder 2 bedeutet, sowie deren Salze.

Gegenstand der Erfindung sind auch die Hydrate und Solvate dieser Ver- bindungen.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol- len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besit- zen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Ent- zündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.

Aromatische Amidinderivate mit antithrombotischer Wirkung sind z. B. aus der EP 0 540 051 B1 bekannt. Cyclische Guanidine zur Behandlung thromboembolischer Erkrankungen sind z. B. in der WO 97/08165 be- schrieben. Aromatische Heterocyclen mit Faktor Xa inhibitorischer Aktivität sind z. B. aus der WO 96/10022 bekannt.

Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der erfindungsge- mäßen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der aktivierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, zu- rückgeführt.

Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der Blut- gerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von Pro- thrombin in Thrombin, das seinerseits zur Thrombusbildung beiträgt. Eine Aktivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen Erkrankungen führen.

Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin ge- bildet wird.

Die erfindungsgmäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze greifen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und hemmen so die Entstehung von Thromben.

Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen Verbindun- gen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Akti- vität kann nach üblichen in vitro-oder in vivo-Methoden ermittelt werden.

Ein geeignetes Verfahren wird z. B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 63,220-223 (1990) beschrieben.

Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z. B. nach der Methode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 71,314-319 (1994) erfolgen.

Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human-und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Be- kämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apo- plexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio in- termittens.

Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man a) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit ei- nem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man i) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat durch Hydrogenoly- se freisetzt, ii) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasser- stoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogrup- pe in Freiheit setzt, oder b) in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest (e) Y, R, R2, R3, R4 und/oder R5 in einen oder mehrere Rest (e) R', R2, R3, R4 und/oder R5 umwandelt, indem man beispielsweise i) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,

ii) eine hydroxyiierte Amidinogruppe in eine Amidinogruppe umwan- delt, ii) eine Nitrogruppe reduziert, iii) eine Aminogruppe acyliert, und/oder c) eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.

Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z. B. R6, gilt, daß deren Bedeu- tungen unabhängig voneinander sind.

Unter Hydraten und Solvaten versteht man z. B. die Hemi-, Mono-oder Dihydrate, unter Solvaten z. B. Alkoholadditionsverbindungen wie z. B. mit Methanol oder Ethanol.

In den vorstehenden Formeln bedeutet A Alkyl, ist linear oder verzweigt, und hat 1 bis 20, vorzugsweise 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11 oder 12 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Iso- propyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2-oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, He- xyl, 1-, 2-, 3-oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3-oder 3,3- Dimethylbutyl, 1-oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2- methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl, Heptyl, Octyl, Nonyl oder Decyl.

A bedeutet weiterhin z. B. Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Allyl oder Crotyl.

COR6 ist Acyl und bedeutet vorzugsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, ferner auch Butyryl, Pentanoyl oder Hexanoyl.

COOR6 bedeutet vorzugsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Pro- poxycarbonyl oder Butoxycarbonyl.

Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch 1.

R2, R3 und R5 bedeuten, jeweils unabhängig voneinander, vorzugsweise H, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Nitro, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, Acetamido, Sul- fonamido, Methylsulfonamido, Phenylsulfonamido, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Cyan, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Car- boxymethoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Carboxymethyl, Methoxycar- bonylmethyl, Aminocarbonylmethoxy, Aminocarbonylmethyl, N-Phenyl- aminocarbonylmethoxy, N-Phenylaminocarbonylmethyl, ferner auch Acyl oder Benzol.

Insbesondere bedeuten R2, R5 H.

R3 bedeutet insbesondere z. B. H, COOA oder-OCH2COOR6, wobei R6 H oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeutet.

R6 bedeutet H, A oder Benzyl, insbesondere jedoch H oder Alkyl mit 1-4 C- Atomen.

X bedeutet vorzugsweise z. B.-CH2-,-CH=CH-,-CH2O-,-O-CH2-,-COO-, -OOC-,-CONH-oder-NHCO- ; ganz besonders bevorzugt ist-CH20-,-O- CH2-oder-CH2-CH2-.

Ar bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes Phenyl oder Naphthyl, weiterhin vorzugsweise z. B. durch A, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Benzyloxy, Phenethyloxy, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethyl- sulfonyl, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Nitro, Amino, Methylamino, Ethyl- amino, Dimethylamino, Diethylamino, Formamido, Acetamido, Propionyl- amino, Butyrylamino, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfon- amido, Butylsulfonamido, Phenylsulfonamido, (4-Methylphenyl)-sulfon- amido, Carboxymethoxy, Carboxyethoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Me- thoxycarbonylethoxy, Hydroxymethoxy, Hydroxyethoxy, Methoxyethoxy, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Cyan, Phenylaminocarbonyl, Acyl oder Benzoyl mono-, di-oder trisubstituiertes Phenyl oder Naphthyl, ferner auch Biphenyl.

Ar bedeutet daher bevorzugt z. B. o-, m-oder p-Tolyl, o-, m-oder p-Ethyi- phenyl, o-, m-oder p-Propylphenyl, o-, m-oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m-oder p-Hydroxyphenyl, o-, m-oder p-Nitro- phenyl, o-, m-oder p-Aminophenyl, o-, m-oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m-oder p-Acetamidophenyl, o-, m-oder p-Methoxyphenyl, o-, m-oder p-Ethoxyphenyl, o-, m-oder p-Carboxyphenyl, o-, m-oder p-Methoxycar- bonylphenyl, o-, m-oder p- (N, N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m-oder p- (N- Ethylamino)-phenyl, o-, m-oder p- (N, N-Diethylamino)-phenyl, o-, m-oder p-Acetylphenyl, o-, m-oder p-Formylphenyl, o-, m-oder p-Fluorphenyl, o-, m-oder p-Bromphenyl, o-, m-oder p-Chlorphenyl, o-, m-oder p-Methyl- sulfonylphenyl, o-, m-oder p- (Phenylsulfonamido)-phenyl, o-, m-oder p- (Methylsulfonamido)-phenyl, o-, m-oder p-Methylthiophenyl, weiter bevor- zugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-oder 3,5-Dibrom- phenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3- Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor-oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N, N-dimethyl- amino-oder 3-Nitro-4-N, N-dimethylaminophenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxy- phenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-lodphenyl, 3,6-Dichlor-4-amino- phenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-brom- phenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4- acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3- Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl.

Ar'bedeutet insbesondere z. B. Phenyl oder Naphthyl, ferner bevorzugt z. B. o-, m-oder p-Tolyl, o-, m-oder p-Ethylphenyl, o-, m-oder p-Propyl- phenyl, o-, m-oder p-lsopropylphenyl, o-, m-oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m-oder p-Hydroxyphenyl, o-, m-oder p-Nitrophenyl, o-, m-oder p-Amino- phenyl, o-, m-oder p- (N-Methylamino)-phenyl, o-, m-oder p-Acetamido- phenyl, o-, m-oder p-Methoxyphenyl, o-, m-oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Carboxyphenyl, o-, m-oder p-Methoxycarbonylphenyl, o-, m-oder p- (N, N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m-oder p- (N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p- (N, N-Diethylamino)-phenyl, o-, m-oder p-Acetylphenyi, o-, m-oder p-Formylphenyl, o-, m-oder p-Fluorphenyl, o-, m-oder p-Bromphenyl, o-, m-oder p-Chlorphenyl oder o-, m-oder p-Methylsulfonylphenyl.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni- gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.

Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis li ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch in la R1, R4 jeweils unabhängig voneinander-C (=NH)-NH2, das auch einfach durch OH substituiert sein kann oder -CO-N=C (NH2) 2 bedeuten ; in Ib R2, R5 H bedeuten ; in Ic R1, R4 jeweils unabhängig voneinander-C (=NH)-NH2, das auch einfach durch OH substituiert sein kann oder -CO-N=C (NH2) 2, R2, R5 H und R3 H oder COOR6, bedeuten ; in Id R', R4 jeweils unabhängig voneinander-C (=NH)-NH2, das auch einfach durch OH substituiert sein kann oder -CO-N=C (NH2) 2, R2, R5 H und R3 H, COOR6 oder-0- (CH2) COOR, bedeuten ; in le X-CH2-O-oder-O-CH2- bedeuten ; in If R1, R4 jeweils unabhängig voneinander-C (=NH)-NH2, das auch einfach durch OH substituiert sein kann oder -CO-N=C (NH2) 2, R2, R5 H,

R3 H oder COOR6 und X-CH2-O-oder-O-CH2- bedeuten ; in lg R', R4 jeweils unabhängig voneinander-C (=NH)-NH2, das auch einfach durch OH substituiert sein kann oder -CO-N=C (NH2) 2, R2, R5 H, R3 H, COOR6 oder -O-(CH2)COOR6,und X-CH2-O-,-O-CH2-oder-CH2-CH2- bedeuten ; in Ih R1, R4 jeweils unabhängig voneinander-C (=NH)-NHz, das auch einfach durch OH substituiert sein kann oder -CO-N=C (NH2) 2, R2, R5 H, R3 H, CH2-COOR6,-O-CH2--O-CH2-COOR6, CON (R6) 2, CH2-CON (R6) 2,-O-CH2-CONHAr oder CH2-CONHAr, -O-CH2-oder-CH2-CH2-,X-CH2-O-, R6 H oder A, A Alkyl mit 1-4 C-Atomen, bedeuten ; in li R1, R4 jeweils unabhängig voneinander-C (=NH)-NH2, das auch einfach durch OH substituiert sein kann oder -CO-N=C (NH2) 2, R2, R5 H, R3 H, COOR6,-O-CH2-COOR6, CH2-COOR6,-O-CH2- CON (R6) 2, oder CH2-CON (R6) 2, X-CH2-O-,-O-CH2-oder-CH2-CH2-, R6 H oder A, A Alkyl mit 1-4 C-Atomen, bedeuten.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her- stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) be- schrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genan- nten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch ma- chen.

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt.

Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder meh- rerer freier Amino-und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino-und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die an- stelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Ami- noschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN- Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R'eine Aminoschutzgruppe be- deutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entspre- chen, jedoch anstelle einer Gruppe-COOH eine Gruppe-COOR"tragen, worin R"eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.

Bevorzugte Ausgangsstoffe sind auch die Oxadiazolderivate, die in die entsprechenden Amidinoverbindungen überführt werden können.

Die Einführung der Oxadiazolgruppe gelingt z. B. durch Umsetzung der Cyanverbindungen mit Hydroxylamin und Reaktion mit Phosgen, Dialkyla-

carbonat, Chlorameisensäureester, N, N'-Carbonyldiimidazol oder Acetan- hydrid.

Es können auch mehrere-gleiche oder verschiedene-geschutzte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.

Der Ausdruck"Aminoschutzgruppe"ist aligemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Um- setzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbe- sondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch ; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbeson- dere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck"Acylgruppe"ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er um- schließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero- cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen so- wie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-und vor allem Aral- koxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl ; Aralkanoyl wie Phenylacetyl ; Aroyl wie Ben- zoyl oder Toluyl ; Aryloxyalkanoyl wie POA ; Alkoxycarbonyl wie Methoxy- carbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC (tert.-Butyl- oxycarbonyl), 2-lodethoxycarbonyl ; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbo- benzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC ; Arylsulfonyl wie Mtr. Be- vorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Ben- zyl und Acetyl.

Der Ausdruck"Hydroxyschutzgruppe"ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor che- mischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nach- dem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Mole- küls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben

genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl-oder Acyl- gruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy- schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden ; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxy- schutzgruppen sind u. a. Benzyl, p-Nitrobenzoyl, p-Toluolsulfonyl, tert.- Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind.

Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionel- len Derivaten gelingt-je nach der benutzten Schutzgruppe-z. B. mit star- ken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsaure, aber auch mit an- deren starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäu- ren wie Benzol-oder p-Toluolsulfonsaure. Die Anwesenheit eines zusätzli- chen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, fer- ner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser.

Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungs- mittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäu- re und 70 % iger Perchlorsaure im Verhältnis 9 : 1. Die Reaktionstemperatu- ren für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).

Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Di- chlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCI in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5-bis 50 % igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.

Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ, Benzyl oder die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat)) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetalikatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle oder wie feuchtes Raney-Nickel unter Zusatz von z. B. Essigsäu-

re) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben an- gegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, be- vorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 % igem Pd/C in Methanol oder mit Ammoniumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°.

Verbindungen der Formel I, worin R'und R4-C (=NH)-NH2 bedeuten, kön- nen vorzugsweise aus der entsprechenden Cyanverbindung erhalten wer- den.

Die Umwandlung einer Cyangruppe in eine Amidinogruppe erfolgt durch Umsetzung mit z. B. Hydroxylamin und anschließender Reduktion des N- Hydroxyamidins mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie z. B. Pd/C oder Raney-Nickel.

Zur Herstellung eines Amidins der Formel I (R-C (=NH)-NH2) kann man an ein Nitril der Formel I (Rr = CN) auch Ammoniak anlagern. Die Anlage- rung erfolgt bevorzugt mehrstufig, indem man in an sich bekannter Weise a) das Nitril mit H2S in ein Thioamid umwandelt, das mit einem Alkylie- rungsmittel, z. B. CH31, in den entsprechenden S-Alkyl-imidothioester aber- geführt wird, welcher seinerseits mit NH3 zum Amidin reagiert, b) das Nitril mit einem Alkohol, z. B. Ethanol in Gegenwart von HCI in den entspre- chenden Imidoester umwandelt und diesen mit Ammoniak behandelt, oder c) das Nitril mit Lithium-bis- (trimethylsilyl)-amid umsetzt und das Produkt anschließend hydrolysiert.

Herstellung der Cyanverbindungen erfolgt nach an sich bekannten Metho- den.

Verbindungen der Formel I, worin R1 und R4-CON (=NH)-NH2 bedeuten, können vorzugsweise aus den entsprechenden Alkoxycarbonylverbindun- gen erhalten werden, indem man mit Guanidin umsetzt.

Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Ver- bindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen oder mehrere

Rest (e), R', R2, R3, R4 und/oder R5 in einen oder mehrere Rest (e) R', R2, R3, R4 und/oder R5 umwandelt, z. B. indem man eine Aminogruppe acyliert oder Nitrogruppen (beispielsweise durch Hydrierung an Raney-Nickel oder Pd-Kohle in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol) zu Aminogruppen reduziert.

Ester können z. B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.

Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säure- chlorid oder-anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder sub- stituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lö- sungsmittel wie Dichlormethan oder THF und/oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen-60 und +30°.

Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Ge- genwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise eines Alkali-oder Er- dalkalimetall-hydroxids,-carbonats oder-bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali-oder Erdalkalimetalle, vorzugs- weise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums. Auch der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Aminkomponente der Formel II bzw. des Alkylierungsderivates der Formel III kann günstig sein. Die Reak- tionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol ; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan ; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol ; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Te- trahydrofuran (THF) oder Dioxan ; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl-oder-monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen-

glykoldimethylether (Diglyme) ; Ketone wie Aceton oder Butanon ; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dime- thylformamid (DMF) ; Nitrile wie Acetonitril ; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO) ; Schwefelkohlenstoff ; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Es- sigsäure ; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol ; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.

Eine Base der Formel I kann mit einer Saure in das zugehörige Saure- additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui- valenter Mengen der Base und der Saure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kom- men insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Sal- ze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B.

Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwas- serstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein-oder mehrbasige Carbon-, Sulfon-oder Schwefelsäuren, z. B. Amei- sensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Pimelinsäure,Fumarsäure,Maleinsäure,Malonsäure,Bernstein säure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor- Isonicotinsäure,binsäure,Nicotinsäure, oder Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure,p-Ethandisulfonsäure,2-Hydroxyethansulfo nsäure, Toluoisulfonsäure, Naphthalin-mono-und-disulfonsäuren, Laurylschwefel- saure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der For- mel I verwendet werden.

Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder-carbonat) in die entsprechenden Metall-, ins- besondere Alkalimetall-oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.

Auch physiologisch unbedenkliche organische Basen, wie z. B. Ethanol- amin können verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her- stellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chem- ischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem fe- sten, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger-oder Hilfsstoff und gege- benenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.

Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human-oder Veteri- närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin- dungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl- alkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline.

Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen An- wendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugs- weise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder.

Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyo- philisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden.

Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfs- stoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs-und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffer- substanzen, Farb-, Geschmacks-und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thromboemboli- schen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklero-

se, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angiopla- stie und Claudicatio intermittens verwendet werden.

Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs- weise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwi- schen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Do- sierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körperge- wicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den ver- schiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der einge- setzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Ge- sundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeit- punkt und-weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkom- bination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt.

Die orale Applikation ist bevorzugt.

Vor-und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet"übliche Aufarbeitung" : Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyla- cetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation.

Massenspektrometrie (MS) : El (Elektronenstoß-lonisation) M+ FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H) + Beispiel 1 Eine Lösung von 2,06 g 3-Brombenzonitril und 1,50 g 3-Tolylboronsäure in 50 ml Dimethoxyethan wird mit 247 mg Palladium (II) acetat, 335 mg Tri-o- tolyl-phosphin, 20 ml Wasser und 954 mg wasserfreiem Natriumcarbonat versetzt und unter Rühren 18 Stunden bei 100° C erhitzt. Man arbeitet wie üblich auf, chromatographiert den Rückstand an einer Kieselgelsäule mit Petrolether/Ethylacetat 9 : 1 und erhält 3'-Methylbiphenyl-3-carbonitril als farblosen Feststoff ("A"), El 193.

Eine Lösung von 1,17 g"A"in 10 ml Tetrachlorkohlenstoffwird mit 1,09 g N-Bromsuccinimid (NBS) und 60 mg Azobisisobutyronitril versetzt und 18 Stunden bei 70° C erhitzt. Man arbeitet wie üblich auf, chromatographiert

den Rückstand an einer Kieselgelsäule mit Petrolether/Ethylacetat 9 : 1 und erhalt 3'-Brommethylbiphenyl-3-carbonitril als farblosen Feststoff ("B").

Eine Lösung von 500 mg"B"und 238 mg 3-Hydroxybenzonitril in 10 ml Acetonitril wird mit 652 mg Cäsiumcarbonat versetzt und 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachüblicher Aufarbeitung wird der Rückstand an einer reversed-phase-Säule mit Acetonitril/Wasser 65 : 35 chromatogra- phiert. Man erhält als farblosen Feststoff 3'- (3-Cyanphenoxymethyl)- biphenyl-3-carbonitril ("C"), FAB 311.

Eine Lösung von 90 mg"C"und 125 mg Hydroxylammoniumchlorid in 10 ml Ethanol wird mit 1,2 g polymergebundenem Dimethylaminopyridin (DMAP) versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert ab, entfernt das Lösungsmittel und erhält N-Hydroxy-3'- [3- (N-hydroxy- carbamimidoyl)-phenoxymethyl]-biphenyl-3-carboxamidin ("D") als farblo- sen Feststoff, FAB 377.

Eine Lösung von 76 mg"D"in 10 ml Methanol wird mit 100 mg wasser- feuchtem Raney-Nickel und 30 mg Essigsäure versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Man filtriert ab, entfernt das Lösungsmittel und erhält 3'- (3-Carbamimidoyl-phenoxymethyl)- biphenyl-3-carboxamidin, Acetat, El 327 (M+-NH3), 310 (M+-2 NH3) Analog erhält man die Verbindungen 3'- (3-Carbamimidoyl-phenoxymethyl)-biphenyl-4-carboxamidin, Di- acetat, FAB 345 ; 3'- (4-Carbamimidoyl-phenoxymethyl)-biphenyl-4-carboxamidin, Di- acetat, FAB 345 ; 3'- (4-Carbamimidoyl-phenoxymethyl)-biphenyl-3-carboxamidin, Di- acetat, FAB 345 ; 4'-(4-Carbamimidoyl-phenoxymethyl)-biphenyl-4-carboxamidin, 4'- (4-Carbamimidoyl-phenoxymethyl)-biphenyl-3-carboxamidin, 4'- (3-Carbamimidoyl-phenoxymethyl)-biphenyl-3-carboxamidin und 4'- (3-Carbamimidoyl-phenoxymethyl)-biphenyl-4-carboxamidin.

Beispiel 2 Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 3-Brombenzonitril mit 3-Methoxyphenylboronsäure die Verbindung 3'-Methoxybiphenyl-3- carbonitril.

Durch anschließende Etherspaltung mit Aluminiumtriiodid in Acetonitril und Umsetzung mit 3-Brommethyl-benzonitril erhält man 3'- (3-Cyan- benzyloxy)-biphenyl-3-carbonitril.

Durch Umsetzung mit Hydroxylamin und Reduktion mit Wasserstoff unter Ra-Ni-Katalyse erhält man 3'- (3-Carbamimidoyl-benzyloxy)-biphenyl-3- carboxamidin Analog erhält man 4'- (4-Carbamimidoyl-benzyloxy)-biphenyl-4-carboxamidin, Diacetat, FAB 345 ; 4'- (3-Carbamimidoyl-benzyloxy)-biphenyl-4-carboxamidin, Diacetat, FAB 345.

Beispiel 3 Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 3-Cyanphenylboron- saure mit 3-Brom-5-methyl-benzoesäuremethylester die Verbindung 3'- Cyan-5-methyl-biphenyl-3-carbonsäuremethylester. Durch Bromierung mit NBS und Umsetzung mit 3-Hydroxybenzonitril erhält man 3'-Cyan-5- (3- Cyan-phenoxymethyl)-biphenyl-3-carbonsäuremethylester.

Reaktion mit Hydroxylamin und Reduktion mit H2/Ra-Ni ergibt die Verbin- dung 3'-Carbamimidoyl-5- (3-carbamimidoyl-phenoxymethyl)-biphenyl-3- carbonsäuremethylester.

Durch Verseifung des Esters mit wässriger NaOH erhält man daraus 3'- <BR> <BR> Carbamimidoyl-5- (3-carbamimidoyl-phenoxymethyl)-biphenyl-3-<BR> carbonsäure.

Durch Chromatographie an reversed-phase-Säule mit Acetoni- tril/Wasser/TFA-Gemisch erhält man 3'-Carbamimidoyl-5- (3- carbamimidoyl-phenoxymethyl)-biphenyl-3-carbonsäure,Bistrif luoracetat.

Analog erhält man die Verbindungen 4'-Carbamimidoyl-4-(4-carbamimidoyl-phenoxymethyl)-biphenyl- 3- carbonsäuremethylester, FAB 403 ; 4'-Carbamimidoyl-4- (3-carbamimidoyl-phenoxymethyl)-biphenyl-2- carbonsäuremethylester, FAB 403 ; 3'-Carbamimidoyl-4- (4-carbamimidoyl-phenoxymethyl)-biphenyl-2- carbonsäuremethylester, FAB 403 ; 3'-Carbamimidoyl-4- (3-carbamimidoyl-phenoxymethyl)-biphenyl-2- carbonsäuremethylester, FAB 403 ; 4'-Carbamimidoyl-5- (3-carbamimidoyl-phenoxymethyl)-biphenyl-4- carbonsäuremethylester, FAB 403 ; 3'-Carbamimidoyl-5- (3-carbamimidoyl-phenoxymethyl)-biphenyl-4- carbonsäuremethylester, FAB 403.

Beispiel 4

Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 3-Brombenzoesäure- methylester m it 3-Tolylboronsäure 3'-Methyibiphenyl-3-carbonsäuremethyl- ester. Durch Bromierung mit NBS und Umsetzung mit 3-Hydroxybenzoe- säuremethylester erhält man daraus 3'- (3-Methoxycarbonyl-phenoxy- methyl)-biphenyl-3-carbonsäuremethylester. Durch Umsetzung mit Guani- dinhydrochlorid in methanolischer Natriummethanolatlösung erhält man daraus N-[3'-(3-Guanidinocarbonyl-phenoxymethyl)-biphenyl-3-carbony l]- guanidin Analog erhält man die Verbindung N- [4'- (4-Guanidinocarbonyl- phenoxymethyl)-biphenyl-4-carbonyl]-guanidin.

Beispiel 5 <BR> <BR> Eine Lösung von 7,0 g 3-Brom-5-methylphenol und 5,97 g Bromessigsäu-<BR> remethylester sowie 13 9 Cäsiumcarbonat in 100 ml Acetonitril wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 9,70 g (3-Brom-5-methylphenoxy)-essigsäuremethylester ("AB").<BR> <P> Eine Suspension von 2,0 g"AB", 100 mg Tetrakis (triphenylphosphin)-<BR> Palladium und 0,85 g Natriumcarbonat in 50 ml Toluol wird zum Sieden<BR> erhitzt. Dann wird eine Lösung von 2,94 g 3-Cyanphenylboronsäure in 30 ml Methanol zugetropft und 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man arbei- tet wie üblich auf und erhält 2,17 g (3'-Cyan-5-methyl-biphenyl-3-yloxy)- essigsäuremethylester ("AC").

Eine Lösung von 1,2 g"AC"und 0,765 g NBS in 50 ml Tetrachlorkohlen- stoff wird bei Raumtemperatur mit UV-Licht bestrahlt. Nach üblicher Aufar- beitung erhält man 1,54 g (3'-Cyan-5-brommethyl-biphenyl-3-yloxy)- essigsäuremethylester ("AD").

Eine Lösung von 185 mg"AD", 63,1 mg 4-Hydroxybenzonitril und 172,7 mg Cäsiumcarbonat in 10 ml Acetonitril wird bei Raumtemperatur 4 Tage

gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man [3'-Cyan-5- (4-<BR> <BR> <BR> <BR> cyanphenoxymethyl)-biphenyl-3-yloxy]-essigsäuremethylester ("AE").

Eine Lösung von 60 mg"AE", 69,5 mg Hydroxylammoniumchlorid und 101 mg Triethylamin in 10 ml Methanol wird 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

Nach Entfernen des Lösungsmittels wird in Wasser aufgenommen. Man trennt ab und erhält 70 mg [3'-N-Hydroxyamidino-5- (4-N-hydroxyamidino- phenoxymethyl)-biphenyl-3-yloxy]-essigsäuremethylester ("AF"). Durch Reduktion mit H2/Raney-Nickel erhält man daraus [3'-Amidino-5- (4- amidinophenoxymethyl)-biphenyl-3-yloxy]-essigsäuremethylest er, FAB 433 Analog erhält man die Verbindungen [4'-Amidino-5-(4-amidinophenoxymethyl)-biphenyl-3-yloxy]- essigsäuremethylester,FAB433 [3'-Amidino-5- (3-amidinophenoxymethyl)-biphenyl-3-yloxy]- 433essigsäuremethylester,FAB [4'-Amidino-5- (3-amidinophenoxymethyl)-biphenyl-3-yloxy]- 433.essigsäuremethylester,FAB Ersetzt man in der ersten Stufe Bromessigsäuremethylester durch Brom- essigsäure-tert.-butylester so können die in der letzten Stufe erhaltenen

tert.-Butylester mit Trifluoressigsäure gespalten werden und man erhält die entsprechenden Carbonsäuren [3'-Amidino-5- (4-amidinophenoxymethyl)-biphenyl-3-yloxy]- essigsäure, Bistrifluoracetat, FAB 419 ; [4'-Amidino-5-(4-amidinophenoxymethyl)-biphenyl-3-yloxy]- essigsäure ; [3'-Amidino-5- (3-amidinophenoxymethyl)-biphenyl-3-yloxy]- essigsäure ; [4'-Amidino-5- (3-amidinophenoxymethyl)-biphenyl-3-yloxy]- essigsaure.

Beispiel 6 Eine Lösung von 5,0 g 3'-Brommethyl-biphenyl-3-carbonitril und 5 ml Tri- ethylphosphit werden zusammengegeben und langsam auf 150° erhitzt. <BR> <BR> <BR> <P> Man rührt 6 h bei 150° nach und erhält nach üblicher Aufarbeitung 6,05 g (3'-Cyan-biphenyl-3-ylmethyl)-phosphonsäurediethylester ("BA").

Zu einer Lösung von 1,0 g"BA"und 3-Cyanbenzaldehyd in 20 ml Ethy- lenglycoldimethylether gibt man unter Eiskühlung und Stickstoff 150 mg Natriumhydrid. Man rührt 4 Stunden nach, arbeitet wie üblichauf und erhält 0,93 g 3'- [2- (3-Cyanphenyl)-vinyl]-biphenyl-3-carbonitril ("BB").

Nach Hydrierung von 360 mg"BB"mit Pd-C-5 % in Methanol erhält man 360 mg 3'- [2- (3-Cyanphenyl)-ethyl]-biphenyl-3-carbonitril ("BC"). Nach Umsetzung mit Hydroxylammmoniumchlorid und Hydrierung mit Raney- Nickel erhält man analog Beispiel 1 die Verbindung 3'- [2- (3-Amidino- phenyl)-ethyl]-biphenyl-3-carboxamidin, FAB 343

Analog erhält man die Verbindung 3'- [2- (4-Amidinophenyl)-ethyl]-biphenyl- 3-carboxamidin, FAB 343.

Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen : Beispiel A : Injektionsgläser <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz- saure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In- jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.

Beispiel B : Suppositorien <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Man schmiizt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt er- kalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.

Beispiel C : Lösung <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> NaH2PO4 - 2 H2IO, 28,48 g Na2HP04 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 1 auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.

Beispiel D : Salbe Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.

Beispiel E : Tabletten Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kar- toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel F : Dragees Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel G : Kapseln 2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine- kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.

Beispiel H : Ampullen Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 1 zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun- gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirk- stoff.