COMPOSITIONS SOUS FORME D'UNE SOLUTION AQUEUSE INJECTABLE COMPRENANT DE L'AMYLINE, UN AGONISTE AU RECEPTEUR DE L'AMYLINE OU UN ANALOGUE D'AMYLINE, AU MOINS UNE ESPECE IONIQUE ET UN COMPOSE AMPHIPHILE PORTEUR DE RADICAUX HYDROPHOBES

[0001] L'invention concerne les thérapies par injection d'amyline, d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline pour traiter le diabète.

[0002] L'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB porteur de radicaux hydrophobes selon l'invention et des compositions comprenant en outre une insuline (à l'exclusion des insulines basales dont le point isoélectrique pi est compris entre 5,8 et 8,5) . L'invention concerne également des formulations pharmaceutiques comprenant les compositions selon l'invention. Enfin, l'invention se rapporte également à une utilisation des composés amphiphiles comprenant un squelette hydrophile HB porteurs de radicaux hydrophobes selon l'invention pour stabiliser des compositions d'amyline, d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline ainsi que des compositions d'amyline, d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline comprenant en outre une insuline.

[0003] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention ne comprend pas d'insuline basale dont le point isoélectrique pi est compris entre 5,8 et 8,5, et notamment pas d'insuline glargine.

[0004] Le diabète de type 1 est une maladie auto-immune conduisant à la destruction des cellules béta du pancréas. Ces cellules sont connues pour produire l'insuline dont le rôle principal est de réguler l'utilisation du glucose dans les tissus périphériques (Gerich 1993 Control of glycaemia). Par conséquent, les patients atteints de diabète de type 1 souffrent d'hyperglycémie chronique et doivent s'administrer de l'insuline exogène afin de limiter cette hyperglycémie. L'insulino-thérapie a permis de changer drastiquement l'espérance de vie de ces patients. Cependant, le contrôle de la glycémie assuré par l'insuline exogène n'est pas optimal, en particulier après la prise d'un repas. Ceci est lié au fait que ces patients produisent du glucagon après la prise d'un repas, ce qui conduit au déstockage d'une partie du glucose stocké dans le foie, ce qui n'est pas le cas chez la personne saine. Cette production de glucose médiée par le glucagon aggrave le problème de régulation de la glycémie de ces patients.

[0005] Il a été démontré que l'amyline, une autre hormone produite par les cellules béta du pancréas et donc également déficiente chez les patients diabétiques de type 1, joue un rôle clé dans la régulation de la glycémie post-prandiale. L'amyline, aussi connu sous le nom de « islet amyloid polypeptide » ou IAPP, est un peptide de 37 amino acides qui est co-stocké et co-sécrété avec l'insuline (Schmitz 2004 Amylin Agonists). Ce peptide est décrit pour bloquer la production du glucagon par les cellules alpha du pancréas. Ainsi, l'insuline et l'amyline ont des rôles complémentaires et synergiques, puisque l'insuline permet de réduire la concentration de glucose dans le sang alors que l'amyline permet de réduire l'entrée de glucose endogène dans le sang en inhibant la production (sécrétion) du glucagon endogène.

[0006] Cette problématique de régulation de la glycémie post-prandiale est assez similaire pour les patients atteints de diabète de type 2 traités par l'insuline dans la mesure où leur maladie a conduit à une perte très significative de leur masse de cellules béta et par conséquent, de leur capacité de production d'insuline et d'amyline.

[0007] L'amyline humaine a des propriétés qui ne sont pas compatibles avec les exigences pharmaceutiques en termes de solubilité et de stabilité (Goldsbury CS, Cooper GJ, Goldie KM, Muller SA, Saafi EL, Gruijters WT, Misur MP, Engel A, Aebi U, Kistler J : Polymorphie fibrillar assembly of human amylin. J Struct Biol 119 : 17-27, 1997). L'amyline est connue pour former des fibres amyloides qui conduisent à la formation de plaques qui sont insolubles dans l'eau. Bien qu'étant l'hormone naturelle, il a été nécessaire de développer un analogue afin de résoudre ces problèmes de solubilité.

[0008] Les propriétés physico-chimiques de l'amyline rendent ainsi son utilisation impossible : l'amyline n'est stable qu'une quinzaine de minutes à pH acide, et moins d'une minute à pH neutre.

[0009] La société Amylin a développé un analogue de l'amyline, le pramlintide, pour pallier le manque de stabilité de l'amyline humaine. Ce produit commercialisé sous le nom de Symlin a été approuvé en 2005 par la FDA pour le traitement des diabétiques de type 1 et de type 2. Il doit être administré par voie sous cutanée trois fois par jour, dans l'heure précédant le repas afin d'améliorer le contrôle de la glycémie post prandiale. Ce peptide est formulé à pH acide et est décrit pour fibriller lorsque le pH de la solution est supérieur à 5,5. Des variantes d'analogues sont décrites da ns le brevet US 5,686,411.

[00010] Cet analogue n'est ainsi pas satisfaisant sur le plan de la stabilité lorsqu'une formulation à pH neutre est envisagée.

[00011] A ce jour, il n'existe aucun moyen permettant de stabiliser l'amyline humaine afin d'en faire un produit pharmaceutique. Or, il serait avantageux pour les patients d'avoir accès à la forme humaine de cette hormone physiologique. Il serait également avantageux de pouvoir formuler un analogue ou un agoniste de récepteur d'amyline à pH neutre.

[00012] De plus, il y aurait un intérêt à pouvoir mélanger en solution aqueuse l'amyline, un analogue de l'amyline, ou un agoniste de récepteur à l'amyline, avec une insuline prandiale puisque ces deux produits sont à administrer avant le repas. Cela permettrait d'ailleurs de mimer la physiologie puisque ces deux hormones sont co- sécrétées par les cellules béta en réponse à un repas afin d'améliorer le contrôle de la glycémie post-prandiale.

[00013] Or, compte tenu du fait que les solutions d'insulines prandiales ont un pH proche de la neutralité pour des raisons de stabilité chimique, il n'est pas possible d'obtenir une solution aqueuse répondant aux exigences pharmaceutiques en termes de solubilité et de stabilité.

[00014] Pour cette raison, la demande de brevet US2016/001002 de la société ROCHE décrit une pompe contenant deux réservoirs séparés afin de rendre possible la co-administration de ces deux hormones avec un seul dispositif médical. Cependant, ce brevet ne résout pas le problème du mélange de ces deux hormones en solution qui permettrait de les administrer avec les pompes conventionnelles déjà sur le marché qui ne contiennent qu'un réservoir.

[00015] La demande de brevet W02013067022 de la société XERIS apporte une solution au problème de stabilité de l'amyline et de sa compatibilité avec l'insuline en employant un solvant organique à la place de l'eau. L'absence d'eau semble résoudre les problèmes de stabilité mais l'utilisation d'un solvant organique pose des problèmes de sécurité d'utilisation chronique pour les patients diabétiques et également des problèmes de compatibilité avec les dispositifs médicaux usuels, au niveau des tubulures, des joints et des plastifiants employés.

[00016] La demande de brevet W02007104786 de la société NOVO NORDISK décrit une méthode permettant de stabiliser une solution de pramlintide, qui est un analogue de l'amyline, et d'insuline par l'ajout d'un phospholipide, dérivé de glycérophosphoglycérol, en particulier le dimyristoyl glycérophosphoglycérol (DMPG). Or, cette solution requiert l'emploi de quantités importantes de DMPG qui peuvent poser un problème de tolérance locale.

[00017] A la connaissance de la demanderesse, il n'existe pas de moyen satisfaisant qui permette de combiner en solution aqueuse une insuline prandiale et l'amyline humaine, un agoniste de récepteur d'amyline ou un analogue de l'amyli ne afin de pouvoir être administrée avec des dispositifs conventionnels. [00018] Le pH de formulation acide et la fibrillation rapide sont des freins pour obtenir une formulation pharmaceutique à pH neutre à base d'amyline et de pramli ntide, mais aussi un frein pour combiner l'amyline ou le pramlintide à d'autres ingrédients pharmaceutiques actifs, en particulier des peptides ou des protéines.

[00019] Une méthode classique pour mesurer les stabilités des protéines ou peptides consiste à mesurer la formation de fibrilles à l'aide de Thioflavine T, encore appelée ThT. Cette méthode permet de mesurer dans des conditions de température et d'agitation qui permettent une accélération du phénomène, le temps de latence avant la formation de fibrilles par mesure de l'augmentation de la fluorescence. Les compositions selon l'invention ont un temps de latence avant la formation de fibrilles nettement supérieur à celui de l'amyline, d'un agoniste au récepteur de l'amyline ou d'un analogue d'amyline au pH d'intérêt. [00020] La présente invention vise à proposer de nouveaux composés amphiphiles comprenant un squelette hydrophile HB comportant un ou plusieurs greffons hydrophobes, lesdit greffons comprenant un ou plusieurs radicaux imidazoles. Ces composés permettent d'avoir une association « modulable » avec l'amyline , un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et également d'obtenir des compositions comprenant de l'amyline , un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline qui soient stables.

[00021] Par association modulable on entend que l'association dudit squelette hydrophile HB avec l'amyline , un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline peut être plus ou moins forte selon l'environnement dudit composé amphiphile.

[00022] L'invention concerne ainsi une composition, sous forme d'une solution injectable, comprenant :

de l'amyline , un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline, au moins une espèce ionique, et

- un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy de formule I.

[00023] L'invention concerne ainsi une composition, sous forme d'une solution injectable, comprenant :

- de l'amyline , un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline, au moins une espèce ionique, en particulier un sel de cation au moins divalent, et un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy de formule I.

[00024] L'invention concerne ainsi une composition, sous forme d'une solution injectable, comprenant :

de l'amyline , un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline, au moins une espèce ionique, et

un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy de formule I suivante : dans laquelle,

Gpl est un radical divalent, ledit radical comprenant au moins un motif imidazole Im de formule III :

Formule III

GpR est un radical de formules II, IG ou II" :

GpC est un radical de formule IV :

les * indiquent les sites de rattachement du radical hydrophobe -Hy au squelette hydrophile HB ou les radicaux ci-dessus (I, II, IG, II", III et IV) entre eux par des fonctions amides ; - a, b et g sont des entiers identiques ou différents égaux à 0 ou à 1 ;

b est un entier égal à 0 ou à 1 ;

c est un entier égal à 0 ou à 1 ;

d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ; et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2;

e est un entier égal à 0 ou à 1 ;

i et i' identiques ou différents sont des entiers inférieurs ou égaux à 6 et i+i' est supérieur ou égal à 1 et inférieur ou égal à 6, 1 < i +i' <6,

r et r' sont des entiers égaux à 0, 1, 2 ou 3 ;

si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au squelette hydrophile HB via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe, et

si r est égal à 1, 2 ou 3 alors le radical hydrophobe -Hy de formule I est lié au squelette hydrophile HB :

o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du squelette hydrophile HB ou

o via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB;

t est un entier égal à 0 ou à 1 ;

B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;

Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et l l £x<25 ;

G, I" et G", identiques ou différents, sont des radicaux divalents, choisis dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, I est un radical trivalent, choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone,

Im est un radical imidazolyl,

R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions - CON H2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène, lesdites fonctions acides carboxylique libre étant sous forme de sels de cation alkalins choisi dans le groupe constitué par Na ⁺ et K ⁺ , et

lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un squelette hydrophile HB alors ils sont identiques ou différents.

[00025] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition stable telle que précédemment définie caractérisée en ce que le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I:

dans laquelle,

Gpl est un radical divalent, ledit radical comprenant au moins un motif imidazole Im de formule III :

Formule III

GpR est un radical de formules II, IG ou II" :

GpC est un radical de formule IV

les * indiquent les sites de rattachement du radical hydrophobe -Hy au squelette hydrophile HB ou les radicaux ci-dessus (I, II, IG, II", III et IV) entre eux par des fonctions amides ;

- a, b et g sont des entiers identiques ou différents égaux à 0 ou à 1 ;

b est un entier égal à 0 ou à 1 ;

c est un entier égal à 0 ou à 1 ;

d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ; et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à

2;

e est un entier égal à 0 ou à 1 ;

i et i' identiques ou différents sont des entiers inférieurs ou égaux à 6 et i + i' est supérieur ou égal à 1 et inférieur ou égal à 6, 1 < i+i' <6,

r et r' sont des entiers égaux à 0, 1, 2 ou 3 ;

si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au squelette hydrophile HB via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe, et

si r est égal à 1, 2 ou 3 alors le radical hydrophobe -Hy de formule I est lié au squelette hydrophile HB :

o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée pa r le précurseur du squelette hydrophile HB ou

o via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du rad ical hydrophobe et une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB;

t est un entier égal à 0 ou à 1 ; B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;

Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et ll£x<25 ;

G, I" et G", identiques ou différents, sont des radicaux divalents, choisis dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone,

I est un radical trivalent, choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone,

Im est un radical imidazolyl,

R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène, lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un squelette hydrophile HB alors ils sont identiques ou différents.

[00026] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition stable telle que précédemment définie caractérisée en ce que le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I:

dans laquelle,

Gpl est un radical divalent, ledit radical comprenant au moins un motif imidazole Im de formule III :

GpR est un radical de formules II, IG ou II" :

GpC est un radical de formule IV :

les * indiquent les sites de rattachement du radical hydrophobe -Hy au squelette hydrophile HB ou les radicaux ci-dessus (I, II, IG, II", III et IV) entre eux par des fonctions amides ;

- a, b et g sont des entiers identiques ou différents égaux à 0 ou à 1 ;

b est un entier égal à 0 ou à 1 ;

c est un entier égal à 0 ou à 1 ;

d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ; et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à

e est un entier égal à 0 ou à 1 ;

i et i' identiques ou différents sont des entiers inférieurs ou égaux à 6 et i+i' est supérieur ou égal à 1 et inférieur ou égal à 6, 1 < i+i' <6,

r et r' sont des entiers égaux à 0, 1, 2 ou 3 ;

si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au squelette hydrophile HB via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe, et

si r est égal à 1, 2 ou 3 alors le radical hydrophobe -Hy de formule I est lié au squelette hydrophile HB :

o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du squelette hydrophile HB ou o via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB;

t est un entier égal à 0 ou à 1 ;

B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;

Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et l l £x<25 ;

G, I" et G", identiques ou différents, sont des radicaux divalents, choisis dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone,

I est un radical trivalent, choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone,

Im est un radical imidazolyl,

R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre, lesdites fonctions acides carboxylique libre étant sous forme de sels de cation alkalins choisi dans le groupe constitué par Na ⁺ et K ⁺ , et lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un squelette hydrophile HB alors ils sont identiques ou différents.

[00027] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 15 et 100 atomes de carbone.

[00028] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 30 et 70 atomes de carbone.

[00029] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 40 et 60 atomes de carbone.

[00030] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 40 et 50 atomes de carbone.

[00031] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 50 et 60 atomes de carbone.

[00032] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 20 et 40 atomes de carbone. [00033] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 20 et 30 atomes de carbone.

[00034] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 30 et 40 atomes de carbone.

[00035] Dans un mode de réalisation, Hy comprend plus de 15 atomes de carbone.

[00036] Dans un mode de réalisation, Hy comprend plus de 30 atomes de carbone.

[00037] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 6,0 et 8,0.

[00038] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 6,6 et 7,8.

[00039] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 7,0 et 7,8.

[00040] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 6,8 et 7,4.

[00041] Dans un mode de réalisation, lorsque r=2 alors le groupe GpR lié au squelette hydrophile HB est choisi parmi les GpR de formule II.

[00042] Dans un mode de réalisation, lorsque r=2 alors le groupe GpR lié au squelette hydrophile HB est choisi parmi les GpR de formule II et le deuxième GpR est choisi parmi les GpR de formule II".

[00043] Dans un mode de réalisation, un mode de réalisation, lorsque r=2 alors le groupe GpR lié au squelette hydrophile HB est choisi parmi les GpR de formule II".

[00044] Dans un mode de réalisation, un mode de réalisation, lorsque r=2 alors le groupe GpR lié au squelette hydrophile HB est choisi parmi les GpR de formule II" et le deuxième GpR est choisi parmi les GpR de formule II.

[00045] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, t=0, r'=0 et i'=0 de formule la, telle que définie ci-dessous :

dans laquelle GpR, Gpl, GpC, r et i ont les définitions données précédemment.

[00046] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r = 2 , r'=0 et i '= 0 de formule Ib, telle que définie ci-dessous :

*-GpRi-GpR-(GpI)rGpC Formule Ib dans laquelle GpRi est un radical de formule II,

dans laquelle GpR, Gpl, GpC, R et i ont les définitions données précédemment.

[00047] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r = 2, r'=0 et i'=0 de formule Ib, telle que définie c i-dessous :

dans laquelle GpRi est un radical de formule II".

dans laquelle GpR, Gpl, GpC, Gpl, R et i ont les définitions données précédemment.

J0Û0135] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r = 1, r'=0 et i'=0 de formule le, telle que définie ci-dessous :

dans laquelle GpR est un radical de formule II

dans laquelle GpR, Gpl, GpC, R et i ont les définitions données précédemment. [00048] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r = 1, r'=0 et i'=0 de formule le, telle que définie ci-dessous :

dans laquelle GpR est un radical de formule IG.

dans laquelle GpR, Gpl, GpC, R et i ont les définitions données précédemment.

[00049] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r = 1, r'=0 et i'=0 de formule le, telle que définie ci-dessous :

dans laquelle GpR est un radical de formule II", dans laquelle GpR, GpC, Gpl, R et i ont les définitions données précédemment.

[00050] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle i = 1, r'=0 et i'=0 de formule Id, telle que définie ci-dessous :

dans laquelle GpR, GpC, Gpl et r ont les définitions données précédemment.

[00051] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle i = 3, r'=Q et i'=0 de formule le, telle que définie ci-dessous :

dans laquelle GpR, Gpl, GpC et r ont les définitions données précédemment. [00052] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r = 0, r'=0 et i '= 0 de formule If, telle que définie ci-dessous :

dans laquelle Gpl, GpC et i ont les définitions données précédemment.

[00053] Selon un mode de réalisation particulier i - 1.

[00054] Selon un mode de réalisation particulier i = 2.

[00055] Selon un mode de réalisation particulier i = 3.

[00056] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical de formule III est choisi parmi les radicaux de formules Ilia :

Formule Ilia

[00057] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical de formule III est choisi parmi les radicaux de formules Illb :

[00058] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical de formule III est choisi parmi les radicaux de formules IIIc :

[00059] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical de formule III est choisi parmi les radicaux de formules Illd :

[00060] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical de formule III est choisi parmi les radicaux de formules Ille :

[00061] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical de formule III est choisi parmi les radicaux de formules Illf :

[00062] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical de formule III est choisi parmi les radicaux de formules Illg :

[00063] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical de formule III est choisi parmi les radicaux de formules Illh :

[00064] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical de formule III est choisi parmi les radicaux de formules Illi :

[00065] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le précurseur du radical de formule III est choisi parmi l'histidine et ses isomères dont les CAS sont (L) : 71-00-1, (D) : 351-50-8, (racémique) :4998-57-6) le 2-amino-4-(lH-imidazol-5- yl)butanoic acid et ses isomères dont les CAS sont (racémique) : 5817-77-6, (S) : 58- 501-47-6, (R) 58501-48-7, le 2-amino-5-( lH-imidazol-5-yl)pentanoic acid et ses isomères dont les CAS sont (racémique) : 916050-51-6, (S) : 250578-07-5), le 2- amino-6-(lH-imidazol-5-yl)hexanoic acid et ses isomères dont les CAS sont (racémique) : 2167109-48-8), (S) : 250578-08-6), le 2-amino-7-(lH-imidazol-5- yl)heptanoic acid et ses isomères dont les CAS sont (racémique) : 2168144-96-3, (S) : 250578-09-7), le 2-amino-8-( lH-imidazol-5-yl)octanoic acid et ses isomères dont les CAS sont : 2167137-07-5, (S) : 250578-10-0), le lH-imidazole-4-propanoic acid, beta- amino- et ses isomères dont les CAS sont (racémique) : 207674-08-6, (S) : 1062610- 63-2, (R) : 1062610-66-5, le l H-Imidazole-4-aceticacid,alpha-(aminomethyl) dont le CAS est : 757185-97-0) et la b-Methylhistidine et ses isomères dont les CAS sont (racémique, racémique) : 26798-08-3, (S, S) : 215932-30-2, (R, S) : 215932-31-3,

(S, R) : 215932-33-4, (R, R) : 215932-33-5, (racémique, S) : 1933687-26-3. [00066] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle Gpl est un radical de formule III, dans laquelle a = 0, b =0, g = 1 , I est un groupe -CH- et Y" est un radical alkyle comprenant 1 atome de carbone représenté par -CH2-. [00067] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle Gpl est un radical de formule III, dans laquelle a = 0, b =0, g = 1 , I est un groupe -CH- et Y" est un radical alkyle comprenant 2 atomes de carbone représenté par -CH2-CH2-.

[00068] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle Gpl est un radical de formule III, dans laquelle a = 0, b =0, y = 1, 1 est un groupe -CH- et G" est un radical alkyle comprenant 3 atomes de carbone représenté par -(CH ₂ )3-.

[00069] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle Gpl est un radical de formule III, dans laquelle a = 0, b = 0, y = 1 , I est un groupe -CH- et Y" est un radical alkyle comprenant 3 atomes de carbone représenté pa r -(CH ₂ ) ₄ -.

[00070] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle Gpl est un radical de formule III, dans laquelle a = 0, b = 0, y = 1, I est un groupe -CH- et Y" est un radical alkyle comprenant 3 atomes de carbone représenté par -(CH2)s-.

[00071] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle Gpl est un radical de formule III, dans laquelle a = 0, b =0, y = 1, I est un groupe -CH- et Y" est un radical alkyle comprenant 3 atomes de carbone représenté par -(CH2)6-.

[00072] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle Gpl est un radical de formule III, dans laquelle a = 0, b = 1 , y = 0, 1 est un groupe -CH- et G est un groupe -CH2-.

[00073] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle Gpl est un radical de formule III, dans laquelle a = 1, b =0, y = 0, I est un groupe -CH- et I" est un groupe -CH2-. [00074] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle Gpl est un radical de formule III, dans laquelle a = 0, b =0, g = 1, I est un groupe -CH- et G" est un groupe -(CH)-CH3.

[00075] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle GpC est un radical de formule IV dans laquelle e = 0 et GpC est un radical de formule IVa .

dans laquelle B, b et Cx ont les définitions données précédemment.

[00076] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle GpC est un radical de formule IV dans laquelle e = 1 et GpC est un radical de formule IVb.

dans laquelle c, d, B, b et Cx ont les définitions données précédemment.

[00077] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle GpC est un radical de formule IV dans laquelle e = 1 b = 0 et GpC est un radical de formule IVc.

dans laquelle c, d et Cx ont les définitions données précédemment.

[00078] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle GpC est un radical de formule IV dans laquelle e = 0 b = 0 et GpC est un radical de formule IVd.

dans laquelle Cx a la définition donnée précédemment.

[00079] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le.

[00080] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone.

[00081] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.

[00082] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.

[00083] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un rad ical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.

[00084] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.

[00085] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone.

[00086] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule IG.

[00087] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce q ue le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule IG dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone. [00088] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule IG dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.

[00089] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule 11 dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.

[00090] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule IG dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.

[00091] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule IG dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.

[00092] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule IG dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone.

[00093] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II".

[00094] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone.

[00095] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.

[00096] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.

[00097] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.

[00098] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.

[00099] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone.

[000100] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical linéai re éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène.

[000101] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical éther.

[000102] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical éther comprenant de 4 à 6 atomes de carbone.

[000103] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II" dans laquelle R est un radical éther représenté par la formule

[000104] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II ou IG, dans laquelle R est un radical polyéther.

[000105] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II ou IG, dans laquelle R est un radical linéaire polyéther comprenant de 6 à 10 atomes de carbone et de 2 à 3 atomes d'oxygène.

[000106] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II ou IG, dans laquelle R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :

[000107] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous

[000108] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le ou le, GpR est choisi parmi les formules II, IG et/ou II" et i = 1.

[000109] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II et i = 1.

[000110] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" et i= 1.

[000111] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib ou le, GpR est choisi parmi les formules II, IG et/ou II" et i = 2

[000112] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II et i = 2.

[000113] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib ou le dans laquelle GpR est un radical de formule 11 et i = 2. [000114] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, Id ou le, GpR est choisi parmi les formules II, IG et/ou II" et i = 3

[000115] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II et i = 3.

[000116]

[000117] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" et i = 3.

[000118] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II" dans laquelle R est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre.

[000119] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre.

[000120] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule IG dans laquelle R est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre.

[000121] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" dans laquelle R est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre.

[000122] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II" dans laquelle R est un radical alkyle ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une fonction acide carboxylique libre.

[000123] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une fonction acide carboxylique libre.. [000124] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule IG dans laquelle R est un radical alkyle ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une fonction acide carboxylique libre.

[000125] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" dans laquelle R est un radical alkyle ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une fonction acide carboxylique libre.

[000126] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, dans laquelle R est un radical alkyle comprenant 5 atomes de carbone et portant une fonction acide carboxylique libre représenté par la formule Z ci-dessous :

[000127] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical de formule Z dont le précurseur est la lysine.

[000128] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule IG, dans laquelle R est un radical alkyle comprenant 3 atomes de carbone et portant une fonction acide carboxylique libre représenté par la formule Z' ci-dessous :

[000129] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule IG dans laquelle R est un radical de formule Z' dont le précurseur est l'acide glutamique.

[000130] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II', dans laquelle R est un radical alkyle comprenant 2 atomes de carbone et portant une fonction acide carboxylique libre représenté par la formule Z" ci-dessous :

[000131] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule IG dans laquelle R est un radical de formule Z" dont le précurseur est l'acide aspartique.

[000132] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical alkyle comprenant 5 atomes de carbone représenté par -(CH2)4-CH(COOH)-.

[000133] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical alkyle comprenant 3 atomes de carbone représenté par -(CH ₂ ) ₂ -CH(COOH)-.

[000134] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical alkyle comprenant 2 atomes de carbone représenté par -CH2-CH(COOH).

[000135] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, i = 1 et Gpl est un radical de formule Ilia .

[000136] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, i = 3 et Gpl est un radical de formule Ilia .

[000137] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IVe, IVf ou IVg ci-après représentées :

[000138] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC est de formule IVe.

[000139] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IVe, IVf ou IVg dans lesquels b est égal à 0, répondant respectivement aux formules

[000140] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC répond à la formule IV ou IVe dans lesquelles b = 0, et répond à la formule

ÏVh.

[000141] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV dans laquelle b = 1 est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels B est un résidu d'acide ami né choisi dans le groupe constitué par es radicaux représentés par les formules ci-dessous :

[000142] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles linéaires.

[000143] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles ramifiés.

[000144] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 11 et 14 atomes de carbone.

[000145] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci - dessous :

[000146] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 15 et 16 atomes de carbone.

[000147] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci - dessous :

[000148] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci - dessous :

[000149] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 25 atomes de carbone.

[000150] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 18 atomes de carbone.

[000151] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci-dessous :

[000152] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 18 et 25 atomes de carbone.

[000153] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci-dessous :

[000154] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle un GpR est un radical de formule II, R est un radical de formule Z, Gpl est un radical de formule Ilia et GpC est un radical de formule IVh.

[000155] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le ou Id dans laquelle r = 1, GpR est un radical de formule II, R est un radical de formule Z, i = 1 ou 2, Gpli et Gph identiques sont des radicaux de formule Ilia, et GpC est un radical de formule IVh.

[000156] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, le ou Id dans laquelle r = 1, GpR est un radical de formule II, R est un radical alkyle de formule Z, i = 1, Gpl est un radical de formule Ilia et GpC est un radical de formule IVh.

[000157] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib ou Id dans laquelle r = 2, GpRi et GpR différents sont des radicaux respectivement de formule II et IG, Ri est un radical de Formule Z et Rz est un radical de formule Z' ou Z", i = 1, Gpl est un radical de formule Ilia et GpC est un radical de formule IVh. [000158] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la ou Ib dans laquelle r = 2, GpRi et GpR2 différents sont des radicaux respectivement de formu le II et IG, Ri est un radical de Formule Z et R2 est un radical de formule Z' ou Z", i = 2, Gpli et Gph identiques sont des radicaux de formule Ilia, et GpC est un radical de formule IVh .

[000159] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib ou Id dans laquelle r = 2 ou 3, GpRi est un radical de formule II, Ri est un radical alkyle comprenant 2 à 12 atomes de carbone, GpRå et GpR3 identiques ou différents sont des radicaux de formule IG, R2 et R3 identiques ou différents sont des radicaux choisis parmi les formules Z' et Z", i = 1, 2 ou 3, Gpli, Gph, GpL· identiques sont des radicaux de formule Ilia, et GpC est u n radical de formule IVh.

[000160] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib ou Id dans laquelle r = 2 ou 3, GpRi est un radical de formule II et Ri est un radical alkyle comprenant 2 à 12 atomes de carbone, GpR2 et éventuellement GpR3 sont des radicaux de formule IG, R est un radical choisi parmi les formules Z' et Z", i = 1 ou 2, Gpli et Gph identiques sont des radicaux de formule Ilia, et GpC est un radical de formule IVh. [000161] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib ou Id dans laquelle r = 2, GpRi est un radical de formule II et Ri est un radical alkyle comprenant 2 à 12 atomes de carbone, GpRå est un radical de formule IG, R est un radical choisi parmi les formules Z' et Z", i = 1, Gpl est un radical de formule Ilia et GpC est un radical de formule IVh.

[000162] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib ou Id dans laquelle r = 2, GpRi est un radical de formule II et Ri est un radical alkyle comprenant 2 atomes de carbone, GpRå est un radical de formule IG, R est un radical choisi parmi les formules Z' et Z", i = 2, Gph et Gph identiques sont des radicaux de formule Ilia, et GpC est un radical de formule IVh .

[000163] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le précurseur du squelette hydrophile HB porteur d'au moins un radical hydrophobe est un polymère dont les unités de répétition sont choisies dans le groupe de la lysine, l'acide glutamique, l'acide aspartique, et les éthers, notamment l'éthylène glycol et le propylène glycol .

[000164] Selon un mode de réalisation particulier les polyéthers présentent deux extrémités. Selon un mode de réalisation particulier les extrémités des polyéthers sont deux amines, deux acides ou une amine et un acide.

[000165] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est un co-polyaminoacide choisi parmi les polyglutamates ci-après désignés par PLG.

[000166] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est un co-polyaminoacide PLG porteur de radicaux hydrophobes, ledit squelette hydrophile est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX suivante :

dans laquelle,

- D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),

- Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à Cio, un groupe acyle ramifié en C3 à Cio, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,

- R2 est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,

- ledit copolyaminoacide comprend au moins un radical hydrophobe -Hy tel que ci- dessus défini,

- X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins ;

- si n = 0 alors m > 1

- si m = 0 alors n > 1 - n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co-polyaminoacide et 5 < n + m < 250 et

- le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition étant compris entre 0 < M < 0,5.

[000167] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co- polyaminoacides de formule XXX dans laquelle n = 0 de formule XXXe suivante :

dans laquelle m, X, D, Ri et R2 ont les définitions données précédemment et au moins Ri ou R2 est un radical hydrophobe Hy.

[000168] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXe dans laquelle Ri est un radical hydrophobe -Hy et R2 n'est pas un radical hydrophobe -Hy.

[000169] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXe dans laquelle R2 est un radical hydrophobe -Hy, et Ri n'est pas un radical hydrophobe -Hy.

[000170] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXe dans laquelle Ri et R2 sont des radicaux hydrophobes -Hy identiques ou différents.

[000171] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co- polyaminoacides de formule XXX dans laquelle m = 0 de formule XXXf suivante :

dans laquelle n, X, D, Ri et R2 ont les définitions données précédemment.

[000172] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXf dans laquelle Ri est un radical hydrophobe -Hy et R2 n'est pas un radical hydrophobe -Hy.

[000173] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXf dans laquelle R2 est un radical hydrophobe -Hy, et Ri n'est pas un radical hydrophobe -Hy.

[000174] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXf dans laquelle Ri et R2 ne sont pas des radicaux hydrophobes -Hy.

[000175] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXf dans laquelle Ri et R2 sont des radicaux hydrophobes -Hy identiques ou différents.

[000176] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa suivante :

dans laquelle, D et X ont les définitions données précédemment,

Ra et R 'a, identiques ou différents, sont soit un radical hydrophobe -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à Cio, un groupe acyle ramifié en C3 à Cio, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,

au moins un de Ra et R'a étant un radical hydrophobe -Hy,

Hy a la signification donnée ci-dessus.

Q étant un spacer liant au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques P LG de formule Q[— * ] k linéaire ou ramifié au moins divalent constitué d'une chaîne alkyle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis dans le groupe constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des radicaux portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des fonctions carboxyles et éventuellement porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy.

n + m a la même définition que donnée précédemment.

[000177] Dans un mode de réalisation, le radical ou spacer Q[— * ] k est représenté par un radical de formule QII :

dans laquelle 1< q £ 5,

k ³ 2

. Les radicaux Q' étant identiques ou différents et choisis dans le groupe constitué par les radicaux de formules QUI à QVI' suivantes, pour former Q[— * ]k :

par un radical de formule QIII : dans laquelle

par un radical de formule QIV :

dans laquelle :

par un radical de formule QV :

dans laquelle :

v, v' et v" identiques ou différents sont des entiers > 15 par un radical de formule QVI :

[000178] Dans un mode de réalisation k est 2, 3, 4, 5 ou 6.

[000179] Dans un mode de réalisation k = 2.

[000180] Dans un mode de réalisation q = 1. [000181] Dans un mode de réalisation k est 2 et q = 1

[000182] Dans un mode de réalisation, ledit radical Q' est choisi parmi les radicaux de formule QVI, dans laquelle W2 = 0 de formule QVI' telle que définie ci-dessous :

avec Fd, et Fd' identiques ou différentes représentant des fonctions -NH- ou -

CO- et F _y représentant un atome d'azote trivalent -N = ,

deux radicaux Q' étant liés entre eux par une liaison covalente entre une fonction carbonyle, F _x = -CO-, et une fonction amine F _x = -NH- ou F _y = -N= , formant ainsi une liaison amide,

avec dans chacun des radicaux ci-dessus représentés,

et Fd' identiques ou différentes représentant des fonctions -NH- ou -CO- et F _y représentant un atome d'azote trivalent -N=, deux radicaux Q' étant liés entre eux par une liaison covalente entre une fonction carbonyle, F _x = -CO-, et une fonction amine Fx

, formant ainsi une liaison amide. Lorsqu'une fonction F _x = F _a , Fb, , , , , , et Fd· N'est pas utilisée dans une liaison entre deux Q', cette fonction est alors libre et salifiée

[000183] Dans un mode de réalisation, si F _a et Fa' sont -NH-, alors t³2.

[000184] Dans un mode de réalisation, si F _a et F _a - sont -CO-, alors t³ l .

[000185] Dans un mode de réalisation, si F _a et F _a · sont -CO- et -NH- , alors t³ l .

[000186] Dans un mode de réalisation, si Fb et Fb· sont -NH-, alors u et u'i>2 et/ou

U' ₂ ³ 2.

[000187] Dans un mode de réalisation, si F _c , Fc- et F _C" sont -NH- alors au moins deux de v, v' et v" sont différents de 0.

[000188] Dans un mode de réalisation, si F _c , F _C' et F _C" sont 2 -NH- et 1 -CO- alors au moins un des indices des -(CH2)- portant un azote est différent de 0.

[000189] Dans un mode de réalisation, si F _c , F _c · et F _C" sont 1 -NH- et 2 -CO- alors pas de conditions. [000190] Dans un mode de réalisation, si Fc, F _C' et F _C" sont -CO- alors au moins un de v, v' et v" est différent de 0.

[000191] Dans un mode de réalisation, si Fd et Fd' sont -NH-, wi et w'i >2 et/ou W2 et w'2 >2.

[000192] Dans un mode de réalisation, si Fd et Fd' sont -CO-, wi et w'i > 1 et/ou W2 et w'2 > 1.

[000193] Dans un mode de réalisation, si Fd et Fd' sont -CO- et -NH-, wi et w'i > 1 et/ou W2 et w'2 > 1.

[000194] Les au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques PLG étant liées à Q[— *]i _< par une fonction F _x ou F _y par une liaison covalente pour former une liaison amide avec une fonction -NH- ou -CO- du PLG. [000195] Dans un mode de réalisation, 1 < q < 5.

[000196] Dans un mode de réalisation, v + v' +v" < 15.

[000197] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule

III,

dont le précurseur est une diamine.

[000198] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule QUI est une diamine choisie dans le groupe constitué par l'éthylènediamine, la butylènediamine, l'hexylènediamine, le 1,3-diaminopropane et le 1,5-diaminopentane.

[000199] Dans un mode de réalisation, t _q = 2 et le précurseur du radical de formule QUI est l'éthylènediamine.

[000200] Dans un mode de réalisation, tq = 4 et le précurseur du radical de formule QUI est la butylènediamine.

[000201] Dans un mode de réalisation, t _q = 6 et le précurseur du radical de formule QIII est l'hexylènediamine.

[000202] Dans un mode de réalisation, t _q = 3 et le précurseur du radical de formule QIII est le 1,3-diaminopropane. [000203] Dans un mode de réalisation, t _q = 5 et le précurseur du radical de formule QUI est le 1,5-diaminopentane.

[000204] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule QUI est un aminoacide.

[000205] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule QUI est un aminoacide choisi dans le groupe constitué par l'acide aminobutanoïque, l'acide aminohexanoïque et la béta-alanine.

[000206] Dans un mode de réalisation, t _q = 2 et et le précurseur du radical de formule QUI est la béta-alanine.

[000207] Dans un mode de réalisation, tq = 6 et et le précurseur du radical de formule

III est l'acide aminohexanoïque.

[000208] Dans un mode de réalisation, t _q = 4 et le précurseur du radical de formule QUI est l'acide aminobutanoïque

[000209] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule QUI est un diacide.

[000210] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule III est un diacide choisi dans le groupe constitué par l'acide succinique, l'acide glutarique et l'acide adipique.

[000211 ] Dans un mode de réalisation, tq = 2 et et le précurseur du radical de formule QUI est l'acide succinique.

[000212] Dans un mode de réalisation, t _q = 3 et le précurseur du radical de formule QUI est l'acide glutarique.

[000213] Dans un mode de réalisation, t _q = 4 et le précurseur du radical de formule QUI est l'acide adipique.

[000214] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule

QIV,

dont le précurseur est une diamine.

[000215] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule QIV est une diamine choisie dans le groupe constitué par le diéthylèneglycol diamine, le triéthylèneglycol diamine, le 4,9-dioxa- l,12-dodécanediamine et le l-amino-4,7,10- trioxa-13-tridecanamine. [000216] Dans un mode de réalisation, et le précurseur du radical de formule QIV est le diéthylèneglycol diamine.

[000217] Dans un mode de réalisation, et le précurseur du radical de formule QIV est le triéthylèneglycol diamine.

[000218] Dans un mode de réalisation, et le précurseur du radical de formule QIV est le 4,9-dioxa-l,12-dodécanediamine.

[000219] Dans un mode de réalisation, et le

précurseur du radical de formule QIV est le 4,7, 10-trioxa-l, 13-tridecanediamine. [000220] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule QV,

dont le précurseur est choisi dans le groupe constitué par les acides aminés.

[000221] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule QV est un acide aminé choisi dans le groupe constitué par la lysine, l'ornithine, l'acide 2,3- diaminopropionique.

[000222] Dans un mode de réalisation, et le précurseur du radical

de formule V est la lysine.

[000223] Dans un mode de réalisation, et le précurseur du radical

de formule V est l'ornithine.

[000224] Dans un mode de réalisation, et le précurseur du radical de formule V est l'acide 2,3-diaminopropionique.

[000225] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule QV,

dont le précurseur est choisi dans le groupe constitué par les triacides. [000226] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule QV est un triacide choisi dans le groupe constitué par l'acide tricarballylique.

[000227] Dans un mode de réalisation, v = 0, v' = v" = 1 et le précurseur du radical de formule QV est l'acide tricarballylique.

[000228] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule QV,

dont le précurseur est choisi dans le groupe constitué par les triamines.

[000229] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule QV est une triamine choisie dans le groupe constitué par la (2-(aminométhyl)propane-l,3- diamine).

[000230] Dans un mode de réalisation, v = v' = v" = 1 et le précurseur du radical de formule QV est la (2-(aminométhyl)propane-l,3-diamine).

[000231] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule

dont le précurseur est une triamine.

[000232] Dans un mode de réalisation, w"a = 0 et le précurseur du radical de formule QVI est une triamine choisie dans le groupe constitué par la spermidi ne, la norspermidine, et la diéthylènetriamine et la bis(hexaméthylène)triamine.

[000233] Dans un mode de réalisation, w = 0 et le précurseur du radical de formule QVI est la spermidine.

[000234] Dans un mode de réalisation, w "2 = 0 et le précurseur du radical de formule QVI est la norspermidine.

[000235] Dans un mode de réalisation, w = 0 et le précurseur du radical de formule QVI est la diéthylènetriamine. [000236] un mode de réalisation, = 0 et le précurseur du radical de formule QVI est la bis(hexaméthylène)triamine.

[000237] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule

dont le précurseur est une tétramine.

[000238] Dans un mode de réalisation, w = 1 et le précurseur du radical de formule QVI est une tétramine.

[000239] Dans un mode de réalisation, \N"I = 1 et le précurseur du radical de formule QVI est une tétramine choisie dans le groupe constitué par la spermine et la triethylènetétramine.

[000240] Dans un mode de réalisation, w = 1 et le précurseur du radical de formule QVI est la spermine.

[000241] Dans un mode de réalisation, w = 1 et le précurseur du radical de formule QVI est la triethylènetétramine.

[000242] Dans un mode de réalisation le précurseur du radical ou spacer Q[—*] _k présente 4 fonctions réactives, choisies dans le groupe des fonctions amines et des fonctions acides carboxyliques.

[000243] Dans un mode de réalisation le précurseur du radical ou spacer Q[— *] _k présente 4 fonctions réactives et le précurseur du radical ou spacer Q[— *] _k est l'acide 1,2,3,4-butanetétraoïque.

[000244] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule

QVI',

dont le précurseur est une triamine.

[000245] Dans un mode de réalisation, \N"I = 0 et le précurseur du radical de formule QVI' est une triamine choisie dans le groupe constitué par la spermidine, la norspermidine, et la diéthylènetriamine et la bis(hexaméthylène)triamine. [000246] Dans un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formule QVI' est la spermidine.

[000247] Dans un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formule QVI' est la norspermidine.

[000248] Dans un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formule

QVI' est la diéthylènetriamine.

[000249] Dans un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formule QVI' est la bis(hexaméthylène)triamine.

[000250] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule QVI',

dont le précurseur est une tétramine.

[000251] Dans un mode de réalisation, w"2 = 1 et le précurseur du radical de formule QVI' est une tétramine.

[000252] Dans un mode de réalisation, w"2 = 1 et le précurseur du radical de formule

QVI' est une tétramine choisie dans le groupe constitué par la spermine et la triethylènetétramine.

[000253] Dans un mode de réalisation, w"2 = 1 et le précurseur du radical de formule QVI' est la spermine.

[000254] Dans un mode de réalisation, w"i = 1 et le précurseur du radical de formule

QVI' est la triethylènetétramine.

[000255] Dans un mode de réalisation, tous les F* sont liés au PLG ou à d'autres F _x ou Fy.

[000256] Dans un mode de réalisation, un ou plusieurs Fx sont libres, c’est-à-dire ne sont pas liés au PLG, ni à un autre F _x , ni à un F _Y .

[000257] Dans un mode de réalisation, un F _x est libre, c'est-à-dire n'est pas lié au PLG, ni à un autre F _x , ni à un Fy.

[000258] Dans un mode de réalisation, le(s) F _x de type -CO- est libre, il est sous forme de sel d'acide carboxylique.

[000259] Dans un mode de réalisation, le F _x de type -CO- libre est porté par un radical Q' de Formule QV. [000260] Dans un mode de réalisation, le(s) F _x de type -NH- est libre, il est sous forme de d'amine ou d'ammonium.

[000261] Dans un mode de réalisation, les P LG sont liés à F _x avec F _x = -NH- ou à F _y par au moins une fonction carbonyle du PLG.

[000262] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx avec F _x = -NH- ou à F _y par au moins une fonction carbonyle qui n'est pas en position C terminale du PLG.

[000263] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx avec F _x = -NH- ou à F _y par la fonction carbonyle en position C terminale du PLG.

[000264] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à F _x avec F _x = -NH- par la fonction carbonyle en position C terminale du PLG .

[000265] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à F _x avec F _x = F _y par la fonction carbonyle en position C terminale du PLG.

[000266] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à F _x , avec F _x = -CO- par l'atome d'azote en position N terminale du PLG.

[000267] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa dans laquelle R _a et R' _a , identiques sont un radical hydrophobe -Hy.

[000268] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa dans laquelle R _a et R' _a, différents sont des radicaux hydrophobe -Hy.

[000269] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa dans laquelle R _a est un radical hydrophobe -Hy et R'a n'est pas un radical hydrophobe -Hy.

[000270] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa dans laquelle R'a est un radical hydrophobe -Hy, et R _a n'est pas un radical hydrophobe -Hy.

[000271] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' suivante :

Dans laquelle :

D, X, Ra et R'a ont les définitions données précédemment,

Q et Hy ont les significations données ci-dessus,

ni+mi représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes du co-polyaminoacide portant un radical -Hy,

n2+nri2 représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes du co-polyaminoacide ne portant pas de radical -Hy,

- hi+P2 = n' et mi+m2 = m'

n' + m' représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est- à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- polyaminoacide et 5 < n' + m' < 250.

[000272] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' dans laquelle Ra et R'a, identiques sont un radical hydrophobe -Hy.

[000273] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' dans laquelle Ra et R'a, différents sont des radicaux hydrophobe -Hy.

[000274] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' dans laquelle Ra est un radical hydrophobe -Hy et R'a n'est pas un radical hydrophobe -Hy.

[000275] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' dans laquelle R'a est un radical hydrophobe -Hy, et Ra n'est pas un radical hydrophobe -Hy. [000276] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb suivante :

dans laquelle,

D et X ont les définitions données précédemment,

Rb et R'b, identiques ou différents, sont soit un radical hydrophobe -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,

au moins un de Rb et R'b est un radical hydrophobe -Hy,

- Q et Hy ont les significations données ci-dessus.

n + m a la même définition que donnée précédemment.

[000277] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle Rb et R'b, identiques sont un radical hydrophobe -Hy.

[000278] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle Rb et R'b, différents sont des radicaux hydrophobe -Hy.

[000279] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle Rb est un radical hydrophobe -Hy et R'b n'est pas un radical hydrophobe -Hy.

[000280] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle R'b est un radical hydrophobe -Hy, et Rb n'est pas un radical hydrophobe -Hy. [000281] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' suivante :

dans laquelle :

D et X ont les définitions données précédemment,

Q et Hy ont les significations données ci-dessus.

Rb et R'b, identiques ou différents, sont soit un radical hydrophobe -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH , un groupe amine , une unité

« acide aminé » terminale et un pyroglutamate,

au moins un de Rb et R'b est un radical hydrophobe -Hy,

ni+mi représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes du co-polyaminoacide portant un radical -Hy,

- n2+m2 représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes du co-polyaminoacide ne portant pas de radical -Hy,

ni+n2 = n' et m l + m2 = m',

n' + m' représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est- à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- polyaminoacide et 5 < n' + m' < 250.

[000282] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' dans laquelle Rb et R'b, identiques sont un radical hydrophobe -Hy.

[000283] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' dans laquelle Rb et R'b, différents sont des radicaux hydrophobe -Hy.

[000284] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' dans laquelle Rb est un radical hydrophobe -Hy et R'b n'est pas un radical hydrophobe -Hy.

[000285] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' dans laquelle R'b est un radical hydrophobe -Hy, et Rb n'est pas un radical hydrophobe -Hy.

[000286] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lorsque le co-polyaminoacides comprend des unités aspartate, alors le co-polyaminoacides peut en outre comprendre des unités monomériques de formule VIII et/ou VIII' :

[000287] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co- polyaminoacides de formules XXX, XXXe, XXXf, XXXa, XXXb, XXXa' ou XXXb' dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique) .

[000288] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXX, XXXa, XXXb, XXXe, XXXf, XXXa', XXXb' dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2- (unité aspartique) .

[000289] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est une polylysine porteuse de rad icaux hydrophobes et ledit squelette hydrophile est choisi parmi les polylysines de formule XXXX suivante :

dans laquell e,

- Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un -H ou une unité « acide aminé » terminale,

- R2 est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine ou une unité « acide aminé » terminale,

- ladite polylysine comprend au moins un radical hydrophobe -Hy tel que ci-dessus défini,

- si n = 0 alors m > 1

- si m = 0 alors n > 1

- n + m représente le degré de polymérisation DP de la polylysine, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de polylysine et 5 < n + m < 250 et

- le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition étant compris entre 0 < M < 0,5

[000290] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est une polylysine porteuse d'au moins un radical hydrophobe et ledit squelette hydrophile est choisi parmi les polylysines de formule XXXXa suivante

Dans laquelle, Ri, R , Hy, m et n ont les significations données ci-dessus.

[000291] Selon un mode de réalisation particulier, m = 0 et Ri et/ou R est un radical hydrophobe -Hy.

[000292] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 250.

[000293] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 200.

[000294] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 150.

[000295] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 100.

[000296] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 80.

[000297] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 65.

[000298] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 60.

[000299] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 50.

[000300] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 40.

[000301] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est un polyalkylène glycol porteur de radicaux hydrophobes et ledit squelette hydrophile est choisi parmi les polyalkylèneglycols de formule XXXXXa suivante

dans laquelle,

- Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes Hy, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un -H ou -OH,

- R2 est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH ou -H,

- et au moins un parmi Ri ou R2 est un radical hydrophobe -Hy

- pn' est un entier compris entre 1 et 5, 1 < pn' < 5

- pn représente le degré de polymérisation DP du polyalkylèneglycol, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de polyalkylèneglycol et 5 < n + m < 250.

[000302] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est un polyalkylène glycol porteur de radicaux hydrophobes et ledit squelette hydrophile est choisi parmi les polyalkylèneglycols de formule XXXXXb suivante

- Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes Hy, ou un radical -OH,

- R2 est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, soit un radical -H,

- et au moins un parmi Ri ou R2 est un radical hydrophobe -Hy,

- pn' est un entier compris entre 1 et 5, 1 < pn' < 5,

- pn représente le degré de polymérisation DP du polyalkylèneglycol, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de polyalkylèneglycol et 5 < n + m

< 250.

[000303] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est un polyalkylène glycol porteur de radicaux hydrophobes et ledit squelette hydrophile est choisi parmi les polyalkylèneglycols de formule XXXXXc suivante

- Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes Hy, ou un radical

-OH,

- R.2 est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, soit un radical -OH,

- pn' est un entier compris entre 1 et 5, 1 < pn' < 5

- pn représente le degré de polymérisation DP du polyalkylèneglycol, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de polyalkylèneglycol et 5 < n + m < 250.

[000304] Dans un mode de réalisation les précurseurs des polyalkylèneglycols de formule XXXXXa, XXXXXb ou XXXXXc sont choisis parmi les polyalkylèneglycols de formules XXXXX'a, XXXXX'b ou XXXXX'c ci-après représentées :

Dans lequelles :

- pn' est un entier compris entre 1 et 5, 1 < pn' £ 5,

- pn représente le degré de polymérisation DP du polyalkylèneglycol, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de polyalkylèneglycol et

5 < n + m < 250.

[000305] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que pn est compris entre 10 et 250.

[000306] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que pn est compris entre 10 et 200.

[000307] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que pnest compris entre 15 et 150.

[000308] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que pn est compris entre 15 et 100.

[000309] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que pn est compris entre 15 et 80.

[000310] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que pn est compris entre 15 et 65.

[000311] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que pn est compris entre 20 et 60.

[000312] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que pn est compris entre 20 et 50.

[000313] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que pn est compris entre 20 et 40.

[000314] L'invention concerne également lesdits composés amphiphiles comprenant un squelette hydrophile HB porteurs de radicaux hydrophobes de formule I et les précurseurs desdits radicaux hydrophobes.

[000315] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne également les composés amphiphiles comprenant un squelette hydrophile HB, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy de formule I :

dans laquelle,

Gpl est un radical divalent, ledit radical comprenant au moins un motif imidazole Im de formule III :

Formule III

GpR est un radical de formules II, IG ou II" :

GpC est un radical de formule IV :

les * indiquent les sites de rattachement du radical hydrophobe -Hy au squelette hydrophile HB ou les radicaux ci-dessus (I, II, IG, II", III et IV) entre eux par des fonctions amides ;

a, b et g sont des entiers identiques ou différents égaux à 0 ou à 1 ;

b est un entier égal à 0 ou à 1 ;

c est un entier égal à 0 ou à 1 ;

d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ; et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à

2;

e est un entier égal à 0 ou à 1 ;

i et i' identiques ou différents sont des entiers inférieurs ou égaux à 6 et i +i' est supérieur ou égal à 1 et inférieur ou égal à 6, 1 < i + i' <6,

r et r' sont des entiers égaux à 0, 1, 2 ou 3 ;

si r est égal à 0 alors le radical hyd rophobe de formule I est lié au squelette hydrophile HB via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe, et

si r est égal à 1, 2 ou 3 alors le radical hydrophobe -Hy de formule I est lié au squelette hydrophile HB :

o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du squelette hydrophile HB ou

o via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile

HB;

t est un entier égal à 0 ou à 1 ;

B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;

Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et ll £x<25 ;

- G, I" et Y", identiques ou différents, sont des radicaux divalents, choisis dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone,

1 est un radical trivalent, choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone

- Im est un radical imidazolyl,

R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -

CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène, lesdites fonctions acides carboxylique libre étant sous forme de sels de cation alkalins choisi dans le groupe constitué par Na ⁺ et K ⁺ , et

lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un squelette hydrophile HB alors ils sont identiques ou différents.

[000316] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne également les précuseurs Hy' de radicaux hydrophobes -Hy de formule G telle que définie ci-dessous :

dans laquelle,

- Gpl est un radical divalent, ledit radical comprenant au moins un motif imidazole Im de formule III :

Formule III

- GpR est un radical de formules II, IG ou II" :

- GpC est un radical de formule IV :

les * indiquent les sites de rattachement du radical hydrophobe -Hy au squelette hydrophile HB ou les radicaux ci-dessus (I, II, IG, II", III et IV) entre eux par des fonctions amides ;

- a, b et y sont des entiers identiques ou différents égaux à 0 ou à 1 ;

- b est un entier égal à 0 ou à 1 ; - c est un entier égal à 0 ou à 1 ;

- d est un entier égal à O, à 1 ou à 2 ; et si c est égal à O alors d est égal à 1 ou à

2;

- e est un entier égal à 0 ou à 1 ;

- i et i' identiques ou différents sont des entiers inférieurs ou égaux à 6 et i+i' est supérieur ou égal à 1 et inférieur ou égal à 6, 1 < i + i' <6,

- r et r' sont des entiers égaux à 0, 1, 2 ou 3 ;

- si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au squelette hydrophile HB via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe, et

- si r est égal à 1, 2 ou 3 alors le radical hydrophobe -Hy de formule I est lié au squelette hydrophile HB :

o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du squelette hydrophile HB ou

o via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB;

- t est un entier égal à 0 ou à 1 ;

- B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;

- Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et ll£x<25 ;

- G, I" et G", identiques ou différents, sont des radicaux divalents, choisis dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone,

- I est un radical t rivaient, choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone - Im est un radical imidazolyl,

- R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions - CONH ₂ ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène, lesdites fonctions acides carboxylique libre étant sous forme de sels de cation alkalins choisi dans le groupe constitué par Na ⁺ et K ⁺ , et

lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un squelette hydrophile HB alors ils sont identiques ou différents.

[000317] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne également l'utilisation d'espèces ioniques pour améliorer la stabilité physico-chimique des compositions.

[000318] Les composés amphiphiles comprenant un squelette hydrophile HB porteurs de radicaux hydrophobes de formule I sont solubles dans l'eau disti llée à un pH compris entre 6 et 8, à une température de 25 °C et à une concentration inférieure à 100 mg/ml .

[000319] L'invention concerne en outre en une méthode de préparation de compositions injectables stables.

[000320] On entend par « soluble », susceptible de permettre de préparer une solution limpide et dépourvue de particules à une concentration inférieure à 100 mg/ml dans de l'eau distillée à 25°C.

[000321] On entend par « solution » une composition liquide dépourvue de particules visibles, en utilisant la procédure conforme aux pharmacopées EP 8.0, au point 2.9.20, et US <790> .

[000322] On entend par « composition stable physiquement » des compositions qui après une certaine durée de stockage à une certaine température satisfont aux critères de l'inspection visuelle décrite dans la pharmacopée européenne, américaine et internationale, c'est-à-dire des compositions qui sont limpides et qui ne contiennent pas de particules visibles, mais également incolores.

[000323] On entend par « composition stable chimiquement » des compositions qui, après stockage un certain temps et à une certaine température, présentent une recouvrance minimum des principes actifs et sont conformes aux cahiers des charges applicables aux produits pharmaceutiques.

[000324] Une méthode classique pour mesurer les stabilités des protéi nes ou peptides consiste à mesurer la formation de fibrilles à l'aide de Thioflavine T, encore appelée ThT. Cette méthode permet de mesurer dans des conditions de température et d'agitation qui permettent une accélération du phénomène, le temps de latence avant la formation de fibrilles par mesure de l'augmentation de la fluorescence. Les compositions selon l'invention ont un temps de latence avant la formation de fibrilles nettement supérieur à celui du gllucagon au pH d'intérêt.

[000325] On entend par « solution aqueuse injectable » des solutions à base d'eau qui répondent aux conditions des pharmacopées EP et US, et qui sont suffisamment liquides pour être injectées.

[000326] On entend par « co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques » des enchaînements linéaires non cycliques d'unités acide glutamique ou acide aspartique liées entre elles par des liaisons peptidiques, lesdits enchaînements présentant une partie C terminale, correspondant à l'acide carboxylique d'une extrémité, et une partie N-terminale, correspondant à l'amine de l'autre extrémité de l'enchaînement.

[000327] On entend par « radical alkyl » une chaîne carbonée, linéaire ou ramifiée, qui ne comprend pas d'hétéroatome.

[000328] Le co-polyaminoacide est un co-polyaminoacide statistique ou bloc.

[000329] Le co-polyaminoacide est un co-polyaminoacide statistique dans l'enchaînement des unités amino-acides, comme les unités glutamiques et/ou aspartiques ou lysine et/ou ornithine.

[000330] On entend par squelette hydrophile, un composé dont le précurseur (avant greffage du radical hydrophobe -Hy) présente un LogP inférieur à 2 à pH 7,0.

[000331] Selon un mode de réalisation particulier, le logP du précurseur du squelette hydrophile est inférieur à 1 à pH 7,0.

[000332] Selon un mode de réalisation particulier, le logP du précurseur du squelette hydrophile est inférieur à 0 à pH 7,0.

[000333] Le LogP ou Log Kow ou coefficient de partition est une mesure de répartition d'un composé dans un mélange de solvant non misci ble n-octanol / eau. Le LogP peut être mesuré selon la méthode du flacon agité ou shake fiask, ou lorsque ce n’est pas possible par méthode H PLC (OECD Guideline for the testing of Chemicals, 117, 30.03.89, Partition coefficient (n-octanol/water : HPLC method and 107, 27.07.95, Partition coefficient (n-octanol/water) : Shake Fiask Method) . Ledit LogP d'un composé étant défini par l'équation suivante :

log P = log(Coct/Ceau)

dans laquelle Coct est la concentration dudit composé dans le n-octanol et Ceau est la concentration dudit composé dans l'eau . [000334] Dans les formules les * indiquent les sites de rattachements des différents éléments représentés.

[000335] Dans les formules I, la, Ib, le, Id, le et If, les * indiquent les sites de rattachement des radicaux hydrophobes au squelette hydrophile HB. Les radicaux -Hy sont rattachés au squelette hydrophile HB via des fonctions amides.

[000336] Dans les formules II, IG et II", les * indiquent, de gauche à droite respectivement, les sites de rattachement de GpR :

au squelette hydrophile HB et

- à Gpl.

[000337] Dans la formule III, les * indiquent, de gauche à droite respectivement, les sites de rattachement de Gpl :

à GpR si r = 1, 2 ou 3 ou au squelette hydrophile H B si r = 0 et

à GpR si r' = 1 ou à Gpl si r' = 0 ou à GpC si t' - 0.

[000338] Tous les rattachements entre les différents groupes GpR, Gpl et GpC sont des fonctions amides.

[000339] Les radicaux -Hy sont chacun indépendamment identiques ou différents d'une unité monomérique à l'autre.

Les radicaux - GpR, Gpl, GpC, et D sont chacun indépendamment identiques ou différents.

[000340] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,007 et 0,3.

[000341] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,01 et 0,3.

[000342] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,02 et 0,2.

[000343] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,007 et 0,15.

[000344] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,01 et 0,1. [000345] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,02 et 0,08.

[000346] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 9 et 10 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,03 et 0, 15.

[000347] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 12 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,015 et 0,1.

[000348] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 12 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,02 et 0,08.

[000349] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 13 et 15 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,01 et 0,1.

[000350] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 13 et 15 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,01 et 0,06.

[000351] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,007 et 0,3.

[000352] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,01 et 0,3.

[000353] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,015 et 0,2.

[000354] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 14 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,1 et 0,2.

[000355] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 15 et 16 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,04 et 0,15.

[000356] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 17 et 18 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,02 et 0,06.

[000357] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 19 et 25 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,01 et 0,06.

[000358] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 19 et 25 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,01 et 0,05.

[000359] L'amyline, ou islet amyloid polypeptide (IAPP), est une hormone peptidique à 37 résidus. Elle est co-sécrétée avec de l'insuline à partir des cellules béta pancréatiques dans le rapport d'environ 100: 1. L'amyline joue un rôle dans la régulation glycémique en stoppant la sécrétion du glucagon endogène et en ralentissant la vidange gastrique et en favorisant la satiété, réduisant ainsi les excursions glycémiques post prandiales dans les niveaux de glucose sanguin.

[000360] L'IAPP est traité à partir d'une séquence codante de 89 résidus. Le polypeptide amyloïde Proislet (proIAPP, proamyline, protéine proislet) est produit dans les cellules bêta pancréatiques (cellules béta) sous la forme d'un pro-peptide deRSO 67 acides aminés, 7404 Dalton, et subit des modifications post-traductionnelles comprenant le clivage de protéase pour produire de l'amyline.

[000361] Dans la présente demande, l'amyline telle que mentionnée fait référence aux composés décrits dans les brevets US 5,124,314 et US 5,234,906.

[000362] On entend par « analogue », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine, dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs de la séquence primaire ont été substitués par d'autres résidus d'acides aminés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été supprimés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été ajoutés. Le pourcentage d'homologie admis pour la présente définition d'un analogue est de 50 %. Dans le cas de l'amyline, un analogue peut être par exemple dérivé de la séquence d'acide aminé primaire de l'amyline en substituant un ou plusieurs acides aminés naturels ou non naturels ou peptidomimétiques. [000363] On entend par « dérivé », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine ou un analogue chimiquement modifié par un substituant qui n'est pas présent dans le peptide ou la protéine ou l'analogue de référence, c'est-à-dire un peptide ou une protéine qui a été modifié par création de liaisons covalentes, pour introduire des substituants de type non aminoacide.

[000364] Un agoniste au récepteur de l'amyline fait référence à un composé qui imite une ou plusieurs caractéristiques de l'activité de l'amyline.

[000365] Des dérivés d'amyline sont décrits dans l'article Yan et al ., PNAS, vol. 103, no 7, p 2046-2051, 2006.

[000366] Dans un mode de réalisation, le substituant est choisi dans le groupe constitué des chaînes grasses.

[000367] Des analogues d'amyline sont décrits dans les brevets US 5,686,411, US 6,114,304 ou bien encore US 6,410,511.

[000368] Dans un mode de réalisation, l'amyline, l'agoniste au récepteur de l'amyline ou l'analogue d'amyline est l'amyline.

[000369] Dans un mode de réalisation, l'amyline, l'agoniste au récepteur de l'amyline ou l'analogue d'amyline est un agoniste au récepteur de l'amyline.

[000370] Dans un mode de réalisation, l'amyline, l'agoniste au récepteur de l'amyline ou l'analogue d'amyline est un analogue d'amyline.

[000371] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que l'analogue d'amyline est le pramlintide (Symlin ^® ) commercialisé par la société ASTRAZENECA AB. [000372] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,5 et 75.

[000373] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé amphiphile /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,8 et 50.

[000374] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé amphiphile /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2 et 35.

[000375] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé amphiphile /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,5 et 30. [000376] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé amphiphile

/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre

3 et 30.

[000377] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé amphiphile /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3,5 et 30.

[000378] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé amphiphile /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre

4 et 30.

[000379] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé amphiphile

/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre

5 et 30.

[000380] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé amphiphile /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyli ne sont compris entre 7 et 30.

[000381] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé amphiphile /amyline, agoniste au récepteur de l 'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 9 et 30.

[000382] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé amphiphile /amyline sont compris entre 3 et 75.

[000383] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé amphiphile /amyline sont compris entre 7 et 50.

[000384] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé amphiphile /amyline sont compris entre 10 et 30.

[000385] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé amphiphile

/amyline sont compris entre 15 et 30

[000386] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 1,5 et 75.

[000387] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 2 et 50.

[000388] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 3 et 30.

[000389] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 4 et 30.

[000390] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 5 et 30. [000391] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 8 et 30.

[000392] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 10 et 30.

[000393] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,5 et 150.

[000394] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,8 et 100.

[000395] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2 et 70.

[000396] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,5 et 60.

[000397] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3 et 60.

[000398] Dans un mode de réalisation , les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3,5 et 60.

[000399] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 4 et 60.

[000400] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 5 et 60.

[000401] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 7 et 60.

[000402] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyl ine sont compris entre 9 et 60.

[000403] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline sont compris entre 5 et 60. [000404] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline sont compris entre 10 et 60.

[000405] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline sont compris entre 15 et 60.

[000406] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe

Hy/pramlintide sont compris entre 1,5 et 60.

[000407] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/pramlintide sont compris entre 2 et 60.

[000408] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/pramlintide sont compris entre 3 et 60.

[000409] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/pramlintide sont compris entre 4 et 60.

[000410] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/pramlintide sont compris entre 5 et 60.

[000411] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe

Hy/pramlintide sont compris entre 8 et 60.

[000412] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/pramlintide sont compris entre 10 et 60. [000413] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,0 et 70.

[000414] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,2 et 45.

[000415] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,3 et 30.

[000416] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,7 et 27.

[000417] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,0 et 27.

[000418] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,3 et 27. [000419] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,7 et 27.

[000420] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3,3 et 27.

[000421] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 4,7 et 27.

[000422] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 6,0 et 27.

[000423] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé amphiphile/amyline sont compris entre 2,0 et 67.

[000424] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé amphiphile/amyline sont compris entre 4,7 et 27.

[000425] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé amphiphile/amyline sont compris entre 6,7 et 27.

[000426] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé amphiphile/amyline sont compris entre 10 et 27.

[000427] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques compose amphiphile/pramlintide sont compris entre 1,0 et 67.

[000428] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 1,3 et 45.

[000429] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 2,7 et 27.

[000430] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 3,3 et 27.

[000431] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 5,3 et 27.

[000432] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 6,7 et 27.

[000433] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce qu'elle comprend en outre de l'insuline. [000434] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que l'insuline est une insuline prandiale. Les insulines prandiales sont solubles à pH 7.

[000435] On entend par insuline prandiale une insuline dite rapide ou « regular ».

[000436] Les insulines prandiales dites rapides sont des insulines qui doivent répondre aux besoins provoqués par l'ingestion des protéines et des glucides durant un repas, elles doivent agir en moins de 30 minutes.

[000437] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale dite « regular » est de l'insuline humaine.

[000438] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est une insuline humaine recombinante telle que décrite dans la Pharmacopée Européenne et la Pharmacopée américaine.

[000439] L'insuline humaine est par exemple commercialisée sous les marques Humulin ^® (ELI LILLY) et Novolin ^® (NOVO NORDISK). [000440] Les insulines prandiales dites rapides (fast acting) sont des insulines qui sont obtenues par recombinaison et dont la séquence primaire a été modifiée pour diminuer leur temps d'action.

[000441] Dans un mode de réalisation, les insulines prandiales dites rapides (fast acting) sont choisies dans le groupe comprenant l'insuline lispro (Humalog ^® ), l'insuline glulisine (Apidra ^® ) et l'insuline aspart (NovoLog ^® ).

[000442] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline lispro.

[000443] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline glulisine.

[000444] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline aspart.

[000445] Les unités recommandées par les pharmacopées pour les insulines sont présentées dans le tableau ci-après avec leurs correspondances en mg :

[000446] Dans le cas de l'insuline glulisine, 100U = 3,49 mg d'insuline glulisine

(d'après "Ann ex 1 - Summary of product characteristics" relative à ADIPRA ^® ). [000447] Néanmoins dans la suite du texte U est systématiquement utilisé indifféremment pour les quantités et les concentrations en toutes les insulines. Les valeurs respectives correspondant en mg sont celles données ci-dessus pour des valeurs exprimées en U, UI ou USP. [000448] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 240 et 3000 mM (40 à 500 U/mL) .

[000449] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 600 et 3000 mM ( 100 à 500 U/mL).

[000450] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 600 et 2400 pM ( 100 à 400 U/mL).

[000451] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 600 et 1800 pM ( 100 à 300 U/mL).

[000452] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 600 et 1200 pM (100 à 200 U/mL).

[000453] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est 600 pM ( 100 U/mL).

[000454] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est 1200 pM (200 U/mL).

[000455] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est 1800 pM (300 U/mL) .

[000456] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est 2400 pM (400 U/mL) .

[000457] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est 3000 pM (500 U/mL).

[000458] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,5 et 75.

[000459] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,8 et 50. [000460] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2 et 35.

[000461] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandi ale, les ratios molaires composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,5 et 30.

[000462] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3 et 30.

[000463] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les rati os molaires composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3,5 et 30.

[000464] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyli ne sont compris entre 4 et 30.

[000465] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 5 et 30.

[000466] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 7 et 30.

[000467] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 9 et 30.

[000468] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/amyline sont compris entre 5 et 75.

[000469] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/amyline sont compris entre 10 et 50.

[000470] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/amyline sont compris entre 15 et 30.

[000471] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 1,5 et 75.

[000472] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 2 et 50.

[000473] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 3 et 30. [000474] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 4 et 30.

[000475] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 5 et 30.

[000476] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 8 et 30.

[000477] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 10 et 30. [000478] Dans un mode de réalisation comprenant de l’insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,5 et 150.

[000479] Dans un mode de réalisation comprenant de l 'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1 ,8 et 100.

[000480] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2 et 70.

[000481] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,5 et 60.

[000482] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3 et 60.

[000483] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3,5 et 60.

[000484] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /amyline, agoniste au récepteur de l 'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 4 et 60.

[000485] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 5 et 60.

[000486] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /amyline, agoniste au récepteur de l 'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 7 et 60. [000487] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 9 et 60.

[000488] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /amyline sont compris entre 5 et 60.

[000489] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /amyline sont compris entre 10 et 60.

[000490] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /amyline sont compris entre 15 et 60.

[000491] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /pramlintide sont compris entre 1,5 et 60.

[000492] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /pramlintide sont compris entre 2 et 60.

[000493] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /pramlintide sont compris entre 3 et 60.

[000494] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /pramlintide sont compris entre 4 et 60.

[000495] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /pramlintide sont compris entre 5 et 60.

[000496] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /pramlintide sont compris entre 8 et 60.

[000497] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /pramlintide sont compris entre 10 et 60. [000498] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,0 et 70.

[000499] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1 ,2 et 45.

[000500] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,3 et 30.

[000501] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1 ,7 et 27. [000502] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,0 et 27.

[000503] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,3 et 27.

[000504] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,7 et 27.

[000505] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3,3 et 27.

[000506] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 4,7 et 27.

[000507] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 6,0 et 27. [000508] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/amyline sont compris entre 3,3 et 67.

[000509] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/amyline sont compris entre 6,6 et 27.

[000510] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/amyline sont compris entre 10 et 27.

[000511] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 1,0 et 67.

[000512] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 1,2 et 45.

[000513] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 1,3 et 27.

[000514] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 1,7 et 27.

[000515] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 2,0 et 27.

[000516] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 2,3 et 27. [000517] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 2,7 et 27.

[000518] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 3,3 et 27.

[000519] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 4,7 et 27.

[000520] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 6,0 et 27. [000521] Dans un mode de réalisation, la composition comprend de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline, en combinaison ou non avec une insuline prandiale, avec des GLP-1, des analogues de GLP-1, des agonistes de récepteurs au GLP-1, couramment appelés GLP-1 RA et un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy.

[000522] Par ailleurs, il est particulièrement intéressant de combiner l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline, en combinaison ou non avec une insuline prandiale, avec des GLP-1, des analogues de GLP-1, des agonistes de récepteurs au GLP-1, ceux-ci sont couramment appelés GLP-1 RA. Cela permet notamment de potentialiser l'effet de l'insuline et est recommandé dans certains types de traitement du diabète.

[000523] Dans un mode de réalisation, les GLP-1, analogues de GLP-1, ou GLP-1 RA sont dits « rapides ». On entend par « rapide », des GLP-1, analogues de GLP-1, ou GLP-1 RA, dont la demi-vie apparente d'élimination après injection sous-cutanée chez l'homme est inférieure 8 heures, en particulier inférieure à 5 heures, de préférence inférieure à 4 heures ou bien encore inférieure à 3 heures, comme par exemple l'exenatide et le lixisenatide.

[000524] Dans un mode de réalisation, les GLP-1, les analogues de GLP-1, ou les GLP-1 RA sont choisis dans le groupe constitué par l'exenatide ou Byetta ^® (ASTRA- ZENECA), le lixisenatide ou Lyxumia ^® (SANOFI), leurs analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

[000525] Dans un mode de réalisation, le GLP-1, analogue de GLP-1, ou GLP-1 RA est l'exenatide ou Byetta ^® , ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

[000526] Dans un mode de réalisation, le GLP-1, analogue de GLP-1, ou GLP-1 RA est le lixisenatide ou Lyxumia ^® , ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. [000527] Dans un mode de réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,01 à 1,0 mg pour 1 mg d'agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline.

[000528] Dans un mode réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,01 à 0,5 mg pour 1 mg d'agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline.

[000529] Dans un mode réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,02 à 0,4 mg pour 1 mg d'agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline.

[000530] Dans un mode réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,03 à 0,3 mg pour 1 mg d'agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline.

[000531] Dans un mode réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,04 à 0,2 mg pour 1 mg d'agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline.

[000532] Dans un mode réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,04 à 0, 15 mg pour 1 mg d'agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline.

[000533] Dans un mode de réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,01 à 1 mg pour 1 mg d'agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline.

[000534] Dans un mode réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,01 à 0,5 mg pour 1 mg d'agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline.

[000535] Dans un mode réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,02 à 0,4 mg pour 1 mg d'agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline.

[000536] Dans un mode réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,03 à 0,3 mg pour 1 mg d'agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline.

[000537] Dans un mode réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,04 à 0,2 mg pour 1 mg d'agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline.

[000538] Dans un mode réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de de 0,04 à 0, 15 mg pour 1 mg d'agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline. [000539] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention sont réalisées par mélange de solutions d'amyline et de solutions commerciales de GLP-1, d'analogue de GLP-1 ou de d'agoniste de récepteurs de GLP-1 RA en ratios volumiques compris dans un intervalle de 10/90 à 90/10 en présence d'un composé amphiphile.

[000540] Dans un mode de réalisation, ladite au moins une espèce ionique permet d'améliorer la stabilité des compositions.

[000541] Dans un mode de réalisation, ladite au moins une espèce ionique est choisi parmi les cations au moins divalents, les anions, cations ou zwitterions et leurs mélanges.

[000542] Dans un mode de réalisation, le sel de cation au moins divalent est un sel de cation d'origine minérale choisi dans le groupe des cations au moins divalents issus de métaux comme le zinc ou de métaux alcalino-terreux comme le magnésium ou le calcium .

[000543] Dans un mode de réalisation, le sel de cation au moins divalent est un sel de zinc.

[000544] Dans un mode de réalisation, le sel de cation au moins divalent est un sel de calcium .

[000545] Dans un mode de réalisation, le sel de cation au moins divalent est un sel de magnésium.

[000546] Dans un mode de réalisation, les sels de cations au moins divalents sont apportés dans la composition sous forme de sels choisis parmi les chlorures, les phosphates, les sulfates ou les hydroxydes.

[000547] Dans un mode de réalisation les sels de cations au moins divalents sont présents à une concentration comprise entre 0,1 et 5 mM.

[000548] Dans un mode de réalisation les sels de cations au moins divalents sont présents à une concentration comprise entre 0,2 et 4 mM.

[000549] Dans un mode de réalisation les sels de cations au moins divalents sont présents à une concentration comprise entre 0,5 et 3 mM .

[000550] Dans un mode de réalisation les sels de cations au moins divalents sont présents à une concentration comprise entre 0,1 et 5 mM pour 1 mg/mL d'amyline, d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline.

[000551] Dans un mode de réalisation les sels de cations au moins divalents sont présents à une concentration comprise entre 0,2 et 4 mM pour 1 mg/mL d'amyline, d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline.

[000552] Dans un mode de réalisation les sels de cations au moins divalents sont présents à une concentration comprise entre 0,5 et 3 mM pour 1 mg/m L d'amyline, d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline. [000553] Dans un mode de réalisation les sels de zinc sont présents à une concentration comprise entre 0,1 et 5 mM.

[000554] Dans un mode de réalisation les sels de zinc sont présents à une concentration comprise entre 0,2 et 4 mM .

[000555] Dans un mode de réalisation les sels de zinc sont présents à une concentration comprise entre 0,5 et 3 mM.

[000556] Dans un mode de réalisation les sels de zinc sont présents à une concentration comprise entre 0, 1 et ^5 mM pour 1 mg/mL d'amyline, d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline.

[000557] Dans un mode de réalisation les sels de zinc sont présents à une concentration comprise entre 0,2 et 4 mM pour 1 mg/mL d'amyline, d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline.

Dans un mode de réalisation les sels de zinc sont présents à une concentration comprise entre 0,5 et 3 mM pour 1 mg/mL d'amyline, d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline.

[000558] Dans un mode de réalisation, ladite au moins une espèce ionique est choisi parmi les anions, cations ou zwitterions différents des cations au moins divalents.

[000559] Dans un mode de réalisation les espèces ioniques comprennent moins de 10 atomes de carbone.

[000560] Lesdites espèces ioniques sont choisies dans le groupe des anions, des cations et/ou zwitterions. Par zwitterion, on entend une espèce portant au moins une charge positive et au moins une charge négative sur deux atomes non adjacents.

[000561] Lesdites espèces ioniques sont utilisées seules ou en mélange et de préférence en mélange.

[000562] Dans un mode de réalisation, les anions sont choisis parmi les anions organiques.

[000563] Dans un mode de réalisation les anions organiques comprennent moins de 10 atomes de carbone.

[000564] Dans un mode de réalisation, les anions organiques sont choisis dans le groupe constitué par l'acétate, le citrate et le succinate

[000565] Dans un mode de réalisation, les anions sont choisis parmi les anions d'origine minérale.

[000566] Dans un mode de réalisation, les anions d'origine minérale sont choisis dans le groupe constitué par les sulfates, les phosphates et les halogénures, notamment les ions chlorures.

[000567] Dans un mode de réalisation, les anions d'origine minérale sont choisis parmi les ions chlorures. [000568] Dans un mode de réalisation, les ions chlorures sont apportés sous forme de sel par le chlorure de sodium.

[000569] Dans un mode de réalisation, la composition comprend du chlorure de sodium. [000570] Dans un mode de réalisation, les cations sont choisis parmi les cations organiques.

[000571] Dans un mode de réalisation les cations organiques comprennent moins de 10 atomes de carbone.

[000572] Dans un mode de réalisation, les cations organiques sont choisis dans le groupe constitué par les ammoniums, par exemple le 2-amino-2- (hydroxyméthyl)propane- l,3-diol où l 'amine est sous forme d'ammonium.

[000573] Dans un mode de réalisation, les cations sont choisis parmi les cations d'origine minérale monovalents.

[000574] Dans un mode de réalisation, les cations d'origine minérale sont choisis dans le groupe constitué par les cations issus des métaux alcalins, en particulier Na ⁺ et K ⁺ ,

[000575] Dans un mode de réalisation, les zwitterions sont choisis parmi les zwitterions d'origine organique.

[000576] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis parmi les aminoacides.

[000577] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides aliphatiques dans le groupe constitué par la glycine, l'alanine, la valine, l'isoleucine et la leucine.

[000578] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides cycliques dans le groupe constitué par la proline.

[000579] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides hydroxylés ou soufrés dans le groupe constitué par la cystéine, la sérine, la thréonine, et la méthionine.

[000580] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides aromatiques dans le groupe constitué par la phénylalanine, la tyrosine et le tryptophane.

[000581] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides dont la fonction carboxyle de la chaîne latérale est amidifiée dans le groupe constitué par l'asparagine et la glutamine.

[000582] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les aminoacides ayant une chaîne latérale non chargée.

[000583] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les aminodiacides ou acides aminés acides. [000584] Dans un mode de réalisation, les aminodiacides sont choisis dans le groupe constitué par l'acide glutamique et l'acide aspartique, éventuellement sous forme de sels.

[000585] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les acides aminés basiques ou dits « cationiques ».

[000586] Dans un mode de réalisation les aminoacides dits « cationiques » sont choisis parmi l'arginine, l'histidine et la lysine, en particulier arginine et lysine.

[000587] Tout particulièrement les zwitterions comprennent autant de charges négatives que de charges positives et donc une charge globale nulle au point isoélectrique et/ou à un pH compris entre 6 et 8.

[000588] Lesdites espèces ioniques sont introduites dans les compositions sous forme de sels. L'introduction de ceux-ci peut se faire sous forme solide avant mise en solution dans les compositions, ou sous forme de solution, en particulier de solution concentrée.

[000589] Par exemple, les cations d'origine minérale sont apportés sous forme de sels choisis parmi le chlorure de sodium, le phosphate de sodium et le sulfate de sodium .

[000590] Par exemples, les anions d'origine organique sont apportés sous forme des sels choisis parmi le citrate de sodium ou de potassium, l'acétate de sodium.

[000591] Par exemple, les acides aminés sont ajoutés sous forme de sels choisis parmi le chlorhydrate d'arginine, le chlorhydrate d'histidine ou sous forme non salifiée comme par exemple l'histidine, l'arginine.

[000592] Dans un mode de réalisation, ladite au moins une espèce ionique est une combinaison d'un cation divalent et d'un anion d'origine minérale.

[000593] Dans un mode de réalisation ladite au moins une espèce ionique est une combinaison d'un cation divalent et d'ions chlorure.

[000594] Dans un mode de réalisation, ladite au moins une espèce ionique est une combinaison d'un sel de zinc et d'ions chlorure.

[000595] Dans un mode de réalisation, ladite au moins une espèce ionique est une combinaison d'un sel de zinc et de chlorure de sodium. [000596] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 10 mM .

[000597] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 20 mM .

[000598] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 40 mM .

[000599] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 50 mM .

[000600] [000601] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 250 mM.

[000602] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 200 mM.

[000603] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 150 mM .

[000604] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 100 mM.

[000605] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 75 mM.

[000606] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 50 mM. [000607] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 250 mM .

[000608] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 200 mM.

[000609] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 25 et 150 mM.

[000610] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 100 mM.

[000611] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est supérieure ou égale à 10 mM.

[000612] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est supérieure ou égale à 20 mM.

[000613] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est supérieure ou égale à 40 mM.

[000614] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est supérieure ou égale à 50 mM.

[000615]

[000616] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est inférieure ou égale à 250 mM . [000617] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est inférieure ou égale à 200 mM.

[000618] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est inférieure ou égale à 150 mM. [000619] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est inférieure ou égale à 100 mM.

[000620] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est inférieure ou égale à 75 mM .

[000621] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est inférieure ou égale à 50 mM.

[000622] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est comprise entre 10 et 250 mM .

[000623] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est comprise entre 20 et 200 mM .

[000624] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est comprise entre 25 et 150 mM .

[000625] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est comprise entre 50 et 100 mM .

[000626] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est comprise entre 30 et 300 mM.

[000627] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est comprise entre 50 et 250 mM .

[000628] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est comprise entre 80 et 220 mM .

[000629] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est comprise entre 100 et 200 mM.

[000630]

[000631] Dans un mode de réalisation, la composition comprend de 10 à 500 mM de NaCI .

[000632] Dans un mode de réalisation, la composition comprend de 15 à 400 mM de NaCI .

[000633] Dans un mode de réalisation, la composition comprend de 20 à 300 mM de NaCI .

[000634] Dans un mode de réalisation, la composition comprend de 25 à 200 mM de NaCI .

[000635] Dans un mode de réalisation, la composition comprend de 50 à 100 mM de NaCI . [000636] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des tampons.

[000637] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 0 et 100 mM.

[000638] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 15 et 50 mM.

[000639] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent un tampon choisi dans le groupe constitué par un tampon phosphate et le Tris (trishydroxyméthylaminométhane).

[000640] Dans un mode de réalisation, le tampon est le phosphate de sodium.

[000641] Dans un mode de réalisation, le tampon est le Tris

(trishydroxyméthylaminométhane). [000642] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des conservateurs.

[000643] Dans un mode de réalisation, les conservateurs sont choisis dans le groupe constitué par le m-crésol et le phénol, seuls ou en mélange.

[000644] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 50 mM.

[000645] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 40 mM.

[000646] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre un tensioactif.

[000647] Dans un mode de réalisation, le tensioactif est choisi dans le groupe constitué par le propylène glycol et le polysorbate.

[000648] Les compositions selon l'invention peuvent en outre comprendre des additifs tels que des agents de tonicité.

[000649] Dans un mode de réalisation, les agents de tonicité sont choisis dans le groupe constitué par la glycérine, le mannitol et la glycine.

[000650] Les compositions selon l'invention peuvent comprendre en outre tous les excipients conformes aux pharmacopées et compatibles avec les insulines utilisées aux concentrations d'usage. [000651] L'invention concerne également une formulation pharmaceutique selon l'invention, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par séchage et/ou lyophilisation.

[000652] Dans le cas des libérations locale et systémique, les modes d'administration envisagés sont par voie intraveineuse, sous-cutanée, intradermique ou intramusculaire. [000653] Les voies d'administration transdermique, orale, nasale, vaginale, oculaire, buccale, pulmonaire sont également envisagées.

[000654] L'invention concerne également une pompe, implantable ou transportable, comprenant une composition selon l'invention.

[000655] L’invention concerne encore l'utilisation d'une composition selon l'invention destinée à être placée dans une pompe, implantable ou transportable.

[000656] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,0 et 8,0 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un composé amphiphile selon l'invention.

[000657] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,0 et 8,0 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline, un composé amphiphile selon l'invention et un GLP- 1, un analogue de GLP-1 ou un GLP- 1 RA, tel que définie précédemment.

[000658] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,8 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un composé amphiphile selon l'invention .

[000659] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,8 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline, un composé amphiphile selon l'invention et une insuline prandiale, telle que définie précédemment.

[000660] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,6 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un composé amphiphile selon l'invention.

[000661] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,6 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline, un composé amphiphile selon l'invention et une insuline prandiale, telle que définie précédemment.

[000662] Dans un mode de réalisation, les formulations unidoses comprennent en outre un composé amphi phile tel que défini précédemment.

[000663] Dans un mode de réalisation, les formulations sont sous forme d'une solution injectable.

[000664] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse de l'amyline, d'un agoniste au récepteur de l'amyline ou d'un analogue d'amyline, et d'un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HBporteur d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8.

[000665] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse de l'amyline, d'un agoniste au récepteur de l'amyline ou d'un analogue d'amyli ne, d'insuline prandiale, et d'un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HBporteur d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8.

[000666] Dans un mode de réalisation, le mélange d'insuline prandiale et de composé amphiphile est concentré par ultrafiltration.

[000667] Si nécessaire, la composition du mélange est ajustée en excipients tels que glycérine, m-crésol, chlorure de zinc, et polysorbate (Tween ^® ) par ajout de solutions concentrées de ces excipients au sein du mélange. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8.

[000668] Dans un mode de réalisation, les compositions sont caractérisées en ce que lesdites compositions présentent une stabilité mesurée par ThT supérieure à celle d'une composition de référence comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline mais ne comprenant pas de composé amphiphile porteur de radicaux hydrophobes -Hy.

[000669] Dans un mode de réalisation, les compositions sont caractérisées en ce que lesdites compositions présentent une stabilité mesurée par ThT supérieure à celle d'une composition de référence comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline en combinaison avec une insuline mais ne comprenant pas de composé amphiphile porteur de radicaux hydrophobes -Hy.

[000670] Dans un mode de réalisation, les compositions sont caractérisées en ce que lesdites compositions présentent une stabilité mesurée par ThT supérieure à celle d'une composition de référence comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline en combinaison avec un GLP-1, un analogue de GLP- 1 ou un agoniste de récepteur de GLP-1, mais ne comprenant pas de composé amphiphile porteur de radicaux hydrophobes -Hy.

[000671] Dans un mode de réalisation, les compositions sont caractérisées en ce que lesdites compositions présentent une stabilité mesurée par ThT supérieure à celle d'une composition de référence comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline en combinaison avec une insuline et un GLP-1, un analogue de GLP-1 ou un agoniste de récepteur de GLP-1, mais ne comprenant pas de composé amphiphile porteur de radicaux hydrophobes -Hy.

[000672] L'invention concerne également lesdits composés amphiphiles porteurs de radicaux hydrophobes de formule I et les précurseurs desdits radicaux hydrophobes.

[000673] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne aussi les précurseurs desdits radicaux hydrophobes de formule I.

[000674] L'invention concerne également une utilisation d'un composé amphiphile porteur de radicaux hydrophobes -Hy pour stabiliser une composition comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline.

[000675] L'invention concerne également une utilisation d'un composé amphiphile porteur de radicaux hydrophobes -Hy pour stabiliser une composition comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et une insuline prandiale, et éventuellement un GLP-1, un analogue de GLP-1 ou un agoniste de récepteur de GLP-1.

[000676] L'invention concerne une méthode de stabilisation de composition comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline ou une méthode de stabilisation de composition comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et une insuline prandiale, et éventuellement un GLP-1, un analogue de GLP- 1 ou un agoniste de récepteur de GLP-1.

[000677] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation.

[000678] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation par ouverture de cycle d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique.

[000679] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique comme décrit dans l'article Deming, T.J . , Adv. Polym. Sci . 2006, 202, 1-18.

[000680] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique. [000681] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique choisi dans le groupe constitué par le N-carboxyanhyd ride poly-glutamate de méthyle (GluOMe-IMCA), le N-carboxyanhydride poly-glutamate de benzyle (GluOBzl-NCA) et le N- carboxyanhydride poly glutamate de t-butyle (GluOtBu-NCA).

[000682] Dans un mode de réalisation, le dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique est le N-carboxyanhydride poly-L-glutamate de méthyle (L-GluOMe-NCA).

[000683] Dans un mode de réalisation, le dérivé de N -ca rboxya n hyd ri de d'acide glutamique est le N-carboxyanhydride poly-L-glutamate de benzyle (L-GluOBzl-NCA) .

[000684] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur un complexe organométallique d'un métal de transition comme décrit dans la publication Deming, TJ., Nature 1997, 390, 386-389.

[000685] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur l 'ammoniaque ou une amine primaire comme décrit dans le brevet FR 2,801 ,226 et les références citées par ce brevet. De la même manière, l'initiateur peut être une polyamine afin d'obtenir polyaminoacide comprenant plusieurs PLG. Lesdites polyamines peuvent être choisies parmi les diamines, les triamines et les tétramines. Les amines de ces polyamines peuvent être des amines primaires.

[000686] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur l'hexaméthyldisilazane comme décrit dans la publication Lu H . ; et al ., J. Am. Chem.

Soc. 2007, 129, 14114- 14115 ou une amine silylée comme décrit dans la publication Lu H. ; et al., J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12562-12563.

[000687] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le procédé de synthèse du polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique dont est issu le co-polyaminoacide comprend une étape d'hydrolyse de fonctions ester. [000688] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de fonctions ester peut consister en une hydrolyse en milieu acide ou une hydrolyse en milieu basique ou être effectuée par hydrogénation.

[000689] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de groupements ester est une hydrolyse en milieu acide.

[000690] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de groupements ester est effectuée par hydrogénation.

[000691] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.

[000692] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation enzymatique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.

[000693] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation chimique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.

[000694] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation enzymatique et chimique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.

[000695] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire choisi dans le groupe constitué par le polyglutamate de sodium et le polyaspartate de sodium.

[000696] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyglutamate de sodium de plus haut poids moléculaire.

[000697] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaspartate de sodium de plus haut poids moléculaire.

[000698] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide en utilisant les procédés de formation de liaison amide bien connus de l'homme de l'art.

[000699] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide en utilisant les procédés de formation de liaison amide utilisés pour la synthèse peptidique. Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L- glutamique acide ou poly-L-aspartique acide comme décrit dans le brevet FR 2,840,614.

[000700] En cours de synthèse des composés intermédiaires Hy et lors du greffage les techniques classsiques de protection et déprotection sont utilisées :

les une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre de Hy peu(ven)t être sous forme protégée avant le greffage sur le P LG via un groupe protecteur d'acide, cette protection s'effectue par exemple par estérification à l'aide de méthanol, éthanol, alcool benzylique ou t-Butanol. Après le greffage, les fonctions sont déprotégées, c'est-à-dire qu'une réaction de déprotection est réalisée afin que la ou les fonction(s) carboxylique soi(en)t libre(s) ou sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+.

les unes ou plusieurs fonction(s) amine peu(ven)t être sous forme protégée avant le greffage sur le PLG via un groupe protecteur d'amine, cette protection s'effectue par exemple par une hydrolyse acide ou basique sous chaleur via le groupe phénylméthoxycarbonyle ou le groupe 1,1-diméthyléthoxycarbonyle. Après le greffage, les fonctions sont déprotégées, c'est-à-dire qu'une réaction de déprotection est réalisée afin que la ou les fonction(s) amine soi(en)t libre(s). les unes ou plusieurs fonction(s) amine libre de l'imidazole de Hyd peu(ven)t être sous forme protégée avant le greffage sur le PLG via un groupe protecteur d'amine, cette protection s'effectue par exemple par une substitution nucléophile en milieu basique via le groupe benzyloxyméthyle (BOM) ou trityl (Tr). Après le greffage, les fonctions sont déprotégées, c'est-à-dire qu'une réaction de déprotection est réalisée afin que la ou les fonction(s) amine soi(en)t libre(s).

Description de la Figure 1 :

[000701] Sur cette figure est représentée de façon graphique la détermination du temps de latence (LT) par suivi de la fluorescence de la Thioflavine T, sur une courbe ayant en ordonnées la valeur de la fluorescence (en u.a. unités arbitraires) et en abscisses le temps en minutes. Exemple Al : molécule Al

Molécule 1 : Produit obtenu par la réaction entre la N- Boc éthylènediamine et l'anhydride phtalique

[000702] À une solution de N- Boc éthylènediamine (BocEDA, 20,0 g, 124,83 mmol) dans du toluène (300 mL) à température ambiante est ajouté de l'anhydride phtalique

(20,34 g, 137,34 mmol) puis le mélange est chauffé au reflux dans un appareil Dean-

Stark pendant 6 h. Après refroidissement à température ambiante et repos pendant la nuit, un précipité se forme. De l'hexane (50 mL) est ajouté au goutte-à-goutte. Après

1 h, le précipité est filtré, lavé à l'éther diéthylique (4 x 30 mL) puis séché à 35 °C sous pression réduite. Une poudre cristalline de molécule 1 est obtenue.

Rendement : 28,4 g (78 %) Molécule 2 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 1 et l'acide trifluoroacétique

[000703] À une solution de molécule 1 (28,4 g, 97,8 mmol) dans le dichlorométhane

(DCM, 142 mL) à température ambiante est ajouté de l'acide trifluoroacétique (TFA,

30,15 mL, 391,3 mmol) au goutte-à-goutte en maintenant la température du milieu réactionnel < 25 °C. Après une nuit à température ambiante, de l'hexane (142 mL) est ajouté goutte-à-goutte puis de l'acétate d'éthyle (5 mL). Le précipité est filtré, lavé à l'éther diéthylique (3 x 20 mL) puis séché à 35 °C sous pression réduite. Un solide de molécule 2 est obtenu.

Rendement : 18,1 g (61 %)

Molécule 3 : Produit obtenu par la réaction entre la proline et le chlorure de palmitoyle

[000704] À une solution de L-proline (25,13 g, 218,29 mmol) dans un mélange d'eau (121,5 mL) et de NaOH 10 N (27,3 mL, 272,86 mmol) à 0 °C est ajoutée goutte-à- goutte une solution de chlorure de palmitoyle (33 mL, 109,14 mmol) dans du méthyl- THF (138 mL) sous agitation vigoureuse en maintenant la température du milieu réactionnel < 5 °C. Le milieu réactionnel est agité entre 4 °C et 20 °C pendant 1,5 h puis 3 h à température ambiante. Après refroidissement à 0 °C, le pH est ajusté à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique concentré (18,2 mL). Le mélange est réchauffé à 20 °C et les phases sont séparées. La phase organique est lavée par une solution aqueuse à 5 % de KHSO4 (3 x 100 mL), de l'eau (100 mL) puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est ensuite recristallisé dans l'heptane (200 mL) . Un solide de molécule 3 est obtenu.

Rendement : 36,6 g (95 %) RMN Ή (CDCta, ppm) : 0,87 (3H) ; 1, 15-1,41 (24H) ; 1,57- 1,74 (2H) ; 1,86-2,13 (3H) ; 2,35 (2H) ; 2,41-2,53 ( 1H) ; 3,39-3,52 (1H) ; 3,52-3,65 (1H) ; 4,37-4,44 (0,05H) ; 4,54-4,64 (0,95H) ; 7,83 ( 1H).

Molécule 4 : Produit obtenu par la réaction entre la Fmoc-His(CITrt)-OH et la résine 2- chlorotrityl chloride

[000705] Une solution de Fmoc-His(CITrt)-OH (7,35 g, 11,24 mmol) dans du DCM ( 150 ml_) est ajoutée sur de la résine 2-CI-trityl chloride (1,5 mmol/g, 15 g), préalablement lavée au DCM (2 x 150 mL), puis de la L/,/V-diisopropyléthylamine (DIPEA, 9,8 mL, 56, 19 mmol) est ajoutée. Après une nuit d'agitation à température ambiante, du méthanol ( 12 mL) est ajouté et le milieu est agité à température ambiante pendant 15 min. La résine est filtrée, lavée successivement avec du DCM (3 x 150 mL), de la N- méthyl-2-pyrrolidone (NMP, 2 x 150 mL), du DCM (2 x 150 mL) et du méthanol (3 x 150 mL).

Molécule 5 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 4 et un mélange NMP/pipéridine 90 : 10

[000706] La molécule 4, préalablement lavée à la NMP ( 150 mL), est traitée avec un mélange NMP/pipéridine 90 : 10 ( 165 mL) . Après 45 min d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec de la NMP (3 x 150 mL), du méthanol (3 x 150 mL) et de la NMP (3 x 150 mL).

Molécule 6 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 5 et la molécule 3

[000707] À une solution de molécule 3 ( 11,91 g, 33,69 mmol) dans de la NMP ( 165 mL) est ajouté du l-[bis(dimethylamino)methylène]-lH-l,2,3-triazolo[4,5- b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (HATU, 12, 17 g, 32,01 mmol). Après 30 min d'agitation à température ambiante, cette solution est versée sur la molécule 5 et de la DIPEA (7,8 mL, 44,92 mmol) est ajoutée. Après une nuit d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec de la NMP (3 x 150 mL), du méthanol (3 x 150 mL) et de la NMP (3 x 150 mL).

Molécule 7 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 6 et un mélange 1 % TFA/DCM

[000708] La molécule 6, préalablement lavée au dichlorométhane (150 mL), est traitée avec un mélange 1 % TFA dans du DCM ( 150 mL). Après 5 min d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée et les solvants sont évaporés sous pression réduite. La molécule 7 est obtenu sous forme d'une huile jaune qui est engagée directement dans l'étape suivante.

Rendement : 12,1 g (brut réactionnel)

Molécule 8 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 7 et la molécule 2

[000709] À une solution de molécule 7 (11,24 mmol) dans du DCM (84 mL) à 0 °C sont ajoutés successivement de la DIPEA (5,7 mL, 32,84 mmol), du chlorhydrate de (3- diméthylaminopropyl)-/V'-éthylcarbodiimide (EDC, 2,31 g, 12,04 mmol) et du N- hydroxybenzotriazole (HOBt, 1,84 g, 12,04 mmol). Après 5 min, la molécule 2 (4,0 g,

13, 13 mmol) est ajoutée puis le milieu réactionnel est agité pendant une nuit à température ambiante. De l'eau froide (50 mL) est ajoutée et les phases sont séparées.

La phase aqueuse est extraite avec du DCM (2 x 50 mL). Les phases organiques réunies sont lavées par une solution aqueuse à 5 % en KHSCU (50 mL), une solution aqueuse saturée en NaHCCh (50 mL) et une solution aqueuse saturée en NaCI (2 x 50 mL). La phase organique est séchée sur Na2S0 ₄ , filtrée et concentrée sous pression réduite. La molécule 8 est obtenue sous forme d'un solide blanc après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM, méthanol).

Rendement : 8,5 g (80 %)

Molécule Al

[000710] Une solution de molécule 8 (8,5 g, 9,05 mmol) et d'hydrazine monohydrate ( 1,32 mL, 27,14 mmol) est agitée pendant une nuit à température ambiante dans du méthyl ferf-butyl éther (MTBE, 85 mL). Le précipité est filtré et lavé avec du MTBE (55 mL) puis le filtrat est concentré sous pression réduite. Un solide blanc de molécule Al est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM, méthanol).

Rendement : 5,5 g (75 %)

RMN ^X H (CDCIa, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,01-1,39 (28H) ; 1,92-2,37 (6H) ; 2,68-2,91 (3H) ; 3,01-3,27 (2H) ; 3,27-3,44 (1H) ; 3,44-3,61 ( 1H) ; 3,73-3,88 (1H) ; 4,40 ( 1H) ; 4,60 (1H) ; 6,60 ( 1 H) ; 6,85 ( 1H) ; 7,02-7,21 (5H) ; 7,29-7,44 (10H) ; 8,77 (1H).

LC/ MS (ESI+) : 809,3 (calculé ([M + H] ⁺ ) : 809,5) Exemple A2 : molécule A2

Molécule 9 : Produit obtenu par synthèse peptidique en phase solide

[000711] La molécule 9 ([His(Trt)]3ProC16) est obtenue par la méthode conventionnelle de synthèse peptidique en phase solide sur résine 2-chlorotrityle, en utilisant successivement les acides aminés Fmoc-protégés Fmoc-L-His(Trt)-OH et Fmoc- Pro-OH _» puis l'acide palmitique (5 équivalents) et le diisopropylcarbodiimide (5 équivalents)/cyano(hydroxyimino)acétate d'éthyle (5 équivalents) comme agents de couplage. Une solution de pipéridine à 20 % dans le DMF est utilisée pour les étapes de clivage du groupe protecteur Fmoc. La résine est lavée par du DCM, du DMF et du méthanol après chaque étape de couplage et de déprotection. Le clivage du produit de la résine est effectué en utilisant un mélange DCM/HFIP 80 : 20.

Molécule A2

[000712] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 8 et appliqué à la molécule 9 et à l'éthylène diamine (20 équivalents), un solide blanc de molécule A2 est obtenu après précipitation et trituration dans le diéthyl éther, purification par HPLC préparative (colonne C18, gradient eau/acétonitrile) et lyophilisation .

Rendement : 0,3 g

LC/ MS (ESI+) : 1533,8 (calculé ([M + H] ⁺ ) : 1533,9)

Exemple A3 : molécule A3

[000713] La molécule A3 est obtenue par la méthode de synthèse peptidique en phase solide (SPPS) sur résine 2-chlorotrityle.

[000714] Une solution de 4,7, 10-trioxa- l, 13-tridécanediamine (TOTA, 68 mL, 310 mmol) dans du DCM ( 140 mL) est versée sur de la résine 2-chlorotrityle ( 13,60 g, 1, 14 mmol/g, 15,5 mmol) préalablement lavée au DCM dans un réacteur adapté à la SPPS. Après 2 h d'agitation à température ambiante, du méthanol (0,8 mL/g, 11 mL) est ajouté et le milieu est agité pendant 15 min . La résine est filtrée, lavée successivement avec du DCM, du DMF, du DCM, de l'isopropanol et du DCM. Les acides aminés protégés /V-Fmoc-L-Histine(3-Bom) ( 10,03 g, 20,2 mmol, 1,3 équivalents) et /V-Fmoc-L-proline (6,80 g, 20,2 mmol, 1,3 équivalents) puis l'acide palmitique (5,17 g, 20,2 mmol, 1,3 équivalents) sont couplés successivement en utilisant le 1- [bis(diméthylamino)methylène]- lH-l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (HATU, 1,3 équivalents) comme agent de couplage en présence de DIPEA (2,6 équivalents) dans le DMF. Une solution de pipéridine à 20 % dans le DMF est utilisée pour les étapes de clivage du groupe protecteur Fmoc. La résine est lavée par du DCM, du DMF et de l'isopropanol après chaque étape de couplage et de déprotection . Le clivage du produit de la résine est effectué en utilisant un mélange

TFA/DCM 1 : 1. Les solvants sont évaporés sous pression réduite, le résidu est solubilisé dans du DCM (500 mL) et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse de NaOH 1 N (1 x 200 mL) . Après séchage sur Na ₂ S0 ₄ , la phase organique est filtrée, concentrée et séchée sous pression réduite. La molécule A4 est obtenue sous forme d'une huile jaune.

Rendement : 10 g (79 %)

RMN ^X H (CDCSB, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,19- 1,41 (24H) ; 1,51-2,29 ( 14H) ; 2,29 (2H) ; 3,06-3, 18 ( 1H) ; 3,18-3,33 (3H) ; 3,38-3,46 (3H) ; 3,51-3,65 (11 H) ; 4,43-4,54 (3H) ; 4,61-4,68 (1H) ; 5,34 (2H) ; 6,74-6,77 (1H) ; 6,86-6,95 ( 1H) ; 7,28-7,39 (6H) ; 7,45- 7,49 (1H).

LC/ MS (ESI) : 813,6 ; (calculé ([M + H] ⁺ ) : 813,6) .

Example A4 : molécule A4

Molécule 10 : produit obtenu par la méthode de synthèse peptidique en phase solide

[000715] Le greffage du premier acide aminé /Va-Fmoc-L-Lysine(Boc) ( 19,26 g, 41 mmol) sur la résine 2-chlorotrityl (20 g, 1,37 mmol/g, 27,4 mmol) est effecuté dans le DCM (200 mL), en présence de DIPEA (11,9 mL, 69 mmol). Les sites n'ayant pas réagi sont cappés au méthanol (0,8 mL/g, 16 mL) en fin de réaction. Les couplages successifs des acides aminés A/-Fmoc-L-Histine(3-Bom) (20,45 g, 41 mmol), /V-Fmoc-L-proline (13,87 g, 41 mmol) et de l'acide palmitique ( 10,54 g, 41 mmol), et les étapes de déprotection des groupements Fmoc sont réalisés selon un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule A3. La molécule 10 est obtenue après clivage de la résine par une solution de HFIP à 20 % dans le DCM, concentration sous pression réduite, élimination du HFIP résiduel par co-évaporation au toluène et cristallisation dans l'acétonitrile.

Rendement : 12,60 g (55 %)

RMN ¹ H (CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 1, 17-2,30 (47H) ; 2,93-3,12 (3H) ; 3,12-3,25 (1 H) ; 3,41-3,51 (1H) ; 3,55-3,66 (1H) ; 4,22-4,40 (1H) ; 4,40-4,51 ( 1H) ; 4,55-4,76 (3H) ; 4,76-5, 11 ( 1H) ; 5,35-5,55 (2H) ; 6,56-6,81 ( 1 H) ; 6,93 (1H) ; 7,24-7,55 (6H) ; 7,86- 7,97 (1H) ; 8,91 ( 1H).

LC/MS (ESI) : 839,5 ; (calculé ([M+H] ⁺ ) : 839,6). Molécule A4

[000716] La molécule 10 ( 12,60 g, 15,02 mmol) est solubilisée à chaud dans le DCM (135 mL), puis une solution de HCl 4 M dans le dioxane (19 mL, 5 équivalents) est ajoutée en 5 minutes à température ambiante. Après 2 h d'agitation, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, co-évaporé au diisopropylether (IPE) puis solubilisé dans l'eau ( 115 mL). Le pH de la solution est ajusté à 7 avec une solution aqueuse de NaOH 1 M (28,5 mL), puis de l'eau (100 mL) est ajoutée et le produit est récupéré par filtration sur fritté, lavé par de l'eau (2 x 50 mL) et séché sous pression réduite à 30°C pendant 48 h. Un solide blanc de la molécule A4 est obtenu.

Rendement : 9,81 g (88 %)

RMN *H (DzO, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,09-1,55 (28H) ; 1 ,63-2,33 (10H) ; 3,00 (2H) ; 3,17- 3,65 (4H) ; 4,26 (1H) ; 4,34-4,44 ( 1 H) ; 4,54-4,80 (3H) ; 5,65-5,94 (2H) ; 7,06-7,53 (6H) ; 8,86-9,01 (1 H).

LC/MS (ESI) : 739,5 ; (calculé ([M + H] ⁺ ) : 739,5).

Partie A' - Précurseurs des composés hydrophobes Hyd

[000717] Le clivage des groupements benzyloxyméthyl (BOM) et trityl (Tr) présents sur les molécules Al à A4 est réalisé soit par hydrogénation en présence de Pd/Ah0 ₃ ou par ajout d'une solution de HBr à 33% dans l'acide acétique. Ces étapes de déprotection sont notamment décrites dans les synthèses des co-polyaminoacides B1 et B2.

FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) Exemple B1 : co-polyaminoacide B1 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule Al et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3845 g/mol

Co-polvaminoacide Bl-1 : poly-L-benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule Al.

[000718] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du g-benzyl-L-glutamate N- carboxyanhydride (39 g, 148,1 mmol) est solubilisé dans du DMF anhydre (80 mL) . Le mélange est refroidi à 4 °C, puis une solution de molécule Al (5,45 g, 6,73 mmol) dans le DMF (10 mL) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 18 h, puis chauffé à 65 °C pendant 2 h . Le milieu réactionnel est alors refroidi à température ambiante et versé goutte-à-goutte dans du diisopropyléther (IPE, 1350 mL) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de TIRE (2 x 100 mL) puis séché sous pression réduite à 30 °C pour donner un poly-L-benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule Al .

Co-polyaminoacide B1

[000719] À une solution de co-polyaminoacide Bl-1 (36 g) dans du N,N- diméthylacétamide (DMAc, 360 mL) est ajouté du Pd/AhCb (7,2 g) sous atmosphère d'argon. Le mélange est placé sous pression d'hydrogène ( 10 bar) et agité à 60 °C pendant 24 h. Après refroidissement à température ambiante et filtration du catalyseur sur verre fritté puis sur membrane Omnipore 0,2 pm PTFE hydrophile, une solution d'eau à pH 2 (2160 mL) est coulée goutte-à-goutte sur la solution de DMAc sur une période de 45 min et sous agitation. Après 18 h sous agitation, le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de l'eau (4 x 180 mL) puis séché sous pression réduite à 30 °C. Le solide (21,2 g) est suspendu dans du TFA ( 130 mL) et le mélange est agité pendant 24 h à température ambiante puis coulé goutte-à-goutte sur un mélange 1 : 1 (v/v) de IPE/eau sous agitation (280 mL). Après 3 h d'agitation, le précipité est récupéré par filtration, lavé avec de IΊRE (2 x 110 mL) puis séché sous pression réduite à 30 °C. Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (500 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N . Le pH est ensuite ajusté à pH 12 et la solution est maintenue sous agitation pendant 2 h. Après neutralisation à pH 7, la solution est filtrée sur 0,2 pm, diluée avec de l'éthanol afin d'obtenir une solution contenant 30 % massique d'éthanol, puis filtrée sur filtre de cha rbon actif (3M R53SLP) . La solution obtenue est filtrée sur 0,45 pm et purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 30 g/L théorique et le pH est ajusté à 7. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C. Extrait sec : 26,0 mg/g DP (estimé par donc i = 0,042

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B1 est de 4119 g/mol HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3845 g/mol

Exemple B2 : co-polyaminoacide B2 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule A2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3236 g/mol

Co-polvaminoacide B2- 1 : poly-L-benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A2.

[000720] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide Bl-1 appliqué à la molécule A2 (0,29 g, 0, 19 mmol) et au y-benzyl-L- glutamate /V-carboxyanhydride (1,095 g, 4,16 mmol), le co-polyaminoacide B2-1 est obtenu.

Co-polyaminoacide B2

[000721] Le co-polyaminoacide B2-1 ( 1,08 g) est dilué dans du TFA (3,8 mL), puis la solution est refroidie à 4 °C. Une solution de HBr à 33 % dans l'acide acétique (2,7 mL, 15 mmol) est alors ajoutée goutte-à-goutte. Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 h, puis coulé goutte-à-goutte sur un mélange 1 : 1 (v/v) d'IPE et d'eau sous agitation (60 mL). Après 2 h d'agitation, le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de S'IPE (2 x 5 mL) puis avec de l'eau (2 x 5 mL). Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (20 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N . Le pH est ensuite ajusté à pH 12 et la solution est maintenue sous agitation pendant 30 min . Après neutralisation à pH 7, la concentration théoriq ue est ajustée à 20 g/L théorique par addition d'eau ( 10 mL) . La solution est filtrée sur filtre 0,45 pm et purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCl 0,9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. Le pH est ajusté à 7. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C.

Extrait sec : 8,8 mg/g

DP (estimé par R N *H) = 21 donc i = 0,048

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B2 est de 3940 g/mol HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3236 g/mol Exemple B3 : Co-polyaminoacide B3 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule A3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2650 g/mol

Co-polyaminoacide B3-1 : poly-L-benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A3.

[000722] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide Bl-1 appliqué à la molécule A3 (5,0 g, 6, 15 mmol ) et au y-benzyl-L- glutamate /V-carboxyanhydride (35,61 g, 135,28 mmol), le co-polyaminoacide B3-1 est obtenu .

Co-polyaminoacide B3

[000723] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2 appliqué au co-polyaminoacide B3-1, mais avec une étape supplémentaire de filtration charbon (filtres R53SLP, 3M) en présence d'éthanol (30 % w:w) avant l'étape d'ultrafiltration, le co-polyaminoacide B3 est obtenu .

Extrait sec : 23,9 mg/g

DP (estimé par RMN = 22 donc i = 0,045

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B3 est de 3977 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2650 g/mol .

Exemple B4 : Co-polyaminoacide B4 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule A4 dont l'histidine est déprotégée et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 1850 g/mol

Co-polyaminoacide B4- 1 : poly-L-benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A4.

[000724] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide Bl- 1 appliqué à la molécule A4 (6,57 g, 8,63 mmol) en solution dans le chloroforme (80 mL) et au g-benzyl-L-glutamate N-ca rboxya n h yd ri d e (50 g, 190 mmol) en solution dans le DMF (250 mL), avec une étape de distillation permettant d'éliminer le chloroforme et 50 % du DMF avant l'étape de précipitation, le co-polyaminoacide B4- 1 est obtenu.

Co-polyaminoacide B4

[000725] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B3 appliqué au co-polyaminoacide B4- 1, le co-polyaminoacide B4 est obtenu.

Extrait sec : 24,5 mg/g

DP (estimé par RMN ^C H) = 21 donc i = 0,048 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B4 est de 3774 g/mol . HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 1850 g/mol .

Partie C Compositions

Exemple Cl : Préparation de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL contenant du m-crésol (29 mM) et de la glycérine ( 174 mM) à pH 6,6 et pH 7,0.

[000726] Une solution de pramlintide concentrée à 5 mg/mL est préparée par dissolution de pramlintide sous forme de poudre achetée chez Ambiopharm. Cette solution est ajoutée à une solution concentrée d'excipients (m-crésol, glycérine) de manière à obtenir la composition finale visée. Le pH final est ajusté à 6,6 ou 7,0 ± 0,1 par ajout de NaOH/HCI .

Tableau 1 : pH et aspect visuel des solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL

Exemple C2 : Préparation de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL contenant du co-polyaminoacide B1 à 6,3 mg/mL ( 1,5 mM), du m-crésol (29 mM) de la glycérine ( 174 mM) et différentes concentrations de chlorure de zinc et de chlorure de sodium à pH 7,0.

[000727] Une solution concentrée de co-polyaminoacide B1 et d'excipients est préparée en ajoutant des solutions concentrées d'excipients (m-crésol, glycérine, NaCI, chlorure de zinc) à une solution concentrée de co-polyaminoacide Bl.

[000728] Une solution de pramlintide concentrée à 5 mg/mL est ajoutée à cette solution concentrée de co-polyaminoacide Bl et d'excipients de manière à obtenir les compositions finales C2-1 à 2-8 (tableau 2). Le pH final est ajusté à 7,0 ± 0, 1 par ajout de NaOH/HCI .

Tableau 2 : Compositions et aspect visuel de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL à pH 7,0 ± 0,1 en présence du co-polyaminoacide B1 et différentes concentrations de chlorure de sodium et de chlorure de zinc.

Exemple C3 : Préparation de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL contenant différentes concentrations de co-polyaminoacide B1 , du m-c résol (29 mM] de la glycérine ( 174 mM), du chlorure de sodium (100 mM), du chlorure de zinc à pH 6,6 et 7,0.

[000729] Par un protocole similaire à celui décrit dans l'exemple C2, les solutions C3-

1 à C3-4 sont obtenues.

Tableau 3 : Compositions et aspect visuel de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL à pH 6,6 et 7,0 en présence de concentrations variables de co-polyaminoacide Bl, de chlorure de sodium et de chlorure de zinc. Exemple C4 : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,6 mg/mL contenant du co-poiyaminoacide B1 à 6,3 mg/mL (1,5 mM), du m-crésol (29 mM) de la glycérine ( 174 mM), et du chlorure de sodium (50 mM) et différents cations divalents à pH 6,6.

[000730] Par un protocole similaire à celui décrit dans l'exemple C2, les solutions C4-

1 à C4-7 sont obtenues.

Tableau 4 : Compositions et aspect visuel de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL à pH 6,6 en présence de co-polyaminoacide Bl, de chlorure de sodium et de différents cations divalents.

Exemple C4a : Préparation de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL et d'insuline humaine à 100 UI/mL contenant différentes concentrations de co- polyaminoacide Bl, du m-crésol (29 mM) de la glycérine ( 174 mM), du chlorure de sodium, du chlorure de zinc à pH 6,6.

[000731] Une solution concentrée de co-polyaminoacide Bl et d'excipients est préparée en ajoutant des solutions concentrées d'excipients (m-crésol, glycérine, NaCI, chlorure de zinc) à une solution concentrée de co-polyaminoacide Bl .

[000732] Une solution de pramlintide concentrée à 5 mg/mL est ajoutée à une solution concentrée d'excipients (m-crésol, glycérine, chlorure de sodium, chlorure de zinc, co-polyaminoacide Bl) . Une solution d'insuline humaine à 500 UI/mL est ajoutée à cette solution concentrée de pramlintide et d'excipients de manière à obtenir la composition finale visée. Le pH final est ajusté à 6,6 par ajout de NaOH/HCI .

Tableau 5 : Compositions et aspect visuel de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL et d'insuline humaine à 100 UI/mL à pH 6,6 en présence de concentrations variables de co-polyaminoacide Bl, de chlorure de sodium et de chlorure de zinc.

C. Physico-Chimie

Résultats des observations visuelles au mélange et des mesures de fibrillation par ThT Principe

[000733] La formation de fibrilles amyloïdes (définies comme des structures macromoléculaires ordonnées) par un peptide peut conduire à des problèmes de stabilité. Ces fibrilles peuvent conduire à la formation de gel .

[000734] Le suivi de la fluorescence de la thioflavine T (ThT) est utilisé pour analyser la stabilité physique des solutions. La Thioflavine est une petite molécule sonde ayant une signature de fluorescence caractéristique lorsque se lie à des fibrilles de type amyloïdes (Naiki et al . ( 1989) Anal, BioChem. 177, 244-249 ; LeVine ( 1999) Methods. Enzymol . 309, 274-284).

[000735] Cette méthode permet de suivre la formation de fibrilles pour de faibles concentrations de ThT au sein de solutions non diluées. Ce suivi est réalisé dans des conditions de stabilité accélérées : sous agitation et à 37 °C.

Conditions expérimentales

[000736] Les échantillons ont été préparés juste avant le début de la mesure. La préparation de chaque composition est décrite dans l'exemple associé. La Thioflavine T a été ajoutée dans la composition à partir d'une solution mère concentrée de manière à induire une dilution négligeable de la composition. La concentration de Thioflavine T dans la composition est de 2 pM.

[000737] Un volume de 150 pL de la composition a été introduit au sein d'un puits d'une plaque 96 puits. Chaque composition a été analysée en en trois essa is (triplicat) au sein d'une même plaque. La plaque a été scellée par du film transparent afin d'éviter l'évaporation de la composition.

[000738] Cette plaque a ensuite été placée dans l'enceinte d'un lecteur de plaques (EnVision 2104 Multilabel, Perkin Elmer). La température est réglée à 37 °C, et une agitation latérale de 960 rpm avec 1 mm d'amplitude est imposée.

[000739] Une lecture de l'intensité de fluorescence dans chaque puit est réalisée avec une longueur d'onde d'excitation de 442 nm, et une longueur d'onde d'émission de 482 nm au cours du temps.

[000740] Le processus de fibrillation se manifeste par une forte augmentation de la fluorescence après un délai appelé temps de latence.

[000741] Pour chaque puit, ce délai a été déterminé graphiquement comme l'intersection entre la ligne de base du signal de fluorescence et la pente de la courbe de fluorescence en fonction du temps déterminée pendant la forte augmentation initiale de fluorescence. La valeur de temps de latence reportée correspond à la moyenne des mesures de temps de latence faites sur trois puits.

[000742]

[000743] Un exemple de détermination graphique est représenté à la figure 1.

[000744] Sur cette figure est représentée de façon graphique la détermination du temps de latence (LT) par suivi de la fluorescence de la Thioflavine T, sur une courbe ayant en ordonnées la valeur de la fluorescence (en u.a. unités arbitraires) et en abscisses le temps en minutes.

Exemple £5 : Stabilité de solutions à 0,6 mg/mL en pramlintide à pH 7,0 en présence de co-polyaminoacide B1 à 6,3 mg/mL, de m-c résol (29 mM) de glycérine (174 mM), de chlorure de zinc et de chlorure de sodium

Tableau 6 : Mesure du temps de latence par Th T des solutions Cl-2 et C2- 1, C2-3, C2- 5, C2-7 et C2-8. [000745] La solution de pramlintide à pH 7,0 (Cl-2) dépourvue de co-polyaminoacide présente un temps de latence court. De même en présence de co-polyaminoacide B1 en absence de sel, la solution C2-1 présente un temps de latence court. La combinaison de zinc et de SMaCI conduit à une augmentation significative des temps de latence.

Exemple C6 : Stabilité de solutions à 0,6 mg/mL en pramlintide à pH 6,6 et 7,0 en présence de différentes concentrations de co-polyaminoacide Bl, de m- crésol (29 mM) de glycérine ( 174 mM), de chlorure de zinc et de chlorure de sodium (100 mM).

Tableau 7 : Mesure du temps de latence par ThT des solutions Cl-1 et Cl-2 et C5-1 à

C5-4. [000746] La solution de pramlintide à pH 6,6 et 7,0 (Cl-1 et Cl-2) dépourvues de co-polyaminoacide présentent un temps de latence très court ; les temps de latence des solutions ajustées à pH 6,6 et 7,0 contenant le co-polyaminoacide Bl et du NaCI en combinaison avec du ZnCb sont supérieurs. Par ailleurs, l'augmentation de la concentration en zinc permet d'améliorer le temps de latence des compositions. Exemple C7 : Stabilité de solutions à 0,6 mg/mL en pramlintide à pH 6,6 en présence de co-polyaminoacide B1 à 6,3 mg/mL, de m-crésol (29 mM) de glycérine ( 174 mM), de chlorure de sodium (50 mM) et de différents cations divalents.

Tableau 8 : Mesure du temps de latence par Th T des solutions C6-1 à C6-3, C6-5 etC6-

[000747] Les temps de latence des compositions contenant des cations divalents sont meilleurs que celui de la composition sans cation divalent (C6-1). Les temps de latence des compositions contenant des ions zinc sont plus importants comparativement aux compositions contenant des ions calcium ou magnésium.

D Etude de la stabilité des compositions selon l'invention

Procédure d'inspection visuelle :

[000748] Les vials ou cartouches de 3 mL remplis avec 1 mL de formulation sont inspectés visuellement afin de détecter l'apparition de particules visibles ou d'une turbidité. Cette inspection est réalisée selon les recommandations de la Pharmacopée Européenne (EP 2.9.20) : les vials sont soumises à un éclairage d'au moins 2000 Lux et sont observées face à un fond blanc et un fond noir. Le nombre de semaine ou de mois de stabilité correspond à la durée à partir de laquelle les solutions contiennent des particules visibles ou sont turbides.

[000749] Ces résultats sont en accord avec la pharmacopée US (USP <790>). Exemple DI : Stabilité physique en cartouches à 30 °C et 37 °C de solutions de pramlintide à 0,6 mg/ml et d'insuline humaine à 100 UI/mL contenant différentes concentrations de co-polyaminoacide B1 , du m-crésol (29 mM) de la glycérine (174 mM), du chlorure de sodium, du chlorure de zinc à pH 6,6.

[000750] Les solutions C5-1, C5-2 et C5-3 sont filtrées (0,22 miti) . 1 mL de solution est introduit dans une cartouche en verre de 3 mL pour stylo auto-injecteur. Les cartouches sont placées dans une étuve à 30 °C ou 37 °C en statique. Les cartouches sont observées avec une fréquence hebdomadaire.

Tableau 9 : Résultats des stabilités physiques à 30°C et 37°C en cartouche des compositions de pramlinitide à 0,6 mg/mL et d'insuline humaine à 100 UI/mL en présence de co-polyaminoacide Bl.

[000751] En l'absence de co-polyaminoacide Bl, la solution comprenant du pramlintide et de l'insuline est trouble à pH 6,6. Les solutions de pramlintide à 0,6 mg/ml et d'insuline humaine à 100 IU/mL à pH 6,6 en présence de co-polyaminoacide Bl, de ZnCI ₂ et de NaCI, présentent une stabilité physique en cartouches d'au moins 9 semaines à 30°C ainsi qu'à 37°C.