Настоящее изобретение относится к области фармацевтики, к шипучим лекарственным препаратам, в основе которых заложено использование эффекта газообразования при растворении последних в воде с целью получения раствора при лечении определенного заболевания человека, а именно к новому, ранее неизвестному бонификатору для шипучего лекарственного препарата, к новому, ранее неизвестному шипучему лекарственному препарату, выполненному на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, а также к способу организации лекарственного препарата для приготовления раствора, которые позволят расширить арсенал средств для приготовления растворов, способствующих улучшенному распределению фармацевтической субстанции в растворе.

Используемые термины:

БОНИФИКАТОР - улучшитель (Словарь синонимов ASIS. В.Н. Тришин. 2013).

ГОМОГЕННЫЙ, -ая, -ое (спец.). Однородный по своему составу или происхождению (Толковый словарь Ожегова. С. И. Ожегов, Н.Ю. Шведова. 1949- 1992).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ - лекарственные средства в виде лекарственных форм, применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболевания, реабилитации, для сохранения, предотвращения или прерывания беременности; (Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. от 11.06.2021 ) "Об обращении лекарственных средств").

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА - состояние лекарственного препарата, соответствующее способам его введения и применения и обеспечивающее достижение необходимого лечебного эффекта; (Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. от 11.06.2021) "Об обращении лекарственных средств").

ОРГАНИЗАЦИЯ (ново-лат., от organum - орган) - устройство чего-либо, соединение в стройное целое (Словарь иностранных слов, вошедших в состав русского языка, / http://dic.academic.ru/ Чудинов А.Н., 1910). РАСТВОР - в медицине - жидкая лекарственная форма - однородная прозрачная смесь лекарственного средства (твердого или жидкого) и какой- либо жидкости (растворителя) (Большой Энциклопедический словарь. 2000).

СОЧЕТАНИЕ - 2. Соединение, расположение чего-л., образующее единство, целое (Энциклопедический словарь. 2009.)

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ СУБСТАНЦИЯ - лекарственное средство в виде одного или нескольких обладающих фармакологической активностью действующих веществ вне зависимости от природы происхождения, которое предназначено для производства, изготовления лекарственных препаратов и определяет их эффективность; (Федеральный закон от 12.04.2010 N 61 -ФЗ (ред. от 11.06.2021) "Об обращении лекарственных средств").

ШИПУЧИЙ - издающий шипение в результате выделения пузырьков углекислого газа (Ефремова Т. Ф. Современный толковый словарь русского языка - 2000).

Предпосылки создания изобретения

Лекарственные препараты, способные создавать шипение при растворении за счет содержания в своем составе компонентов, которые при взаимодействии друг с другом образуют углекислый газ, получили широко употребляемое название - шипучие лекарственные препараты.

Интенсивное газообразование приводит к ускоренному растворению лекарственного препарата и высвобождению фармацевтической субстанции.

Из уровня техники известно создание шипучих лекарственных препаратов для приготовления растворов на основании смеси веществ, образующих при взаимодействии друг с другом углекислый газ и водорастворимые соли (Патент US1450865A, А61К 9/2095 приоритет от 05.05.1922, опубликовано 03.04.1923).

При этом основной проблемой производства шипучих лекарственных препаратов является повышенная реакционная способность компонентов, особенно компонентов, образующих углекислый газ. Во избежание преждевременного начала реакции при производстве шипучих лекарственных препаратов применяют технологический подход, подразумевающий непоследовательное внесение в смесь для производства шипучих лекарственных препаратов кислотного компонента и щелочного компонента, которое заключается в том что к кислотному компоненту добавляют различные эксципиенты, а затем добавляют щелочной компонент, что снижает вероятность контакта компонентов газообразующих веществ (Chuong М. С. et al. Investigating effect of water of hydration on active pharmaceutical ingredients in a water-sensitive dosage form //Journal of Analytical Science and Technology. - 2018. - T. 9. - №. 1. - C. 1-8).

С целью исключить внутренние взаимодействия компонентов, обладающих высокой реакционной способностью, между собой, производители шипучих средств вводят в состав средств лубриканты - опудривающие (антифрикционные) вещества, препятствующие контакту частей оборудования и компонентов лекарственного препарата, который может привести к неудовлетворительному внешнему виду лекарственного препарата или снижению производительности процесса производства. Такие вещества оказывают позитивное влияние, например, на сыпучесть шипучего лекарственного препарата в виде порошка или на сыпучесть смеси для организации шипучего лекарственного препарата в форме таблеток шипучих. Иными словами, при включении лубрикантов в состав шипучего лекарственного препарата достигается оптимизация параметров организации конечной лекарственной формы (таблетки, гранулы) и упаковки шипучего средства (Чуешов В. И. и др. Промышленная технология лекарств: Учебник для студентов высших учебных заведений //Харьков: НФАУ МТК-Книга. - 1999. - Т.2, - С. 333).

Из уровня техники известны шипучие средства и способы их получения и применения (Патент RU2706727C2, А61К 9/16 (2006.01) А61 К 9/46 (2006.01) А61 К 47/02 (2006.01) А61К 47/12 (2006.01) приоритет от 26.03.2015, опубликовано 20.11.2019).

Основным отличием опудривающих веществ от остальных компонентов шипучих лекарственных препаратов является то, что они обладают ограниченной растворимостью в воде или практически не растворимы в ней.

Приготовление растворов на основе шипучих лекарственных препаратов сопровождается газообразованием, которое способствует уносу опудривающих веществ на поверхность лечебного раствора, что приводит к образованию пены, т.к. опудривающие вещества окружают пузырьки и предотвращают схлопывание последних (Патент RU2153331C2, А61К9/0007 (2006.01) приоритет от 01.03.1994, опубликовано 27.07.2000). Дополнительной причиной образования пены является высокая скорость образования пузырьков газа за счет интенсивного взаимодействия компонентов газообразующей пары, приводящей к ускоренной дезинтеграции шипучего лекарственного препарата, при которой пузырьки газа не успевают разрушиться и скапливаются на поверхности раствора, а наличие опудривающих веществ только препятствует схлопыванию пузырьков и разрушению пены. В свою очередь, образованная пена способна захватывать часть фармацевтической субстанции, что приводит к нарушению однородности дозирования последней. Кроме того, образованная нерастворимыми веществами пена может вызвать раздражающий эффект при применении лекарственного препарата за счет негативного влияния опудривающих веществ на поверхность кожи или слизистой (Sodium laurilsulfate used as an excipient Report published in support of the ‘Questions and answers on sodium laurilsulfate used as an excipient in medicinal products for human use’ (EMA/CHMP/606830/2017).

Для ингибирования процесса пенообразования при растворении шипучих лекарственных препаратов, как правило, применяется классический подход - использование пеногасителей (противовспенивателей).

Известно техническое решение, выбранное в качестве прототипа для заявляемого технического решения по независимому пункту 3 формулы изобретения - «Гранулированный продукт или таблетка, содержащие шипучую систему и активное фармацевтическое средство, способы их получения», предусматривающее введение в состав шипучего лекарственного препарата для приготовления раствора противовспенивателя в виде диметикона или симетикона (Патент RU2153331C2, А61 К9/0007 (2006.01) приоритет от 01.03.1994, опубликовано 27.07.2000).

Из уровня техники известно применение противопенной присадки в виде эфиров ди- и триэтиленгликоля и фракции жирных кислот С7-С9, С10-С13 или их смеси с фталевым ангидридом или адипиновой кислотой (Патент SU269030, приоритет от 12.83.1968, опубликовано 10.04.1970).

Способ пеногашения согласно известным техническим решениям заключается в образовании пленки противовспенивателя на поверхности раствора, что в свою очередь, препятствует образованию пены.

Недостатком известных технических решений является низкая растворимость противовспенивателя или противопенной присадки в воде. Обладая свойствами поверхностно-активных веществ такие противовспениватели могут образовывать пленку также на поверхности слизистой пациента, с которой контактирует лечебный раствор, что приведет к возникновению побочных эффектов, связанных с нарушением обменных процессов в клетках (Slaga Т. J. et al. Safety Assessment of Dimethicone, Methicone, and Substituted-Methicone Polymers, as Used in Cosmetics. - 2020). Из уровня техники также известно использование адипиновой кислоты как лубриканта при производстве лекарственных препаратов в твердой лекарственной форме. Аналогичную функцию может выполнять и поливинилпирролидон КЗО, который, кроме того, играет роль связующего или дезинтегранта в таблетках в зависимости от количественного содержания данного компонента.

Из уровня техники известно совместное применение адипиновой кислоты и поливинилпирролидона в составе шипучего лекарственного препарата, выбранное в качестве прототипа для заявляемого технического решения по независимому пункту 1 формулы изобретения (Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Ацетилцистеин-Тева, таблетки шипучие, регистрационное удостоверение № П N013941/01 , htps://grls.rosminzdrav.ru/).

Недостатком известного технического решения является образование пены при приготовлении раствора шипучего лекарственного препарата, что приводит к частичному удержанию фармацевтической субстанции на стенках посуды для приготовления раствора шипучего лекарственного препарата, и как следствие, к нарушению дозировки фармацевтической субстанции при употреблении раствора шипучего лекарственного препарата.

Таким образом, известные технические решения в виде шипучих лекарственных препаратов при приготовлении раствора проявляют следующие недостатки:

1 . Риск некорректной дозировки фармацевтической субстанции за счет скопления части этого вещества в пене или пленке на поверхности раствора;

2. Негативное воздействие на поверхность кожи или слизистой компонентов пены или пеногасителя, что вызывает раздражающий эффект.

В связи с этим, перед авторами ставилась задача разработать синергетический бонификатор для шипучего лекарственного препарата позволяющий добиться улучшения свойств шипучего лекарственного препарата, выражающихся в минимизации риска некорректной дозировки фармацевтической субстанции, содержащейся в шипучем лекарственном препарате при приготовлении раствора, а также в уменьшении раздражающего действия со стороны компонентов шипучего лекарственного препарата на поверхность слизистой, а также разработать шипучий лекарственный препарат на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата и способ организации последнего. Задача решается тем, что синергетический бонификатор для шипучего лекарственного препарата, содержащий адипиновую кислоту и поливинилпирролидон КЗО, выполнен в виде мелкодисперсного порошка, способ приготовления которого и процентное содержание компонентов в нем являются ноу-хау автора.

В результате проведенных исследований авторами выявлен факт того, что введение в состав шипучего лекарственного препарата синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, содержащего адипиновую кислоту и поливинилпирролидон КЗО, выполненного в виде мелкодисперсного порошка, способ приготовления которого и процентное содержание компонентов в нем являются ноу-хау автора, проявляет действие, которое заключается в полном отсутствии пенообразования при растворении шипучих лекарственных препаратов.

При этом размер частиц синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата составляет не более 10 мкм.

Шипучий лекарственный препарат для приготовления раствора, содержащий кислотный компонент, щелочной компонент и фармацевтическую субстанцию, дополнительно содержит синергетический бонификатор для шипучего лекарственного препарата, включающий адипиновую кислоту и поливинилпирролидон КЗО, выполненный в виде мелкодисперсного порошка, способ приготовления которого и процентное содержание компонентов в нем являются ноу-хау автора; при этом соотношение компонентов шипучего лекарственного препарата в мае. % составляет:

Фармацевтическая субстанция - 0,4-10,0

Синергетический бонификатор для шипучего лекарственного препарата - 7,3-10,3

Кислотный компонент - 30,0

Щелочной компонент - 62,3-49,7

При этом фармацевтическая субстанция может быть выбрана из следующего списка: ибупрофен, алтея экстракт, термопсис, нимесулид, амброксол, кеторолак, ацетилсалициловая кислота, парацетамол, кофеин, смесь перечисленных веществ, в качестве кислотного компонента может быть использована лимонная, винная кислота, в качестве щелочного компонента используют гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, гидрокарбонат магния, гидрокарбонат кальция. При этом масса твердой дозированной лекарственной формы составляет от 1300 до 3000 мг. При этом диаметр твердой дозированной лекарственной формы находится в диапазоне от 18 до 23 мм.

В способе организации шипучего лекарственного препарата для приготовления раствора, включающем использование кислотного компонента, щелочного компонента и фармацевтической субстанции, дополнительно используют синергетический бонификатор для шипучего лекарственного препарата, содержащий адипиновую кислоту и поливинилпирролидон ИЗО, выполненный в виде мелкодисперсного порошка, способ приготовления которого и процентное содержание компонентов в нем являются ноу-хау автора; при этом предварительно в отдельной емкости готовят раствор синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата в растворителе для достижения концентрации синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата в растворе 8 мае. %; проводят процесс гранулирования кислотного компонента, при увлажнении раствором синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата с концентрацией последнего 8 мае. %, который берут в количестве 40 мае. % от приготовленного раствора синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата; проводят процесс гранулирования щелочного компонента, при увлажнении раствором синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата с концентрацией последнего в растворе 8 мае. %, который берут в количестве 60 мае. % от приготовленного раствора синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата; сушат полученный гранулят в псевдоожиженном слое для удаления растворителя с получением высушенного гранулята, который затем калибруют, получая сухой калиброванный гранулят; смешивают сухой калиброванный гранулят с фармацевтической субстанцией с получением таблеточной смеси, которую далее таблетируют для получения шипучего лекарственного препарата для приготовления раствора, соотношение компонентов в котором выбирают в мае. %: Фармацевтическая субстанция - 0,4-10,0 Синергетический бонификатор для шипучего лекарственного препарата - 7,3-10,3 Кислотный компонент - 30,0 Щелочной компонент - 62,3-49,7 При этом шипучий лекарственный препарат для приготовления раствора может быть выполнен в виде твердой дозированной лекарственной формы, в том числе, в виде таблеток шипучих.

При этом организацию шипучего лекарственного препарата для приготовления раствора осуществляют, применяя последовательность технологических операций:

Используют кислотный компонент, щелочной компонент, фармацевтическую субстанцию, синергетический бонификатор для шипучего лекарственного препарата, содержащий адипиновую кислоту и поливинилпирролидон КЗО, выполненный в виде мелкодисперсного порошка, способ приготовления которого и процентное содержание компонентов в нем являются ноу-хау автора;

- Растворяют в отдельной емкости синергетический бонификатор для шипучего лекарственного препарата в растворителе для достижения концентрации синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата в растворе 8 мае. %;

- Загружают в центробежный смеситель кислотный компонент;

- Осуществляют гранулирование в центробежном смесителе кислотного компонента, при увлажнении раствором синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата с концентрацией последнего в растворе 8 мае. %, который берут в количестве 40 мае. % от приготовленного раствора синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата;

- Загружают в центробежный смеситель щелочной компонент;

- Осуществляют гранулирование в центробежном смесителе щелочного компонента, при увлажнении оставшимся количеством раствора синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата с концентрацией последнего в растворе 8 мае. %, с получением гранулята;

- Осуществляют сушку гранулята в псевдоожиженном слое;

- Калибруют сухого гранулята через сетку с диаметром отверстий 1 , 0-2,0 мм;

- Осуществляют сухое смешивание сухого калиброванного гранулята с фармацевтической субстанцией с получением таблеточной смеси;

- Осуществляют таблетирование таблеточной смеси для получения средства для приготовления лечебного раствора в виде шипучих таблеток с допустимым отклонением по массе в большую или меньшую сторону 7,5 %, массой от 1300 до 3000 мг.

При этом фармацевтическая субстанция может быть выбрана из следующего списка: ибупрофен, алтея экстракт, термопсис, нимесулид, амброксол, кеторолак, ацетилсалициловая кислота, парацетамол, кофеин, смесь перечисленных веществ, в качестве кислотного компонента может быть использована лимонная, винная кислота, в качестве щелочного компонента используют гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, гидрокарбонат магния или гидрокарбонат кальция. При этом масса твердой дозированной лекарственной формы составляет от 1300 до 3000 мг. При этом диаметр твердой дозированной лекарственной формы находится в диапазоне от 18 до 23 мм.

Технический эффект заявляемого технического решения заключается в создании нового бонификатора для шипучих лекарственных препаратов, обладающего синергетическим эффектом, в расширении арсенала технических средств, способствующих улучшенному распределению лечебного вещества в лечебном растворе.

Суть технических решений поясняется следующим.

В ходе исследований авторами было выявлено, что адипиновая кислота и поливинилпирролидон КЗО в определенных условиях, являющимися «ноу-хау», способны к самоорганизации с получением синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, который при взаимодействии с шипучими (щелочной и кислотный) компонентами шипучего лекарственного препарата способен проявлять эффект пеногашения и обеспечивать равномерность растворения шипучего лекарственного препарата при приготовлении раствора. Учитывая, что оба явления направлены на улучшение свойств шипучего лекарственного препарата.

Иллюстрация для пояснения сути технического решения приведена на фиг. 1-8.

Свойства синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата для подтверждаются следующими примерами.

Пример 1.

Для установления морфологических особенностей частиц синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата полученные образцы были проанализированы с использованием метода сканирующей электронной микроскопии с использованием микроскопа NOVA NANOSEM 450 (FEI Czech Republic s.r.o., Чехия), снабженного вакуумным детектором. Измерение проводили при напряжении 5 кВ и давлении 90 Па. Изображение Фиг. 1 получали при приближении 10 к х 9 с размером точки 50 нм.

Микрофотографии поливинилпирролидона К 30 (Rowe R. С., Sheskey Р., Quinn М. Handbook of pharmaceutical excipients. - Libros Digitales-Pharmaceutical Press, 2009) и адипиновой кислоты (Fahmy U. A. Augmentation of fluvastatin cytotoxicity against prostate carcinoma PC3 cell line utilizing alpha lipoic— ellagic acid nanostructured lipid carrier formula //AAPS PharmSciTech. - 2018. - T. 19. - №. 8. - C. 3454-3461), представленные соответственно на фиг. 2 и фиг.З были взяты из литературных источников.

Из примера 1 видно, что образцы синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата представляют собой малоразмерные (от 2 до 10 мкм) частицы, что обуславливает более развитую поверхность синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, и как следствие, более быстрое растворение при приготовлении раствора шипучего лекарственного препарата, что способствует проявлению технического эффекта настоящего изобретения: частицы синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата переходят в растворенное состояние быстрее, чем начинается интенсивное газообразование.

Пример 2.

Дополнительно образцы синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата были проанализированы с использованием метода рамановской спектроскопии на портативном спектрофотометре комбинационного рассеяния Bruker BRAVO Raman spectrometer (Bruker Corporation, Германия) в спектральном диапазоне 3200-400 см* ¹ с разрешением 10 см* ¹ .

В результате были получены следующие данные:

На спектре фиг.4 синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата (б) явно прослеживаются полосы адипиновой кислоты (а), которые частично совпадают с сигналами поливинилпирролидона ИЗО (в) в силу наличия общих структурных элементов в молекулах обоих веществ, в то же время на спектре присутствуют широкая полоса в области 2850-2800 см* ¹ и 1140 см* ¹ , являющиеся сигналами поливинилпирролидона КЗО, что говорит о нахождении двух веществ в составе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата.

Пример 3. Анализ образцов синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата методом ТГ7ДСК проводили на базе центра спектральных исследований Новосибирского института органической химии им. Н.Н. Ворожцова с использованием прибора NETZSCH STA 409 при скорости нагрева 10 °С/мин в инертной атмосфере.

Данные термограмм (фиг. 5 - Адипиновая кислота, фиг.6

Поливинилпирролидон КЗО, фиг. 7 - Синергетический бонификатор для шипучего лекарственного препарата) также подтверждают присутствие в составе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата адипиновой кислоты (наличие сигнала, соответствующего плавлению соединения при температуре 151 °C) и поливинил пирролидона КЗО, декомпозиция которого происходит в диапазоне температур от 400 до 500 °C.

Таким образом, примеры 1-3 подтверждают присутствие поливинилпирролидона КЗО и адипиновой кислоты в составе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, предложенного авторами настоящего изобретения.

На примере 4 продемонстрировано влияние синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата на образование пены при приготовлении раствора.

Пример 4

Получали плацебо шипучих лекарственных препаратов, растворяя синергетический бонификатор для шипучего лекарственного препарата в воде очищенной в отдельной емкости до получения концентрации в растворе 8 мае. %. В центробежный смеситель ЦП-300 загружали кислотный компонент в виде лимонной кислоты. Включали перемешивание, прибавляя к лимонной кислоте при перемешивании раствор синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата с концентрацией последнего в растворе 8 мае. % в количестве 415,8 г. Загружали в центробежный смеситель ЦП-300 щелочной компонент в виде натрия гидрокарбоната. Гранулирование в центробежном смесителе щелочного компонента, при увлажнении оставшимся количеством раствора синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата с концентрацией последнего в растворе 8 мае. %, с получением гранулята. Полученный гранулят сушили в псевдоожиженном слое при температуре от 50 до 60 °C до остаточного содержания влаги 5 %. Высушенный гранулят калибровали через сетку с диаметром отверстий 2,0 мм. Таблетировали калиброванный гранулят с получением средства для приготовления раствора в виде шипучих таблеток массой 1300 мг с допустимым отклонением по массе в большую или меньшую сторону 7,5 %.

Образцы помещали в стакан, содержащий 100 мл воды очищенной и определяли интенсивность газообразования и высоту столба пены:

Из результатов примера 4 видно, что при введении состав шипучего лекарственного препарата синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата в заявляемом диапазоне (вариант № 2-4) способствует исключению образования пены за счет равномерной скорости газообразования. Вещества, входящие в состав шипучего лекарственного препарата, равномерно распределяются в растворе шипучего лекарственного препарата, обеспечивая однородность последнего.

Возможность организации шипучего лекарственного препарата на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, содержащего фармацевтические субстанции, были продемонстрированы примерами 5-28:

Пример 5

Синергетический бонификатор для шипучего лекарственного препарата растворяли в 962,5 г воды очищенной в отдельной емкости до получения концентрации в растворе 8 мае. %. В центробежный смеситель ЦП-300 загружали кислотный компонент в виде лимонной кислоты. Включали перемешивание, прибавляя к лимонной кислоте при перемешивании растворы синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата с концентрацией последнего в растворе 8 мае. % в количестве 415,8 г. Загружали в центробежный смеситель ЦП-300 щелочной компонент в виде натрия гидрокарбоната. Гранулирование в центробежном смесителе щелочного компонента и фармацевтической субстанции (алтея экстракта), при увлажнении оставшимся количеством раствора синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата с концентрацией последнего в растворе 8 мае. %, с получением гранулята. Полученный гранулят сушили в псевдоожиженном слое при температуре от 50 до 60 °C до остаточного содержания влаги 5 %. Высушенный гранулят калибровали через сетку с диаметром отверстий 2,0 мм. Таблетировали калиброванный гранулят с получением средства для приготовления раствора в виде шипучих таблеток массой 1300 мг с допустимым отклонением по массе в большую или меньшую сторону 7,5 %.

Образцы помещали в стакан, содержащий 100 мл воды очищенной при температуре 25 °C, и определяли интенсивность газообразования и высоту столба пены. Результаты исследования представлены в таблице 1.

Пример 6

Аналогично примеру 5 были получены образцы шипучих лекарственных препаратов на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, содержащие в качестве фармацевтической субстанции ибупрофен. Результаты исследования представлены в таблице 2.

Пример 7

Аналогично примеру 5 были получены образцы шипучих лекарственных препаратов на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, содержащие в качестве фармацевтической субстанции термопсис. Результаты исследования представлены в таблице 3.

Пример 9

Аналогично примеру 5 были получены образцы шипучих лекарственных препаратов на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, содержащие в качестве фармацевтической субстанции нимесулид. Результаты исследования представлены в таблице 4.

Пример 10

Аналогично примеру 5 были получены образцы шипучих лекарственных препаратов на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, содержащие в качестве фармацевтической субстанции кеторолак. Результаты исследования представлены в таблице 5.

Пример 11

Аналогично примеру 5 были получены образцы шипучих лекарственных препаратов на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, содержащие в качестве фармацевтической субстанции смесь ацетилсалициловой кислоты, парацетамола и кофеина. Результаты исследования представлены в таблице 6.

Пример 12

Синергетический бонификатор для шипучего лекарственного препарата растворяли в 962,5 г спирта этилового 95 % в отдельной емкости до получения концентрации в растворе 8 мае. %. В центробежный смеситель ЦП-300 загружали кислотный компонент в виде винной кислоты. Включали перемешивание, прибавляя к винной кислоте при перемешивании растворы синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата с концентрацией последнего в растворе 8 мае. % в количестве 415,8 г. Загружали в центробежный смеситель ЦП-300 щелочной компонент в виде калия гидрокарбоната. Гранулирование в центробежном смесителе щелочного компонента и фармацевтической субстанции (алтея экстракта), при увлажнении оставшимся количеством раствора синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата с концентрацией последнего в растворе 8 мае. %, с получением гранулята. Полученный гранулят сушили в псевдоожиженном слое при температуре от 50 до 60 °C до остаточного содержания влаги 5 %. Высушенный гранулят калибровали через сетку с диаметром отверстий 2,0 мм. Таблетировали калиброванный гранулят с получением средства для приготовления раствора в виде шипучих таблеток массой 1300 мг с допустимым отклонением по массе в большую или меньшую сторону 7,5 %.

Образцы помещали в стакан, содержащий 100 мл воды очищенной при температуре 25 °C, и определяли интенсивность газообразования и высоту столба пены. Результаты исследования представлены в таблице 7.

Пример 12

Аналогично примеру 11 были получены образцы шипучих лекарственных препаратов на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, содержащие в качестве фармацевтической субстанции ибупрофен. Результаты исследования представлены в таблице 8.

Пример 13

Аналогично примеру 11 были получены образцы шипучих лекарственных препаратов на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, содержащие в качестве фармацевтической субстанции термопсис. Результаты исследования представлены в таблице 9.

Пример 14

Аналогично примеру 11 были получены образцы шипучих лекарственных препаратов на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, содержащие в качестве фармацевтической субстанции нимесулид. Результаты исследования представлены в таблице 10.

Пример 15

Аналогично примеру 11 были получены образцы шипучих лекарственных препаратов на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, содержащие в качестве фармацевтической субстанции кеторолак. Результаты исследования представлены в таблице 11.

Пример 16

Аналогично примеру 11 были получены образцы шипучих лекарственных препаратов на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, содержащие в качестве фармацевтической субстанции смесь ацетилсалициловой кислоты, парацетамола и кофеина. Результаты исследования представлены в таблице 12.

Пример 17

Синергетический бонификатор для шипучего лекарственного препарата растворяли в 962,5 г воды для инъекций, которую предварительно охлаждали до 25 °C в отдельной емкости до получения концентрации в растворе 8 мае. %. В центробежный смеситель ЦП-300 загружали кислотный компонент в виде винной кислоты. Включали перемешивание, прибавляя к винной кислоте при перемешивании растворы синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата с концентрацией последнего в растворе 8 мае. % в количестве 415,8 г. Загружали в центробежный смеситель ЦП-300 щелочной компонент в виде магния гидрокарбоната. Гранулирование в центробежном смесителе щелочного компонента и фармацевтической субстанции (алтея экстракта), при увлажнении оставшимся количеством раствора синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата с концентрацией последнего в растворе 8 мае. %, с получением гранулята. Полученный гранулят сушили в псевдоожиженном слое при температуре от 50 до 60 °C до остаточного содержания влаги 5 %. Высушенный гранулят калибровали через сетку с диаметром отверстий 2,0 мм. Таблетировали калиброванный гранулят с получением средства для приготовления раствора в виде шипучих таблеток массой 1300 мг с допустимым отклонением по массе в большую или меньшую сторону 7,5 %.

Образцы помещали в стакан, содержащий 100 мл воды очищенной при температуре 25 °C, и определяли интенсивность газообразования и высоту столба пены. Результаты исследования представлены в таблице 13.

Пример 18

Аналогично примеру 17 были получены образцы шипучих лекарственных препаратов на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, содержащие в качестве фармацевтической субстанции ибупрофен. Результаты исследования представлены в таблице 14.

Пример 19

Аналогично примеру 17 были получены образцы шипучих лекарственных препаратов на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, содержащие в качестве фармацевтической субстанции термопсис. Результаты исследования представлены в таблице 15.

Пример 20

Аналогично примеру 17 были получены образцы шипучих лекарственных препаратов на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, содержащие в качестве фармацевтической субстанции нимесулид. Результаты исследования представлены в таблице 16.

Пример 21 Аналогично примеру 17 были получены образцы шипучих лекарственных препаратов на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, содержащие в качестве фармацевтической субстанции кеторолак. Результаты исследования представлены в таблице 17.

Пример 22

Аналогично примеру 17 были получены образцы шипучих лекарственных препаратов на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, содержащие в качестве фармацевтической субстанции смесь ацетилсалициловой кислоты, парацетамола и кофеина. Результаты исследования представлены в таблице 18.

Пример 23

Синергетический бонификатор для шипучего лекарственного препарата растворяли в 962,5 г спирта этилового 70 % в отдельной емкости до получения концентрации в растворе 8 мае. %. В центробежный смеситель ЦП-300 загружали кислотный компонент в виде лимонной кислоты. Включали перемешивание, прибавляя к лимонной кислоте при перемешивании растворы синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата с концентрацией последнего в растворе 8 мае. % в количестве 415,8 г. Загружали в центробежный смеситель ЦП-300 щелочной компонент в виде кальция гидрокарбоната. Гранулирование в центробежном смесителе щелочного компонента и фармацевтической субстанции (алтея экстракта), при увлажнении оставшимся количеством раствора синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата с концентрацией последнего в растворе 8 мае. %, с получением гранулята. Полученный гранулят сушили в псевдоожиженном слое при температуре от 50 до 60 °C до остаточного содержания влаги 5 %. Высушенный гранулят калибровали через сетку с диаметром отверстий 2,0 мм, получая шипучий лекарственный препарат в виде гранул.

Образцы помещали в стакан, содержащий 100 мл воды очищенной при температуре 25 °C, и определяли интенсивность газообразования и высоту столба пены. Результаты исследования представлены в таблице 19.

Пример 24

Аналогично примеру 23 были получены образцы шипучих лекарственных препаратов на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, содержащие в качестве фармацевтической субстанции ибупрофен. Результаты исследования представлены в таблице 20. Пример 25

Аналогично примеру 23 были получены образцы шипучих лекарственных препаратов на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, содержащие в качестве фармацевтической субстанции термопсис. Результаты исследования представлены в таблице 21.

Пример 26

Аналогично примеру 23 были получены образцы шипучих лекарственных препаратов на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, содержащие в качестве фармацевтической субстанции нимесулид. Результаты исследования представлены в таблице 22.

Пример 27

Аналогично примеру 23 были получены образцы шипучих лекарственных препаратов на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, содержащие в качестве фармацевтической субстанции кеторолак. Результаты исследования представлены в таблице 23.

Пример 28

Аналогично примеру 23 были получены образцы шипучих лекарственных препаратов на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, содержащие в качестве фармацевтической субстанции смесь ацетилсалициловой кислоты, парацетамола и кофеина. Результаты исследования представлены в таблице 24.

Возможность уменьшения раздражающего действия со стороны компонентов шипучего лекарственного препарата на поверхность слизистой продемонстрирована на примере 29.

Пример 29.

Для оценки раздражающего эффекта антибактериального лечебного раствора, образцы последнего были приготовлены из средства для приготовления антибактериального лечебного раствора следующего состава (варианты 1-22, таблица 25) посредством растворения в 100 мл воды.

Организацию шипучего лекарственного препарата для приготовления раствора вели с применением следующей последовательности технологических операций:

Синергетический бонификатор для шипучего лекарственного препарата растворяли в 962,5 г воды очищенной в отдельной емкости до получения концентрации в растворе 8 мае. %. В центробежный смеситель ЦП-300 загружали кислотный компонент в виде лимонной кислоты. Включали перемешивание, прибавляя к лимонной кислоте при перемешивании растворы синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата с концентрацией последнего в растворе 8 мае. % в количестве 415,8 г. Загружали в центробежный смеситель ЦП-300 щелочной компонент в виде натрия гидрокарбоната. Гранулирование в центробежном смесителе щелочного компонента и фармацевтической субстанции, при увлажнении оставшимся количеством раствора синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата с концентрацией последнего в растворе 8 мае. %, с получением гранулята. Полученный гранулят сушили в псевдоожиженном слое при температуре от 50 до 60 °C до остаточного содержания влаги 5 %. Высушенный гранулят калибровали через сетку с диаметром отверстий 2,0 мм. Таблетировали калиброванный гранулят с получением средства для приготовления раствора в виде шипучих таблеток массой 1300 мг с допустимым отклонением по массе в большую или меньшую сторону 7,5 %.

Образцы помещали в стакан, содержащий 100 мл воды очищенной при температуре 25 °C и растворяли с получением раствора.

Эксперимент проводили в условиях in vitro с использованием тест- системы SkinEthic™ НОЕ, представляющей собой реконструированный эпидермис полости рта человека.

Исследование проводили в трех повторностях

Готовили серийные разведения SkinEthic™ НОЕ в среде MCDB 153 (Merck, Германия), содержащей дополнительно 1 мМ ионов кальция (Са ²⁺ ), в концентрациях от 0,05 мМ до 50 мМ, инкубировали ткань SkinEthic™ НОЕ в 24- лучном планшете при температуре 37°С и 5% СО2 в течение 24 часов с получением культуры. Образцы культуры далее переносили в луночный планшет, содержащий 1 мл среды, состав которой указан выше. Далее на образцы культуры площадью 0,5 см ² наносили раствор шипучего лекарственного препарата, организованного по составу (варианты 1-21), обеспечивая дозировку 100 мкл/см ² , в течение 60 мин.

Далее, промывали тест-систему фосфатным буферным раствором с pH равном 7,4 для удаления остатков компонентов раствора шипучего лекарственного препарата и определяли жизнеспособность клеток. Жизнеспособность клеток экспонированных культур тканей измеряли посредством количественного определения митохондриальной активности дегидрогеназы (МТТ-анализ).

Результат исследования представлен на рисунке фиг.8

Больший показатель выживаемости клеток соответствует наименьшему раздражающему эффекту при применении раствора шипучего лекарственного препарата. При этом из данных графика видно, что наименьший раздражающий эффект наблюдается при применении растворов шипучего лекарственного препарата составов по вариантам 2, 5, 8, 11 , 14 ,17, 20.

Таблица 1

Таблицы 2

Таблица 3

Таблица 4

Высота столба пены, мм

Таблица 5

Таблица 6

Таблица 7

Таблица 8

Таблица 9

Высота столба пены, мм

Таблица 10

Таблица 11

Таблица 12

Высота столба пены, мм

Таблица 13

Таблица 14

Таблица 15

Таблица 16

Таблица 17

Таблица 18

Таблица 19

Таблица 20

Таблица 21

Таблица 22

Таблица 23

Таблица 24 Высота столба пены, мм

О (пена отсутств ет)

Таблица 25

Продолжение таблицы 25

Продолжение таблицы 25