CYCLIC AMINE-1-CARBOXYLIC ACID ESTER DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME

Title:

CYCLIC AMINE-1-CARBOXYLIC ACID ESTER DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME

Document Type and Number:

WIPO Patent Application WO/2009/136625

Kind Code:

Abstract:

Disclosed is a compound useful as a therapeutic agent for pain or inflammation induced by various disease conditions including neurogenic pain and rheumatoid arthritis. Specifically disclosed is a compound represented by formula (I) or a salt thereof [in the formula, R1 represents a methyl group or a hydrogen atom; R2 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkylcarbonyl group or an arylcarbonyl group; A represents a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, an aryl group or a heteroaryl group (each of these groups may be substituted by a substituent selected from the group consisting of an alkyl, an alkenyl, a cycloalkyl and a halogen); n and m independently represent an integer of 1, 2, or 3; and p represents an integer of 0, 1, 2 or 3].

Inventors:

TSUZUKI YASUNORI (JP)
MORIE TOSHIYA (JP)
NAKAMURA TAKANORI (JP)
SHIMIZU ISAO (JP)
MIYAUCHI MASANORI (JP)

Application Number:

PCT/JP2009/058644

Publication Date:

November 12, 2009

Filing Date:

May 07, 2009

Export Citation:

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Assignee:

DAINIPPON SUMITOMO PHARMA CO (JP)
TSUZUKI YASUNORI (JP)
MORIE TOSHIYA (JP)
NAKAMURA TAKANORI (JP)
SHIMIZU ISAO (JP)
MIYAUCHI MASANORI (JP)

International Classes:

C07D205/04; A61K31/397; A61K31/40; A61K31/445; A61P1/04; A61P3/04; A61P3/10; A61P9/00; A61P11/00; A61P11/02; A61P11/06; A61P11/08; A61P13/10; A61P17/00; A61P17/04; A61P19/02; A61P25/04; A61P25/06; A61P29/00; A61P37/08; C07D207/16; C07D211/62

Domestic Patent References:

WO2006101318A1	2006-09-28
WO2002100819A1	2002-12-19

Foreign References:

JP2007509915A	2007-04-19
JP2007508255A	2007-04-05
JP2005504074A	2005-02-10
JP2007502258A	2007-02-08

Other References:

See also references of EP 2277861A4
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Attorney, Agent or Firm:

HASEGAWA Yoshiki et al. (JP)
Yoshiki Hasegawa (JP)

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Claims:

下記式(I):
[式中、
R ¹ は、メチル基または水素原子を示し、
R ² は、水素原子、C _1~4 アルキル基、C _1~4 アルキルカルボニル基またはアリールカルボニル基を示し、
Aは、C _3~8 シクロアルキル基、C _3~8 シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基(該各基は、C _1~6 アルキル、C _2~6 アルケニル、C _3~8 シクロアルキルまたはハロゲンで置換可能な位置にて置換されていてもよい。)を示し、
nおよびmは、同一または相異なって1、2または3の整数を示し、pは、0、1、2または3の整数を示す。]
で表される化合物またはその生理的に許容される塩。

式(I)において、Aが、C _3~8 シクロアルキル基またはアリール基(該各基は、C _1~6 アルキル、C _2~6 アルケニル、C _3~8 シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選ばれる、同一又は相異なった1個~5個の置換基で置換されていてもよい。)を示す請求項1記載の化合物またはその生理的に許容される塩。

式(I)において、Aが、C _3~8 シクロアルキル基またはアリール基(該各基は、C _1~6 アルキル、C _2~6 アルケニル及びC _3~8 シクロアルキルからなる群から選ばれる、同一又は相異なった1個~5個の置換基で置換されていてもよい。)を示す請求項1記載の化合物またはその生理的に許容される塩。

式(I)において、nおよびmが、同一または相異なって1または2の整数を示す請求項1~3のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。

式(I)において、nおよびmが、共に2である請求項4に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。

式(I)において、pが、0または1の整数を示す請求項1~5のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。

式(I)において、pが、0の整数を示す請求項6に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。

式(I)において、R ¹ がメチル基を示す、請求項1~7のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。

式(I)において、R ² が水素原子を示す、請求項1~8のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。

式(I)で表される化合物が、
4-エチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
4,4-ジメチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
3-メチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
2-メチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
4,4-ジエチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-アゼチジン-1-カルボキシレート、
4-t-ブチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-アゼチジン-1-カルボキシレート、
4-t-ブチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボキシレート、
4-メチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-アゼチジン-1-カルボキシレート、
2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-アゼチジン-1-カルボキシレート、
4-エチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボキシレート、
4,4-ジメチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボキシレート、
4,4-ジエチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボキシレート、
4-t-ブチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
4-ブチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-アゼチジン-1-カルボキシレート、
4,4-ジエチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
3,5-ジメチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
2-エチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
4-エチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-アゼチジン-1-カルボキシレート、
3-メチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-アゼチジン-1-カルボキシレート、
4-イソプロピルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-アゼチジン-1-カルボキシレート、
2-イソプロペニル-5-メチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-アゼチジン-1-カルボキシレート、
シクロヘプチル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
シクロヘキシルメチル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
2-イソプロピルフェニル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
2-シクロペンチルフェニル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
3-イソプロピルフェニル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
4-イソプロピルフェニル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
2-イソプロピルフェニル 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-アゼチジン-1-カルボキシレート、
2-シクロペンチルフェニル 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-アゼチジン-1-カルボキシレート、および
シクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
からなる群から選択される化合物である、請求項1記載の化合物またはその生理的に許容される塩。

式(I)で表される化合物が、
シス-4-エチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
トランス-4-エチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
4,4-ジメチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
トランス-3-メチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
シス-2-メチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
4,4-ジエチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-アゼチジン-1-カルボキシレート、
シス-4-t-ブチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-アゼチジン-1-カルボキシレート、
シス-4-t-ブチルシクロヘキシル (S)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボキシレート、
シス-4-メチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-アゼチジン-1-カルボキシレート、
(1S,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-アゼチジン-1-カルボキシレート、
シス-4-エチルシクロヘキシル (S)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボキシレート、
4,4-ジメチルシクロヘキシル (S)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボキシレート、および
4,4-ジエチルシクロヘキシル (S)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボキシレート
からなる群から選択される化合物である、請求項1記載の化合物またはその生理的に許容される塩。

式(I)で表される化合物が、
シス-4-エチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
トランス-4-エチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
4,4-ジメチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
トランス-3-メチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
シス-2-メチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
4,4-ジエチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-アゼチジン-1-カルボキシレート、
シス-4-t-ブチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-アゼチジン-1-カルボキシレート、
シス-4-t-ブチルシクロヘキシル (S)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボキシレート、
シス-4-メチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
トランス-4-メチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
シス-4-t-ブチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
シクロヘプチル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
シクロヘキシルメチル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
シス-3-メチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
トランス-2-メチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
トランス-4-t-ブチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-アゼチジン-1-カルボキシレート、
3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-アゼチジン-1-カルボキシレート、
シス-4-ブチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-アゼチジン-1-カルボキシレート、
シクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
からなる群から選択される化合物である、請求項1記載の化合物またはその生理的に許容される塩。

活性成分として請求項1~12のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩を含有する医薬組成物。

請求項1~12のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩を有効成分として含有する、疼痛および/または炎症の治療剤または予防剤。

請求項1~12のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩の有効量を患者に投与することを含む、疼痛および/または炎症を治療または予防するための方法。

疼痛および/または炎症の治療剤または予防剤を製造するための、請求項1~12のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩の使用。

請求項1~12のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩と、
麻薬性鎮痛薬、神経因性疼痛治療薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド性抗炎症薬、抗うつ薬、抗てんかん薬、抗攣縮薬、麻酔薬、抗不整脈薬、局所麻酔薬及び抗不安薬からなる群より選択される少なくとも1種の他の薬剤とを備える医薬。

活性成分として請求項17記載の医薬を含有する医薬組成物。

請求項17記載の医薬を有効成分として含有する、疼痛および/または炎症の治療剤または予防剤。

請求項17記載の医薬の有効量を患者に投与することを含む、疼痛および/または炎症を治療または予防するための方法。

疼痛および/または炎症の治療剤または予防剤を製造するための、請求項17記載の医薬の使用。

Description:

環状アミン-1-カルボン酸エステ� ��誘導体およびそれを含有する医薬組成物

本発明は疼痛および炎症の治療薬として� ��用な環状アミン-1-カルボン酸エステル誘導� ��、詳しくは、環上に3,4-ジ置換ベンジルカルバモイル基を持つ環状アミン-1-カルボン酸エステル誘導体およびそれを含有する医薬組成物に関する。

現在、鎮痛薬としてはモルヒネ等の麻薬� ��鎮痛薬とNSAIDs(Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs )等の非麻薬性鎮痛薬が主として用いられて� �る。しかしながら、麻薬性鎮痛薬は、耐性� �依存性あるいはその他の重篤な副作用の発� �のため使用が厳しく制限されている。また� �NSAIDsも激痛には有効ではないうえに、長期� �与で上部消化管障害や肝障害が高率で発生� �るなど問題を有している。それゆえ、より� �痛効果が高く副作用の少ない鎮痛薬が切望� �れている。さらに、糖尿病性神経障害痛、� �状疱疹後神経痛、三叉神経痛、HIV-多発性神� ��障害痛のような神経因性疼痛(ニューロパシックペイン)に対しては未だ満足度の高い鎮� �薬は見いだされておらず、それらに有効な� �療薬の開発も期待されている。

カプサイシン;(E)-8-メチル-N-バニリル-6-ノネンアミドはトウガラシ属植物の果汁に含まれており、香辛料として使用されるだけでなく、鎮痛作用や抗炎症作用を有していることが知られている。また、カプサイシンの幾何異性体であるシバミド;(Z)-8-メチル-N-バニリ� �-6-ノネンアミドも鎮痛作用を有することが� �られている。カプサイシンは、一次求心性� �覚神経(主にC線維:カプサイシン感受性神経)� ��存在する特殊な受容体に特異的に作用する� ��とによって、鎮痛作用や抗炎症作用を発現� ��るが、強烈な刺激性(痛み)を有することも� �く知られている。近年、この受容体がクロ� �ニングされ、バニロイド受容体サブタイプ1( VR1)と名づけられた[非特許文献1]。その後、� �受容体はTRP(transient receptor potential)スーパーファミリーのTRPVに分類され、TRPV1と呼ばれている[非特許文献2]。

TRPV1はそのアミノ酸配列から6回膜貫通領域� ��有するCa ²⁺ 透過性の高いカチオンチャンネルであると考えられており、カプサイシン様化合物だけではなく、熱や酸等の刺激によっても活性化され、種々の病態での痛みに関与する可能性が示唆されている。カプサイシンが一次求心性感覚神経上のTRPV1に作用すると、そのカチオ� ��チャンネルが開口し、膜が脱分極されサブ� ��タンスP等の神経ペプチドの遊離等が起こり、痛みが惹起される。このような痛み刺激物質であるカプサイシンが、糖尿病性神経障害やリウマチ性関節炎等の痛みの治療に実際に用いられているのは、カプサイシンによる持続的なTRPV1カチオンチャンネル開口の結果と� ��て、感覚神経が痛み刺激に対して不応答に� ��る(脱感作)ためと理解されている[非特許文� ��3]。

そこで、カプサイシン様化合物(TRPV1アゴ� ��スト)が、既存の鎮痛薬とは全く異なる薬効機序(カプサイシン感受性感覚神経の脱感作)� ��基づいて鎮痛効果を発現できると考えられ� ��既存の鎮痛薬が十分に奏効しない神経因性� ��痛をはじめリウマチ性関節炎や変形性関節� ��等種々の病態に起因する疼痛に対する治療� ��としてその有効性が大いに期待されている� ��

米国ではカプサイシンがクリームの形態� ��鎮痛薬として販売されている。しかし、こ� ��クリームは、初期刺激痛が強いという問題� ��ある。従って、特に、神経因性疼痛やリウ� ��チ性関節炎や変形性関節炎等の種々の病態� ��起因する疼痛に対する治療薬として、カプ� ��イシン様の薬効機序を有し、十分な鎮痛効� ��とともに刺激性の弱い化合物の開発が望ま� ��ている。

また、カプサイシン様の薬効機序を有す� ��化合物は、一次求心性感覚神経(C線維)の関� ��する病態であるそう痒症、アレルギー性及� ��非アレルギー性の鼻炎、過活動膀胱、脳卒� ��、過敏性腸症候群、喘息・慢性閉塞性肺疾� ��のような呼吸器疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃� ��十二指腸潰瘍及び炎症性腸症候群の治療薬� ��しても有用であると考えられている。

さらに、カプサイシンはアドレナリンの� ��泌を促進して抗肥満作用を示すことが報告� ��れていることから[非特許文献4]、カプサイ� ��ン様の薬効機序を有する化合物は肥満の治� ��薬としても有用であると考えられている。� ��た、糖尿病ラットをカプサイシンで処置す� ��ことによって、インスリン抵抗性を改善す� ��ことが報告されていることから[非特許文献 5]、糖尿病治療薬としても有用であると考え� ��れる。

Nature, 389, 816(1997) Annu. Rev. Neurosci., 24, 487(2001) Pharmacol. Rev., 51, 159(1999) Pharmacol. Rev., 38, 179(1986) Eur .J .Endocrinol., 153, 963,(2005)

本発明の課題は、神経因性疼痛やリウマ� ��性関節炎や変形性関節炎等の種々の病態に� ��因する疼痛や炎症に対する治療薬または予� ��薬として有用な、十分な鎮痛作用を有する� ��ともに刺激性の低い化合物を提供すること� ��ある。

本発明者らは、鋭意研究を続けた結果、� ��上に3,4-ジ置換ベンジルカルバモイル基を持つ環状アミン-1-カルボン酸エステル誘導体、即ち、下記式(I)で表される化合物が、強い鎮痛作用を有するが、刺激性は低いことを見いだし、本発明を完成した。即ち、本発明は、以下の発明を提供するものである。

項1: 下記式(I):

[式中、
R ¹ は、メチル基または水素原子を示し、
R ² は、水素原子、C _1~4 アルキル基、C _1~4 アルキルカルボニル基またはアリールカルボニル基を示し、
Aは、C _3~8 シクロアルキル基、C _3~8 シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基(該各基は、C _1~6 アルキル、C _2~6 アルケニル、C _3~8 シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選ばれる、同一又は相異なった1個~5個の置換基で置換されていてもよい。)を示し、
nおよびmは、同一または相異なって1、2また� �3の整数を示し、
pは、0、1、2または3の整数を示す。]
で表される化合物またはその生理的に許容される塩。

項2: 式(I)において、Aが、C _3~8 シクロアルキル基またはアリール基(該各基� �、C _1~6 アルキル、C _2~6 アルケニル、C _3~8 シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選ばれる、同一又は相異なった1個~5個の置換基で置換されていてもよい。)を示す項1記載� ��化合物またはその生理的に許容される塩。

項3: 式(I)において、Aが、C _3~8 シクロアルキル基またはアリール基(該各基� �、C _1~6 アルキル、C _2~6 アルケニル及びC _3~8 シクロアルキルからなる群から選ばれる、同一又は相異なった1個~5個の置換基で置換されていてもよい。)を示す項1記載の化合物また� ��その生理的に許容される塩。

項4: 式(I)において、Aが、C _3~8 シクロアルキル基(該各基は、C _1~6 アルキル、C _2~6 アルケニル及びC _3~8 シクロアルキルからなる群から選ばれる、同一又は相異なった1個~5個の置換基で置換されていてもよい。)を示す、項1記載の化合物ま� ��はその生理的に許容される塩。

項5: 式(I)において、nおよびmが、同一ま� ��は相異なって1または2の整数を示す項1~4の� �ずれかに記載の化合物またはその生理的に� �容される塩。

項6: 式(I)において、nおよびmが、共に2である項1~4のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。

項7: 式(I)において、pが、0または1の整数を示す項1~6のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。

項8: 式(I)において、pが0の整数を示す項1 ~6のいずれかに記載の化合物またはその生理� ��に許容される塩。

項9: 式(I)において、R ¹ がメチル基を示す、項1~8のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。

項10: 式(I)において、R ² が水素原子を示す、項1~9のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。

項11: 式(I)で表される化合物が、
4-エチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-� ��ルボキシレート、
4,4-ジメチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ- 3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジ� �-1-カルボキシレート、
3-メチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-� ��ルボキシレート、
2-メチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-� ��ルボキシレート、
4,4-ジエチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ- 3-メトキシベンジルカルバモイル)-アゼチジ� �-1-カルボキシレート、
4-t-ブチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ-3-� ��トキシベンジルカルバモイル)-アゼチジン-1 -カルボキシレート、
4-t-ブチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ-3-� ��トキシベンジルカルバモイル)-ピロリジン-1 -カルボキシレート、
4-メチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-� ��ルボキシレート、
3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ア� ��チジン-1-カルボキシレート、
2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル 3-(4- ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル )-アゼチジン-1-カルボキシレート、
4-エチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピロリジン-1-� ��ルボキシレート、
4,4-ジメチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ- 3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピロリジ� �-1-カルボキシレート、
4,4-ジエチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ- 3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピロリジ� �-1-カルボキシレート、
4-t-ブチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ-3-� ��トキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1 -カルボキシレート、
4-ブチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-アゼチジン-1-� ��ルボキシレート、
4,4-ジエチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ- 3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジ� �-1-カルボキシレート、
3,5-ジメチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ- 3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジ� �-1-カルボキシレート、
2-エチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-� ��ルボキシレート、
4-エチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-アゼチジン-1-� ��ルボキシレート、
3-メチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-アゼチジン-1-� ��ルボキシレート、
4-イソプロピルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-アゼチ� ��ン-1-カルボキシレート、
2-イソプロペニル-5-メチルシクロヘキシル 3- (4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-アゼチジン-1-カルボキシレート、
シクロヘプチル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ� �ンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
シクロヘキシルメチル 4-(4-ヒドロキシ-3-メ� �キシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
2-イソプロピルフェニル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-� ��ルボキシレート、
2-シクロペンチルフェニル 4-(4-ヒドロキシ-3- メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン- 1-カルボキシレート、
3-イソプロピルフェニル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-� ��ルボキシレート、
4-イソプロピルフェニル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-� ��ルボキシレート、
2-イソプロピルフェニル 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-アゼチジン-1-� ��ルボキシレート、
2-シクロペンチルフェニル 3-(4-ヒドロキシ-3- メトキシベンジルカルバモイル)-アゼチジン- 1-カルボキシレート、および
シクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ� �ンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
からなる群から選択される化合物である、項 1記載の化合物またはその生理的に許容され� �塩。

項12: 式(I)で表される化合物が、
4-エチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-� ��ルボキシレート、
4,4-ジメチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ- 3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジ� �-1-カルボキシレート、
3-メチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-� ��ルボキシレート、
2-メチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-� ��ルボキシレート、
4,4-ジエチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ- 3-メトキシベンジルカルバモイル)-アゼチジ� �-1-カルボキシレート、
4-t-ブチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ-3-� ��トキシベンジルカルバモイル)-アゼチジン-1 -カルボキシレート、
4-t-ブチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ-3-� ��トキシベンジルカルバモイル)-ピロリジン-1 -カルボキシレート、
4-メチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-� ��ルボキシレート、
3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ア� ��チジン-1-カルボキシレート、
2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル 3-(4- ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル )-アゼチジン-1-カルボキシレート、
4-エチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピロリジン-1-� ��ルボキシレート、
4,4-ジメチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ- 3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピロリジ� �-1-カルボキシレート、および
4,4-ジエチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ- 3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピロリジ� �-1-カルボキシレート
からなる群から選択される化合物である、項 1記載の化合物またはその生理的に許容され� �塩。

項13: 式(I)で表される化合物が、
シス-4-エチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキ� �-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
トランス-4-エチルシクロヘキシル 4-(4-ヒド� �キシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
4,4-ジメチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ- 3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジ� �-1-カルボキシレート、
トランス-3-メチルシクロヘキシル 4-(4-ヒド� �キシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
シス-2-メチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキ� �-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
4,4-ジエチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ- 3-メトキシベンジルカルバモイル)-アゼチジ� �-1-カルボキシレート、
シス-4-t-ブチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-アゼチ� ��ン-1-カルボキシレート、
シス-4-t-ブチルシクロヘキシル (S)-3-(4-ヒド� �キシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボキシレート、
シス-4-メチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキ� �-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ア� ��チジン-1-カルボキシレート、
(1S,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキ� �ル 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカル� ��モイル)-アゼチジン-1-カルボキシレート、
シス-4-エチルシクロヘキシル (S)-3-(4-ヒドロ� ��シ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピロ� �ジン-1-カルボキシレート、
4,4-ジメチルシクロヘキシル (S)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピロリ� ��ン-1-カルボキシレート、および
4,4-ジエチルシクロヘキシル (S)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピロリ� ��ン-1-カルボキシレート
からなる群から選択される化合物である、項 1記載の化合物またはその生理的に許容され� �塩。

項14: 式(I)で表される化合物が、
シス-4-エチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキ� �-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
トランス-4-エチルシクロヘキシル 4-(4-ヒド� �キシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
4,4-ジメチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ- 3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジ� �-1-カルボキシレート、
トランス-3-メチルシクロヘキシル 4-(4-ヒド� �キシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
シス-2-メチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキ� �-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
4,4-ジエチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ- 3-メトキシベンジルカルバモイル)-アゼチジ� �-1-カルボキシレート、
シス-4-t-ブチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-アゼチ� ��ン-1-カルボキシレート、
シス-4-t-ブチルシクロヘキシル (S)-3-(4-ヒド� �キシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボキシレート、
シス-4-メチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキ� �-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
トランス-4-メチルシクロヘキシル 4-(4-ヒド� �キシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
シス-4-t-ブチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリ� ��ン-1-カルボキシレート、
シクロヘプチル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ� �ンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
シクロヘキシルメチル 4-(4-ヒドロキシ-3-メ� �キシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
シス-3-メチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキ� �-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
トランス-2-メチルシクロヘキシル 4-(4-ヒド� �キシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
トランス-4-t-ブチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ア� ��チジン-1-カルボキシレート、
3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ア� ��チジン-1-カルボキシレート、
シス-4-ブチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキ� �-3-メトキシベンジルカルバモイル)-アゼチジン-1-カルボキシレート、
シクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ� �ンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
からなる群から選択される化合物である、項 1記載の化合物またはその生理的に許容され� �塩。

項15: 式(I)で表される化合物が、
シス-4-エチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキ� �-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
トランス-4-エチルシクロヘキシル 4-(4-ヒド� �キシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
4,4-ジメチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ- 3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジ� �-1-カルボキシレート、
トランス-3-メチルシクロヘキシル 4-(4-ヒド� �キシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
シス-2-メチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキ� �-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、
4,4-ジエチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ- 3-メトキシベンジルカルバモイル)-アゼチジ� �-1-カルボキシレート、
シス-4-t-ブチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-アゼチ� ��ン-1-カルボキシレート、および
シス-4-t-ブチルシクロヘキシル (S)-3-(4-ヒド� �キシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボキシレート
からなる群から選択される化合物である、項 1記載の化合物またはその生理的に許容され� �塩。

項16: 活性成分として請求項1~15のいずれ� ��に記載の化合物またはその生理的に許容さ� ��る塩を含有する医薬組成物。

項17: 項1~15のいずれかに記載の化合物ま� ��はその生理的に許容される塩を有効成分と� ��て含有する、疼痛および/または炎症の治療剤または予防剤。

項18: 項1~15のいずれかに記載の化合物ま� ��はその生理的に許容される塩を有効成分と� ��る鎮痛薬または抗炎症薬。

項19: 項1~15のいずれかに記載の化合物ま� ��はその生理的に許容される塩の有効量を、� ��者に投与することを含む、疼痛および/または炎症を治療または予防するための方法。

項20:項1~15のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩の有効量を、疼痛および/または炎症の治療または予防を必� �としている患者に投与することからなる、� �痛および/または炎症の治療方法。

項21: 疼痛および/または炎症の治療剤ま� ��は予防剤を製造するための、項1~15のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩の使用。

項22: 疼痛および/または炎症の治療また� ��予防する医薬を製造するための、項1~15のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩の使用。

項23: 項1~15のいずれかに記載の化合物ま� ��はその生理的に許容される塩と、麻薬性鎮� ��薬、神経因性疼痛治療薬、非ステロイド性� ��炎症薬、ステロイド性抗炎症薬、抗うつ薬� ��抗てんかん薬、抗攣縮薬、麻酔薬、抗不整� ��薬、局所麻酔薬及び抗不安薬からなる群よ� ��選択される少なくとも1種の他の薬剤とを備える医薬。

項24: 活性成分として項23記載の医薬を含有する医薬組成物。

項25: 項23記載の医薬を有効成分として含有する、疼痛および/または炎症の治療剤ま� �は予防剤。

項26: 項23記載の医薬の有効量を、疼痛および/または炎症の治療または予防を必要と� �ている患者に投与することを含む、疼痛お� �び/または炎症を治療または予防するための� ��法。

項27: 疼痛および/または炎症の治療剤ま� ��は予防剤を製造するための、項23記載の医� �の使用。

本発明によれば、強力な鎮痛作用を有し� ��しかも刺激性が弱い化合物を提供できるの� ��、鎮痛薬および抗炎症薬、例えば、既存の� ��痛薬が十分に奏効しない神経因性疼痛、炎� ��性疼痛、筋骨格性疼痛、内臓性疼痛、骨性� ��痛、癌性疼痛、およびそれらの組み合わせ� ��疼痛および/または炎症の治療剤または予防剤を提供することができる。疼痛および/ま� �は炎症の病態として、例えば、糖尿病性神� �障害痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、HI V-多発性神経障害痛、術後疼痛、中枢性およ� ��末梢性ニューロパシー、神経障害性の腰背� ��痛をはじめとする様々なタイプの神経因性� ��痛、リウマチ性関節症、変形性関節症、腰� ��部痛、線維筋痛症、非典型的胸痛、ヘルペ� ��神経痛、幻肢痛、骨盤痛、筋膜顔面痛、腹� ��、頸痛、中枢性疼痛、歯痛、オピオイド耐� ��痛、内臓性疼痛、手術疼痛、骨損傷痛、狭� ��症痛、および治療を必要とする様々な疼痛� ��炎症が挙げられる。

さらには、本発明によれば、偏頭痛また� ��群発性頭痛、そう痒症、アレルギー性また� ��非アレルギー性の鼻炎、過活動膀胱、脳卒� ��、過敏性腸症候群、喘息・慢性閉塞性肺疾� ��のような呼吸器疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃� ��十二指腸潰瘍、炎症性腸症候群および糖尿� ��、肥満症の治療剤または予防剤を提供する� ��とができる。

以下、本発明の式(I)で表される化合物に� ��いて、さらに説明する。

式(I)で表される化合物の生理的に許容さ� ��る塩とは、構造中に酸付加塩を形成しうる� ��を有する式(I)の化合物の生理的に許容され� ��酸付加塩、または構造中に塩基との塩を形� ��しうる基を有する式(I)の化合物の生理的に� ��容される塩基との塩を意味する。酸付加塩� ��具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、� ��ウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、およ� ��リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロ� ��酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩� ��リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息� ��酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタ� ��スルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、� �よびトリフルオロメタンスルホン酸塩等の� �機酸塩、ならびにグルタミン酸塩、および� �スパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられ� �。塩基との塩の具体例としては、ナトリウ� �塩、カリウム塩またはカルシウム塩のよう� �アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、� �リジン塩、トリエチルアミン塩のような有� �塩基との塩、およびリジン、アルギニン等� �アミノ酸との塩が挙げられる。

式(I)の化合物およびそれらの塩は、水和� ��および/または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物および/または� �媒和物もまた本発明の化合物に包含される� �即ち、「本発明の化合物」には、上記式(I)� �表される化合物およびそれらの生理的に許� �される塩に加えて、これらの水和物および/� ��たは溶媒和物が含まれる。

また、式(I)の化合物は、1個またはそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在しうる。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物およびラセミ体は本発明の式 (I)で表される化合物に包含される。

本明細書における用語について以下に説� ��する。

「アルキル基」とは、直鎖状または分枝鎖� ��の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「C _1~4 アルキル基」または「C _1~6 アルキル」とは炭素原子数が1~4または1~6の基を意味する。その具体例としては、「C _1~4 アルキル基」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル等が、「C _1~6 アルキル」としては、前記に加えて、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。該アルキル基は直鎖状であってもよい。また、分枝鎖状であってもよい。

「アルケニル基」とは、二重結合を少なく� ��も1個有する直鎖状または分枝鎖状の不飽和の炭化水素基を意味する。例えば「C _2~6 アルケニル」とは二重結合を少なくとも1個� �する、炭素原子数が2~6の不飽和の炭化水素� �を意味する。その具体例としては、例えば� �ビニル、アリル、1-プロペニル、イソプロペニル、1-、2-若しくは3-ブテニル、1,3-ブタジ� �ニル、2-、3-若しくは4-ペンテニル、2-メチル -2-ブテニル、3-メチル-1-ブテニル、3-メチル-2 -ブテニル、4-メチル-1-ペンテニル、3,3-ジメ� �ル-1-ブテニル、および5-ヘキセニル等が挙げられる。該アルケニル基は直鎖状であってもよい。また、分枝鎖状であってもよい。また、該アルケニル基が含有する二重結合の数は、1個であってもよい。また、2個であっても� ��い。

「C _3~8 シクロアルキル基」とは、炭素原子数が3~8の単環式飽和炭化水素基を意味する。その具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。

「C _3~8 シクロアルケニル基」とは、二重結合を1~2個有する炭素原子数が3~8の単環式不飽和炭化水素基を意味する。その具体例としては、例えば、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロペンテニル基、および2,4-シクロ� �キサジエニル基等が挙げられる。該シクロ� �ルケニル基が含有する二重結合の数は、1個� ��好ましい。

「アリール基」とは、フェニルまたはナ� ��チルを意味し、フェニルが好ましい。同様� ��「アリールカルボニル基」とは、フェニル� ��ルボニルまたはナフチルカルボニルを意味� ��る。

「ヘテロアリール基」とは、窒素原子、� ��素原子および硫黄原子からなる群から選ば� ��る1~4個のヘテロ原子並びに1~12個の炭素原子からなる1~3環性の不飽和の複素環式基を意味し、それぞれの環は3~8員環である。その具体例としては、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピリダジニル、ピラゾロピリジニル、シンノリニル、トリアゾリル、キノリル、イソキノリル、およびナフチリジニル等が挙げられる。「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が例示できる。

「C _1~4 アルキルカルボニル」における炭素原子数は直後に続く基または部分のみを修飾する。したがって、上記の場合、C _1~4 はアルキルのみを修飾するので、「C ₁ アルキルカルボニル」とはアセチルに該当する。よって、「C _1~4 アルキルカルボニル基」の具体例としては、アセチル、プロピオニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、およびtert-ブ� ��ルカルボニル等が挙げられる。

「アルキルで置換されたシクロアルキル� ��」は、上記シクロアルキル基の1または2個� �上(例えば、1~5個、好ましくは1~4個)の水素原子が上記のアルキルで置換されたものをいう。具体的には、2-メチルシクロヘキシル、3-� �チルシクロヘキシル、4-メチルシクロヘキシル、2-エチルシクロヘキシル、3-エチルシク� �ヘキシル、4-エチルシクロヘキシル、4,4-ジ� �チルシクロヘキシル、3,5-ジメチルシクロヘ� ��シル、3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル� �4,4-ジエチルシクロヘキシル、2-イソプロピ� �-5-メチルシクロヘキシル、4-ブチルシクロヘキシル、4-プロピルシクロヘキシル、4-イソ� �ロピルシクロヘキシル、および4-t-ブチルシ� ��ロヘキシル等が挙げられる。アルキルで置� ��された以下の各置換基:シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基も同様である。

「アルケニルで置換されたシクロアルキ� ��基」とは、上記シクロアルキル基の1または 2個以上(例えば、1~2個、好ましくは1個)の水� �原子が上記アルケニルで置換されたものを� �う。具体的には、2-エテニルシクロヘキシル、3-エテニルシクロヘキシル、4-エテニルシ� �ロヘキシル、2-(1-プロペニル)シクロヘキシ� �、3-(1-プロペニル)シクロヘキシル、4-(1-プロペニル)シクロヘキシル、2-イソプロペニルシクロヘキシル、3-イソプロペニルシクロヘキ� ��ル、4-イソプロペニルシクロヘキシル、4-(1- ブテニル)シクロヘキシル、4-(2-ブテニル)シ� �ロヘキシル、および4-(1-イソブテニル)シク� �ヘキシル等が挙げられる。アルケニルで置� �された以下の各置換基:シクロアルケニル基� ��アリール基、ヘテロアリール基も同様であ� ��。

「シクロアルキルで置換されたアリール� ��」とは、上記アリール基の1または2個以上(� ��えば、1~3個、好ましくは、1個)の水素原子� �シクロアルキルで置換されたものをいう。� �体的には、2-シクロプロピルフェニル、4-シ� ��ロプロピルフェニル、2-シクロブチルフェ� �ル、4-シクロブチルフェニル、2-シクロペン� ��ルフェニル、4-シクロペンチルフェニル、2- シクロヘキシルフェニル、および4-シクロヘ� ��シルフェニル等が挙げられる。シクロアル� ��ルで置換された以下の各置換基:シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロアリール基も同様である。

「ハロゲンで置換されたアリール基」と� ��、上記アリール基の1または2個以上(例えば� ��1~5個、好ましくは、1~2個)の水素原子がハロゲンで置換されたものをいう。具体的には、 2-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2- クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-ブロ� �フェニル、4-ブロモフェニル、2-ヨードフェ� ��ル、および4-ヨードフェニル等が挙げられ� �。ハロゲンで置換された以下の各置換基:シ� ��ロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテ� ��アリール基も同様である。

なお、シクロアルキル基、シクロアルケ� ��ル基、アリール基またはヘテロアリール基� ��水素原子が複数の置換基で置換される場合� ��それら置換基は同一であってもよく、また� ��なっていてもよい。これら具体例は、上記� ��例示を適宜組み合わせたものが例示できる� ��

本発明の化合物(I)における各基は、以下� ��ものが例示できる。

R ¹ は、メチル基または水素原子、好ましくはメチル基である。R ² は、水素原子、C _1~4 アルキル基、C _1~4 アルキルカルボニル基またはアリールカルボニル基を示し、好ましくは、水素原子である。

Aは、C _3~8 シクロアルキル基、C _3~8 シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、該各基は、C _1~6 アルキル、C _2~6 アルケニル、C _3~8 シクロアルキルまたはハロゲンで、置換可能な位置にて置換されていてもよく、例えば、同一又は相異なった1個~5個の該置換基で置換されていてもよい。

該シクロアルキル基は、好ましくは、C _4~8 シクロアルキル基、より好ましくは、C _5~7 シクロアルキル基である。また、該シクロアルキル基は、好ましくは、無置換または1個~5 個の同一又は異なるC _1~6 アルキル、C _2~6 アルケニル、もしくはC _3~8 シクロアルキルで置換されているのがよく、より好ましくは、無置換または1~5個の同一又は異なるC _1~4 アルキル、C _2~4 アルケニル、もしくはC _3~6 シクロアルキル基で置換されているのがよい。

該シクロアルケニル基は、好ましくは、C _4~8 シクロアルケニル基、より好ましくは、C _5~8 シクロアルケニル基である。また、該シクロアルケニル基は、無置換、または置換可能な位置にて例えば1~5個、好ましくは1~2個の同一又は異なるC _1~6 アルキル、C _2~6 アルケニル、もしくはC _3~8 シクロアルキルで置換されているのがよく、好ましくは、無置換、または1~2個の同一または異なるC _1~4 アルキル、C _2~4 アルケニル、もしくはC _3~6 シクロアルキル基で置換されているのがよい。

アリール基は、好ましくは、フェニル基で� ��る。また、該アリール基は、好ましくは、� ��置換または1~5個の同一又は異なるC _1~6 アルキル、C _2~6 アルケニル、もしくはC _3~8 シクロアルキルで置換されているのがよく、より好ましくは、無置換または1~2個の同一又は異なるC _1~5 アルキル、C _2~5 アルケニル、もしくはC _3~6 シクロアルキルで置換されているのがよい。

ヘテロアリール基としては、好ましくは、� ��エニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イ� ��ダゾリル、ピリジル、ピラジニル、イソキ� ��ゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピ� ��ミジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾ� ��ル、ベンゾイソキサゾリル、ベンズオキサ� ��アゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピリダ� ��ニル、ピラゾロピリジニル、シンノリニル� ��トリアゾリル、キノリル、イソキノリル、� ��よびナフチリジニル等が挙げられ、より好� ��しくは、チエニル、フリル、ピラニル、ピ� ��リル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニ� ��、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチア� ��リル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、� ��アジアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベ� ��ズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリ� ��、キノリル、イソキノリル、およびナフチ� ��ジニルが例示できる。また、該へテロアリ� ��ル基は、無置換、または置換可能な位置に� ��例えば1~5個の同一又は異なるC _1~6 アルキル、C _2~6 アルケニルもしくはC _3~8 シクロアルキルで置換されているのがよく、好ましくは、無置換、または1~2個の同一又は異なるC _1~5 アルキル、C _2~5 アルケニルもしくはC _3~6 シクロアルキルで置換されているのがよい。

これらAの中で、より好ましい群としては、 1個~4個の同一又は異なるC _1~6 アルキル(好ましくはC _1~4 アルキル)、C _2~6 アルケニルまたはC _3~8 シクロアルキル基で置換されていてもよいC _5~7 シクロアルキル基、或いは1個~2個の同一又は異なるC _1~6 アルキルまたはC _3~6 シクロアルキル基で置換されていてもよいフェニル基である。

nおよびmは、同一または相異なって1、2又は3の整数を示し、好ましくは、1または2、より好ましくは、共に1または2の整数を示すか� ��または一方が1で他方が2を示す。特に好ま� �くは、共に2である。

より具体的には、Aが1個~4個の同一又は異なるC _1~6 アルキル(好ましくはC _1~4 アルキル)またはC _2~6 アルケニルで置換されていてもよいC _5~7 シクロアルキル基であり、且つ、nおよびmが� ��に2であることが好ましい。

pは、0、1、2又は3の整数を示し、好まし� �は、0、1または2、より好ましくは0または1である。特に好ましくは0である。

本発明における好ましい化合物は、下記� ��(I’)

[式中、
A’は、1個~4個の同一又は異なるC _1~6 アルキル、C _2~6 アルケニルまたはC _3~8 シクロアルキルで置換されていてもよいC _5~7 シクロアルキル基であり、
nおよびmは、共に1または2の整数を示すか、または一方が1で他方が2を示す。]
で表される化合物またはその生理的に許容される塩である。

式(I’)において、A’が1個~4個の同一又は異なるC _1~6 アルキル(好ましくはC _1~4 アルキル)またはC _2~6 アルケニルで置換されていてもよいC _5~7 シクロアルキル基(好ましくはC ₆ シクロアルキル基)であり、且つ、nおよびmが共に2であることが好ましい。

なお、本明細書において記載の簡略化の� ��めに、次のような略号を用いることもある� ��

Me:メチル基、Bu:ブチル基、t-:tert-、i-:iso-� ��s-:sec-、THF:テトラヒドロフラン、DMF:N,N-ジメチルホルムアミド、TFA:トリフルオロ酢酸。

本発明化合物の製造方法
式(I)で表される化合物またはその生理的に� ��容される塩は、新規化合物であり、例えば� ��以下に述べる方法、後述する実施例または� ��知の方法に準じた方法によって製造するこ� ��ができる。

下記の製造法で用いられる化合物は、反� ��に支障を来たさない範囲において、塩を形� ��していてもよい。

また、下記各反応において、出発物質の� ��造中に反応に関与する可能性のある官能基� ��例えば、アミノ基、カルボキシル基、水酸� ��、カルボニル基等を含む場合には、これら� ��基に一般的に用いられるような保護基を導� ��することによって保護しておいてもよく、� ��た、その場合には反応終了後適宜保護基を� ��去することにより目的化合物を得ることが� ��きる。

アミノ基の保護基としては、例えば、ア� ��チル、プロピオニルなどのアルキルカルボ� ��ル;ホルミル;フェニルカルボニル;メトキシ� ��ルボニル、エトキシカルボニル、t-ブトキ� �カルボニルなどのアルキルオキシカルボニ� �;フェニルオキシカルボニル;ベンジルオキシカルボニルなどのアラルキルオキシカルボニル;トリチル;フタロイル;トシルなどが用いられる。

カルボキシル基の保護基としては、例え� ��メチル、エチル、プロピル、イソプロピル� ��ブチル、tert-ブチルなどのアルキル;フェニ� ��;ベンジル;トリチル;シリルなどが用いられ� ��。

水酸基の保護基としては、例えば、メチ� ��;tert-ブチル;アリル;メトキシメチル、メト� �シエトキシメチル等の置換メチル;エトキシ� ��チル;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロ� �ラニル;トリチル;ベンジルなどのアラルキル ;アセチル、プロピオニルなどのアルキルカ� �ボニル;ホルミル;ベンゾイル;ベンジルオキ� �カルボニルなどのアラルキルオキシカルボ� �ル;シリル等が用いられる。

カルボニル基の保護は、カルボニル基を� ��メチルケタールやジエチルケタール等のア� ��イクリックケタールや1,3-ジオキソランや1,3 -ジオキサン等のサイクリックケタールに変� �させることによって行う。

式(I)の化合物の製法(1)

(式中、R ¹ 、R ² 、A、m、nおよびpは項1に記載の定義と同じで� ��り、Xは脱離基(例えば、ハロゲン原子、低� �アルコキシ基、フェノキシ基、イミダゾリ� �基等)を示す。)。

式(I)の化合物は、式(II)の化合物を式(III)� ��表される反応性誘導体に変換した後、式(IV) の化合物と通常用いられる条件下で反応させることによって製造することができる。

式(III)の化合物と式(IV)の化合物との上記� ��応は、通常溶媒中または無溶媒下に行われ� ��。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に� ��って選択されるべきであるが、例えばトル� ��ン、THF、ジオキサン、エチレングリコール� ��メチルエーテル、塩化メチレン、クロロホ� ��ム、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリ� ��、DMF等が挙げられる。これらの溶媒はそれ� ��れ単独で、或いは2種以上の混合溶媒として用いることができる。また、本反応は通常塩基の存在下で行われる。塩基の具体例としては、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムのような無機塩基、或いは、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、N-メチルモルホ� ��ン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン� �ような有機塩基が挙げられる。反応温度は� �いる原料化合物の種類等により異なるが、� �常、約-30℃~約150℃、好ましくは約-10℃~約80� ��である。反応時間は、1時間~48時間程度である。

化合物(II)から化合物(III)の製造は、例え� ��、J. Org. Chem., 27, 961(1962)、J. Chem. Soc., Pe rkin Trans. 1, 1205(1996)、Tetrahedron, 61, 7153(2005) 等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って行うことができる。なお、式(II)� �化合物は、塩酸塩等の酸付加塩の形で使用� �、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい� �

式(I)の化合物の製法(2)

式(I)の化合物は、式(II)の化合物と式(V)あるいは式(VI)の化合物とを通常用いられる条� �下で反応させることによって製造すること� �できる。

式(II)の化合物と式(V)あるいは式(VI)の化� �物との上記反応は、通常溶媒中または無溶� �下に行われる。使用する溶媒は、原料化合� �の種類等に従って選択されるべきであるが� �例えばトルエン、THF、ジオキサン、エチレ� �グリコールジメチルエーテル、塩化メチレ� �、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、� �セトニトリル、DMF等が挙げられる。これら� �溶媒はそれぞれ単独で、或いは2種以上の混� ��溶媒として用いることができる。なお、式( II)の化合物は、塩酸塩等の酸付加塩の形で使用し、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。また、本反応は通常塩基の存在下で行われる。塩基の具体例としては、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムのような無機塩基、或いは、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4 -ジメチルアミノピリジンのような有機塩基� �挙げられる。反応温度は用いる原料化合物� �種類等により異なるが、通常、約-30℃~約150� ��、好ましくは約-10℃~約80℃である。反応時� ��は、1時間~48時間程度である。

式(V)の化合物は、市販されているか、或� ��は公知の方法、例えば、Synthesis, 103(1993)、J . Org. Chem., 53, 2340(1988)等に記載の方法、あ� ��いはこれらに準じた方法に従って製造する� ��とができる。また、式(VI)の化合物は、公知の方法、例えば、J. Org. Chem., 27, 1901(1962)、 Org. Synth., VI, 418(1988)等に記載の方法、ある� ��はこれらに準じた方法に従って製造するこ� ��ができる。

式(I)の化合物の製法(3)

(式中、R ¹ 、R ² 、A、m、nおよびpは項1に記載の定義と同じで� ��り、Xは、脱離基(例えば、ハロゲン原子、� �級アルコキシ基、フェノキシ基、イミダゾ� �ル基等)を示し、P ¹ はカルボキシル基の保護基を示す。)。

式(I)の化合物は、式(IX)の化合物と式(X)の化合物との通常用いられる反応条件下でのアミド化反応によって製造することができる。式(IX)の化合物は、カルボキシル基における� �応性誘導体に変換させた後に、式(X)の化合� �と反応させてもよい。

式(IX)の反応性誘導体としては、例えば低級アルキルエステル(特にメチルエステル)、� ��性エステル、酸無水物、および酸ハライド( 特に酸クロリド)を挙げることができる。活� �エステルの具体例としては、例えば、p-ニトロフェニルエステル、N-ヒドロキシコハク酸� ��ミドエステル、およびペンタフルオロフェ� ��ルエステルが挙げられる。酸無水物の具体� ��としては、例えば、クロロ炭酸エチル、ク� ��ロ炭酸イソブチル、イソ吉草酸、およびピ� ��リン酸との混合酸無水物が挙げられる。

本反応は、式(IX)の化合物を、縮合剤の存在下に式(X)の化合物と反応させてもよい。縮合剤の具体例としては、N,N’-ジシクロヘキ� �ルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、N,N’-� ��ルボニルジイミダゾール、およびベンゾト� ��アゾール-1-イル-オキシトリス(ピロリジノ)� ��スホニウムヘキサフルオロホスファート� �が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、� �たは、これら縮合剤と、N-ヒドロキシコハク酸イミド、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール� ��のペプチド合成試薬と組み合わせて用いる� ��とができる。

式(IX)の化合物またはその反応性誘導体と式(X)の化合物との上記反応は、通常溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、THF、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、およびDMF等が挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは2種以上の混合溶媒として用いられる。� �お、式(X)の化合物は、塩酸塩等の酸付加塩� �形で使用し、反応系中で遊離塩基を生成さ� �てもよい。

本反応は通常塩基の存在下で行われる。� ��基の具体例としては、炭酸カリウム、およ� ��重炭酸ナトリウムのような無機塩基、なら� ��に、トリエチルアミン、エチルジイソプロ� ��ルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン� �および4-ジメチルアミノピリジンのような有機塩基が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常、約-30 ℃~約150℃、好ましくは約-10℃~約70℃である� �反応時間は、1時間~48時間程度である。

式(IX)の化合物は、式(VII)の化合物と式(V)あ� ��いは式(VI)の化合物とを上述の製法(2)と同様にして反応させて式(VIII)の化合物を得た後、保護基(P ¹ )を通常の方法で脱保護することによって製� �できる。

また、式(X)の化合物は、公知化合物であ� ��か、または公知の化合物の製法に準じて製� ��することができる。例えば、Monatsh. Chem., 7 7, 54(1947)、Tetrahedron Lett., 43, 4281(2002)、J. Or g. Chem., 53, 1064(1988)、J. Org. Chem., 54, 3477(19 89)等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。また、式(VII)の化合物は公知化合物、又は公知の化� ��物の製法に準じて製造することができる。

式(II)の化合物の製法

(式中、R ¹ 、R ² 、mおよびnは項1に記載の定義と同じであり、 P ² はアミノ基の保護基を示す。)。

式(II)の化合物は、上述の製法(3)におけるアミド化反応と同様にして式(X)の化合物と式(XI )の化合物を用いて式(XII)の化合物を製造させた後、保護基(P ² )を脱保護することによって製造できる。式(X I)の化合物は、上述と同様、カルボキシル基� ��おける反応性誘導体に変換させた後に、式( X)の化合物と反応させてもよい。

上記式(XI)の化合物は、公知化合物であるか、または公知の化合物の製法に準じて製造することができる。例えば、J. Pharm. Sci., 71 , 1214 (1982)、J. Med. Chem., 31, 613(1988)等に記� ��の方法、あるいはこれらに準じた方法に従� ��て製造することができる。

式(IV)の化合物の製法
式(IV)の化合物は、市販されているか、或いは公知の方法、例えば、J. Org. Chem., 45, 5399 (1980)、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 3015 (1999 )等に記載の方法、あるいはこれらに準じた� �法に従って製造することができる。以下そ� �代表的な製造方法を例示する。

(+)-プレゴンから式(IV-1)の化合物の製造は、J. Org. Chem., 33, 2647(1968)に記載の方法に準じて(R)-3-メチルシクロヘキサノンを生成させた後、J. Am. Chem. Soc., 94, 7159(1972)、Tetrahedro n Lett., 32, 6243(1991)等に記載の方法に準じて� ��チウムトリsec-ブチルボロヒドリドのよう� ��かさ高い還元剤を用いて還元反応に付すこ� ��によって実施することができる。

(式中、R ⁴ はC _1~6 アルキル基またはC _2~6 アルケニル基を示す。)。

式(IV-2)の化合物は、J. Org. Chem., 50, 5444( 1985)に記載の方法に準じて(IV-2a)を生成させた後、これをJ. Am. Chem. Soc., 94, 7159(1972)、Tetr ahedron Lett., 32, 6243(1991)等に記載の方法に準� ��て処理して製造することができる(上図参照 )。

上記製法により得られる式(I)の化合物は� ��クロマトグラフィー、再結晶、再沈殿等の� ��法に従って単離および精製することができ� ��。また、光学異性体については、不斉中心� ��持つ出発原料を用いる等の不斉合成から誘� ��するか、キラルカラムの使用あるいは分別� ��結晶等の光学分割をしても誘導できる。シ� ��体、トランス体等の幾何異性体は、合成上� ��導することも可能であり、カラムを用いて� ��離することができる。式(I)の化合物は、構� ��式中に存在する官能基の種類、原料化合物� ��選定、反応処理条件により、塩の形で得ら� ��る場合もあるが、常法に従って式(I)の化合� ��に変換することができる。一方、例えば、� ��造式中に酸付加塩を形成しうる基を有する� ��(I)の化合物は、常法に従って各種の酸と処� ��することにより酸付加塩に導くことができ� ��。

本発明の化合物並びにその生理的に許容� ��れる塩類およびその水和物若しくは溶媒和� ��は、強力な鎮痛作用を有し、しかも刺激性� ��弱いので、経口投与だけでなく非経口、例� ��ば経皮投与、局所投与、経鼻投与、膀胱内� ��射投与でも有効である。従って、本発明の� ��合物は、鎮痛薬および抗炎症薬として、例� ��ば、既存の鎮痛薬が十分に奏効しない神経� ��性疼痛、炎症性疼痛、筋骨格性疼痛、内臓� ��疼痛、骨性疼痛、癌性疼痛、およびそれら� ��組み合わせの疼痛および/または炎症の治療剤または予防剤として有用である。疼痛および/または炎症の病態として、例えば、糖尿� �性神経障害痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神� �痛、HIV-多発性神経障害痛、術後疼痛、中枢� ��および末梢性ニューロパシー、神経障害性� ��腰背部痛をはじめとする様々なタイプの神� ��因性疼痛、リウマチ性関節症、変形性関節� ��、腰背部痛、線維筋痛症、非典型的胸痛、� ��ルペス神経痛、幻肢痛、骨盤痛、筋膜顔面� ��、腹痛、頸痛、中枢性疼痛、歯痛、オピオ� ��ド耐性痛、内臓性疼痛、手術疼痛、骨損傷� ��、狭心症痛、および治療を必要とする様々� ��疼痛・炎症の治療剤または予防剤として有� ��である。さらには、偏頭痛または群発性頭� ��、そう痒症、アレルギー性または非アレル� ��ー性の鼻炎、過活動膀胱、脳卒中、過敏性� ��症候群、喘息・慢性閉塞性肺疾患のような� ��吸器疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸� ��瘍、炎症性腸症候群および糖尿病、肥満症� ��予防および/または治療薬としても有用である。

「神経因性疼痛」は、末梢または中枢神� ��系に対する損傷またはこれにおける病理学� ��変化によって引き起こされる慢性疼痛であ� ��、神経因性疼痛に関連し得るかまたは神経� ��性疼痛についての基礎を形成し得る。神経� ��疼痛としては、例えば、以下が挙げられる: 糖尿病性神経障害痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、切断の外傷後疼痛(末梢性および/� ��たは中枢性感作(例えば、幻肢痛)を生じさ� �る損傷による神経損傷原因、神経障害性の� �背部痛、癌、化学傷害、毒素、他の大手術� �外傷性傷害圧迫に起因する末梢神経損傷、� �背部または頚部の神経根障害痛、線維筋痛� �、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロ� �ィー、カウザルギア、視床症候群、神経根� �離、反射性交感神経性ジストロフィーもし� �は開胸後疼痛、栄養失調、またはウイルス� �しくは細菌感染(例えば、帯状ヘルペスもし� ��はヒト免疫不全ウイルス(HIV)-多発性神経障� ��痛)、あるいはそれらの組み合わせ、転移性浸潤、有痛脂肪症、上記以外の様々な中枢性および末梢性ニューロパシー、または視床状態に関連する中枢性疼痛状態、およびそれらの組み合わせに続発する状態もまた、神経因性疼痛の定義に含まれる。

本発明の化合物の投与経路としては、経� ��投与或いは非経口投与が可能であり、非経� ��投与の一つである経皮投与が好ましい。本� ��明の化合物の投与量は、化合物の種類、投� ��形態、投与方法、患者の症状・年齢等によ� ��異なるが、通常0.005~150mg/kg/日、好ましくは0 .05~20mg/kg/日であり、1回または数回に分けて� �与することができる。

本発明の化合物は、他の薬剤と組み合わ� ��て医薬を構成することもできる。これによ� ��相加的・相乗的な薬理効果を得ることがで� ��る。例えば、本発明の化合物は、例えば、� ��薬性鎮痛薬、神経因性疼痛治療薬、非ステ� ��イド性抗炎症薬、ステロイド性抗炎症薬、� ��うつ薬、抗てんかん薬、抗攣縮薬、麻酔薬� ��抗不整脈薬、局所麻酔薬および抗不安薬か� ��なる群より選択される少なくとも1種の他の薬剤と組み合わせた医薬として用いられ得る。これらの中でも、麻薬性鎮痛薬、神経因性疼痛治療薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗てんかん薬、抗不整脈薬および局所麻酔薬からなる群より選択される少なくとも1種の他の� �剤が好ましい。

麻薬性鎮痛薬の具体例としては、モルヒ� ��、コデイン、オキシコドン、ペチジン、フ� ��ンタニール、ペンタゾシン、トラマドール� ��ブトルファノールおよびブプレノルフィン� ��がある。神経因性疼痛治療薬の具体例とし� ��は、様々なタイプのものが例示でき、たと� ��ば、プレガバリン、ガバペンチン、カルバ� ��ゼピン、リドカイン、デュロキセチンおよ� ��メキシレチン等が挙げられる。非ステロイ� ��性抗炎症薬の具体例としては、アセチルサ� ��チル酸、イブプロフェン、ロキソプロフェ� ��ナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、� ��セトアミノフェン、エトドラク、メロキシ� ��ム、セレコキシブおよびロフェコキシブ等� ��ある。ステロイド性抗炎症薬の具体例とし� ��は、メチルプレゾニドロン、プレゾニドロ� ��およびデキサメサゾン等がある。抗うつ薬� ��具体例としては、アミトリプチリン、ノル� ��リプチリン、アモキサピン、パロキセチン� ��フルボキサミン、ミルナシプランおよびデ� ��ロキセチン等がある。抗てんかん薬の具体� ��としては、カルバマゼピン、ラモトリジン� ��ガバペンチンおよびプレガバリン等がある� ��抗攣縮薬の具体例としては、バクロフェン� ��がある。麻酔薬の具体例としては、メピバ� ��イン、ブピバカイン、テトラカイン、ジブ� ��インおよび塩酸ケタミン等がある。抗不整� ��薬および局所麻酔薬の具体例としては、リ� ��カイン、プロカイン、メキシレチンおよび� ��レカイニド等がある。抗不安薬の具体例と� ��ては、ジアゼパムおよびエチゾラム等があ� ��。

本発明の化合物と組み合わせる他の薬剤� ��、これらの中でも、モルヒネ、コデイン、� ��ェンタニール、ペンタゾシン、カルバマゼ� ��ン、ラモトリジン、プレギャバリン、ガバ� ��ンチン、リドカイン、ロキソプロフェンナ� ��リウム、ジクロフェナクナトリウム、アセ� ��アミノフェン、エトドラク、メロキシカム� ��セレコキシブおよびロフェコキシブからな� ��群より選択される少なくとも1種が好ましい。

本発明の化合物と上述の他の薬剤との組� ��合わせから構成される医薬は、特に、鎮痛� ��および抗炎症薬として、例えば、既存の鎮� ��薬が十分に奏効しない神経因性疼痛、炎症� ��疼痛、筋骨格性疼痛、内臓性疼痛、骨性疼� ��、癌性疼痛、およびそれらの組み合わせの� ��痛および/または炎症の治療剤または予防剤として、提供することができる。疼痛および /または炎症の病態として、例えば、糖尿病� �神経障害痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経� �、HIV-多発性神経障害痛、術後疼痛、中枢性� ��よび末梢性ニューロパシー、神経障害性の� ��背部痛をはじめとする様々なタイプの神経� ��性疼痛、リウマチ性関節症、変形性関節症� ��腰背部痛、線維筋痛症、非典型的胸痛、ヘ� ��ペス神経痛、幻肢痛、骨盤痛、筋膜顔面痛� ��腹痛、頸痛、中枢性疼痛、歯痛、オピオイ� ��耐性痛、内臓性疼痛、手術疼痛、骨損傷痛� ��狭心症痛、および治療を必要とする様々な� ��痛および炎症が挙げられる。本発明の医薬� ��化合物と他の薬剤との組み合わせから構成� ��れる医薬は、これら病態の疼痛および/または炎症の治療剤または予防剤として提供することができる。

本発明の化合物又はこれと上記他の薬剤� ��の組み合わせからなる医薬は、通常、医薬� ��担体と混合して調製した医薬組成物の形で� ��与される。具体例としては、錠剤、カプセ� ��剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、細粒剤、� ��剤、舌下剤、および懸濁剤などの経口剤、� ��膏剤、坐剤(直腸内投与剤)、膀胱内注入剤� �貼付剤(テープ剤、経皮パッチ製剤、湿布剤� ��)、ローション剤、乳液剤、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、外用散剤、吸入剤、および点鼻剤等などの外用剤、皮内注射剤、皮下注射剤または腹腔内、関節腔内等の体腔内注射剤等などの注射剤、点滴剤が挙げられる。これらの医薬組成物は常法に従って調製される。すなわち、式(I)で表される化合物又はその生理的に許容される塩を含有する医薬組成物は、賦形剤、結合剤、滑沢剤、安定剤、崩壊剤、基剤、緩衝剤、溶解補助剤、等張化剤、溶解補助剤、pH調節剤、界面活性剤、乳化剤� ��懸濁化剤、分散剤、沈殿防止剤、増粘剤、� ��度調節剤、ゲル化剤、無痛化剤、保存剤、� ��塑剤、吸収促進剤、老化防止剤、保湿剤、� ��腐剤、香料等の医薬用担体を含有すること� ��でき、2種以上の医薬用担体添加物を適宜選択して用いることもできる。

医薬用担体としては、医薬分野において� ��用され、かつ本発明の化合物と反応しない� ��質が用いられる。医薬用担体の具体例とし� ��は、乳糖、トウモロコシデンプン、白糖、� ��ンニトール、硫酸カルシウム、結晶セルロ� ��ス、クロスカルメロースナトリウム、変性� ��ンプン、カルメロースカルシウム、クロス� ��ビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセル� ��ース、メチルセルロース、ゼラチン、アラ� ��アゴム、エチルセルロース、ヒドロキシプ� ��ピルセルロース、ポビドン、軽質無水ケイ� ��、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シ� ��糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エス� ��ル、硬化油、カルナウバロウ、ヒドロキシ� ��ロピルメチルセルロース、マクロゴール、� ��ルロースアセテートフタレート、ヒドロキ� ��プロピルメチルセルロースアセテートフタ� ��ート、酸化チタン、リン酸カルシウム、オ� ��ーブ油、精製ラノリン、スクワラン、シリ� ��ーンオイル、ヒマシ油、大豆油、綿実油、� ��動パラフィン、白色ワセリン、黄色ワセリ� ��、パラフィン、ラウリル酸、ミリスチン酸� ��オレイン酸、ステアリン酸、ラウリルアル� ��ール、ミリスチルアルコール、オレイルア� ��コール、セチルアルコール、ミツロウ、サ� ��シミツロウ等、コレステロールエステル、� ��チレングリコールモノエステル、プロピレ� ��グリコールモノエステル、モノステアリン� ��グリセリン、ミリスチン酸イソプロピル、� ��ルミチン酸イソプロピル、ポリエチレング� ��コール、グリセリン、プロピレングリコー� ��、エタノール、ソルビトース液、水、親水� ��膏、バニシングクリーム、吸水軟膏、コー� ��ドクリーム、カルボキシビニルポリマー、� ��リビニルピロリドン、ポリイソブチレン、� ��酸ビニル共重合体、アクリル系共重合体、� ��エン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリ� ��チル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエ� ��ル、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノ� ��リセリド、ジエチレングリコール、ドデシ� ��ピロリドン、尿素、ラウリル酸エチル、エ� ��ゾン、カオリン、ベントナイト、酸化亜鉛� ��アガロース、カラギーナン、アルギン酸ま� ��はその塩、トラガント、アカシアゴム、カ� ��ボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチ� ��セルロース、カルボキシビニルポリマー、� ��サンタンガム、デキストリン、ポリビニル� ��ルコール、ラウリン酸カリウム、パルミチ� ��酸カリウム、ミリスチン酸カリウム等、ラ� ��リル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウ� ��、ヒマシ油硫酸化物(ロート油)、Span(ステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン等)、Tween(ポリソルベート20 、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポ� �ソルベート65、ポリソルベート80、ポリソル� ��ート85、ポリオキシエチレンソルビタン脂� �酸エステル等)、ポリオキシエチレン硬化ヒ� ��シ油(いわゆるHCO)、ポリオキシエチレンラ� �リルエーテル、ポリオキシエチレンセチル� �ーテル、ポリオキシエチレンオレイルエー� �ル、モノラウリン酸ポリエチレングリコー� �、モノステアリン酸ポリエチレングリコー� �、ポロキサマー(いわゆるプルロニック)、レシチン(ホスファチジルコリン、ホスファチ� �ルセリンなどレシチンから単離された精製� �ン脂質をも含む)またはその水素添加物をは� ��めとする誘導体、フロン系ガス(フロン-11、フロン-12、フロン-21、フロン-22、フロン-113� �フロン-114、フロン-123、フロン-142c、フロン- 134a、フロン-227、フロン-C318、1,1,1,2-テトラフルオロエタンなど)、代替フロンガス(HFA-227、 HFA-134aなど)、プロパン、イソブタン、ブタン、ジエチルエーテル、窒素ガス、炭酸ガス、塩化ベンザルコニウム、パラベン、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、濃グリセリン、塩化ベンザルコニウム、パラベン、ステアリン酸の塩、デンプン、およびセルロース等が挙げられる。

医薬組成物中における本発明の化合物の� ��有量はその剤形に応じて異なるが、通常、� ��組成物中0.0025~20重量%である。これらの医薬組成物はまた、治療上有効な他の物質を含有していてもよい。

本発明の化合物と上述の他の薬剤との組� ��合わせを採用した医薬は、本発明の化合物� ��共に上記他の薬剤を含有する単体の医薬組� ��物を構成できる。あるいは、本発明の化合� ��を含有する第一の医薬組成物と、上記他の� ��剤を含有する第二の医薬組成物とが別々に� ��供され、これらが一定時間かけて別々に、� ��たは同時に投与されてもよい。より具体的� ��は、これらの有効成分を一緒に含有する単� ��の製剤(配合剤)であってもよいし、これら� �有効成分の各々を別々に製剤化した複数の� �剤であってもよい。別々に製剤化した場合� �それらの製剤を別々にまたは同時に投与す� �ことができる。また、別々に製剤化した場� �、それらの製剤を使用時に希釈剤などを用� �て混合し、同時に投与することができる。

これら医薬において、薬剤の配合比は、� ��者の年齢、性別、および体重、症状、投与� ��間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせな� ��により、適宜選択することができる。医薬� ��投与経路としては、経口投与及び非経口投� ��が可能である。

以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的� ��説明する。ただし、本発明はこれら実施例� ��限定されるものではない。化合物の同定は� ��NMRスペクトル(300MHz又は400MHz)、融点、粉末X� ��回折等によって行った。構造式中のRおよび Sはいずれも不斉炭素原子上の立体の絶対配� �を意味し、R ^* およびS ^* はいずれも不斉炭素原子上の立体の相対配置を意味する。なお、単環の2つの位置にそれ� �れ共に置換基1個と水素原子1個が結合しているときは、2つの置換基の立体的関係をシス� �トランスで表し、そのあとにハイフンを付� �て化合物の名称を続けることもある。

化合物の融点測定は、示差走査熱量分析( 装置:TAインスツルメント製 DSC Q1000型,昇温� �度:10℃/min,雰囲気:窒素)によって行った。以� ��に記載の融点の値は、融解開始温度である� ��粉末X線回析(XRD)は、スペクトリス製X’ Pert Pro(エキスパート)を用いて回析角度2θ4度~40� ��の範囲でCu Kα1線(波長1.54060オングストローム)、X線管電流40ミリアンペア、電圧45キロボトル、ステップ0.01700度、測定時間101.41770秒/� ��テップの条件にて測定した。Si単結晶から� �る無反射試料板上に配されたサンプル量約5� ��リグラムを用いて測定を行った。

実施例1
シス-4-エチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキ� �-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレートの製造:

(1)4-ベンジルオキシ-3-メトキシベンジル� �ミン塩酸塩(14.0g)、1-(t-ブトキシカルボニル)- ピペリジン-4-カルボン酸(11.5g)、トリエチル� �ミン(14.0ml)及び塩化メチレン(300ml)の混合物� �1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カル� �ジイミド塩酸塩(12.5g)を加えた。反応液を室� ��で20時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水� �液、飽和食塩水の順で洗浄、有機層を硫酸� �トリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した� �残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ� �(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=100/0から0/100 のグラジエント)で精製してt-ブチル 4-(4-ベ� �ジルオキシ-3-メトキシベンジルカルバモイ� �)-ピペリジン-1-カルボキシレートを16.3g得た� ��

(2)上記(1)の生成物(16.3g)を酢酸エチル(270ml )に溶解し、4mol/l塩化水素/酢酸エチル(90ml)を� ��えた。混合物を6時間攪拌した後、反応液にヘキサン(200ml)を加え、析出結晶を濾取し、N- (4-ベンジルオキシ-3-メトキシベンジル)-4-ピ� �リジンカルボキサミド塩酸塩を11.4g得た。

(3)シス-4-エチルシクロヘキサノール(2.33g) 及び塩化メチレン(80ml)の混合物にN,N’-カル� �ニルジイミダゾール(3.70g)を加えた。反応液� ��室温で20時間攪拌後、水で2回洗浄、有機層� ��硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留� ��した。残渣に上記(2)の生成物(4.96g)、トリエチルアミン(14.0ml)、4-ジメチルアミノピリジ� �(120mg)及びDMF(50ml)を加え、反応液を80℃で1.5� �間加熱した。その後反応液に酢酸エチルお� �びトルエンを加えた後、飽和塩化アンモニ� �ム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄、有機層� �硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留� �した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ� �フィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=100/0� �ら0/100のグラジエント)で精製してシス-4-エ� �ルシクロヘキシル 4-(4-ベンジルオキシ-3-メ� ��キシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-� �ルボキシレートを4.61g得た。

(4)上記(3)の生成物(4.61g)をエタノール(50ml) に溶解し、10%パラジウム炭素(160mg)を加え、� �温で接触水素添加を行った。12時間後、触媒を濾去し、溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘ� ��サン/酢酸エチル=100/0から0/100のグラジエン� ��)で精製して目的物を2.83g得た。

(5)上記(4)で得られた目的物を酢酸エチルに� ��解した後、ヘプタンを加えて結晶化させ、� ��の懸濁液を攪拌した後、濾取し、結晶を得� ��。
¹ H-NMR(CDCl ₃ , δ): 0.88(3H,t), 1.14-1.32(5H,m), 1.44-1.79(6H,m), 1. 81-1.94(4H,m), 2.21-2.34(1H,m), 2.69-2.96(2H,m), 3.88(3H, s), 4.11-4.31(2H,m), 4.36(2H,d), 4.87-4.96(1H,m), 5.60(1 H,s), 5.68(1H,brs), 6.75(1H,dd), 6.79(1H,d), 6.86(1H,d)� ��m.p.109℃。XRD:2θ=6.5, 10.6, 13.0, 18.0, 20.0°

実施例2~12
実施例1におけるシス-4-エチルシクロヘキサノールの代わりに各種置換シクロヘキサノールを用い、実施例1と同様に反応及び処理し� �、表1および表2に示す化合物を得た。

実施例13
シス-2-エチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキ� �-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレートの製造:

実施例1におけるシス-4-エチルシクロヘキサノールの代わりに2-エチルシクロヘキサノー� ��を用い、実施例1と同様に反応および処理した。その後、シス体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=100/0から0/100のグラジエント)で分離生成して目的物を得た。
¹ H-NMR (CDCl ₃ , δ):0.88(3H,t), 1.15-1.84(11H,m), 1.85-1.98(4H,m), 2.2 1-2.34(1H,m), 2.68-2.94(2H,m), 3.88(3H,s), 4.11-4.30(2H,m ), 4.36(2H,d), 4.89-4.97(1H,m), 5.59(1H,s), 5.66(1H,brs) , 6.75(1H,dd), 6.78(1H,d), 6.87(1H,d)。

実施例14
4,4-ジエチルシクロヘキシル 3-(4-ヒドロキシ- 3-メトキシベンジルカルバモイル)-アゼチジ� �-1-カルボキシレートの製造:

(1)アゼチジン-3-カルボン酸(9.80g)、炭酸カリウム(26.8g)及び水(150ml)の混合物に氷冷下でt -ブチルジカルボネート(21.15g)およびTHF(170ml)� �混合物を加えた。反応液を室温で20時間攪拌後、2mol/Lの塩酸でpH4に調整し、クロロホルムで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルの混合液で結晶化し、1-(t-ブトキシカル� ��ニル)アゼチジン-3-カルボン酸を19.5g得た。

(2)上記(1)の生成物(6.33g)、4-ベンジルオキ� ��-3-メトキシベンジルアミン塩酸塩(8.80g)、トリエチルアミン(5.70ml)及び塩化メチレン(160ml) の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロ� ��ル)カルボジイミド塩酸塩(7.84g)を加えた。� �応液を室温で20時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10 0/0から0/100のグラジエント)で精製してt-ブチ� �� 3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-アゼチジン-1-カルボキシレート� ��9.71g得た。

(3)上記(2)の生成物(9.71g)を塩化メチレン(70 ml)に溶解した後、氷冷下でトリフルオロ酢酸 (20ml)を加えた。反応液を室温で1.5時間攪拌した後、水酸化ナトリウム水溶液で中和、クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去、ヘキサンおよび酢酸エチル混合液で結晶化し、N-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシベ� ��ジル)-3-アゼチジンカルボキサミドを7.46g得� ��。

(4)4,4-ジエチルシクロヘキサノール(2.00g)� �び塩化メチレン(70ml)の混合物にN,N’-カルボ� ��ルジイミダゾール(2.69g)を加えた。反応液を室温で20時間攪拌後、水で2回洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣に上記(3)の生成物(3.56g)、トリエ� �ルアミン(3.04ml)、4-ジメチルアミノピリジン( 100mg)及びDMF(50ml)を加え、反応液を60℃で3時間加熱した。反応液に酢酸エチルおよびトルエンを加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(� �出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=100/0から0/100の� ��ラジエント)で精製して4,4-ジエチルシクロ� �キシル 3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシベン� ��ルカルバモイル)-アゼチジン-1-カルボキシ� �ートを3.25g得た。

(5)上記(4)の生成物(3.25g)をエタノール(70ml) に溶解し、10%パラジウム炭素(120mg)を加え、� �温で接触水素添加を行った。3時間後、触媒� ��濾去し、溶媒を留去した後、残渣をシリカ� ��ルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘ� �サン/酢酸エチル=100/0から0/100のグラジエン� �)で精製して目的物を2.83g得た。

(6)上記(5)の目的物を酢酸エチルに溶解した� ��、ヘプタンを加えて結晶化させ、この懸濁� ��を攪拌した後、濾取し、結晶を得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ , δ): 0.74(3H,t), 0.75(3H,t), 1.10-1.40(6H,m), 1.41-1. 59(4H,m), 1.61-1.80(2H,m), 3.12-3.27(1H,m), 3.89(3H,s), 4.03-4.22(4H,m), 4.38(2H,d), 4.55-4.66(1H,m), 5.60(1H,s), 5.67(1H,brs), 6.76(1H,dd), 6.80(1H,d), 6.87(1H,d)。m.p .95℃。XRD:2θ=5.6, 11.2, 13.4, 14.5, 16.8°。

実施例15~21
実施例14における4,4-ジエチルシクロヘキサ� ��ールの代わりに各種置換シクロヘキサノー� ��を用い、実施例14と同様に反応及び処理し� �表3に示す化合物を得た。

実施例22~25
実施例14における4,4-ジエチルシクロヘキサ� ��ールの代わりに4-ブチルシクロヘキサノー� �または4-(イソプロピル)シクロヘキサノール� ��用い、実施例14と同様に反応および処理し� �。その後、シス体とトランス体をシリカゲ� �カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=100/0から0/100のグラジエント)� �分離精製して表4に示す化合物を得た。

実施例26
(1R,2S,5R)-2-イソプロペニル-5-メチルシクロヘ� �シル 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカ� ��バモイル)-アゼチジン-1-カルボキシレート� �製造:

(1)実施例14(3)のN-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシベンジル)-3-アゼチジンカルボキサミド(3 86mg)をエタノール(10ml)、酢酸(0.5ml)およびメタノール(5ml)の混合物に溶解し、10%パラジウム� ��素(30mg)を加え、室温で接触水素添加を行っ� ��。1時間後、触媒を濾去した後、溶媒を留去し、N-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)-3-アゼチジンカルボキサミドを270mg得た。

(2)(1R,2S,5R)-2-イソプロペニル-5-メチルシクロヘキサノール(182mg)及びアセトニトリル(10ml)� �混合物にN,N’-カルボニルジイミダゾール(248 mg)を加えた。反応液を60℃で1時間攪拌し、水およびクロロホルムを加えた後、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣に上記(1)の生成物(27 0mg)、トリエチルアミン(0.56ml)、4-ジメチルア� ��ノピリジン(15mg)及びDMF(8ml)を加え、反応液� �80℃で1時間加熱した。反応液を減圧留去し� �後、水およびクロロホルムを加えた。有機� �を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で� �去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト� �ラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=100/ 0から0/100のグラジエント)で精製して目的物� �65mg得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ ,δ): 0.81-1.12(2H,m), 0.92(3H,s), 1.30-1.71(4H,m), 1.67 (3H,s), 1.89-2.10(2H,m), 3.11-3.26(1H,m), 3.89(3H,s), 4. 00-4.21(4H,m), 4.38(2H,d), 4.61(1H,dt), 4.69-4.80(2H,m),� �5.60(1H,s), 5.66(1H,brs), 6.76(1H,dd), 6.80(1H,d), 6.87 (1H,d)。

実施例27
4,4-ジメチルシクロヘキシル (S)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピロリ� ��ン-1-カルボキシレートの製造:

(1)4-ベンジルオキシ-3-メトキシベンジル� �ミン塩酸塩(1.26g)、(S)-1-(t-ブトキシカルボ� �ル)ピロリジン-3-カルボン酸(0.97g)、トリエチルアミン(0.82ml)及び塩化メチレン(20ml)の混合� ��に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カ� ��ボジイミド塩酸塩(1.12g)を加えた。反応液� ��室温で20時間攪拌後、飽和塩化アンモニウ� �水溶液、飽和食塩水の順で洗浄、有機層を� �酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去� �た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ� �ィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=100/0か� �0/100のグラジエント)で精製してt-ブチル (S)- 3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシベンジルカル� ��モイル)-ピロリジン-1-カルボキシレートを1. 42g得た。

(2)上記(1)の生成物(1.42g)を酢酸エチル(27ml) に溶解し、4mol/l塩化水素/酢酸エチル(9ml)を加えた。6時間攪拌した後、ヘキサン(36ml)を加� �、析出結晶を濾取し、(S)-N-(4-ベンジルオキ� �-3-メトキシベンジル)-3-ピロリジンカルボキ� ��ミド塩酸塩を1.16g得た。

(3)4,4-ジメチルシクロヘキサノール(72mg)及びアセトニトリル(7ml)の混合物にN,N’-カルボニルジイミダゾール(118mg)を加えた。反応液� �45℃で1時間攪拌後、水およびクロロホルム� �加えた後、水で洗浄した。有機層を硫酸ナ� �リウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。� �渣に上記(2)の生成物(190mg)、トリエチルアミ� ��(0.21ml)、4-ジメチルアミノピリジン(10mg)及び DMF(5ml)を加え、反応液を80℃で1時間加熱した� ��反応液を減圧留去した後、水およびクロロ� ��ルムを加えた。有機層を硫酸ナトリウムで� ��燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリ� ��ゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:� �キサン/酢酸エチル=100/0から0/100のグラジエ� �ト)で精製して4,4-ジメチルシクロヘキシル ( S)-3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシベンジルカ� ��バモイル)-ピロリジン-1-カルボキシレート� �135mg得た。

(4)上記(3)の生成物(135mg)をエタノール(7ml)に� ��解し、10%パラジウム炭素(10mg)を加え、室温� ��接触水素添加を行った。1時間後、触媒を濾去し、溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサ� ��/酢酸エチル=100/0から0/100のグラジエント)で精製して目的物を72mg得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ , δ):0.92(6H,s), 1.19-1.34(3H,m), 1.37-1.62(3H,m), 1.68 -1.79(2H,m), 2.06-2.28(2H,m), 2.77-2.94(1H,m), 3.32-3.45( 1H,m), 3.52-3.76(3H,m), 3.89(3H,s), 4.37(2H,d), 4.58-4.6 9(1H,m), 5.61(1H,s), 5.72(1H,brs), 6.77(1H,dd), 6.79(1H, d), 6.88(1H,d)。

実施例28~30
実施例27における4,4-ジメチルシクロヘキサ� ��ールの代わりに各種置換シクロヘキサノー� ��を用い、実施例27と同様に反応および処理� �て表5に示す化合物を得た。

実施例31
4,4-ジメチルシクロヘキシル (R)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピロリ� ��ン-1-カルボキシレートの製造:

実施例27における(S)-1-(t-ブトキシカルボニ� �)ピロリジン-3-カルボン酸の代わりに(R)-1-(t-� ��トキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸を用い、実施例27と同様に反応および処理し� ��目的物を得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ , δ):0.92(6H,s), 1.19-1.32(3H,m), 1.37-1.62(3H,m), 1.68 -1.79(2H,m), 2.05-2.27(2H,m), 2.77-2.94(1H,m), 3.32-3.45( 1H,m), 3.52-3.76(3H,m), 3.89(3H,s), 4.37(2H,d), 4.58-4.6 9(1H,m), 5.60(1H,s), 5.72(1H,brs), 6.77(1H,dd), 6.79(1H, d), 6.88(1H,d)。

実施例32~34
実施例31における4,4-ジメチルシクロヘキサ� ��ールの代わりに各種置換シクロヘキサノー� ��を用い、実施例31と同様に反応および処理� �て表6に示す化合物を得た。

実施例35
(1R,3R)-3-メチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキ� ��-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリ� �ン-1-カルボキシレートの製造:

(1)(+)-プレゴン(5.00g)に3N塩酸(25ml)を加え、反応液を5時間加熱還流した後、反応液に水� �よびジエチルエーテルを加えた。有機層を� �和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後� �溶媒を減圧で留去し、(R)-3-メチルシクロヘ� �サノンを得た。

(2)窒素雰囲気下で上記(1)の生成物(3.69g)を無水THF(90ml)に溶解し、この反応液を-78℃に冷却後、1Mリチウムトリsec-ブチルボロヒドリ� ��を含有するTHF溶液を20分間かけて加えた。� �応液を2時間かけて-30℃程度まで昇温させた� ��、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジ� ��チルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナ� ��リウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去し、残� ��をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=100/0から0/100の� �ラジエント)で精製して(1R,3R)-3-メチルシクロヘキサノールを2.95g得た。

(3)以下、実施例1におけるシス-4-エチルシクロヘキサノールの代わりに上記(2)の生成物を用い、実施例1と同様に反応および処理し� �目的物を得た。

(4)上記(3)の目的物を酢酸エチルに溶解した� ��、ヘプタンを加えて結晶化させ、この懸濁� ��を攪拌した後、濾取し、結晶を得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ , δ):0.88(3H,d), 0.89-1.24(2H,m), 1.35-1.90(11H,m), 2.2 1-2.33(1H,m), 2.69-2.87(2H,m), 3.88(3H,s), 4.11-4.31(2H,m ), 4.36(2H,d), 4.95-5.02(1H,m), 5.59(1H,s), 5.65(1H,brs) , 6.75(1H,dd), 6.79(1H,d), 6.87(1H,d)。m.p.155℃。XRD: 2θ=6.9, 12.8, 14.8, 18.0, 20.7°。

実施例36
(1S,3S)-3-メチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキ� ��-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリ� �ン-1-カルボキシレートの製造:

実施例35における(+)-プレゴンの代わりに(-)- プレゴンを用い、実施例35と同様に反応およ� ��処理して目的物を得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ , δ):0.88(3H,d), 0.89-1.24(2H,m), 1.35-1.90(11H,m), 2.2 0-2.32(1H,m), 2.69-2.87(2H,m), 3.88(3H,s), 4.12-4.31(2H,m ), 4.36(2H,d), 4.94-5.01(1H,m), 5.59(1H,s), 5.65(1H,brs) , 6.75(1H,dd), 6.79(1H,d), 6.87(1H,d)。

実施例37
(1R,2S)-2-メチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキ� ��-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリ� �ン-1-カルボキシレートの製造:

(1)2-メチルシクロヘキサノン(13.1g)、(2R,4R) -2,4-ペンタンジオール(12.2g)、ピリジニウム p -トルエンスルホネート(119mg)およびトルエン( 120ml)の混合物を8時間加熱還流した。反応液� �飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジ� �チルエーテルで抽出し、有機層を硫酸ナト� �ウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残� �をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶� ��溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=100/0から0/100のグラジエント)で精製して(2R,4R)-2,4,7-トリメチル -1,5-ジオキサスピロ[5.5]ウンデカンを18.0g得た。

(2)窒素雰囲気下で上記(1)の生成物(18.0g)を無水塩化メチレン(550ml)に溶解し、この反応� �を0℃に冷却後、1Mジイソブチルアルミニウ� �ヒドリドを含有するトルエン溶液を20分間かけて加えた。反応液を1時間攪拌した後、飽� �塩化アンモニウム水溶液を加え、セライト� �過し、濾液をクロロホルムで抽出した。有� �層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧� �留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ� �グラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1 00/0から0/100のグラジエント)で精製して(2R,4R,7 S)-2,4,7-トリメチル-1,5-ジオキサスピロ[5.5]ウ� �デカンを6.50g得た。

(3)上記(2)の生成物(6.50g)をアセトン(80ml)に溶解し、この反応液を0℃に冷却後、0.2N塩酸( 10.8ml)を加え、2時間攪拌した。反応液に水お� ��びジエチルエーテルを加え、有機層を硫酸� ��トリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去し、( S)-2-メチルシクロヘキサノンを3.68g得た。

(4)窒素雰囲気下で上記(3)の生成物(3.68g)を無水THF(130ml)に溶解し、この反応液を-78℃に� �却後、1Mリチウムトリsec-ブチルボロヒドリドを含有するTHF溶液を15分間かけて加えた。� ��応液を3時間かけて0℃程度まで昇温させた� �、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジ� �チルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナ� �リウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去し、残� �をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶� ��溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=100/0から0/100のグラジエント)で精製して(1R,2S)-2-メチルシクロ� ��キサノールを2.98g得た。

(5)以下、実施例1におけるシス-4-エチルシクロヘキサノールの代わりに上記(4)の生成物を用い、実施例1と同様に反応及び処理して� �的物を得た。

(6)上記(5)の目的物を酢酸エチルに溶解した� ��、ヘプタンを加えて結晶化させ、この懸濁� ��を攪拌した後、濾取し、結晶Aを得た。結晶 Aにtert-ブチルメチルエーテルを加えて懸濁化し、攪拌した後、濾取し、結晶Bを得た。ま� �、結晶Aにエタノール-水を加えて懸濁化し、攪拌した後、濾取し、結晶Cを得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ , δ):0.88(3H,d), 1.23-1.50(6H,m), 1.53-1.91(7H,m), 2.19 -2.32(1H,m), 2.69-2.91(2H,m), 3.88(3H,s), 4.14-4.29(2H,m) , 4.36(2H,d), 4.79-4.85(1H,m), 5.60(1H,s), 5.68(1H,brs), 6.75(1H,dd), 6.79(1H,d), 6.87(1H,d)。結晶A m.p.125� �,XRD:2θ=6.0, 10.5, 12.0, 15.6, 21.1°。結晶B m.p.1 18℃,XRD:2θ=6.2, 7.1, 9.0, 10.6, 16.8°。結晶C m.p .124℃。XRD:2θ=6.1, 6.6, 7.5, 8.6, 15.7°。

実施例38
(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキ� ��-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリ� �ン-1-カルボキシレートの製造:

実施例37における(2R,4R)-2,4-ペンタンジオー� �の代わりに(2S,4S)-2,4-ペンタンジオールを用� �、実施例37と同様に反応および処理して目的物を得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ , δ):0.88(3H,d), 1.23-1.50(6H,m), 1.53-1.91(7H,m), 2.20 -2.33(1H,m), 2.70-2.91(2H,m), 3.88(3H,s), 4.15-4.30(2H,m) , 4.36(2H,d), 4.78-4.85(1H,m), 5.61(1H,s), 5.68(1H,brs), 6.75(1H,dd), 6.79(1H,d), 6.87(1H,d)。

実施例39および40
実施例1におけるシス-4-エチルシクロヘキサノールの代わりにシクロヘプタノールまたはシクロヘキシルメタノールを用い、実施例1� �同様に反応及び処理して表7に示す化合物を� ��た。

実施例41
2-イソプロピルフェニル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-� ��ルボキシレートの製造:

(1)実施例1(2)で得られたN-(4-ベンジルオキ� ��-3-メトキシベンジル)-4-ピペリジンカルボキサミド塩酸塩(1.50g)及び塩化メチレン(25ml)の混合物にN,N’-カルボニルジイミダゾール(684m g)を加えた。反応液を室温で6時間攪拌後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をアセトニトリル(10ml)に溶解し、よう化メチルを加えた。反応液を室温で20時� ��攪拌後、溶媒を減圧で留去し、生成物1.70g� �得、そのうちの350mgに、2-イソプロピルフェ� ��ール(131mg)、トリエチルアミン(0.13ml)及びア� ��トニトリル(5ml)を加え、反応液を8時間加熱� ��流した。反応液を減圧留去した後、水およ� ��クロロホルムを加えた。有機層を水および� ��和食塩水の順で洗浄、硫酸ナトリウムで乾� ��後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカ� ��ルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ク� �ロホルム/メタノール=100/0から90/10のグラジ� �ント)で精製して2-イソプロピルフェニル 4-( 4-ベンジルオキシ-3-メトキシベンジルカルバ� ��イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートを262mg 得た。

(2)上記(1)の生成物(260mg)をエタノール(5ml)に� ��解し、10%パラジウム炭素(50mg)を加え、室温� ��接触水素添加を行った。5時間後、触媒を濾去し、溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロ� ��ルム/メタノール=100/0から90/10のグラジエン� ��)で精製して目的物を180mg得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ , δ):1.22(6H,d), 1.70-1.99(4H,m), 2.28-2.38(1H,m), 2.80 -2.96(1H,m), 2.99-3.12(2H,m), 3.88(3H,s), 4.20-4.39(2H,m) , 4.37(2H,d), 5.65(1H,s), 5.77(1H,brs), 6.77(1H,dd), 6. 80(1H,d), 6.87(1H,d), 6.99-7.10(1H,m), 7.14-7.21(2H,m), 7.25-7.31(1H,m)。

実施例42~44
実施例41における2-イソプロピルフェノールの代わりに各種置換フェノールを用い、実施例41と同様に反応及び処理して表8に示す化合物を得た。

実施例45
2-イソプロピルフェニル 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-アゼチジン-1-� ��ルボキシレートの製造:

(1)実施例14におけるN-(4-ベンジルオキシ-3- メトキシベンジル)-3-アゼチジンカルボキサ� �ド塩酸塩(1.50g)及び塩化メチレン(25ml)の混� �物にN,N’-カルボニルジイミダゾール(820mg)を加えた。反応液を室温で20時間攪拌後、水を� ��え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽� ��食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、� ��媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカ� ��ムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホ� �ム/メタノール=100/0から90/10のグラジエント)� ��精製してN-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシベ� �ジル)-1-(イミダゾール-1-カルボニル)アゼチ� �ン-3-カルボキサミドを1.37g得た。

(2)上記(1)の生成物(1.37g)をアセトニトリル (10ml)に溶解し、よう化メチルを加えた。反応液を室温で20時間攪拌後、溶媒を減圧で留去� ��生成物1.81g得、そのうちの350mgに、2-イソプ� ��ピルフェノール(119mg)、トリエチルアミン(0. 12ml)及びアセトニトリル(5ml)を加え、反応液� �8時間加熱還流した。反応液を減圧留去した� ��、水およびクロロホルムを加えた。有機層� ��水および飽和食塩水の順で洗浄、硫酸ナト� ��ウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残� ��をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0から90/1 0のグラジエントのグラジエント)で精製して2 -イソプロピルフェニル 3-(4-ベンジルオキシ- 3-メトキシベンジルカルバモイル)-アゼチジ� �-1-カルボキシレートを270mg得た。

(3)上記(2)の生成物(260mg)をエタノール(10ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(60mg)を加え、室温で接触水素添加を行った。4時間後、触媒を� �去し、溶媒を留去した後、残渣をシリカゲ� �カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0から90/10のグラジエント)で精製して目的物を179mg得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ , δ):1.22(6H,d), 3.05-3.17(1H,m), 3.23-3.35(1H,m), 3.89 (3H,s), 4.12-4.35(3H,m), 4.40(2H,d), 4.41-4.55(1H,m), 5. 65(1H,s), 5.79(1H,brs), 6.77(1H,dd), 6.80(1H,d), 6.87(1H ,d), 7.02-7.10(1H,m), 7.13-7.21(2H,m), 7.25-7.33(1H,m)。

実施例46
2-シクロペンチルフェニル 3-(4-ヒドロキシ-3- メトキシベンジルカルバモイル)-アゼチジン- 1-カルボキシレートの製造:

実施例45における2-イソプロピルフェノールの代わりに2-シクロペンチルフェノールを用� ��、実施例45と同様に反応および処理して目� �物を得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ , δ):1.51-1.84(6H,m), 1.93-2.09(2H,m), 3.06-3.18(1H,m),� �3.21-3.32(1H,m), 3.88(3H,s), 4.10-4.32(3H,m), 4.39(2H,d) , 4.40-4.55(1H,m), 5.67(1H,s), 5.86(1H,brs), 6.77(1H,dd) , 6.81(1H,d), 6.87(1H,d), 7.01-7.09(1H,m), 7.12-7.21(2H, m), 7.25-7.32(1H,m)。

実施例47
(1S ^* ,2S ^* )-2-メチルシクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ-3-� ��トキシベンジルカルバモイル)-ピペリジン-1 -カルボキシレートの製造:

実施例1におけるシス-4-エチルシクロヘキサノールの代わりに(1S ^* ,2S ^* )-2-メチルシクロヘキサノールを用い、実施� �1と同様に反応および処理して目的物を得た� ��
¹ H-NMR(CDCl ₃ , δ):0.91(3H,d), 0.98-1.50(5H,m), 1.52-2.03(8H,m), 2.18 -2.32(1H,m), 2.69-2.84(2H,m), 3.88(3H,s), 4.12-4.35(3H,m) , 4.36(2H,d), 5.60(1H,s), 5.67(1H,brs), 6.75(1H,dd), 6. 79(1H,d), 6.87(1H,d)。

実施例48
シクロヘキシル 4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ� �ンジルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボキシレートの製造:

実施例1におけるシス-4-エチルシクロヘキサノールの代わりにシクロヘキサノールを用い、実施例1と同様に反応および処理して、目� �物を得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ , δ):1.22-1.58(6H,m), 1.60-1.88(8H,m), 2.18-2.33(1H,m),� �2.68-2.85(2H,m), 3.88(3H,s), 4.10-4.28(2H,m), 4.35(2H,d) , 4.61-4.73(1H,m), 5.61(1H,s), 5.67(1H,brs), 6.75(1H,dd) , 6.77(1H,d), 6.86(1H,d)。

試験例
以下に、本発明の代表的化合物の薬理試験� ��果を示し、本発明の化合物についての薬理� ��用を説明する。ただし、本発明はこれらの� ��験例に限定されるものではない。

試験例1:鎮痛効果の検討(ラットChungモデル� �用いたvon Freyフィラメント試験)
本試験は本発明の化合物を経皮投与するこ� ��によって、神経因性疼痛モデルにおける機� ��的痛覚過敏がどの程度改善されるかを指標� ��鎮痛効果を測定するものであり、Kim and Chu ngの方法[Pain, 50, 355-363(1992)]や、Tsuda等の方� �[Nature, 424, 778-783, 2003]に準じて実施した。

具体的には、Jcl:Wistar系雄性ラット(一群7~ 9匹、手術時5週齢)を用いて脊髄神経を損傷することによって痛覚過敏を誘発させ、von Frey フィラメントを用いて逃避閾値を測定した。外科手術はペントバルビタール麻酔下に、左側のL5脊髄神経を露出させ、脊髄近傍で絹糸( 5-0)によって結紮した後、その末梢端側を切� �した。傷口を縫合し、2週間飼育した後、von� �Freyフィラメント試験に供した。機械痛覚過� ��の測定は、左側後肢の足底にvon Freyフィラ� ��ント(1.0, 2.0, 4.0, 8.0, 15.0g)を適用することによって実施し、50%以上の逃避反応が観察されるフィラメントの強度を逃避閾値とした。

試験化合物をTween 80およびエタノールの� ��合液に溶解した後に親水軟膏に混和して0.1% 濃度の製剤を調整した。試験化合物投与前の逃避閾値を測定して投与前値(100%)とした。その後、1日1回、2週間、左側後肢の足底に0.1%� �度の製剤を経皮投与(塗布)し、最終投与日の翌日にvon Freyフィラメント試験を実施して、投与後値を測定した。また、溶媒対照として試験化合物を含まない上記と同様な製剤を調製し、同様の試験を行った。

鎮痛効果は下記の数式で算出される試験� ��合物投与前値を100%とした時の相対的な比とした。試験化合物投与前の逃避閾値は3.3±0.1g (119例)であった(偽手術ラットの逃避閾値は10~ 15g)。

%=(試験化合物投与後逃避閾値/試験化合物投与前逃避閾値)×100
結果を以下の表9に示す。

表9に示すように、本発明の化合物は経皮投与(塗布)によって、逃避閾値が投与前値と� ��較して200%前後に上昇し、カプサイシンと同程度の強い鎮痛作用が観察された。

試験例2:刺激性の検討(アイワイピング(eye-wi ping)試験)
本試験は本発明の化合物が、どの程度の刺� ��性を有するかを検討するものであり、Jancso� ��の方法[Acta. Physiol. Acad. Sci. Hung.,19, 113-131 (1961)]およびSzallasi等の方法[Brit. J. Pharmacol.,1 19, 283-290(1996)]に準じて実施した。具体的に� �、5%Tween 80および5%エタノールを含有する生� ��食塩液に、各濃度(10または30μg/ml)になるよ� ��に試験化合物を溶解させ、得られた溶液をS td:ddy系雄性マウス(一群5匹,体重20~30g)の眼へ� �滴滴下し,前肢での防御的拭い取り動作(protec tive wiping behavior)の回数を一分毎に投与後5分まで数えた。試験終了後、各分毎の回数の平均値を求め,最大回数を代表値とした。また� �溶媒対照として5%Tween 80および5%エタノール� ��含有する生理食塩液を用い、同様の試験を� ��った。
結果を表10に示す。

表10に示すように、10μg/mlの濃度のカプサイシンを滴下することによって、激しい拭い取り動作が観察された。一方、表10に挙げた� ��施例化合物は、いずれも30μg/mlの濃度であ� �ても拭い取り動作の回数は、少なく、刺激� �が弱いことがわかった。

試験例3:骨髄小核試験
Crl:CD系雄性ラットに、エタノールおよびTwee n 80を含有する生理食塩水に溶解した実施例2 、16および37の化合物を、24時間間隔2回皮下� �与し、小核誘発能を評価した。

その結果、実施例2、16および37の化合物� �は、死亡例が観察され始める用量およびそ� �までの用量において、小核を有する幼若赤� �球の出現頻度の上昇は観察されず、小核誘� �能は無いと結論された。以上のことから、� �発明の化合物は遺伝毒性がないことが示さ� �た。

試験例4:細胞内カルシウム濃度を生物活性� �標とするTRPV1アゴニスト活性測定:fluorescence image plate reader(FLIPR)法
本試験は、TRPV1の発現が豊富なラット後根� �経節培養細胞を用いて、細胞内カルシウム� �度上昇を指標に、試験化合物のTRPV1のアゴニスト活性を測定するものであり、Jerman等の方法(Jerman,J.C.,et al., Comparison of effects of anand amide at recombinant and endogenous rat vanilloid rec eptors. Br J Anaesth, 2002. 89(6): p.882-7)に準じ� �試験を実施した。即ち、生後7日目のWistar系� ��ットから後根神経節を摘出し、コラゲナー� ��―トリプシン処置により細胞を単離した。� ��の後、5%CO ₂ 、37℃に設定したCO ₂ インキュベーターで2日間の初代培養を行っ� �。培養液として、Neurobasal ^TM mediumにL-glutamine、nerve growth factor、N-2 Supple ment、Penicillin-Streptomycin、5-Fluoro-2’-deoxyuridine( 培養1日目のみ)を添加したものを用いた。

細胞内カルシウム濃度測定には、FLIPR ^TETRA システム(Molecular Device社)を使用した。カル� �ウム蛍光試薬を取り込ませたラット後根神� �節初代細胞に試験化合物を適用させた際に� �昇する蛍光強度を測定することによって、TR PV1アゴニスト活性の指標とした。結果を以下の表11に示す。

表11に示すように、本発明の化合物はTRPV1 アゴニストであるカプサイシンと同様の細胞内カルシウム濃度の上昇を引き起こした。

試験例5:てんかん・神経因性疼痛治療薬プ� �ガバリンとの併用による鎮痛効果の検討(ラ� ��トChungモデルを用いたvon Freyフィラメント� �験)
試験化合物の投与方法を除き、試験例1と同じ試験系および評価方法を用いて検討を行った(試験例1を参照)。

von Freyフィラメントを使用して、試験化� ��物投与前値(逃避閾値圧)を測定した。その� �、試験化合物を含む溶液または溶媒対照50μl を左側後肢の足底皮下にマイクロシリンジを使用して注入(足底皮下投与(intraplantar injectio n):i.pl.投与)し、翌日、逃避閾値を測定した(� �験化合物単独の効果)。その後、プレガバリ� ��10mg/kgを経口投与し、その一時間後に逃避閾値を測定した(併用効果)。

試験化合物は、Tween 80およびエタノール� ��含有する生理食塩液に0.1%(W/V)の濃度になる� ��うに溶解させた。プレガバリンは、蒸留水� ��溶解させた。i.pl.投与の溶媒対照には、Tween 80およびエタノールを含有する生理食塩液� �みを用いた。

鎮痛効果は下記の数式で算出される試験化� ��物投与前値を100%とした時の相対的な比とした。試験化合物投与前の逃避閾値は3.9±0.5 g( 32例)であった(偽手術ラットの逃避閾値は10~15 g)。
(1)%=(試験化合物投与後逃避閾値/試験化合物� �与前逃避閾値)×100
(2)%=(試験化合物およびプレガバリン投与後逃避閾値/試験化合物投与前逃避閾値)×100
結果を以下の表12に示す。

表12に示すように、本発明の化合物とプ� �ガバリンを併用することによって、プレガ� �リン単独投与あるいは試験化合物単独投与� �りも逃避閾値が高くなる現象が観察された� �すなわち、プレガバリンと本発明の化合物� �併用することによって、鎮痛効果の相加・� �乗効果が期待できる。

本発明の化合物及びその生理的に許容さ� ��る塩類は、強力な鎮痛作用を有し、しかも� ��プサイシンよりも刺激性が弱く、鎮痛薬及� ��抗炎症薬として、また、既存の鎮痛薬が十� ��に奏効しない糖尿病性神経障害痛、帯状疱� ��後神経痛、三叉神経痛、HIV-多発性神経障害痛等をはじめとする様々なタイプの神経因性疼痛やリウマチ性関節炎や変形性関節炎に起因する疼痛の治療薬として有用である。さらに、これらは偏頭痛や群発性頭痛、そう痒症、アレルギー性及び非アレルギー性の鼻炎、過活動膀胱、脳卒中、過敏性腸症候群、喘息・慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸症候群及び糖尿病、肥満症の予防及び/又は� �療薬としても有用である。

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