L'invention a pour objet de nouveaux dérivés du 14,15-dihydro 20,21- dinoréburnaménin-14-ol, et leurs applications en tant que médicament chez l'Homme. La dépression est l'un des troubles psychologiques les plus fréquents. En France, le taux de dépressifs est de 14,9 % dont près d'un tiers n'est pas pris en charge médicalement. Une femme sur cinq serait touchée. La prévalence de la dépression déclarée a été multipliée par 6 depuis 1970. Entre 1992 et 1997, le taux de dépressifs a particulièrement augmenté chez les jeunes de 20 à 29 ans (+ 65 %). Il est donc particulièrement indispensable de trouver des traitements mieux adaptés aux dépressions d'autant que certains patients peuvent ne pas répondre aux antidépresseurs classiques. Des dérivés de la 20,21-dinoréburnaménine, dont le 14,15-dihydro 20,21- dinoréburnaménin-14-ol, sont déjà connus pour leurs propriétés vasodilatatrices, notamment cérébrales et pour leur activité dans la régulation de la tyrosine hydroxylase dans le locus coeruleus (Bourde et al., Neurochem. Int., 23 (6), 567-574, 1993). Ils sont utilisés dans les vasculopathies cérébrales et tous les syndromes provoqués par une altération de la circulation cérébrale. Ces dérivés ainsi que leur première application thérapeutique connue ont été décrits dans la demande de brevet FR 2 381 048, publiée le 15 septembre 1978. Cette demande de brevet a fait l'objet d'une demande de certificat d'addition FR 2 433 528 publiée le 14 mars 1980. Plus particulièrement, la demande FR 2 381 048 décrit les dérivés de la 20,21- dinoréburnaménine et leur procédé de préparation. Sont également décrites les propriétés pharmacologiques de ces composés: ces composés sont des oxygénateurs et vasorégulateurs cérébraux de grande valeur, qui entraînent en particulier une augmentation du flux cérébral au niveau de la microcirculation cérébrale. D'autre part, la demande FR 2 433 528 décrit le procédé de préparation d'un isomère particulier dérivé de la 20,21-dinoréburnaménine, et l'isomère obtenu par ce procédé. La demande WO 89/04830, publiée le 1er juin 1989, décrit de nouveaux dérivés substitués de la 20,21 -dinoréburnaménine, leur procédé de préparation et leur application comme médicament notamment comme antidépresseur. La dépression est un état psychique pathologique associant une modification pénible de l'humeur et un ralentissement de l'activité intellectuelle et motrice. C'est un état morbide, plus ou moins durable, caractérisé par la tristesse et une diminution du tonus de l'énergie. Une dépression bipolaire se caractérise par des phases alternées : abattement marqué et inertie dans la première, euphorie et hyperactivité dans la seconde. Les principaux symptômes permettant de diagnostiquer une dépression chez une personne sont une humeur dépressive, une diminution marquée de l'intérêt ou du plaisir, des troubles de l'alimentation, des troubles du sommeil, une agitation ou un ralentissement psychomoteur, une fatigue ou une perte d'énergie, une autodévalorisation ou un sentiment de culpabilité excessive, une diminution de l'aptitude à penser ou à se concentrer ou une indécision, des pensées morbides (dans 60 % des cas), des pensées suicidaires (dans 15 % des cas). Parmi les facteurs causals de la dépression, on peut citer : 1/ Le facteur héréditaire Les personnes dont les parents proches souffrent ou ont souffert d'une dépression sont plus susceptibles d'en être atteintes. Elles ont 15 % de risque de développer une dépression alors que les personnes dont les parents proches ne sont pas dépressifs ont seulement 2 à 3 % de risque d'en développer une. 2/ Le facteur biochimique Les recherches actuelles sur la dépression portent sur les neuro transmetteurs. On a ainsi pu remarquer qu'une déficience ou un déséquilibre de la sérotonine entraînait une perte de sommeil ainsi qu'une diminution de l'appétit. Mais aussi qu'une baisse de la noradrénaline influe sur la perte d'énergie, le manque de plaisir. 3/ Les facteurs liés à l'environnement Les enfants ayant vécu la perte d'un être cher comme leurs parents, sont plus sujets à développer des dépressions plus tard dans leur vie. Des difficultés dans les relations, des problèmes de communication ainsi que des conflits familiaux, professionnels ou autres, peuvent aussi contribuer à la solitude, à l'aliénation et aboutir à la dépression. Les difficultés financières et autres tensions peuvent également avoir un impact important. Il ne faut pas négliger les facteurs saisonniers : le taux de dépression est plus élevé au cours des mois où l'ensoleillement est le plus faible. La dépression saisonnière ne se manifeste que pendant la période de l'année où les jours sont courts, ainsi elle se ressent en hiver et disparaît dès le printemps. Elle se manifeste par de la fatigue, un abattement, une absence de tonus et une perte d'intérêt, des troubles de la concentration et de la libido, des fringales pour ce qui est sucré, un besoin de sommeil accru ou encore une prise de poids pendant l'hiver. C'est d'ailleurs pour cela qu'on l'appelle parfois dépression hivernale. 2 % des adultes en Europe centrale sont touchés par la dépression saisonnière et les femmes sont 4 fois plus souvent concernées que les hommes. La dépression s'accompagne souvent d'autres troubles psychologiques ou accompagne elle-même un autre trouble psychologique. Les crises aiguës d'angoisse et les troubles obsessionnels sont les plus fréquents. La schizophrénie est une psychose chronique caractérisée par une dissociation psychique ou par une discordance, qui perturbe le cours de la pensée (elle devient hermétique et chaotique), altère le comportement (qui devient étrange, autistique) et bouleverse l'affectivité (archaïque et paradoxale), associée à un délire abstrait et symbolique qui élabore des thèmes d'influence alimentés par des hallucinations auditives et cénesthésiques et vécus dans une atmosphère de dépersonnalisation. La maladie maniaco-dépressive (dépression bipolaire) et la schizophrénie, qui sont deux maladies mentales, posséderaient la même origine génétique : l'expression de divers gènes intervenant dans certaines cellules du cerveau ainsi que dans la mise en place de la myéline, qui assure la propagation des signaux électriques, serait diminuée. Bien que ces deux maladies présentent un parcours clinique différent, elles partagent certains symptômes, et des médicaments similaires sont très souvent utilisés pour les traiter. L'art antérieur connaît deux grands types de traitements pour la dépression et la schizophrénie : le traitement médicamenteux et les psychothérapies. Le traitement médicamenteux, qui consiste en une utilisation d'antidépresseurs, est indiqués dans toutes les formes de dépressions. Les antidépresseurs agissent sur l'équilibre des neurotransmetteurs. Les psychothérapies viennent en aide aux malades mais ne peuvent agir comme seul traitement. Il existe d'autres formes de traitements comme les thérapies comportementales et cognitives (concerne surtout les dépressions névrotiques), la sismothérapie ou électrochoc (utilisée en dernier recours). L'évolution de la dépression est très variable et fonction de nombreux paramètres : étiologie, personnalité du sujet, .... En dehors de tout traitement, il arrive couramment que la dépression dure 6 mois voire plus avec dans certains cas, comme terminaison extrême, le suicide. Jusqu'à 15 % des sujets présentant un trouble dépressif majeur sévère se suicident. Après traitement, on observe une rechute dans environ 60% des cas. La dépression peut être diagnostiquée par les critères du DSM IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th édition, American Psychiatrie Association Publisher ; Washington DC)) ; le DSM IV est un référentiel diagnostique et statistique des troubles mentaux élaboré par l'American Psychiatry Association. Selon les critères du DSM IV, la dépression majeure qui est la forme sévère et la plus commune de la dépression et pour laquelle seulement 10 à 25 % des patients recherchent un traitement, est caractérisée par un ou plusieurs épisodes de changement d'humeur ou de perte d'intérêt d'au moins deux semaines accompagnée d'au moins quatre symptômes additionnels de dépression ; ces derniers symptômes peuvent être par exemple un changement de l'appétit, du poids, du sommeil, ou de l'activité psychomotrice ; une diminution de l'énergie, un sentiment de dévalorisation ou de culpabilité, une difficulté à réfléchir, à se concentrer, à prendre des décisions, ou bien des pensées récurrentes de mort, ou l'idéation, des projets, des tentatives de suicide. Parmi les dépression majeures, on peut citer les dépressions résistant au traitement par antidépresseurs classiques (dénommées TRD pour « Treatment Résistant Dépression ») et également les troubles dépressifs récurrents majeurs (dénommés également MRDD pour « Major Récurrent Dépressive Disorders »), troubles qui sont associés à des épisodes hypomaniaquesr Les antidépresseurs classiques actuellement et couramment commercialisés appartiennent aux classes principales suivantes : les antidépresseurs tricycliques (TCA), les inhibiteurs de monoamine oxidase (MAO) (MAOIs), les inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (SSRIs), les inhibiteurs de recapture de la noradrénaline et de la sérotonine (SNDRIs), les antidépresseurs sélectifs de la sérotonine et de la noradrénaline (NASSAs) et les modulateurs du récepteur à la sérotonine. Il reste à pouvoir disposer de composés capables de traiter les dépressions, les troubles d'une dépression majeure chez un patient, qui peut être résistant au traitement par les antidépresseurs classiques décrits précédemment. Ceci est justement l'objet de l'invention décrite et revendiquée ci-après. II a été découvert de nouveaux dérivés du 14,15-dihydro 20,21- dinoréburnaméninl4-ol qui permettent de traiter des patients atteints de dépression. Sous un premier aspect, l'invention a donc pour objet des composés de formule (I) dans laquelle R représente un radical -AR', dans lequel A représente un hétéroatome et R' représente un groupement choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles en Ci-C6, alcényles en C]-C6, alcynyles en CpC6, arylalkyles tels que le benzyle, alcooxyarylalkyles, hétéroarylakyles et hétérocycloalkyles, linéaires ou ramifiés ; les esters de formule -R]-CO-O-R2, dans laquelle Ri représente un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles en Ci-C6, alcényles en C2-C6 ou alcynyles en C2-C6, linéaires ou ramifiés, et R2 représente un radical choisi - dans le groupe constitué par l'hydrogène, les radicaux alkyles en CpC6, alcényles en C2-C6, alcynyles en C2-C6 ou cycloalkyles en C3-Ci2, avantageusement en C3-C6 ou en C6-Ci2, linéaires ou ramifiés ; /z -R3 - CO -N x les amides de formule γ dans laquelle R3 représente un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles en Ci-C6 , alcénylènes en C2-C6 ou alcynylènes en C2-C6, linéaires ou ramifiés, et Y représente un radical choisi dans le groupe constitué par l'hydrogène, les radicaux alkyles en Ci-C6, alcényles en C2-C6, alcynyles en C2-C6, aryles, arylaklyles, hétéroarylalkyles ou hétérocycloalkyles, linéaires ou ramifiés, et Z représente un radical choisi dans le groupe constitué par l'hydrogène, les radicaux alkyles en CpC6, alcényles en C2-C6, alcynyles en C2-C6, aryles, arylaklyles, hétéroarylalkyles ou hétérocycloalkyles, linéaires ou ramifiés, Y et Z pouvant former ensemble un radical cycloalkyle en C3-C6 ou un radical hétérocyclique en C2-C6, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyles en Cj-C6, aryles, hétéroaryles ou halogènes ; un radical aminoalkyle choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles en CJ-C6, alcényles en C2-C6 ou alcynyles en C2-C6, linéaires ou ramifiés, substitués par au /z moins une aminé de formule γ, dans laquelle Y et Z sont tels que définis précédemment ; ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, y compris ses isomères, ses énantiomères, ses diastéréoisomères et leurs mélanges. Par sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, on peut citer ici comme exemple les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, notamment les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques, tels que l'acide méthanesulfonique, l'acide éthane sulfonique, l'acide propane sulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que l'acide méthanedisulfonique, l'acide α,β-éthanedisulfonique, et les acides arylmonosulfoniques, tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques, ces sels n'étant mentionnés qu'à titre illustratif mais sans constituer une limitation. Le terme « alkyle » désigne un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, ayant de préférence 1 à 6 atomes de carbones, tel que notamment méthyl, éthyl, propyle, isopropyle, butyle, isobyutyle, tert-butyle, pentyle, n-hexyle. Les radicaux « aryles » sont des groupes hydrodrocarbonés aromatiques mono- ou bicycliques, généralement à 5 ou 6 chaînons, ayant de 5 à 10 atomes de carbone. Comme exemple de groupe aryle, on peut notamment citer le radical phényle ou naphtyle. Les radicaux « hétéroaryles » sont des groupes hydrodrocarbonés aromatiques présentant sur le ou les cycle(s) au moins un hétéroatome, tel que l'azote, le soufre ou l'oxygène. Le terme « hétérocycle » désigne des radicaux hydrodrocarbonés aromatiques mono- ou bicycliques présentant sur le ou les cycle(s) au moins un hétéroatome, tel que l'azote, le soufre ou l'oxygène. Les cycles peuvent présenter au moins une insaturation. Comme exemple de radicaux hétérocycliques, on peut notamment citer le radical pipéridine, pipérazine, pyrrolidine, morpholine, homopipérazine, homopipéridine, thiomorpholine, tétrahydropyridine, thiophène, furane, pyridyne, pyrimidine, pyridazine, pyrazine. Les radicaux « alcoxy » correspondent aux groupes alkyles définis précédemment liés au reste de la molécule par l'intermédiaire d'une liaison éther. Par « halogène », on entend un atome de fluor, d'iode, de brome ou de chlore. Par « hétéroatome », on entend un atome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre. Les radicaux « arylalkyles », « hétéroarylalkyles » ou « hétérocycloalkyles » sont des groupes comprenant un reste aryle, respectivement hétéroaryle ou hétérocycle, tel que défini ci-dessus lié au reste de la molécule au moyen d'une chaîne alkyle. Comme exemple de radicaux arylalkyles, on peut notamment citer les radicaux benzyle et phénéthyle. Selon une variante avantageuse de l'invention, R' représente un groupement de formule Ri-CO-O-R2, dans laquelle Ri représente un radical alkyle en Ci-C6, avantageusement le radical -CH2-. Selon cette variante notamment, R2 représente avantageusement un atome d'hydrogène, un radical alkyle en CpC6 ou un radical hétérocyclique en C3-C6, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyles en C-C6. Selon une autre variante avantageuse de l'invention, R' représente un amide de /z -R3 - C O - N N formule γ dans laquelle R3 est tel que défini précédemment et dans laquelle Y et Z forment ensemble un radical hétérocyclique en C3-C6, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyles en CpC6. Selon une autre variante avantageuse de l'invention, R' représente un radical aminoalkyle choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles en Ci-C6 substitués /Z par au moins une aminé de formule γ, dans laquelle , Y et Z forment ensemble un radical hétérocyclique en C2-C6, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyles en C1-C6. Selon une autre variante avantageuse de l'invention, R' représente un radical hétéroarylalkyle. Les composés particulièrement avantageux dans le cadre de la présente invention sont les composés de formules suivantes : Dans le cadre de l'invention, les composés particulièrement préférés sont les composés (Ia), (Id), (Ie), (If) et (Ig), en particulier le composé (Ie). Le composé de formule (I) est caractérisé par deux formes énantiomériques 3α et 16α, et le cas échéant est caractérisé pour chacun de ces énantiomères par un couple de diastéréoisomères selon la configuration du carbone 14 : le couple ((3α, 14α) et (3α, 14β)) et le couple ((14α, 16α) et (14β, 16α)). Dans les composés de formule (I), l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont avantageusement en position trans, le radical R en position 14 pouvant être quant à lui sous la forme α ou β ( les termes a et β font référence au substituant et non à l'hydrogène, en accord avec la convention de dénomination des dérivés des stéroïdes). Dans le cadre de la présente invention, la forme 3α correspond aux formules (I) dans lesquelles le carbone en position 3 est de configuration S et le carbone en position 16 est de configuration R. Dans le cadre de la présente invention, la forme 16a correspond aux formules (I) dans lesquelles le carbone en position 3 est de configuration R et le carbone en position 16 est de configuration S. L'invention a donc pour objet selon un aspect particulier un composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables dans laquelle le composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables est sous la forme d'un mélange racémique ou optiquement actif. Le composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables est avantageusement choisi parmi les composés de formule (I) suivants : a) composés sous la forme (3α) dextrogyres et/ou lévogyres ; et b) composés sous la forme (16α) dextrogyres et/ou lévogyres , et dans lequel, le mélange des deux diastéréoisomères lévogyre et dextrogyre présents dans ces composés a) et b) est en proportion équimolaire ou non. Selon une variante avantageuse de l'invention, le composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables est avantageusement choisi parmi les composés de formule (I) suivants : a) composés sous la forme (3α, 14α) dextrogyres et/ou lévogyres ; b) composés sous la forme (3α, 14β) dextrogyres et/ou lévogyres; c) composés sous la forme (14α, 16α) dextrogyres et/ou lévogyres; et d) composés sous la forme (14β, 16α) dextrogyres et/ou lévogyres. Dans le cadre de la présente invention, on appelle « épimère trans » l'épimère dans lequel les atomes d'hydrogènes portés par les carbones 3 et 16 sont toujours en position trans et le substituant R est en position trans par rapport à l'atome d'hydrogène porté par le carbone 16. Dans le cadre de la présente invention, on appelle « épimère cis » l'épimère dans lequel les atomes d'hydrogènes portés par les carbones 3 et 16 sont toujours en position trans et le substituant R est en position cis par rapport à l'atome d'hydrogène porté par le carbone 16. Selon une variante avantageuse de l'invention, les composés de formule (I) ou l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables représentent l'épimère obtenu majoritairement lors de la synthèse, qui peut être l'épimère trans ou l'épimère cis. Dans une variante préférée de l'invention, le composé correspond à l'épimère (IeI) constitué du couple d'énantiomères (3a, 14/3) et (16a, 14α) de formules suivantes :

On remarquera que dans cet épimère (IeI) le substituant porté par l'atome de carbone 14, en l'occurrence l'éthylmorpholine, est toujours en position trans par rapport à l'hydrogène porté par l'atome de carbone 16, les atomes d'hydrogènes portés par les carbones 3 et 16 étant toujours trans. Plus particulièrement, le composé préféré est l'énantiomère obtenu en second (IeIb) (second composé élue) en sortie de colonne lorsque ledit épimère (IeI) (couple (3 a, 14/3) et (16a, 14α)) est soumis à une chromatographie HPLC (High Performance Liquide Chromatography - Chromatographie Liquide Haute Performance) sur une colonne dont la phase stationnaire est constituée de particules de gel de silice (taille des particules : 5μm) sur lesquelles est greffée de la cellulose tris(2,5-diméthylphénylcarbamate), la phase mobile utilisée étant de l'acétonitrile. On décrit ici également le composé dans lequel le radical R du composé (I) représente un atome d'hydrogène avec une double liaison entre les carbones 14 et 15, qui répond à la formule (Ij) suivante :

pour son utilisation comme médicament. Le composé (Ij) est notamment obtenu par déshydratation des composés de formule (I), dans lesquels le radical R représente le radical -AR' tel que défini précédemment. En particulier, on décrit ici le composé (IjI), qui comprend les deux énantiomères suivants :

Sous un second aspect, l'invention a pour objet un composé de formule (I) selon l'invention pour son utilisation comme médicament, ainsi qu'une composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'invention et un excipient pharmaceutiquement acceptable. En particulier, la présente invention a pour objet un l'utilisation d'un composé de formule (I) selon l'invention ou d'une composition selon l'invention, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement et/ou la prévention de la dépression. La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un composé ou d'une composition selon l'invention, le radical R du composé (I) pouvant également représenter un atome d'hydrogène avec une double liaison entre les carbones 14 et 15 (composé de formule (Ij) notamment IjI), pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement et/ou la prévention des dépressions majeures (MDD) (Réf. 14, 15, 16). Les composés selon l'invention sont des agents antidépresseurs plus efficaces et ayant une action plus rapide que les antidépresseurs classiques. Sous un autre aspect particulier, l'utilisation d'un composé ou d'une composition selon l'invention, le radical R du composé (I) pouvant également représenter un atome d'hydrogène avec une double liaison entre les carbones 14 et 15, est destinée au traitement ou à la prévention de patients atteints de dépression et résistant partiellement ou totalement aux traitements par les antidépresseurs classiques (patients atteints de TRD), comme les antidépresseurs appartenant à la classe des antidépresseurs tricycliques (TCA), les inhibiteurs de monoamine oxidase (MAOIs), les inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine. (SSRIs) les inhibiteurs de recapture de la noradrénaline et de la sérotonine (SNDRIs), les antidépresseurs sélectifs de la sérotonine et de la noradrénaline (NASSAs) ou les modulateurs du récepteur à la sérotonine. Sous un autre aspect particulier, l'utilisation d'un composé ou d'une composition selon l'invention, le radical R du composé (I) pouvant également représenter un atome d'hydrogène avec une double liaison entre les carbones 14 et 15, est destinée à rendre sensibles aux traitements antidépresseurs classiques des patients atteints de dépression, notamment de dépression majeure ou sévère, résistant à ces traitements. Sous un autre aspect particulier, l'utilisation d'un composé ou d'une composition selon l'invention, le radical R du composé (I) pouvant également représenter un atome d'hydrogène avec une double liaison entre les carbones 14 et 15, est destinée au traitement et/ou à la prévention de la dépression majeure de type bipolaire selon la nomenclature du DSM IV, notamment un trouble dépressif récurrent majeur (MRDD). Sous encore un autre aspect particulier, l'utilisation d'un composé ou d'une composition selon l'invention, le radical R du composé (I) pouvant également représenter un atome d'hydrogène avec une double liaison entre les carbones 14 et 15, est destinée au traitement et/ou à la prévention de la dépression dont la sévérité lorsqu'elle est évaluée par l'échelle HAMD (« Hamilton Dépression Scale ») a un score supérieur à 26 ou par l'échelle MADRS (Montgomery and Asberg Dépression Rating Scale) a un score supérieur à 35. Sous un autre aspect particulier, l'utilisation d'un composé ou d'une composition selon l'invention, le radical R du composé (I) pouvant également représenter un atome d'hydrogène avec une double liaison entre les carbones 14 et 15, est destiné au traitement et/ou à la prévention de la schizophrénie. Ainsi, les composés selon l'invention, le radical R du composé (I) pouvant également représenter un atome d'hydrogène avec une double liaison entre les carbones 14 et 15, peuvent être utilisés dans le traitement et/ou la prévention de la dépression bipolaire et/ou de la schizophrénie, notamment pour la normalisation des symptômes négatifs des dépressions bipolaires (Réf.17) et des schizophrénies (Réf.18). Etant donné que les composés selon l'invention, lors de tests sur souris Balb/c, ont été montré capables de : 1) restaurer le phénotype noradrénergique dans une population significative du locus caeruleus ; 2) restaurer l'innervation noradrénergique dans le cortex préfrontal ; 3) restaurer le phénotype hypocretine dans une sous population de neurones de l'hypothalamus ; et 4) inverser l'incapacité de ces souris de race consanguine à présenter un rebond du sommeil REM après privation de • sommeil ; l'invention concerne sous un nouvel aspect également l'utilisation desdits composés, le radical R du composé (I) pouvant également représenter un atome d'hydrogène avec une double liaison entre les carbones 14 et 15, pour la fabrication d'un médicament ou pour la préparation d'une composition pharmaceutique destiné à la prévention et/ou au traitement des désordres du cycle veille-sommeil. Lesdits désordres du cycle veille- sommeil sont notamment choisis dans le groupe constitué par la narcolepsie, rhypersomnie et un état chronique d'hypoéveil. Sous un nouvel aspect la présente invention a pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I) selon l'invention ou d'une composition selon l'invention, le radical R du composé (I) pouvant également représenter un atome d'hydrogène avec une double liaison entre les carbones 14 et 15, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement et/ou la prévention pour le traitement des troubles symptomatiques frontaux dans leur composantes cognitives (MiId Cognitive Impairment (Réf. 18) , tels que les états pré-démentiels et démentiels liés aux maladies d'Alzheimer ou de Parkinson (Réf. 12)) ou comportementales : hypoéveils, troubles de l'attention, troubles caractériels (type ADHD, « ADHD » pour «Attention Deficit-Hyperactivity » Réf.21). Ainsi, sous ce nouvel aspect, la présente invention a pour objet cette utilisation dans laquelle les troubles symptomatiques frontaux dans leur composantes cognitives sont choisis parmi les états pré-démentiels et démentiels liés aux maladies d'Alzheimer et de Parkinson, ou aux maladies comportementales choisies parmi les troubles de l'attention et les troubles caractériels. Sous un autre aspect particulier, l'invention a pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I) selon l'invention ou d'une composition selon l'invention, le radical R du composé (I) pouvant également représenter un atome d'hydrogène avec une double liaison entre les carbones 14 et 15, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement et/ou la prévention des troubles de la mémoire, notamment liés au vieillissement ou liés aux maladies d'Alzheimer ou de Parkinson. De manière plus particulière, l'invention a donc pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables selon la présente invention, pour son utilisation comme médicament administrable par voie orale, par voie intraveineuse, par voie intrapéritonéale, par voie intramusculaire ou par toute autre voie permettant d'obtenir un effet antidépresseur selon la présente invention, ou de rendre sensibles aux traitements antidépresseurs classiques les patients atteints de dépression majeure qui étaient résistants à ces traitements, ou encore pour obtenir la prévention ou le traitement désiré dans les utilisations précédentes. Les substances actives des médicaments ou des compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être dans n'importe laquelle des formes galéniques orales habituelles comprenant des comprimés, des capsules et des préparations liquides telles que des élixirs et des suspensions contenant diverses substances masquantes de coloration, de saveur et de stabilisation. Pour réaliser les formes galéniques orales selon l'invention, la substance active peut être mélangée à divers matériaux conventionnels tels que l'amidon, le carbonate de calcium, le lactose, le sucrose et le phosphate dicalcique pour faciliter le processus d'encapsulation. Le stéarate de magnésium, comme additif, fournit une fonction utile de lubrifiant si nécessaire. Les substances actives des compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être dissoutes ou mises en suspension dans un liquide stérile pharmaceutiquement acceptable, tel que l'eau stérile, un solvant organique stérile ou un mélange de ces deux liquides. De préférence, un tel liquide est approprié pour l'injection parentérale. Lorsque la substance active est suffisamment soluble elle peut être dissoute dans une solution saline normale telle qu'un liquide stérile pharmaceutiquement acceptable ; si elle est insuffisamment soluble, elle peut être dissoute dans les solutions aqueuses d'un dissolvant organique approprié, par exemple de glycol de propylène ou de polyéthylène glycol. Le glycol de propylène aqueux contenant de 10 à 75 % en poids du glycol est généralement approprié. Dans d'autres exemples, d'autres compositions peuvent être obtenues en dispersant la substance active en concentré très fin dans la solution carboxyméthylique aqueuse de cellulose d'amidon ou de sodium, ou dans une huile appropriée, par exemple huile d'arachide. Des compositions pharmaceutiques liquides telles que les solutions ou les suspensions stériles peuvent être utilisées pour l'injection intramusculaire, intrapéritonéale ou sous-cutanée. De préférence la composition pharmaceutique est sous la forme de doses unitaires, par exemple comme comprimés ou capsules. Sous une telle forme, la composition est subdivisée dans des doses d'unité contenant des quantités appropriées de la substance active ; les doses unitaires peuvent être les compositions emballées, par exemple des poudres, des fioles ou des ampoules. La quantité de la substance active dans une dose d'unité de composition peut être modifiée ou ajustée de 2 mg ou moins de 50 mg ou plus, selon le besoin particulier et l'activité de la substance active. La dose orale recommandée de composés de formule (I) pour l'homme peut être de 20 à 60 mg/jour et cette dose peut être administrée en deux ou trois doses séparées, de préférence lors d'un repas. La plupart des patients mélancoliques résistants répondent à la dose de 20 mg/jour, mais 40 mg, voire 60 mg peuvent être nécessaires. L'homme de l'art sait également que les voies d'administration des composés selon cette invention peuvent changer de manière significative. En plus d'autres administrations par voie orale, on peut favoriser des compositions à libération prolongée. D'autres voies d'administration peuvent comprendre, mais ne sont pas limitées, aux injections intraveineuses, intramusculaires et intrapéritonéales, aux implants sous- cutanés, aussi bien que les administrations buccales, sublinguales, transdermiques, topiques, rectales et intranasales. Selon un mode particulier de réalisation, l'invention a pour objet les composés de formule (I) ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables selon l'invention, pour son utilisation comme médicament à des doses journalières de 20 à 60 mg chez l'adulte. Le spécialiste pourra déterminer le dosage adéquat relatif à chaque patient ; ce dosage pourra varier en fonction de l'âge, du poids et de la réponse au traitement d'un patient donné. Les exemples de dosage ci-dessus sont représentatifs de la moyenne. Il est toutefois possible d'administrer des doses plus ou moins importantes par rapport à cette moyenne. Procédé de préparation des composés de formule d) : selon l'invention, les composés tels eue définis par la formule (I) peuvent être préparés à partir du 14,15 dihydro-20,21- dinoréburnaméninl4-ol par les procédés suivants. 1) Préparation du 14.15 dihvdro-20,21-dinoréburnaméninl4-ol : Le composé 14,15 dihydro-20,21-dinoréburnaméninl4-ol est préparé à partir du traitement des composés optiquement actifs de formule (II) ou (H').

forme 3α forme 16α (II) (IF) par un agent réducteur ; on obtient les deux couples de diastéréoisomères [(3α, 14α), (3α, 14β)] et [(14α, 16α), (14β, 16α)] du 14,15dihydro-20,21-dinoréburnaméninl4-ol, ou leur mélange, et on traite, si désiré, le produit de la réaction par un acide minéral ou organique pour en former le sel. Les produits de formule (II) et (H') peuvent être préparés par exemple comme indiqué dans la demande de brevet française publiée sous le numéro FR 2 190 1 13. Le mélange racémique des composés de formule (II) peut être séparé par dédoublement. Par réduction d'un des deux énantiomères de formule (II), on peut obtenir un couple de diastéréoisomères (±) de 14,15 dihydro-20,21-dinoréburnaméninl4-ol ou des mélanges en proportions très variables des deux diastéréoisomères. L'expérience décrite dans la demande de brevet français publiée sous le numéro FR 2 623 503 montre que l'on n'obtient pratiquement qu'un seul des deux diastéréoisomères (voir exemple B). Les composés de formule (II) utilisés peuvent l'être sous forme racémique ou optiquement active. Le ou les composés de réduction du 14,15 dihydro-20,21- dinoréburnaméninl4-ol obtenus à partir du produit de formule (II) le sont bien entendu sous la forme stéréochimique correspondante. Les composés de formule (II) peuvent être utilisés sous forme de l'un de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. Si tel est le cas, on peut obtenir les produits du 14,15-dihydro-20,21-dinoréburnaméninl4-ol sous forme salifiée ou non selon les conditions opératoires choisies. Les mélanges racémiques ou optiquement actifs des composés du 14,15 dihydro- 20,21-dinoréburnaméninl4-ol peuvent également être préparés comme indiqué dans la demande de brevet française publiée sous Ie numéro FR 2 381 048 et dans la demande de certificat d'addition française publiée sous le numéro FR 2 433 528. Dans des conditions préférentielles de mise en œuvre de l'invention, le procédé ci-dessus décrit est réalisé de la manière suivante. L'agent réducteur utilisé peut être un hydrure, notamment un hydrure mixte, tel que par exemple, l'hydrure mixte de lithium et d'aluminium, le diéthylhydrure de sodium et d'aluminium, l'hydroborure de sodium, l'hydroborure de lithium, l'hydrure de diisobutyl-aluminium. La réaction de réduction est réalisée au sein d'un solvant organique ou d'un mélange de solvants tels que par exemple un éther comme l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne, ou un hydrocarbure aromatique comme le toluène, le benzène, le xylène. La réaction de réduction peut être réalisée à une température allant de - 200C à la température de reflux du milieu réactionnel. Elle est avantageusement réalisée à température ambiante. Dans le cas de l'utilisation comme agent réducteur d'un hydrure métallique, le 14,15 dihydro-20,21-dinoréburnaméninl4-ol est libéré du complexe formé intermédiairement avec l'hydrure, selon la pratique courante, par addition d'une solution aqueuse alcaline telle que par exemple une solution d'hydroxyde de sodium. La réduction du composé (II) trans 3α peut conduire au composé (+) (3α, 14α) 14,15-dihydro 20,21 -dinoréburnaménin 14-ol. La réduction du composé (IF) trans 16α peut conduire au composé (-) (14β, 16α) 14,15-dihydro 20,21- dinoréburnaménin 14-ol. On peut traiter ces composés par un acide, par exemple de l'acide chlorhydrique pour obtenir respectivement les formes (-) (3α, 14β) 14,15-dihydro 20,21- dinoréburnaménin 14-ol et (+) (14α, 16α) 14,15-dihydro 20,21 -dinoréburnaménin 14-ol majoritaires (cf. schéma ci-après et figure 2).

Schéma représentant la voie générale de synthèse des isomères optiquement actifs des composés du 14,15dihydro-20,21-dinoréburnaméninl4-ol à partir des composés de formule (II) (composés de formule (II) décrits dans le document de brevet belge publié sous le N° BE 764 166)

réduction réduction

acide acide

L'isolement de l'un ou de l'autre des diastéréoisomères de leur mélange peut être réalisé par des méthodes usuelles : chromatographie, cristallisation directe, solubilisation différentielle telle que par exemple la solubilisation différentielle dans le toluène à chaud. 2) Préparation des composés de formule (D : Les composés selon l'invention peuvent être préparés à partir du 14,15 dihydro- 20,21-dinoréburnaméninl4-ol par O-alkylation ou N-alkylation en présence d'une base forte, telle que NaH, ou à partir des composés selon l'invention déjà synthétisés. Les exemples et les figures qui suivent sont destinés à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée.

Légendes des figures Figure 1 : la figure 1 représente le contenu en protéine TH (Tyrosine hydroxylase) mesuré après transfert direct de coupes coronales de cerveau congelé sur des filtres de nitrocellulose, exprimé en unité arbitraire (UTA signifie « Unité Tyrosine hydroxylase Arbitraire »), dans chaque intervalle anatomique (80μm), dans un groupe de souris contrôle (barres blanches) et dans un groupe de souris traitées avec le composé de formule (IfI) (barres grises). Figure 2 : distribution postéro-antérieure du nombre de cellules contenant la TH dans le LC déterminée par immunohistochimie dans un groupe témoin de souris Balb/c (barres blanches) et dans un groupe de souris traitées par la molécule de formule (IeI) (barres grises). Figures 3A et 3B : distribution des fibres TH positives sur un échantillon de cortex préfrontal de la souris Balb/c déterminée par immunohistochimie, chez une souris témoin (Figure 3A) et après un traitement séquentiel par la molécule de formule (IeI) (Figure 3B). Les fibres TH positives ont été surlignées. Sur ces figures, l'indication « Molecular Layer » signifie « Couche moléculaire ». Dans les exemples 1 à 9 qui suivent : -l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans (la liaison pouvant être (3/3, 16α) ou (3a, 16/3)) - en position 14, les termes a et /3 font référence au substituant et non à l'hydrogène. De plus, les composés synthétisés, dans les exemples 1 à 9 qui suivent, peuvent être sous la forme soit d'un mélange de deux épimères (c'est à dire quatre diastéréoisomères) soit d'un seul épimère, l'épimère cis ou l'épimère trans (c'est à dire deux énantiomères). Les deux épimères sont définis en fonction de la position (en avant ou en arrière du plan) du radical -R porté par l'atome de carbone en position 14 et en fonction de sa position par rapport à l'hydrogène porté par le carbone 16. Pour chaque épimère, on a deux énantiomères en fonction de la position (en avant ou en arrière du plan) des atomes d'hydrogènes en position 3 et 6 (ces atomes d'hydrogène sont toujours trans).

Dans les exemples 1 à 9 qui suivent, l'expression « 2 épimères » signifie que le composé (de départ ou synthétisé) est sous la forme d'un mélange des deux épimères (quatre diastéréoisomères) et l'expression « 1 épimère » signifie que le composé (de départ ou synthétisé) est sous la forme d'un seul épimère (deux énantiomères), l'épimère cis ou l'épimère trans.

Exemple 1 : Procédé de préparation du composé de formule fia) : (±) (16a) 14,15- dihydro 14-éthoxycarbonylméthoxy-20.21-dinoréburnaménine

(1) (IaI) On dissout 50 mg (0,19 mmol) de composé (1) dans 4 ml de diméthylformamide anhydre (DMF) puis on ajoute 19 mg de NaH 60% (1,2 éq). Une fois le dégagement gazeux terminé, on ajoute 25 μl (1,2 éq) de bromoacétate d'éthyle et on agite à température ambiante pendant une nuit. On concentre ensuite le milieu réactionnel, puis on reprend le résidu avec du dichlorométhane (CH2Cl2). On lave la phase organique avec de l'eau. On sèche sur sulfate de magnésium (MgSO4), on filtre et on évapore à sec. On purifie sur colonne de silice éluée avec un mélange CH2Cl2/Me0H 99:1 puis CH2Cl2/Me0H 98:2. On obtient le composé (Ia) sous forme de 2 épimères : 28 mg d'une poudre blanc-cassé (IaI) et 3 mg de solide collant jaune (Ia2). Rendement : 46% (42% de IaI et 4% de Ia2). Point de fusion = 1050C - 108°C RMN 1H CDCl3 (300 MHz) δ (ppm) : 1,25 (m, 2H, -CH2) ; 1,27 (t, 3H, -CH2CHj) ; 1,79 (m, 2Η, -CH2) ; 2,33 (m, 4H, 2 -CH2) ; 2,72 (m, 3Η, -CH2, -CH) ; 3,12 (m, 3H, -CH2, -CH) ; 4,11 (m, système AB, 2H, -COCH2, J = 15,9 Hz) ; 4,22 (q, 2H, -CH2CH3) ; 5,77 (m, IH, CHOH) ; 7,15 (m, 2H, H aromatiques) ; 7,45 (dd, IH, H aromatique, J = 7,22 Hz, J = 1,55 Hz) ; 7,68 (dd, IH, H aromatique, J = 7,03 Hz, J = 1,69 Hz) Exemple 2 : Procédé de préparation du composé de formule (IbI) : sodium; (±) (3β, 16a) 14,15-dihydro 14-carboxyméthoxy 20,21-dinoréburnaménine

(Ia) (Ib) On dissout 182 mg (0,51 mmol) de composé (Ia) dans 8 ml d'un mélange tétrahydrofurane (THF)/H2O 3:1. On ajoute 485 μl (0,95 éq) d'une solution de soude IN. On agite une nuit à température ambiante. On concentre le THF, on reprend avec du CH2Cl2 et de l'eau. On lave 3 fois la phase aqueuse avec du CH2Cl2. On concentre la phase aqueuse et on sèche le solide obtenu. On obtient 160 mg du composé désiré (Ib) sous forme d'un solide jaune. Rendement : 90% Point de fusion = 200°C. RMN 1H MeOD (300 MHz) δ (ppm) : 1,31 (m, IH, -CH) ; 1,59 (m, 1Η, -CH) ; 1,87 (m, 4Η, 2 - CH2) ; 2,41 (m, 2Η, -CH2) ; 2,71 (m, 2Η, -CH2) ; 2,93 (m, 3Η, -CH2, -CH) ; 3,13 (m, 1Η, -CH) ; 3,92 (m, système AB, 2Η, -COCH2, J = 15 Hz) ; 5,70 (m, IH, CHOH) ; 7,07 (m, 2H, H aromatiques) ; 7,39 (d, IH, H aromatique, J = 7,1 Hz) ; 7,70 (d, IH, H aromatique, J = 7,9 Hz)

Exemple 3 : Procédé de préparation du composé de formule (Ici) : (±) (3β. 16a) 14J5-dihydro 14-f2-(N-méthyl-pipérazin-l-yl)-2-oxo-éthoxy1 20,21- dinoréburnaménine

(IbI) : épimère majoritaire séparé après synthèse du composé (Ib). On dissout 80 mg (0,23 mmol) du composé (IbI) dans 5 ml de DMF. On ajoute 31 μl (1,2 éq) de N-méthylpipérazine, 53 mg (1,2 éq) du chlorhydrate de l-(3- diméthylaminopropyl-3-éthylcarbodiimide (EDCI.HC1) et 37 mg (1,2 éq) de l'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBtH2O). On agite 48h à température ambiante, on concentre le mélange réactionnel. On reprend le résidu avec du CH2Cl2, on lave la phase organique avec une solution saturée en NaHCO3. On sèche sur MgSO4, on filtre et on concentre. On purifie l'huile jaune obtenue sur colonne de silice éluée avec un mélange CH2Cl2/Me0H 95:5 puis CH2Cl2/Me0H 90 : 1O. On obtient 50 mg d'une poudre jaune collante (Ici). Rendement : 53% Point de fusion = 44°C - 48°C RMN 1H CDCl3 (300 MHz) δ (ppm) : 1,26 (m, IH, -CH) ; 1,60 (m, 1Η, -CH) ; 1,82 (m, 4Η, 2 - CH2) ; 2,34 (m, 6H, 3 -CH2) ; 2,42 (m, 3H, -CH2, -CH) ; 2,75 (m, 3H, -CH2, -CH) ; 3,04 (m, 3Η, - CH2, -CH) ; 3,42 (m, 2H, -CH2) ; 3,60 (m, 2H, -CH2) ; 4,19 (m, système AB, 2H, -COCH2, J = 13,5 Hz) ; 5,78 (m, IH, CHOH) ; 7,12 (m, 2H, H aromatiques) ; 7,44 (d, IH, H aromatique) ; 7,55 (d, IH, H aromatique)

Exemple 4 : Synthèse du composé (Id) : (±) (3fi, 16o?) 14.15-dihvdro 14-benzyloxy 20,21-dinoréburnaménine

2 épimères

(1) (Id) On utilise la même méthode que celle utilisée pour la synthèse du composé (Ia) (exemple 1) en utilisant le bromure de benzyle à la place du bromoacétate d'éthyle. Rendement : 52% (Id) (les deux épimères n'ont pas été séparés). Point de fusion : 112°C - 1 15°C RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 1,15-1,35 (m, 2H); 1,78-2,02 (m, 4H); 2,18-2,40 (m, 2H); 2,54-2,89 (m, 3H); 2,94-3,21 (m, 3H); 4,48-4,73 (m, 2H); 5,74 (m, IH); 7,13 (m, 2H); 7,18-7,38 (m, 5H); 7,45 (m, IH); 7,54 (m, IH).

Exemple 5 : Synthèse du composé TIg) : (±) (3β, 16α) 14,15-dihvdro 14-(3-mέthyl- [1.2,41 oxadiazol-5-ylméthoxy) 20.21-dinoréburnaménine

1 épimère NaH 60%, dioxane sec

L'ester méthylique de départ a été synthétisé avec la même méthode que celle utilisée pour la synthèse du composé (Ia) en utilisant du bromoacétate de méthyle à la place du bromoacétate d'éthyle. On dissout 209 mg (2,82 mmol) d'acétamide oxime et 113 mg (2,82 mmol) de NaH 60% dans 10 mL de dioxane anhydre. On ajoute une spatule de tamis moléculaire et on porte le mélange réactionnel à 650C pendant une heure. On qjoute, à cette température, 320 mg (0,94 mmol) d'ester méthylique dissous dans 10 mL de dioxane anhydre et on porte le mélange réactionnel à 750C pendant une nuit. On concentre le mélange réactionnel, on reprend le résidu avec une solution non saturée de NaHCO3, on triture, on filtre. On purifie le solide jaune obtenu sur colonne de silice éluée avec un mélange CH2CVMeOH (99:1). Les deux épimères sont séparés. On obtient de 79 mg de l'épimère majoritaire (IgI) sous forme de poudre blanche. Rendement : 23% pour l'épimère majoritaire, l'épimère minoritaire n'a pas été isolé. Point de fusion : 1240C - 125°C RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 1,21-1,38 (m, IH); 1,60-1,73 (m, IH); 1,75-2,03 (m, 4H); 2,29-2,55 (m, 5H); 2,65-2,96 (m, 3H); 2,98-3,23 (m, 3H); 4,68 (d, IH, J = 14.1 Hz); 4,80 (d, IH, J = 14.1 Hz); 5,83 (m, IH); 7,16 (m, 2H); 7,46 (m, IH); 7,59 (m, IH).

Exemple 6 : Synthèse du composé (Ih): (±) (3β, 16α) 14,15-dihydro 14-(2-hydroxy- éthoxy) 20,21-dinoréburnaménine

On met en suspension 300 mg (1,12 mmol) du composé (1) dans 10 mL de DMF anhydre puis on ajoute 54 mg (1,2 eq) de NaH 60%. On additionne 492 mg (5,0 eq) de carbonate d'éthylène et on porte le mélange réactionnel une heure à 1 10°C puis quatre heures à 800C. On concentre le mélange réactionnel, on reprend le résidu avec du CH2Cl2. On lave la phase organique deux fois à l'eau et une fois avec une solution saturée de NaHCO3. On sèche sur MgSO4, on filtre et on concentre. On purifie l'huile brune obtenue sur une colonne de silice éluée avec un mélange CH2Cl2MeOH (99:1) puis CH2ClVMeOH (98:2) puis CH2Cl2MeOH (96:4). On obtient le composé sous forme de 2 épimères : 111 mg (DiI) de solide beige et 100 mg de solide beige (Ih2). Rendement : 61% (32% de (IhI) et 29% de l'autre épimère). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1,22-1,38 (m, IH); 1,78-2,18 (m, 6H) ; 2,21-2,41 (m, 2H); 2,61 (m, IH); 2,71-2,85 (m, 2H); 2,97-3,20 (m, 3H); 3,56-3,82 (m, 4H); 5,61 (m, IH); 7,14 (m, 2H); 7,44 (m, IH); 7,52 (m, IH). Point de fusion : 129°C - 132°C

Exemple 7 : synthèse du composé (Ie) (épimère trans)

a) Synthèse 4-(2-chIoroéthyI)-morphoIine (épimère cis) On dissoud 5,0 g (26,9 mmole) du chlorhydrate de la 4-(2-chloroéthylmorpholine) dans 16 mL d'eau distillée. On ajoute par portions 15 g de carbonate de potassium (K2CO3). On extrait la solution aqueuse cinq fois à l'acétate d'éthyle (AcOEt). On sèche sur MgSO4, on filtre et on concentre la phase organique. On obtient 3,37 g de 4-2(chloroéthylmorpholine) sous forme d'huile jaune clair. Rendement : 84% b) Synthèse des composés (Ie) : (±) (30, 14β, 16a) 14,15-dihydro 14-(2-morpholin-4- yl-éthoxy) 20.21-dinoréburnaménine et (±) (3β. 14a. 16θ?) 14.15-dihydro 14-(2- morpholin-4-yl-éthoxy) 20,21-dinoréburnaménine On met en suspension 500 mg (1,86 mmol) du composé (1) dans 20 mL de DMF anhydre. On ajoute 90 mg (1,2 eq) de NaH 60% et on laisse agiter 45 minutes à température ambiante. On ajoute 558 mg (2,0 eq) de 4-(2-chloroéthyl)morpholine dissous dans 10 mL de DMF anhydre puis 140 mg (0,5 eq) de iodure de sodium. On agite 8 heures à 450C puis on rajoute à cette même température 90 mg (1,2 eq) de NaH 60%, 558 mg (2,0 eq) de 4-(2-chloroéthyl)morpholine dissous dans 2 mL de DMF anhydre et l'

280 mg (1,0 eq) de iodure de sodium. On poursuit le chauffage pendant 18 heures puis on ajoute à nouveau 90 mg (1,2 eq) de NaH 60%, 558 mg (2,0 eq) de 4-(2- chloroéthyl)morpholine dissous dans 2 mL de DMF anhydre et 280 mg (1,0 eq) de iodure de sodium. On poursuit l'agitation 24h à 45°C. On concentre le mélange réactionnel, on reprend le résidu avec du CH2Cl2. On lave trois fois la phase organique à l'eau. On la sèche sur MgSO4, on filtre et on concentre. On reprend le résidu obtenu avec de Et2O, on filtre l'insoluble, on concentre le filtrat. On purifie l'huile marron obtenue sur colonne de silice éluée avec un mélange CH2Cl2/MeOH/NH2OH (99:0.5:0.5). Obtention des deux épimères : 340 mg de solide collant jaune (IeI) et 29 mg (Ie2) de solide jaune. Rendement : 52% (48% de (IeI) et 4% de (Ie2)). (IeI): RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 0,86 (m, IH); 1,18-1,40 (m, IH); 1,78-1,92 (m, 4H); 2,21-2,41 (m, 2H); 2,48-2,92 (m, 9H); 2,98-3,15 (m, 3H); 3,59 (m, IH); 3,70-3,92 (m, 5H); 5,62 (m, IH); 7,08-7,21 (m, 2H); 7,44 (m, IH); 7,63 (m, IH). Point de fusion : 116°C - 118°C (Ie2) : RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 1,12-1,32 (m, IH); 1,79-2,82 (m, 16H); 2,95-3,21 (m, 3H); 3,43-3,80 (m, 6H); 5,69 (bs, IH); 7,11 (m, 2H); 7,34-7,52 (m, 2H). Point de fusion : 910C - 93 °C c) Séparation des deux énantiomères (IeIa) et (IeIb) par HPLC chirale préparative

HPLC chirale préparative

(épimère tram)

Chaque énantiomèe du composé (IeI) est séparé par chromatographie préparative en utilisant une colonne CHIRACEL® OD-H sous les conditions suivantes : Méthode chrβmatûgraphie liquide préparative : Colonne : 250 x 20 mm CHIRACEL® OD-H 5μm Phase mobile : Acétonitrile Débit : 20ml/min Détection: UV 300nm Température: 25°C Méthode chromato∑raphie liquide analytique : Colonne : 250 x 4,6 mm CHIRACEL® OD-H 5μm Phase mobile: Acétonitrile Débit : l,0ml/min Détection: UV 230nm Température: 25°C Résultats: A partir de 582 mg de produit de départ, on obtient les deux énantiomères suivants (IeIa) et (IeIb) (tableau 1).

tableau 1 : caractéristiques des deux énantiomères séparés par HPLC chirale préparative

Exemple 8 : Synthèse du composé (IfI) : (±) (3β. 16α) 14.15-dihydro 14-K2- morpholin-4-yl-éthylcarbamoyl)-méthoxyl 20.21-dinoréburnaménine

(IbI) (IΩ) On utilise la même synthèse que pour le composé (Ic) en utilisant la 4-(2- aminoéthylmorpholine) à la place de la N-méthylpiperazine. On obtient 56 mg de poudre jaune (IfI). Rendement : 56% Point de fusion : 181°C - 1840C RMN 1H (300 MHz, CDCl3) O (ppm) 1,18-1,35 (m, IH); 1,50-1,71 (m, IH); 1,75-1,93 (m, 4H); 2,32-2,83 (m, HH); 2,91-3,17 (m, 3H); 3,38 (m, 2H); 3,55-3,72 (m, 4H); 3,99 (d, IH, J = 14.57 Hz); 4,12 (d, IH, J = 14.57 Hz); 5,69 (m, IH); 7,13 (m, 3H); 7,35-7,52 (m, 2H). Exemple 9 : Synthèse du composé (Ii) : (±) (3β, 16oi) 14,15-dihydro 14-(2-morphoIin- 4-yl-éthylamino) 20,21-dinoréburnaménine

( 1 ) (Ii) On dissoud 200 mg (0,75 mmol) du composé (1) dans 4 mL de 4-(2- aminoethyl)moφholine et on porte le mélange réactionnel à 110°C pendant 4 jours. On revient à température ambiante, on reprend le résidu avec du CH2Cl2. On lave dix fois la phase organique avec de l'eau. On la sèche sur MgSO4, on filtre et on concentre. On reprend l'huile brune obtenue avec de l'éther éthylique, on filtre, on concentre le filtrat. On purifie le solide marron obtenu sur une colonne de silice éluée avec un mélange CH2Cl2/MeOH (98:2) puis CH2Cl2MeOH (96:4).On obtient 44 mg d'huile jaune collante contenant les deux épimères. Rendement : 15% RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 1,18-1,38 (m, 3H); 1,78-2,81 (m, 17H); 2,93-3,21 (m, 3H); 3,40-3,57 (m, IH); 3,61-3,78 (m, 3H); 5,18-5,40 (m, IH); 7,03-7,21 (m, 2H); 7,31-7,64 (m, 2H).

Exemple 10 : Protocole pharmacologique Les molécules ont été sélectionnées par rapport à leur capacité à : 1) activer l'expression de la protéine dans le Locus Caeruleus (LC) chez la souris Balb/c ; 2) leur capacité à révéler une population significative de cellules dans laquelle le phénotype de la tyrosine hydroxylase (TH) est restauré par le traitement. Le contenu en protéine TH est mesuré après transfert direct de coupes coronales de cerveau congelé sur des filtres de nitrocellulose. Un échantillonnage précis de la distribution en protéine, révélé par immunochimie quantitative, a ainsi été effectué chaque 80 μm (définissant ainsi chaque intervalle anatomique). La quantification a été réalisée par utilisation d'une gamme d'homogénats de cerveau contenant une quantité croissante de protéine TH. Le nombre de cellules immunopositives pour la TH est déterminé à partir de coupes coronales de cerveau fixé par immunohistochimie selon le même échantillonnage anatomique. Ces analyses sont effectuées avec des animaux traités par un véhicule et avec des souris traitées par une unique injection intrapéritonéale (20mg/kg dans 100 μl) de molécule à tester. Les animaux sont euthanasiés trois jours après l'injection. Un résultat typique est présenté sur la figure 1 ci-jointe. Il montre clairement que l'augmentation de l'induction du gène de la TH se produit dans un niveau spécifique du noyau. Le contenu en protéine TH a été déterminé 3 jours après injection unique de souris traitées ou de souris contrôle. La quantité en protéine TH a été déterminée dans chaque intervalle anatomique tout le long de l'axe caudo-rostral. Chaque barre représente la valeur moyenne ± sem du groupe contrôle (barres blanches) et du groupe traité (barres grises). Dans la figure, l'astérisque « * » signifie que le résultat est significatif (p<0,05) ; l'astérisque « *** » signifie que le résultat est très significatif (p<0,0005). On a trouvé une augmentation de 13 ± 3% de contenu en TH total dans le LC (p<0001, suivant le test ANOVA II). Activité biologique

Toutes les molécules de formules générales (exemple) ont été synthétisées et criblées ex vivo sur leur capacité à induire une augmentation de l'expression de la tyrosine hydroxylase (TH) dans le Locus caeruleus (LC) de souris de la souche inbred Balb/c. Ce modèle génétique a été précédemment validé comme un modèle révélateur de la capacité d'une molécule administrée par voie périphérique, à faire apparaître des cellules noradrénergiques « dormantes » (Réf. 1 et 2) Des exemples des résultats de ce criblage sont donnés dans le tableau 2 ci-après.

Tableau 2 Pour chacun des exemples présentés ici, les animaux des groupes témoins et les animaux traités ont reçu respectivement par voie intrapéritonéale (i.p.) 100 μl du véhicule ou une dose unique de 20 mg / kg de produit. 3 jours après l'injection les animaux sont euthanasiés, leur cerveau prélevé, congelé et échantillonné en coupes frontales de 20 μm. Dans la région contenant le LC un échantillonnage par intervalles de 80 μm est réalisé et les coupes sont transférées directement sur des filtres de nitrocellulose (Réf. 3). La TH est déterminée par immunochimie. Les résultats représentent la moyenne ± sem obtenue sur la totalité de la structure dans chacun des groupes traités. Ils sont exprimés en pourcentage de la valeur moyenne trouvée dans le groupe témoin correspondant. **p<0,02 ; *** p<0,002 ; **** p<0,0002. Parmi les exemples cités des résultats complémentaires ont été obtenus avec le composé de formule (IeI) pour laquelle l'administration aiguë ou séquentielle fait apparaître une augmentation significative de la population de cellules noradrénergiques du locus caeruleus comme l'illustre la figure ci dessous : Les résultats de la figure 2 représentent la distribution postéro-antérieure du nombre de cellules contenant la TH dans le LC déterminée par immunohistochimie obtenue dans un groupe témoin de souris Balb/c et dans un groupe de souris traitées par la molécule de formule (IeI). Chaque barre représente la moyenne obtenue dans chaque intervalle anatomique de 80 μm dans chaque groupe expérimental ± sem . **** indique p<0,0001 déterminée par une ANOVA II (facteur traitement). On note l'augmentation très significative du nombre de cellules exprimant la TH. Dans la totalité de la structure les valeurs moyennes trouvées sont respectivement de 996±1 et 1250 ± 58 dans les groupes témoin et traité, (dose administrée : 20 mg/kg i.p. traitement séquentiel à JO, J3, J6, J9 e t J.12 sacrifice des animaux à Jl 6) Ce phénomène peut être stabilisé par un traitement séquentiel approprié (par exemple : 1 injection i.p. 20mg/kg i.p. chaque 3 jours pendant 15 jours voir figure 2). Dans ces conditions, l'augmentation du nombre de cellules TH positives surnuméraires apparues dans le LC est encore maintenue 24 jours après l'arrêt du traitement. Parallèlement à la réapparition des cellules dans le LC il est possible d'observer chez les animaux traités par le composé (IeI), une augmentation très significative de la densité des fibres noradrénergiques dans le cortex préfrontal. (figure 3) Les résultats de la figure 3 représentent la distribution des fibres TH positives sur un échantillon de cortex préfrontal de la souris Balb/c. A gauche : chez une souris témoin, on remarque au niveau de la couche moléculaire du cortex préfrontal, l'orientation typique (parallèle à la surface du cortex) des fibres noradrénergiques identifiées à l'aide d'une réaction immunocytochimique révélant la présence de la protéine TH. A droite : après un traitement séquentiel (5 injections i.p. chaque 3 jours de la molécule (IsI); 20 mg/kg) la figure illustre l'augmentation de la densité des fibres TH positives identifiées dans la même région cérébrale. Les animaux ont été euthanasiés 3

jours après la dernière injection. Les lignes en pointillé marquent la limite de la couche

moléculaire du cortex préfrontal.

Il a par ailleurs été montré :

- que la molécule (IeI) est active par voie orale

- que cette activité est dose dépendante par voie intra-péritonéale (i.p.) et par voie orale

(p.o.). Les doses efficaces 50% (DE50) sont respectivement de 0,5 et 1,5 mg/kg. La

molécule de l'exemple préféré est ainsi 30 fois plus active que son précurseur de

synthèse direct de formule (1) (voir Réf. 4, 5 et 6)

Au cours de la synthèse de la molécule (Ie) deux couples d'énantiomères sont

séparés. Le couple d'énantiomères de formule (IeI) a été séparé en deux produits purs

(IeIa et IeIb). Le composé (IeIb) est plus de deux fois plus actif que la forme (IeIa) et

est ainsi la forme préférée.

Les inventeurs ont mis également en évidence que les composés de formule (I), le

radical R du composé (I) pouvant également représenter un atome d'hydrogène avec une

double liaison entre les carbones 14 et 15, notamment le composé (IeI) présentent une

autre activité originale : l'activation de l'expression des hypocrétines dans une

population spécifique de cellules de l'hypothalamus latéral qui n'expriment peu ou pas

ces peptides chez la balb/c dans les conditions physiologiques normales. Cette propriété

est partagée avec son précurseur de synthèse directe le composé de formule (1). Le

tableau 3 ci-après illustre ce type de résultat pour les deux entités chimiques :

Tableau 3

La distribution des cellules exprimant les hypocretines dans l'hypothalamus

latéral est étudiée ici selon un échantillonnage postéro-antérieur par intervalles

consécutifs de 80 μm d'épaisseur. Les cellules sont identifiées par immunocytochimie à

l'aide d'anticorps spécifiques. Les deux molécules étudiées ont été administrées par voie

i.p. à la dose unique de 20 mg/kg. Les animaux sont euthanasiés 3 jours après l'injection.

Une population d'une centaine de cellules surnuméraires est ainsi identifiée au niveau du

tiers postérieur du noyau cérébral.

Le test d'activité comportementale, le « Tail Suspension Test (TST) », validé par

les antidépresseurs (Réf. 7) dans la souche Balb/c, a également été pratiqué pour la

molécule de l'exemple préféré (IeIb) à la dose de lmg/kg i.p. L'expérience, donnée en

exemple, a été réalisée 3 jours après une injection unique et l'effet comparé avec celui de

l'imipramine (30 mg/kg i.p 30 minutes avant le test) (voir Tableau 4 ci-après)

Tableau 4

Le temps d'immobilisation mesuré sur une période de 6 min. est

signifïcativement réduit 3 jours après une injection unique du composé (IeIb), isomère

actif du racémique (IeI). Les résultats sont la moyenne de n animaux. Un profil réceptoriel pratiqué « in vitro » sur 74 récepteurs et canaux à la concentration de 10 micromolaire du composé (IeI) indique qu'il n'a pas d'interaction directe avec les canaux NA,K et Ca voltage dépendants et SK+Ca , ni avec les systèmes de transport des catécholamines, une liaison d'affinité modérée peut être suspectée pour les récepteur Ml et 5HT5A. L'étude de la biodistribution de la molécule (IeI) 45 minutes après administration i.p. et per os à des doses élevées (20 et 60 mg/kg respectivement) montre : qu'après administration i.p. de composé (IeI) la présence de composé (1), (précurseur de synthèse) est indétectable. - qu'après administration p.o., au même temps, le composé (IeI) représente 89% de la concentration cérébrale et le composé 1 seulement 11 %. que pour le composé (IeI) le rapport concentration cérébrale / concentration hépatique est identique dans les deux voies d'administration (0,41 et 0,49 respectivement). Ces résultats mettent en évidence que les composés selon la présente invention, le radical R du composé (I) pouvant également représenter un atome d'hydrogène avec une double liaison entre les carbones 14 et 15, et en particulier le composé préféré (IeI), en particulier (IeIb), sont spécifiquement responsables des effets observés décrits plus haut et que leur biodistribution cérébrale est favorable.

En conclusion les composés selon la présente invention, le radical R du composé (I) pouvant également représenter un atome d'hydrogène avec une double liaison entre les carbones 14 et 15, et en particulier le composé préféré (IeI), en particulier (IeIb), sont capables d'induire dans le cerveau un phénomène de plasticité qui permet la résurgence d'une population quiescente de cellules noradrénergiques du complexe céruléen dans le cerveau des souris de souche Balb/c. Ce réveil phénotypique est associé à une augmentation de l'innervation noradrénergique du cortex préfrontal dans cette lignée mutante génétiquement pure de souris qui présente une densité faible de cette innervation frontale. Un composé préféré a été identifié. Il est actif per os. Il est trente fois plus actif que son précurseur chimique direct qui présente des propriétés analogues. Ces composés selon la présente invention, le radical R du composé (I) pouvant également représenter un atome d'hydrogène avec une double liaison entre les carbones 14 et 15, sont également capables d'activer à long terme une population spécifique de neurones exprimant les hypocrétines dans l'hypothalamus latéral.

Compte tenu de l'efficacité potentielle de cette famille sur la médiation noradrénergique centrale, en particulier au niveau préfrontal, et sur les neurones hypocrétinergiques dont les implications dans le cycle veille sommeil et les modèles animaux de dépression sont connues (Réf. 8, 9). Compte tenu des contrôles particuliers qu'exercent, chez l'Homme, les neurones noradrénergiques dans le contrôle de l'humeur (Réf 10, 1 1) et des phénomènes cognitifs (Réf.12). Compte tenu des évidences directes de déficits fonctionnels frontaux et pré-frontaux dans plusieurs pathologies psychiatriques et neurologiques, des déficits déjà observés au niveau du locus caeruleus dans la dépression profonde (Réf.10, 11,12) et dans les grands syndromes dégénératifs du type Alzheimer et Parkinson (Réf.12, 13). Puisqu'il existe un nombre important de patients qui résistent aux thérapeutiques actuellement proposées, les composés selon la présente invention, le radical R du composé (I) pouvant également représenter un atome d'hydrogène avec une double liaison entre les carbones 14 et 15, et en particulier le composé préféré (IeI), en particulier (IeIb) sont utiles pour la prévention ou le traitement des syndromes dépressifs et en particulier des dépressions majeures, des dépressions résistantes telles que définies au DSM4 (Réf. 14, 15, 16) ainsi que pour la normalisation des symptômes négatifs des dépressions bipolaires (Réf.17) et des schizophrénies (Réf.18). Ce type de molécule est aussi utile pour le traitement des troubles symptomatiques frontaux dans leur composantes cognitives (MiId Cognitive Impairment (Réf. 19) ; états pré-démentiels et démentiels liés aux maladies d'Alzheimer ou de Parkinson (Réf. 20)) ou comportementales : hypoéveils, troubles de l'attention, troubles caractériels (type ADHD : »Attention Deficit-Hyperactivity Réf.21) ainsi que dans les troubles du sommeil en particulier dans les cas d'hypoéveils ou d'hypersomnies caractérisées (narcolepsie). Bibliographie 1. Ginovart N, Marcel D, Bezin L, Garcia C, Gagne C, Pujol JF, Weissmann D. Tyrosine hydroxylase expression within Balb/C and C57black/6 mouse locus coeruleus. I. Topological organization and phenotypic plasticity of the enzyme-containing cell population. Brain Res. 1996 May 20 ; 721(1-2): 11-21 2. Ginovart N, Marcel D, Bezin L, Gagne C, Pujol JF, Weissmann D. Tyrosine hydroxylase expression within Balb/C and C57black/6 mouse locus coeruleus. IL Quantitative study of the enzyme level. Brain Res. 1996 May 6;719(l-2):45-55 3. Weissmann D, Labatut R, Richard F, Rousset C, Pujol JF. Direct transfer into nitrocellulose and quantitative radioautographic anatomical détermination of brain tyrosine hydroxylase protein concentration. J Neurochem. 1989 Sep;53 (3): 793-9. 4. Bourde O., Schmitt P and Pujol JF. Long term effect of RU24722 on tyrosine hydroxylase protein concentration in the locus coeruleus of mice: Differential results in Balb/C, C57BL/6 and their CB6 Fl hybrid. Neurochem Int. 1991, 19, (1), , 25-31 5. Labatut R, Richard F, Milne B, Quintin L, Lecestre D, Pujol JF. Long-term effects of RU24722 on tyrosine hydroxylase of the rat brain. J Neurochem. 1988 Nov ; 51(5):1367-74. 6. Schmitt P, Reny-Palasse V, Bourde O, Garcia C, Pujol JF. Further characterization of the long-term effect of RU24722 on tyrosine hydroxylase in the rat locus coeruleus. J Neurochem. 1993 Oct;61(4): 1423-9. 7. X. Liu and H. K. Gershenfeld : Genetic Différences in the Tail-Suspension Test and Its Relationship to Imipramine Response among 11 Inbred Strains of Mice : Biol. Psychiatry 2001 49, 575-581 8. J. S. Allard Y. Tizabio, JP Shaffery, CO. Trouth, K. Manabe. Stereological analysis of hypothalamic hypocretin/orexin neurons in animal models of dépression Neuropeptides 2004, 38, 311-315 9. D.Chabas,S.Taheri, C Renier, and E mignot. The genetic narcolepsie : An Rev. Genomics Human Genêt. 2003, 4, 459-83 10. Arango V, Underwood MD, Mann J, Fewer pigmented locus coeruleus neurons in suicide victims : preliminary results. Biol Psychiatry 1996, 39 112-120 11. Mann JJ. Neurobioiogy of suicidai behavior , Nature Reviews/Neuroscience 4, 2003, 820-28 12. Marc R. Mariena,*, Francis C. Colpaerta, Alan C. Rosenquist Noradrenergic mechanisms in neurodegenerative diseases: a theory : Brain Research Reviews 45 (2004) 38 - 78 13. M. Gesi, P. Soldani, F. S. Giorgi, A. Santinami, I. Bonaccorsi and F. Fornai The rôle of the locus coeruleus in the development of Parkinson's disease Neuroscience & Biobehavioral Reviews, Volume 24, Issue 6, August 2000, Pages 655-668 14. The fourth édition of the Diagnostic and Statistical Manual of mental Disorder.American Psychiatrie Association Publisher. Washington DC 15. Fava M, Davidson KG.Definition and epidemiology of treatment-resistant dépression Psychiatry Clin North Am. 1996 Jun; 19(2): 179-20 16. Fava M, Davidson KG.Definition and epidemiology of treatment-resistant dépression Psychiatry Clin North Am. 1996 Jun ; 19(2): 179-200 17. Kettera T A and Drevets W C , Clinical Neuroscience Research 2 (2002) 182— 192 Neuroimaging studies of bipolar dépression: functional neuropathology, treatment effects, and predictors of clinical response Clinical Neuroscience Research 2 (2002) 182-192 18. J. D. CohenR. GanguliC. CarterJ. BrarT. NicholsM. DeLeoM. Mintun : Hypofrontality and working memory dysfunction in schizophrenia Biological Psychiatry, Volume 37, Issue 9, 1 May 1995, Page 633 19. Ronald C. Petersen : MiId cognitive impairment : clinical trials : Nature reviews |Drug Discovery volume 2| august 2003 647 20. Vjera A. Holthoff, Bettina Beuthien-Baumann, Elke Kalbe, Susanne Lϋdecke, Olaf Lenz, Gerhard Zϋndorf, Sébastian Spirling, Kristin Schierz, Peter Winiecki, Sandro Sorbi, and Karl Herholz : Régional Cérébral Metabolismin Early Alzheimer's Disease with Clinically Significant Apathy or Dépression : BIOL PSYCHIATRY 2005;57: 412-421 21. Eve M. Valera, Stephen V. Faraone, Joseph Biederman, Russell A. Poldrack, and Larry J. Seidman : Functional Neuroanatomy of Working Memory in Adults with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder : Biol Psychiatry 2005;57: 439-447