本发明涉及一种手性 N-亚磺跣氨基酸酰胺化合物、 其制备方法及其 在亚胺的不对称催化还原中的应用。 背景技术

近来， 手性胺作为重要的生物活性组分在例如天然产 物、 药物和农用 化学品等领域有着越来越广泛的应用。亚胺的 不对称催化还原是制备手性 胺最重要的方法之一。 目前， 亚胺的不对称催化还原反应主要依赖于手性 过渡金属催化剂（ V. L. Tararov, A. Borner, Synlett, 2005， 203; 及 Υ· Wang et al.， Org. Chem. 2007, 72， 3729 ) 。 然而， 这些催化剂不仅价格昂贵， 催化剂用量高 （以底物计大多为大于 l mol% ) ， 而且常常需要高温和 /或 添加剂才能得到较高的产率和 ee值（对映体过量） 。

使用手性有机小分子催化剂是近年来发展起来 的新型不对称催化方 法。 这些手性有机小分子催化剂具有结构简单、 合成容易、 造价低廉、 环 境友好等特点， 因而引起了人们极大的关注。 一系列有机小分子催化剂已 经用于催化三氯硅烷对亚胺的还原反应（ F. Iwasaki et al.， Tetrahedron Lett. 2001， 42， 2525; Z. Wang et al.， Org. Lett. 2006, 8， 999; A. V. Malkov et al.， Org. Lett. 2004， 6, 2253; 及 C. Baudequin et al" Eur. J, Org. Chem. 2007， 2623 )。 然而， 在这些不对称催化反应中， 催化剂的用量普遍偏高 （以底 物计为 5-20 mol% ) ， 甚至需要以常规化学计量使用， 催化活性较低； 而 且， 这些化合物适用的底物范围较窄， 其大多仅适用于以 N-芳基酮亚胺为 底物的不对称催化反应， 而对以 N-烷基酮亚胺为底物的反应效果很差； 此 外， 这些催化剂的对映选择性也并不总是令人满意 。 最近， 发明人发展了 一类新的有机小分子催化剂 （ C. Wang, et al., Chem. Eur. J. 2008， 14, 8789 ) , 其适用的底物范围突破了原有有机小分子催化 剂仅适用于 N-芳基 酮亚胺的限制，还可另外适用于 N-烷基酮亚胺，但仍不能用于催化 N-烷基 脂肪酮亚胺的不对称还原反应； 而且， 这些催化剂的催化效率仍不理想， 所需要的催化剂用量为 10 mol%。 发明内容

本发明现提供一种式 (I)化合物

其中

标星号的碳为 S构型， 且标星号的硫为/?构型； 或者标星号的碳为 I？ 构型， 且标星号的硫为 S构型。 n 代表 2、 3或 4;

R ¹ 代表直链或支链的 C _M2 烷基、 d. ₁₂ 烷氧基烷基或 _ ₁₂ 烷硫基烷 基， 或者代表 < ₃ . ₁₂ 环烷基或 C ₄ _ ₁₄ 环烷基烷基； 所有上述基团任 选地被一个或多个选自 以下的基团取代： - R，、 -X、 -R，X _m 、 -OR" . -SR，，、 -R，，OR，，，、 -R，，SR，，，、 -N0 ₂ 、 -CN、 -OCOR，，、 -C0 ₂ R，、 -NHCOR，，、 -NHC0 ₂ R"和 -NHS0 ₂ R"， 其中 R，代表 C _{1 12} 烷基、 C ₂ . ₁₂ 烯基、 C ₂ . ₁₂ 块基或 C ₅ _ ₁₈ 芳基， R"和 R"，各自独立地 代表 Ci. _l2 烷基或 C ₅ . ₁₈ 芳基， 且 m代表 1、 2或 3;

R ² 代表直链或支链的 d— ₁₂ 烷基、 d_ ₁₂ 烷氧基烷基或（^^烷硫基烷 基， 或者代表 C ₃ _ ₁₂ 环烷基或 C ₄ . ₁₄ 环烷基坑基， 或者代表 C ₃ .i2 烯基烷基或 C ₃ _ ₁₂ 炔基烷基，或者代表 C ₅ _ ₁₈ 芳基或 C ₅ . ₁₈ 芳基 -d_ ₁₂ 烷基； 所有上述基团任选地被一个或多个选自以下的 基团取代： —R，、 X、 -R，X _m 、 -OR，，、 -SR，，、 -R，，OR，，，、 -R，，SR，，，、 -N0 ₂ 、 -CN、 -OCOR"、 -C0 ₂ R，、 -NHCOR"、 -NHC0 ₂ R，，和 - HS0 ₂ R"， 其中 R，、 R，，、 R "，和 m定义如上； 并且

所述定义不包括以下情况：

(1) n为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为苯基；

(2) n为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为 4-氟苯基；

(3) n为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为 3,5-二甲基苯基；

(4) n为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为 4-曱基苯基；

(5) n为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为萘基；

(6) n为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为 3,4-二氟苯基；

(7) n为 4、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为苯基； (8) n为 4、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为 3,5-二曱基苯基；

(9) n为 4、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为 3,4-二氟苯基。 此外， 还发现本发明的式 (I)化合物可通过下述方法制得： 任选地在稀 释剂的存在下， 并且任选地在碱的存在下， 使下式 (II)化合物与式 (III)的 亚磺酰氯或式 (IV)的亚磺酸酐发生磺化反应， 然后使生成的混合物通过柱 层析分离纯化。

其中

标星号的碳的构型与作为反应产物的式 (I)化合物中相应的碳的构型 一致， 并且

R ² 定义如上；

其中

R ¹ 定义如上；

ο

R ¹ ' 、0 、R ¹ ' (IV)

其中

R ¹ 定义如上。 此外， 还发现本发明的式 (I)化合物可用于催化亚胺的不对称还原反 应。 与现有技术相比， 所述式 (I)化合物可以以极低的催化用量获得具有高 ee值的手性亚胺产物； 并且其不但适用于催化还原 N-芳基酮亚胺， 还适 用于催化还原 N-烷基酮亚胺， 特别是 N-烷基脂肪酮亚胺， 因而具有更广 泛的应用范围。

因此，本发明还涉及式 (I)化合物在亚胺的不对称催化还原反应中的应 用。 此外， 本发明还涉及一种不对称催化还原亚胺的方法 ， 包括任选地在 稀释剂的存在下， 并且在本发明式 (I)化合物的存在下， 使所述亚胺与

HSiCl ₃ (三氯硅垸）发生还原反应。 具体实施方式

本文所用术语 "任选"、 "任选的"或"任选地 "意为后面描述的事件、 情况或物质可能出现或存在， 也可能不出现或不存在， 并且这样的描述 包括所述事件、 情况或物质出现或存在的情形和所述事件、 情况或物质 不出现或不存在的情形。

本文所用术语 "包括 "及其同义词 "包含 "和"含有"的含义为"包括但不 限于，，， 其并不意在排除例如其它的添加物、 组分、 整数或步驟。

本发明标星号的原子为手性原子（即不对称原 子） ， 在同一化合物中， 标星号的碳原子的手性与标星号的硫原子的手 性相反。

除非另有定义， 被取代的基团可为单取代或者多取代， 例如双取代或三 取代， 其中对于多取代， 取代基可相同或不同。

除非另有定义，本发明的取代基 -R，、 -X、 -R，X _m 、 -OR"、- SR"、- R，，OR，，，、 -R，，SR，，，、 -N0 ₂ 、 -CN、 -OCOR，，、 -C0 ₂ R，、 -NHCOR"、 -NHC0 ₂ R，，和 -NHS0 ₂ R"分别指烃基、 卤素、 卤代烃基、 烃氧基、 烃硫基、 烃氧基烃基、 烃硫基烃基、 硝基、 氰基、 酰氧基、 酯基、 酰胺基、 氧酰胺基和磺酰胺基。

除非另有定义， 本发明的术语卤素 （X ) 包括选自氟、 氯、 溴和蛾的元 素， 其中优选使用氟、 氯和溴， 并且特别优选使用氟和氯。

除非另有定义， 本发明的烷基为直链、 支链或环状的脂肪族烃基。

本发明的直链或支链的烷基包括但不限于以下 实例： 例如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 新戊基、 正 己基、 1,3-二曱基丁基、 3，3-二曱基丁基、 正庚基、 正壬基、 正癸基、 正十一 烷基和正十二烷基。

本发明的被取代的直链或支链的烷基包括但不 限于以下实例： 例如 2- 甲基戊基、 2-氟丙基、 2-氯丙基、 2-溴丙基、 2-硪丙基、 丙氧基乙基、 2-乙硫 基己基、 甲氧基正丙基壬基和丙硫基正丁基癸基。

本发明的烷氧基包括但不限于以下实例： 例如甲氧基、 乙氧基、 丙氧 基、正丁氧基、异丁 _¾ 氧基、仲丁氧基和叔丁氧基、正戊氧基、 正己氧基、 1，3- 二甲基丁氧基、 3,3-二甲基丁氧基、 正庚氧基、 正壬氧基、 正癸氧基、 正十 一烷氧基和正十二烷氧基。 本发明的被取代的烷氧基包括但不限于以下实 例： 例如 2-甲基戊氧基、

2-氟丙氧基、 2-氯丙氧基、 2-溴丙氧基、 2-碘丙氧基、 曱氧基丙氧基、 2-乙 硫基丙氧基、 甲氧基正丙基壬氧基和丙硫基正丁基癸氧基。

本发明的烷硫基包括但不限于以下实例： 例如曱硫基、 乙硫基、 丙硫 基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基和叔丁硫 基、正戊硫基、正己硫基、 1,3- 二甲基丁硫基、 3，3-二甲基丁硫基、 正庚硫基、 正壬硫基、 正癸硫基、 正十 一燒疏基和正十二) ¾疏基。

本发明的被取代的烷硫基包括但不限于以下实 例: 例如 2-曱基戊硫基、 2-氟丙硫基、 2-氯丙硫基、 2-溴丙硫基、 2-碘丙硫基、 曱氧基丙硫基、 2-乙 硫基丙硫基、 甲氧基正丙基壬硫基和丙硫基正丁基癸硫基。

本文的烷氧基烷基包括但不限于以下实例： 例如曱氧基甲基、 乙氧基 甲基、 丙氧基丙基、 丁氧基丁基、 戊氧基戊基、 己氧基己基、 1,3-二曱基丙 氧基丁基、 3，3-二甲基戊氧基丁基、 乙氧基庚基、 甲氧基壬基、 曱氧基癸基、 曱氧基十一烷基和乙氧基十二烷基。

本发明的被取代的烷氧基烷基包括但不限于以 下实例：例如 2-曱基丁氧 基丁基、 2-氟丙氧基丁基、 2-氯丙氧基丁基、 2-溴丙氧基丁基、 2-破丙氧基 丁基、 甲氧基丙氧基丁基、 2-乙硫基丙氧基丁基、 甲氧基正丙基壬氧基丁基 和丙硫基正丁基癸氧基丁基。

本发明的烷硫基烷基包括但不限于以下实例： 例如甲硫基曱基、 乙硫 基甲基、 西硫基 基、 丁硫基丁基、 戊硫基戊基、 己硫基己基、 1，3-二曱基 丙硫基丁基、 3，3-二甲基戊硫基丁基、 乙硫基庚基、 曱硫基壬基、 曱硫基癸 基、 甲硫基十一烷基和乙硫基十二烷基。

本发明的被取代的烷疏基烷基包括但不限于以 下实例：例如 2-曱基丁疏 基丁基、 2-氟丙硫基丁基、 2-氯丙硫基丁基、 2-溴丙硫基丁基、 2-破丙硫基 丁基、 甲氧基丙硫基丁基、 2-乙硫基两硫基丁基、 曱氧基正西基壬硫基丁基 和丙硫基正丁基癸硫基丁基。

除非另有定义， 本发明的环烷基指环状的烷基， 包括单环或多环； 所述 多环包括螺环、 稠环、 桥环或多个单环， 并优选双环至三环。 具体地， 所述 术语包括但不限于以下含义： 例如环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚 基、 环辛基和金刚烷基。

本发明的被取代的环烷基包括但不限于以下实 例： 例如 2-曱基环丙基、 2-氟环丙基、 2-氯环丙基、 2-溴环丙基、 2-碘环丙基、 甲氧基丙硫基环丁基、 2-乙硫基丙硫基环戊基、 甲氧基正丙基壬硫基环己基、 丙硫基正丁基癸硫基 环庚基、 2-曱基环辛基和 2-氯金刚烷基。

除非另有定义， 本发明的芳基指芳香族烃基， 包括单环或多环； 所 述多环包括稠环或多个单环， 并优选双环至三环。 本发明的芳基不包括 杂芳基。

本发明的芳基包括但不限于以下实例： 例如环戊二烯基、 苯基、 环庚三 烯基、 环辛四烯基、 萘基、 蒽基和菲基。

本发明的被取代的芳基包括例如以下实例： 苯基、 2，3-二甲基苯基、 2,4- 二曱基苯基、 2，5-二甲基苯基、 2，6-二曱基苯基、 3，4-二曱基苯基、 3，5-二甲基 苯基、 2-曱基 -3-乙基苯基、 2-甲基 -4-乙基苯基、 2-甲基 -5-乙基苯基、 2-甲基 -6-乙基苯基、 2-曱氧基苯基、 3-曱氧基苯基、 4-曱氧基苯基、 2，3-二异丙基苯 基、 2，4-二异丙基苯基、 2,5-二异丙基苯基和 2，6-二异丙基苯基。

本发明的芳基烷基 (例如 C _s _ ₁₈ 芳基 - _ ₁₂ 烷基 )包括但不限于以下实例： 例如苯曱基、 2-苯乙基、 2-苯正丙基、 2-苯异丙基、 2-苯正丁基、 2-苯异丁基、 2-苯仲丁基和 2-苯叔丁基、 2-苯正戊基、 1-萘基正己基、 2-苯 -1，3-二曱基丁基、 2-苯 -3,3-二甲基丁基、 1-萘基正庚基、 1-萘基正壬基、 1-萘基正癸基、 2-苯正 十一垸基和 1-苯甲基 -2-苯正丁基。

本发明的被取代的芳碁烷基（例如 C ₅ _ ₁₈ 芳基 -d_ ₁₂ 烷基） 包括但不限于 以下实例： 例如对氟苯基甲基、 对氯苯基甲基、 间氯苯基乙基、 间溴苯基乙 基、 对三氟甲基苯基乙基、 对硝基苯基乙基、 对甲苯基乙基、 对甲氧基苯基 乙基和 2-(6，-曱氧基)萘基乙基。

除非另有定义， 本发明的烯基指具有一个或多个单不饱和度部 分（双 键）、 优选具有一个单不饱和度部分的直链、 支链或环状的烃基， 优选直链 或支链的烃基。 所述烯基至少在基团末端具有一个双键。

本发明所用术语"烯基，，包括但不限于以下� �义： 单独的或组合的， 例如乙烯基、 烯丙基（2-丙烯基） 、 异丙婦基（1-曱基乙烯基） ； 丁 -1- 稀基（巴豆基） 、 丁 -2-烯基、 丁 -3-烯基、 己 -1-烯基、 己 -2-烯基、 己 -3- 烯基、 己 -4-烯基、 己 -5-烯基、 庚 -1-烯基、 庚 -2-烯基、 庚 -3-烯基、 庚 -4- 烯基、 庚 -5-烯基、 庚 -6-烯基、 辛 -1-烯基、 辛 -2-烯基、 辛 -3-烯基、 辛 -4- 烯基、 辛 -5-烯基、 辛 -6-烯基、 辛 -7-烯基、 壬 -1-烯基、 壬 -2-晞基、 壬 -3- 烯基、 壬 -4-烯基、 壬 -5-烯基、 壬 -6-烯基、 壬 -7-烯基、 壬 -8-烯基、 癸 -1- 烯基、 癸 -2-烯基、 癸 -3-烯基、 癸 -4-烯基、 癸 -5-烯基、 癸 -6-烯基、 癸 -7- 烯基、 癸 -8-烯基、 癸 -9-烯基、 十一 -1-烯基、 十一 -2-烯基、 十一 -3-烯基、 十一 -4-烯基、 十一 -5-烯基、 十一 -6-烯基、 十一 -7-烯基、 十一 -8-烯基、 十一 -9-烯基、 十一 -10-烯基、 丁 -1,3-二烯基、 戊 -1,3-二烯基和乙烯基丙烯 基。

本发明的被取代的烯基包括但不限于以下含义 ： 例如 2-甲基乙烯基、 2- 氟烯丙基、 2-氯丁 -1-烯基、 2-溴丁 -2-埽基、 2-破丁 -3-烯基、 曱氧基己 -1-烯基、 2-乙硫基庚 -1-烯基、 甲氧基正丙基辛 -7-烯基和丙硫基正丁基十一 -1-烯基。

本发明的烯基烷基包括但不限于以下实例： 例如 1- ( 2-丙烯基） 丙基、 2-(2-丙烯基)丙基、 1-(2-丙烯基)丁基、 2-(2-丙烯基)丁基、 1-(2-丁烯基)戊基、

1- (2-戊烯基)戊基和 1-(2-庚烯基)戊基。

本发明的被取代的烯基烷基包括但不限于以下 实例： 例如 2-曱基 -1-(2- 丙烯基)丙基、 2，4-二曱基 -1-(2-丁烯基)戊基、 2-氯 -1-(2-丙烯基)丁基、 3，3，-二 氯 -1-(2-戊晞基)戊基和 3-甲氧基 -2-(2-戊烯基)戊基。

除非另有定义， 本发明的块基指具有一个或多个双不饱和度部 分（三 键）、 优选具有一个双不饱和度部分的直链、 支链或环状的烃基， 优选直链 或支链的烃基。 所述炔基至少在末端具有一个叁键。

本发明的炔基包括但不限于以下实例： 例如乙炔基、 丙 -1-炔基和丙 -2- 炔基、 1-丁炔基、 1-辛炔基、 异丙炔基（1-曱基乙炔基） 、 丁小炔基、 丁 -2- 炔基、 丁 -3-炔基； 己 -1-炔基、 己 -2-炔基、 己 -3-炔基、 己 -4-炔基、 己 -5-炔基； 庚 -1-炔基、 庚 -2-炔基、 庚 -3-炔基、 庚 -4-块基、 庚 -5-炔基、 庚 -6-炔基； 辛 -1- 块基、 辛 -2-炔基、 辛 -3-炔基、 辛 -4-炔基、 辛 -5-炔基、 辛 -6-块基、 辛 -7-块基； 壬小炔基、 壬 -2-炔基、 壬 -3-块基、 壬 -4-炔基、 壬 -5-炔基、 壬 -6-炔基、 壬 -7- 炔基、 壬 -8-炔基、 癸 -1-炔基、 癸 -2-炔基、 癸 -3-炔基、 癸 -4-炔基、 癸 -5-炔基、 癸 -6-块基、 癸 -7-炔基、 癸 -8-炔基、 癸 -9-炔基、 十一 -1-炔基、 十一 -2-块基、 十一 -3-炔基、 十一 -4-块基、 十一 -5-块基、 十一 -6-炔基、 十一 -7-炔基、 十一 -8-炔基、 十一 -9-炔基、 十一 -10-炔基、 丁 -1,3-二炔基和戊 -1,3-二炔基。

本发明的被取代的炔基包括但不限于以下实例 ： 例如 2-甲基乙炔基、 2- 氟炔丙基、 2-氯丁 -1-炔基、 2-溴丁 -2-炔基、 2-硪丁 -3-炔基、 曱氧基己 -1-炔基、

2-乙硫基庚 -1-块基、 甲氧基正丙基辛 -7-炔基和丙硫基正丁基十一 -1-炔基。

本发明的块基烷基包括但不限于以下实例：例 如 1-(2-丙炔基)丙基、 2-(2- 丙块基)丙基、 1-(2-丙块基)丁基、 2-(2-丙炔基)丁基、 1-(2-丁炔基)戊基、 1-(2- 戊炔基)戊基和 1-(2-庚炔基)戊基。 本发明的被取代的炔基烷基包括但不限于以下 含义： 例如 2-甲基 -1-(2- 丙炔基)丙基、 2，4-二甲基小 (2-丁炔基)戊基、 2-氯 -1-(2-丙炔基)丁基、 3，3，-二 氯 -1-(2-戊炔基)戊基和 3-甲氧基 -2-(2-戊炔基)戊基。 本发明提供下式 (I)化合物 ,

其中

标星号的碳为 S构型， 且标星号的硫为 构型； 或者标星号的碳为 构型， 且标星号的硫为 S构型；

其余各基团具有以下含义，

n 代表 2、 3或 4;

R ¹ 代表直链或支链的 d_ ₁₂ 烷基、 d_ ₁₂ 烷氧基烷基或 d_ ₁₂ 烷硫基烷 基， 或者代表 <： ₃ . ₁₂ 环烷基或 C ₄ . ₁₄ 环烷基烷基； 所有上述基团任 选地被一个或多个选自 以下的基团取代： -R，、 X、 -R，X _ra 、 -OR" , -SR，，、 -R，，OR，，，、 -R，，SR，，，、 -N0 ₂ 、 -CN、 -OCOR，，、 -C0 ₂ R，、 -NHCOR"、 -NHC0 ₂ R，，和 -NHS0 ₂ R" , 其中 R，代表 C _{1 12} 烷基、 C ₂ _ ₁₂ 烯基、 C ₂ . ₁₂ 块基或 C ₅ . ₁₈ 芳基， R"和 R"，各自独立地 代表 C _M2 烷基或 C ₅ _ ₁₈ 芳基， 且 m代表 1、 2或 3;

R ² 代表直链或支链的 d— ₁₂ 烷基、 d. ₁₂ 烷氧基烷基或 d_ ₁₂ 烷硫基烷 基， 或者代表 <： ₃ _ ₁₂ 环烷基或 C ₄ _ ₁₄ 环烷基烷基， 或者代表 C ₃ _ ₁₂ 烯基烷基或 C ₃ — ₁₂ 炔基烷基，或者代表 C ₅ _ ₁₈ 芳基或 C ₅ _ ₁₈ 芳基 烷基； 所有上述基团任选地被一个或多个选自以下的 基团取代：

-R，、 X、 -R，X _m 、 -OR，，、 -SR，，、 -R，，OR，，，、 -R，，SR，，，、 -N0 ₂ 、 -CN、 -OCOR"、 -C0 ₂ R，、 -NHCOR"、 -NHC0 ₂ R"和 -NHS0 ₂ R"， 其中 R，、 R"、 R"，和 m定义如上； 并且

所述定义不包括以下情况：

(1) n为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为苯基；

(2) n为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为 4-氟苯基；

(3) n为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为 3，5-二曱基苯基；

(4) n为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为 4-曱基苯基； (5) 11为 3'、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为萘基；

(6) n为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为 3,4-二氟苯基；

(7) n为 4、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为苯基；

(8) n为 4、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为 3，5-二甲基苯基;

(9) n为 4、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为 3，4-二氟苯基。 上述式 (I)提供了本发明化合物的宽泛定义，所给定义 也适用于所有中 间体。 以下将说明本发明式 (I)中所列基团的优选、 更优选、 特别优选、 极 特别优选和最优选的取代基或范围， 所给定义也同样适用于所有中间体。 n 优选代表 3或 4;

R ¹ 优选代表直链或支链的 C^e烷基、 烷氧基烷基或 d.H)烷硫 基烷基， 或者代表 c ₃ _ ₁₍₎ 环烷基或 c ₄ _ ₁₂ 环烷基烷基； 所有上述基 团任选地被一个或多个选自以下的基团取代： - R，、 -X、 -R，X _m 、 -OR，，、 -SR，，、 -R，，OR，，，和 -R，，SR，，，， 其中 R，、 R，，和 R，，， 各自独立地代表 Cwn烷基， 且 m代表 1、 2或 3;

R ² 优选代表直链或支链的 C _M() 烷基、 。烷氧基烷基或 。烷硫 基烷基， 或者代表 C ₃ .io环坑基或 C ₄ _ ₁₂ 环烷基烷基， 或者代表 C ₃ .io烯基烷基或 C ₃ _ ₁₍₎ 炔基烷基， 或者代表 C ₅ _ ₁₆ 芳基或 C ₅ _ ₁₆ 芳基 -Cw。烷基； 在上述所有基团中， 脂肪族部分任选地被一个或多 个选自以下的基团取代：— R，、 -X、 -R，X _m 、 -OR，，、 -SR，，、 -R，，OR"，、 -R，，SR"，， 且所有上述芳香族部分任选地被一个或多个选 自以下 的基团取代：—R，、 X、 -R，X _m 、 -OR，，、 -SR，，、 -R，，OR，，，、 -R，，SR，，，、 -N0 ₂ 、 -CN、 -OCOR，，、 -C0 ₂ R，、 -NHCOR"、 -NHC0 ₂ R，，和 - HS0 ₂ R，，， 其中 R，、 R，，、 R"，和 m定义如上； 并且

所述优选的定义不包括以下情况：

(1) n为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为苯基；

(2) n为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为 4-氟苯基；

(3) n为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为 3，5-二甲基苯基；

(4) n为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为 4-甲基苯基；

(5) n为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为萘基；

(6) n为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为 3，4-二氟苯基；

(7) n为 4、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为苯基； (8) n为 4、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为 3，5-二甲基苯基;

(9) n为 4、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为 3,4-二氟苯基。 n 更优选代表 3;

R ¹ 更优选代表直链或支链的 d_ ₈ 烷基、 C 烷氧基烷基或 烷疏 基烷基， 或者代表 C ₃ _ ₈ 环烷基或 C G环烷基烷基； 所有上述基 团任选地被一个或多个选自以下的基团取代： -R，、 -X、 -R，X _m 、 -OR", -SR，，、 -R，，OR，，，和 -R，，SR，，，， 其中 R，、 R，，和 R，，， 各自独立地代表<：^8烷基， 且 m代表 1、 2或 3;

R ² 更优选代表直链或支链的 <^_ ₈ 烷基、 d.8烷氧基烷基或 CLH)烷 疏基烷基， 或者代表 C ₃ . ₈ 环烷基、 C 。环烷基烷基或金刚烷基， 或者代表 C ₃ . ₈ 烯基烷基或 C ₃ _ ₈ 块基烷基， 或者代表 C ₅ _ ₁₄ 芳基或 Cs_ ₁₄ 芳基 -<^_ ₈ 烷基；在所有上述基团中，脂肪族部分任 选地被一 个或多个选自以下的基团取代： -R，、 -X、 -R，X _m 、 -OR"、 -SR"、 -R"OR"，和 -R"SR，"， 且芳香族部分任选地被一个或多个选自以 下的基团取代： -R，、 X、 -R，X _m 、 -OR"、 -SR"、 -R"OR"，、 -R"SR"，、 -N0 ₂ 、 -CN、 -OCOR，，、 -NHCOR，，、 -NHC0 ₂ R，，和 -NHS0 ₂ R，，， 其中 R，、 R"、 R，"和 m定义如上； 并且

所述更优选的定义不包括以下情况：

(1) n为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为苯基；

(2) n为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为 4-氟苯基；

(3) n为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为 3，5-二曱基苯基；

(4) n为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为 4-甲基苯基；

(5) n为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为萘基； 以及

(6) n为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为 3，4-二氟苯基。 n 特别优选代表 3;

R ¹ 特别优选代表直链或支链的 d_ ₆ 烷基或 d_ ₆ 烷氧基烷基， 或者 代表 C ₃ _ ₆ 环烷基或 C ₄ _ ₈ 环烷基烷基； 所有上述基团任选地被一 个或多个选自以下的基团取代： - R，、 -OR"和 -R"OR"，，其中 R，、 R"和 R"，各自独立地代表 C,^烷基；

R ² 特别优选代表直链或支链的 烷基或 d_ ₆ 烷氧基烷基， 或者 代表 c ₃ _ ₆ 环烷基、 c ₄ _ ₈ 环烷基烷基或金刚烷基， 或者代表 c ₃ _ ₆ 烯基烷基或 C ₃ _ ₆ 块基烷基， 或者代表 C ₅ _ ₁₂ 芳基或 C ₅ _ ₁₂ 芳基 -d. ₆ 烷基； 在所有上述基团中， 脂肪族部分任选地被一个或多个选 自以下的基团取代： - R，、 -OR"和 -R"OR，"， 且芳香族部分任选 地被一个或多个选自以下的基团取代： -R，、 -X、 -R，X _m 、 -OR"、 -R，，OR，，，、 -N0 ₂ 、 -CN、 -OCOR，，、 -NHCOR"、 -NHC0 ₂ R，，和 -NHS0 ₂ R，，， 其中 R，、 R，，、 R"，定义如上， 且 m代表 1、 2或 3; 并且

所述特别优选的定义不包括以下情况：

(1) n为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为苯基；

(2) n为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为 4-氟苯基；

(3) n为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为 3，5-二曱基苯基；

(4) n为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为 4-曱基苯基；

(5) n为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为萘基； 以及

(6) n为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为 3，4-二氟苯基。 n 极特别优选代表 3;

R ¹ 极特别优选代表直链或支链的 d_ ₄ 烷基， 或者代表 C ₅ . ₆ 环烷基 或 C ₆ . ₈ 环烷基烷基；

R ² 极特别优选代表直链或支链的 d_ ₄ 烷基或 C^ ₄ 烷氧基烷基， 或 者代表 c ₅ _ ₆ 环烷基、 c ₆ _ ₈ 环烷基烷基或金刚烷基， 或者代表 c ₃ _ ₄ 烯基烷基或 C ₃ . ₄ 炔基烷基， 或者代表 。芳基或 。芳基 -d_ ₄ 烷基； 在所有上述基团中， 芳香族部分任选地被一个或多个选 自以下的基团取代： -R，、 X、 -R，X _m 、 -OR"、 -N0 ₂ 、 -CN、 -NHCOR"、 -NHC0 ₂ R"，其中 R，、 R"各自独立地代表 烷基，且 m代表 1、 2或 3; 并且

所述极特别优选的定义不包括以下情况：

(1) n为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为苯基；

(2) n为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为 4-氟苯基；

(3) n为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为 3，5-二曱基苯基；

(4) n为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为 4-曱基苯基；

(5) n为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为萘基； 以及

(6) n为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为 3，4-二氟苯基。 n 最优选代表 3;

R ¹ 最优选代表直链或支链的 烷基；

R ² 最优选代表直链或支链的 _ ₄ 烷基， 或者代表金刚烷基， 或者 代表 C ₃ . ₄ 烯基烷基， 或者代表 C ₆ . ₁₍₎ 芳基或 C ₆ _ ₁₍₎ 芳基 -Cw烷基； 在所有上述基团中， 芳香族部分任选地被一个或多个选自以下 的基团取代： — R，、 X、 -R，X _m 、 -OR"、 -N0 ₂ 、 -CN和 - HCOR", 其中 R，、 R"各自独立地代表 烷基， 且 m代表 1、 2或 3; 并 且

所述最优选的定义不包括以下情况：

(1) n为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为苯基；

(2) n为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为 4-氟苯基；

(3) n为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为 3,5-二曱基苯基；

(4) n为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为 4-甲基苯基；

( ⁵ ) n为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为萘基； 以及

(6) n为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为 3,4-二氟苯基。 上述基团各自宽泛的或各种优选的基团定义或 说明可按需彼此组合， 即 可包括各自宽泛范围和各种优选范围之间的组 合， 但不包括以下情况： （1) π 为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为苯基； (2) η为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为 4-氟苯基； (3) η为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为 3,5-二曱基苯基； (4) η为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为 4-甲基苯基； （5) η为 3、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为萘基； （6) η为 3、 R ¹ 为叔 丁基且 R ² 为 3，4-二氟苯基； (7) η为 4、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为苯基； (8) η为 4、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为 3,5-二甲基苯基； （9) η为 4、 R ¹ 为叔丁基且 R ² 为 3，4-二 氟苯基。 它们既适用于最终产物， 也相应地适用于其前体和中间体。

本发明优选的式 (I)化合物包含上述优选含义的组合。

本发明更优选的式 (I)化合物包含上述更优选含义的组合。

本发明特别优选的式 (I)化合物包含上述特别优选含义的组合。

本发明极特别优选的式 (I)化合物包含上述极特别优选含义的组合。 本发明最优选的式 (I)化合物包含上述最优选含义的组合。

在一些实施方案中， 本发明的 R ¹ 可为例如叔丁基。 在另一些实施方 案中， 本发明的 R ² 可为例如曱基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异 丁基、 叔丁基、 对甲氧基苯基、 2-曱基 -6-乙基苯基、 2,6-二异丙基苯基、 苄基、 金刚烷基、 烯丙基、 4-硝基苯基和 4-氰基苯基。 本发明的式 (I)化合物可通过下述方法 (A)制得： 任选地在稀释剂的存 在下， 并且任选地在碱的存在下， 使下式 (II)化合物与式 (III)的亚磺酰氯 或式 (IV)的亚磺酸酐发生磺化反应， 然后使生成的混合物通过柱层析分离 纯化，

其中

标星号的碳的构型与作为反应产物的式 (I)化合物中相应的碳的构型 一致， 并且

R ² 定义如上；

其中

R ¹ 定义如上；

其中

R ¹ 定义如上。

本发明方法 (A)适用的稀释剂为所有非质子性的惰性有机溶 剂， 包括 但不限于， 例如， 烃， 例如曱苯和二曱苯； 醚， 例如二丁醚、 四氢呋喃、 二噁烷、 乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚； 以及酯， 例如乙酸曱酯和乙酸乙 酯。 优选使用四氢呋喃。

本发明方法 (A)适用的碱为所有常规弱碱。 所述碱包括但不限于， 例 如， 吡啶、 N-甲基吗啉、 N-曱基哌啶、 三曱胺、 三乙胺、 二异丙基乙胺 ( DIEA ) 、 二乙胺和二甲胺。

实施本发明方法 (A)时， 所述磺化反应的反应温度可在相对宽的范围 内变化。 通常， 所述温度为 -40至 25 。C、 优选 -20至 10 °C。

本发明的方法 (A)通常在常压下实施。

实施本发明方法 (A)时， 以式 (II)化合物为基准， 式 (III)或式 (IV)化合 物和碱通常以 1-5倍摩尔量使用， 优选以 3-4倍摩尔量使用， 特别优选以 3.5倍摩尔量使用。

在本发明方法 (A)中， 所述柱层析可通过本领域常规的柱层析方法进 行。

在所述反应结束后，进行柱层析之前，还可任 选包括其它后处理步骤。 所述后处理包括例如蒸除溶剂、 萃取、 干燥和过滤等常规纯化步骤。 一些式 (III)或式 (IV)化合物可商购获得 （例如购自三门峡奥科钡业有 限公司）， 或者可通过已知的方法制备（例如， 记栽于 D. R. Dragoli, M. T. Burdett, J. A. EUman, J. Am. Chem. Soc. 2001， 123, 10127中）。 一些式 (II)化合物可通过已知的方法制备（例如， 记载于 S. Sato, H. Watanabe., M. Asami, Tetrahedron-Asymmetr ^ 2000， 11， 4329中）， 或者也 可通过使下式 (V)化合物脱去保护基（即 R ³ ) 而制备，

其中

标星号的碳的构型与作为反应产物的式 (II)化合物中相应的碳的构型 一致；

n和 R ² 定义如上； 并且

R ³ 代表氨基的常用保护基团， 例如 -Boc (叔丁氧羰酰基）、 -Cbz (苄 氧羰酰基）和 -Fmoc (芴甲氧羰酰基）。

所述反应的反应条件为常规的去保护基条件， 其根据 R ³ 的不同而变 化， 如 A. G. Myers, J. Gleason, T. Yoon, D. W. Kung, J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 656; 和 M. Frankel, D. Ladkany, C. Gilon, Y. Wolman, Tetrahedron Lett., 1966, 7, 4765中所述。 一些式 (V)化合物可通过已知的方法制备（例如， 记载于 S. Sato, H. Watanabe., M. Asami, Tetrahedron-Asymmetry^ 2000， 11, 4329中 )， 或者也 可通过例如以下方法制备： 在稀释剂、 碱、 活化剂和缩合剂的存在下， 使 下式 (VI)化合物与下式 (VII)化合物反应，

其中

标星号的碳的构型与作为反应产物的式 (V)化合物中相应的碳的构型 一致； 并且

n和 R ³ 定义如上；

R ² NH ₂ (VII)

其中

R ² 定义如上。

所述稀释剂、碱、活化剂和缩合剂各自可为本 领域公知的常用稀释剂、 碱和缩合剂。例如，稀释剂可为二氯甲烷，碱 可为 DIEA (二异丙基乙胺）， 活化剂可为 HOBt ( 1-羟基苯并三氮唑）、 HATU ( 2-(7-偶氮苯并三氮 唑) -Ν，Ν，Ν'，Ν'-四甲基脲六氟碑酸酯）， 缩合剂可为 EDCI ( 1-乙基 -3-(3-二 曱胺丙基)碳二亚胺）。 一些式 (VI)化合物可商购获得（例如购自广州伟伯化� �有限公司）， 或 可通过已知的方法制备（例如， 记载于 S. Sato, H. Watanabe., M. Asami, Tetrahedron-Asymmetry^ 2000， 11， 4329中）。 本发明的式 (I)化合物可用于催化亚胺的不对称还原反应。 出乎意料的 是，使用本发明式 (I)化合物对亚胺进行的不对称催化还原反应可 以以极低 的催化剂用量获得具有高 ee值的手性胺产物； 并且， 本发明式 (I)化合物 适用于宽范围的亚胺底物， 特别是其也适用于 N-烷基酮亚胺， 尤其是 N- 烷基脂肪酮亚胺。

因此， 本发明还涉及式 (I)化合物在亚胺的不对称催化反应中的应用。 此外， 本发明还涉及一种不对称催化还原亚胺的方法 (B) , 包括任选 地在稀释剂的存在下，并且在式 (I)化合物的存在下，使所述亚胺与 HSiCl ₃ (三氯硅烷）发生还原反应。 所述亚胺可为例如下式 (VIII)的化合物， (VIII) 其中

R ⁴ 代表直链或支链的 Cw ₂ 烷基、 d.u烷氧基烷基或（^-^烷硫基烷 基， 或者代表 c ₃ _ ₁₂ 环烷基或 c ₄ _ ₁₄ 环烷基烷基， 或者代表 c ₂ _ ₁₂ 烯基、 c ₃ . ₁₂ 烯基烷基、 c _{2 12} 炔基或 c ₃ _ ₁₂ 炔基烷基，或者代表 c ₅ _ ₁₈ 芳基、 C5-I8芳基- Ci_i2坑基、 C5-I8芳基 蜂基或 C5-I8芳基- Ci_i2 炔基； 所有上述基团任选地被一个或多个选自以下的 基团取代： 一 R，、 X、 -R，X _m 、 -OR，，、 -SR，，、 -R，，OR，，，、 -R，，SR，，，、 -N0 ₂ 、 -CN、 -OCOR"、 - C0 ₂ R，、- NHCOR，，、 -NHC0 ₂ R，，和 -NHS0 ₂ R，，， 其中 R，代表 d_ ₁₂ 烷基、 C ₃ _ ₁₂ 环烷基、 C ₂ _ ₁₂ 烯基、 C ₂ _ ₁₂ 炔基或 C ₅ _ ₁₈ 芳基， R，，和 R，，，各自独立地代表 d_ ₁₂ 烷基、 C ₃ . ₁₂ 环烷基 或 C ₅ . ₁₈ 芳基， 且 m代表 1、 2或 3;

R ⁵ 代表直链或支链的 <^_ ₁₂ 烷基、 . ₁₂ 烷氧基烷基或 d_ ₁₂ 烷硫基烷 基， 或者代表 c ₃ _ ₁₂ 环烷基或 c ₄ _ ₁₄ 环烷基烷基， 或者代表 c ₃ _ ₁₂ 烯基烷基或 c ₃ _ ₁₂ 炔基烷基， 或者代表 c ₅ _ ₁₈ 芳基或 c ₅ _ ₁₈ 芳基

-Ci.n烷基； 所有上述基团任选地被一个或多个选自以下的 基团 取代： — R，、 X、 -R，X _m 、 -OR" . -SR，，、 -R，，OR，，，、 -R，，SR，，，、 -N0 ₂ 、 -CN、 -OCOR" , -C0 ₂ R，、 -NHCOR，，、 -NHC0 ₂ R，，和 -NHS0 ₂ R"， 其中 R，、 R，，、 R，"和 m定义如上；

R ⁶ 代表直链或支链的 d. ₁₂ 烷基、 d— ₁₂ 烷氧基烷基或 烷硫基烷 基， 或者代表 c ₃ _ ₁₂ 环烷基或 c ₄ _ ₁₄ 环烷基烷基， 或者代表 c ₂ _ ₁₂ 烯基、 c ₃ . ₁₂ 烯基烷基、 c ₂ _ ₁₂ 炔基或 c ₃ _ ₁₂ 炔基烷基； 所有上述基 团任选地被一个^多个选自以下的基团取代： - R，、 -X、

-R，X _m 、 -OR，，、 -SR，，、 -R，，OR，，，、 -R，，SR，，，、 -N0 ₂ 、 -CN、 -OCOR，，、 -C0 ₂ R，、 -NHCOR，，、 -NHC0 ₂ R，，和 -NHS0 ₂ R，，， 其 中 R，、 R，，、 R，，，和 m定义如上。 上述式 (VIII)提供了本发明亚胺的宽泛定义。 以下将说明本发明式 (VIII)中所列基团的优选、 更优选和特别优选的取代基或范围。

R ⁴ 优选代表直链或支链的 Cwo烷基、 ₁₍₎ 烷氧基烷基或 Cwo垸硫 基烷基， 或者代表 Q O环烷基或 C ₄ : ₁₂ 环烷基烷基， 或者代表 C ₂ _ ₁₍ )烯基、 Q 。烯基烷基、 。块基或 。炔基烷基， 或者代 表 C ₅ -16芳基、 C ₅ -16芳基 -Cuo坑基、 C ₅ -16芳基 -Gi-io蜂基或 C5-I6 芳基 -Cwo炔基； 在所有上述基团中， 脂肪族部分任选地被一个 或多个选自以下的基团取代： - R，、 -X、 -R，X _m 、 -OR" , -SR，，、 -R"OR"，和 -R，，SR，"， 且芳香族部分任选地被一个或多个选自 以下的基团取代： 一 R，、 X、 -R，X _m 、 -OR，，、 -SR，，、 -R，，OR，，，、 -R，，SR，，，、 -N0 ₂ 、 -CN、 -OCOR，，、 -C0 ₂ R，、 -NHCOR"、 -NHC0 ₂ R，，和 -NHS0 ₂ R，，， 其中 R，、 R"和 R"，各自独立地代表 Cw ₂ 烷基， 且 m代表 1、 2或 3;

优选代表直链或支链的 ₁₍₎ 烷基、 烷氧基烷基或 ₁₍₎ 烷硫 基垸基， 或者代表 C ₃ .io环烷基或 C ₄ _ ₁₂ 环垸基烷基， 或者代表 C ₃ .io浠基烷基或 C ₃ _ ₁₍ )炔基烷基， 或者代表 C ₅ . ₁₆ 芳基或 C ₅ _ ₁₆ 芳 基 -Cwo烷基； 在所有上述基团中， 脂肪族部分任选地被一个或 多个选自以下的基团取代： 一 R，、 X、 -R，X _m 、 -OR，，、 -SR，，、 -R，，OR"，和 -R"SR，"， 且芳香族部分任选地被一个或多个选自 以下的基团取代： 一 R，、 X、 -R，X _m 、 -OR，，、 -SR，，、 -R，，OR，，，、 -R，，SR，，，、 -NO -CN、 -OCOR，，、 -C0 ₂ R，、 -NHCOR"、 -NHC0 ₂ R，，和 -NHS0 ₂ R，，， 其中 R，、 R，，、 R，"和 m定义如上； 优选代表直链或支链的 。烷基、 C^o烷氧基烷基或 。烷硫 基^基， 或者代表 。环烷基或 C ₄ _ ₁₂ 环烷基烷基， 或者代表 C ₂ _ ₁₍₎ 烯基、 C ₃ _ ₁₍ (烯基烷基、 C ₂ _ _1G 炔基或 C ₃ _ _1G 块基烷基; 所有上 述基团任选地被一个或多个选自以下的基团取 代： - R，、 -X、 -R，X _m 、 -OR" , -SR，，、 -R，，OR，，，、 -R，，SR，，，、 -N0 ₂ 、 -CN、 -OCOR，，、 -C0 ₂ R，、 -NHCOR"、 -NHC0 ₂ R，，和 -NHS0 ₂ R，，， 其 中 R，、 R，，、 R"，和 m定义如上。 更优选代表直链或支链的 d_ ₈ 烷基、 d_ ₈ 烷氧基烷基或 d. ₈ 烷硫 基烷基，或者代表 < ₃ _ ₈ 环烷基或 C ₄ _ _ie 环烷基烷基，或者代表 C ₂ _ ₈ 烯基、 C ₃ _ ₈ 烯基烷基、 C ₂ _ ₈ 炔基或 C ₃ _ ₈ 炔基烷基， 或者代表。 ₅ . ₁₄ 芳基、 C5-I4芳基- Ci-8坑基、 C5-14芳基 -Ci— 8婦基或 C5-14芳基 ·。·8 块基; 在所有上述基团中， 脂肪族部分任选地被一个或多个选 自以下的碁团取代： -R，、 X、 -R，X _m 、 -OR"和 -R，，OR，，，， 且 芳香族部分任选地被一个或多个选自以下的基 团取代： -R，、 -X、 -R，X _m 、 -OR" . -SR"、 -R"OR，"、 -R，，SR，，，、 -N0 ₂ 、 -CN、 -OCOR，，、 -C0 ₂ R，、 -NHCOR，，、 -NHC0 ₂ R，，和 -NHS0 ₂ R，，， 其 中 R，、； R，，和 R"，各自独立地代表 Cwo烷基、 C ₃ _ ₁₂ 环烷基或 C ₅ _ ₁₈ 芳基， 且 m代表 1、 2或 3;

更优选代表直链或支链的 d_ ₈ 烷基、 d_ ₈ 烷氧基烷基或 d_ ₈ 烷硫 基烷基， 或者代表 C ₃ .io环烷基或 C ₄ _ ₁₍₎ 环烷基烷基， 或者代表

C ₃ .8烯基烷基或 c ₃ _ ₈ 块基烷基，或者代表 c ₅ _ ₁₄ 芳基或 c _s _ ₁₄ 芳基

-C^烷基； 在所有上述基团中肪族部分任选地被一个或多 个选 自以下的基团取代： 一 R，、 X、 -R，X _m 、 -OR，，和 -R"OR，，，， 且 芳香族部分任选地被一个或多个选自以下的基 团取代： -R，、 X、 -R，X _m 、 -OR，，、 -SR，，、 -R，，OR，，，、 -R，，SR，，，、 -N0 ₂ 、 -CN、 -OCOR，，、 -C0 ₂ R，、 -NHCOR，，、 -NHC0 ₂ R，，和 -NHS0 ₂ R，，， 其 中 R，、 R，，和 m定义如上；

更优选代表直链或支链的 烷基、 d. ₈ 烷氧基烷基或 ₈ 烷硫 基烷基，或者代表 C ₃ _ ₈ 环烷基或 。环烷基烷基，或者代表 C ₂ _ ₈ 烯基、 C ₃ . ₈ 烯基烷基、 C ₂ . ₈ 炔基或 C ₃ . ₈ 块基烷基； 所有上述基团 任选地被一个或多个选自以下的基团取代： -R，、 -X、

-R，X _ra 、 -OR"、 -R"OR"，、 -N0 ₂ 、 -CN和 -C0 ₂ R，、其中 R，、 R" 和 m定义如上。 特别优选代表直链或支链的 d_ ₈ 烷基， 或者代表 C ₆ _ ₁₍₎ 环烷基， 或者代表 C6-10芳基、 6-10芳基 -Ci-6燒基、 C6-10芳基 -C 6蹄基； 在所有上述基团中， 芳香族部分任选地被一个或多个选自以下 的基团取代：— R，、 X、 -R，X _m 、 -OR" . -N0 ₂ 、 -OCOR"和 -C0 ₂ R，， 其中 R，和 R，，各自独立地代表 C _1-6 烷基， 且 m代表 1、 2或 3; 特别优选代表直链或支链的 C ₆ 烷基， 或者代表 C ₆ _ ₁₍₎ 环烷基， 或者代表 C ₃ _ ₆ 烯基烷基或 C ₃ _ ₆ 炔基烷基， 或者代表 C ₆ _ ₁₍₎ 芳基或 C ₆ _ ₁₀ 芳基 -d.6烷基； 其中在所有上述基团中， 芳香族部分任选 地被一个或多个选自以下的基团取代： - R，、 X、 -R，X _m 、 -OR，，、 -N0 ₂ 和 -OCOR" , 其中 R，、 R"和 m定义如上；

特别优选代表直链或支链的 Cw ₂ 烷基，或者代表 C ₃ _ ₆ 烯基烷基、 c ₃ _ ₆ 炔基烷基；所有上述基团任选地被一个或 多个选自以下的基 团取代： — R，、 X、 -R，X _m 、 -N0 ₂ 、 -CN和 -C0 ₂ R，， 其中 R，、 R，， 和 m定义如上。 上述基团各自宽泛的或各种优选的基团定义或 说明可按需彼此组合， 即包括各自宽泛范围和各种优选范围之间的组 合。

本发明优选的式 (VIII)化合物包含上述优选含义的组合。

本发明更优选的式 (VIII)化合物包含上述更优选含义的组合。

本发明特别优选的式 (VIII)化合物包含上述特别优选含义的组合。 在一个实施方案中， 本发明的方法 (B)包括： 任选地在稀释剂的存在 下， 并且在式 (I)化合物的存在下， 使所述亚胺与 HSiCl ₃ (三氯硅烷）发 生还原反应。根据本发明的方法 (B)使用本发明式 (VIII)的亚胺可生成下式 (IX)的手性胺化合物，

其中

标星号的碳的构型与作为反应原料的式 (I)化合物中相应的碳的构型 相反； 并且

R ⁴ 、 R ⁵ 和 R ⁶ 定义如上。

本发明方法 (B)的反应原料除了式 (I)化合物、 亚胺和 HSiCl ₃ 之外， 还 优选包括其他合适的添加剂。 所述添加剂包括但不限于， 例如醋酸钠、 质 子海绵、 三乙胺和吡啶。

本发明方法 (B)适用的稀释剂为所有非质子性的惰性有机溶 剂， 包括 但不限于， 烃， 例如甲苯和二甲苯； 卤代烃， 例如四氯化碳； 醚， 例如二 丁醚、 四氢呋喃、 二噁烷、 乙二醇二曱醚和二甘醇二甲醚； 以及酯， 例如 乙酸乙甲酯和乙酸乙酯。 优选使用甲苯和四氯化碳， 更优选使用甲苯。

在本发明的方法 (B)中， 所述还原反应的反应温度通常为 -78至 0。C， 优选 -50至 -10'C， 更优选 -40至 -20 。

本发明的方法 (B)通常在常压下实施。

在本发明的方法 (B)中， 以所迷亚胺为基准， HSiCl ₃ 通常以 1-4倍摩尔 量使用， 优选以 2-3倍摩尔量使用， 特别优选以 2.5倍摩尔量使用； 式 (I) 化合物通常以 0.05-10%的摩尔量使用， 优选以 0.1-0.5%的摩尔量使用， 特别优选以 0.5%的摩尔量使用。

所述还原反应结束后， 还可任选对生成物进行后处理， 所述后处理包 括使用淬灭剂淬灭。 之后， 还优选包括例如萃取、 干燥、 过滤和柱层析等 常规纯化步骤。

所述淬灭剂可为强酸弱碱性盐的饱和溶液， 包括但不限于， 例如氯化 铵饱和溶液。 本发明化合物的制备和用途将在以下实施例中 更详细地说明，但是不限 于此。 在本发明中， 除非另有说明， 份数和百分比为重量份数和重量百分 比， 温度以。 C为单位或者为环境温度， 压力接近或等于大气压。 普通化学 试剂和溶剂购于爱斯特化工有限公司、 Alfa Aesar公司和 成都市苌钲化玻有限公司。 氢核磁共振潘的测定使用 Brucker-600 型和 Brucker-300型核磁共振仪进行。碳核磁共振谱的� ��定使用 Brucker-600型和 Brucker-300型核磁共振仪进行。 高分辨质谱的测定使用 Brucker-Bio TOF IIIQ型质潘仪进行。 ee值通过 Agilent Technologies 1200 series 高效液相色 谱仪测量，其中使用的手性柱为 AS-H，、 D-H、 OD-H或 OJ，购自日本 Daicel 化学工业公司， 流动相为正己烷 /异丙醇（ 90:10-99:1梯度洗脱）， 流速为 1.0 mL/min , 操作温度为 10-40 "C。 柱层析用下文中指定的溶剂体系在 HG/T2354-92硅胶 ( 100-300 目）上进行。 分析性薄层色谱（TLC )在硅胶 1½0 ₂₅₄ 板（青岛海洋化工厂）上进行。手性构型 通过使用 Perkin-Elmer-341 自动旋光仪测定的比旋光值与文献值比较确定 ，或者通过使用 CDDY0272 型四园单晶衍射仪测定的单晶结构确定。 制备实施例

式 r 化合物的制备

式 (V-1)化合物的制备:

在 25 mL 圆底烧瓶中， 加入 N-Boc-L-脯數酸（ 370 mg, 1.72 mmol )和 二氯曱烷（10 mL )，然后分别加入正丙胺（ 172 uL， 2.08 mmol )、 HOBt ( 281 mg, 2.08 mmol )、 DIEA( 0.68 mL, 4.16 mmol )和 EDCI( 400 mg, 2.08 mmol )。 室温搅拌至反应结束（薄层色谱监控）。 减压蒸去溶剂， 加入 100 mL乙酸 乙酯溶解残留物， 然后依次用 1N盐酸、 饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗 涤。 混合物用硫酸镁干燥。 过滤， 并减压蒸去溶剂。 残留物使用正己烷 /乙 酸乙酯（梯度为 10:1-1:1 )通过硅胶柱层析纯化， 得到式 (V-1)化合物。

式 (V-2)化合物的制

除了使用对甲氧基苯胺 ( 256 mg, 2.08 mmol )代替正丙胺之外， 按照 与实施例 1中相同的方法制备式 (V-2)化合物。

式 (V-3)化合物的制备：

除了使用 2-乙基 -6-甲基苯胺 ( 360 uL, 2.58 mmol )代替正丙胺， 且使 用 HATU ( 791 mg, 2.08 mmol )代替 HOBt之外， 按照与实施例 1中相同 的方法制备式 (V-3)化合物。

式 (V-4)化合物的制备：

除了使用 2，6-二异丙基苯胺（392 uL， 2.08 mmol )代替正丙胺， 且使用 HATU ( 791 mg, 2.08 mmol )代替 HOBt之外， 按照与实施例 1中相同的方 法制备式 (V-4)化合物。

式 (V-5)化合物的制备：

除了使用 N-Boc-D-脯氨酸（ 370 mg, 1.72 mmol )代替 N-Boc-L-脯氨酸， 使用 2，6-二异丙基苯胺（ 392 uL, 2.08 mmol )代替正丙胺，且使用 HATU( 791 m , 2.08 mmol )代替 HOBt之外，按照与实施例 1中相同的方法制备式 (V-5) 化合物。

式 (V-6)化合物的制备：

除了使用苄胺（227 uL， 2.08 mmol )代替正丙胺之外， 按照与实施例 中相同的方法制备式 (V-6)化合物。

式 (V-7)化合物的制备：

、Ν Ο

Boc (V-7)

除了使用金刚烷胺盐酸盐（484 mg, 2.58 mmol )代替正丙胺之外， 按 照与实施例 1中相同的方法制备式 (V-7)化合物。

式 (V-8)化合物的制备：

除了使用烯丙基胺（225uL， 3.0 mmol )代替正丙胺之外， 按照与实施 例 1中相同的方法制备式 (V-8)化合物。

式 (V-9)化合物的制

除了使用 4-乙酰氨基苯胺（896mg， 2.58 mmol )代替正丙胺之外， 按照 与实施例 1中相同的方法制备式 (V-9)化合物。

式 (V-10)化合物的制

除了使用 4-硝基苯胺（ 865mg， 2.58 mmol )代替正丙胺之外， 抉照与实 施例 1中相同的方法制备式 (V-10)化合物。

式 (V-11)化合物的制

除了使用 4-氨基苯曱腈（1.08g， 3.44 mmol )代替正丙胺之外， 按照与 实施例 1中相同的方法制备式 (V-11)化合物。 式 (V-12)化合物的

除了使用 4-乙酰氧基苯胺（899mg， 2.58 mmol )代替正丙胺之外， 按照 与实施例 1中相同的方法制备式 (V-12)化合物。 式 (II)化合物的制备

在 25 mL 圆底烧瓶中加入上述得到的式 (V-1)化合物， 并将氯化氢的乙 酸乙酯溶液（15 mL ) 滴加至该烧瓶中。 反应结束（薄层色语监控）后， 蒸 去溶剂， 加入乙酸乙酯溶解残留物， 然后用饱和碳酸氢钠溶液萃取， 有机相 用硫酸钠干燥， 得到式 (II-1)化合物。

按照与上述相同的方法分别由式 (V-2)至 (V-12)化合物制备式 (Π-2)至 (11-12)化合物。 式 σ)化合物的制备

实施例 1: 化合物 (1-1)的

在 50 mL圆底烧瓶中， 加入二丁醚（25 mL )、 叔丁基亚磺酰氯（141 mg, l mmol ) 、 DIE A ( 96 uL, 1.2 mmol )和上述得到的式 (II-l)化合物 ( l mmol ) ， 并在 -20'C下进行反应。 反应结束（薄层色谱监控）后， 减 压蒸去溶剂， 加入乙酸乙酯溶解残留物， 然后依次用 1N盐酸、 饱和碳酸 氢钠溶液和饱和食盐水洗涤。 混合物用硫酸钠干燥。 过滤， 并蒸去溶剂。 残留物使用石油醚 /乙酸乙酯（梯度为 5:1-1:1 )通过硅胶柱层析纯化， 得 到式 (1-1)化合物， 参数如下：

式 (1-1)化合物： 黄色油状物， 产量 91 mg, 产率 35%。

XH NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ (ppm) 6.59 (s， 1H)， 4.17 (dd， / = 7.9,

4.2 Hz, 1H)， 3.79-3.71 (m, 1H)， 3.30-3.11 (m, 2H)， 2.87-2.76 (m, 1H), 2.17-1.98 (m, 2H)， 1.91-1.68 (m, 2H)， 1.55-1.42 (m, 2H)， 1.25 (s, 9H)， 0.91 (t, = 7.4 Hz, 3H);

C NMR (75 MHz, CDC1 ₃ ): δ (ppm) 172.6, 69.6, 57.7, 42.3, 41.0 30.3, 25.6, 23.8, 22.8, 11.3;

ESI HRMS (C ₁₂ H ₂₄ N ₂ 0 ₂ Si + Na)+ 理论值 m/z 283.1451， 实测值

283.1460。

实施例 2: 式 (1-2)化合

在 50 mL圆底烧瓶中，加入曱苯（ 25 mL )、叔丁基亚磺酰氯（ 169 mg, 1.2 mmol ) 、 DIEA ( 0.33 mL, 2 mmol )和上述得到的式（II-2)化合物（ 1 mmol ) ， 并在 0°C下进行反应。 反应结束（薄层色谱监控）后， 按照与 实施例 1相同的后处理和纯化方法得到式 (1-2)化合物， 参数如下：

式 (I- ² )化合物： 白色固体， 产量 123 mg， 产率 38%;

^! H NMR (600 MHz, CDCI ₃ ): δ (ppm) 8.38 (s， 1H)， 7.36 (d， J = 9.1 Hz, 2H)， 6.80 (d， J = 9.1 Hz, 2H)， 4.25 (dd, J = 8.1, 4.0 Hz, 1H)， 3.77-3.73(m, 1H)， 3.72 (s， 3H), 2.90-2.87 (m， IH), 2.18-2.16 (m， 1H)， 2.08-2.05 (m, IH), 1.87-1.78 (m, 2H)， 1.26 (s, 9H);

¹³ C NMR (75 MHz, CDC1 ₃ ): δ (ppm) 170.0, 156.6, 130.6, 121.0, 114.3, 69.9, 58.0, 55.5, 42.6， 30.4, 25.8， 24.0;

ESI HRMS (C6H24N203S! + Na) ⁺ 理论值 347.1404， 实测值 347.1400。 实施例 3: 式 (1-3)化合

在 50 mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃（ 25 mL )、叔丁基亚磺酰氯（ 422 mg, 3.0 mmol ) 、 DIEA ( 0.74 mL, 4.5 mmol ) 和上述得到的式 (Π-3 ) 化合物 （l mmol ) ， 并在室温下进行反应。 反应结束（薄层色谱监控） 后， 按照与实施例 1相同的后处理和纯化方法得到式 (1-3)化合物， 参数如 下：

式 (1-3)化合物： 白色固体， 产量 141 mg， 产率 42%;

*H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ (ppm) 7.98 (s， IH), 7.20-7.10 (m， 3H)， 4.43 (dd, J = 8.0, 3.2 Hz, IH), 3.95-3.76 (m, 1H)， 3.12-2.91 (m， IH), 2.59-2.52 (q, =7.5, 2H), 2.39-2.27 (m， 1H)， 2.21 (s， 3H), 2.15-2.04 (m， IH) 2.01-1.85 (m, 2H)， 1.30 (s， 9H)， 1.18 (t, =7.5, 3H);

¹³ C NMR (75 MHz, CDC1 ₃ ): δ (ppm) 170.7， 140.8， 135.6, 132.7, 128.3, 127.7, 126.4, 69.9, 57.9, 42.3， 30.4, 25.6, 24.9, 24.0， 18.5, 14.6;

ESI HRMS (C ₁₈ H ₂₈ N ₂ 0 ₂ S ₁ + Na) ⁺ 理论值 m/z 359.1764， 实测值 m/z 359.1758.

实施例 4: 化合物 (1-4)

在 50 mL圆底烧瓶中， 加入四氢呋喃（ 25 mL )、叔丁基亚磺酰氯（ 492 mg, 3.5 mmol ) 、 三乙胺（ 0.65 mL, 4.5 mmol )和上述得到的式（ Π-4 )化 合物（l mmol )， 并在室温下进行反应。 反应结束（薄层色潘监控）后， 按 照与实施例 1相同的后处理和纯化方法得到式 (1-4)化合物， 参数如下：

式 (1-4)化合物： 白色固体， 产量 174 mg， 产率 46%;

!H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ (ppm) 7.92 (s, 1H)， 7.33-7.28 (m, 1H)， 7.20-7.17 (m， 2H), 4.44 (dd, J = 7.9, 3.4 Hz, IH), 3.92-3.80 (m， IH), 3.03-2.88 (m, 3H), 2.38-2.26 (m， IH), 2.24-2.08 (m， IH), 2.04-1.85 (m, 2H), 1.29 (s, 9H), 1.26-1.17 (m， 12H);

¹³ C NMR (75 MHz, CDC1 ₃ ): δ (ppm) 171.5, 145.9, 130.5, 128.4， 123.5, 69.6, 57.9, 42.4, 30.4, 28.8, 25.7, 23.9, 23.5;

ESI HRMS + Na) ⁺ 理论值 m/z 401.2233, 实测值 m/z

401.2231。

实施例 5: 式 (1-5)化合

在 50 mL圆底烧瓶中， 加入四氢呋喃（ 25 mL )、叔丁基亚續酰氯（ 492 3.5 mmol ) 、 三乙胺（ 0.65 mL, 4.5 mmol )和上述得到的式（ II-5 )化 合物（l mmol )， 并在室温下进行反应。 反应结束（薄层色语监控）后， 按 照与实施例 1相同的后处理和纯化方法得到式 (1-5)化合物， 参数如下：

式 (1-5)化合物: 白色固体， 产量 170 mg, 产率 45%;

^! H NMR (600 MHz, CDC1 ₃ ): δ (ppm) 7.85 (s， IH), 7.25-7.22 (m， IH), 7.12-7.11 (m， 2H), 4.37 (dd， / = 8.2， 3.5 Hz, IH), 3.83-3.79 (m， IH), 2.94-2.88 (m， 3H), 2.26-2.21 (m, 1H)， 2.10-2.04 (m， IH), 1.98-1.92 (m， 1H),1.88-1.80 (m, IH), 1.23 (s, 9H), 1.16-1.11 (m， 12H)。

¹³ C NMR (75 MHz, CDC1 ₃ ): δ (ppm) 171.5， 145.9， 130.5， 128.4， 123.5, 69.6， 57.9, 42.4, 30.4, 28.8, 25.7， 23.9, 23.5;

ESI HRMS (C21H34N202S! + Na) ⁺ 理论值 m/z 401.2233, 实测值 m/z 401.2231

实施例 6: 式 (1-6)化合

在 50 mL圆底烧瓶中， 加入二甲苯（25 mL )、 叔丁基亚磧酰氯（ 169 mg, 1.2 mmol ) 、 吡^ ( 0.33 mL, 2 mmol ) 和上述得到的式（Π-6)化合 物 （l mmol ) ， 并在室温下进行反应。 反应结束（薄层色谱监控）、后， 按照与实施例 1相同的后处理和纯化方法得到式 (1-6)化合物， 参数如下： 式 (1-6)化合物： 白色固体， 产量 120 mg， 产率 39%;

^J H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ (ppm) 7.35-7.22 (m， 5H)， 6.84 (s， 1H)， 4.50-4.28 (m, 3H), 4.24 (dd， = 7.6, 4.7 Hz, IH), 3.78-3.70 (m， 1H)， 2.85-2.78 (m, 1H)， 2.20-2.05 (m, 2H), 1.94-1.75 (m, 2H)， 1.13 (s， 9H);

¹³ C NMR (75 MHz, CDC1 ₃ ): δ (ppm) 172.0, 137.8, 128.7， 127.6, 127.5, 69.4, 57.7, 43.4, 42.2, 30.4, 25.7, 23.7;

ESI HRMS (C ₁₆ H ₂ 4N20 ₂ S ₁ + Na) ⁺ 理论值 m/z 331.1451， 实测值 m/z 331.1455。

实施例 7: 式 (1-7)化合

在 50 mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃（ 25 mL )、叔丁基亚磺酰氯（ 492mg, 3.5 mmol )、吡啶（ 0.43 mL, 5 mmol )和上述得到的式（ II-7 )化合物（ 1 mmol )， 并在室温下进行反应。 反应结束（薄层色语监控）后， 按照与实施例 1相同 的后处理和纯化方法得到式 (1-7)化合物， 参数如下：

式 (1-7)化合物： 白色固体， 产量 159 mg， 产率 45%.

¹ H NMR (300 MHz, CDCI ₃ ): δ (ppm) 6.37 (s, IH), 4.07 (dd, J = 7.9, 3.7 Hz, 1H)， 3.78-3.70 (m， 1H)， 2.86-2.76 (m, IH), 2.13-2.04 (m, 4H), 2.02-1.94 (m， 7H), 1.91-1.74 (m， 2H), 1.72-1.66 (m， 6H), 1.26 (s， 9H);

¹³ C NMR (75 MHz, CDC1 ₃ ): δ (ppm) 171.0, 70.1, 57.7, 51.6, 42.1, 41.6, 36.2, 30.2, 29.3, 25.6, 24.0;

ESI HRMS (C ₁₉ H32 ₂ 02S ₁ + Na) ⁺ 理论值 m/z 375.2077, 实测值 m/z 375.2076。

实施例 8: 式 (1-8)化合物的制备

在 50 mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃（ 25 mL )、叔丁基亚 酰氯（ 141 mg, 1 mmol ) 、 吡 ( 0.33 mL, 2 mmol ) 和上述得到的式（II-8)化合物 ( 1 mmol ) , 并在室温下进行反应。 反应结束（薄层色谱监控）后， 按 照与实施例 1相同的后处理和纯化方法得到式 (1-8)化合物， 白色固体， 产 量 83 mg， 产率 32%

实施例 9: 式 (1-9)化合物的制备

在 50 mL圆底烧瓶中，加入甲苯（25 mL )、叔丁基亚磺酰氯（ 422 mg, 3.0 mmol ) 、 DIEA ( 0.74 mL, 4.5 mmol ) 和上述得到的式 (Π-9)化合物 ( 1 mmol ) ， 并在室温下进行反应。 反应结束（薄层色谱监控）后， 按 照与实施例 1相同的后处理和纯化方法得到式 (1-9)化合物， 白色固体， 产 量 141 mg, 产率 40%。

实施例 10: 式 (1-10)化合物的制备

在 50 mL圃底烧瓶中， 加入二噁烷 ( 25 mL )、 叔丁基亚磺酰氯（ 492 mg, 3.5 mmol ) 、 三乙胺 ( 0.65 mL, 4.5 mmol )和上述得到的式（ 11-10 ) 化合物 （I mmo , 并在室温下进行反应。 反应结束（薄层色谱监控） 后， 按照与实施例 1相同的后处理和纯化方法得到式 (1-10)化合物， 黄色 固体， 产量 98 mg， 产率 29%。

实施例 11: 式 (1-11)化合物的制备

在 50 mL圆底烧瓶中， 加入乙二醇二甲醚（25 mL ) 、 叔丁基亚磺酰 氯（492 mg， 3.5 mmol ) 、 三乙胺 （ 0.65 mL， 4.5 mmol ) 和上述得到的 式 (Π-11)化合物 （1 mmol ) ， 并在室温下进行反应。 反应结束（薄层色 谱监控）后， 按照与实施例 1相同的后处理和纯化方法得到式 (1-11)化合 物， 白色固体， 产量 102 mg， 产率 32%。

实施例 12: 式 (1-12)化合物的制备

在 50 mL圆底烧瓶中加入二甲苯（ 25 mL )、叔丁基亚横酰氯（ 492mg, 3.5 mmol ) 、 N-甲基吗啉 ( 0.55 mL, 5 mmol ) 和上述得到的式 (11-12)化 合物（l mmol ) ， 并在室温下进行反应。 反应结束（薄层色谱监控）后， 按照与实施例 1相同的后处理和纯化方法得到式 (1-12)化合物， 白色固 ， 产量 123 mg， 产率 35%。 用途实施例

本发明式 (I)的 N-亚磺酰基氨基酸酰胺化合物在亚胺的不对称� ��化还 原反应中的应用：

实施例 13

参照下表 1, 在 50 mL的圆底烧瓶中， 加入上述得到的式 (I)化合物 ( 0.01 mmol )和亚胺（ 2 mmol )， 然后加入甲苯（ 10 mL )。 冷至 -40。C， 并在搅拌下加入 HSiCl ₃ ( 0.4 mL, 4 mmol ) 。 反应结束（薄层色语监控） 后， 用 20mL饱和氯化铵淬灭。 混合物用乙酸乙酯萃取， 用无水硫酸镁 干燥， 并过滤， 然后使用正己烷 /乙酸乙酯（梯度为 3:1-1:1)或二氯甲烷 /甲醇 （梯度为 25:1-1:1)通过硅胶柱层析纯化， 得到式 (IX)的手性胺化 合物 （结果见表 1 ) 。 产率 72-99%， ee值 60-99%。

实施例 14

参照下表 1， 在 50 mL的圆底烧瓶中， 加入上述得到的式 (I)化合物 (0.01 mmol)和亚胺（2 mmol) ， 然后加入四氯化碳（ 10 mL ) 。 冷至 -20。C, 并在搅拌下加入 HSiC (0.4mL，4 mmol) 。 反应结束（薄层色 谱监控）后， 用 20 mL饱和氯化铵淬灭。 混合物用乙酸乙酯萃取， 用无 水硫酸镁干燥， 并过滤， 然后使用正己烷 /乙酸乙酯（梯度为 3:1-1:1)或 二氯甲烷 /甲醇 （梯度为 25:1-1:1 )通过硅胶柱层析纯化， 得到式 (IX)的 手性胺化合物 （结果见表 1) 。 产率 70-99%， ee值 61-99%。

实施例 15

参照下表 1， 在 50mL 的圆底烧瓶中， 加入上述得到的式 (I)化合物 ( 0.002 mmol ) 、 醋酸钠 （ 1 mmol) 和亚胺（ 2 mmol ) ， 然后加入甲苯 ( lOmL) 。 冷至 -40。C， 并在搅拌下加入 HSiCl ₃ (0.4 mL，4 mmol) ， 反应结束（薄层色谱监控）后， 用 20mL饱和氯化铵淬灭。 混合物用乙 酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥，并过滤，然 后使用正己烷 /乙酸乙酯（梯 度为 3:1-1:1 )或二氯曱烷 /甲醇（梯度为 25:1-1:1 )通过硅胶柱层析纯化， 得到式 (1 )的手性胺化合物（结果见表 1 )。产率 65-98%, ee值 60-98%。

实施例 16

参照下表 1, 在 50mL 的圆底烧瓶中， 加入上述得到的式 (I)化合物 ( 0.002 mmol ) 、 质子海绵 （ 0.2 mmol )和亚胺（ 2 mmol ) (见表 1 ) ， 然后加入曱苯（10mL)。 冷至 -40。C， 并在搅拌下加入 HSiCl ₃ (0.4 mL， 4 mmol) ， 反应结束（薄层色谱监控）后， 用 20 mL饱和氯化铵淬灭。 混合物用乙酸乙醋萃取， 用无水硫酸镁干燥， 并过滤， 然后使用正己烷 / 乙酸乙酯（梯度为 3:1-1:1 )或二氯曱烷 /甲醇 （梯度为 25:1-1:1 )通过硅 胶柱层析纯化，得到式 (IX)的手性胺化合物（结果见表 1 )。产率 65-98%， ee值 60-98%。 表 1 亚胺的不对称催化还原反应

N' ^R

4^R ⁶ (VIII) 反应序 式 (I)化 式 (VIII)化合物 式 (IX)化合 号 合物 R ⁴ 物

1 1-1 Ceng Bn Me R

2 1-1 /7-Cl-C ₆ H ₄ Bn Me R

3 1-2 W-CI-C6H4 Bn Me R

4 1-2 p-N0 ₂ -C ₆ H ₄ Bn Me R

5 1-3 7-MeO-C ₆ H ₄ Bn Me R

6 1-4 2-萘基 B蜂烯烯蟑烯n Me R

7 1-4 p-C0 ₂ Me-C ₆ H ₄ Bn Me R

8 1-4 /;-OAc-C ₆ H ₄ Bn 基基基基基 Me R

9 1-4 'Pr Bn Me R

10 1-5 c-C ₆ H _n Bn Et ^s

11 1-5 正辛基 Bn Et S

12 1-6 ¾u Bn 烯丙基 R

13 1-7 苯乙烯基 Bn Me R

14 1-7 c-C ₆ H _n Bn CH ₂ C1 R

15 1-8 Bn C0 ₂ Et R

16 1-8 6Hs Bn CH ₂ C0 ₂ Et R

17 1-9 C6 Bn C2H4CI R

1-9 7-CF3-C6H4 Bn 正辛基 R

18 1-10 6H5 Bn 烯丙基 R

19 1-10 R

C6H5 Me

20 1-11 C6H5 Me R

21 1-11 o-Cl-C ₆ H ₄ Me R

22 1-12 /j-Me-C ₆ H ₄ CH ₂ CN R

23 1-12 Bn Me R

24 1-4 'Pr Me R

25 1-4 C6H5 "Pr CH ₂ C0 ₂ Et R

26 1-7 正辛基 "Pr Me R

27 1-7 C6H ₅ "Pr Me R

28 1-7 eHs c-C ₆ Hn Me R

29 1-7 炔丙基 Me R

30 1-1 c-C ₆ H _n 炔丙基 Et R

31 1-2 iHs 'Bu Me R

32 1-4 CeHs 'Bu Et R

33 1-6 6H5 Ph Me R

34 1-8 3，4-二氟苯基 Ph Me R 反应序 式 (I)化 式 (VIII)化合物 式 (IX)化合 号 合物 R ⁴ R ⁵ R ⁶ 物

35 1-7 77-MeO-C ₆ H ₄ Ph 'Bu R

36 1-7 'Pr Ph Me R

37 1-10 正辛基 Ph Me R

38 1-7 /;-MeO-C ₆ H ₄ Me R

39 1-6 苯乙烯基 p-MeO-C ₆ H Me R

40 1-6 c-C ₆ Hn p-MeO-C ₆ H ₄ Me R

41 1-5 /»-CF ₃ -C ₆ H ₄ >-MeO-C ₆ H ₄ CH2NO2 R

42 1-6 H5 >-MeO-C ₆ H ₄ 正辛基 R

43 1-11 C6 p-MeO-C ₆ H ₄ 快丙基 R

44 1-10 C H5 ?-CI-C ₆ H ₄ CH ₂ C0 ₂ Me R

45 1-1 C6 -NO2-C6H4 婦 基 R

46 1-2 6H5 1-金刚烷基 CH ₂ C0 ₂ Et R 虽然为示例目的对本发明的几个优选实施方案 进行了说明， 但本领 域普通技术人员会理解， 各种改进方案、 补充方案和替代方案都是可能 的， 而不偏离所附权利要求书所述的本发明的主旨 和范围。