以下、本発明を詳細に説明する。
 水溶性高分子等の添加剤を含まない化合物1 またはその塩のみからなる微粒子を意味する 。
 本発明に係る化合物1またはその塩は上記特 許文献1に記載されており、同文献および/ま� ��は公知の方法によって製造することができ� ��。なお、本明細書における化合物1の塩とし ては、上記特許文献1に記載されており、さ� �に薬理学的に許容しうる塩であるのが好ま� �い。

 本発明の微粒子は、超臨界二酸化炭素また� ��亜臨界二酸化炭素を用いた微粒子の製造方� ��によって製造される。すなわち、本発明の� ��粒子は、(1)化合物1またはその塩の有機溶媒 溶液を、約15~約30MPaおよび約30~約80℃下にあ� �耐圧容器中に約10~約20mL/分の噴霧速度で導入 される当該圧力および当該温度下の二酸化炭 素とともに、当該耐圧容器中に噴霧する工程 を経て、次いで(2)工程(1)により調製された混 合溶液をさらに水中に噴霧する工程、および (3)工程(2)により調製された懸濁液から凍結乾 燥もしくは噴霧乾燥によって回収する工程に よって製造され、化合物1またはその塩のみ� �らなり、約0.1~約10μmの平均粒子径を有し、� �つ約35%以上の肺移行率を有するものである� �
 なお、工程(1)においては、例えば、化合物1 またはその塩の有機溶媒溶液を、超臨界二酸 化炭素または亜臨界二酸化炭素とともに、超 臨界二酸化炭素または亜臨界二酸化炭素を満 たした耐圧容器中に噴霧してもよい。

 本明細書における「超臨界二酸化炭素」� ��るいは「超臨界状態の二酸化炭素」とは、� ��界圧(7.38MPa)および臨界温度(31.1℃)以上の圧� ��および温度下にある二酸化炭素を意味し、� ��亜臨界二酸化炭素」あるいは「亜臨界状態� ��二酸化炭素」とは、超臨界二酸化炭素と同� ��の作用効果が得られるものであり、温度(ケ ルビン単位)が臨界温度の0.65倍以上であり、� ��つ圧力が臨界圧力の0.65倍以上である二酸化 炭素をいう。

 本発明における「平均粒子径」とは、粒子� ��が径の不均一な多くの粒子から構成される� ��合に、その粒子群を代表させる粒子径を表� ��す。平均粒子径には個数平均径、長さ平均� ��、面積平均径、体積平均径等の重みづけ平� ��等があるが、本発明では体積平均径を表わ� ��、50%径(D50)が用いられる。
 例えば、約0.1mgの試料を約0.3MPaの分散圧で� �中に分散させて、レーザー回折粒度分布測� �装置LDSA-3400A(東日コンピュータアプリケーシ ョンズ株式会社)を用いて測定される粒子径� �挙げられる。

 本発明の微粒子の平均粒子径は、約0.1~約 10μmであり、好ましくは約1~約7μmであり、さ� ��に好ましくは約2.5~約5μmである。

 本発明における「肺移行率」は、空気力学� ��粒径(空気力学径)を指標として測定するこ� �ができる。ここで、空気力学的粒径とは、� �の粒子と沈降速度が同じで、密度が1g/cm ³ であり、かつ球形である粒子の直径と定義さ れる。前記空気力学的粒径は、当該分野で公 知の方法、例えば、慣性衝突法等によって測 定することができる。
 ここで、慣性衝突法による空気力学的粒径� ��測定機器としては、例えば、カスケードイ� ��パクターやツイン・インピンジャー等が挙� ��られる。カスケードインパクターとは、第2 8改正米国薬局方に掲載されている吸入製剤� �粒子径評価装置であり、第28改正米国薬局方 に従い操作することができ、具体的には、後 述する測定法2に記載の方法により肺移行率� �算出することができる。一方、ツイン・イ� �ピンジャーは、欧州薬局方2.9.18章に掲載さ� �ている吸入製剤の粒子径評価装置であり、� �該欧州薬局方に従い操作することができ、� �体的には、後述する測定法3に記載の方法に� ��り肺移行率(以下、イン・ビトロ肺移行率と もいう)を算出することができる。

 本発明の経肺吸入用製剤に用いる微粒子と� ��て好ましい空気力学的粒径は、約0.01~約10μm であり、より好ましくは約0.01~約4.7μmである� ��
 本発明の微粒子の肺移行率としては、約35%� ��上であり、好ましくは約40%以上であり、よ� ��好ましくは約50%以上である。

 本発明の微粒子の製造に適用され得る方法� ��、概略、(1)試料成分の有機溶媒溶液を、二� ��化炭素が超臨界または亜臨界状態で存在し� ��る圧力および温度下の耐圧容器中に、所定� ��噴霧速度で導入される超臨界または亜臨界� ��態の二酸化炭素とともに、当該耐圧容器中� ��噴霧し、
(2)工程(1)により調製された混合溶液をさらに 水中に噴霧して、さらに、
(3)工程(2)により調製された懸濁液から、凍結 乾燥もしくは噴霧乾燥によって回収する工程 からなる。なお、工程(1)においては、例えば 、試料成分を、超臨界二酸化炭素または亜臨 界二酸化炭素とともに、超臨界二酸化炭素も しくは亜臨界二酸化炭素を満たした耐圧容器 中に噴霧してもよい。

 さらに、当該製造方法を、本発明に係る� ��合物1またはその塩の微粒子の製造に適用す る場合、(1)化合物1もしくはその塩の有機溶� �溶液を、約15~約30MPaおよび約30~約80℃下にあ� ��耐圧容器中に約10~約20mL/分の噴霧速度で導� �される当該圧力および当該温度下の二酸化� �素とともに、当該耐圧容器中に噴霧する工� �を経て、次いで(2)工程(1)により調製された� �合溶液をさらに水中に噴霧し、さらに(3)工� �(2)により調製された懸濁液から凍結乾燥も� �くは噴霧乾燥によって回収する工程により� �施される。なお、本発明に係る当該製造方� �は、化合物1またはその塩からなる微粒子の� ��造方法に限られない。

 本発明の微粒子の製造方法は、例えば、図1 に挙げる装置によって実施できる。
 図1は、本発明に係る微粒子を製造し得る超 臨界流体晶析装置の一例を示す図である。
 図1における装置は、(i)二酸化炭素ボンベ(1) から二酸化炭素を送液する超臨界二酸化炭素 送液ポンプ(2)(例えば、SCF-Get型インテリジェ� ��ト超臨界二酸化炭素送液ポンプ(日本分光社 ))を備えた超臨界二酸化炭素系配管(符号a)と� ��料溶液容器(3)から試料溶液を送液する試料� ��器送液ポンプ(4)(例えば、PU-2080型インテリ� �ェントHPLCポンプ(日本分光社))を備えた試料� ��配管(符号b)とが接続された混合ノズル(6)を� ��えた耐圧容器(8)と、(ii)当該耐圧容器内の二 酸化炭素を超臨界もしくは亜臨界状態で存在 し得る温度に設定できるマグネチックスター ラ付高温槽(5)(例えば、SCF‐Sro型スターラ付� �オーブン(日本分光社))と、(iii)予め蒸留水が 入れられた試料(晶析物)回収容器(13)と、(iv)� �該耐圧容器および当該試料(晶析物)回収容器 に超臨界二酸化炭素・試料混合流体系配管(� �号c)を介して接続されたバック・プレッシャ ー・レギュレーター(11)(Back Pressure Regulator)(� ��えば、SCF-Bpg型作動圧力プログラマブルバッ クプレッシャーレギュレータ(日本分光社))に より構成される。

 ここで、混合ノズル(6)としては、例えば� ��図2に示したノズルを使用することができる 。図2に示すように、当該混合ノズルは、試� �溶液噴霧ノズルdとその外側を囲繞するよう� ��設けられた同軸円筒状の超臨界二酸化炭素� ��霧ノズルeとを備え、ノズルdに対してノズ� �eは先端がやや突出した位置関係になるよう� ��備え付けられている。図中のノズルeの外径 は約1.58mmおよび内径は約0.8mmが好ましく、ノ� ��ルdの外径は約0.35mmおよび内径は約0.25mmが好 ましい。また、図2に示したノズルdとノズルe の開口部の先端縁同士の間隔は約1mmが好まし い。

 バック・プレッシャー・レギュレーター� ��、当該耐圧容器内の二酸化炭素が超臨界も� ��くは亜臨界状態に保持されるように調節可� ��であるとともに、かかる二酸化炭素と試料� ��液の混合液を当該試料(晶析物)回収容器中� �蒸留水中に送給する装置である。なお、図1� ��おいて、(7)はマグネチックスターラバー、( 9)および(10)はコイル、(12)は水浴(例えば、投� ��込み式恒温水槽NTT-2100型(東京理科器械社))� �ある。

 図1に示した装置で本発明の微粒子を製造 するには、まず、マグネチックスターラ付高 温槽(5)によって、耐圧容器(8)内の温度を二酸 化炭素が超臨界または亜臨界状態で存在し得 る温度(例えば、約30~約80℃)とする。次いで� �当該耐圧容器内に二酸化炭素を送出し、容� �に設置したバック・プレッシャー・レギュ� �ーター(11)を調節(ヒータジャケット温度;約70 ℃、ニードル応答速度;Slow)して、二酸化炭素 が超臨界または亜臨界状態で存在しうる圧力 (例えば、約15~約30MPa)に保持する。超臨界ま� �は亜臨界状態の二酸化炭素および化合物1も� ��くはその塩の有機溶媒溶液を、それぞれ超� ��界二酸化炭素系配管(符号a)および試料系配� ��(符号b)を通じて、混合ノズル(6)からそれぞ� ��約10~約20mL/分と約0.01~約5mL/分の噴霧速度で� �圧容器内に噴霧する。同時に、耐圧容器内� �マグネチックスターラバー(7)を用いて、当� �二酸化炭素および化合物1もしくはその塩の� ��機溶媒溶液を混合しつつ、得られた混合液� ��超臨界二酸化炭素・試料混合流体系配管(符 号c)を通じて、バック・プレッシャー・レギ� ��レーターにより試料(晶析物)回収容器(13)の� ��留水(例えば、約30℃下)中に噴霧し、開放す ることで晶析させる。さらに、その晶析物の 懸濁液を、例えば、凍結乾燥することによっ て粉末化することができる。

 ここで、耐圧容器(8)内および超臨界二酸化� ��素の圧力と温度の組合せとして好ましくは� ��例えば、約15~約20MPaおよび約30~約40℃ならび に約20~約25MPaおよび約30~約80℃であり、より� �ましくは、約25MPaおよび約30~約40℃であり、� ��らに好ましくは約25MPaおよび約40℃である。
 超臨界二酸化炭素の混合ノズルからの噴霧� ��度は、例えば、約10~約20mL/分であり、好ま� �くは約14mL/分である。一方、化合物1または� �の塩の有機溶媒溶液の混合ノズルからの噴� �速度は、例えば、約0.01~約5mL/分であり、好� �しくは約0.05~約1mL/分であり、より好ましく� �約0.1~約0.5mL/分であり、さらに好ましくは約0 .1mL/分である。

 化合物1またはその塩の有機溶媒溶液の有 機溶媒としては、化合物1またはその塩を溶� �し得る溶媒であればよいが、好ましくは水� �性有機溶媒(例えば、エタノール、メタノー� ��またはアセトン)であり、より好ましくはエ タノールである。また、その有機溶媒溶液中 の化合物1またはその塩の濃度は、例えば、� �4~約70mg/mLであり、好ましくは約10~約60mg/mLで� ��り、より好ましくは約20~約60mg/mLであり、さ らに好ましくは約40mg/mLである。

 本発明の経肺吸入用製剤は常法により製� ��でき、例えば、有効成分である化合物1を含 有する微粒子を、薬理学的に許容される添加 剤等とともに均一な混合物として製造しても よい。ここで、薬理学的に許容される添加剤 等としては、例えば、本発明の微粒子を肺に 移行させるためのキャリアーが挙げられる。 ここで、キャリアーは、吸入器から気道内に 噴霧される際に、薬物粒子を気管、気管支等 の下気道にまで到達させる一方、自らは口腔 、咽頭あるいは喉頭に留まり、肺へと移行し にくいものが選択され、例えば、糖質が挙げ られる。

 本発明で使用できる糖質としては、糖類( 単糖類、二糖類および多糖類等)、糖アルコ� �ル、その他のポリオール等が含まれる。糖� �としては乳糖、ブドウ糖、果糖、トレハロ� �ス、ショ糖、ラフィノース、メレジトース� �が好ましく、糖アルコールとしてはラクチ� �ール、マルチトール、D-マンニトール等が好 ましく、その他プルラン、デンプン等も好ま しい。乳糖としては吸入用乳糖が好ましく、 例えば、ラクトヘールLH300、ラクトヘールLH20 0、ラクトヘールLH100(いずれも商品名、フリ� �スランド・フーズ・ドモ社)が挙げられる。� ��た、それ以外の乳糖として、450M DMV乳糖、3 25M DMV乳糖、レスピトース(いずれも商品名、 DMVインターナショナル社)、200M NZ乳糖(商品� �、フォンテラ社)、プリズマラック40、カプ� �ラック60、サチェラック80、スフェロラック1 00、インハラック70、インハラック120、イン� �ラック230、グラニュラック70、グラニュラッ ク140、グラニュラック200、グラニュラック230 (いずれも商品名、メグルファルマ社)等も好� ��しく使用できる。なお、キャリアーとして� ��いる場合の糖質の平均粒子径は、約1~約150μ mが好ましく、約1~約50μmがより好ましい。

 さらに、本発明の経肺吸入用製剤は、製� ��基剤、例えば、界面活性剤、分散補助剤、� ��形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、崩壊補助� ��、増粘剤、懸濁化剤、乳化剤、矯味剤、保� ��剤、安定化剤、pH調節剤、抗酸化剤、清涼� �剤、離型剤等を含有していてもよく、これ� �を一種以上適宜配合して用いることができ� �。

 ここで、界面活性剤としては、例えば、� ��デシル硫酸ナトリウム、オレイン酸、ジエ� ��レングリコールジオレエート、テトラヒド� ��フルフリルオレエート、エチルオレエート� ��イソプロピルミリステート、グリセリルト� ��オレエート、グリセリルモノラウレート、� ��リセリルモノオレエート、グリセリルモノ� ��テアレート、グリセリルモノリシノレエー� ��、セチルアルコール、ステアリルアルコー� ��、ポリエチレングリコール400、セチルピリ� ��ニウムクロリド、ソルビタントリオレエー� ��(商品名スパン85)、ソルビタンモノオレエー ト(商品名スパン80)、ソルビタンモノラウエ� �ト(商品名スパン20)、ポリオキシエチレン硬� ��ヒマシ油(商品名HCO-60)、ポリオキシエチレ� �(20)ソルビタンモノラウレート(商品名ツイー ン20)、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモ� �オレエート(商品名ツイーン80)、天然資源由� ��のレシチン(商品名エピクロン)、オレイル� �リオキシエチレン(2)エーテル(商品名ブリジ9 2)、ステアリルポリオキシエチレン(2)エーテ� ��(商品名ブリジ72)、ラウリルポリオキシエチ レン(4)エーテル(商品名ブリジ30)、オレイル� �リオキシエチレン(2)エーテル(商品名ゲナポ� ��0-020)、オキシエチレンとオキシプロピレン� ��のブロック共重合体(商品名シンペロニック )、ステアリルトリエタノールアミン、塩化� �ンザルコニウム、塩化ベンゾトニウム、モ� �ステアリン酸グリセリン、ポリソルベート� �が挙げられる。

 分散補助剤としては、上記の界面活性剤� ��それ以外として、例えば、ヒドロキシプロ� ��ルセルロース、アラビアゴム、エタノール� ��カルボキシビニルポリマー、カルメロース� ��トリウム、カンテン末、クエン酸、クエン� ��ナトリウム、グリセリン、ケイ酸マグネシ� ��ム、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、合� ��ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、ショ糖� ��肪酸エステル、水酸化ナトリウム、ステア� ��ン酸、ステアリン酸マグネシウム、レシチ� ��、D-ソルビトール、低置換度ヒドロキシプ� �ピルセルロース、デキストリン、トウモロ� �シデンプン、トリオレイン酸ソルビタン、� �糖、濃グリセリン、バレイショデンプン、� �ドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプ� �ピルメチルセルロース、プロピレングリコ� �ル、プロピレングリコール脂肪酸エステル� �ポビドン、ポリエチレングリコール300、ポ� �エチレングリコール4000、ポリエチレングリ� ��ール6000、ポリオキシエチレンノニルフェニ ルエーテル、マクロゴール、ミリスチン酸イ ソプロピル、メチルセルロース、流動パラフ ィン、リン酸水素カルシウム等が挙げられる 。

 賦形剤としては、例えば、白糖、乳糖、D-� �ンニトール、澱粉、コーンスターチ、結晶� �ルロース、ブドウ糖、マンニット、ソルビ� �ト、マルトース、軽質無水ケイ酸等が挙げ� �れる。
 結合剤としては、例えば、結晶セルロース� ��D-マンニトール、デキストリン、澱粉、メ� �ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ� �ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース� �ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリ� �ール、ゼラチン、カルボキシメチルセルロ� �スナトリウム、白糖、ショ糖等が挙げられ� �。

 滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マ� ��ネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質� ��水ケイ酸、タルク、ドデシル硫酸ナトリウ� ��、コロイドシリカ等が挙げられる。
 崩壊剤および崩壊補助剤としては、例えば� ��澱粉、カルボキシメチルセルロース、カル� ��キシメチルセルロースカルシウム、クロス� ��ルメロースナトリウム、カルボキシメチル� ��ターチナトリウム、L-ヒドロキシプロピル� �ルロース等が挙げられる。

 増粘剤としては、例えば、グリセリン、� ��価アルコール(マクロゴール等)、メチルセ� �ロース、カルボキシメチルセルロース、カ� �ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒド� �キシプロピルメチルセルロース、ヒドロキ� �メチルセルロース、ヒドロキシエチルセル� �ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ア� �ギン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸、� �クロデキストリン、カルボキシビニルポリ� �ー等が挙げられる。

 懸濁化剤および乳化剤としては、例えば� ��上記界面活性剤やそれ以外として、多価ア� ��コール(例えば、マクロゴール等)、ソルビ� �ール、D-マンニトール、蔗糖、メチルセルロ ース、カルボキシメチルセルロース、カルボ キシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキ シプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメ チルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー ス、ヒドロキシプロピルセルロース、コンド ロイチン硫酸、ポリビニルアルコール、ポリ ビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマ ー、トリオレイン酸ソルビタン等が挙げられ る。

 矯味剤としては、例えば、クエン酸、メン� ��ール、グリチルリチンアンモニウム塩、グ� ��シンおよびオレンジ粉末等が挙げられる。
 保存剤としては、例えば、安息香酸ナトリ� ��ム、亜硫酸水素ナトリウム、パラベン、メ� ��ルパラベン、エチルパラベン、プロピルパ� ��ベン、ブチルパラベン、塩化ベンザルコニ� ��ム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロ� ��ヘキシジン、塩化セチルピリジウム、クロ� ��ブタノール、ベンジルアルコール、フェネ� ��ルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、� ��ルビン酸、ソルビン酸ナトリウム、パラク� ��ルメトキシフェノール、パラクロルメタク� ��ゾール等が挙げられる。

 安定化剤としては、例えば、クエン酸、� ��エン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜� ��酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリ� ��ム、チオ硫酸ナトリウム、ロンガリット、� ��オグリセロール、チオグリコール酸、チオ� ��酸、システイン、グルタチオン、チオ酢酸� ��メチオニン、チオソルビトール、チオグル� ��ース、チオ尿素、ホウ酸、ホウ砂、リン酸� ��メタリン酸、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナ� ��リウム、ギ酸、シュウ酸、酒石酸、クエン� ��、エデト酸、エデト酸ナトリウム、アセタ� ��ド、ジエチルアセトアミド、ニコチン酸ア� ��ド、尿素、バルビタール、グリコール、プ� ��ピレングリコール、グリセリン、ポリエチ� ��ングリコール、ブドウ糖、アスコルビン酸� ��フェノール、チモール、キノン、クマロン� ��イソクマロン、ジブチルヒドロキシトルエ� ��、グリシン、グルタミン酸、リジン、フェ� ��ルアラニン、カゼイン、エデスチン等が挙� ��られる。

 pH調節剤としては、例えば、水酸化ナトリ� �ム、水酸化カリウム、リン酸三ナトリウム� �リン酸水素二ナトリウム、塩酸、硫酸、硝� �、クエン酸、ホウ酸、酢酸等が挙げられる� �
 抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、ア� ��コルビン酸、クエン酸、エデト酸ナトリウ� ��等が挙げられる。
 清涼化剤としては、例えば、l-メントール� �dl-メントール、カンファー、ハッカ水等が� �げられる。

 その他、本発明の微粒子を含有する製剤� ��芳香剤、防湿剤、共力剤、防腐剤、噴射剤� ��流動化剤、可塑剤または緩衝剤等とともに� ��いることができる。

 本発明の経肺吸入用製剤は、例えば、エ� ��ロゾル剤、加圧式定量噴霧式吸入剤または� ��入用粉末剤等として使用することができ、� ��れぞれの製剤において、用時吸入器に装填� ��るカプセルもしくはブリスターに充填され� ��いてもよく、あるいはそのまま吸入器の薬� ��貯蔵タンク等の容器に充填されていてもよ� ��。

 本発明において使用するための好適なカ� ��セルは、例えば、市販のもの(例えば、カプ スゲル社、クオリカプス社等が提供するゼラ チンカプセル、ポリエチレングリコール配合 ゼラチンカプセル、ヒドロキシプロピルメチ ルセルロースカプセル等)を用いることがで� �る。カプセルの材質として、具体的には、� �えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチ� �セルロース、ヒドロキシエチルセルロース� �ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ� �エチルメチルセルロース、プルラン等が挙� �られる。

 本明細書中で使用する「吸入器」として� ��特に限定されないが、「粉末吸入器」が好� ��しい。「粉末吸入器」とは、患者の自発的� ��呼吸により当該装置内に入っている薬物製� ��を分散およびエアロゾル化する吸入装置(受 動乾燥粉末吸入器)を意味し、そして薬物製� �を分散およびエアロゾル化するためにエネ� �ギーを提供するための手段、例えば、圧縮� �スおよび振動または回転要素を含んでなる� �入装置(活性乾燥粉末吸入器)を含んでいても よい。

 粉末吸入器としては微粒子を水分から保� ��し、そして過度に投与される危険のない設� ��によるものが好ましい。さらに化合物1を安 定に維持すること、吸収部位である肺への高 沈積、投与量による誤差を最小化し、口内で の貯留を最小限とすること、粉末吸入器への 付着が少ないこと、吸入抵抗が少ないこと、 また粉末剤をカプセルもしくはブリスターに 入れて粉末吸入器より服用する場合にはカプ セルもしくはブリスターへの微粒子の付着が 少ないこと等が所望される。かかる粉末吸入 器としては、特に限定されないが、例えば、 モノヘラー、ジェットヘラー、スピンヘラー 、ディスクヘラー、イーヘラー、イージーヘ ラー、タービュヘラー、ロトヘラー、ウルト ラヘラー、ハンディヘラー、タイフン、アキ ュヘラー、スカイヘラー、ツイストヘラー、 ベッドヘラー、ジャイロヘラー、ノボライザ ー、ブリスターインヘラー、ダイレクトヘラ ー等の各種吸入器が挙げられる。

 本発明の経肺吸入用製剤は、エアロゾル� ��とすることもできる。エアロゾル剤とは、� ��射剤(例えば、代替フロン、液化ガス噴射剤 (例えば、フッ化炭化水素、液化石油、ジエ� �ルエーテル、ジメチルエーテル等)、圧縮ガ� ��(例えば、可溶性ガス(例えば、炭酸ガス、� �酸化窒素ガス等)、不溶性ガス(例えば、窒素 ガス等)等)に加圧下で薬物の溶液、乳化液あ� ��いは懸濁液を噴射装置(バルブ)のついた加� �式定量噴霧吸入器(pMDI)と呼ばれる加圧容器� �充填し、用時ガスの圧力によって霧状、泡� �状、粉末状に噴出される製剤をいう。投与� �は、噴射剤が加圧下のpMDIから開放されると� ��射剤が気化し、溶解・分散していた薬物が� ��常薬物の微粒子粉末となって気道内に沈着� ��る。

[医薬品への適用]
 本発明の微粒子は経肺吸入用製剤の原末と� ��て有用である。すなわち、本発明にかかる� ��合物1は優れたN型カルシウムチャネル阻害� �用を示し、さらに、その微粒子は高い肺移� �性を有することから、例えば、疼痛(例えば� ��神経因性疼痛、癌性疼痛、難治性疼痛、術� ��痛等)等の予防および/または治療剤として� �用できる。