Cyclohexanon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte des Verfahrens

Die folgende Erfindung betrifft Cyclohexanon-Derivate der allgemeinen Formel I,

worin Y und Y gleich oder verschieden sein können. Im Einzelnen können Y und Y je ein WasserstofFatom, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 9 KohlenstofFatomen oder eine

Aroylgruppe oder je eine alkyl- oder aryl- oder gemischt aryl-alkylsubstituierte Silylgruppe oder eine andere gängige Hydroxylschutzgruppe (siehe T.W. Greene and P.G.M. Wuts,

Protective Groups in Organic Synthesis (2nd Ed.), p. 10-118, Wiley, 1991) bedeuten.

Vorzugsweise bedeuten Y und Y die Acetyl-, Propionyl-, Pivaloyl- oder Benzoylgruppe bzw. die Trimethylsilyl- (TMS), Triethylsilyl- (TES), fer/.-Butyldimetylsilyl- (TBDMS), ter/.-Butyldiphenylsilyl- (TBDPS) oder Triisopropylsilylschutzgruppe (TIPS) bzw. die Methoxymethyl- (MOM), Methoxyethoxymethyl- (MEM), Ethoxyethyl- (EE),

Trimethylsilylethoxymethyl- (SEM), Tetrahydrofuranyl- (THF) oder

Tetrahydropyranylgruppe (THP).

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Cyclohexanon-Derivate der allgemeinen Formel I und Zwischenprodukten zur Synthese von Vitamin D-A-Ring-Fragmenten und lα-Hydroxy-Vitamin D-Derivaten.

Besonders bevorzugt sind folgende Cyclohexanon-Derivate:

(3S,5S)-3,5-Bis[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-2- methylcyclohexanon

(3S,5iS)-3,5-Bis[[(l,l-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2 -methylcyclohexanon

(3S,5S)-3,5-Bis[(triethylsilyl)oxy]-2-methylcyclohexanon

(3S,5S)-3,5-Bis(acetyloxy)-2-methylcyclohexanon

(3S,5S)-3 , 5-Bis(2,2-dimethyl- 1 -oxopropoxy)-2-methylcyclohexanon

(3S,5S)-3,5-Bis(benzoyloxy)-2-methylcyclohexanon

(3S,5S)-3,5-Bis(l-ethoxyethoxy)-2-methylcyclohexanon

Beansprucht werden weiterhin die folgenden Synthesezwischenprodukte sowie Verfahren zu deren Herstellung,

worin A und B gemeinsam eine freie oder geschützte Carbonylgruppe bedeuten (Schutzgruppen: Dialkoxyketal, 1,3-Dioxan, 1,3-Dioxolan, Dialkylhydrazon, Tosylhydrazon, Oxim, Alkyl- oder Benzyloximether) oder A oder B ein WasserstofFatom und die entsprechende andere Gruppe B oder A eine Hydroxygruppe, welche frei oder geschützt sein kann (Schutzgruppen: Benzylether, p-Methoxybenzylether, o-, m-, p- Nitrobenzylether, TBDMS-Ether, TIPS-Ether, TBDPS-Ether, TES-Ether, MOM-Ether, MEM-Ether, SEM-Ether, EE-Ether, THP-Ether, THF-Ether o.a.), bedeuten. Die Bedeutungen für Y und Y entsprechen den für die allgemeine Formel I angegebenen Gruppen.

Besonders bevorzugt sind folgende Zwischenprodukte:

(lS,5S)-l,5-Bis(l-methylethenyl)-2-methyl-3-(phenylmethox y)cyclohexan

(lS,3S)-l,r-[4-Methyl-5-(phenylmethoxy)-l,3-cyclohexandiy l]bis[ethanon]

(lS,5R)-l,5-Bis(acetyloxy)-2-methyl-3-(phenylmethoxy)cycl ohexan

( lS.3-S)-4-Methyl-5-(phenylmethoxy)- 1 ,3 -cyclohexandiol

(lS,5R)-l,5-Bis[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-2- methyl-3-

(phenylmethoxy)cyclohexan

(3S, 5R)-3 , 5-Bis[[dimethyl( 1 , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-2-methylcyclohexanol

(3S, 5i?)-3 , 5-Bis(acetyloxy)-2-methylcyclohexanol

(£)-(3S,5S)-3,5-Bis(l-methylethenyl)-2-methylcyclohexano noxim

(Z)-(3S, 5S)-3 , 5-Bis( 1 -methylethenyl)-2-methylcyclohexanonoxim

(E)-(3S,5S)-3,5-Bis(l-methylethenyl)-2-methylcyclohexanon -O-methyloxim

(Z)-(3S, 5S)-3 , 5-Bis( 1 -methylethenyl)-2-methylcyclohexanon-O-methyloxim

(E)-(lS,3S)-l,r-[5-(Hydroxyimino)-4-methyl-l,3-cyclohexandiy l]bis[ethanon]

(Z)-(lS,3S)-l,r-[5-(Hydroxyimino)-4-methyl-l,3-cyclohexan diyl]bis[ethanon]

(E)-(lS,3S)-l,r-[5-(Methoxyimino)-4-methyl-l,3-cyclohexan diyl]bis[ethanon]

(Z)-(lS,3-S)-l,r-[5-(Methoxyimino)-4-methyl-l,3-cyclohexa ndiyl]bis[ethanon]

(E)-(3S,5R)-3,5-Bis(acetyloxy)-2-methylcyclohexanonoxim

(E)-(3S,5R)-3,5-Bis(acetyloxy)-2-methylcyclohexanon-O-met hyloxim

(Z)-(3S,5R)-3,5-Bis(acetyloxy)-2-methylcyclohexanon-0-met hyloxim

(E)-(3S,5R)-3,5-Dihydroxy-2-methylcyclohexanonoxim

(Z)-(3S, 5R)-3 , 5 -Dihydroxy-2-methylcyclohexanonoxim

(E)-(3S,5R)-3,5-Dihydroxy-2-methylcyclohexanon-O-methylox im

(Z)-(3S,5R)-3,5-Dihydroxy-2-methylcyclohexanon-O-methylox im

(E)-(3S,5R)-3 , 5-Bis[[dimethyl( 1 , 1 -dimethylethyl)silyl] oxy]-2-methylcyclohexanonoxim

(Z)-(3S,5R)-3,5-Bis[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy ]-2-methylcyclohexanonoxim

(E)-(3S,5R)-3,5-Bis[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy ]-2-methylcyclohexanon-O- methyloxim

(Z)-(3S,5R)-3,5-Bis[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy ]-2-methylcyclohexanon-O- methyloxim

( IS,5S)- 1, 5-Bis( 1 -methylethenyl)-3-[[( 1 , 1 -dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2- methylcyclohexan

(l.S',3-?)-l,l ^, -[5-[[(l,l-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-l ,3- cyclohexandiyl]bis[ethanon]

(IS, 5-S)- 1 , 5-Bis(acetyloxy)-3 -[[( 1 , 1 -dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2-methylcyclohexan

(lS,3-S)-5-[[(l,l-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-meth yl-l,3-cyclohexandiol

(lS,5S)-l,5-Bis(l-ethoxyethoxy)-3-[[(l,l-dimethylethyl)di phenylsilyl]oxy]-2- methylcyclohexan

(3S,5R)-3,5-Bis(l-ethoxyethoxy)-2-methylcyclohexanol

Der Vorteil der vorliegenden Erfindung liegt darin, daß ausgehend von Carvon ein A- Ring-Fragment geschaffen wird, welches gleich im ersten Schritt in den 3- und 5- Positionen identische Substitutionsmuster enthält und alle anschließenden synthetischen Manipulationen an diesen Zentren simultan ablaufen können. Innerhalb des Standes der Technik sind bereits ähnliche Synthesen, ebenfalls ausgehend von Carvon, beschrieben, in denen die Zentren in den 3- und 5-Positionen mittels eines längeren, komplizierteren Syntheseweges aufgebaut werden, um zur trans-Diol-Struktur zu gelangen [Tetrahedron Letters, Vol. 28, 2099-2102 (1987) und J. Org. Chem. 54, 3515-3517 (1989)].

Alle Verbindungen der allgemeinen Formeln I, XX, X und XU lassen sich durch Standardreaktionen aus den entsprechenden Vorstufen herstellen; vergl. Reaktionsschema 1 und 2.

Derivate der allgemeinen Formel I können leicht in lα-Hydroxy- Vitamin D-A-Ring- Fragmente der allgemeinen Formel II überführt werden,

π

worin Y und Y die bereits beschriebene Bedeutung haben. Verbindungen vom Typ II sind literaturbekannt und können mit geeigneten CD-Ring-Fragmenten und etablierter Folgechemie bekanntermaßen in lα-Hydroxy- Vitamin D-Analoga überführt werden [B. Lythgoe et al. Tetrahedron Lett. 3649 (1973), J. Chem. Soc. Perk. I 2654 (1974), A. Mourino et al. Tetrahedron Lett. 29, 1203 (1988), W.H. Okamura et al. J. Org. Chem. 54, 4072 (1989) und EP 0 521 550 A2].

Primär erzeugt man dabei Eninen-Derivate vom Typ HI,

woraus durch Lindlar-Hydrierung der Dreifachbindung zur cis-Doppelbindung und

anschließender thermisch induzierter 1,7-WasserstofFverschiebung lα-Hydroxy- Vitamin D-Derivate der allgemeinen Formel IV herstellbar sind. Der Rest R bedeutet dabei eine der natürlichen oder der literaturbekannten artifiziellen Vitamin D- Seitenketten.

IV

Somit stellt die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Synthese von

Zwischenprodukten zur Darstellung von lα-Hydroxy- Vitamin D-Analoga dar.

Diese können bei der Wahl geeigneter Seitenketten für die Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung bestimmter Krankheiten (Psoriasis, maligne Tumore, Akne,

Autoimmunerkrankungen, Wundheilung, Osteoporose usw.) verwendet werden.

Beispiele für entsprechende Derivate, deren biologische Wirkungen und die

Zielindikationen sind in folgenden Patentanmeldungen dokumentiert:

Schering AG EP 421 561, WO 91/12238, DE 40 03 854, DE 41 01 953, DE 41 41 746,

WO 93/12081, DE 42 20 757, WO 94/00428, DE 42 21 961 WO 94/00429, DE 42 34

382, DE 43 17 415, WO 94/07853

Die Überführung von I in II kann durch Umsetzung mit Lithium-, Natrium- oder

Kaliumacetylid oder dem entsprechenden Mono-Trimethylsilylacetylid in eine Verbindung der allgemeinen Formel V

erreicht werden, wobei Z ein WasserstofFatom oder die Trimethylsilylgruppe bedeutet. Durch anschließende Wassereliminierung (z.B. POCI3, Pyridin; SOCI2, Pyridin; Erhitzen mit wasserfreiem Kupfersulfat; Burgess-Reagenz; Einwirken von Diethylaminoschwefeltrifluorid; Einwirken von Säure wie Mineralsäuren, Essigsäure, Oxalsäure, Trifluoressigsäure) oder Überführung der Hydroxylgruppe in eine Fluchtgruppe mit anschließender Eliminierung (z.B. Mesylat oder Tosylat und Baseneinwirkung; Xanthogenat oder Acetat und Pyrolyse) gefolgt von möglicher Trennung der Regioisomeren erhält man EL

Eine andere Strategie beinhaltet die Umsetzung von I zu einem thermodynamisch kontrollierten Enolderivat der allgemeinen Formel VI (z.B. Enoltriflat X=OSθ2CF3; Enolnonaflat X=OSθ2C4F9; Vinylhalogenid X=F, Cl, Br, I) und Kupplung mit einem geeigneten Acetylen (z.B. Trimethylsilylacetylen) bzw. die Umsetzung von den entsprechenden Vinylstannanen (X=Alkyl3Sn) oder Vinylboronsäuren oder deren Ester (X=B(OH)2, B(OR)2) mit Halogenacetylen in Palladium-katalysierten Reaktionen zu II [K. Ritter Synthesis 735 (1993), S. Cacchi Synthesis 320 (1986), L. Brandsma Synth. Comm. 20, 1889 (1990), N. Miyaura et al. Tetrahedron Lett. 22, 127 (1981)]. Hier eröffnet sich auch die Möglichkeit, das erwähnte Enolderivat VI, wobei X=OSθ2CF3; X=OSθ2C4F9; X=F, Cl, Br, I bedeuten können, direkt mit einem geeignet substituierten Vitamin D-CD-Fragment [z.B. Vπ, W.H. Okamura et al. J. Org. Chem. 49, 2152 (1984)] zu kuppeln.

VI vπ

Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt auf einem neuen, sehr direkten Weg ausgehend von (S)-Carvon (kommerziell erhältlich), welches in einer konjugierten Addition mit einer geeigneten metallorganischen Verbindung (Isopropenyl-Cuprat, Isopropenylmagnesiumhalogenide unter Kupferkatalyse) in die Verbindung VHI überführt wird.

vm

Die Einführung der Isopropenylgruppe erfolgt ganz selektiv von der ß-Seite des Moleküls, wobei die für das Calcitriol-Derivat geforderte absolute und relative Konfiguration in der späteren 1- und 3-Position aufgebaut wird. Ein Vorteil dieses Approaches ist darüberhinaus die gleichartige Substitution dieser Zentren, so daß alle chemische Manipulation simultan durchgeführt werden können.

Die Ketogruppe in VHI wird nun unter Standardbedingungen als Ketal, Hydrazon o.a. geschützt oder mit einem Reduktionsmittel (z.B. NaBH-j, L-AIH4, DIB AH, Superhydrid, Selectride, Meerwein-Ponndorf-Bedingungen, Borane) zum Alkohol reduziert, welcher anschließend mit einer Schutzgruppe versehen wird, die die nachfolgenden Reaktionsbedingungen tolerieren muß (z.B. Benzylether, auch arylsubstituiert; TBDPS- Ether; TBDMS-Ether usw.), wobei Derivate der allgemeinen Formel IX entstehen,

IX

worin A und B die bereits zuvor beschriebenen Bedeutungen haben.

Nachfolgend werden die beiden Vinylgruppen zu den korrespondierenden Methylketonen der allgemeinen Formel X abgebaut.

Für diese Reaktion kommt eine Ozonolyse mit mild reduktiver Aufarbeitung (Triphenylphosphin, Dimethylsulfid, Amine) infrage. Möglich ist auch die Dihydroxylierung der Doppelbindungen unter Standardbedingungen (z.B. KMJ1O4; OSO4, Reoxidationsmittel) gefolgt von Glykolspaltung (z.B. N-1IO4; HIO4; Pb(OAc)4). In einer doppelten Baeyer- Villiger Reaktion wird X dann in das Diacetat XI überführt.

XI

Eine Übersicht über die Vielzahl der anwendbaren Methoden gibt ein Review- Artikel: G.R. Krow Org. React. 43, 251 (1993). Hervorzuheben ist eine neuartige Methode, die

ohne die Verwendung von hochkonzentrierten Oxidationsmitteln wie 90% Wasserstoffperoxid oder 100% MCPBA auskommt: Harnstoff7H2θ2-Addukt, Trifluoressigsäureanydrid [M.S. Cooper, H. Heaney, AJ. Newbold, W.R. Sanderson Synlett 533 (1990)]. Diese Methode erscheint speziell für die industrielle Anwendung besonders geeignet und liefert tatsächlich im hier gezeigten Fall die besten Ergebnisse. Anschließend können die Acetate zu den freien Hydroxy-Gruppen gespalten und andere Schutzgruppen eingeführt werden (z.B. TBDMS, EE), wobei die Verbindung der allgemeinen Formel XH erhalten wird. Die Acetate können aber auch beibehalten werden.

xπ

Die Definitionen für A, B und Y sowie Y wurden schon früher gegeben. Falls A und B eine Carbonylschutzgruppe bedeuten, so führt die Spaltung dieser Gruppe (z.B. Ketal: Säurekatalyse; Oximalkylether: TiC-3. DIBAH oder Natriumbisulfit; Oximbenzylether: Hydrogenolyse) direkt zur Verbindung der allgemeinen Formel I, während für A=WasserstofF und B=Hydroxylschutzgruppe oder umgekehrt die entsprechende Spaltung (Silylgruppen: TBAF, HF oder HF Pyridin; Benzylether: Hydrogenolyse) die Verbindung der allgemeinen Formel XHI liefert.

OH

YO OY'

xm

Die Umsetzung zu I erfolgt dann durch Oxidation mit einem geeigneten Oxidationsmittel z.B. RUO2/N-1IO4 [K. Sakai Tetrahedron Asymmetry 3, 297 (1992)] oder Swem- Bedingungen. Alternativ sind auch andere Oxidationsmethoden denkbar: z.B. PCC, PDC, Dess-Martin-Reagenz, BaMnθ4-

Durch das beschriebene neue Verfahren wird ausgehend von kommerziell erhältlichem (S)-Carvon ein lα-Hydroxy- Vitamin D-A-Ring-Fragment vom Typ H dargestellt, wobei alle chemischen Manipulationen sehr leicht durchführbar und problemlos in den Produktionsmaßstab übertragbar sind.

Die Gesamtausbeute der Sequenz liegt ohne aufwendige Optimierungsversuche zwischen 16 und 18% über 11 Stufen. Somit bietet das vorliegende Verfahren erhebliche Vorteile gegenüber den in der Literatur beschriebenen Synthesen von H oder entsprechenden Precursor-Derivaten [A. Mourino et al. Tetrahedron Lett. 28, 2099 (1987), M.R. Uskokovic et al. Tetrahedron Lett. 28, 2095 (1987), S. Takano et al. J. Org. Chem. 54, 3515 (1989)]. Diese Verfahren sind aufgrund der zum Teil schlechten Ausbeuten sowie der Verwendung aufwendiger Reaktionsbedingungen oder kostspieliger, umweltbelastender Reagenzien allenfalls von akademischem Interesse. Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.

Beispiele:

(3-S',5-S)-3,5-Bis(l-methylethenyl)-2-methyIcyclohexanon 1

Zu einer Lösung aus 9,68 g (80 mmol) 2-Brom-l-propen in 160 ml absolutem Diethylether werden bei -78°C 95 ml einer 1,7 M fert.-Butyllithiumlösung in Pentan (160 mmol) langsam zugetropft, und es wird 1 Stunde bei der gegebenen Temperatur nachgerührt. Anschließend werden 3,58 g (40 mmol) Kupfer(I)-Cyanid zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird langsam auf -20°C erwärmt sowie 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Letztendlich wird das Reaktionsgemisch erneut auf -78°C abgekühlt und mit 4,51 g (30 mmol) (S)-Carvon versetzt.

Anschließend wird das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmt und vorsichtig mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gequencht. Nach dem Verdünnen mit Essigsäureethylester wird noch dreimal mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gewaschen und die vereinigten wäßrigen Phasen noch zweimal mit Essigsäureethylester reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule aufgereinigt (Laufmittel: EE:H = 1:9; R =0,8). Man erhält 5,48 g (28,47 mmol) der Titelverbindung 1 als farblose Flüssigkeit.

Generell werden die spektroskopischen Daten des Hauptdiastereomeren angegeben.

!H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= s 4,95 ppm (IH); s 4,80 ppm (IH); s 4,75 ppm (IH); s

4,525 ppm (IH); m 2,75-2,55 ppm (3H); dd 2,525 ppm [5+l]Hz (IH); ddd 2,30 ppm

[15+10+l]Hz (IH); m 2,00 ppm (IH); dd 1,825 [10+5] (IH); s 1,725 ppm (3H); s 1,70 ppm (3H); d 1,075 ppm [7,5] (3H)

MS (EI): m/z= 192 (M+)[3%]; 177 (M+)[2%]; 95 [32%]; 83 [100%]

IR (CHC1 ₃ ): v= 1701, 1451, 1377, 901 cm" ¹

Darstellung von 1 durch Grignard-Reaktion

Man legt 5,4 g (220 mmol) Magnesiumspäne in 60 ml THF vor und tropft 25,41 g (210 mmol) 2-Brompropen in 200 ml THF zu, so daß die Mischung zum leichten Sieden kommt. Es wird 15 Min. nachgerührt und dann auf 0°C gekühlt. Man fügt nun 396 mg (4 mmol) Kupfer(I)-Chlorid hinzu, rührt weitere 15 Min. bei 0°C und addiert schließlich 22,53 g (150 mmol) (S)-Carvon in 100 ml THF. Die Reaktionsmischung wird nun langsam auf Raumtemperatur erwärmt und analog der obigen Cuprat-Addition aufgearbeitet, wobei man 25,38 g (132 mmol) der Titelverbindung 1 als farblose Flüssigkeit erhält.

(3.S,5.S)-3,5-Bis(l-methyIethenyl)-2-methy-cyclohexanol 2

Zu einer Lösung aus 5,47 g (28,40 mmol) 1 in 150 ml absolutem Methanol werden bei

Raumtemperatur portionsweise 1,14 g (30 mmol) Natriumborhydrid zugesetzt, und das

Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden nachgerührt.

Zur Aufarbeitung wird mit Wasser hydrolysiert, mit Dichlormethan mehrfach extrahiert sowie die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am

Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule aufgereinigt (Laufmittel: EE:H = 2:8; Rf=0,2).

Man erhält 4,55 g (23,43 mmol) der Titelverbindung 2 als farblose Flüssigkeit.

^Ϊ H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ= q 4,90 ppm [l]Hz (IH); m 4,85 ppm (2H); s 4,65 ppm (IH); ddd 4,00 [12,5+5+5]Hz (IH); s(br) 2,50 ppm (IH); m 2,2 ppm (2H); dm 1,95 ppm [12,5]Hz (IH); s 1,725 ppm (3H); s 1,70 ppm (3H); m 1,65 ppm (4H); d 0,75 ppm [7,5]Hz (3H)

MS (EI): m/z= 194 (M+)[5%]; 177 (M+-OH)[47%]; 176 ^-^0 48%]; 133 [80%]; 107 [81%]; 93 [45%]

Darstellung von 2 durch DIBAH-Reduktion von 1

Man legt 19,2 g (100 mmol) 1 in 400 ml Toluol vor und tropft bei -78°C 100 ml (120 mmol) DIBAH in Toluol zu. Man erwärmt langsam auf Raumtemperatur, gibt Isopropanol/Wasser hinzu und rührt 30 Min. nach. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: EE:H = 2:8), wobei 17,49 g (90,03 mmol) der Titelverbindung 2 als farblose Flüssigkeit anfallen.

(l-?,5-S)-l,5-Bis(l-methylethenyI)-2-methyl-3-(phenylmeth oxy)cyclohexan 3

Zu einer Lösung aus 4,50 g (23,16 mmol) 2 in 60 ml THF werden bei Raumtemperatur 1,8 g (60 mmol) einer 80%-igen Natriumhydridsuspension portionsweise zugesetzt, und es wird 1 Stunde nachgerührt. Anschließend werden 10,26 g (60 mmol) Benzylbromid bei der gegebenen Temperatur zugetropft. Zusätzlich wird eine Spatelspitze Dimethylaminopyridin zugesetzt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.

Zur Aufarbeitung wird mit Wasser hydrolysiert und mit Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule aufgereinigt (Laufmittel: Hexan; Rf=0,9). Man erhält 5,08 g (17,87 mmol) der Titelverbindung 3 als farblose Flüssigkeit.

1H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= m 7,35 ppm (5H); dd 4,875 [7,5+2,5]Hz (IH); s 4,75 ppm (IH); s 4,65 ppm (IH); dd 4,6 ppm [7,5+2,5]Hz (lH);s 4,55 ppm (2H); ddd 3,7 ppm [7,5+5+5]Hz (IH); s(br) 2,55 ppm (IH); m 2,45 ppm (IH); m 2,15 ppm (IH); m 2,05 ppm (IH); m 1,75 ppm (9H); d 0,80 ppm [7,5]Hz (3H) MS (EI): m/z= 284 (M+) [7%]; 282 [25%]; 193 (M+-Bn)[7%]; 91 (Bn)[100%]

(lS,3S)-l,l'-[4-Methyl-5-(phenylmethoxy)-l,3-cyclohexandiyI] bis[ethanon] 4

Zu einer Lösung aus 5,37 g (18,87 mmol) 3 in 100 ml absolutem Dichlormethan wird bei -78°C ca. 30 Min. lang ein schwacher Ozongasstrom durchgeleitet. Nach Beendigung der Reaktion (DC-Kontrolle) werden 10,5 g (40 mmol) Triphenylphosphin hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Zur Aufarbeitung wird mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, die vereinigten wäßrigen Phasen mit Dichlormethan reextrahiert sowie die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule aufgereinigt (Laufmittel: EE:H = 8:2; Rf=0,l). Man erhält 2,29 g (7,94 mmol) der Titelverbindung 4 als farblose Flüssigkeit.

*H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= m 7,3 ppm (5H); d 4,6 ppm [12]Hz (IH); d 4,5 ppm

[12]Hz (IH); ddd 3,65 ppm [7,5+5+5]Hz (IH); m 2,85 ppm (IH); m 2,65 ppm (2H); s

2,12 ppm (3H); s 2,10 ppm (3H); m 1,9-1,6 ppm (4H); d 0,85 ppm [7,5]Hz (3H)

MS (EI): m/z= 288 (M )[l%]; 245 (M ⁺ -CH ₃ CHO)[5%]; 197 (M+-Bn)[4%]; 91

(Bn)[100%)]

-R. (CHC1 ₃ ): v= 3034, 1706, 1357,1262, 1095 cm" ¹

(l-S,5R)-l,5-Bis(acetyloxy)-2-methyI-3-(phenylmethoxy)cyc lohexan 5

Zu einer Lösung aus 2,28 g (7,9 mmol) 4 in 160 ml absolutem Dichlormethan werden bei Raumtemperatur 20,95 g (154 mmol) Kaliumdihydrogenphosphat sowie 15,05 g (160 mmol) HarnstoffXH2θ2-Addukt (Merck) gegeben. Anschließend werden 8,40 g (40 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid langsam zugetropft. Es wird 2 Stunden bei 40°C nachgerührt.

Zur Aufarbeitung wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat gequencht, mit Dichlormethan verdünnt, die organische Phase je einmal mit gesättigter Natriumsulfitlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Man erhält zwei Produkte, die über eine Kieselgelsäule getrennt werden (Laufmittel: EE:H = 4:6; Fι = 1,32 g (4,11 mmol) Rfl=0,6 (Diacetat); F ₂ = 0,53 g (1,-74 mmol) Rf2=0,5 (Monoacetat). Das Monoacetat wurde der obigen Prozedur erneut unterworfen.

Spektroskopische Daten für 5: iH-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= m 7,35 ppm (5H); m 5,2 ppm (IH); m 5,1 ppm (IH); d

4,55 ppm [12]Hz (IH); d 4,5 ppm [12]Hz (IH); ddd 3,8 ppm [7,5+5+5]Hz (IH); m 2,6 ppm (IH); s 2,1 ppm (3H); s 2,05 ppm (3H); m 1,85 ppm (4H); d 0,95 ppm [7,5]Hz (3H)

MS (EI): m/z= 200 [3%]; 169 [5%]; 109 [25%]; 91 (Bn)[100%]

IR (CHCI ₃ ): v= 1730, 1372, 1252, 1028 cm" ¹

(l.?,3.S)-4-MethyI-5-(phenylmethoxy)-l,3-cyclohexandioI 6

Zu einer Lösung aus 1,15 g (3,16 mmol) 5 in 10 ml absolutem Methanol werden bei

Raumtemperatur 378 mg (7 mmol) Natriummethanolat zugegeben und es wird 24

Stunden bei der gegebenen Temperatur gerührt.

Zur Aufarbeitung wird mit gesättigter Ammoniumchloridlösung neutralisiert und mit

Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter

Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das

Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird über eine

Kieselgelsäule aufgereinigt (Laufmittel: EE ; Rf=0,3).

Man erhält 558 mg (2,36 mmol) der Titelverbindung 6 als kristalline Substanz.

iH- MR (300 MHz, CDCI3): δ= m 7,35 ppm (5H); d 4,7 ppm [12]Hz (IH); d 4,4 ppm [12]Hz (IH); m 4,25 ppm (IH); m 3,9 ppm (IH); s(br) 3,8 ppm (IH); m 2,5 ppm (IH); m 2,3 ppm (2H); m 1,8-1,3 ppm (4H); d 1,2 ppm [7,5]Hz (3H) MS (EI): m/z= 218 (M+-H2θ)[2%]; 107 [12%]; 91 (Bn)[100%]

(l-S,5R)-l,5-Bis[[dimethyl(l,l-dimethylethyI)siIyl]oxy]-2 -methyl-3- (phenylmethoxy)- cyclohexan 7

Zu einer Lösung aus 1,51 g (10 mmol) TBDMSC1 und 1,36 g (20 mmol) Imidazol in 10 ml absolutem DMF werden bei Raumtemperatur 557 mg (2,36 mmol) 6 in 5 ml absolutem DMF zugetropft, und es wird über Nacht bei der gegebenen Temperatur gerührt.

Zur Aufarbeitung wird mit Hexan verdünnt, mit Wasser hydrolysiert und mit gesättigter Ammoniumchloridlösung ausgeschüttelt. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden mehrfach mit Hexan reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird über

einer Kieselgelsäule aufgereinigt (Laufinittel: Hexan; Rf= 0,9).

Es werden 832 mg (1,79 mmol) der Titelverbindung 7 als farblose Flüssigkeit erhalten. iH-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= m 7,4 ppm (5H); d 4,6 ppm [12]Hz (IH); d 4,45 ppm

[12]Hz (IH); m 4,1 ppm (2H); ddd 3,8 ppm [10+5+5]Hz (IH); m 2,4 ppm (IH); m 1,7 ppm (IH); m 1,55 ppm (IH); d 0,95 ppm [7,5]Hz (3H); s 0,9 ppm (9H); s 0,85 ppm

(9H); 4x s 0,75-0,5 ppm (12H)

MS (EI): m/z= 449 (M ⁺ -Me)[l%]; 407 [57%]; 318 [38%]; 199 [28%]; 157 [19%]; 91

[100%]

(3-S,5R)-3,5-Bis[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-2 -methylcyclohexanol 8

Zu einer Lösung aus 1,14 g (2,45 mmol) 7 in 60 ml absolutem Ethanol wird eine Spatelspitze 10%-iges Pd/C gegeben. Der Reaktionskolben wird mit einem Wasserstoffballon versehen, und es wird über Nacht gerührt.

Zur Aufarbeitung wird abfiltriert und der Filterkuchen gründlich mit Ethanol gespült. Abschließend wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule aufgereinigt (Laufinittel: EE:H = 3:7; R = 0,6). Man erhält 735 mg (1,96 mmol) der Titelverbindung 8 als farblose Flüssigkeit.

!H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ= tt 4,3 ppm [12+4]Hz (IH); m 4,02 ppm (IH); d(br) 3,82 ppm [9]Hz (IH); m 2,32 (IH); m 2,05 ppm (IH); m 1,48 ppm (IH); d 1,10 ppm [7,5]Hz (3H); s 0,9 ppm (9H); s 0,88 ppm (9H); 4x s 0,75-0,5 ppm (12H) MS (EI): m z= 317 (M+-Bu)[7%]; 241 (M ⁺ -tBDMSiOH)[8%]; 227 [30%]; 199 [75%]; 185 [81%]; 159 [50%]; 157 [47%]; 115 [30%]; 75 [99%]; 73 [100%]

(3-S,5-S)-3,5-Bis[[dimethyI(l,l-dimethylethyl)siIyl]oxy]- 2-methylcyclohexanon 9

Zu einer Lösung aus 444 mg (3,5 mmol) Oxalylchlorid in 20 ml absolutem Dichlormethan werden bei -78°C 547 mg (7 mmol) DMSO langsam zugetropft. Man läßt 20 Minuten bei der gegebenen Temperatur nachrühren. Anschließend werden 592 mg (1,58 mmol) 8 in 5 ml absolutem Dichlormethan hinzugefügt, und es wird erneut 15 Minuten nachgerührt. Danach wurden 2,83 g Triethylamin hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt.

Zur Aufarbeitung wird Dichlormethan zugegeben und mit verdünnter HC1 angesäuert. Die wäßrige Phase wird noch zweimal mit Dichlormethan reextrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat

getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Der

Rückstand wird über eine Kieselgelsäule chromatographiert (Laufmittel: EE:H = 2:8;

Rf=0,4).

Man erhält 550 mg (1,48 mmol) der Titelverbindung 9 als weiße, kristallinen Substanz.

iH- MR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= m 4,3 ppm (IH); m 4,15 ppm (IH); ddd 2,7 ppm

[15+5+2]Hz (IH); m 2,4 ppm (2H); m 2,2 ppm (IH); m 1,8 ppm (IH); d 1,05 ppm

[7,5]Hz (3H); s 0,9 ppm (9H); s 0,85 ppm (9H); s 0,5 ppm (12H)

MS (EI): m/z= 315 (M+-Bu)[27%]; 199 [5%]; 157 [100%]; 133 [8%]; 115 [13%]; 75

[16%]; 73 [22%]

-R (CHC1 ₃ ): v= 2957, 2931, 2886, 2858, 1713, 1472, 1257,1097, 1004, 838 cm"!

(3Λ',5 _l ?)-3,5-Bis[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-l-et hinyl-2- ethylcyclohexanol 10

Bei 0°C wird Acetylen für 20 Minuten in 50 ml THF eingeleitet. Man tropft 1,25 ml n- Butyllithium-Lösung (1,6 M in Hexan, 2 mmol) hinzu und rührt 20 Minuten bei dieser Temperatur nach. Anschließend werden 215 mg (0,58 mmol) 9 in 2 ml THF hinzugetropft und 2 Stunden gerührt. Danach wird mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gequencht, mit Essigester verdünnt und die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Solvens entfernt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel aufgereinigt (Laufmittel: EE:H=4:6, Rf=0,6), wobei man 163 mg (0,41 mmol) der Titelverbindung 10 als weiße kristallinen Substanz erhält.

!H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ= m 4,22 ppm (IH); m 4,06 ppm (IH); ddd 2,48 ppm [15+4+2]Hz (IH); dbr 2,09 ppm (IH); m 1,69 ppm (2H); m 1,58 ppm (IH); d 1,25 ppm [7,5]Hz (3H); s 0,92 ppm (9H); s 0,89 ppm (9H); s 0,1 ppm (12H)

(3-9,5R)-3,5-Bis[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)siIyl]oxy]-l -ethinyl-2-methyl-l- cyclohexen 11

Man legt 90 mg (0,23 mmol) 1O in 8 ml Pyridin vor und fügt unter Argon 50 μl Thionylchlorid zu. Es wird für 10 Min. bei Raumtemperatur gerührt, auf Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wäscht man mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat,

entfernt das Solvens und reinigt das Rohprodukt durch Chromatograhie an Kieselgel (Laufmittel: EE:H= 1:19; Rf=0,9), wobei man 71 mg (0,20 mmol) der Titelverbindung 11 als farbloses Öl erhält.

1H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= m 4,21 ppm (IH); m 4,09 ppm (IH); s 3,06 (IH); sbr

1,93 ppm (3H); s 0,91 ppm (9H); s 0,89 ppm (9H); s 0,6 ppm (12H)

IR(KBr): V=3310, 2085, 1260, 835 cm' ¹

MS (EI): m/z=380 (M+)[3%]; 365 (M+-Me)[25%]; 323 [80%]; 248 [100%]

(3-y,5-R)-3,5-Bis(acetyloxy)-2-methylcyclohexanoll2

Zu einer Lösung aus 60 mg (0,19 mmol) 5 in 10 ml absolutem Ethanol wird eine Spatelspitze 10%-iges Pd/C gegeben. Der Reaktionskolben wird mit einem Wasserstoffballon versehen, und es wird über Nacht gerührt.

Zur Aufarbeitung wird abfiltriert und der Filterkuchen gründlich mit Ethanol gespült. Abschließend wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule aufgereinigt (Laufmittel: EE:H = 1:1; Rf= 0,3). Man erhält 44 mg (0,19 mmol) der Titelverbindung 12 als farbloses Öl.

iH-NMR (300 MHz, CDCI3): δ= m 5,2 ppm (2H); s(br) 4,0 ppm (IH); s 2,1 ppm (3H); m 2,05 ppm (3H); s 2,025 ppm (3H); m 1,65 ppm (3H); d 1,00 ppm [7,5]Hz (3H)

(3-S,5-S)-3,5-Bis(acetyIoxy)-2-methylcyclohexanon 13

Zu einer Lösung aus 50 mg (0,22 mmol) 12 in 1 ml Tetrachlormethan werden bei

Raumtemperatur 25 mg Rutheniumdioxid gegeben. Die Suspension wird mit 0,85 ml einer 0,28 molaren Natriummetaperiodatlösung (0,24 mmol) in Wasser versetzt. Nach 2

Stunden Rühren bei der gegebenen Temperatur werden weitere 0,5 ml der wäßrigen

Natriummetaperiodatlösung (0,14 mmol) hinzugefügt, und es wird erneut 2 Stunden gerührt.

Zur Aufarbeitung wird der Katalysator abfiltriert, die Suspension mit Essigsäureethylester verdünnt und der Filterkuchen gründlich mit Essigsäureethylester nachgewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen.

Man erhält 73,4 mg der Titelverbindung 13 als farbloses Öl.

!H-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= m 5,4 ppm (IH); m 5,2 ppm (IH); ddd 2,9 ppm [15+5+2,5]Hz (IH); m 2,6 ppm (IH); m 2,45 ppm (2H); m 2,05 ppm (IH); s 2,05 ppm (6H); d 1,05 ppm [7,5]Hz (3H)

(l-S',5-S)-l,5-Bis(l-methylethenyl)-3-[[(l,l-dimethylethy l)diphenylsiIyl]oxy]-2- methylcyclohexan 14

Man legt 7,67 g (39,6 mmol) 2 in 50 ml DMF vor und addiert 6,54 g (96 mmol) Imidazol und 12,5 ml (48 mmol) fert.-Butyldiphenylsilylchlorid in 80 ml DMF. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Natriumchloridlösung gequencht, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen Chromatographien man den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: EE:H = 2:8), wobei 17,05 g (39,4 mmol) der Titelverbindung 14 als farblose Flüssigkeit anfallen.

iH-NMR (300 MHz, CDCI3): δ= m 7,70 ppm (4H); m 7,39 ppm (6H); s 4,78 ppm (IH); s 4,60 ppm (IH); s 4,52 ppm (IH); s 4,13 ppm (IH); m 3,95 ppm (IH); m 2,33 ppm (IH); m 2,08 ppm (IH); m 1,92 ppm (IH); m 1,75 ppm (2H); m 1,59 ppm (2H); s 1,59 ppm (3H); s 1,42 ppm (3H); s 1,09 ppm (9H); d 0,81 ppm [7]Hz (3H)

(l-y,3S)-l,l ^, -[5-[[(l,l-Dimethylethyl)diphenyIsilyl]oxy]-4-methyl-l ,3- cyclohexandiyI]bis[ethanon] 15

Man löst 25,75 g (59,5 mmol) 14 in 420 ml Dichlormethan und 140 ml Methanol und leitet bei -78°C Ozon/Sauerstoffgemisch (Ozongenerator) ein bis die Lösung leicht blau gefärbt ist. Überschüssiges Ozon wird mit Stickstoff vertrieben und anschließend mit 9,32 g (150 mmol) Dimethylsulfid versetzt. Man läßt auf Raumtemperatur erwärmen, engt die Mischung ein und Chromatographien den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel EE:H = 6:4), wobei man 41,1 g (55,19 mmol) der Titelverbindung 15 als farblose Flüssigkeit erhält.

ΪH-NMR (300 MHz, CDCI3): δ= m 7,69 ppm (4H); m 7,40 ppm (6H); m 3,82 ppm (IH); m 2,64 ppm (IH); dt 2,58 ppm [12+4]Hz (IH); m 2,27 ppm (IH); s 1,98 ppm (3H); m 1,78 ppm (3H); s 1,70 ppm (3H); 1,61 ppm (IH); s 1,09 ppm (9H); d 0,83 ppm [7]Hz (3H)

(l-5,55)-l,5-Bis(acetyloxy)-3-[[(l,l-dimethylethyI)diphenyls ilyI]oxy]-2- methylcyclohexan 16

Analog Beispiel 5 setzt man 17,68 g (40,5 mmol) 15 um, wobei 16,99 g ( 36,25 mmol) der Titelverbindung 16 als farbloses Öl anfallen.

iH-NMR (300 MHz, CDCI3): δ= m 7,68 ppm (4H); m 7,38 ppm (6H); m 5,05 ppm (IH); m 4,99 ppm (IH); m 3,98 ppm (IH); m 2,37 ppm (IH); s 2,08 ppm (3H); s 1,80 ppm (3H); m 1,70 ppm (3H); 1,58 ppm (IH); s 1,09 ppm (9H); d 1,02 ppm [7]Hz (3H)

(l-S',3-V)-5-[[(l,l-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-me thyl-l,3-cyclohexandiol l7

469 mg (1 mmol) 16 werden in 10 ml THF gelöst und bei 0°C mit 3,4 ml Methylmagnesiumbromidlösung (3M in THF) versetzt. Nach 3 Std. bei dieser Temperatur wird mit Ammoniumchloridlösung hydrolysiert, mit Essigester extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Das Solvens wird entfernt und der Rückstand an Kieselgel (Laufinittel: EE:H = 8:2) gereinigt, wobei man 231 mg (0,6 mmol) der Titelverbindung 12 erhält.

!H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ= m 7,69 ppm (4H); m 7,42 ppm (6H); m 4,41 ppm (IH); m 4,09 ppm (IH); m 3,89 ppm (IH); m 2,32 ppm (IH); m 2,00 ppm (IH); m 1,58 ppm (IH); m 1,42 ppm (IH); 1,28 ppm (IH); s 1,09 ppm (9H); d 1,09 ppm [7]Hz (3H)

(l-S,5Ä)-l,5-Bis(l-ethoxyethoxy)-3-[[(l,l-dimethyIethyl) diphenylsilyI]oxy]-2- methylcyclohexan 18

Man rührt 5,11 g (13,3 mmol) 17 mit 2,96 g (41 mmol) Ethylvinylether und 327 mg (1,3 mmol) Pyridinium-p-toluolsulfonat in 80 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur für 3 Stunden. Anschließend wird mit Natriumchloridlösung gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel: EE:H = 1:1) Chromatographien:, wobei 6,48 g (12,14 mmol) der Titelverbindung 18 anfallen.

(3S,5R)-3,5-Bis(l-ethoxyethoxy)-2-methylcyclohexano- 19

6,48 g (12,14 mmol) 18 und 6,31 g (20 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid (Hydrat) in 150 ml THF werden über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend hydrolysiert man mit Natriumchloridlösung, extrahiert mit Essigester, wäscht mit Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Einengen Chromatographien man den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: EE:H = 8:2), wobei man 2,41 g (8,3 mmol) der Titelverbindung 1_9 erhält.

iH-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ= m 4,78 ppm (2H); m 4,12 ppm (2H); m 3,89 ppm (IH); m 3,68 ppm (2H); m 3,49 ppm (2H); m 2,30 ppm (IH); m 1,70 ppm (IH); m 1,43 ppm (3H); d 1,34 ppm [7]Hz (6H); 1 1,21 ppm [7]Hz (6H); d 1,09 ppm [7]Hz (3H)

(3 _l S ^, ,5 _i S)-3,5-Bis(l-ethoxyethoxy)-2-methylcycIohexanon 20

Analog Beispiel 9 werden 2,4 g (8,3 mmol) 19 umgesetzt, wobei 2,17 g (7,5 mmol) der Titelverbindung 20 als farbloses Öl anfallen.

^J H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ= m 4,74 ppm (2H); m 4,18 ppm (2H); m 3,60 ppm (2H); m 3,48 ppm (2H); m 2,81 ppm (IH); m 2,42 ppm (3H); m 1,83 ppm (IH); d 1,38 ppm [7]Hz (6H); 1 1,20 ppm [7]Hz (6H); d 1,09 ppm [7]Hz (3H)

(3S,5S)-3,5-Bis(l-ethoxyethoxy)-l-ethinyl-2-methylcyclohe xanol 21

Man setzt 2,00 g (6,94 mmol) 20 analog Beispiel 1O um und erhält 1,87 g (5,96 mmol) der Titelverbindung 2J. als farbloses Öl.

(3 _l S',5S)-3,5-Bis(l-ethoxyethoxy)-l-ethinyl-2-methyI-l-cy cIohexen 22

Analog Beispiel H setzt man 1,87 g (5,96 mmol) 21 um und erhält 1,39 g (4,67 mmol) der Titelverbindung 22 als gelbliches Öl.

ΪH-NMR (300 MHz, CDCI3): m 4,80 ppm (2H); m 4,00 ppm (2H); m 3,63 ppm (2H); m 3,49 ppm (2H); d 3,09 ppm [4]Hz (IH); m 2,54 ppm (IH); m 2,14 ppm (3H); s 2,00 ppm (3H); s 1,95 ppm (3H); d 1,38 ppm [7]Hz (6H); 1 1,20 ppm [7]Hz (6H)