TRAITEMENT DES INFECTIONS

La présente invention concerne des analogues de la squalamine pour leur utilisation dans le traitement des infections bactériennes, fongiques, virales ou parasitaires chez l'homme ou l'animal, ainsi que les compositions pharmaceutiques ou vétérinaires les comprenant.

En 1993, la squalamine, un stéroïde naturel, isolée majoritairement des tissus d'un petit requin Squalus acanthias, s'est révélée être une substance très active présentant essentiellement une activité antiangiogénique contre les cellules et une activité anti virale et antibactérienne.

Chimiquement, la squalamine est une molécule originale présentant un caractère amphiphile. Elle comporte ainsi, une partie centrale apolaire (un squelette de type cholestane) et deux extrémités polaires (une chaîne polyamine et un groupement sulfate).

Initialement, ce polyaminostérol hydrosoluble avait suscité l'intérêt pour ses propriétés antiangiogéniques et antimicrobiennes sur une variété de bactéries à Gram positif (Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis) et à Gram négatif (Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa), des champignons (Candia albicans, Candida tropicalis) et des protozoaires.

La source naturelle de la squalamine étant limitée, on a recherché des dérivés synthétiques analogues aminostéroïdiens de la squalamine. On a décrit notamment des dérivés ou analogues comportant une chaîne polyaminée en position 3 ou 7 de cycles 10, 13 diméthyl, 17 octane cholestane ou cholestène, éventuellement hydroxylés en position 7 ou respectivement 3. En particulier, des dérivés de formule Ha - Ilb - Ile - Ild et II- 1 ci- après ont été décrits comme présentant une activité antibactérienne similaire à la squalamine vis-à-vis de diverses bactéries Gram positif et Gram négatif multirésistantes.

On a plus particulièrement suggéré une application de ces dérivés pour un traitement curatif des infections pulmonaires par voie aérosol. Cependant, la Demanderesse a observé que ces composés présentaient une cytotoxicité importante et que les composés de formule Ile et Ild présentaient une faible activité contre certaines bactéries gram- négatives telles que E. coli.

On connaît en particulier de WO 2011/067501 des dérivés aminostéroïdiens antibactériens de type polyamino cholestane ou cholestène pour une application par voie topique locale, pour la décolonisation cutanéo-muqueuse rapide de Staphylococcus aureus, notamment sous la forme de pommade ou de crème.

Le brevet US 5,856,535 décrit par ailleurs des esters d'aminostérols, dont certains présentent entre autres des activités d'inhibition de l'angiogénèse, des activités antiprolifératives ou encore des activités antibactériennes. Toutefois, les composés qui y sont décrits sont différents des composés selon la présente invention au moins en ce qu'aucun des composés selon la présente invention ne présentent une chaîne R'NH selon la formule générale de la présente invention pour laquelle m est égal à 4 comme cela ressort de la description qui va suivre.

Il a maintenant été découvert des composés analogues de la squalamine, présentant une bonne activité antibactérienne contre des bactéries gram-positives et gram- négatives, tout en étant avantageusement moins cytotoxiques que la squalamine. Ces composés ont une activité intéressante pour prévenir et/ou inhiber et/ou traiter les infections bactériennes, fongiques, virales ou parasitaires chez l'homme ou l'animal. Ces composés sont également des composés de choix en tant que substituts aux antibiotiques. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, elle est destinée aux mammifères domestiques tels que ruminants, chevaux, porcins, chiens et chats et aux animaux sauvages. Selon un mode de réalisation encore plus particulier elle est destinée aux animaux de compagnie, encore plus précisément aux chiens et aux chats, ou encore aux rongeurs, et s'adresse plus particulièrement aux chiens et aux chats.

Les composés selon l'invention permettent une excellente activité contre les bactéries, tout en évitant l'apparition de résistances, qui est un atout majeur tant le problème de l'apparition de résistances aux antibiotiques classiques est devenu un problème de santé publique. De par leur mécanisme d'action, différent de celui des antibiotiques, les composés de l'invention se présentent donc comme d'excellents substituts aux antibiotiques.

Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, elle est destinée aux mammifères domestiques tels que ruminants, chevaux, porcins, chiens et chats et aux animaux sauvages. Selon un mode de réalisation encore plus particulier elle est destinée aux animaux de compagnie, encore plus précisément aux chiens et aux chats, ou encore aux rongeurs, et s'adresse plus particulièrement aux chiens et aux chats.

Ainsi, selon un premier aspect, la présente invention est relative à un composé de formule (I)

O

R'HNT ^ ^ ^" ' R2 ^

dans laquelle

R représente un groupe (Ci-C8)alkyle,

RI et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe SO3H ou un groupe hydroxy,

R' représente un groupe -(CRaRb)n-X-(CRcRd)m-[Y-(CReRf)o]t-NR9Rio, Ra, Rb, Rc, Rd, Re et Rf représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-Cs)alkyle ou un groupe (C ₆ -Cio)aryle,

X et Y représentent indépendamment un groupe -NR1 1-, un groupe -O- ou un groupe hétérocyclique divalent comprenant au moins un atome d'azote, à 5 ou 6 chaînons,

R9 et RIO représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-Cs)alkyle ou forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons, éventuellement substitué par un ou deux groupe(s) =0 ou =S,

Rl l représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-Cs)alkyle ou un groupe -(CH ₂ ) _S -NH ₂ ,

n, m, o et s représentent indépendamment un nombre entier compris entre 1 et 5,

t est égal à 0, 1 , 2 ou 3,

dans laquelle m est différent de 4, et

à l'exception des composés pour lesquels t est égal à 1 et m+n+o est égal à 10, ainsi que les stéréoisomères, mélanges de stéréoisomères, et/ou sels pharmaceutiquement acceptables de celui-ci.

Dans le contexte de la présente invention :

- Les radicaux « alkyles » représentent des radicaux hydrocarbonés saturés, en chaîne droite ou ramifiée, de 1 à 8 atomes de carbone, notamment de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. On peut notamment citer, lorsqu'ils sont linéaires, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle. On peut notamment citer, lorsqu'ils sont ramifiés, les radicaux isopropyle, tert-butyl, 2- méthylbutyle, 2-méthylpentyle et 1-méthylpentyle.

- Par groupe « aryle », on entend, au sens de la présente demande, un système aromatique hydrocarboné, mono ou bicyclique de 6 à 10 atomes de carbone. Parmi les radicaux aryles, on peut notamment citer le radical phényle ou naphtyle, et encore plus particulièrement le radical phényle.

- Par groupe « hétérocyclyclique », on entend, au sens de la présente demande, un système hydrocarboné mono-, ou bicyclique, saturé, insaturé ou aromatique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes tels que O, N ou S. Les groupes hétérocycliques incluent notamment les groupes hétéroaryle ou hétérocycloalkyle.

- Les groupes « hétéroaryles » désignent les systèmes aromatiques mono ou bicy clique, et ayant de 5 à 7 chaînons (atomes de cycle), notamment de 5 à 6 chaînons,

5 comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre.

Parmi les radicaux hétéroaryles, on peut citer l'imidazolyle, le pyrazinyle, le thiényle, l'oxazolyle, le furazanyle et le pyrrolyle.

- Les radicaux « hétérocycloalkyles » désignent les systèmes mono ou bicycliques, saturés de 5 à 7 chaînons (atomes de cycle), notamment de 5 à 6 chaînons,

10 comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O ou S. Parmi les hétérocycloalkyles, on peut notamment citer la pyrazolidine, la pipéridine, la morpholine et la pipérazine.

- Tel qu'il est utilisé ici, le terme «pharmaceutiquement acceptable» se réfère à des composés, compositions et/ou formes de dosage qui sont, dans la portée d'un jugement

15 médical valable, adapté pour une utilisation en contact avec les cellules des humains et des animaux inférieurs sans toxicité, irritation, réponse allergique indue et similaires, et sont proportionnés à un rapport avantage/risque raisonnable.

- L'expression « sels pharmaceutiquement acceptables » fait référence aux sels d'addition d'acides inorganiques et organiques, pharmaceutiquement acceptables, et les

20 sels d'addition de bases pharmaceutiquement acceptables, des composés de la présente invention. Ces sels incluent des sels d'addition acides, c'est-à-dire des sels d'acide organique ou minéral d'un composé comportant une fonction basique telle qu'une aminé, ou des sels d'addition basiques, c'est-à-dire des sels alcalins ou organiques d'un composé comportant une fonction acide telle qu'un acide carboxylique. Ces sels peuvent être

25 préparés in situ pendant l'isolement final et/ou la purification des composés. En particulier, les sels d'addition acide peuvent être préparés en faisant réagir séparément le composé purifié avec un acide organique ou inorganique et en isolant le sel ainsi formé. Parmi les exemples de sels d'addition acide on trouve les sels bromhydrate, chlorhydrate, sulfate, bisulfate, phosphate, nitrate, acétate, oxalate, valerate, oléate, palmitate, stéarate, laurate,

30 borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maléate, fumarate, succinate, tartrate, naphthylate, mésylate, glucoheptanate, lactobionate, sulfamates, malonates, salicylates, propionates, méthylènebis-b-hydroxynaphtoates, acide gentisique, iséthionates, di-p- toluoyltartrates, methanesulfonates, éthanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluenesulfonates, cyclohexyl sulfamates et quinateslaurylsulfonate, et analogues. (Voir par exemple S.M. Berge et al. « Pharmaceutical Salts » J. Pharm. Sci, 66 :p.1-19 (1977)).

- Les sels d'addition basiques peuvent également être préparés en faisant réagir 5 séparément le composé purifié sous sa forme acide avec une base organique ou inorganique et en isolant le sel ainsi formé. Des exemples de sels d'addition basiques comprennent les sels de sodium, potassium, calcium, baryum, zinc, magnésium et aluminium. Les sels de sodium et de potassium sont préférés. Les sels d'addition basiques peuvent notamment être préparés à partir d'hydrures ou d'hydroxydes de métal alcalin ou 10 alcalino -terreux qui comprennent hydrure de sodium, hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de calcium, hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de lithium, hydroxyde de magnésium, hydroxyde de zinc.

Parmi les composés de formule générale (I), un premier sous-groupe de composés est constitué des composés pour lesquels RI et R2 représentent indépendamment 15 un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy,

Parmi les composés de formule générale (I), un deuxième sous-groupe de composés est constitué des composés pour lesquels R est un groupe (Ci-C4)alkyle, en particulier un groupe méthyle ou isopropyle.

Parmi les composés de formule générale (I), un troisième sous-groupe de 20 composés est constitué des composés pour lesquels X est un groupe -NH-.

Parmi les composés de formule générale (I), un quatrième sous-groupe de composés est constitué des composés pour lesquels R9 et RIO représentent un atome d'hydrogène.

Parmi les composés de formule générale (I), un cinquième sous-groupe de 25 composés est constitué des composés pour lesquels Ra, Rb, R _c , Rd, Re et Rf représente un atome d'hydrogène.

Parmi les composés de formule générale (I), un sixième sous-groupe de composés est constitué des composés pour lesquels Y est un groupe -NR11-, avec Rl l représentant un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C4)alkyle ou un groupe -(CH ₂ )s-NH ₂ 30 où s est égal à 1, 2 ou 3. Parmi les composés de formule générale (I), un septième sous-groupe de composés est constitué des composés pour lesquels m est égal à 2, 3, 4, ou 5, plus préférentiellement à 2 ou 3.

Parmi les composés de formule générale (I), un huitième sous-groupe de 5 composés est constitué des composés pour lesquels n est égal à 2, 3, 4 ou 5, plus préférentiellement à 2 ou 3.

Parmi les composés de formule générale (I), un neuvième sous-groupe de composés est constitué des composés pour lesquels o est égal à 2 ou 3.

Parmi les composés de formule générale (I), un dixième sous-groupe de 10 composés est constitué des composés pour lesquels le groupe -NHR' est choisi parmi :

H

Selon un mode de réalisation particulier de ce dixième sous-groupe de composés, le groupe -NHR' est choisi parmi : -N NH,

H H

'N' NH ₀

H

NHL

H

,NH,

-N

H

H

H

,NH„

-N NH„

H et

Les sous-groupes définis ci-dessus, pris isolément ou en combinaison, font également partie de l'invention.

5 Dès lors, la présente invention concerne un composé tel que défini précédemment, caractérisé en ce qu'il est défini par au moins l'un des sous-groupes suivants :

- premier sous-groupe de composés de formule (I) lesquels RI et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy,

10 - deuxième sous-groupe de composés de formule (I) pour lesquels R est un groupe (Ci-C4)alkyle, en particulier un groupe méthyle ou isopropyle,

- troisième sous-groupe de composés de formule (I) pour lesquels X est un groupe -NH-,

- quatrième sous-groupe de composés de formule (I) pour lesquels R9 et RIO 15 représentent un atome d'hydrogène,

- cinquième sous-groupe de composés de formule (I) pour lesquels Ra, Rb, Rc, Rd, Re et Rf représentent un atome d'hydrogène,

- sixième sous-groupe de composés de formule (I) pour lesquels Y est un groupe -NR11-, avec RI 1 représentant un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C4)alkyle ou

20 un groupe -(CH ₂ )s-NH ₂ où s est égal à 1, 2 ou 3,

- septième sous-groupe de composés de formule (I) pour lesquels m est égal à

2, 3, 4, ou 5, plus préférentiellement à 2 ou 3,

- huitième sous-groupe de composés de formule (I) pour lesquels n est égal à 2,

3, 4 ou 5, plus préférentiellement à 2 ou 3, - neuvième sous-groupe de composés de formule (I) pour lesquels o est égal à 2 ou 3,

- dixième sous-groupe de composés de formule (I) pour lesquels le groupe NHR' est choisi parmi :

NH„

,NH„

H

H

NH,

H

H

,NH„

-N

H

H

,NH„ et ou

- ou par la combinaison des sous-groupes tels que définis ci-dessus.

Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention est relative à un composé tel que défini précédemment, caractérisé en ce qu'il représente la formule (Γ)

O

OR

( ) dans laquelle

R, RI et R2 sont tels que définis précédemment,

n et m représentent, indépendamment le nombre entier 2 ou 3,

R3 et R4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe

(Ci-Cs)alkyle ou un groupe -(CH ₂ )s-NH ₂ , et R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe -(CH ₂ ) _P -NH ₂ , un groupe -(CH ₂ )p-NH-(CH ₂ ) _q -NH2 ou un groupe -(CH ₂ )p-NH-(CH2) _q -NH-(CH ₂ )r-NH2, p, q, r et s représentent indépendamment un nombre entier pouvant varier entre 1 et 5,

5 ainsi que les stéréoisomères, mélanges de stéréoisomères, et/ou sels pharmaceutiquement acceptables de celui-ci.

Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention est relative à un composé tel que défini précédemment, notamment un composé de formule (Γ), caractérisé 10 en ce que R représente un groupe (Ci-C4)alkyle et préférentiellement un méthyle ou un isoproyle.

Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention est relative à un composé tel que défini précédemment, notamment un composé de formule (Γ), caractérisé en ce que n est égal à 2 et m est égal à 3, n est égal à 2 et m est égal à 2 ou bien n est égal à

15 3 et m est égal à 3.

Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention est relative à un composé tel que défini précédemment, notamment un composé de formule (Γ), caractérisé en ce que R3 et R4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe -(CH ₂ ) _S -NH ₂ , dans lequel s est égal à 2 ou 3.

20 Selon encore un autre mode de réalisation particulier, la présente invention est relative à un composé tel que défini précédemment, notamment un composé de formule (Γ), caractérisé en ce que R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe -(CH ₂ ) _P -NH ₂ , un groupe -(CH ₂ )p-NH-(CH ₂ ) _q -NH2 ou un groupe -(CH ₂ )p-NH-(CH2) _q -NH-(CH ₂ )r-NH2, avec p est égal à 2 ou 3, q est égal à 2 et r est égal à 2.

25 Selon encore un autre mode de réalisation particulier, l'invention est relative à un composé tel que défini précédemment, notamment un composé de formule (Γ), caractérisé en ce que n et m sont simultanément égaux à 3. Selon une variante préférée de ce mode de réalisation particulier, sont privilégiés les composés pour lesquels R3 représente un groupe -(CH ₂ ) _S -NH ₂ dans lequel s est égal à 3 ou un groupe (Ci-Cs)alkyle,

30 préférentiellement un groupe méthyle, et R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène. Selon une autre variante préférée de ce mode de réalisation particulier, sont également privilégiés les composés pour lesquels R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène et R5 est un groupe -(CH ₂ ) _P -NH ₂ dans lequel p est égal à 3. On peut en particulier citer comme composés représentants de ce mode de réalisation particulier les composés (11) et (39) tels que définis ci-après.

Selon un mode de réalisation particulier n est égal à m.

La présente invention est également relative à un composé de formule (la)

O

OR

i i

H H (la) dans laquelle

R, RI et R2 sont tels que définis précédemment, et

R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -(CH ₂ ) _P -NH ₂ , avec p est égal à 2 ou 3,

ainsi que les stéréoisomères, mélanges de stéréoisomères, et/ou sels pharmaceutiquement acceptables de celui-ci.

Selon un mode de réalisation préféré, la présente invention porte sur les composés de formule (la) pour lesquels R est un groupe méthyle ou un groupe isopropyle.

La présente invention est également relative à un composé de formule (Ib)

O

OR

R6.

^■ CH, f- CH ₂ -^ _N -f ^{C H} 2 ^ _N .

H

R7 2 I J _U 2 I

^{H H} (Ib) dans laquelle

R, RI et R2 sont tels que définis précédemment,

u est égal à 0, 1, 2 ou 3, préférentiellement à 1, 2 ou 3, R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C8)alkyle, de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C ₄ )alkyle,

ainsi que les stéréoisomères, mélanges de stéréoisomères, et/ou sels 5 pharmaceutiquement acceptables de celui-ci.

La présente invention est également relative à un composé de formule (le)

H ₃ C O

dans laquelle

10 R, RI, R2, n et m sont tels que définis précédemment, et

R8 représente un groupe (Ci-C8)alkyle, de préférence un groupe méthyle, ou un groupe -(CH ₂ )s-NH ₂ , avec s étant un nombre entier pouvant varier entre 1 et 5, de préférence égal à 2 ou 3,

ainsi que les stéréoisomères, mélanges de stéréoisomères, et/ou sels 15 pharmaceutiquement acceptables de celui-ci.

Selon un mode de réalisation préféré, la présente invention porte sur les composés de formule (le) pour lesquels lorsque R8 représente un groupe -(CH ₂ ) _S NH ₂ , alors n=m=s.

20 Selon un mode de réalisation préféré, la présente invention porte sur les composés de formule (le) pour lesquels lorsque R8 représente un groupe méthyle, alors n est égal à m.

Selon un mode de réalisation préféré de la présente invention, un composé de 25 formule (I) est choisi parmi :

- (1) 3P-norspermino-désoxycholate d'isopropyle,

- (2) 3P-norspermidino-désoxycholate d'isopropyle,