TAO WEIFENG (CN)
SUN PIAOYANG (CN)
ZHANG FUYAO (CN)
TAO WEIFENG (CN)
SUN PIAOYANG (CN)
| WO2009064476A1 | 2009-05-22 |
KIM DOOSEOP ET AL.: "(2R)-4-Oxo-4-[3-(Trifluoromethyl)-5,6-dihydro [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl]-1-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2-amine: A Potent, Orally Active Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitor for the Treatment of Type 2 Diabetes", J. MED. CHEM., vol. 48, 13 December 2004 (2004-12-13), pages 141 - 151, XP002529729, DOI: doi:10.1021/jm0493156
北京戈程知识产权代理有限公司 (CN)
| 权利要求书: 1、 一种式 II所示的手性环状 -氨基芳基丁酸衍生物， Ar1, Ar2是取代或未取代的芳基， 所述芳基选自苯基或萘基， 其任选被选 自卤素、 三氟甲基、 甲氧基、 氨基、 氰基、 硝基、 苯基或 d_6烷基的取代基取 代； 或者， Ar Ar2是取代或未取代的杂芳基， 所述芳杂基选自呋喃、 吡咯、 噻吩、 吲哚或喹啉基团， 其任选被选自卤素、 三氟甲基、 甲氧基、 氨基、 氰基、 硝基、 苯基或 d_6烷基的取代基取代。 2、 根据权利要求 1所述的式 Π所示的手性环状 β-氨基芳基丁酸衍生物， 其中， Ar1为 2，4，5-三氟苯基； Ar2为苯基。 3、 一种制备式 II所示的手性环状 -氨基芳基丁酸衍生物的方法， Ar1, Ar2是取代或未取代的芳基， 所述芳基选自苯基或萘基， 其任选被选 自卤素、 三氟甲基、 甲氧基、 氨基、 氰基、 硝基、 苯基或 d_6烷基的取代基取 代； 或者， Ar Ar2是取代或未取代的杂芳基， 所述芳杂基选自呋喃、 吡咯、 噻吩、 吲哚或喹啉基团， 其任选被选自卤素、 三氟甲基、 甲氧基、 氨基、 氰基、 硝基、 苯基或 d_6烷基的取代基取代，； 其特征在于， 包括下列步骤： 1 ) 以所述的芳基或杂芳基乙酰乙酸酯 ΠΙ III 为原料与手性氨基醇 縮合经由中间体 iv IV 得到环状中间体 V 其中， R2为氢、 d_6烷基或取代或未取代的苯基； 2 ) 在还原剂存在下， 环状中间体 V经过不对称诱导还原制得环状手性 β- 氨基芳基丁酸衍生物 Π 4、 根据权利要求 3所述的制备式 II所示的手性环状 β-氨基芳基丁酸衍生 物的方法， 其中式 Π至式 V中， Ar1为 2，4，5-三氟苯基； 式 II， 式 IV和式 V中 Ar2为苯基； 式 III和式 IV中 R2为甲基。 5、 根据权利要求 3或 4所述的制备式 II所示的手性环状 β-氨基芳基丁酸 衍生物的方法， 其中在步骤 1 ) 中， 所述的手性氨基醇为 S或 R型的芳基氨基 醇， 优选为 -苯甘氨醇。 6、 根据权利要求 5所述的制备式 II所示的手性环状 β-氨基芳基丁酸衍生 物的方法， 其中利用 S型芳基氨基醇制得 R型 β-氨基芳基丁酸衍生物， 利用 R 型芳基氨基醇制得 ^型 β_氨基芳基丁酸衍生物。 7、 根据权利要求 3或 4所述的制备式 II所示的手性环状 β-氨基芳基丁酸 衍生物的方法， 其中所述的 β-氨基芳基丁酸衍生物为 R型。 8、 根据权利要求 3或 4所述的制备式 II所示的手性环状 β-氨基芳基丁酸 衍生物的方法， 其中在步骤 2 ) 中， 所述的还原剂选自氰基硼氢化钠、 氰基硼 氢化锂、 一醋酸硼氢化钠、 二醋酸硼氢化钠、 三醋酸硼氢化钠、 一醋酸硼氢化 锂、 二醋酸硼氢化锂、 三醋酸硼氢化锂、 硼氢化钠、 硼氢化锂、 硼氢化锌、 四 氢锂铝、 氢气或硼烷的一种或其组合， 优选为氰基硼氢化钠。 9、 一种制备式 I所示的手性 β-氨基芳基丁酸衍生物的方法， 其特征在于， 包括权利要求 1或 2所述的环状手性 β-氨基芳基丁酸衍生物 II经氢化制得手性 β-氨基芳基丁酸衍生物 I的步骤； Ar1是取代或未取代的芳基，所述芳基选自苯基或萘基，其任选被选自卤素、 三氟甲基、 甲氧基、 氨基、 氰基、 硝基、 苯基或 d_6烷基的取代基取代； 或者， Ar1是取代或未取代的杂芳基， 所述芳杂基选自呋喃、 吡咯、 噻吩、 吲哚或喹啉 基团， 其任选被选自卤素、 三氟甲基、 甲氧基、 氨基、 氰基、 硝基、 苯基或 d_6 烷基的取代基取代； R1为氢、 d_6烷基或取代或未取代的苯基。 10、 根据权利要求 9所述的制备式 I所示的手性 β-氨基芳基丁酸衍生物的 方法， 其中所述的氢化是在催化剂存在下发生的。 11、根据权利要求 9或 10所述的制备式 I所示的手性 β-氨基芳基丁酸衍生 物的方法， 其中所述的氢化是在醇类溶剂中发生的。 12、根据权利要求 9至 11任一项所述的制备式 I所示的手性 β-氨基芳基丁 酸衍生物的方法， 其特征在于， 所述的方法还包括权利要求 3至 8任意一项所 述的制备式 II所示的手性环状 β-氨基芳基丁酸衍生物的步骤。 13、 根据权利要求 10至 12任一项所述的制备式 I所示的手性 β-氨基芳基 丁酸衍生物的方法， 其中所述的催化剂选自 Pd(OH)2/C、 Pd/C、 Pt/C、 R /C、 Ru/C、 Pt02或 Raney Ni 的一种或其组合， 优选为 Pd(OH)2/C。 14、 根据权利要求 11或 12所述的制备式 I所示的手性 β-氨基芳基丁酸衍 生物的方法， 其中所述的醇类溶剂为 1-6个碳原子的低级醇或取代或未取代的 苯酚， 优选为甲醇。 |
技术领域
本发明涉及一种可以用于手性药物合成的重要 中间体一手性环状 β-氨基芳 基丁酸衍生物 （结构式 11)， 此类手性环状 β-氨基芳基丁酸衍生物的制备方法， 以及通过该中间体制备高光学纯度的手性 β-氨基芳基丁酸衍生物 （结构式 I)的 方法。 背景技术
手性 β-氨基芳基丁酸衍生物是一类重要的手性药物 中间体， 它可以广泛应 用于药物的合成， 例如可用于合成瑞格列汀 （retagliptin) (见 CN101468988); 用于合成西格列汀 (sitagliptin) (见 J. Med. Chem. 2005, 48， 141或 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17， 49或 WO2009064476)。 有效地合成此类手性中间体已引 起制药行业的广泛关注，制备手性 β-氨基芳基丁酸衍生物的方法大致分为三类： 均相不对称氢化还原法， 手性诱导还原法和手性拆分法。 关于均相不对称氢化 还原法， 参考文献： JACS, 1987， 5856 禾 B OPRD, 2005， 634报道了用均相 手性催化剂 Ru-(S)-BINAP还原三氟苯基乙酰乙酸乙酯得到手性 β-羟基三氟苯 基丁酸乙酯， 然后通过胺化制得到手性 β-氨基芳基丁酸衍生物； 参考文献： JACS, 1986， 7117 描述了筛选不同的配体进行不对称氢化而得到 手性 β-氨基 芳基丁酸衍生物的过程； WO2005020920介绍了用手性配体铑络合物作为催化 剂不对称氢化 α，β-不饱和的 β-氨基三氟代苯基丁酸衍生物来制备手性 β-氨基 芳基丁酸衍生物的方法。 WO2009064476 报道了用均相手性催化剂 Ru-(S)-BINAP 还原 α，β-不饱和的 β-氨基三氟代苯基丁酸衍生物制备光学纯度 为 90%ee的 β-氨基芳基丁酸衍生物； WO2006081151报道了在铵盐和手性二茂 铁二膦配体络合的过渡金属催化剂作用下， 不对称氢化前手性 β-氨基丙烯酸衍 生物制得光学纯度为 94%ee如式 （I ) 所示的 β-氨基芳基丁酸衍生物。 关于不 对称诱导还原法， EP1318139报道了用手性芳基胺与苯乙酰乙酸甲酯 反应， 然 后对生成的手性 β-氨基丙烯酸衍生物进行不对称诱导还原制得 光学纯度 70%ee 的 β-氨基芳基丁酸衍生物； WO2004085661也详细地描述了用手性苯丙甘氨酸 酰胺和 2，4，5-三氟苯乙酰乙酰胺类衍生物反应生成 性的 α，β-不饱和的 β-氨基 三氟代苯基丁酸衍生物， 然后用催化氢化手性诱导还原得到光学纯度为 96%ee 的 β-氨基 -2，4，5-三氟代苯基丁酸衍生物。 关于手性拆分方法， WO2010009630 详细地描述了用二对甲苯甲酰 -D-酒石酸和二对甲苯甲酰 -L-酒石酸拆分制备 R-β-氨基 -2，4，5-三氟代苯基丁酸衍生物（>99%ee， 36% 收率） 和 S-β-氨基 -2，4，5-三氟代苯基丁酸衍生物（>98%ee， 27% 收率）。 尽管均相催化不对称氢化制备的文献报道很多 ， 但其结果还不能令人满意， 首先手性配体和所用的贵重金属的价格比较昂 贵， 且大多不能回收利用， 从而用 该方法制备目标产物的成本较高，其次均相不 对称氢化的反应条件苛刻， 大多需 要在严格无氧条件下进行， 操作繁琐， 且重复性较差， 这就给大规模生产带来困 难， 第三， 均相不对称氢化的光学纯度受底物和手性配体 的影响较大， 产物通常 需要通过多次重结晶才能达到光学纯度要求。 手性拆分是一种行之有效的制备光 学纯目标产物的方法，然而一般使用拆分方法 目标产物的收率较低， 而且另一半 化合物不能利用而被废弃， 从而给生产成本和环境保护带来负面的影响。 利用手 性辅助基诱导是手性合成的另一种常用的有效 方法， 目前通过现有的手性胺和手 性氨基酰胺诱导合成手性 β-氨基芳基丁酸衍生物的光学纯度还不太理想 ，产物还 需通过重结晶以提高其光学纯度， 从而难以实现工业化生产。 发明内容
本发明的目的在于提供一种可以用于手性药物 合成的重要中间体——手性 环状 β-氨基芳基丁酸衍生物 （结构式 11)，
Ar 1 , Ar 2 是取代或未取代的芳基， 所述芳基选自苯基或萘基， 其任选被选 自卤素、 三氟甲基、 甲氧基、 氨基、 氰基、 硝基、 苯基或 d_ 6 烷基的取代基取 代； 或者， Ar Ar 2 是取代或未取代的杂芳基， 所述芳杂基选自呋喃、 吡咯、 噻吩、 吲哚或喹啉基团， 其任选被选自卤素、 三氟甲基、 甲氧基、 氨基、 氰基、 硝基、 苯基或 d_ 6 烷基的取代基取代。
在本发明的一个优选的具体实施方案中， Ar 1 为 2，4，5-三氟苯基； Ar 2 为苯 基。
进一步，本发明提供一种制备此类手性环状 β-氨基芳基丁酸衍生物的方法， 所述
包括如下步骤：
1 ) 以所述的芳基或杂芳基乙酰乙酸酯 （ΠΙ ) 为原料与手性氨 基醇縮合经由中间体 （IV ) 得到环状中间体 （V) ; 所述的芳基或杂 芳基乙酰乙酸酯可以参照美国专利说明书 US5296482描述的方法制 备而得； 所述的手性氨基醇为 S或 R型的芳基氨基醇， 优选 - 苯甘氨醇。
2 ) 在还原剂存在下， 环状中间体（V)经过不对称诱导还原制 得环状手性 β-氨基芳基丁酸衍生物（结构式 Π ) ; 所述的还原剂选自 氰基硼氢化钠、氰基硼氢化锂、一醋酸硼氢化 钠、 二醋酸硼氢化钠、 三醋酸硼氢化钠、 一醋酸硼氢化锂、 二醋酸硼氢化锂、 三醋酸硼氢 化锂、 硼氢化钠、 硼氢化锂、 硼氢化锌、 四氢锂铝、 氢气或硼烷的 一种或其组合， 优选为氰基硼氢化钠。
其中， Ar Ar 2 是取代或未取代的芳基， 所述芳基选自苯基或萘基， 其任选 被选自卤素、 三氟甲基、 甲氧基、 氨基、 氰基、 硝基、 苯基或 烷基的取代 基取代； 或者， Ar Ar 2 是取代或未取代的杂芳基， 所述芳杂基选自呋喃、 吡 咯、 噻吩、 吲哚或喹啉基团， 其任选被选自卤素、 三氟甲基、 甲氧基、 氨基、 氰基、 硝基、 苯基或 d_ 6 烷基的取代基取代， Ar 2 优选为苯基。 R 2 为氢、 d_ 6 烷基或取代或未取代的苯基， 优选为甲基。
在本发明的一个优选的具体实施方案中， 在式 Π至式 V中， Ar 1 为 2，4，5- 三氟苯基； 式 II， 式 IV和式 V中 Ar 2 为苯基； 式 III和式 IV中 R 2 为甲基。
在本发明的另一个优选的具体实施方案中， 在步骤 1 ) 中， 所述的手性氨 基醇为 S或 R型的芳基氨基醇， 优选为 -苯甘氨醇。
在本发明的另一个优选的具体实施方案中， 利用 ^型芳基氨基醇制得 R型 β-氨基芳基丁酸衍生物，利用 R型芳基氨基醇制得 S型 β-氨基芳基丁酸衍生物。
在本发明的另一个优选的具体实施方案中， 所述的 β-氨基芳基丁酸衍生物 为 R型。
在本发明的另一个优选的具体实施方案中， 在步骤 2 ) 中， 所述的还原剂 选自氰基硼氢化钠、 氰基硼氢化锂、 一醋酸硼氢化钠、 二醋酸硼氢化钠、 三醋 酸硼氢化钠、一醋酸硼氢化锂、 二醋酸硼氢化锂、三醋酸硼氢化锂、硼氢化钠 、 硼氢化锂、 硼氢化锌、 四氢锂铝、 氢气或硼烷的一种或其组合， 优选为氰基硼 氢化钠。
本发明另一方面提供一种制备式 I所示的手性 β-氨基芳基丁酸衍生物的方 法， 包括制备式 Π所示的中间体然后制得式 I所示的手性 β-氨基芳基丁酸衍生 物， X)R 1
NHo 〇
I
Ar 1 是取代或未取代的芳基，所述芳基选自苯 基或萘基，其任选被选自卤素、 三氟甲基、 甲氧基、 氨基、 氰基、 硝基、 苯基或 d_ 6 烷基的取代基取代； 或者， Ar 1 是取代或未取代的杂芳基， 所述芳杂基选自呋喃、 吡咯、 噻吩、 吲哚或喹啉 基团， 其任选被选自卤素、 三氟甲基、 甲氧基、 氨基、 氰基、 硝基、 苯基或 d_ 6 烷基的取代基取代；
R 1 为氢、 d_ 6 烷基或取代或未取代的苯基；
包括如下步骤：
1 ) 以所述的芳基或杂芳基乙酰乙酸酯（ΠΙ )为原料与手性 氨基醇縮合 （例如： 四氢呋喃为溶剂， 加热回流 15小时） 得到中 间体 （IV) ; 中间体 （IV) 在碱性条件下 （例如： NaH，THF，0°C ) 成环得到环状中间体（V) ; 所述的芳基或杂芳基乙酰乙酸酯可以参 照美国专利说明书 US5296482描述的方法制备而得；所述的手性氨 基醇为 S或 R型的芳基氨基醇， 优选 苯甘氨醇。
2 ) 在还原剂存在下， 环状中间体 （V) 经过不对称诱导还 原制得环状手性 β-氨基芳基丁酸衍生物 （结构式 Π ) ; 所述的还原 剂选自氰基硼氢化钠， 氰基硼氢化锂， 一醋酸硼氢化钠， 二醋酸 硼氢化钠， 三醋酸硼氢化钠， 一醋酸硼氢化锂， 二醋酸硼氢化锂， 三醋酸硼氢化锂， 硼氢化钠， 硼氢化锂， 硼氢化锌， 四氢锂铝， 氢 气或硼烷的一种或其组合； 所述的还原剂优选为氰基硼氢化钠。
3 ) 环状手性 β-氨基芳基丁酸衍生物（Π )在催化剂存在下， 在醇类溶剂中经氢化制得手性 β-氨基芳基丁酸衍生物 （结构式 1)。 所述的催化剂选自 Pd(OH) 2 /C， Pd/C, Pt/C, Rh/C, Ru/C, Pt0 2 ， 或 Raney Ni 的一种或其组合。 所述的催化剂优选为 Pd(OH) 2 /C; 所述 的醇类溶剂为 1-6个碳的低级醇或为取代或未取代的苯酚， 优选为 甲醇。
其中 Ar 1 , R 1 如式 I中定义； R 2 为氢、 d_ 6 烷基或取代或未取代的苯基， 优选为甲基； Ar 2 是取代或未取代的芳基，所述芳基选自苯 基或萘基，其被卤素、 三氟甲基、 甲氧基、 氨基、 氰基、 硝基、 苯基或 d_ 6 烷基的取代基取代； 或者， Ar 2 是取代或未取代的杂芳基， 所述杂芳基选自呋喃、 吡咯、 噻吩、 吲哚或喹啉 基团， 其任选被选自卤素、 三氟甲基、 甲氧基、 氨基、 氰基、 硝基、 苯基或 C^ 烷基的取代基取代； Ar 2 优选为苯基。
在本发明的一个优选的具体实施方案中， 在式 I至式 V中， Ar 1 为 2，4，5-三 氟苯基， R 1 为甲基； 式 II， 式 IV和式 V中 Ar 2 为苯基； 式 III和式 IV中 R 2 为 甲基。
在本发明的另一个优选的具体实施方案中， 在步骤 1 ) 中， 所述的手性氨 基醇为 S或 R型的芳基氨基醇， 优选为 苯甘氨醇。
在本发明的另一个优选的具体实施方案中， 利用 S型芳基氨基醇制得 R型 β-氨基芳基丁酸衍生物，利用 R型芳基氨基醇制得 S型 β-氨基芳基丁酸衍生物。
在本发明的另一个优选的具体实施方案中， 所述的 β-氨基芳基丁酸衍生物 为 R型。
在本发明的另一个优选的具体实施方案中， 所述的还原剂选自氰基硼氢化 钠、 氰基硼氢化锂、 一醋酸硼氢化钠、 二醋酸硼氢化钠、 三醋酸硼氢化钠、 一 醋酸硼氢化锂、 二醋酸硼氢化锂、 三醋酸硼氢化锂、 硼氢化钠、 硼氢化锂、 硼 氢化锌、 四氢锂铝、 氢气或硼烷的一种或其组合， 优选为氰基硼氢化钠。
在本发明的另一个优选的具体实施方案中， 在步骤 3 ) 中， 所述的催化剂 选自 Pd(OH) 2 /C、 Pd/C、 Pt/C、 R /C、 Ru/C、 Pt0 2 或 Raney Ni 的一种或其组合， 优选为 Pd(OH) 2 /C。
在本发明的另一个优选的具体实施方案中， 在步骤 3 ) 中， 所述的醇类溶 剂为 1-6个碳原子的低级醇或取代或未取代的苯酚， 优选为甲醇。
本发明方法具有操作简单， 产物的光学纯度高， 成本低并适合工业化生产 等特点， 具有显著的社会效益和经济效益。 具体实施方式
以下将结合具体实例详细地解释本发明， 使得本专业技术人员更全面地理 解本专利， 具体实例仅用于说明本发明的技术方案， 并不以任何方式限定本发 明。
下表为实施例中所涉及的化合物 I和 Π的结构式
实施例 1： 制备化合物 Ilia
在 1 升三口瓶 (装有温度计、氮气球及恒压滴液漏斗)中加入 2，4，5-三氟苯乙 酸 (120g)、丙二酸环 (亚)异丙酯 (100g)、 4-二甲氨基吡啶 (6.15g)和乙腈 (300ml)。 通过恒压滴液漏斗向体系中滴加 N， N-二异丙基乙胺 (247.4ml)。滴加完毕后， 向体系中缓慢滴加特戊酰氯 (85.5ml)。 滴加结束后， 加热， 50°C反应 3小时。 反应结束后， 滴加 2M HC1至 pH=2， 有大量固体析出， 过滤， 得产物 187g 淡黄色固体。 187g淡黄色固体加入到 2升圆底烧瓶中， 加入甲醇 (720ml)， 加热回流 22小时。 冷却至室温， 浓縮得红棕色油状物 2，4，5-三氟苯乙酰乙 酸甲酯 （Ilia) , 静置后为黄色固体 145.5g， 收率 94%。 实施例 2: 制备化合物 IVa
在 1 升圆底烧瓶中加入反应物 nia(92g)、 （ -苯甘氨醇 (51g)及无水 THF(270ml), 搅拌， 待固体溶解后加入活化过的 4A分子筛 (24g)， 加热回 流 15小时。 反应结束后自然冷却至室温， 过滤， 除去 4A分子筛， 滤液浓 縮得红棕色油状物 IVa 136g。
(ESI) m/z: 366.14 (M+H) 实施例 3: 制备化合物 Va
在 500 毫升三口瓶中加入反应物 IVaC60g)、 无水 THFC280ml)， 搅拌溶解 后， 冰浴冷 0°C， 分批加入 NaH(60%含量 14.5g)， 加完后升至室温搅拌 20 小时。 反应用饱和氯化铵溶液小心淬灭， 静置、 分层， 有机相经饱和食盐 水洗涤、 无水硫酸钠干燥后浓縮， 剩余物经乙酸乙酯 /石油醚重结晶后得白 色固体 Va 38g， 两步收率 70%。
(ESI) m/z: (M+H) 334.13
1HNMR(400Mz CDC1 3 ): 5(ppm) 7.37-7.42(m, 3H), 7.12-7.22(m, 3H), 6.93-6.99(m,
1H), 5.00(br， 1H)， 4.73(d, J=2Hz, 1H)， 4.71(s, 1H)， 4.31-4.5 l(m, 1H)， 4.28(d,
J=12.8Hz, 1H), 3.49(s, 2H). 实施例 4: 制备化合物 Ila
在 1 升圆底烧瓶中加入反应物 VaG9g)、 二氯甲烷 C300ml)、 1，4-二氧六环 (150ml)及冰乙酸 (65ml)， 搅拌， 待固体溶解后加入氰基硼氢化钠 (6.7g)， 室温搅 拌 2小时。 反应结束后向体系中加入 2N NaOH至 pH=9， 分出有机相， 水 相用二氯甲烷萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥后浓縮， 剩余物经乙酸 乙酯 /石油醚重结晶后得白色固体 Ila 15g， 收率 78%。
(ESI) m/z: (M+H) 336.16
1 HNMR(400Mz CDC1 3 ): 5(ppm) 7.29-7.40(m, 5H)， 7.00-7.04(m, 1H), 6.89-6.95(m, 1H), 4.27-4.32(m, 1H), 4.07-4.14(m, 2H), 3.33-3.38(m, 1H), 2.73-2.90(m, 4H) : 1.88(br, 1H). 实施例 5: 制备化合物 Ila
在 1升圆底烧瓶中加入冰乙酸 (15ml)， 缓慢加入硼氢化钠 (l.lg)， 搅拌并控 制温度在 0°C， 加入反应物 Va(3.3g)的乙腈溶液 (30ml)， 室温搅拌 2小时。 反应 结束后向体系中加入 2N NaOH至 pH=9， 用以酸乙酯萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥后浓縮， 剩余物经乙酸乙酯 /石油醚重结晶后得白色固体 IIa 2.1g, 收率 64%。 实施例 6: 制备 (R)-P-氨基 -2， （la)
在 200毫升氢化瓶中加入反应物 Ila (2g)、 甲醇 (60ml)及浓盐酸 (1.25ml)， 加 入 Pd(OH) 2 /C(200mg)， 加氢气 50psi， 50°C反应 40小时。 反应结束后过滤除 去 Pd(OH) 2 /C， 滤饼用甲醇洗涤。 滤液合并后浓縮除去大部分甲醇， 剩余物用 乙酸乙酯 (60ml)稀释， 用饱和 NaHC0 3 洗涤， 有机相经无水硫酸钠干燥后浓縮 得近似无色油状物 la 1.3g， 99.7%ee, 收率 89%。
(ESI) m/z: (M+H) 248.10
1HNMR(400Mz CDC1 3 ): 5(ppm) 7.02-7.09(m, 1H), 6.89-6.95(m, 1H), 3.47(s, 3H),
3.44-3.47(m, 1H), 2.74(dd, J=5.6&14Hz 1H), 2.63(dd, J=7.6&14Hz 1H), 2.49(dd,
J=4.0&15.6Hz 1H)， 2.34(dd, J=8.8&16Hz 1H). 实施例 7: 制备化合物 lib
根据实施例 2， 3和 4的相同实验操作步骤制得化合物 lib, 不同点在于使 用 (R)-苯甘氨醇作为起始手性原料。 (ESI) m/z: (M+H) 336.16 实施例 8: 制备 ( -β-氨基 -2，4 lb)
在 200毫升氢化瓶中加入反应物 lib (2g)、 甲醇 (60ml)及浓盐酸 (1.25ml)，加 入 Pd( H) 2 /C(;200mg)， 加氢气 50psi， 50°C反应 40小时。 反应结束后过滤除 去 Pd(OH) 2 /C， 滤饼用甲醇洗涤。 滤液合并后浓縮除去大部分甲醇， 剩余物用 乙酸乙酯稀释， 用饱和 NaHC0 3 洗涤， 有机相经无水硫酸钠干燥后浓縮得近 似无色油状物 lb l . lg, 收率 75%。
(ESI) m/z: (M+H) 248.10 实施例 9: 制备 ( -β-氨基 -2， Ic)
在 200毫升氢化瓶中加入反应物 IIa (2g)、 乙醇 (60ml)及浓盐酸 (1.25ml)， 加 入 Pd/C(400mg)， 加氢气， 50°C反应 80小时。 反应结束后过滤除去 Pd/C， 滤液浓縮， 剩余物用乙酸乙酯稀释， 用饱和 NaHC0 3 洗涤， 有机相经无水硫酸 钠干燥后浓縮得近似无色油状物 Ic l . lg, 99.7%ee, 收率 70%。
(ESI) m/z: (M+H) 262.11 实施例 10: 制备化合物 lid
应用合成化合物 Ila的相同方法， 合成了类似物 lid 。
(ESI) m/z: (M+H) 300.13
1 HNMR(400Mz CDC1 3 ): 5(ppm) 7.28-7.37(m, 6H), 6.92-7.00(m, 3H), 4.36(dd J=8.4&12.8Hz 1H), 4.13(d, J=12Hz 1H), 4.06(d， J=8.8Hz 1H), 3.36(m, 1H) : 2.74-2.98(m, 4H). 实施例 11 : 制备化合物 Ilg
应用合成化合物 Ila的相同方法， 合成了类似物 IIg。
(ESI) m/z: (M+H) 318.34
1 HNMR(400Mz CDC1 3 ): 5(ppm) 7.29-7.42(m, 5H), 6.93-7.07 (m, 3H), 4.33(dd J=8.8&13.6Hz 1H), 4.12-4.17(m, 2H), 3.41-3.47(m, 1H), 2.80-2.96(m, 4H). 实施例 12: 制备化合物 Ilh
应用合成化合物 Ila的相同方法， 合成了类似物 IIh。
(ESI) m/z: (M+H) 318.18
1 HNMR(400Mz CDC1 3 ): 5(ppm) 7.33-7.40(m, 5H)， 7.15-7.28(m, 1H), 6.80-6.87(m， 2H), 4.33(dd, J=8.4&12.8Hz 1H)， 4.08-4.17(m, 2H), 3.35-3.41(m, 1H)， 2.77-2.94(m 4H). 实施例 13: 制备化合物 Ili
应用合成化合物 Ila的相同方法， 合成了类似物 m。
(ESI) m/z: (M+H) 312.15
1 HNMR(400Mz CDC1 3 ): 5(ppm) 7.29-7.38(m, 5H)， 7.13(d, J=8.8Hz 2H), 6.84(dd J=2.4 & 6.4Hz 2H), 4.33(dd, J=8.4&12.8Hz 1H)， 4.11(dd, J=1.2&12Hz 1H)， 4.03(dd J=1.2&8.4Hz 1H), 3.78(s 3H), 3.25-3.3 l(m, 1H), 2.81-2.94(m, 3H), 2.66-2.71(m 1H), 1.98(br, 1H). 实施例 14: 制备化合物 Ilj 应用合成化合物 Ila的相同方法， 合成了类似物 Ilj。
(ESI) m/z: (M+H) 296.15
1 HNMR(400Mz CDC1 3 ): 5(ppm) 7.28-7.39(m, 5H)， 7.09-7.13(m, 4H)， 4.33(dd J=8.4&12.8Hz 1H), 4.12(dd, J=1.6&12.8Hz 1H), 4.03(dd, J=0.8 & 8.4Hz 1H) : 3.28-3.33(m, 1H), 2.81-2.96(m, 3H), 2.69-2.74(m, 1H), 2.32(s, 3H), 1.98(br, 1H). 实施例 15: 制备化合物 Ilk
应用合成化合物 Ila的相同方法， 合成了类似物 IIk。
(ESI) m/z: (M+H) 350.10
1 HNMR(400Mz CDC1 3 ): 5(ppm) 7.58(d, J=8.4Hz, 2H), 7.33-7.38(m, 7H), 4.33(dd J=8.4& 13.2Hz 1H), 4.13(dd, J=0.8&12.8Hz 1H), 4.07(dd, J=0.8 & 8.4Hz 1H) : 3.34-3.38(m, 1H), 2.80-2.97(m, 4H), 1.90(br, 1H). 实施例 16: 制备化合物 Π1
应用合成化合物 Ila的相同方法， 合成了类似物 III。
(ESI) m/z: (M+H) 282.13
1 HNMR(400Mz CDC1 3 ): 5(ppm) 7.29-7.40(m, 5H)， 7.05-7.17(m, 5H)， 4.32(dd J=8.4&12.8Hz 1H), 4.11(dd， J=1.6&12.8Hz 1H), 4.03(dd, J=1.6 & 8.4Hz 1H) : 3.28-3.33(m 1H), 2.81-2.99(m, 3H), 2.63-2.71(m, 1H), 1.98(br, 1H). 实施例 17: 制备化合物 Ilm
应用合成化合物 Ila的相同方法， 合成了类似物 IIm。
(ESI) m/z: (M+H) 360.06
1 HNMR(400Mz CDC1 3 ): 5(ppm) 7.43(d, J=8.4 Hz 2H), 7.28-7.37(m, 5H)， 7.09 (d， J=8.4Hz 2H), 4.33(dd, J=8.4&12.8Hz 1H)， 4.12(dd, J=1.6&12.8Hz 1H)， 4.05(dd J=0.8 & 8.4Hz 1H), 3.28-3.33(m，1H)， 2.69-2.96(m, 4H)， 1.91(br, 1H). 实施例 18 : 制备化合物 Πη
应用合成化合物 Ila的相同方法， 合成了类似物 Πη。
(ESI) m/z: (M+H) 288.13
1 HNMR(400Mz CDC1 3 ): 5(ppm) 7.29-7.42(m, 5H)， 7.20(dd, J=0.8 & 4.8 Hz 1H) 6.94(dd， J=3.6&5.2 Hz 1H), 6.89(d， J=3.2 Hz, 1H), 4.33(dd, J=8.4& 12.8Hz 1H) : 4.09-4.17(m, 2H), 3.34-3.38(m, 1H), 2.80-3. l l (m,4H), 2.10(br, 1H). 实施例 19: 制备 (R)-P-氨基 -2 )
应用合成化合物 la的相同方法， 合成了类似物 Id。
(ESI) m/z: (M+H) 212.13
1 HNMR(400Mz CDC1 3 ): 5(ppm) 7.20-7.24(m, 2H), 7.02-7.12(m, 2H), 3.69(s, 3H) : 3.49-3.53 (m， 1H)， 2.81 (dd, J=6.4&13.6Hz 1H)， 2.71 (dd, J=7.2& 13.2Hz 1H) : 2.52(dd, J=3.6& 15.6Hz 1H), 2.34(dd, J=9.2&16.4Hz 1H). 实施例 20: 制备 (R)-P-氨基 -3-氟苯丁酸甲酯 （Ie )
应用合成化合物 la的相同方法 合成了类似物 Ie。
(ESI) m/z: (M+H) 212.13
1 HNMR(400Mz CDC1 3 ): 5(ppm) 7.25-7.30(m, 1H)， 6.91 -6.99(m, 3H), 3.69(s, 3H) : 3.48(m, 1H), 2.76(dd, J=5.2& 13.2Hz 1H), 2.62(dd, J=8.4& 13.6Hz 1H), 2.49(dd J=4.0& 16Hz 1H)， 2.33(dd, J=8.8& 16Hz 1H). 实施例 21 : 制备 (R)-P-氨基 -2,6-二氟苯丁酸甲酯 （If) 应用合成化合物 la的相同方法， 合成了类似物 If。
(ESI) m/z: (M+H) 230.07
1 HNMR(400Mz CDC1 3 ): 5(ppm) 7.15-7.22(m, 1H)， 6.85-6.91 (m, 2H), 3.67(s, 3H) : 3.48-3.53(m, 1H), 2.78-2.82(m, 2H), 2.50(dd, J=4.0& 16Hz 1H), 2.35(dd J=8.8& 16.0Hz 1H). 实施例 22: 制备 (R)-P-氨基 -2 （Ig )
应用合成化合物 la的相同方法， 合成了类似物 Ig。
(ESI) m/z: (M+H) 230.20
1 HNMR(400Mz CDC1 3 ): 5(ppm) 6.85-7.01 (m, 3H), 3.52(s, 3H), 3.45-3.49(m, 1H)， 2.76(dd, J=5.6& 13.2Hz 1H)， 2.66(dd, J=7.6& 13.2Hz 1H)， 2.48(dd, J=4.0& 16Hz 1H) 2.32(dd, J=8.8& 16.0Hz 1H). 实施例 23 : 制备 (R)-P-氨基 -2，4-二氟苯丁酸甲酯 （Ih)
应用合成化合物 la的相同方法， 合成了类似物 Ih。
(ESI) m/z: (M+H) 230.14
1 HNMR(400Mz CDC1 3 ): 5(ppm) 7.13-7.19(m, IH), 6.76-6.84(m, 2H), 3.67(s, 3H) : 3.42-3.48(m, IH), 2.74(dd, J=6.0& 14.0Hz IH), 2.64(dd, J=7.6& 13.6Hz IH) 2.47(dd, J=4.0& 16Hz IH), 2.30(dd, J=8.8&16.0Hz IH). 实施例 24: 制备 (R)-P-氨基-对甲氧基苯丁酸甲酯 （Ii )
应用合成化合物 la的相同方法， 合成了类似物 Ii。
(ESI) m/z: (M+H) 224.02
1 HNMR(400Mz CDC1 3 ): 5(ppm) 7.13(d, J=8.4Hz， 2H), 6.85(d， J=8.4Hz， 2H), 3.81 (s 3H), 3.69(s, 3H), 3.44-3.46(m, IH), 2.72(dd, J=5.6& 13.2Hz IH), 2.49-2.60(m, 2H), 2.32(dd, J=9.2& 16.0Hz IH). 实施例 25: 制备 (RH3-氨基 -对甲基苯丁酸甲酯 （I )
应用合成化合物 la的相同方法， 合成了类似物 ¾。
(ESI) m/z: (M+H) 208.24
1 HNMR(400Mz CDC1 3 ): 5(ppm) 7.12(dd, J=8.4&14.4Hz 4H)， 3.70(s, 3.46-3.48(m, 1H), 2.72(dd, J=5.6&13.2Hz 1H), 2.58(dd, J=8.4&13.6Hz 2.51(dd, J=4.4&16.4Hz 1H)， 2.31-2.37(m, 4H). 实施例 26: 制备 (R)-P-氨基-对三氟甲基苯丁酸甲酯 （Ik)
应用合成化合物 la的相同方法， 合成了类似物 Ik。
(ESI) m/z: (M+H) 262.49
1 HNMR(400Mz CDC1 3 ): 5(ppm) 7.58(d, J=8.0Hz 2H), 7.33(d, J=8.4Hz 2H), 3.71(s : 3H), 3.51-3.53(m, 1H), 2.84(dd, J=5.6&13.2Hz 1H), 2.69(dd, J=8.0&13.6Hz 1H) 2.50(dd, J=4.4&16Hz 1H)， 2.35(dd, J=9.2&16.0Hz 1H). 实施例 27: 制备 (R)-P-氨基 -苯丁酸甲酯 （II)
应用合成化合物 la的相同方法， 合成了类似物 II。
(ESI) m/z: (M+H) 194.60
1 HNMR(400Mz CDC1 3 ): 5(ppm) 7.21-7.35(m, 5H)， 3.70(s, 3H), 3.48-3.52(m, 1H)， 2.78(dd, J=5.2& 13.2Hz 1H), 2.63(dd, J=8.4&13.2Hz 1H), 2.52(dd, J=4.4&16Hz 1H) 2.35(dd, J=8.8&15.6Hz 1H). 实施例 28: 制备 (R)-P-氨基-噻吩丁酸甲酯 （In)
化合物 Iln(O.lg)溶于 3ml甲醇， 氮气保护下快速加入 Pb(OAc) 4 (;0.16 g), 温搅拌 1小时， TLC显示反应完全。 浓縮， 剩余物用乙酸乙酯 (10ml)稀释， 滤， 除去不溶物， 滤液经浓縮分离得油状物 In 20mg， 收率 29%。
(ESI) m/z: (M+H) 200.24 1 HNMR(400Mz CDC1 3 ): 5(ppm) 7.16(dd, J=1.6 & 5.6Hz 1H), 6.94(dd， J=3.2 & 5.2Hz 1H), 6.84(d， J=3.2Hz 1H)， 3.68(s, 3H), 3.48-3.52 (m， 1H)， 2.96(dd, J=5.2&14Hz 1H) : 2.87(dd, J=8.0&14.4Hz 1H), 2.54(dd, J=4.0&16 Hz 1H), 2.35(dd, J=8.4&16.0 Hz 1H).
由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明， 某些修饰和等价变化对于精 通此领域的技术人员是显而易见的且包括在本 发明的范围内。
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