Formel worin RI Wasserstoff oder eine durch saure oder basische Hydrolyse abspaltbare Amino- schutzgruppe bedeutet, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und C2-C6-Alkanoyl oder Benzoyl bedeuten oder ein Salz davon, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können zur Einführung der Seitenkette in antiviralen Pharmazeutika wie z. B., Famciclovir eingesetzt werden (Annual drug data report 1994, Vol. 16 (6), 577f.).

Zur Herstellung von antiviral wirksamen Purinderivaten sind zahlreiche Methoden bekannt und in der Literatur ebenso zahlreich dokumentiert. Im wesentlichen unterscheiden sich diese Methoden durch die Einführung der Seitenkette, die entweder direkt am gebildeten Purinring erfolgt (vgl. z. B. EP-A 369 583) oder zusammen mit der Bildung des Purinrings erfolgt (vgl. EP-A 684 236). Der Schwerpunkt der bekannten Synthesen liegt weniger in der ökonomischen Herstellung des Pharmazeutikas, sondern vielmehr in der Herstellung des Produktes überhaupt.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher einen wirtschaftlichen und technisch umsetzbaren Zugang zu den genannten Pharmazeutika zur Verfügung zu stellen.

Die gestellte Aufgabe konnte gelöst werden durch das Auffinden der erfindungsgemässen Zwischenprodukte gemäss Anspruch 1 und durch das entsprechende Verfahren zu deren Herstellung gemäss Anspruch 6.

Die in den allgemeinen Formeln aufgeführten Resten R1, R2 und R3 haben nachfolgende detaillierte Bedeutung : R1 in der Bedeutung als"durch saure oder basische Hydrolyse abspaltbare Aminoschutz- gruppe"steht zwcckmässig für die fachmännisch üblichen N-Acylschutzgruppen wie sie u. a. in Houben Wcyl, Methoden der org. Chemie, 4. Auflage, Bd. 15/1, Synthese von Peptiden, S. 46ff. aufgeführt werden. Bevorzugte Schutzgruppe ist Acetyl, BOC (tert.

Butoxycarbonyl) oder Z (Benzyloxycarbonyl).

R2 oder R3 in der Bedeutung als C2-C6 Alkanoyl stehen für einen geradkettigen oder ver- zweigten Rest der entsprechenden Carbonsäuren d. h. für den Rest z. B. der Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure und seine C4-Isomeren, Valeriansäure und seine C5-Isomeren oder Capronsäure und seine C6-Isomeren, bevorzugt für Acetyl als Rest der Essigsäure. R2 und R3 können gleich oder verschieden sein ; bevorzugt sind sie gleichbedeutend und stehen für Acetyl.

Unter dem Begriff"Salze"werden die durch Protonierung der Aminofunktion mit entspre- chenden sauren Verbindungen entstehenden Verbindungen bezeichnet, wie z. B. die Acetate oder die Hydrohalogenide.

Ausgangsprodukte zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen gemäss Patentan- spruch 2 sind die Cyanester der allgemeinen Formel worin Z für eine Einfach-oder eine Doppelbindung steht und R2 und R3 die genannte Bedeutung haben.

Bevorzugte Ausgangsprodukte sind die Cyanester der allgemeinen Formel III worin Z für eine Doppelbindung steht. Diese Cyanester lassen sich auf bekannte Weise aus dem entsprechenden Diacylketon durch Umsetzung mit Cyanmethanphosphonsäureester synthetisieren (vgl. M. Nishizawa et al., Tetrahedron Letters 1983,24 (41), 4447-4450).

Besonders bevorzugte Ausgangsverbindung ist der Essigsäure-2-acetoxymethyl-3-cyanallyI- ester.

Alternativ kann als Ausgangsverbindung ein Cyanester der allgemeinen Formel III verwendet werden, worin Z für eine Einfachbindung steht und R2 und R3 die genannte Bedeutung haben. Diese Cyanester der allgemeinen Formel worin R2 und R3 die genannte Bedeutung haben, sind nicht literaturbekannt und folglich ebenfalls Bestandteil der Erfindung. Bevorzugter Vertreter ist der Essigsäure-3-acetoxy-2- (cyanmethyl)propylester.

Erfindungsgemäss werden die Cyanester der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines Hydrierkatalysators mit Wasserstoff hydriert. Abhängig vom gewählten Katalysator und den gewählten Hydrierbedingungen kann direkt zum Zielprodukt der allgemeinen Formel I, worin RI Wasserstoff bedeutet, oder ein Salz davon hydriert werden oder selektiv zu den Cyancstern der allgemeinen Formel IV, Eine direkte Hydrierung, d. h. die Hydrierung sowohl der Cyanfunktion als auch der allfällig vorhandenen Doppelbindung gelingt zweckmässig mit einem Rhodiumkatalysator.

Dieser Rhodiumkatalysator wird, vorteilhaft aufgebracht in einer Menge von zweckmässig 1% bis 10% auf einem inerten Träger wie z. B. Kohle angewendet. Die Hydrierung verläuft vorteilhaft bei einem Wasserstoffdruck von zweckmässig 1 bar bis 30 bar und Temperaturen zwischen 0 °C und 70 °C.

Die selektive Hydrierung der Doppelbindung zu den Cyanestern der allgemeinen Formel IV wird zweckmässig mit einem gängigen Hydrierkatalysator wie z. B. einem Palladiumkataly- sator, üblicherweise aufgebracht in einer Menge von zweckmässig 1% bis 20% auf einem inerten Träger wie z. B. Kohle durchgeführt. Die Hydrierung verläuft vorteilhaft bei einem Wasserstoffdruck von zweckmässig 1 bar bis 30 bar und Temperaturen zwischen 0 °C und 70 °C. Die auf diese Weise erhaltenen Cyanester der allgemeinen Formel IV können, gegebenenfalls nach Isolation gemäss der beschriebenen Methode zur Direkthydrierung in die Zielverbindungen gemäss Patentanspruch 1 überführt werden.

Allen Hydrierungen gemeinsam ist, dass zweckmässig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, bevorzugt in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels, gearbeitet wird.

Geeignete Lösungsmittel sind z. B. die niederen aliphatischen Alkohole wie z. B. Methanol oder Ethanol, die gegebenenfalls, im Hinblick auf die bevorzugte Gewinnung des Endprodukts in Form eines Salzes, in Mischung mit einer geeigneten sauren Verbindung angewendet werden.

Bevorzugt verläuft die Hydrierung in Gegenwart einer Mischung eines niederen aliphatischen Alkohols mit Essigsäure.

Der nach der Hydrierung, in der Regel in guter Ausbeute resultierende Carbonsäure-2- acyloxymethyl-4-aminobutylester der allgemeinen Formel I, worin R1 Wasserstoff bedeutet, oder ein Salz davon kann nach fachmännisch üblicher Isolation aus dem Reaktionsgemisch auf bekannte Weise mit einer durch saure oder basische Hydrolyse abspaltbaren Aminoschutzgruppe versehen werden. Dabei kann auf die in Houben Weyl (loc cit) ausführlich beschriebenen Methoden zurückgegriffen werden.

Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind die durch saure Hydrolyse abspaltbaren Aminoschutzgruppen Acetyl, BOC oder Z.

Ebenfalls Bestandteil der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemässen Verbindungen gemäss Patentanspruch 1 zur Herstellung von Purinderivaten.

Insbesondere bilden die erfindungsgemässen Verbindungen einen funktionell wesentlichen Bestandteil der in 9-Position des Purinrings auftretenden Seitenkette. Dabei wird zweckmässig die Verbindung gemäss Patentanspruch 1, nach Verknüpfung mit einem geeigneten Pyrimidin zum Purin ringgeschlossen (vgl. CH-Anm. 1299/94).

Beispiel 1 Verfahren zur Herstellung von 4-Acetoxy-3-(acetoxymethyl)butylammoniumacetat 2,0 g Rhodiumkatalysator (5% Rh/C) wurden in 110 ml Essigsäure im Autoklav vorgelegt.

Nach mehrmaligem Spülen des Autoklaven mit Wasserstoff und Argon wurde Wasserstoff bis zu einem Druck von 10 bar aufgepresst. Danach wurde über eine Pumpe während 2 Stunden 70,72 g (0,1 mol) Essigsäure-2-acetoxymethyl-3-cyanallylester zudosiert. Nach wiederholtem Aufpressen von Wasserstoff war die Hydrierung nach 5,5 h beendet. Nach Filtration über Celite, Einengen am Hochvakuum resultierte das Titelprodukt in einer Ausbeute gemäss 1H-NMR von 70%.

H-NMR (CDCI3,300 MHz) 6 : 9,5 (>3H, s, NH3+) ; 4,5 (4H, dd, CH2OAc) ; 3,0 (2H, m, CH2N) ; 2,05 (6H, s, OAc) ; 2,1 (1H, m, CH) ; 2,0 (>3H, s, -OCOCH3) ; 1,75 (2H, m, CH2CH2N).

Beispiel 2 Verfahren zur Herstellung von Essigsäure-4-acetamido-2-(acetoxvmethvl) butvlester 3,64 g (10 mmol) Essigsäure-2-acetoxymethyl-4-aminobutylester. Acetat wurden in 50 ml Methylenchlorid mit 3,10 g (30 mmol) Acetanhydrid in Gegenwart von 3,56 g (35 mmol) Triethylamin bei 0 °C bis Raumtemperatur umgesetzt.

Säulenchromatographische Aufarbeitung (Eluiermittel : Ethylacetat) lieferte das Titelprodukt in einer Ausbeute von 30% 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) 8 : 5,9 (1H, s, NH) ; 4,17-4,05 (4H, m, CH2OAc); 3,35 (2H, m, CH2NH) ; (1H, m, CH) ; 2,05 (6H, s, OCOCH3) ; 1,95 (3H, s, NHCH3) ; 1,6 (m, 2H, CH2CH2).

Beispicl 3 Verfahren zur Herstellung von Essigsäure-2-acetoxvmethvl-4 (tert-butoxvcarbonyl- amino)butylester Zu einer auf 0 °C gekühlten Lösung von 1,5 g (5 mmol) Essigsäure-2-acetoxymethyl-4- aminobutylester. Acetat in 30 ml Tetrahydrofuran und 0,56 g (5,5 mmol) Triethylamin wurde 0,78 g (3,5 mmol) BOC-anhydrid zugefügt. Nach 1,5 h Rühren bei 0 °C wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 22 h Rühren gelassen. Danach wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand aufgenommen in Essigsäureethylester, die organische Phase mit wässriger NaHCO3 Lösung und mit Wasser gewaschen, darauf über Na2SO4 getrocknet und über eine Kieselgelsäule chromatographisch gereinigt. (Eluiermittel : Hexan/Ethylacetat 2 : 1). Ausbeute : 55,7%.

1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) 8 : 4,6 (1H, s, NH) ; 4,17-4,05 (4H, m, CH2OAc) ; 3,2 (2H, m, CH2NH) ; 2,1-2,05 (1H, m, CH) ; 2,05 (6H, s, OCOCH3) ; 1,6 (m, 2H, CH2CH2) ; 1,45 (9H, s, Bu).

Beispiel 4 Verfahren zur Essigsäure-3-acetoxy-2-(cyanmethyl)propylestervon 10,6 g (50 mmol) Essigsäure-2-acetoxymethyl-3-cyanallylester wurden in Gegenwart von 0,5 g Palladiumkatalysator (10% Pd/C) in 50 ml Ethanol bei Raumtemperatur mit Wasserstoff (Wasserstoffdruck 10 bar) während 2 h hydriert.

Nach Abtrennen vom Katalysator, Einengen des Reaktionsgemisches und säulenchromato- graphische Reinigung über Kieselgel wurde das Titelprodukt in einer Ausbeute von 56% erhalten.

1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) # : 4,2 (2H, dd, CH2OAc) ; 4,12 (2H, dd, CH2OAc) ; 2,55 (2H, dd, CH2CN) ; 2,5 (1H, m, CH) ; 2,07 (6H, s, OCOCH3).