La glycation est un processus non enzymatique faisant intervenir un ose (glucose ou ribose) qui réagit selon la réaction de Mallard avec un groupement aminé d'un résidu d'acide aminé (comme par exemple la lysine), particulièrement un résidu d'acide aminé d'une protéine, pour former une base de Schiff. Celle-ci, après un réarrangement moléculaire dit d'Amadori, peut conduire, par une succession de réactions, à un pontage, particulièrement intramoléculaire comme par exemple de type pentosidine. Ce phénomène se caractérise par l'apparition de produits de glycation dont la teneur augmente de façon régulière en fonction de l'âge. Les produits de glycation sont par exemple la pyrraline, la carboxyméthyl-lysine, la pentosidine, la crossline, la NE (2-carboxyéthyl)-lysine (CEL), la glyoxal-lysine dimer (GOLD), la méthylglyoxal-lysine dimer (MOLD), la 3DG-ARG imidazolone, les versperlysines A, B, C, la thréosidine ou encore les produits finaux de glycosylation avancée (ou AGEs).

La glycation des protéines est donc un phénomène universel, bien connu au niveau de la peau, particulièrement au niveau de sa composante dermique, et principalement au niveau des fibres de collagène. La glycation du collagène augmente en effet de façon régulière avec l'âge, entraînant une augmentation régulière de la teneur de la peau en produits de glycation.

Ainsi, au cours du vieillissement de la peau, les propriétés physico-chimiques du collagène se modifient et ce dernier devient plus difficilement soluble et plus difficilement dégradable. II s'ensuit une rigidification des tissus conduisant essentiellement à une perte de tonicité de la peau.

Outre ses effets sur le vieillissement de la peau, la glycation intervient dans l'aspect"peau d'orange"caractéristique de la cellulite. Dans la cellulite, en effet, la glycation du collagène constituant la plus grande part des travées conjonctives entraîne une rigidification des tissus qui emprisonnent alors les globules graisseux. La peau présente ainsi une succession de

bosses formées d'amas graisseux et de creux formés des travées conjonctives rigidifiées, caractéristiques de l'aspect"peau d'orange".

On comprend donc l'importance qui existe à disposer de produits qui diminuent voire inhibent le phénomène de glycation des protéines.

On connaît différents produits capables d'inhiber cette réaction de glycation : i'aminoguanidine (qui est l'inhibiteur le plus connu), la taurine, certaines vitamines (B1, B6), les dérivés thiazolium, les extraits végétaux de la famille des Ericaceae (tels que les extraits de myrtille), et les hydroxystilbènes et leurs dérivés, tels que le resvératrol et le 3,3', 5,5'- tétrahydroxystilbène.

Toutefois, ces composés ne permettent pas toujours de lutter de façon suffisamment efficace contre les signes du vieillissement cutané.

Or, il est apparu à la Demanderesse. que la DHEA et/ou ses précurseurs ou dérivés chimiques ou biologiques pouvaient permettre d'améliorer l'efficacité anti-âge des compositions comprenant des agents anti-glycation.

La DHEA, ou déhydroépiandrostérone, est un stéroïde naturel produit essentiellement par les glandes corticosurrénales. Elle est connue pour sa capacité à promouvoir la kératinisation de l'épiderme (JP-07 196 467), ou encore dans le traitement des peaux sèches, en raison de son aptitude à augmenter la production endogène et la sécrétion de sébum et à renforcer l'effet barrière de la peau (US-4,496,556). II a également été décrit dans le brevet US- 5,843,932 l'utilisation de la DHEA pour remédier à l'atrophie du derme par inhibition de la perte de collagène et de tissu conjonctif. II a en outre été décrit dans le brevet US-5,736,537 l'utilisation par voie orale d'esters de DHEA, en particulier du salicylate de DHEA, pour réguler l'atrophie de la peau due à un amincissement ou une dégradation générale du derme.

II a enfin été proposé d'utiliser le sulfate de DHEA pour traiter différents signes du vieillissement tels que les rides, la perte d'éclat de la peau et le relâchement cutané (EP-0 723 775).

Toutefois, à ia connaissance de la Demanderesse, il n'a encore jamais été suggéré d'associer la DHEA et/ou ses précurseurs ou dérivés à un composé anti-glycation.

Outre ses applications dans la prévention ou le traitement du vieillissement cutané, une telle association peut se révéler utile dans la prévention et/ou le traitement de l'aspect"peau d'orange". En effet, sans vouloir être liée par cette théorie, la Demanderesse pense que l'agent anti-glycation pourrait renforcer l'effet de la DHEA dans des compositions destinées au traitement de la cellulite ou de la peau d'orange, dans lesquelles la DHEA peut elle-même être utilisée en raison de ses propriétés de blocage de la différenciation des fibroblastes en adipocytes (Shantz et al., Mechanism of Inhibition of growth of 3T3-L1 fibroblasts and their differentiation to adipocytes by DHEA and related steroids : role of glucose-6-phosphate dehydrogenase, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86 (10) : 3852-6,1989).

L'invention a donc pour objet une composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, la DHEA et/ou un précurseur ou dérivé chimique ou biologique de celle-ci, en association avec au moins un agent anti-glycation.

La DHEA a la formule (I) suivante : Elle est par exemple disponible auprès de la société AKZO NOBEL Par précurseurs de fa DHEA, on entend ses précurseurs biologiques qui sont susceptibles de se transformer en DHEA au cours du métabolisme, ainsi que ses précurseurs chimiques qui peuvent se transformer en DHEA par réaction chimique exogène. Des exemples de précurseurs biologiques sont la A5-prégnénolone, la 17a-hydroxy prégnénolone et le sulfate de 17a-hydroxy prégnénolone, sans que cette liste soit limitative. Des exemples de précurseurs chimiques sont les sapogénines et leurs dérivés, tels que la diosgénine (ou spirost-5-èn-3-beta-ol), I'hécogénine, i'acétate d'hécogénine, le smilagénine et la sarsapogénine, ainsi que les extraits naturels en contenant, en particulier le fenugrec et les extraits de Dioscorées telles que la racine d'igname sauvage ou Wild Yam, sans que cette liste soit limitative.

Par dérivés de la DHEA, on entend aussi bien ses dérivés biologiques que ses dérivés chimiques. Comme dérivés biologiques, on peut citer notamment le A5-androstène-3, 17-diol et la A4-androstène-3, 17-done, sans que cette liste soit limitative. Comme dérivés chimiques, on peut citer notamment les sels de DHEA, en particulier les sels hydrosolubles, tels que le sulfate de DHEA. On peut citer également les esters, tels que les esters d'acides hydroxycarboxyliques et de DHEA décrits notamment dans US-5,736,537 ou les autres esters tels que le salicylate, t'acétate, le valérate (ou n-heptanoate) et l'énanthate de DHEA.

On peut également citer les dérivés de DHEA (carbamates de DHEA, esters de 2-hydroxy malonate de DHEA et esters d'amino-acides de DHEA) décrits dans la demande FR 00/03846 au nom de la Demanderesse. Cette liste n'est évidemment pas limitative.

Les précurseurs et dérivés biologiques et chimiques de DHEA seront désignés ci-dessous par"analogues de DHEA".

De son côté, l'agent anti-glycation est un agent prévenant et/ou diminuant la glycation des protéines de la peau, en particulier des protéines du derme telles que le collagène.

Des exemples d'agents anti-glycation sont les extraits végétaux de la famille des Ericaceae, tels que les extraits de myrtille, 1'ergothionéine et ses dérivés, et les hydroxystilbènes et leurs dérivés, tels que le resvératrol et le 3,3', 5,5'-tétrahydroxystilbène. Ces agents anti-glycation sont décrits dans les demandes FR 99/16166, FR 00/08158, FR 99/09267 et FR 99/16168, respectivement. Le resvératrol est particulièrement préféré pour une utilisation dans cette invention.

La composition selon l'invention peut être utilisée à des fins cosmétiques, soit pour prévenir ou traiter les signes du vieillissement cutané, en particulier pour prévenir ou traiter la perte de tonicité de la peau, soit pour prévenir ou traiter l'aspect peau d'orange.

Cette composition peut être destinée à une application topique sur la peau. Dans ce cas, la DHEA et/ou ses analogues peuvent être présents en une quantité allant de 106 à 10% en poids, et de préférence de 0,1 à 5% en poids, par rapport au poids total de la composition.

Mieux, la DHEA et/ou ses analogues peuvent être présents en une quantité d'environ 1 % en

poids, par rapport au poids total de la composition. L'agent anti-glycation peut représenter de 0,001 à 10% du poids total de la composition.

La composition selon l'invention peut alors se présenter sous toutes les formes, galéniques normalement utilisées dans les domaines cosmétique et dermatologique, et elle peut être notamment sous forme d'une solution aqueuse éventuellement gélifiée, d'une dispersion du type lotion éventuellement biphasée, d'une émulsion obtenue par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou d'une émulsion triple (E/H/E ou H/E/H) ou d'une dispersion vésiculaire de type ionique et/ou non ionique. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles.

Cette composition peut être plus ou moins fluide et avoir l'aspect d'une crème blanche-ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, d'une mousse. Elle peut éventuellement être appliquée sur la peau sous forme d'aérosol. Elle peut également se présenter sous forme solide, en particulier sous forme de stick. Elle peut être utilisée comme produit de soin et/ou comme produit de maquillage pour la peau.

De façon connue, la composition de l'invention peut-contenir également les adjuvants habituels dans le domaine cosmétique, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les actifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les filtres, les pigments, les absorbeurs d'odeur et les matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans Ne domaine considéré, et par exemple de 0, 01 à 20% du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse, dans la phase aqueuse, dans les vésicules lipidiques et/ou dans les nanoparticules. En tout état de cause, ces adjuvants, ainsi que leurs proportions, seront choisis de manière à ne pas nuire aux propriétés recherchées de l'association d'actifs selon l'invention.

Lorsque la composition de l'invention est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5 à 80 % en poids, et de préférence de 5 à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les émulsionnants et les coémulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine considéré. L'émulsionnant et le coémulsionnant sont présents, dans la composition,

en une proportion allant de 0,3 à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition.

Comme huiles utilisables dans l'invention, on peut citer les huiles minérales (huile de vaseline), les huiles d'origine végétale (huile d'avocat, huile de soja), les huiles d'origine animale (lanoline), les huiles de synthèse (perhydrosqualène), les huiles siliconées (cyclométhicone) et les huiles fluorées (perfluoropolyéthers). On peut aussi utiliser comme matières grasses des alcools gras (alcool cétylique), des acides gras, des cires (cire de carnauba, ozokérite).

Comme émulsionnants et coémulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple les esters d'acide gras et de polyéthylène glycol tels que le stéarate de PEG-20, et les esters d'acide gras et de glycérine tels que le stéarate de glycéryle.

Comme gélifiants hydrophiles, on peut citer en particulier les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que ies copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides, les gommes natureiles et les argiles, et, comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, tes sels métalliques d'acides gras, la silice hydrophobe et les polyéthylènes.

Pour une utilisation en vue de prévenir ou traiter la perte de tonicité de la peau, la composition selon l'invention peut comprendre d'autres actifs anti-âge, en particulier des actifs anti-rides, dépigmentants, drainants, anti-radicalaires et/ou immunoprotecteurs et/ou à des agents stimulant le métabolisme cellulaire (notamment la synthèse des protéines) et/ou la prolifération cellulaire.

Pour une utilisation en vue de. prévenir ou traiter l'aspect peau d'orange, la composition selon l'invention peut comprendre i'ergothionéine peut être associée à des actifs raffermissants, drainants, astringents, lipolytiques, tenseurs et/ou desquamants.

En cas d'incompatibilité, certains au moins des actifs mentionnés ci-dessus peuvent être incorporés dans des sphérules, notamment des vésicules ioniques ou non-ioniques etlou des nanoparticules (nanocapsules et/ou nanosphères), de manière à ce que les actifs incompatibles entre eux soient isolés les uns des autres dans la composition.

Selon. une autre possibilité, la composition selon l'invention peut être destinée à une administration par voie orale.

La présente invention concerne donc également un procédé cosmétique de prévention ou de traitement des signes du vieillissement cutané, comprenant l'administration par voie orale ou topique d'une composition comprenant la DHEA et/ou un précurseur ou dérivé chimique ou biologique de celle-ci, en association avec au moins un agent anti-glycation.

Dans le cas où ia composition est administrée par voie orale, la DHEA et/ou ses analogues peut être administrée à raison de 1 à 100 mg/jour, de préférence de 25 à 75 mg/jour, et ragent anti-glycation peut être administré à raison de 1 à 100 mg/jour, de préférence de 25 à 75 mg/jour.

Cette composition peut se présenter sous toute forme galénique convenant à ce mode d'administration, par exemple sous forme de comprimés sécables ou non, de granules, de capsules, de gélules, de solutés, de suspensions ou de solutions, comprenant un excipient approprié.

L'invention sera mieux comprise, et ses avantages ressortiront mieux, à la lumière des exemples suivants, qui sont donnés à titre illustratif, et sans limitation. Les quantités indiquées dans ces exemples sont données en pourcentage pondérât, sauf indication contraire.

EXEMPLES Exemple 1-Composition anti-âge pour administration orale On prépare, de manière classique pour t'homme du métier, des capsules molles ayant la composition suivante : Huile de soja hydrogénée 40 mg Huile de blé 95 mg Lécithine de soja *. 20 mg

Tocophérols naturels-.----5 mg Acide ascorbique.................................................. ................................................ 30 mg Resvératrol................................................ ...,....................................................... 50 mg DHEA........................................................ ............................................................ .. 50 mg Exemple 2-Composition anti-âge pour application topique On prépare, de manière classique pour l'homme du métier, une crème de soin (émulsion huile dans eau) ayant la composition suivante : Resvératrol................................................ ............................................................ 1 % DHEA........................................................ .......................................,.................... . 0,1% Stearate de glycérol................................................... ................................... 2 % Polysorbate 60 (Tween 60 @ vendu par la société ICI) ......................................... 1 % Acide stearique ............................................................ ..........................................1,4 % Triethanolamine, 0,7 % Carbomer.................................................... ..........................................................0, 4 % Fraction liquide de beurre de karité..................................................... ..............12 % Perhydrosqualène........................................... .................................................. 12 % Parfum ............................................................ ...................................................0,5 % Conservateur................................................ ...........................................................Q S Eau......................................................... ..................................................... QSP 100 % Exemple 3 : Crème anti-peau d'orange Ergothionéine 1 % Sodium diméthicone copolyol acétyl méthyltaurate (Pëcosi) DCT de la société PHOENIX) 5, 4 % Huiteminérafe 19 % Glycérine 5 % Conservateurs 0,25 % DHEA 1 %

Gomme de xanthane 0, 25 % Sel d'ammonium de l'acide acrylamidométhylpropane sulfonique 1,2 % Mélange de cyclopentasiloxane et diméthiconol 5 % Extrait de Gingko biloba dans le propylène glycol 5 % Eau qsp. 100 %