以下、本発明をその好適な実施形態に即し� ��説明する。
 本実施形態のドネペジル含有貼付製剤は、� ��持体と、支持体の少なくとも片面に形成さ� ��た粘着剤層とを有する。

(支持体)
 支持体は、粘着剤層を安定して支持可能な� ��のであれば、その素材や形状は特に限定さ� ��ないが、粘着剤層中のドネペジルを透過さ� ��てその配合割合を低下させないもの(すなわ ち、ドネペジルに対して不透過性を有する材 料)が好ましい。

 支持体の具体例としては、ポリエステル( 例えば、ポリエチレンテレフタレート(PET)な� ��)、ナイロン、ポリ塩化ビニル、ポリエチレ ン、ポリプロピレン、エチレン-酢酸ビニル� �重合体、ポリテトラフルオロエチレン、ア� �オノマー樹脂などの単独フィルム、金属箔� �およびこれらの1種または2種以上の単独フィ ルムを積層したラミネートフィルムなどが挙 げられるが、これらに特に限定されない。

 粘着剤層との投錨性(密着性)を向上させる� �点から、支持体として、多孔性フィルムや� �多孔性フィルムを他のフィルムや金属箔に� �ミネートしたものを用いてもよい。多孔性� �ィルムの具体例としては、紙、織布、不織� �(例えば、ポリエステル不織布、ポリエチレ� ��テレフタレート不織布など)の他、ポリエス テル、ナイロン、サラン(商品名)、ポリエチ� ��ン、ポリプロピレン、エチレン-酢酸ビニル 共重合体、ポリ塩化ビニル、エチレン-アク� �ル酸エチル共重合体、ポリテトラフルオロ� �チレン、金属箔、ポリエチレンテレフタレ� �トなどの単独フィルム、およびこれらの1種� ��たは2種以上のフィルムを積層したラミネー トフィルムなどを、機械的に穿孔処理したも のなどが挙げられる。これらのなかでも、支 持体に柔軟性を付与する観点から、多孔性フ ィルムとしては、紙、織布、不織布(例えば� �ポリエステル不織布、ポリエチレンテレフ� �レート不織布など)が好ましい。このような� ��孔性フィルムを採用する場合、その厚みは� ��特に限定されないが、通常、10~500μm程度が� ��ましく、プラスタータイプや粘着テープタ� ��プのような薄手の貼付製剤の場合は、1~200μ m程度が好ましい。また、織布や不織布を用� �る場合は、投錨力の向上の観点から、これ� �の目付量を5~30g/m ² とすることが好ましい。

 支持体の総厚みは、特に限定されないが� ��好ましくは2~200μm、より好ましくは10~50μmで ある。2μm未満であると、自己支持性などの� �扱性が低下する傾向にあり、200μmを超える� �、柔軟性や追従性が低下して使用時に違和� �(ごわごわ感)を生じさせる傾向にある。

 支持体と粘着剤層との投錨性を向上させ� ��ために、支持体を上記材質からなる無孔性� ��ィルムと多孔性フィルムとのラミネートフ� ��ルムから構成し、その多孔性フィルム側に� ��着剤層を形成することが好ましい。

(粘着剤層)
 粘着剤層は、少なくとも、ドネペジルおよ� ��アクリル系粘着剤を含むものである。この� ��着剤層は、上述した支持体の少なくとも片� ��に設けられていればよく、例えば、支持体� ��両面に設けられていても構わない。

 ここで、ドネペジルとは、2-[(1-ベンジル- 4-ピペリジニル)メチル]-5,6-ジメトキシインダ ン-1-オン(フリー体)((±)-2-[(1-benzylpiperidin-4-yl)m ethyl]-5,6-dimethoxyindan-1-one)だけでなく、その薬� ��的に許容される塩およびエステルも含む概� ��である。すなわち、粘着剤層に含まれるド� ��ペジルは、ドネペジル(フリー体)、その薬� �的に許容される塩若しくはエステルのいず� �であってもよい。経皮吸収性を高める観点� �らは、粘着剤層は、ドネペジル(フリー体)を 含むことが好ましい。なお、以下においては 、特に断わらない限り、ドネペジルおよび/� �たは塩酸ドネペジルを総称して、「ドネペ� �ル」という。

 粘着剤層におけるドネペジルの含有割合� ��、特に限定されないが、粘着剤層の総量に� ��し、1~30質量%の範囲が好ましく、より好ま� �くは3~20質量%の範囲である。ドネペジルの含 有割合が1質量%に満たないと、治療に有効な� ��の放出が期待できず、また、30質量%を超え� ��と、治療効果に限界が生じるとともに、経� ��的に不利となる傾向にある。

 粘着剤層中に含まれるアクリル系粘着剤� ��、(メタ)アクリル酸アルキルエステルを含� �ものを意味する。ここで、「(メタ)アクリル 」とは、アクリルまたはメタクリルを意味す る。アクリル系粘着剤は、(メタ)アクリル酸� ��どの極性基(例えば、カルボキシル基)を有� �るモノマーを必須成分として共重合させた� �重合体であることが好ましく、さらに、(メ� ��)アクリル酸アルキルエステルを主成分(主� �る構成単位)とするものがより好ましい。

 アクリル系粘着剤は、架橋処理のし易さ� ��人間の皮膚への接着性、薬物溶解性などの� ��点から、(メタ)アクリル酸アルキルエステ� �(第1モノマー成分)と架橋反応に関与できる� �能基を有するビニルモノマー(第2モノマー成 分)との共重合体、或いは、この共重合体に� �らに他のモノマー(第3モノマー成分)が共重� �した共重合体が、好ましい。このように構� �すると、共重合させるモノマーの種類や比� �によって粘着特性や薬物溶解度などを制御� �きるので、設計の自由度を高めることがで� �る。

 上記(メタ)アクリル酸アルキルエステル(� ��1モノマー成分)の具体例としては、例えば� �アルキル基の炭素数が1~18の直鎖状、分岐鎖� ��または環状アルキル基(例えば、メチル、エ チル、プロピル、ブチル、ペンチル、へキシ ル、シクロヘキシル、へプチル、オクチル、 2-エチルヘキシル、ノニル、デシル、ウンデ� ��ル、ドデシル、トリデシルなど)である(メ� �)アクリル酸アルキルエステルが挙げられる� ��これらのなかでも、アルキル基の炭素数が4 ~18の直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル基 (例えば、ブチル、ペンチル、へキシル、シ� �ロヘキシル、へプチル、オクチル、2-エチル ヘキシル、ノニル、デシル、ウンデシル、ド デシル、トリデシルなど)である(メタ)アクリ ル酸アルキルエステルが好ましい。また、常 温で粘着性を与えるためには、重合体のガラ ス転移温度を低下させるモノマー成分の使用 がより好ましく、そのようなものとしては、 例えば、アルキル基の炭素数が4~8の直鎖状、 分岐鎖状または環状アルキル基(例えば、ブ� �ル、ペンチル、へキシル、シクロヘキシル� �へプチル、オクチル、2-エチルヘキシルなど 、好ましくは、ブチル、2-エチルヘキシル、� ��クロヘキシル、特に好ましくは2-エチルヘ� �シル)である(メタ)アクリル酸アルキルエス� �ルが挙げられる。これらのなかでも、アク� �ル酸ブチル、アクリル酸2-エチルへキシル、 メタクリル酸2-エチルへキシル、アクリル酸� ��クロへキシル、メタクリル酸シクロへキシ� ��が特に好ましく、アクリル酸2-エチルへキ� �ルが最も好ましい。なお、第1モノマー成分� ��、1種を単独でまたは2種以上を組み合わせ� �用いることができる。

 上記の架橋反応に関与できる官能基を有� ��るビニルモノマー(第2モノマー成分)におい� ��、架橋反応に関与できる官能基としては、� ��えば、水酸基、カルボキシル基、ビニル基� ��挙げられ、これらのなかでも、水酸基およ� ��カルボキシル基が好ましい。第2モノマー成 分の具体例としては、例えば、(メタ)アクリ� ��酸ヒドロキシエチルエステル、(メタ)アク� �ル酸ヒドロキシプロピルエステル、(メタ)ア クリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マ レイン酸、メサコン酸、シトラコン酸、グル タコン酸が挙げられる。これらのなかでも、 入手容易性の観点から、アクリル酸、メタク リル酸、アクリル酸ヒドロキシエチルエステ ル(特に、アクリル酸2-ヒドロキシエチル)が� �ましく、アクリル酸が最も好ましい。なお� �第2モノマー成分は、1種を単独でまたは2種� �上を組み合わせて用いることができる。

 上記の他のモノマー(第3モノマー成分)は� ��主として、粘着剤層の凝集力調整やドネペ� ��ルの溶解性・放出性の調整などのために使� ��される。このような第3モノマー成分の具体 例として、例えば、酢酸ビニル、プロピオン 酸ビニルなどのビニルエステル類;メチルビ� �ルエーテル、エチルビニルエーテルなどの� �ニルエーテル類;N-ビニル-2-ピロリドン、N-ビ ニルカプロラクタムなどのビニルアミド類;(� ��タ)アクリル酸メトキシエチルエステル、(� �タ)アクリル酸エトキシエチルエステル、(メ タ)アクリル酸テトラヒドロフルフリルエス� �ルなどの(メタ)アクリル酸アルコキシエステ ル;ヒドロキシプロピル(メタ)アクリレート、 α-ヒドロキシメチルアクリレートなどのヒド ロキシル基含有モノマー(第3モノマー成分と� ��ての使用なので架橋点とはしない);(メタ)ア クリルアミド、ジメチル(メタ)アクリルアミ� ��、N-ブチル(メタ)アクリルアミド、N-メチロ� ��ル(メタ)アクリルアミドなどのアミド基を� �する(メタ)アクリル酸誘導体;(メタ)アクリル 酸アミノエチルエステル、(メタ)アクリル酸� ��メチルアミノエチルエステル、(メタ)アク� �ル酸t-ブチルアミノエチルエステルなどの(� �タ)アクリル酸アミノアルキルエステル;(メ� �)アクリル酸メトキシエチレングリコールエ� ��テル、(メタ)アクリル酸メトキシジエチレ� �グリコールエステル、(メタ)アクリル酸メト キシポリエチレングリコールエステル、(メ� �)アクリル酸メトキシポリプロピレングリコ� ��ルエステルなどの(メタ)アクリル酸アルコ� �シアルキレングリコールエステル;(メタ)ア� �リロニトリル;スチレンスルホン酸、アリル� ��ルホン酸、スルホプロピル(メタ)アクリレ� �ト、(メタ)アクリロイルオキシナフタレンス ルホン酸、アクリルアミドメチルスルホン酸 などのスルホン酸を有するモノマー;ビニル� �ペリドン、ビニルピリミジン、ビニルピペ� �ジン、ビニルピロール、ビニルイミダゾー� �、ビニルオキサゾール、ビニルモルホリン� �どのビニル基含有モノマーが挙げられる。� �れらのなかでも、ビニルエステル類、ビニ� �アミド類が好ましく、より具体的には、ビ� �ルエステル類としては酢酸ビニルが好まし� �、ビニルアミド類としてはN-ビニル-2-ピロリ ドンが好ましい。なお、第3モノマー成分は� �1種を単独でまたは2種以上を組み合わせて用 いることができる。

 これらのなかでも、アクリル系粘着剤は� ��アクリル酸2-エチルへキシルエステル/アク� ��ル酸/N-ビニル-2-ピロリドンの共重合体、ア� ��リル酸2-エチルへキシルエステル/アクリル� ��2-ヒドロキシエチルエステル/酢酸ビニルの� ��重合体、アクリル酸2-エチルへキシルエス� �ル/アクリル酸の共重合体が好ましく、アク� ��ル酸2-エチルへキシルエステル/アクリル酸/ N-ビニル-2-ピロリドンの共重合体がより好ま� ��い。

 アクリル系粘着剤が、(メタ)アクリル酸� �ルキルエステル(第1モノマー成分)と、架橋� �応に関与できる官能基を有するビニルモノ� �ー(第2モノマー成分)との共重合体である場� �、その共重合割合は、(メタ)アクリル酸アル キルエステル(第1モノマー成分):架橋反応に� �与できる官能基を有するビニルモノマー(第2 モノマー成分)=99~85:1~15の質量比であることが 好ましく、99~90:1~10の質量比であることがよ� �好ましい。

 また、アクリル系粘着剤が、(メタ)アク� �ル酸アルキルエステル(第1モノマー成分)と� �架橋反応に関与できる官能基を有するビニ� �モノマー(第2モノマー成分)と、これら以外� �他のモノマー(第3モノマー成分)との共重合� �である場合、その共重合割合は、(メタ)アク リル酸アルキルエステル(第1モノマー成分):� �橋反応に関与できる官能基を有するビニル� �ノマー(第2モノマー成分):これら以外の他の� ��ノマー(第3モノマー成分)=40~94:1~15:5~50の質量 比であることが好ましく、50~89:1~10:10~40の質� �比であることがより好ましい。

 アクリル系粘着剤のガラス転移温度は、� ��重合組成によっても異なるが、貼付製剤と� ��ての粘着性の観点から、通常、-100~-10℃で� �ることが好ましく、-90~-20℃がより好ましい� ��

 粘着剤層におけるアクリル系粘着剤の含� ��割合は、特に限定されないが、粘着剤層の� ��量に対し、10~90質量%の範囲が好ましく、よ� ��好ましくは20~80質量%の範囲であり、さらに� ��ましく30~70質量%の範囲である。

 上記のアクリル系粘着剤は、常法にした� ��い、従来公知の手法を適宜採用して製造す� ��ことができる。アクリル系粘着剤の重合方� ��としては、特に限定されないが、例えば、� ��記の各種モノマーを、重合開始剤(例えば、 過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニト リルなど)を添加した溶媒(例えば、酢酸エチ� ��など)中で、50~70℃で5~48時間反応させる方法 が挙げられる。

 粘着剤層は、上記のアクリル系粘着剤以� ��に、他の粘着剤を含有していてもよい。他� ��粘着剤としては、例えば、シリコーンゴム� ��ポリイソプレンゴム、ポリイソブチレンゴ� ��、スチレン-ブタジエンゴム、スチレン-イ� �プレン-スチレンブロック共重合体ゴム、ス� ��レン-ブタジエン-スチレンブロック共重合� �ゴムなどのゴム系粘着剤;シリコーン系粘着� ��;ポリビニルアルコール、ポリビニルアルキ ルエーテル、ポリ酢酸ビニルなどのビニル系 高分子粘着剤などが挙げられるが、これらに 特に限定されない。ゴム系粘着剤としては、 ポリイソブチレン、スチレン・ジエン・スチ レンブロック共重合体(例えば、スチレン・� �タジエン・スチレンブロック共重合体(SBS)、 スチレン・イソプレン・スチレンブロック共 重合体(SIS)など)が好ましい。これらの他の粘 着剤は、1種を単独でまたは2種以上を組み合� ��せて用いることができる。

 粘着剤層は、使用時におけるソフト感の� ��与、皮膚から剥離する際の皮膚接着力に起� ��する痛みや皮膚刺激性の軽減などの観点か� ��、液状成分を含有していてもよい。ドネペ� ��ルの経皮吸収性、保存安定性を向上させる� ��的で、或いは、粘着剤に対するドネペジル� ��溶解性を高める目的で、液状成分を配合し� ��もよい。液状成分は、それ自体室温で液状� ��あれば、特に制限なく使用できるが、可塑� ��作用を示し、上記の粘着剤を構成する粘着� ��ポリマーと相溶するものが好ましい。

 液状成分は、粘着剤層との相溶性の観点� ��ら、有機液状成分であることが好ましい。� ��機液状成分の具体例としては、例えば、脂� ��酸アルキルエステル(例えば、炭素数1~4の低 級1価アルコールと炭素数12~16の飽和または不 飽和の脂肪酸とのエステルなど); 炭素数8~10� ��飽和または不飽和の脂肪酸(例えば、カプリ ル酸(オクタン酸、C8)、ペラルゴン酸(ノナン� ��、C9)、カプリン酸(デカン酸、C10)、ラウリ� �酸(C12)など);エチレングリコール、ジエチレ� ��グリコール、トリエチレングリコール、ポ� ��エチレングリコール、プロピレングリコー� ��、ポリプロピレングリコールなどのグリコ� ��ル類;オリーブ油、ヒマシ油、スクアレン、 ラノリンなどの油脂類;酢酸エチル、エチル� �ルコール、ジメチルデシルスルホキシド、� �シルメチルスルホキシド、ジメチルスルホ� �シド、ジメチルホルムアミド、ジメチルア� �トアミド、ジメチルラウリルアミド、ドデ� �ルピロリドン、イソソルビトール、オレイ� �アルコールなどの有機溶剤;液状の界面活性� ��;ジイソプロピルアジぺ-ト、フタル酸エス� �ル、ジエチルセバケートなどの可塑剤類;流� ��パラフィンなどの炭化水素類が挙げられる� ��また、これらの他に、エトキシ化ステアリ� ��アルコール、グリセリンエステル(室温で液 状のもの)、ミリスチン酸イソトリデシル、N- メチルピロリドン、オレイン酸エチル、オレ イン酸、アジピン酸ジイソプロピル、パルミ チン酸オクチル、1,3-プロパンジオール、グ� �セリンなども挙げられる。これらのなかで� �、製剤の安定性などの観点から、脂肪酸ア� �キルエステル、飽和脂肪酸、炭化水素類、� �機溶剤が好ましく、より好ましくは脂肪酸� �ルキルエステルである。これらの有機液状� �分は、1種を単独でまたは2種以上を組み合わ せて用いることができる。

 有機液状成分は、アクリル系粘着剤との� ��溶性などの観点から、脂肪酸アルキルエス� ��ルが好ましく、より好ましくは炭素数1~4の� ��級1価アルコールと炭素数12~16の飽和または� ��飽和の脂肪酸とのエステルである。ここで� ��炭素数12~16の飽和または不飽和の脂肪酸は� �和脂肪酸が好ましく、また、炭素数1~4の低� �1価アルコールは直鎖でも分岐鎖でもよい。� ��素数12~16の脂肪酸の好適な例としては、ラ� �リン酸(C12)、ミリスチン酸(C14)、パルミチン� ��(C16)などが挙げられ、炭素数1~4の低級1価ア� ��コールの好適な例としては、イソプロピル� ��ルコール、エチルアルコール、メチルアル� ��ール、プロピルアルコールなどが挙げられ� ��。特に好ましい脂肪酸アルキルエステルの� ��体例としては、例えば、ミリスチン酸イソ� ��ロピル、ラウリン酸エチル、パルミチン酸� ��ソプロピルが挙げられる。

 なお、脂肪酸アルキルエステルを使用す� ��場合、ドネペジルの経皮吸収性向上の観点� ��ら、脂肪酸アルキルエステルとともに炭素� ��8~10の脂肪酸および/またはグリセリンを併� �してもよい。

 粘着剤層における液状成分の含有割合は� ��特に限定されないが、粘着剤層の総量に対� ��、10~80質量%が好ましく、より好ましくは20~7 0質量%であり、さらに好ましくは30~60質量%で� ��る。配合量が10質量%未満であると、粘着剤� ��の可塑化が不充分なために良好なソフト感� ��得られず、皮膚刺激性の低減効果が十分に� ��られない場合があり、逆に80質量%であると� ��粘着剤が有する凝集力によっても液状成分� ��粘着剤中に保持できず、粘着剤層表面にブ� ��ーミングして粘着力が弱くなり過ぎて、貼� ��使用中に皮膚面から製剤が脱落する可能性� ��高くなる。

 粘着剤層は、金属塩化物を含有していて� ��よい。粘着剤層が金属塩化物を含むことで� ��貼付製剤をヒト皮膚に貼付した状態で、粘� ��剤層の凝集力の低下が軽減され、粘着剤層� ��剥離する際の凝集破壊が生じ難いものとな� ��。

 金属塩化物の具体例としては、例えば、� ��トリウム、カリウムなどのアルカリ金属の� ��化物;カルシウム、マグネシウムなどのアル カリ土類金属の塩化物;塩化アルミニウム、� �化第一スズ、塩化第二鉄などが挙げられる� �、これらに特に限定されない。安全性およ� �粘着剤層の凝集力低下抑制能に優れる観点� �ら、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩� �アルミニウム、塩化第一スズ、塩化第二鉄� �好ましく、塩化ナトリウム、塩化カルシウ� �がより好ましく、塩化ナトリウムが特に好� �しい。これらの金属塩化物は、1種を単独で� ��たは2種以上を組み合わせて用いることがで きる。

 粘着剤層における金属塩化物の含有割合� ��、特に限定されないが、粘着剤層の総量に� ��し、0.1~20質量%の範囲が好ましく、より好ま しくは0.5~15質量%、最も好ましくは1~10質量%で ある。この配合量が0.1質量%未満であると、� �着剤層の凝集力低下を抑制する効果が不充� �となる場合があり、逆に20質量%部を超える� �、抑制効果はあるものの粘着剤(粘着性ポリ� ��ー)中に均一に分散出来ず、製剤が外観不良 を引き起こすことがある。

 上記の金属塩化物は、粘着剤層の形成過� ��で、金属を含有する無機塩基で塩酸ドネペ� ��ルを溶媒中で混合攪拌して中和することに� ��って生じさせてもよい。これにより金属塩� ��物を添加しなくても金属塩化物を含む薬物� ��有液を調製することができ、このような金� ��塩化物を含む薬物含有液を使用することで� ��最終的な粘着剤層中に金属塩化物とドネペ� ��ルが共存する。かかる金属を含有する無機� ��基としては、例えば、水酸化ナトリウム、� ��酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化� ��グネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水� ��カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム� ��どのアリカリ金属やアルカリ土類金属の無� ��塩基などが挙げられるが、これらに特に限� ��されない。副生成物を生じ難いという観点� ��ら、アリカリ金属またはアルカリ土類金属� ��水酸化物が好ましく、より好ましくは水酸� ��ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マ� ��ネシウムであり、水酸化ナトリウムが特に� ��ましい。なお、金属を含有する無機塩基で� ��酸ドネペジルを中和して金属塩化物を生成� ��せた後、こうして得られた薬物(ドネペジル )含有液にさらに金属塩化物を添加してもよ� �。

 粘着剤層は、必要に応じて、架橋剤を含� ��していてもよい。架橋剤の具体例としては� ��例えば、過酸化物(例えば、過酸化ベンゾイ ル(BPO))、金属酸化物(例えば、メタケイ酸ア� �ミン酸マグネシウム)、多官能性イソシアネ� ��ト化合物、有機金属化合物(例えば、ジルコ ニウムアラニネート、亜鉛アラニネート、酢 酸亜鉛、グリシンアンモニウム亜鉛、チタン 化合物)、金属アルコラート(例えば、テトラ� ��チルチタネート、テトライソプロピルチタ� ��ート、アルミニウムイソプレピレート、ア� ��ミニウムsec-ブチレート)、および金属キレ� �ト化合物(例えば、ジプロポキシビス(アセチ ルアセトナート)チタン、テトラオクチレン� �リコールチタン、アルミニウムイソプロピ� �ート、エチルアセトアセテートアルミニウ� �ジイソプロピレート、アルミニウムトリス(� ��チルアセトアセテート)、アルミニウムトリ ス(アセチルアセトネート))などが挙げられる が、これらに特に限定されない。これらのな かでも、ドネペジルの存在下で効率的に架橋 を形成し得るという観点から、過酸化物、金 属酸化物、有機金属化合物、金属アルコラー ト、金属キレート化合物が好ましく、より好 ましくは金属アルコラート、金属キレート化 合物である。適度な架橋密度の架橋構造が得 られ易いという観点から、エチルアセトアセ テートアルミニウムジイソプロピレートなど の金属キレート化合物が特に好ましい。これ らの架橋剤は、1種を単独でまたは2種以上を� ��み合わせて用いることができる。

 粘着剤層における架橋剤の含有割合は、� ��用する架橋剤や粘着剤の種類および配合量� ��よって異なり、特に限定されないが、一般� ��、粘着剤100質量部に対し、0.1~1.0質量部が好 ましく、より好ましくは0.1~0.6質量部であり� �さらに好ましくは0.2~0.5質量部である。0.1質� ��部より少ないと、架橋点が少なすぎて粘着� ��層に充分な凝集力が付与できず、剥離時に� ��集破壊に起因する糊残りや強い皮膚刺激が� ��現するおそれがあり、1.0質量部より多いと� ��凝集力は大きいが充分な皮膚接着力が得ら� ��なくなる場合があり、また、未反応の架橋� ��の残留によって皮膚刺激がおこるおそれが� ��る。

 粘着剤層は、必要に応じて、抗酸化剤や� ��種顔料、各種充填剤、安定化剤、薬物溶解� ��助剤、薬物溶解抑制剤などの添加剤を含有� ��ていてもよい。そのような安定化剤または� ��酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸� ��たはその金属塩もしくはエステル、イソア� ��コルビン酸またはその金属塩、エチレンジ� ��ミン四酢酸またはその金属塩、システイン� ��アセチルシステイン、2-メルカプトベンズ� �ミダゾール、3(2)-t-ブチル-4-ヒドロキシアニ� ��ール、2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルフェノール、 テトラキス[3-(3’,5’-ジ-t-ブチル-4’-ヒドロ� ��シフェニル)プロピオン酸]ペンタエリトリ� �ール、3-メルカプト-1,2-プロパンジオール、� ��コフェロール、酢酸トコフェロール、ルチ� ��、クエルセチン、ヒドロキノン、ヒドロキ� ��メタンスルフィン酸金属塩、次亜リン酸、� ��タ重亜硫酸金属塩、重亜硫酸ナトリウム、� ��硫酸金属塩およびチオ硫酸金属塩などが挙� ��られるが、これらに特に限定されない。な� ��、これらは、1種を単独でまたは2種以上を� �み合わせて用いることができる。かかる安� �化剤または抗酸化剤の総含有量は、粘着剤� �の総量に対し、0.0005~5質量%の範囲が好まし� �、より好ましくは0.001~3質量%の範囲であり、 さらに好ましくは0.01~1質量%の範囲である。

 粘着剤層の厚みは、特に限定されないが� ��20~300μmが好ましく、より好ましくは30~300μm� ��あり、さらに好ましくは50~300μmである。粘� ��剤層の厚みが20μm未満であると、十分な粘� �力を得ること、および有効量のドネペジル� �含有させることが困難になる傾向にあり、� �方、粘着剤層の厚みが300μmを超えると、塗� �困難になる傾向にある。

 粘着剤層は、経時的な変色を抑制して経� ��安定性および信頼性を高めるためには、含� ��率が1000ppm以上であることが好ましい。ここ で、粘着剤層の含水率とは、カールフィッシ ャー電量滴定法により測定される、粘着剤層 中に含まれる水の質量割合(粘着剤層の総質� �に対する水の質量の割合)を意味し、本明細� ��においては、後述する実施例に記載の測定� ��件で測定される値である。

 本実施形態のドネペジル含有貼付製剤に� ��いては、アクリル系粘着剤を主成分として� ��む粘着剤層を採用しているところ、この粘� ��剤層に含まれるアクリル系粘着剤は、粘着� ��層の含水率を容易に1000ppm以上にコントロー ル可能とする役割を有する。その理由は定か ではないが、アクリル系粘着剤が、基本骨格 に極性基-COO-を有するので、ゴム系粘着剤を� ��成分とする粘着剤層などに比して水分に対� ��る親和性が高いからであると推察される。� ��して、本発明者らの知見によれば、このよ� ��な粘着剤層の含水率の変化が、その経時的� ��変色と相関関係にあることが新たに見出さ� ��、かかる粘着剤層の含水率を1000ppm以上にコ ントロールすることにより、粘着剤層の経時 的な変色を抑制できることが確認された。ま た、アクリル系粘着剤は、前述の架橋反応に 関与できる官能基を有するビニルモノマー(� �2モノマー成分)や他のモノマー(第3モノマー� ��分)の官能基が他の粘着剤層成分と反応する 等して、粘着剤層の着色を生じさせる可能性 があるが、そのような粘着剤層の着色を容易 に抑制できる点で、このようなアクリル系粘 着剤を含む粘着剤を用いた場合に、特に有利 である。

 粘着剤層の含水率の上限は、特に限定さ� ��ないが、粘着剤層からのドネペジルの放出� ��に優れる貼付製剤を実現する観点から、8000 ppm以下であることが好ましく、より好ましく は7000ppm以下である。粘着剤層からのドネペ� �ルの放出性は、粘着剤層の含水率がある範� �では明確な傾向は認められないが、予期せ� �ことに、粘着剤層の含水率を8000ppm以下にコ� ��トロールすることにより、ドネペジルの放� ��率が特に高い高性能な貼付製剤を実現する� ��とができる。また、粘着剤層からのドネペ� ��ルの放出性が経時的に劣化する理由は明ら� ��でなかったが、予期せぬことに、粘着剤層� ��含水率を7000ppm以下にコントロールすること により、その経時的な劣化を抑制することが でき、長期保管後においてもドネペジルの放 出性に優れる貼付製剤を実現することができ る。

 粘着剤層の含水率を、上記範囲内に調整� ��る方法は、特に限定されず、公知の手法を� ��宜選択することができる。粘着剤層の含水� ��は、外部環境(雰囲気)の相対湿度に依存し� �変動し、時間の経過とともに、その温湿度� �おける平衡含水率に収束する。すなわち、� �部環境(雰囲気)の相対湿度が高いと、粘着剤 層が水分を吸収・吸着するなどして、粘着剤 層の含水率が上昇する。逆に、外部環境(雰� �気)の相対湿度が低いと、粘着剤層への水分� ��吸着が抑制されるとともに粘着剤層から水� ��が放出されるなどして、粘着剤層の含水率� ��減少する。したがって、外部環境(雰囲気)� �温度および/または相対湿度を調整すること� ��より、粘着剤層の含水率をコントロールす� ��ことができる。なお、外部環境(雰囲気)の� �度および相対湿度の調整は、公知の空調設� �で適宜行うことができる。

 例えば、ドネペジル含有貼付製剤の製造� ��程において、打ち抜き加工や包装段階の雰� ��気を温度20±10℃および相対湿度30±10%RHに保� ��、このような環境下で30分~48時間保持する� �とにより、粘着剤層の含水率を約1000ppm以上� ��好ましくは約1000~8000ppm、より好ましくは約1 000~7000ppm、もっとも好ましくは約2000~5000ppm程� ��にコントロールすることができる。

(剥離ライナー)
 ドネペジル含有貼付製剤は、粘着剤層の粘� ��面を使用直前まで保護する観点から、粘着� ��層上に剥離ライナーを有することが好まし� ��。すなわち、上記のドネペジル含有貼付製� ��は、支持体の少なくとも片面に粘着剤層が� ��層され、且つ、その粘着剤層の粘着面(支持 体に積層した面と反対の面)上に剥離ライナ� �が積層された構成であることが好ましい。

 剥離ライナーは、公知のものを適宜選択� ��て用いることができる。剥離ライナーの具� ��例としては、例えば、それ自体が剥離性の� ��いプラスチックフィルムや、剥離ライナー� ��の基材の表面に剥離処理剤からなる剥離層� ��積層されたもの、剥離ライナー用の基材の� ��面に前記剥離性の高いプラスチックフィル� ��が剥離層として積層されたものなどが挙げ� ��れるが、これらに特に限定されない。前記� ��剥離層は、例えば、前記剥離ライナー用の� ��材上に、前記剥離処理剤または前記剥離性� ��高いプラスチックフィルムの素材をコーテ� ��ングまたはラミネートすることにより形成� ��ることができる。なお、剥離ライナーの剥� ��面は、剥離ライナー用の基材の片面のみに� ��成されていても、両面に形成されていても� ��い。

 剥離ライナー用の基材としては、例えば� ��ポリエチレンテレフタレート(PET)フィルム� �ポリイミドフィルム、ポリプロピレンフィ� �ム、ポリエチレンフィルム、ポリカーボネ� �トフィルム、ポリエステル(PETを除く)フィル ムなどのプラスチックフィルムや、これらの フィルムに金属を蒸着した金属蒸着プラスチ ックフィルム;和紙、洋紙、クラフト紙、グ� �シン紙、上質紙などの紙類;不織布、布など� ��繊維質材料による基材;金属箔などが挙げら れるが、これらに特に限定されない。

 剥離処理剤としては、例えば、長鎖アル� ��ル基含有ポリマー、シリコーンポリマー(シ リコーン系剥離剤)、フッ素系ポリマー(フッ� ��系剥離剤)などが挙げられるが、これらに特 に制限されない。

 それ自体が剥離性の高いプラスチックフ� ��ルムの具体例としては、例えば、ポリエチ� ��ン(低密度ポリエチレン、線状低密度ポリエ チレンなど)、ポリプロピレン、エチレン-プ� ��ピレン共重合体などのエチレン-α-オレフィ ン共重合体(ブロック共重合体またはランダ� �共重合体)の他、これらの混合物からなるポ� ��オレフィン系樹脂によるポリオレフィン系� ��ィルム;テフロン(登録商標)製フィルムなど� ��挙げられるが、これらに特に限定されない� ��

 剥離ライナーの総厚みは、特に限定され� ��いが、通常、200μm以下が好ましく、より好� ��しくは25~100μmである。

 なお、剥離ライナーを用いずに、ドネペ� ��ル含有貼付製剤の支持体の裏面にシリコー� ��系ポリマー、フッ素系ポリマーまたはワッ� ��スなどの背面処理剤を塗布し、これを巻き� ��ってロール状の形態とすることもできる。

(製造方法)
 ドネペジル含有貼付製剤の製造方法は、特� ��限定されないが、例えば、少なくともドネ� ��ジルとアクリル系粘着剤とを含む調合物を� ��製し、この調合物を支持体上に塗布して成� ��する方法が簡便である。

 より具体的には、ドネペジル、アクリル� ��粘着剤および必要に応じて金属塩化物や安� ��化剤、架橋剤などを溶媒に溶解または分散� ��せて調合物(溶液または分散液)を調製し、� �のようにして得られた調合物を、支持体の� �なくとも片面上に塗布し乾燥して成膜する� �とにより、粘着剤層を支持体の表面上に形� �した後、必要に応じ、上述した保護用の剥� �ライナーを粘着剤層上に設けることにより� �製造することができる。また、上記の調合� �を、上述した保護用の剥離ライナーの少な� �とも片面上に塗布し、乾燥して成膜するこ� �により粘着剤層を剥離ライナーの表面上に� �成した後、剥離ライナーの粘着剤層上に支� �体を接着させることにより、製造すること� �できる。

 上記の調合物の調製時に使用する溶媒と� ��ては、例えば、酢酸エチル、トルエン、ヘ� ��サン、2-プロパノール、メタノール、エタ� �ール、水などが挙げられるが、これらに限� �されない。なお、架橋剤を添加した後、こ� �らの溶媒を粘度調整のために使用すること� �できる。

 必要に応じて、粘着剤層に架橋処理を施� ��てもよい。粘着剤層の架橋処理は、例えば� ��化学的架橋処理(例えば、架橋剤を用いた架 橋処理)や物理的架橋処理(例えば、γ線のよ� �な電子線照射や紫外線照射による架橋処理)� ��どが知られており、当該技術分野で一般的� ��行われている手法により行うことができる� ��なお、粘着剤層の架橋処理は、ドネペジル� ��悪影響を及ぼし難いという観点から、架橋� ��を用いた化学的架橋処理が好ましい。

 架橋剤を用いた化学的架橋処理を施す場� ��、粘着剤層に、水酸基、カルボキシル基、� ��ニル基などの架橋反応に関与できる官能基� ��導入されていることが好ましい。架橋反応� ��関与できる官能基の導入は、それ自体公知� ��方法で行うことができる。例えば、上記ア� ��リル系粘着剤への導入は、アクリル系粘着� ��の合成の際に、ヒドロキシエチル(メタ)ア� �リレートなどの水酸基を有するモノマー、� �クリル酸やマレイン酸などのカルボキシル� �を有するモノマーなどを添加して共重合さ� �るなどで行うことができる。なお、粘着剤� �の化学的架橋処理は、アクリル系粘着剤の� �成の際に、ジビニルベンゼンやジメタクリ� �酸エチレングリコールなどの2以上のビニル� ��を有するモノマーなどを添加して共重合さ� ��ることで、共重合反応時に分子間または分� ��内架橋を生じさせる方法で行ってもよい。

 架橋剤を用いた化学的架橋処理を施す場� ��、成膜後の粘着剤層に架橋を促進するため� ��、架橋反応温度以上に加熱して保管する工� ��、すなわち、エージング処理(熟成工程)を� �うことが好ましい。このときの温度条件お� �び処理時間は、架橋剤の種類などに応じて� �宜選択され、特に限定されないが、通常、60 ~90℃程度で12~96時間程度であり、より好まし� ��は60~80℃程度で24~72時間程度である。

(ドネペジル含有貼付製剤)
 本実施形態のドネペジル含有貼付製剤は、� ��アルツハイマー型認知症薬として用いるこ� ��ができる。また、その他の用途としては、� ��脳血管性認知症、片頭痛予防などが挙げら� ��るが、これらに特に限定されない。

 ドネペジル含有貼付製剤の投与量および投� ��方法としては、患者の年齢、体重、症状な� ��により異なるが、通常、成人に対して、ド� ��ペジルまたは塩酸ドネペジル2~150mgを含有す る貼付製剤を、皮膚5~120cm ² に1~7日間程度貼り付けるのが好ましい。

 なお、ドネペジル含有貼付製剤の形状は� ��皮膚に貼り付け可能なものであれば、特に� ��定されない。すなわち、貼付製剤とは、例� ��ば、テープ状、シート状、マトリックス型� ��リザーバー型、膜放出制御型などが含まれ� ��概念である。

(ドネペジル含有貼付製剤が封入された包装� �)
 本実施形態の包装体は、上記のドネペジル� ��有貼付製剤を透湿防止袋中に封入すること� ��より粘着剤層の含水率が約1000ppm以上,好ま� �くは約1000~8000ppm,より好ましくは約1000~7000ppm� ��コントロールされたものである。

 透湿防止袋は、水分の透過を抑制して袋� ��の湿度を略一定に維持するものであり、一� ��に広く使用されているもののなかから、適� ��選択して用いることができる。以下、透湿� ��止袋の具体例として、(A)物理的強度を付与� ��る層/(B)水分を遮断する層/(C)シーラント層� �層構成を有する積層フィルムについて説明� �る。

 (A)物理的強度を付与する層の具体例とし� ��は、例えば、ポリエステル、高密度ポリエ� ��レン、ポリプロピレン、ポリアミド、塩化� ��ニルなどが挙げられる。この(A)物理的強度� ��付与する層の厚みは、好ましくは、10~100μm� ��度である。

 (B)水分を遮断する層の具体例としては、� ��えば、アルミ箔などの金属箔が挙げられる� ��この(B)水分を遮断する層の厚みは、好まし� ��は、5~90μm程度である。

 (C)シーラント層の具体例としては、例え� ��、メチルアクリレート・ブタジエン・アク� ��ロニトリルの共重合体などのポリアクリロ� ��トリル系樹脂、低密度ポリエチレン、エチ� ��ン酢酸ビニル共重合体、エチレンビニルア� ��コール共重合体などが挙げられる。ポリア� ��リロニトリル系樹脂は、ドネペジルに対し� ��低吸着性であるため、ドネペジルの製剤中� ��含有量の安定化に有効である。(C)シーラン� ��層の厚みは、好ましくは、10~100μm程度であ� ��。上記の厚みは、ドネペジル含有経皮吸収� ��剤を安定に保存するため特に好ましいもの� ��ある。

 透湿防止袋の好ましい態様は、(A)物理的� ��度を付与する層/(B)水分を遮断する層/(C)シ� �ラント層が、PETフィルム/アルミニウム箔/ポ リアクリロニトリル系樹脂フィルムである積 層フィルムであり、厚みが6μm以上のアルミ� �ウム箔を採用することが所望の防湿効果が� �揮される。このような透湿防止袋を用い、� �リアクリロニトリル系樹脂フィルムを内側� �してドネペジル含有貼付製剤を封入するこ� �により、長期保管しても、製造直後の粘着� �層の含水率を略一定に維持することができ� �。

 そして、粘着剤層の含水率が約1000ppm以上 、好ましくは約1000~8000ppm、より好ましくは約 1000~7000ppm程度に調整されたドネペジル含有貼 付製剤を、上記の透湿防止袋中に封入するこ とにより、粘着剤層の含水率を長期に亘って 略一定にコントロールすることが可能となる 。

 また、透湿防止袋中に硫酸マグネシウム� ��シリカ、ゼオライトなどの乾燥剤を同封す� ��ことによって、粘着剤層の含水率を封入前� ��りも低くコントロールすることもできる。� ��えば、粘着剤層の含水率が1000ppm以上に調整 されたドネペジル含有貼付製剤を、上記の透 湿防止袋中に乾燥剤と同封することにより、 粘着剤層の含水率を1000~8000ppmにコントロール することも可能である。但し、透湿防止袋中 の粘着剤層の含水率が極端に低下すると、粘 着剤層の変色が生じ得るので、使用する乾燥 剤の性能に応じてその使用量を適宜調整する ことが好ましい。